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2 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
ラジカット®注 30mg ラジカット®点滴静注バッグ 30mg 製造販売承認事項一部変更承認申請 添付資料 第 2 部（モジュール 2） 2.7 2.7.6 臨床概要 個々の試験のまとめ 田辺三菱製薬株式会社 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 目次 略語・略号一覧............................................................................................................................... 3 2.7.6 個々の試験のまとめ .......................................................................................................... 6 2.7.6.1 検証的試験 2（MCI186-19 試験）............................................................................ 7 2.7.6.1.1 試験方法 ............................................................................................................... 7 2.7.6.1.2 要約 ..................................................................................................................... 14 2.7.6.1.3 結論 ..................................................................................................................... 69 2.7.6.1.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） .................. 71 2.7.6.2 検証的試験（MCI186-16 試験） .......................................................................... 223 2.7.6.2.1 試験方法 ........................................................................................................... 223 2.7.6.2.2 要約 ................................................................................................................... 229 2.7.6.2.3 結論 ................................................................................................................... 264 2.7.6.2.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ................ 266 2.7.6.3 継続試験（MCI186-17 試験） .............................................................................. 367 2.7.6.3.1 試験方法 ........................................................................................................... 367 2.7.6.3.2 要約 ................................................................................................................... 373 2.7.6.3.3 結論 ................................................................................................................... 402 2.7.6.3.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ................ 404 2.7.6.4 探索的試験（重症度分類 3 度） （MCI186-18 試験） ......................................... 594 2.7.6.4.1 試験方法 ........................................................................................................... 594 2.7.6.4.2 要約 ................................................................................................................... 599 2.7.6.4.3 結論 ................................................................................................................... 614 2.7.6.4.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ................ 615 2.7.6.5 探索的試験（第 II 相）（MCI186-12 試験） ........................................................ 628 2.7.6.5.1 試験方法 ........................................................................................................... 628 2.7.6.5.2 要約 ................................................................................................................... 633 2.7.6.5.3 結論 ................................................................................................................... 647 2.7.6.5.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ................ 648 2 2.7.6 個々の試験のまとめ 略語・略号一覧 略語・略号 ABG ABPC ADL AHI ALS ALSAQ40 ALSFRS-R BE Bipap BP BT Ccr CEZ CPAP CRC CRF CT CTRX DIP DIV DOA DOB ECG EESP EPAP F FAS FDP FiO2 FVC GF HCO3 HCO3-act HOT HR 略していない表現（英語） Arterial blood gas Aminobenzylpenicillin Activities of daily living Apnea hypopnea index Amyotrophic lateral sclerosis ALS assessment questionnaire (40 items) Revised ALS Functional Rating Scale Base excess 略していない表現（日本語） 動脈血液ガス アミノベンジルペニシリン 日常生活動作 無呼吸低呼吸指数 筋萎縮性側索硬化症 ALS（の 40 項目の）評価質問表 改訂 ALS 機能評価尺度 過剰塩基 人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼 Bilevel positive airway pressure 吸療法） Blood pressure 血圧 Body temperature 体温 Creatinine clearance クレアチニンクリアランス Cefazolin セファゾリン Continuous positive airway pressure 経鼻的持続陽圧呼吸療法 Clinical research coordinator 治験コーディネーター Case report form 症例報告書 Computed tomography コンピュータ断層撮影 Ceftriaxone セフトリアキソン Drip infusion pyelography 点滴注入腎盂造影 Drip infusion of vein 点滴静脈内注射 Dopamine ドパミン Dobutamine ドブタミン Electrocardiogram 心電図 Efficacy Expected Sub-population － Expiratory positive airway pressure 呼気気道陽圧 Fall to an unmeasurable level 測定不能レベルまで低下 Full analysis set 最大の解析対象集団 フィブリン・フィブリノゲン分解産 Fibrin/fibrinogen degradation products 物 Inspiratory oxygen fraction 吸入気酸素濃度 Forced vital capacity 努力性肺活量 Gastric fistula 胃瘻 Bicarbonate ion 重炭酸イオン Bicarbonate ion actual アクチュアル重炭酸イオン Home oxygen therapy 在宅酸素療法 Heart rate 心拍数 3 2.7.6 個々の試験のまとめ 略語・略号 NIV NOS Ns NSAID 3NT O2 SAT OTC P PaCO2 PaO2 PCO2 PCT PEEP PEG PIPC PO2 略していない表現（英語） International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Immunoglobulin G Inspiration time Inspiratory positive airway pressure Intravenous hyperalimentation Lumbar spine Lowest level term Last observation carried forward Least squared means Levofloxacin Magen Medical dictionary for regulatory activities Medical dictionary for regulatory activities / Japanese Magnetic resonance imaging Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Non-invasive positive pressure ventilation Noninvasive ventilation Not otherwise specified Nurse Non-steroidal anti-inflammatory drug 3-Nitrotyrosine Oxygen saturation Over the counter Pulse Arterial carbon dioxide tension Arterial oxygen tension Partial pressure of carbon dioxide Procalcitonin Positive end-expiratory pressure Percutaneous endoscopic gastrostomy Piperacillin Partial pressure of oxygen PPS Per protocol set PSA PT Prostate specific antigen Preffered term ICH IgG Insp time IPAP IVH L LLT LOCF LSMean LVFX Ma MedDRA MedDRA/J MRI MRSA NIPPV, NPPV 4 略していない表現（日本語） 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 免疫グロブリン G 吸気時間 吸気気道陽圧 中心静脈栄養法 腰椎 （MedDRA の）下層語 － 最小二乗平均 レボフロキサシン 胃 ICH 国際医薬用語集 ICH 国際医薬用語集日本語版 核磁気共鳴画像法 メシチリン耐性黄色ブドウ球菌 非侵襲的陽圧換気 非侵襲的換気療法 他に規定のない限り 看護師 非ステロイド性抗炎症薬 3‐ニトロチロシン 酸素飽和度 一般用医薬品 脈拍数 動脈血二酸化炭素分圧 動脈血酸素分圧 二酸化炭素分圧 プロカルシトニン 終末呼気陽圧 経皮内視鏡的胃瘻造設術 ピペラシリン 酸素分圧 治験実施計画書に適合した対象集 団 前立腺特異抗原 （MedDRA の）基本語 2.7.6 個々の試験のまとめ 略語・略号 略していない表現（英語） PT Physical therapy PT-INR Prothrombin time-international normalized ratio QOL Quality of life R，RR Respiratory rate RSST Repetitive saliva swallowing test SAE Serious adverse event SaO2 Arterial oxygen saturation SAT Oxygen saturation SBT Sulbactam S.D. Standard deviation S.E. Standard error SIMV Synchronized intermittent mandatory ventilation SO2 Saturation oxygen SOC System organ class Carbon dioxide saturation by pulse SpCO2 oximeter SpO2 Oxygen saturation by pulse oximeter T Temperature TAZ Tazobactam Th Thoracic spine TV Tidal volume VC Vital capacity VT Ventricular tachycardia Wt Weight X-p，X-P，XP，Xp X-ray photograph %FVC % forced vital capacity %VC % vital capacity 5 略していない表現（日本語） 理学療法 プロトロンビン時間－国際標準比 生活の質 呼吸数 反復唾液嚥下テスト 重篤な有害事象 動脈血酸素飽和度 酸素飽和度 スルバクタム 標準偏差 標準誤差 同期式間欠的強制換気法 酸素飽和度 （MedDRA の）器官別大分類 経皮的動脈血二酸化炭素飽和度 経皮的動脈血酸素飽和度 体温 タゾバクタム 胸椎 1 回換気量 肺活量 心室頻拍 体重 X 線写真 努力性肺活量 %肺活量 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6－1 臨床試験一覧 試験番号 試験 区分 試験名 試験デザイン 対象 用法・用量 投与期間 添付資料 番号 ［5.3.5.1－1］ MCI-186 60 mg 又は MCI-186 第 1 クール プラセボ． 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 評価資料 1 日 1 回点滴静脈内投与 第 2～12 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ただし，第 7 クール以降は，希望する 被験者に MCI-186 60 mg 投与 ［5.3.5.1－2］ ALS 患者 MCI-186 60 mg 又は MCI-186 第 1 クール プラセボ． 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 評価資料 1 日 1 回点滴静脈内投与 第 2～6 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ALS 患者 180 名 MCI-186 60 mg 又は MCI-186 第 7～15 クール（MCI186-16 から継続）［5.3.5.1－3］ （MP 群 44 名， プラセボ． 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 評価資料 MM 群 48 名， 1 日 1 回点滴静脈内投与 の休薬期間 PM 群 88 名） ただし，第 13 クール以降は，すべての 被験者に MCI-186 60 mg 投与 ［5.3.5.1－4］ ALS 患者 25 名 MCI-186 60 mg 又は MCI-186 第 1 クール （重症度 （P 群 12 名， プラセボ． 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 評価資料 分類：3 度） M 群 13 名） 1 日 1 回点滴静脈内投与 第 2～6 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ［5.3.5.2－1］ ALS 患者 19 名 MCI-186 30mg 又は 60 mg． 第 1 クール （30 mg 群 5 名， 1 日 1 回点滴静脈内投与 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 評価資料 60 mg 群 14 名） 第 2～6 クール 週 5 日×2 週間の計 10 日間投与後，2 週間の休薬期間 MCI186-19 第 III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 とした MCI-186 の二重盲検 並行群間比較による検証的 試験 2（第 III 相） 多施設共同・プラ ALS 患者 セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 MCI186-16 第 III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 とした MCI-186 の二重盲検 並行群間比較による検証的 試験（第 III 相） 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 MCI186-17 第 III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 とした MCI-186 の二重盲検 並行群間比較による継続投 与試験（第 III 相） 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 MCI186-18 第 III 相 筋萎縮性側索硬化症（重症度 多施設共同・プラ 分類：3 度）を対象とした セボ対照・二重盲 MCI-186 の二重盲検並行群 検並行群間比較法 間比較による探索的試験 MCI186-12 第 II 相 MCI-186（エダラボン）の筋 オープンラベル非 萎縮性側索硬化症に対する 対照試験 探索的試験（第 II 相） 被験者数 （FAS） 二重盲検期： 137 名 （P 群 68 名， M 群 69 名） 実薬期：123 名 （P-M 群 58 名， M-M 群 65 名） 205 名 （P 群 104 名， M 群 101 名） P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群，P-M 群：MCI186-19 試験二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：MCI186-19 試験二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群，MP 群： 検証 MCI-186 群 継続プラセボ群，MM 群：検証 MCI-186 群 継続 MCI-186 群，PM 群：検証プラセボ群 継続 MCI-186 群｛検証：検証的試験（MCI186-16 試験） ，継続：継続試験（MCI186-17 試験） ｝． 6 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1 検証的試験 2（MCI186-19 試験） ［添付資料：5.3.5.1－1］ 評価資料 2.7.6.1.1 試験方法 表 2.7.6.1－1 試験方法（1／6） 項目 試験課題名 試験番号 目的 開発のフェーズ 試験デザイン 被験者数 対象 内容 筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較に よる検証的試験 2（第 III 相） MCI186-19 筋萎縮性側索硬化症（以下，ALS）患者に MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボを二重盲検並行群間比較法により 1 日 1 回投与し，投与開始 後 24 週間の改訂 ALS 機能評価尺度（以下，ALSFRS-R）の変化を比較 し，有効性を検証する．また，MCI-186 の ALS 患者に対する安全性を 検討する． 第 III 相 多施設共同・プラセボ対照・二重盲検並行群間比較法 【計画時】MCI-186 群（以下，M 群） ；64 名，プラセボ群（以下，P 群）； 64 名，合計；128 名（主要評価項目の主要解析対象被験者数として） 【本登録時】合計：137 名 【解析時】 有効性解析対象集団 二重盲検期（第 1～6 クール）Full analysis set（以下，FAS） M 群；69 名，P 群；68 名，合計；137 名 二重盲検期 Per protocol set（以下，PPS） M 群；68 名，P 群；63 名，合計；131 名 実薬期（第 7～12 クール）FAS 二重盲検期 M 群－実薬期 M 群（以下，M-M 群） ；65 名，二重盲検 期 P 群－実薬期 M 群（以下，P-M 群） ；58 名，合計；123 名 なお，実薬期の有効性解析対象集団は FAS のみとした． 安全性解析対象集団 二重盲検期 M 群；69 名，P 群；68 名，合計；137 名 実薬期 M-M 群；65 名，P-M 群；58 名，合計；123 名 〔被験者数の設定根拠〕 検証的試験（試験番号：MCI186-16）を解析した結果，P 群と M 群の ALSFRS-R の群間差（調整値）は 3.0，標準偏差は 6 と推定された．有 意水準両側 5%，検出力 80%で被験者数を設定すると合計 128 名と算出 された． 以上より，主要評価項目の主要解析対象被験者数として 128 名（1 群 64 名）を目標被験者数として設定した． 対象疾患 ALS（診断は El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準に準拠） 7 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－1 試験方法（2／6） 項目 対象（続き） 内容 選択基準 以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有した ALS 患者を対 象とした． 【仮登録時】 (1) El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準（［5.3.5.1－1 付録 16.1.1.7 治験実施計画書別紙 4］ ）のうち，「Definite（ALS 確実）」 ，「Probable （ALS 可能性高し） 」のいずれかに適合した患者 (2) ALS 重症度分類（［5.3.5.1－1 付録 16.1.1.8 治験実施計画書別紙 5］） における重症度が 1 度又は 2 度の患者 (3) ALSFRS-R（［5.3.5.1－1 付録 16.1.1.9 治験実施計画書別紙 6］ ）を構 成する全項目が 2 点以上の患者（4 書字，5 摂食動作(1)は両側 2 点以 上であること） (4) 呼吸機能が正常｛努力性肺活量（以下，%FVC）が 80%以上：実数 値を用いて判断した｝の患者 (5) 文書同意取得時に ALS を発症して 2 年以内の患者 (6) 文書同意取得時の年齢が満 20 歳以上 75 歳以下の患者 (7) 本治験への参加について，文書同意の得られた患者 【本登録時】 仮登録時の選択基準に加え以下を満たした患者 (8) 前観察期 12 週間の ALSFRS-R スコアの変化量が-1～-4 点の患者 除外基準 以下の除外基準に 1 つでも該当した ALS 患者は対象から除外した． 【仮登録時】 (1) 呼吸機能が低下し，登録時に呼吸困難を訴えていた患者（ALSFRS-R の「10.呼吸（1）呼吸困難， （2）起座呼吸， （3）呼吸不全」の 3 項目 のいずれかが 3 点以下） (2) パーキンソン病及び症候群，統合失調症，認知症など薬効評価に大 きな影響を及ぼすと考えられる合併症を有した患者 (3) ALS 発症後に頚椎症，椎間板ヘルニアなどの脊椎に対する手術を施 行した既往がある患者又は治験期間中に手術を予定していた患者 (4) 現症状が頚椎症，多巣性運動ニューロパチーなどの鑑別診断を必要 とする疾患（ ［5.3.5.1－1 付録 16.1.1.10 治験実施計画書別紙 7］ ）の 症状の可能性が否定できなかった患者 (5) 悪性腫瘍を合併し治療を行っていた患者 (6) エダラボンの投与経験があった患者 (7) 重大な疾患を合併していた患者｛医薬品等の副作用の重篤度分類基 準（［5.3.5.1－1 付録 16.1.1.2 治験実施計画書添付資料 1］）における グレード 3 を参考にした． ｝ (8) 治験期間中，避妊することに同意が得られなかった患者 (9) 妊娠中，授乳中，妊娠している可能性のあった女性患者 (10) 同意取得前 12 週以内に他の治験に参加し，治験薬の投与を受けた 患者 (11) その他，治験責任（分担）医師が本治験の対象として不適格であ ると判断した患者 8 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－1 試験方法（4／6） 項目 内容 統計手法（続き） 被験者）を対象とした． 1) 主要評価項目：ALSFRS-R スコア 群ごと，時期ごとの要約統計量｛平均値，標準偏差（以下，S.D.）， 最小値，中央値，最大値｝及び「第 1 クール投与開始前」との差 の要約統計量を算出した． (a) 主要解析 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又 は中止時」の差について，動的割付に用いた因子を共変量とし て共分散分析を実施し，群間比較を行った． 「第 6 クール投与終 了 2 週間後」が欠測である被験者は，last observation carried forward（以下，LOCF）により補完した．なお，群間差の 95%信 頼区間を算出し，結果解釈の参考とした． (b) 副次解析 - 各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期の交互 作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」 ，動的割付に用 いた因子を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較 を行った．共分散行列の構造は複合対称とした．投与群と時期 の交互作用効果が存在した場合は，そのプロファイルの違いに ついて検討した．特に最終時点（第 6 クール投与終了 2 週間後） を主たる評価時点として群間比較を行った． - 被験者ごとに「第 1 クール投与開始前」と各時期の差について 平均値を算出して要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変 量として共分散分析を実施し，群間比較を行った． - 被験者ごとに単回帰分析を実施し，経時変化の傾きを算出して 要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変量として共分散分 析を実施し，群間比較を行った． - 各投与群の切片，傾きを固定効果，各被験者の切片，傾きを変 量効果とした混合効果モデルによる解析を実施した．共分散行 列の構造は無構造とした． - ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少し た場合をイベント，6 点以上減少しなかった場合を打ち切りと定 義し， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」を層とした Kaplan-Meier 曲線を群ごとに示し，層別 Log-Rank 検定，層別一 般化 Wilcoxon 検定を実施した（生存時間解析） ．また，12 点以 上減少した場合をイベントとした解析も同様に行った．打ち切 り日は観察終了日とした． 2) 副次評価項目： 死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，死亡，独立 歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管 栄養補給，実用的会話の喪失の状態になった場合をイベント，そ れ以外を打ち切りと定義し，生存時間解析を実施した．複数のイ ベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した 日をイベント発現日とした．このとき，打ち切り日は観察終了日 とした． ドメインごとの ALSFRS-R スコア，%FVC，Modified Norris Scale 10 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－1 試験方法（5／6） 項目 統計手法（続き） 内容 スコア，ALSAQ40 スコア，握力，ピンチ力について，1)主要評価 項目の下記解析を実施した． - 統計手法(1)1) - 統計手法(1)1)(a) - 統計手法(1)1)(b)反復測定分散分析（Modified Norris Scale スコア， ALSAQ40 スコアを除く） ALS 重症度分類については，群ごとに「第 1 クール投与開始前」 から「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」への推移のシフ トテーブルを示した． (2) 安全性の評価項目 解析対象集団は安全性解析対象集団とした．有意水準は 5%としたが， 得られた p 値は結果解釈の参考とした．信頼区間は両側とし，信頼係 数を 95%とした． 群ごとに有害事象発現率，副作用発現率，重篤な有害事象発現率，重 篤な副作用発現率を算出し，Fisher の直接確率法を用いて群間比較を行 った．併せて，群間差の 95%信頼区間推定を実施した． 血液学的検査，血液生化学的検査，感覚検査（振動覚）の各項目につ いて，群ごと，時期ごとの要約統計量及び「第 1 クール投与開始前」 との差の要約統計量を示した．血液学的検査，血液生化学的検査，尿 検査及び感覚検査（しびれ感，ふらつき）は異常値発現率を示した． 尿検査，感覚検査（しびれ感，ふらつき）については，群ごと，時期 ごとに「第 1 クール投与開始前」を基準とした推移のシフトテーブル を示した． 【実薬期】 (1)有効性の評価項目 FAS を対象として解析を行った．実薬期は被験者の倫理面を配慮した 実薬提供の位置づけであることから，有効性はプラセボを対象とした 二重盲検期の結果から検証し、実薬期は以下の解析にとどめた． 1) 主要評価項目：ALSFRS-R スコア 群ごと，時期ごとの要約統計量（平均値，S.D.，最小値，中央値， 最大値）及び「第 1 クール投与開始前」との差の要約統計量を算 出した． 2) 副次評価項目： 死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，死亡，独立 歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管 栄養補給，実用的会話の喪失の状態になった場合をイベント，そ れ以外を打ち切りと定義し，生存時間解析を実施した．複数のイ ベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した 日をイベント発現日とした．このとき，打ち切り日は観察終了日 とした． ドメインごとの ALSFRS-R スコア，%FVC，Modified Norris Scale スコア，ALSAQ40 スコア，握力，ピンチ力について，1)主要評価 項目と同様の解析を実施した． ALS 重症度分類については，群ごとに「第 1 クール投与開始前」 11 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1.2 要約 (1) 被験者の内訳 二重盲検期及び実薬期の被験者の内訳を群ごとに図 2.7.6.1－1 に示した． 1) 被験者の内訳（二重盲検期） 各群に割付けられた被験者 137 名（P 群 68 名，M 群 69 名）全員が FAS 及び安全性解析 対象集団の解析対象となった．なお，M192204（M 群）の被験者の第 2 クールの ALSFRS-R のデータは，トレーニングを受講していない評価者による評価であったため，当該クールの データを FAS 及び PPS から除外した．FAS のうち，6 名（P 群 5 名，M 群 1 名）を除いた 131 名（P 群 63 名，M 群 68 名）が PPS の解析対象となった．この 6 名の PPS 除外の理由 はすべて「治験薬の投与が治験実施計画書に規定された投与回数の 70%以下の被験者」であ った． 被験者の採否の割合，被験者の投与中止の割合について，解析対象集団ごとに Fisher の直 接確率法（Fisher）を用いて群間の均一性を検討した．いずれの解析対象集団においても，被 験者の採否，投与中止の有無に不均衡は認められなかった． 解析対象集団ごとの採用及び除外された被験者数を群ごとに表 2.7.6.1－3 に，被験者の投 与中止の割合を表 2.7.6.1－4 に，被験者の中止理由の内訳を表 2.7.6.1－5 に示した． 14 2.7.6 個々の試験のまとめ 同意取得例数 合計 213 仮登録例数 合計 除外例数 192 合計 前観察期間 中止例数 55 合計 本登録例数 合計 P群 M群 21 137 68 69 二重盲検期治験薬 投与例数 137 合計 P群 68 M群 69 二重盲検期 完了例数 127 合計 P群 60 M群 67 中止例数 合計 P群 M群 実薬期治験薬 投与例数 123 合計 P-M群 58 M-M群 65 10 8 2 実薬期 不参加例数 4 合計 P-M群 2 M-M群 2 実薬期完了 例数 93 合計 P-M群 40 M-M群 53 中止例数 合計 P-M群 M-M群 30 18 12 図 2.7.6.1－1 被験者の内訳（二重盲検期+実薬期） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群， P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 図 10.1.2－1 より引用］ 15 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－3 被験者の採否の割合（二重盲検期） （FAS，PPS，安全性解析対象集団） 投与群 P群 M群 被験者数 68 69 例数 (%) 例数 (%) 採用 68 (100.0 ) 69 (100.0 ) - 除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) (Fisher) 採用 63 (92.6 ) 68 (98.6 ) p=0.1154 除外 5 (7.4 ) 1 (1.4 ) (Fisher) 採用 68 (100.0 ) 69 (100.0 ) - 除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) (Fisher) 解析対象集団 FAS PPS 安全性解析 対象集団 検定 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.1－1 より引用］ 表 2.7.6.1－4 被験者の投与中止の割合（二重盲検期） （FAS，PPS，安全性解析対象集団） P群 投与群 PPS 安全性解析 対象集団 検定 例数 (%) 例数 (%) 無 60 (88.2 ) 67 (97.1 ) p=0.0550 有 8 (11.8 ) 2 (2.9 ) (Fisher) 無 60 (95.2 ) 67 (98.5 ) p=0.3508 有 3 (4.8 ) 1 (1.5 ) (Fisher) 無 60 (88.2 ) 67 (97.1 ) p=0.0550 有 8 (11.8 ) 2 (2.9 ) (Fisher) 解析対象集団 FAS M群 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.1－2 より引用］ 16 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－5 被験者の中止理由の内訳（二重盲検期，FAS） 投与群 P群 M群 被験者数 68 69 例数 (%) 例数 (%) 1:被験者より中止の申し入れがあった 2 (2.9 ) 0 (0.0 ) 2:本治験の対象として明らかに不適格であるこ とが判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 3:有害事象等の発現のため、治験責任（分担） 医師が治験の継続を困難と判断した 2 (2.9 ) 0 (0.0 ) 4:気管切開が必要となった 1 (1.5 ) 1 (1.4 ) 5:１日中呼吸補助装置が必要となった 1 (1.5 ) 0 (0.0 ) 6:原疾患の悪化のため、治験責任（分担）医師 が治験の継続が妥当でないと判断した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 7:頚椎症、椎間板ヘルニア等の脊椎に対する手 術を施行した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 8:％FVCが50％以下で、血液ガスのPaCO2が 45mmHg以上となった 1 (1.5 ) 1 (1.4 ) 9:クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下と なった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 10:その他、治験責任（分担）医師が治験を中止 すべきであると判断した 1 (1.5 ) 0 (0.0 ) 中止理由 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧． ［5 3 5 1－1 表 10.1.1－3 より引用］ 2) 被験者の内訳（実薬期） 実薬期の投与被験者 123 名（P-M 群 58 名，M-M 群 65 名）全員が FAS 及び安全性解析対象 集団の解析対象となった． 解析対象集団ごとの採用及び除外された被験者数を群ごとに表 2.7.6.1－6 に，被験者の投与 中止の割合を表 2.7.6.1－7 に，被験者の中止理由の内訳を表 2.7.6.1－8 に示した． 17 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－6 被験者の採否の割合（実薬期） （FAS，安全性解析対象集団） 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 58 65 例数 (%) 例数 (%) 採用 58 (100.0 ) 65 (100.0 ) 除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 採用 58 (100.0 ) 65 (100.0 ) 除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 解析対象集団 FAS 安全性解析 対象集団 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.2－1 より引用］ 表 2.7.6.1－7 被験者の投与中止の割合（実薬期） （FAS，安全性解析対象集団） P-M群 投与群 例数 (%) 例数 (%) 無 40 (69.0 ) 53 (81.5 ) 有 18 (31.0 ) 12 (18.5 ) 無 40 (69.0 ) 53 (81.5 ) 有 18 (31.0 ) 12 (18.5 ) 解析対象集団 FAS 安全性解析 対象集団 M-M群 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.2－2 より引用］ 18 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－8 被験者の中止理由の内訳（実薬期，FAS） 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 58 65 例数 (%) 例数 (%) 1:被験者より中止の申し入れがあった 7 (12.1 ) 6 (9.2 ) 2:本治験の対象として明らかに不適格であるこ とが判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 3:有害事象等の発現のため、治験責任（分担） 医師が治験の継続を困難と判断した 2 (3.4 ) 1 (1.5 ) 4:気管切開が必要となった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 5:１日中呼吸補助装置が必要となった 3 (5.2 ) 0 (0.0 ) 6:原疾患の悪化のため、治験責任（分担）医師 が治験の継続が妥当でないと判断した 0 (0.0 ) 1 (1.5 ) 7:頚椎症、椎間板ヘルニア等の脊椎に対する手 術を施行した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 8:％FVCが50％以下で、血液ガスのPaCO2が 45mmHg以上となった 6 (10.3 ) 4 (6.2 ) 9:クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下と なった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 10:その他、治験責任（分担）医師が治験を中止 すべきであると判断した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 中止理由 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧． ［5 3 5 1－1 表 10.1.2－3 より引用］ (2) 被験者背景 1) 被験者背景（二重盲検期） FAS について，人口統計学的特性及び他の基準値の特性を集計した結果を表 2.7.6.1－9 に 示した． 有意水準 15%を目安として群間の均一性を検討したところ，FAS 及び PPS において，いず れの項目も投与群間で不均衡は認められなかった． 19 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－9 人口統計学的及び他の基準値の特性（二重盲検期，FAS）（1／2） P群 投与群 68 被験者数 項目 性別 男性 41 (60 3 ) 38 (55 1 ) 27 (39 7 ) 31 (44 9 ) 例数 p=0 8111 平均値 60 1 60 5 (2標本t検定) 標準偏差 96 10 1 最小値 38 30 中央値 61 5 62 0 75 75 ＜20歳 0 (0 0 ) 0 (0 0 ) p=0 9837 20歳≦ ＜30歳 0 (0 0 ) 0 (0 0 ) (2標本Wilcoxon検定) 30歳≦ ＜40歳 2 (2 9 ) 5 (7 2 ) 40歳≦ ＜50歳 7 (10 3 ) 5 (7 2 ) 50歳≦ ＜60歳 18 (26 5 ) 16 (23 2 ) 60歳≦ ＜70歳 29 (42 6 ) 31 (44 9 ) 12 (17 6 ) 12 (17 4 ) ＜65 歳 46 (67 6 ) 46 (66 7 ) p=1 0000 22 (32 4 ) 23 (33 3 ) (Fisher) 例数 68 69 p=0 9749 平均値 57 8 57 9 (2標本t検定) 標準偏差 93 12 9 最小値 41 38 中央値 56 5 55 0 最大値 84 105 例数 68 69 p=0 6478 (2標本t検定) 平均値 162 5 161 8 標準偏差 84 95 最小値 146 141 中央値 164 5 162 0 最大値 176 186 例数 68 69 p=0 3980 平均値 1 06 1 13 (2標本t検定) 標準偏差 0 47 0 46 最小値 02 03 中央値 1 00 1 00 19 最大値 ＜1年 1年≦ ALS診断名 (Fisher) 69 65歳≦ 初発症状 p=0 6051 68 70歳≦ 罹病期間 (年) 検定 (%) 例数 女性 最大値 身長 (cm) 69 (%) 例数 年齢*) (歳) 体重 (kg) M群 20 33 (48 5 ) 27 (39 1 ) p=0 3037 35 (51 5 ) 42 (60 9 ) (Fisher) 球症状 14 (20 6 ) 16 (23 2 ) p=0 8368 四肢症状 54 (79 4 ) 53 (76 8 ) (Fisher) 孤発性 66 (97 1 ) 68 (98 6 ) p=0 6195 家族性 2 (2 9 ) 1 (1 4 ) (Fisher) 20 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－9 人口統計学的及び他の基準値の特性（二重盲検期，FAS）（2／2） P群 投与群 68 被験者数 項目 El Escorial改訂 Airlie House診断基準*) ALS重症度分類 合併症 仮登録前 前観察期 ALSFRS-R スコア 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 リルゾール併用 併用薬 リルゾール以外 M群 69 (%) 例数 検定 (%) 例数 ALS確実 27 (39 7 ) 28 (40 6 ) ALS可能性高し 41 (60 3 ) 41 (59 4 ) (Fisher) 1度 16 (23 5 ) 22 (31 9 ) p=0 3408 2度 52 (76 5 ) 47 (68 1 ) (Fisher) 無 6 (8 8 ) 4 (5 8 ) p=0 5316 有 62 (91 2 ) 65 (94 2 ) p=1 0000 (Fisher) 例数 68 69 p=0 8331 平均値 43 5 43 6 (2標本t検定) 標準偏差 22 22 最小値 39 38 中央値 44 0 44 0 最大値 48 48 例数 68 69 p=0 8225 平均値 41 8 41 9 (2標本t検定) 標準偏差 22 24 最小値 37 36 中央値 42 0 42 0 最大値 47 47 -4 3 (4 4 ) 5 (7 2 ) p=0 7226 -3 8 (11 8 ) 7 (10 1 ) (2標本Wilcoxon検定) -2 25 (36 8 ) 21 (30 4 ) -1 32 (47 1 ) 36 (52 2 ) -4, -3 11 (16 2 ) 12 (17 4 ) -2, -1 57 (83 8 ) 57 (82 6 ) (Fisher) 無 7 (10 3 ) 11 (15 9 ) p=0 4491 有 61 (89 7 ) 58 (84 1 ) (Fisher) 無 6 (8 8 ) 6 (8 7 ) p=1 0000 有 62 (91 2 ) 63 (91 3 ) (Fisher) 無 1 (1 5 ) 1 (1 4 ) p=1 0000 有 67 (98 5 ) 68 (98 6 ) (Fisher) p=1 0000 ＊）動的割付に用いた因子． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 11.2.1－1 より引用］ 2) 被験者背景（実薬期） FAS について，第 1 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性を集計した結果 を表 2.7.6.1－10 に，第 7 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性の結果を表 2.7.6.1－11 に示した． 21 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－10 人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS）（1／2） 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 58 65 例数 (%) 例数 (%) 男性 36 (62 1 ) 37 (56.9 ) 女性 22 (37 9 ) 28 (43.1 ) 項目 性別 例数 58 65 平均値 59.7 60 3 標準偏差 10.0 10.4 最小値 38 30 中央値 61.5 62.0 75 最大値 年齢*) (歳) ＜20歳 (0.0 ) 0 (0.0 ) 20歳≦ ＜30歳 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 30歳≦ ＜40歳 2 (3.4 ) 5 (7.7 ) 40歳≦ ＜50歳 7 (12 1 ) 5 (7.7 ) 50歳≦ ＜60歳 15 (25 9 ) 15 (23.1 ) 60歳≦ ＜70歳 24 (41.4 ) 28 (43.1 ) 10 (17 2 ) 12 (18.5 ) 70歳≦ ＜65 歳 65歳≦ 体重 (kg) 身長 (cm) 罹病期間 (年) 38 (65 5 ) 44 (67.7 ) 20 (34 5 ) 21 (32.3 ) 例数 58 65 平均値 58.8 58 2 標準偏差 9.4 13.0 最小値 41 38 中央値 58.0 55.0 最大値 84 105 例数 58 65 平均値 162.7 162.2 標準偏差 8.5 9.5 最小値 146 141 中央値 163.0 162.0 最大値 176 186 例数 58 65 平均値 1.07 1.14 標準偏差 0.47 0.47 最小値 0.2 0.3 中央値 1.00 1.10 1.9 最大値 (48 3 ) 26 (40.0 ) 30 (51.7 ) 39 (60.0 ) 球症状 11 (19.0 ) 14 (21.5 ) 四肢症状 47 (81.0 ) 51 (78.5 ) 孤発性 56 (96.6 ) 64 (98.5 ) 家族性 2 (3.4 ) 1 (1.5 ) 1年≦ ALS診断名 2.0 28 ＜1年 初発症状 75 0 22 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－10 人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS）（2／2） 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 58 65 例数 (%) 例数 (%) ALS確実 21 (36.2 ) 26 (40.0 ) ALS可能性高し 37 (63.8 ) 39 (60.0 ) 1度 15 (25.9 ) 22 (33.8 ) 2度 43 (74.1 ) 43 (66.2 ) 無 5 (8.6 ) 3 (4.6 ) 有 53 (91.4 ) 62 (95.4 ) 項目 El Escorial改訂 Airlie House診断基準*) ALS重症度分類 合併症 仮登録前 前観察期 ALSFRS-R スコア 第1クール 投与開始前 例数 58 65 平均値 43.5 43.6 標準偏差 22 23 最小値 39 38 中央値 43.5 44.0 最大値 48 48 例数 58 65 平均値 41.7 41.9 標準偏差 22 25 最小値 37 36 中央値 42.0 42.0 最大値 47 47 -4 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 リルゾール併用 併用薬 リルゾール以外 3 (5.2 ) 4 (6 2 ) -3 7 -2 21 (12.1 ) 7 (10.8 ) (36.2 ) 18 (27.7 ) -1 27 (46.6 ) 36 (55.4 ) -4, -3 10 (17.2 ) 11 (16.9 ) -2, -1 48 (82.8 ) 54 (83.1 ) 無 6 (10.3 ) 10 (15.4 ) 有 52 (89.7 ) 55 (84.6 ) 無 5 (8.6 ) 6 (9 2 ) 有 53 (91.4 ) 59 (90.8 ) 無 1 (1.7 ) 1 (1 5 ) 有 57 (98.3 ) 64 (98.5 ) *)動的割付に用いた因子． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 11.2.2－1 より引用］ 23 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－11 第 7 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS） 投与群 P-M群 M-M群 症例数 58 65 症例数 (%) 症例数 (%) 1度 5 (8.6 ) 8 (12.3 ) 2度 22 (37.9 ) 27 (41.5 ) 3度 24 (41.4 ) 21 (32.3 ) 4度 7 (12.1 ) 9 (13.8 ) 5度 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 項目 ALS重症度分類 第7 クー ル投 与開 始前 ALSFRS-Rスコア 例数 58 65 平均値 34.8 37.8 標準偏差 5.8 4.9 最小値 19 25 中央値 35.0 39.0 最大値 45 47 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 11.2.2－2 より引用］ (3) 有効性 本剤の有効性を検討するため，FAS を対象として解析を行った．二重盲検期では主要評価項 目については PPS を対象とした解析も副次的に行い，結果の安定性を確認した． 1) ALSFRS-R スコア（主要評価項目） (a) 要約統計量 a) 要約統計量（二重盲検期） 主要評価項目である ALSFRS-R スコアについて推移図を図 2.7.6.1－2 に，群ごと，時期ご との要約統計量及び「第 1 クール投与開始前」との差の要約統計量の結果（FAS）を表 2.7.6.1 －12 に示した． 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差（平 均値±S.D.）は M 群：-4.4±3.8，P 群：-6.8±4.9 であった． 24 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－2 ALSFRS-R スコア（平均値±S.D.） （二重盲検期，FAS） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－1 より引用］ 表 2.7.6.1－12 ALSFRS-R スコアの要約統計量（二重盲検期，FAS） 要約統計量 時期 第1クール投与開始前との差の要約統計量 2標本t検定 投与群 例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 paired t-検定 P群 68 43.5 2.2 39 44.0 48 68 1.7 0.8 1 2.0 4 p<.0001 M群 69 43.6 2.2 38 44.0 48 69 1.7 0.9 1 1.0 4 p<.0001 p=0.9437 仮登録前 第1クール 投与開始前 第1クール 投与終了2週後 第2クール 投与終了2週後 第3クール 投与終了2週後 第4クール 投与終了2週後 第5クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 又は中止時*) P群 68 41.8 2.2 37 42.0 47 M群 69 41.9 2.4 36 42.0 47 P群 67 40.9 2.9 33 41.0 47 67 -0.9 1.6 -6 0.0 1 p<.0001 M群 69 41.2 2.7 35 42.0 47 69 -0.7 0.9 -3 0.0 1 p<.0001 P群 66 40.0 3.2 31 40.0 47 66 -1.8 2.1 -8 -1.0 1 p<.0001 M群 67 40.5 3.2 32 41.0 47 67 -1.4 1.7 -8 -1.0 1 p<.0001 P群 65 39.0 3.5 29 39.0 46 65 -2.9 2.7 -10 -3.0 1 p<.0001 M群 68 39.9 3.8 29 40.5 47 68 -2.0 2.3 -11 -1.0 1 p<.0001 P群 63 37.8 4.1 28 37.0 46 63 -4.1 3.2 -12 -4.0 2 p<.0001 M群 68 39.0 4.2 26 40.0 47 68 -2.9 2.9 -14 -2.5 1 p<.0001 P群 63 36.3 5.1 22 37.0 46 63 -5.6 4.5 -18 -4.0 1 p<.0001 M群 68 38.3 4.7 25 39.0 47 68 -3.6 3.2 -15 -3.0 1 p<.0001 P群 61 34.9 5.7 19 35.0 45 61 -6.9 5.1 -20 -5.0 0 p<.0001 M群 68 37.5 5.3 24 38.5 47 68 -4.4 3.8 -16 -4.0 1 p<.0001 P群 66 35.0 5.6 19 35.0 45 66 -6.8 4.9 -20 -5.0 0 p<.0001 M群 68 37.5 5.3 24 38.5 47 68 -4.4 3.8 -16 -4.0 1 p<.0001 ＊） 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を対象とした LOCF． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－1 より引用］ 25 p=0.2658 p=0.1767 p=0.0392 p=0.0268 p=0.0041 p=0.0018 p=0.0016 2.7.6 個々の試験のまとめ b) 要約統計量（二重盲検期及び実薬期） 主要評価項目である ALSFRS-R スコアについて第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象にした推移 を図 2.7.6.1－3 に示した．また，群ごと，時期ごとの要約統計量及び「第 1 クール投与開始前」 との差の要約統計量の結果（FAS）を表 2.7.6.1－13 に示した． 「第 1 クール投与開始前」 と「第 7 クール投与開始前」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-4.1±3.4， P-M 群：-6.9±5.1 であったが， 「第 1 クール投与開始前」と「第 12 クール投与終了 2 週間後」 の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-8.0±5.6，P-M 群：-10.9±6.9 であった． 図 2.7.6.1－3 ALSFRS-R スコア(平均値±S.D.) (二重盲検期+実薬期，FAS) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－1 より引用］ 26 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－13 ALSFRS-R スコアの要約統計量（実薬期，FAS） 第1クール投与開始前との差の要約統計量 要約統計量 時期 第1クール 投与開始前 第7クール 投与開始前 第7クール 投与終了2週後 第8クール 投与終了2週後 第9クール 投与終了2週後 第10クール 投与終了2週後 第11クール 投与終了2週後 第12クール 投与終了2週後 中止時 投与群 P-M群 例数 平均値 SD 最小値 中央値 最大値 58 41 7 22 37 42 0 47 例数 平均値 SD 最小値 中央値 最大値 M-M群 65 41 9 25 36 42 0 47 P-M群 58 34 8 58 19 35 0 45 58 -6 9 51 -20 -5 0 0 M-M群 65 37 8 49 25 39 0 47 65 -4 1 34 -15 -4 0 1 1 P-M群 56 34 1 63 19 35 0 45 56 -7 7 55 -21 -6 0 M-M群 65 36 8 55 24 38 0 47 65 -5 1 40 -16 -4 0 1 P-M群 55 33 3 66 17 35 0 45 55 -8 5 60 -22 -7 0 0 M-M群 64 35 8 58 22 36 0 47 64 -6 1 43 -18 -5 5 1 P-M群 52 32 5 76 15 34 0 45 52 -9 3 71 -30 -7 5 0 M-M群 60 35 0 64 21 36 0 47 60 -6 9 48 -20 -6 0 1 P-M群 44 33 0 69 19 33 5 45 44 -8 8 63 -24 -6 5 0 M-M群 58 34 4 68 21 35 5 46 58 -7 6 53 -22 -7 0 0 P-M群 42 31 4 74 17 32 0 45 42 -10 4 67 -26 -8 5 0 M-M群 55 33 9 69 19 35 0 43 55 -8 1 54 -22 -8 0 0 P-M群 37 30 8 77 16 31 0 44 37 -10 9 69 -26 -9 0 0 M-M群 51 34 1 72 14 35 0 45 51 -8 0 56 -26 -8 0 1 P-M群 14 26 9 76 15 30 0 38 14 -14 6 81 -30 -12 5 -5 M-M群 7 29 9 64 20 28 0 38 7 -12 1 52 -18 -13 0 -3 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.2－1 より引用］ (b) 主要解析（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子「前観察期開始時の ALSFRS-R スコアと前観察期終了時（12 週間後）の ALSFRS-R スコアの変化量（差） 」， 「El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準」及び「年 齢」を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）を表 2.7.6.1－14 に示した． 各投与群の最小二乗平均（以下，LSMean）±標準誤差（以下，S.E.）は M 群：-5.01±0.64，P 群：-7.50±0.66，投与群間差（M 群－P 群，以下同様）の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 2.49±0.76（0.99～3.98）であり，群間に統計学的に有意な差が認められた（p=0.0013） ． 27 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－14 ALSFRS-R スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後 （LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値の投与群間差 調整済み平均値 投与群 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -7.50 ±0.66 2.49 ±0.76 t=3.29 p=0.0013 M群 -5.01 ±0.64 (0.99 , 3.98) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－2 より引用（一部改変）］ (c) 副次解析 a) 副次解析（二重盲検期） すべての副次解析において，群間に統計学的に有意な差が認められた． ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少した場合をイベント，6 点以上 減少しなかった場合を打ち切りと定義し，「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」を層とした Kaplan-Meier 曲線を示し，層別 Log-rank 検定及び層別一般化 Wilcoxon 検定を実施した．イベ ントが発現しなかった被験者の打ち切り日は，二重盲検期を完了した場合は第 6 クール投与終 了 2 週間後，中止した場合は中止時を観察終了日とした．また，12 点以上減少した場合をイ ベントとした解析も同様に行った．結果（FAS）を図 2.7.6.1－4，図 2.7.6.1－5 及び表 2.7.6.1 －15 に示した． 「6 点以上減少」をイベントとした場合のイベント数は，M 群：23，P 群：33 であり群間に 統計学的に有意な差が認められた｛p=0.0338（層別 Log-Rank 検定），p=0.0180（層別一般化 Wilcoxon 検定）｝ ．また，「12 点以上減少」をイベントとした場合のイベント数は，M 群：5， P 群：13 であり群間に統計学的に有意な差が認められた｛p=0.0261（層別 Log-Rank 検定） ， p=0.0208（層別一般化 Wilcoxon 検定）｝． 28 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－4 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（6 点以上減少） （二重盲検期，FAS） イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第 1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－2 より引用］ 29 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－5 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（12 点以上減少） （二重盲検期，FAS） イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 12 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第 1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－2 より引用］ 表 2.7.6.1－15 ALSFRS-R スコアで定義されたイベントについての生存時間解析 （二重盲検期，FAS） イベントの定義 前観察期 ALSFRS-R変化量 投与群 例数 イベント数 群間比較 P群 11 7 p=0 0338 M群 12 6 （層別Log-Rank検定） P群 57 26 p=0 0180 M群 57 17 （層別一般化Wilcoxon検定） P群 11 3 p=0 0261 M群 12 2 （層別Log-Rank検定） P群 57 10 p=0 0208 M群 57 3 （層別一般化Wilcoxon検定） -4, -3 第1クール 投与開始前から 6点以上減少 -2, -1 -4, -3 第1クール 投与開始前から 12点以上減少 -2, -1 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第 1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－7 より引用］ 30 2.7.6 個々の試験のまとめ b) 副次解析（二重盲検期及び実薬期） 二重盲検期の FAS を対象として，ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上 減少した場合をイベント，6 点以上減少しなかった場合を打ち切りと定義し，Kaplan-Meier 曲 線を示した．イベントが発現しなかった被験者の打ち切り日は，観察終了日（二重盲検期を完 了し実薬期に参加しなかった被験者は第 6 クール投与終了 2 週間後，実薬期を完了した場合は 第 12 クール投与終了 2 週間後，中止した場合は中止時）とし，第 1 クールから第 12 クールま でに発現したイベントについて解析した．また，12 点以上減少した場合をイベントとした解 析も同様に行った．結果（FAS）を図 2.7.6.1－6，図 2.7.6.1－7 及び表 2.7.6.1－16 に示した． 図 2.7.6.1－6 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（6 点以上減少） （二重盲検期+実薬期，FAS） イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第 1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－2 より引用］ 31 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－8 死亡又は一定の病勢進展をイベントとした Kaplan-Meier 曲線 （二重盲検期，FAS） イベントの定義：死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給， 実用的会話の喪失． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第 1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－3 より引用］ 表 2.7.6.1－18 死亡又は一定の病勢進展についての生存時間解析（二重盲検期，FAS） 投与群 例数 イベント数*) 群間比較 P群 68 6 p=0.1284 （Log-Rank検定） M群 69 2 p=0.1415 （一般化Wilcoxon検定） ＊) 死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失． 複数のイベントが発現した場合，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とした． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 第 1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－13 より引用］ 34 2.7.6 個々の試験のまとめ b) 死亡又は一定の病勢進展までの期間（二重盲検期及び実薬期） 二重盲検期の FAS を対象として，死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため， 「死 亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会 話の喪失」について，第 1 クールから第 12 クールの群ごとの発現件数（FAS）を表 2.7.6.1－ 19 に示した． 表 2.7.6.1－19 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数（二重盲検期+実薬期，FAS） P-M群 M-M群 合計 死亡 2 1 3 独立歩行不能 2 3 5 上肢機能の廃絶 6 4 10 気管切開 0 1 1 レスピレータ装着 0 0 0 経管栄養補給 5 2 7 実用的会話の喪失 5 4 9 イベント名 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第 1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.2－3 より引用］ また，二重盲検期の FAS を対象として， 「死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開， レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失」のいずれかの状態になった場合をイベ ント，それ以外を打ち切りと定義し，Kaplan-Meier 曲線を示した．このとき，打ち切り日は観 察終了日（二重盲検期を完了し実薬期に参加しなかった被験者は第 6 クール投与終了 2 週間 後，実薬期を完了した被験者は第 12 クール投与終了 2 週間後，中止した被験者は最終投与 2 週間後）とし，第 1 クールから第 12 クールまでに発現したイベントについて解析した．複数 のイベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とし た．結果（FAS）を図 2.7.6.1－9 及び表 2.7.6.1－20 に示した． 35 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－9 死亡又は一定の病勢進展をイベントとした Kaplan-Meier 曲線 （二重盲検期+実薬期，FAS） イベントの定義：死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給， 実用的会話の喪失． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第 1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－3 より引用］ 表 2.7.6.1－20 死亡又は一定の病勢進展についての合計イベント数 （二重盲検期+実薬期，FAS） 投与群 例数 イベント数*) P-M群 68 19 M-M群 69 10 ＊) 死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失． 複数のイベントが発現した場合，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とした． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 第 1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.2－4 より引用］ 36 2.7.6 個々の試験のまとめ (b)ドメインごとの ALSFRS-R スコア（球機能，四肢機能，呼吸機能） a) ALSFRS-R スコア（球機能） （二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－21 に示した． 表 2.7.6.1－21 ALSFRS-R スコア（球機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -1.93 ±0.25 0.58 ±0.29 t=2.03 p=0.0448 M群 -1.35 ±0.24 (0.01 , 1.15) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－15 より引用（一部改変）］ b) ALSFRS-R スコア（四肢機能） （二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－22 に示した． 表 2.7.6.1－22 ALSFRS-R スコア（四肢機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与 終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -5.12 ±0.53 1.61 ±0.61 t=2.66 p=0.0087 M群 -3.50 ±0.51 (0.42 , 2.81) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－18 より引用（一部改変）］ 37 2.7.6 個々の試験のまとめ c) ALSFRS-R スコア（呼吸機能） （二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－23 に示した． 表 2.7.6.1－23 ALSFRS-R スコア（呼吸機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終 了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -0.45 ±0.13 0.29 ±0.15 t=1.90 p=0.0593 M群 -0.16 ±0.13 (-0.01 , 0.60) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－21 より引用（一部改変）］ (c) %FVC a) %FVC（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－24 に示した． 表 2.7.6.1－24 %FVC の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の 差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -20.40 ±2.48 4.78 ±2.84 t=1.69 p=0.0942 M群 -15.61 ±2.41 (-0.83 , 10.40) 単位：%FVC（%）． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 67 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－24 より引用（一部改変）］ b) %FVC（二重盲検期及び実薬期） 第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまで は実薬期に参加した被験者を対象にした推移を図 2.7.6.1－10 に示した． 38 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－10 %FVC（平均値±S.D.）（二重盲検期+実薬期，FAS） （単位：%） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－4 より引用］ (d) Modified Norris Scale スコア Modified Norris Scale スコアは Limb Norris Scale スコア，Norris Bulbar Scale スコア及び合計 で検討した． a) Limb Norris Scale スコア（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－25 に示した． 39 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－25 Limb Norris Scale スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -14.91 ±1.68 3.44 ±1 92 t=1.79 p=0.0757 M群 -11.47 ±1.61 (-0.36 , 7.24) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 63 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－27 より引用（一部改変）］ b) Norris Bulbar Scale スコア（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－26 に示した． 表 2.7.6.1－26 Norris Bulbar Scale スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -5.89 ±0.79 1.46 ±0.90 t=1.61 p=0.1092 M群 -4.44 ±0.76 (-0.33 , 3.24) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 63 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－29 より引用（一部改変）］ c) Modified Norris Scale スコア（合計） (i) Modified Norris Scale スコア（合計） （二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－27 に示した． 40 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－27 Modified Norris Scale スコア（合計）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール 投与終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -20.80 ±2.06 4.89 ±2 35 t=2.08 p=0.0393 M群 -15.91 ±1.97 (0.24 , 9.54) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 63 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－31 より引用（一部改変）］ (ii) Modified Norris Scale スコア（合計） （二重盲検期及び実薬期） 第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまで は実薬期に参加した被験者を対象とした推移を図 2.7.6.1－11 に示した 図 2.7.6.1－11 Modified Norris Scale スコア（合計）（平均値±S.D.） （二重盲検期+実薬期，FAS） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－5 より引用］ 41 2.7.6 個々の試験のまとめ (e) ALSAQ40 スコア a) ALSAQ40 スコア（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－28 に示した． 各投与群の LSMean±S.E.は，M 群：17.25±3.39，P 群：26.04±3.53，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は-8.79±4.03（-16.76～-0.82）であり，群間に統計学的に有意な差を認め た（p=0.0309） ． 表 2.7.6.1－28 ALSAQ40 スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後 （LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 26.04 ±3 53 -8.79 ±4.03 t=-2.18 p=0.0309 M群 17.25 ±3.39 (-16.76 , -0.82) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 64 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－33 より引用（一部改変）］ b) ALSAQ40 スコア（二重盲検期及び実薬期） 第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象とし，第 7 クールから第 12 クールま では実薬期に参加した被験者を対象とした推移を図 2.7.6.1－12 に示した． 「第 1 クール投与開始前」 と「第 7 クール投与開始前」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：16.1±19.9， P-M 群：24.8±24.1 であったが， 「第 1 クール投与開始前」と「第 12 クール投与終了 2 週間後」 の差（平均値±S.D.）は M-M 群：29.9±22.2，P-M 群：39.5±21.6 であった． 42 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－12 ALSAQ40 スコア（平均値±S.D.） （二重盲検期+実薬期，FAS） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－6 より引用］ (f) 握力 a) 握力（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－29 に示した． 43 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－29 握力（左右平均値）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後 （LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -4 19 ±0.56 0.11 ±0.64 t=0.18 p=0.8583 M群 -4.08 ±0.54 (-1.15 , 1.38) 単位：握力（kg）． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－35 より引用（一部改変）］ b) 握力（二重盲検期及び実薬期） 第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまで は実薬期に参加した被験者を対象とした推移を図 2.7.6.1－13 に示した． 図 2.7.6.1－13 握力（平均値±S.D.） （二重盲検期+実薬期，FAS）（単位：kg） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－7 より引用］ 44 2.7.6 個々の試験のまとめ (g) ピンチ力 a) ピンチ力（二重盲検期） 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS） を表 2.7.6.1－30 に示した． 表 2.7.6.1－30 ピンチ力（左右平均値）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の差についての解析 （二重盲検期，FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -0.88 ±0.14 0.10 ±0 16 t=0.60 p=0.5478 M群 -0.78 ±0.14 (-0.23 , 0.42) 単位：ピンチ力（kg）． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－38 より引用（一部改変）］ b) ピンチ力（二重盲検期及び実薬期） 第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまで は実薬期に参加した被験者を対象とした推移を図 2.7.6.1－14 に示した． 45 2.7.6 個々の試験のまとめ 図 2.7.6.1－14 ピンチ力（平均値±S.D.） （二重盲検期+実薬期，FAS）（単位：kg） P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期 FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－8 より引用］ (h) ALS 重症度分類 a) ALS 重症度分類（二重盲検期） 群ごとに「第 1 クール投与開始前」から「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」への推 移のシフトテーブル（FAS）を表 2.7.6.1－31 に示した． 46 2.7.6 個々の試験のまとめ (4) 安全性 1) 有害事象及び副作用 本試験では治験責任（分担）医師が臨床的に意義のある異常と判断したものについて有害事 象として取り上げた．また，有害事象のうち，治験薬との因果関係が「合理的な可能性あり」 と評価されたものを副作用として取扱った． (a) 有害事象及び副作用（二重盲検期） 日米 EU 医薬品規制調和国際会議（以下，ICH）国際医薬用語集日本語版（以下，MedDRA/J） の器官別大分類（以下，SOC）別基本語（以下，PT）別の有害事象を表 2.7.6.1－33 に示した． 有害事象は M 群 84.1%（58/69 名）166 件，P 群 83.8 %（57/68 名）166 件に認められた． M 群における有害事象件数は SOC：「傷害、中毒および処置合併症」30 件， 「胃腸障害」27 件，「皮膚および皮下組織障害」22 件の順に多かった． M 群及び P 群のうち，いずれかの投与群で 10 件以上見られた有害事象は，M 群で件数の多 い順に，挫傷が M 群 18.8% (13/69 名)21 件及び P 群 13.2% (9/68 名)11 件，嚥下障害が M 群 11.6% (8/69 名)8 件及び P 群 14.7% (10/68 名)10 件であった． 48 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－33 器官別大分類別基本語別有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） （1／4） P群 N=68 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 M群 N=69 例数 (%) 件数 計 57 (83.8) 166 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 慢性副鼻腔炎 結膜炎 感染性皮膚炎 胃腸炎 帯状疱疹 鼻咽頭炎 外耳炎 歯周炎 咽頭炎 術後創感染 足部白癬 上気道感染 歯肉膿瘍 白癬感染 細菌感染 医療機器関連感染 口腔ヘルペス 感染性皮膚嚢腫 血液およびリンパ系障害 貧血 代謝および栄養障害 痛風 低カリウム血症 高脂血症 精神障害 うつ病 不眠症 神経系障害 手根管症候群 浮動性めまい 味覚異常 頭痛 感覚鈍麻 坐骨神経痛 会話障害 振動覚低下 15 (22.1) 17 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 1 5 1 (7.4) (1.5) 6 1 49 2 (2.9) 2 1 1 (1.5) (1.5) 1 1 1 (1.5) 1 1 1 1 1 3 2 1 (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (4.4) (2.9) (1.5) 1 1 1 1 3 2 1 5 1 4 11 1 2 1 5 (7.4) (1.5) (5.9) (16.2) (1.5) (2.9) (1.5) (7.4) 5 1 4 12 1 2 1 5 2 1 (2.9) (1.5) 2 1 (%) 件数 58 (84.1) 166 17 2 1 (24.6) (2.9) (1.4) 19 2 1 1 1 3 (1.4) (1.4) (4.3) 1 1 3 1 2 1 1 2 1 1 1 1 (1.4) (2.9) (1.4) (1.4) (2.9) (1.4) (1.4) (1.4) (1.4) 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 (1.4) 1 1 5 (1.4) (7.2) 1 6 5 7 (7.2) (10.1) 6 10 2 (2.9) 2 4 1 1 1 (5.8) (1.4) (1.4) (1.4) 5 1 1 1 例数 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－33 器官別大分類別基本語別有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） （2／4） P群 N=68 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 眼障害 眼瞼炎 眼脂 網膜裂孔 耳および迷路障害 感音性難聴 回転性めまい 頭位性回転性めまい 血管障害 高血圧 低血圧 静脈炎 血管炎 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 呼吸困難 鼻閉 誤嚥性肺炎 呼吸障害 アレルギー性鼻炎 上気道の炎症 口腔咽頭不快感 口腔咽頭痛 胃腸障害 腹部不快感 口唇炎 便秘 下痢 嚥下障害 胃炎 痔核 悪心 歯周病 口内炎 下部消化管出血 不正咬合 肝胆道系障害 肝機能異常 薬物性肝障害 50 M群 N=69 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 3 1 1 1 2 (4.4) (1.5) (1.5) (1.5) (2.9) 3 1 1 1 2 2 1 1 (2.9) (1.4) (1.4) 2 1 1 2 1 (2.9) (1.4) 2 1 1 1 3 (1.5) (1.5) (4.4) 1 1 3 1 2 1 (1.4) (2.9) (1.4) 1 2 1 1 2 (1.5) (2.9) 1 2 1 11 1 (1.4) (15.9) (1.4) 1 12 1 1 (1.4) 1 3 1 5 (4.3) (1.4) (7.2) 3 1 5 1 20 2 1 8 2 8 1 1 2 1 1 (1.4) (29.0) (2.9) (1.4) (11.6) (2.9) (11.6) (1.4) (1.4) (2.9) (1.4) (1.4) 1 27 2 1 8 2 8 1 1 2 1 1 1 1 (1.4) (1.4) 1 1 8 (11.8) 9 1 (1.5) 1 2 2 1 2 1 (2.9) (2.9) (1.5) (2.9) (1.5) 2 2 1 2 1 19 (27.9) 25 8 4 10 (11.8) (5.9) (14.7) 9 4 10 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 1 1 (1.5) 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－33 器官別大分類別基本語別有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） （3／4） P群 N=68 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 皮膚および皮下組織障害 水疱 褥瘡性潰瘍 接触性皮膚炎 皮膚乾燥 湿疹 紅斑 皮下出血 ヘノッホ・シェーンライン紫斑病 過角化 汗疹 そう痒症 発疹 皮膚剥脱 皮膚病変 皮膚潰瘍 蕁麻疹 皮脂欠乏症 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 滑液包炎 ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰 化症 筋力低下 筋骨格痛 筋肉痛 頚部痛 四肢痛 関節周囲炎 顎関節症候群 筋骨格障害 筋膜疼痛症候群 腎および尿路障害 排尿困難 頻尿 51 M群 N=69 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 16 1 (23.5) (1.5) 18 1 21 (30.4) 22 3 (4.4) 4 2 1 1 (2.9) (1.5) (1.5) 2 1 1 1 8 1 5 1 (1.4) (11.6) (1.4) (7.2) (1.4) 1 8 1 5 1 1 (1.5) 1 1 1 1 (1.4) (1.4) (1.4) 1 1 1 3 2 1 1 (4.4) (2.9) (1.5) (1.5) 3 2 1 1 1 (1.4) 1 1 1 (1.4) (1.4) 1 1 14 1 1 4 1 (20.3) (1.4) (1.4) (5.8) (1.4) 16 1 1 4 1 4 1 2 (5.8) (1.4) (2.9) 5 1 2 1 1 1 (1.4) (1.4) (1.4) 1 1 1 1 10 2 1 1 (1.5) (14.7) (2.9) (1.5) (1.5) 1 15 2 1 2 1 (1.5) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) 1 2 1 1 1 1 1 1 2 (2.9) 2 2 (2.9) 2 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－33 器官別大分類別基本語別有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） （4／4） P群 N=68 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 一般・全身障害および投与部位の状態 熱感 注射部位発疹 注射部位反応 疼痛 発熱 腫脹 注入部位紅斑 注入部位疼痛 注入部位腫脹 注入部位静脈炎 カテーテル留置部位皮膚炎 臨床検査 血中ビリルビン増加 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 肝機能検査異常 白血球数減少 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 凍瘡 足骨折 損傷 裂傷 靱帯捻挫 橈骨骨折 脊椎圧迫骨折 擦過傷 挫傷 創傷 口唇損傷 処置による疼痛 M群 N=69 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 10 1 1 2 1 3 (14.7) (1.5) (1.5) (2.9) (1.5) (4.4) 24 1 1 5 1 3 5 (7.2) 13 2 2 2 1 1 3 1 1 1 (2.9) (2.9) (2.9) (1.5) (1.5) (4.4) (1.5) (1.5) (1.5) 4 5 2 1 1 3 1 1 1 1 3 3 (1.4) (4.3) (4.3) 1 6 5 1 2 (1.4) (2.9) 1 2 16 1 1 1 (23.5) (1.5) (1.5) (1.5) 23 1 1 1 1 1 18 (1.4) (1.4) (26.1) 1 1 30 2 2 (2.9) (2.9) 2 2 1 1 2 1 (1.4) (1.4) (2.9) (1.4) 1 1 2 1 1 2 9 1 1 (1.5) (2.9) (13.2) (1.5) (1.5) 1 2 11 1 1 2 13 (2.9) (18.8) 2 21 2 (2.9) 2 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.2.2.1－1 より引用］ SOC 別 PT 別の副作用を表 2.7.6.1－34 に示した． 副作用は M 群 2.9%（2/69 名）3 件，P 群 7.4%（5/68 名）7 件に認められた． M 群及び P 群のうち，いずれかの投与群で 2 件以上見られた副作用はなかった． 52 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－34 器官別大分類別基本語別副作用（二重盲検期，安全性解析対象集団） P群 N=68 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 M群 N=69 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 計 5 (7.4) 7 2 (2.9) 3 神経系障害 浮動性めまい 胃腸障害 腹部不快感 便秘 皮膚および皮下組織障害 湿疹 発疹 筋骨格系および結合組織障害 ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰 化症 臨床検査 血中ビリルビン増加 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 肝機能検査異常 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 1 1 1 (1.4) (1.4) 1 1 1 1 (1.5) (1.5) 1 1 1 1 (1.4) (1.4) 1 1 1 1 (1.5) (1.5) 1 1 1 (1.5) 1 3 1 1 1 (4.4) (1.5) (1.5) (1.5) 3 1 1 1 1 (1.4) 1 1 (1.4) 1 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 有害事象のうち，治験薬との因果関係が「合理的な可能性あり」と評価されたものを副作用として取扱った． ［5 3 5 1－1 表 12.2.2.1－2 より引用］ (b) 有害事象及び副作用（実薬期） ICH MedDRA/J の SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.1－35 に示した． 有害事象は M-M 群 81.5%（53/65 名）147 件，P-M 群 82.8%（48/58 名）124 件に認められた． M-M 群における有害事象件数は SOC： 「皮膚および皮下組織障害」22 件， 「傷害、中毒およ び処置合併症」22 件， 「胃腸障害」19 件の順に多かった．P-M 群における有害事象件数は SOC： 「胃腸障害」35 件， 「傷害、中毒および処置合併症」15 件， 「呼吸器、胸郭および縦隔障害」 12 件の順に多かった． M-M 群及び P-M 群のうち，いずれかの投与群で 10 件以上見られた有害事象は，嚥下障害 であり M-M 群 9.2% (6/65 名)6 件，P-M 群 22.4% (13/58 名)13 件であった． 53 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－35 器官別大分類別基本語別有害事象（実薬期，安全性解析対象集団） （1／4） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 M-M群 N=65 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 計 48 (82.8) 124 53 (81.5) 147 感染症および寄生虫症 気管支炎 蜂巣炎 胃腸炎 歯肉炎 単純ヘルペス 帯状疱疹 インフルエンザ 鼻咽頭炎 口腔カンジダ症 外耳炎 歯周炎 咽頭炎 股部白癬 上気道感染 カテーテル留置部位感染 免疫系障害 季節性アレルギー 精神障害 不安 うつ病 不眠症 神経症 適応障害 神経系障害 頭痛 感覚鈍麻 会話障害 振戦 眼障害 アレルギー性結膜炎 複視 眼乾燥 眼瞼湿疹 眼脂 11 (19.0) 11 15 1 (23.1) (1.5) 16 1 1 (1.7) 1 2 (3.1) 2 1 1 (1.7) (1.7) 1 1 1 1 6 (1.5) (1.5) (9.2) 1 1 6 1 1 1 2 1 1 3 (1.5) (1.5) (1.5) (3.1) (1.5) (1.5) (4.6) 1 1 1 2 1 1 4 2 1 1 5 1 1 2 1 5 1 (3.1) (1.5) (1.5) (7.7) (1.5) (1.5) (3.1) (1.5) (7.7) (1.5) 2 1 1 7 3 1 2 1 5 1 1 1 2 (1.5) (1.5) (3.1) 1 1 2 54 4 1 1 1 1 (6.9) (1.7) (1.7) (1.7) (1.7) 4 1 1 1 1 1 1 3 1 1 2 (1.7) (1.7) (5.2) (1.7) (1.7) (3.4) 1 1 4 1 1 2 4 3 (6.9) (5.2) 6 5 1 (1.7) 1 1 (1.7) 1 1 (1.7) 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－35 器官別大分類別基本語別有害事象（実薬期，安全性解析対象集団）（2／4） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 例数 耳および迷路障害 回転性めまい 突発難聴 心臓障害 不整脈 頻脈 ストレス心筋症 血管障害 高血圧 ショック 呼吸器、胸郭および縦隔障害 喘息 呼吸困難 鼻出血 誤嚥性肺炎 呼吸障害 呼吸不全 上気道の炎症 口腔咽頭痛 胃腸障害 腹部不快感 便習慣変化 便秘 齲歯 下痢 消化不良 嚥下障害 胃潰瘍 胃炎 痔核 口内炎 肛門の炎症 下部消化管出血 心窩部不快感 55 (%) M-M群 N=65 件数 2 1 (3.4) (1.7) 2 1 1 1 1 (1.7) (1.7) (1.7) 1 1 1 10 (17.2) 12 1 (1.7) 1 3 4 3 1 (5.2) (6.9) (5.2) (1.7) 3 4 3 1 27 1 1 8 1 2 1 13 1 (46.6) (1.7) (1.7) (13.8) (1.7) (3.4) (1.7) (22.4) (1.7) 35 1 1 9 1 2 1 13 1 1 2 1 1 (1.7) (3.4) (1.7) (1.7) 1 3 1 1 例数 (%) 件数 2 1 1 1 (3.1) (1.5) (1.5) (1.5) 2 1 1 1 1 (1.5) 1 1 1 1 13 1 1 1 2 4 1 4 1 17 (1.5) (1.5) (1.5) (20.0) (1.5) (1.5) (1.5) (3.1) (6.2) (1.5) (6.2) (1.5) (26.2) 2 1 1 17 1 2 1 2 4 1 5 1 19 7 (10.8) 7 2 (3.1) 2 6 (9.2) 6 3 (4.6) 3 1 (1.5) 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－35 器官別大分類別基本語別有害事象（実薬期，安全性解析対象集団）（3／4） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 例数 肝胆道系障害 胆嚢炎 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡 褥瘡性潰瘍 皮膚炎 接触性皮膚炎 湿疹 皮脂欠乏性湿疹 そう痒症 発疹 脂漏性皮膚炎 蕁麻疹 中毒性皮疹 過剰肉芽組織 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 背部痛 滑液包炎 筋骨格痛 筋肉痛 四肢痛 筋骨格障害 腱痛 腎および尿路障害 排尿困難 血尿 失禁 夜間頻尿 頻尿 56 (%) M-M群 N=65 件数 9 (15.5) 11 1 2 (1.7) (3.4) 1 3 1 (1.7) 2 2 1 (3.4) (1.7) 2 1 2 8 1 (3.4) (13.8) (1.7) 2 9 1 1 2 1 1 2 1 3 1 (1.7) (3.4) (1.7) (1.7) (3.4) (1.7) (5.2) (1.7) 1 2 1 1 2 1 3 1 1 (1.7) 1 1 (1.7) 1 例数 (%) 件数 1 1 19 1 1 1 3 5 2 5 1 (1.5) (1.5) (29.2) (1.5) (1.5) (1.5) (4.6) (7.7) (3.1) (7.7) (1.5) 1 1 22 1 1 1 3 5 2 5 1 1 1 1 9 4 2 (1.5) (1.5) (1.5) (13.8) (6.2) (3.1) 1 1 1 11 5 2 1 3 (1.5) (4.6) 1 3 4 (6.2) 4 1 (1.5) 1 1 2 (1.5) (3.1) 1 2 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－35 器官別大分類別基本語別有害事象（実薬期，安全性解析対象集団）（4／4） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 M-M群 N=65 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 6 (10.3) 9 9 2 (13.8) (3.1) 11 2 2 (3.4) 2 2 (3.4) 2 1 1 1 (1.7) (1.7) (1.7) 1 1 1 1 1 1 2 1 (1.5) (1.5) (1.5) (3.1) (1.5) 1 1 1 2 1 1 (1.5) 1 1 (1.7) 1 1 1 (1.5) (1.5) 1 1 2 1 (3.1) (1.5) 2 1 1 (1.5) 1 14 1 (21.5) (1.5) 22 1 1 (1.5) 1 1 1 1 3 6 4 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) (4.6) (9.2) (6.2) (1.5) (1.5) 1 1 1 4 7 4 1 1 一般・全身障害および投与部位の状態 歩行障害 注射部位反応 倦怠感 疼痛 発熱 注入部位紅斑 カテーテル留置部位出血 カテーテル留置部位紅斑 カテーテル留置部位炎症 注入部位疼痛 注入部位腫脹 注入部位そう痒感 穿刺部位腫脹 臨床検査 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 血圧上昇 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中血陽性 白血球数増加 尿中蛋白陽性 傷害、中毒および処置合併症 咬刺傷 凍瘡 足骨折 頭部損傷 裂傷 靱帯捻挫 肋骨骨折 擦過傷 挫傷 創傷 創合併症 歯牙破折 1 2 (1.7) (3.4) 1 4 1 1 1 (1.7) (1.7) (1.7) 1 1 1 1 13 (1.7) (22.4) 1 15 2 (3.4) 2 1 1 2 (1.7) (1.7) (3.4) 1 1 2 6 2 (10.3) (3.4) 7 2 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.2.2.2－1 より引用］ SOC 別 PT 別の副作用を表 2.7.6.1－36 に示した． 副作用は M-M 群 6.2%（4/65 名）6 件，P-M 群 5.2%（3/58 名）4 件に認められた． M-M 群及び P-M 群のうち，いずれかの投与群で 2 件以上見られた副作用はなかった． 57 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－36 器官別大分類別基本語別副作用（実薬期，安全性解析対象集団） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 計 耳および迷路障害 回転性めまい 心臓障害 不整脈 皮膚および皮下組織障害 湿疹 皮脂欠乏性湿疹 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 腎および尿路障害 頻尿 臨床検査 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中血陽性 白血球数増加 尿中蛋白陽性 M-M群 N=65 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 3 (5.2) 4 4 (6.2) 6 1 1 (1.5) (1.5) 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 (3.1) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) 2 1 1 1 1 1 1 1 1 (1.5) 1 1 1 (1.7) (1.7) 1 1 2 1 1 (3.4) (1.7) (1.7) 3 1 1 1 (1.7) 1 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 有害事象のうち，治験薬との因果関係が「合理的な可能性あり」と評価されたものを副作用として取扱った． ［5 3 5 1－1 表 12.2.2.2－2 より引用］ 2) 死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象 (a) 死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象（二重盲検期） SOC 別 PT 別の重篤な有害事象を表 2.7.6.1－37 に示した． 死亡に至った有害事象はなかった． 重篤な有害事象は M 群 15.9%（11/69 名）12 件，P 群 23.5%（16/68 名）21 件に認められ た． いずれかの投与群で 3 件以上見られた重篤な有害事象は，嚥下障害が M 群 11.6% （8/69 名) 8 件，P 群 11.8% (8/68 名) 8 件であった． 原疾患の症状の悪化を示す重篤な有害事象は，M 群 14.5%（10/69 名）11 件，P 群 19.1% （13/68 名）14 件であった．それ以外の事象は，M 群では細菌感染の 1.4%（1/69 名）1 件， P 群では細菌感染，うつ病，誤嚥性肺炎，下部消化管出血，薬物性肝障害及び挫傷の 8.8% （6/68 名）7 件が認められた． 重篤な副作用はなかった． 重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過）を 2.7.6.1.4 に叙述した． 58 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－37 器官別大分類別基本語別重篤な有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） P群 N=68 投与群 被験者数 M群 N=69 例数 (%) 例数 (%) 計 16 (23.5) 11 (15.9) 感染症および寄生虫症 細菌感染 精神障害 うつ病 神経系障害 会話障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 誤嚥性肺炎 呼吸障害 胃腸障害 嚥下障害 下部消化管出血 肝胆道系障害 薬物性肝障害 筋骨格系および結合組織障害 筋骨格障害 傷害、中毒および処置合併症 1 1 1 1 2 2 5 1 2 2 9 8 1 1 1 1 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (2.9) (2.9) (7.4) (1.5) (2.9) (2.9) (13.2) (11.8) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 (1.4) (1.4) 1 1 2 (1.4) (1.4) (2.9) 2 8 8 (2.9) (11.6) (11.6) MedDRA ver.17.0 挫傷 P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.3.1.2.1－1 より引用］ (b) 死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象（実薬期） SOC 別 PT 別の重篤な有害事象を表 2.7.6.1－38 に示した． 死亡に至った有害事象は，M-M 群で 3.1%（2/65 名）2 件（呼吸障害 1 件，呼吸不全 1 件）， P-M 群で 6.9%（4/58 名）6 件（呼吸障害 1 件，誤嚥性肺炎 2 件，呼吸不全 2 件，ストレス心 筋症 1 件）であった．なお，P-M 群の 2 名において，呼吸不全とストレス心筋症，誤嚥性肺炎 と呼吸不全をそれぞれ併発したため，両方の事象が死亡の原因であると判断された．いずれも 担当医師は治験薬との因果関係を「合理的な可能性なし」と判定した． 重篤な有害事象は M-M 群 26.2%（17/65 名）26 件，P-M 群 39.7%（23/58 名）31 件に認めら れた． いずれかの投与群で 3 件以上見られた重篤な有害事象は，M-M 群で件数が多い順に，嚥下 障害｛M-M 群 9.2%（6/65 名）6 件，P-M 群 22.4%（13/58）13 件｝，呼吸障害｛M-M 群 6.2% （4/65 名）4 件，P-M 群 6.9%（4/58 名）4 件｝，筋骨格障害｛M-M 群 4.6%（3/65 名）3 件，P-M 群 3.4%（2/58 名）2 件｝ ，誤嚥性肺炎｛M-M 群 3.1%（2/65 名）2 件，P-M 群 5.2%（3/58 名）3 件｝，呼吸不全｛M-M 群 1.5%（1/65 名）1 件，P-M 群 5.2%（3/58 名）3 件｝であった． 59 2.7.6 個々の試験のまとめ 原疾患の症状の悪化を示す重篤な有害事象は，M-M 群 21.5%（14/65 名）20 件，P-M 群 37.9% （22/58 名）24 件であった．それ以外の事象は，M-M 群では気管支炎，適応障害，ショック， 誤嚥性肺炎及び胆嚢炎の 7.7%（5/65 名）6 件，P-M 群ではうつ病，ストレス心筋症，誤嚥性 肺炎，下部消化管出血及び挫傷の 12.1%（7/58 名）7 件が認められたが，すべての重篤な有害 事象について担当医師は治験薬との因果関係を「合理的な可能性なし」と判定され，重篤な副 作用はなかった． 重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過）を 2.7.6.1.4 に叙述した． 表 2.7.6.1－38 器官別大分類別基本語別重篤な有害事象（実薬期，安全性解析対象集団） P-M群 N=58 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 計 感染症および寄生虫症 気管支炎 精神障害 うつ病 適応障害 神経系障害 会話障害 心臓障害 ストレス心筋症 血管障害 ショック 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 誤嚥性肺炎 呼吸障害 呼吸不全 胃腸障害 嚥下障害 下部消化管出血 肝胆道系障害 胆嚢炎 筋骨格系および結合組織障害 筋骨格障害 一般・全身障害および投与部位の状態 歩行障害 傷害、中毒および処置合併症 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 23 (39.7) 31 17 (26.2) 26 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 1 1 2 2 (1.5) (3.1) (3.1) 1 2 2 1 1 7 1 2 4 1 6 6 (1.5) (1.5) (10.8) (1.5) (3.1) (6.2) (1.5) (9.2) (9.2) 1 1 9 2 2 4 1 6 6 1 1 3 3 2 2 (1.5) (1.5) (4.6) (4.6) (3.1) (3.1) 1 1 3 3 2 2 1 1 (1.7) (1.7) 1 1 1 1 1 1 (1.7) (1.7) (1.7) (1.7) 1 1 1 1 10 1 3 4 3 13 13 1 挫傷 M-M群 N=65 (17.2) (1.7) (5.2) (6.9) (5.2) (22.4) (22.4) (1.7) 11 1 3 4 3 14 13 1 2 2 (3.4) (3.4) 2 2 1 1 (1.7) (1.7) 1 1 P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.3.1.2.2－1 より引用］ 60 2.7.6 個々の試験のまとめ 3) その他の重要な有害事象 本試験での重要な有害事象は，処置（治験薬投与中止・休薬を含む）を必要とした有害事象， 並びに本剤が製造販売後の安全性情報より肝臓及び腎臓への影響を注意喚起していることか ら，肝機能障害及び腎機能障害に関係する有害事象とした． (a) 処置を必要とした有害事象 a) 処置を必要とした有害事象（二重盲検期） 処置を必要とした有害事象は M 群 125/166 件（75.3%） ，P 群 120/166 件（72.3%）であった． b) 処置を必要とした有害事象（実薬期） 処置を必要とした有害事象は M-M 群 115/147 件（78.2%），P-M 群 106/124 件（85.5%）であ った． (b) 中止に至った有害事象及び治験薬を休薬した有害事象 「治験薬の投与が中止に至った有害事象」は，症例報告書の「治験薬の処置」において「中 止」が選択されている有害事象を集計した． また，最終投与後に発現した有害事象では「治験薬の処置」は「中止」ではなく「該当せず」 等となるため，「治験薬の投与が中止に至った有害事象」に，最終投与後に発現し中止理由と なった有害事象を含めて「中止に至った有害事象」を集計した． a) 中止に至った有害事象及び治験薬を休薬した有害事象（二重盲検期） SOC 別 PT 別の治験薬の投与が中止に至った有害事象を表 2.7.6.1－39 に，SOC 別 PT 別の 中止に至った有害事象を表 2.7.6.1－40 に，SOC 別 PT 別の治験薬を休薬した有害事象を表 2.7.6.1－41 に示した． なお，中止基準として「Ccr 値が 50 mL/min 以下となった場合」を設定していたが，該当す る中止はなかった． また，表 2.7.6.1－39 及び表 2.7.6.1－40 は，二重盲検期で発現し，実薬期に「治験薬の処置」 が「中止」となった有害事象「呼吸障害」1 名 1 件を含めて集計した． 61 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－39 器官別大分類別基本語別治験薬の投与が中止に至った有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） P群 N=68 (%) 例数 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 計 2 (2.9) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸障害 皮膚および皮下組織障害 1 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) 発疹 M群 N=69 (%) 例数 0 (0.0) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 症例報告書の「治験薬の処置」において「中止」が選択されている有害事象を集計した． 二重盲検期で発現し，実薬期に「治験薬の処置」が「中止」となった有害事象「呼吸障害」1 名 1 件を含めて集計した． ［5 3 5 1－1 表 12.3.1.3.1－1 より引用］ 表 2.7.6.1－40 器官別大分類別基本語別中止に至った有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） P群 N=68 (%) 例数 5 (7.4) 1 (1.5) 1 (1.5) 3 (4.4) 1 (1.5) 2 (2.9) 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 計 精神障害 うつ病 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 呼吸障害 胃腸障害 嚥下障害 皮膚および皮下組織障害 M群 N=69 (%) 例数 1 (1.4) 1 1 1 1 発疹 (1.4) (1.4) (1.5) (1.5) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 症例報告書の「治験薬の処置」において「中止」が選択されている有害事象に，最終投与後に発現し中止理由となった有害 事象を含めて集計した． 二重盲検期で発現し，実薬期に「治験薬の処置」が「中止」となった有害事象「呼吸障害」1 名 1 件を含めて集計した． ［5 3 5 1－1 14.3.2.6 より引用］ 62 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.1－41 器官別大分類別基本語別治験薬を休薬した有害事象 （二重盲検期，安全性解析対象集団） P群 N=68 (%) 例数 2 (2.9) 投与群 被験者数 MedDRA ver.17.0 計 M群 N=69 (%) 例数 3 (4.3) 2 1 1 1 1 1 感染症および寄生虫症 細菌感染 医療機器関連感染 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 胃腸障害 下部消化管出血 皮膚および皮下組織障害 1 1 1 1 発疹 (2.9) (1.4) (1.4) (1.4) (1.4) (1.4) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.3.1.3.1－2 より引用］ b) 中止に至った有害事象及び治験薬を休薬した有害事象（実薬期） SOC 別 PT 別の治験薬の投与が中止に至った有害事象を表 2.7.6.1－42 に，SOC 別 PT 別の 中止に至った有害事象を表 2.7.6.1－43 に，SOC 別 PT 別の治験薬を休薬した有害事象を表 2.7.6.1－44 に示した． なお，中止基準として「Ccr 値が 50 mL/min 以下となった場合」を設定していたが，該当す る中止はなかった． 63 2.7.6 個々の試験のまとめ 4) 臨床検査値 (a) 臨床検査値（二重盲検期） 本試験の臨床検査値では臨床的意義のある変動は認められなかった． (b) 臨床検査値（実薬期） 本試験の臨床検査値では臨床的意義のある変動は認められなかった． 5) バイタルサイン及び身体所見（感覚検査） (a) バイタルサイン及び身体所見（感覚検査） （二重盲検期） しびれ感，ふらつきの時期ごとの異常発現率を，表 2.7.6.1－47 に示した． しびれ感での「第 1 クール投与開始前」に対する「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止 時」の発現率は M 群で 2.9%に対し 7.2%，P 群では 7.4%に対し 9.4%を示した．ふらつきでの 「第 1 クール投与開始前」に対する「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」の発現率は M 群で 1.4%に対し 2.9%，P 群では 8.8%に対し 3.1%を示した．SOC「神経系障害」に該当す る有害事象は，M 群 10.1%（7/69 名）10 件，P 群 16.2%（11/68 名）12 件と発現率は M 群及び P 群で同程度であった． 本試験での M 群のふらつき及びしびれ感の変動は P 群と大きく変わらなかった． なお，振動覚の変動についても群間に差は認められなかった． 表 2.7.6.1－47 感覚検査の異常発現率（二重盲検期，安全性解析対象集団） 第1クール投与開始前 項目 投与群 ふらつき 68 M群 69 2 29% 69 3 43% 68 3 44% 68 6 88% P群 M群 68 6 88% 67 3 45% 66 3 45% 64 4 63% 69 1 14% 69 1 14% 68 1 15% 68 3 44% 投与群 ふらつき 74% 67 発現 例数 4 第5クール投与終了日 発現率 例数 00% 63 発現 例数 2 発現率 例数 60% 66 発現 例数 2 発現率 例数 30% 64 発現 例数 1 第6クール投与終了日 ／中止時クール投与終了日 発現率 例数 32% 67 発現 例数 5 発現率 16% 第6クール投与終了2週後 ／中止時 P群 63 発現 例数 0 M群 68 5 74% 66 5 76% 69 3 43% 69 5 72% P群 63 5 79% 63 6 95% 67 3 45% 64 2 31% M群 68 2 29% 66 0 00% 69 2 29% 69 2 29% 例数 しびれ感 例数 第3クール投与終了日 P群 第4クール投与終了日 項目 発現率 第2クール投与終了日 発現 例数 5 例数 しびれ感 第1クール投与終了日 発現率 例数 75% 64 発現 例数 6 発現率 94% P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.5.1.1－1 より引用］ (b) バイタルサイン及び身体所見（感覚検査） （実薬期） しびれ感，ふらつきの時期ごとの異常発現率を，表 2.7.6.1－48 に示した． しびれ感での「第 1 クール投与開始前」に対する「第 12 クール投与終了 2 週間後又は中 止時」の発現率は M-M 群で 3.1%に対し 7.1%，P-M 群では 6.9%に対し 9.8%を示した．ふら つきでの「第 1 クール投与開始前」に対する「第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止時」 67 2.7.6 個々の試験のまとめ の発現率は M-M 群で 1.5%に対し 3.6%，P-M 群では 10.3%に対し 5.9%を示した．M-M 群及 び P-M 群のしびれ感の発現率及び M-M 群のふらつきの発現率は若干上昇しているものの発 現被験者数は 1～2 名の増加であり，またクールが進むにつれて上昇する傾向は見られなかっ た．なお，SOC「神経系障害」に該当する有害事象は，M-M 群 7.7%（5/65 名）7 件，P-M 群 6.9%（4/58 名）6 件であり，いずれも担当医師は治験薬との因果関係を「合理的な可能性な し」と判定した． 本試験での M-M 群，P-M 群の感覚検査はふらつき，しびれ感及び振動覚とも臨床的に問 題と考えられる変動は認められなかった． 表 2.7.6.1－48 感覚検査の異常発現率（実薬期，安全性解析対象集団） 第1クール投与開始前 項目 投与群 P-M 群 58 発現 例数 4 M-M 群 65 P-M 群 M-M 群 発現率 例数 6.9 % 58 発現 例数 4 2 3.1 % 65 58 6 10.3 % 65 1 1.5 % 例数 しびれ感 ふらつき 第7クール投与開始前 発現率 例数 6.9 % 54 発現 例数 3 5 7.7 % 64 58 1 1.7 % 65 2 3.1 % 第10クール投与終了日 項目 投与群 ふらつき 第8クール投与終了日 発現率 例数 5.6 % 52 発現 例数 3 3 4.7 % 63 54 0 0.0 % 64 1 1.6 % 第11クール投与終了日 発現率 例数 67% 40 発現 例数 1 第9クール投与終了日 発現率 例数 5.8 % 48 発現 例数 4 2 3.2 % 60 2 3.3 % 52 2 3.8 % 48 4 8.3 % 63 2 3.2 % 60 1 1.7 % 発現率 8.3 % 第12クール投与終了日 第12クール投与終了2週後 ／中止時クール投与終了日 ／中止時 P-M 群 45 発現 例数 3 M -M 群 58 1 17% 54 2 37% 65 4 62% 56 4 71% P-M 群 45 6 13 3 % 40 3 75% 56 4 71% 51 3 59% M -M 群 58 0 00% 54 0 00% 65 1 15% 56 2 36% 例数 しびれ感 第7クール投与終了日 発現率 例数 25% 56 発現 例数 4 発現率 例数 71% 51 発現 例数 5 発現率 98% P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 12.5.1.2－1 より引用］ （MedDRA/J ver.17.0） 68 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1.3 結論 (1) 有効性 1) 有効性（二重盲検期） 有効性主要評価項目である ALS 患者の日常生活機能を把握するために作成された臨床評 価尺度 ALSFRS-R スコアの主要解析として「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終 了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差について，動的割付に用いた 3 因子を共変量とした解 析を実施し，群間比較を行った．その結果（FAS） ，LSMean±S.E.は M 群：-5.01±0.64，P 群： -7.50±0.66，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 2.49±0.76（0.99～3.98）であり， 群間に統計学的に有意な差が認められ（p=0.0013） ，本剤が病勢の進行を抑制することが示さ れた． また，すべての副次解析においても，群間に統計学的に有意な差が認められた．副次解析 として ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少した場合をイベント，6 点以上減少しなかった場合を打ち切りと定義し， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」を層 とした層別 Log-rank 検定，層別一般化 Wilcoxon 検定を実施し，群間比較を行った．打ち切 り日は観察終了日とした．その結果（FAS） ，イベント数は，M 群：23，P 群：33 であり群間 に統計学的に有意な差が認められた｛p=0.0338（層別 Log-Rank 検定） ，p=0.0180（層別一般 化 Wilcoxon 検定）｝ ．12 点以上減少した場合をイベントとした解析も同様に行った結果，イ ベント数は，M 群：5，P 群：13 であり群間に統計学的に有意な差が認められた｛p=0.0261 （層別 Log-Rank 検定） ，p=0.0208（層別一般化 Wilcoxon 検定） ｝．24 週間で ALSFRS-R スコ アを 6 点又は 12 点以上減少することを抑制したことから，本剤が病勢の重症化を抑制するこ とが示された． また，副次的評価項目のうち ALSFRS-R スコア（球機能，四肢機能） ，Modified Norris Scale スコア及び ALSAQ40 スコアの 4 項目において， 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投 与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差について，動的割付に用いた 3 因子を共変量とし た解析にて P 群に対し統計学的に有意な差が認められた．死亡又は一定の病勢進展までの期 間を検討するため生存時間解析を実施した結果，統計学的に有意な差は認められなかったも のの｛p=0.1284（Log-Rank 検定） ，p=0.1415（一般化 Wilcoxon 検定 ）｝ ，イベント数は，M 群： 2，P 群：6 であり，M 群は P 群に比して少なかった． ALS の運動障害の評価尺度として考案された Modified Norris Scale でスコアの低下抑制が 認められたことは，主要評価項目 ALSFRS-R スコアの結果を裏付けるものであった．また， 疾患特異的 Quality of life （以下，QOL）スケールとして標準的である ALSAQ40 の増加抑制 が認められたことから，本剤が QOL の低下を抑制することが示された． 2) 有効性（実薬期） 二重盲検期に治験薬を 6 クール（24 週間）投与したところ，ALS 患者の日常生活機能を把 握するために作成された臨床評価尺度である有効性主要評価項目 ALSFRS-R スコアの主要解 69 2.7.6 個々の試験のまとめ 析において，M 群と P 群の群間に統計学的に有意な差が認められ，病勢の進行を抑制するこ とが示された．その後、実薬期に治験薬を更に 6 クール（24 週間）投与した結果，ALSFRS-R スコアの「第 1 クール投与開始前」と「第 7 クール投与開始前」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-4.1±3.4，P-M 群：-6.9±5.1 であったが， 「第 1 クール投与開始前」と「第 12 クール投与 終了 2 週間後」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-8.0±5.6，P-M 群：-10.9±6.9 であった．要約 統計量の平均値の経時的推移から，M-M 群は第 1 クールから第 12 クールまで直線的な経時 的推移を示し，治験薬の効果の持続が認められた． また，副次評価項目のうち疾患特異的 QOL スケールとして標準的である ALSAQ40 スコア において，二重盲検期で M 群と P 群の群間に統計学的に有意な差が認められ，QOL の低下 を抑制することが示された．その後、実薬期に更に治験薬を 6 クール（24 週間）投与した結 果，ALSAQ40 スコアの「第 1 クール投与開始前」と「第 7 クール投与開始前」の差（平均 値±S.D.）は M-M 群：16.1±19.9，P-M 群：24.8±24.1 であったが， 「第 1 クール投与開始前」 と「第 12 クール投与終了 2 週間後」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：29.9±22.2，P-M 群： 39.5±21.6 であった．要約統計量の平均値の経時的推移から，M-M 群は第 1 クールから第 12 クールまで治験薬の効果の持続が認められた． 以上より，M-M 群では 12 クール（48 週間）を通して治験薬の効果の持続が示され，病勢 の進行抑制及び QOL の低下抑制の持続が認められた． (2) 安全性 1) 安全性（二重盲検期） M 群での有害事象発現率，肝機能及び腎機能を含む臨床検査値の変動は P 群と同程度であ り，本剤の安全性で問題となる点は認められなかった． 2) 安全性（実薬期） M-M 群及び P-M 群での有害事象発現率，肝機能及び腎機能を含む臨床検査値の変動にお いて特筆すべき事項はなく，本剤の安全性で特に問題となるものではないと考えた． (3) 全般的結論 ALS 発症後比較的早期で軽症の ALS 患者に MCI-186 60 mg を 6 クール投与したとき，P 群 に対して病勢の進行，重症化及び QOL の低下を抑制することが示された． 更に MCI-186 60 mg を 6 クール投与したとき，12 クール（48 週間）を通して治験薬の効果の持続が示され，病 勢の進行抑制及び QOL の低下抑制の持続が認められた． また，安全性の面については，ALS 患者に MCI-186 60 mg を 6 クール及び 12 クール投与 したとき，特に問題となるものはないと考えた． 70 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） （MedDRA/J ver.17.0） 2.7.6.1.4.1 二重盲検期に発現した重篤な有害事象（実薬期に発現した重篤な有害事象の 情報を含む） 二重盲検期で重篤な有害事象が発現した被験者について，二重盲検期及び実薬期で発現し た重篤な有害事象を叙述した． (1) 症例番号 M190108（M 群）：嚥下障害 M1901 08 女 年齢 6 歳 身長 148 cm 体重 44 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～49 日後 最終投与日 投与開始 39 日後 投与率（二重 盲検期） 35.9% 合 併 症 症例番号 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 動脈瘤 便秘 脂質異常症 慢性副鼻腔炎 変形性関節症 半月板損傷 なし あり あり あり あり なし 薬剤番号 99 番 投与群※1 M群 併用薬※3 リルゾール（継続～継続） ，ムコスタ錠（継続～継続），セレコックス錠（継続～継続），ツムラ（29）麦 門冬湯エキス顆粒（継続～投与開始 29 日後），シンバスタチン錠（継続～継続） ，ムコダイン錠（継続～ 投与開始 48 日後），キプレス錠（継続～投与開始 48 日後），プルゼニド錠（継続～継続），アルツ（継続 ～投与開始 48 日後），キシロカインポリ 1%（継続～投与開始 48 日後），コフノール錠（投与開始 30～44 日後） ，新レシカルボン坐薬（投与開始 30 日後～継続） ，ソリタ T1（投与開始 48 日後），ダラシン（投与 開始 48 日後），ロセフィン（投与開始 48 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 48 日後），4%キシロ カイン（投与開始 48 日後），エンピナース・P 錠（投与開始 49 日後～継続），サワテン錠（投与開始 49 日後～継続） ，クラビット錠（投与開始 49 日後～継続） ，ベストロン耳鼻科用 1%（投与開始 49 日後～継 続），リンデロン点眼・点耳・点鼻液 0.1%（投与開始 49 日後～継続），キシロカインゼリー2%（投与開 始 49 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 48 日後 （二重盲 検期） 投与開始 48 日後 （二重盲 検期） (1)48 日目 (2)19 日目 (3)10 日目 (1)48 日目 (2)19 日目 (3)10 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 54 日間 胃腸障害 あり 投与開始 101 日後 該当せず 重篤 (3，4) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 気管切 開，胃 瘻造設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行によるも の． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 71 2.7.6 個々の試験のまとめ 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 91 日前 同意取得・仮登録． 投与開始 6 日前 本登録． 投与開始 1 日目 投与開始． 投与開始 48 日後 膿性鼻汁・膿性痰増量．排痰困難で他院受診．喉頭内視鏡にて大量に痰 が詰まっているのを確認．内視鏡で除去したが取りきれず，当院搬送さ れ即入院した． 投与開始 49 日後 球症状による嚥下障害のため気道閉塞を起こし呼吸困難となった．今後 の経過についてご本人・ご家族に説明し，気道切開をすることになった． 治験は本日をもって中止とする． 投与開始 53 日後 気管切開術（喉頭全摘術）施行． 投与開始 65 日後 胃瘻造設術施行． 本事象，未回復であることを確認した（追跡終了） ． 投与開始 101 日後 治験責任医師コメント： 今回の事象は原疾患の進行によるものであり，治験薬との因果関係はないと判断する． 72 2.7.6 個々の試験のまとめ (2) 症例番号 M190410（M 群→M 群）：嚥下障害 M1904 10 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 196 番/ 553 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 年齢 6 歳 身長 154 cm 体重 41 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 治療の 有無 糖尿病 高血圧 不眠症 うつ病 変形性脊椎症 あり あり あり なし なし 発現時期※5 中等度 投与開始 15 日後 （二重盲 検期） 投与開始 15 日後 （二重盲 検期） (1)15 日目 (2)15 日目 (3)2 日目 (1)15 日目 (2)15 日目 (3)2 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 353 日間 胃腸障害 原疾患 の悪化 による もので あり， 今後回 復する 可能性 はない ため追 跡不要 とし た． あり 投与開始 367 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 女 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] リルゾール（継続 1～継続 2），マイスリー錠（継続 1～継続 2），メイラックス錠（継続 1～継続 2） ，清暑 益気湯（投与開始 89～47 日前） ，小建中湯（投与開始 89～47 日前） ，ジャヌビア錠（継続 1～投与開始 44 日後），コディオ配合錠 EX（継続 1～投与開始 44 日後），ユベラ N カプセル（継続 1～投与開始 44 日後） ， アズノールうがい液 4%（投与開始 47 日前～44 日後） ，レンドルミン（投与開始 5 日前～継続 2），カロナ ール（投与開始 16～44 日後），マグラックス細粒（投与開始 27 日後～継続 2），サリベートエアゾール（投 与開始 32～44 日後），アセトアミノフェン末（投与開始 37～43 日後），ラクテック注（投与開始 15 日後） ， ラクテック G 輸液（投与開始 16～18 日後） ，セファメジン α キット 1 g（投与開始 15 日後），キシロカイ ン 0.5%（投与開始 15 日後） ，ペンタジン 1A（投与開始 15～16 日後），ソルデム 3A（投与開始 15～17 日 後） ，クリアナール錠 200 mg（投与開始 63 日後～継続 2） ，ビソルボン細粒 2%（投与開始 63 日後～継続 2），白色ワセリン（投与開始 69 日後～継続 2） ，ロキソニン錠 60 mg（投与開始 88～89 日後） ，ムコスタ錠 100 mg（投与開始 88～89 日後） ，ラックビー微粒 N（投与開始 92～197 日後），トフラニール錠（投与開 始 115～118 日後），トリプタノール錠 10 mg（投与開始 121 日後～継続 2） ，アフタッチ口腔用貼付剤（投 与開始 59～63 日後），オロナイン軟膏（投与開始 185 日後～継続 2） ，リンデロン軟膏（投与開始 199 日 後～継続 2），キシロカインゼリー2%（投与開始 198 日後） 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) M 群/ M群 性別 合 併 症 症例番号 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 73 2.7.6 個々の試験のまとめ 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 113 日前 筋萎縮性側索硬化症と告知． 投与開始 89 日前 本試験の同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール投与開始） ． 投与開始 6 日後 第 1 クール投与期間中に嚥下困難により胃瘻造設を検討． 投与開始 14 日後 第 1 クール治験薬投与終了． 投与開始 15 日後 胃瘻造設のために入院し，同日胃瘻造設を実施． 投与開始 22 日後 第 2 クールの投与開始を投与開始 28 日後に予定しているため，引き続 き入院． 投与開始 167 日後 第 6 クールまで終了後，第 7 クール（実薬期）に移行． 投与開始 318 日後 第 12 クール治験薬投与終了． 投与開始 337 日後 第 12 クール投与終了後の評価を実施． 投与開始 367 日後 治験終了後の追跡調査を実施．現在，原疾患の悪化により，経口摂取と 並行し胃瘻からの栄養摂取を行っている． 治験責任医師コメント： 投与開始 15 日後に胃瘻造設のために入院し，同日に PEG（経皮内視鏡的胃瘻造設術）を実施 したため，投与開始 15 日後を重篤な有害事象の発現日とした． 嚥下障害は原疾患の悪化によるものであり，治験薬との因果関係は否定できると判断した． 原疾患の進行の悪化により経口摂取が困難であるため，胃瘻からの栄養摂取を並行して行っ ている状態であり，今後も症状の改善は認められないと判断し，今回の追跡調査をもって本 事象を終了と判断する． 74 2.7.6 個々の試験のまとめ (3) 症例番号 M190504（M 群）：嚥下障害 薬剤番号 投与群 ※1 併用薬※3 M1905 04 251 番 M群 女 年齢 6 歳 身長 154 cm 体重 44 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～168 日後 最終投与日 投与開始 153 日後 投与率（二重 盲検期） 100% 合 併 症 症例番号 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 抑うつ症状 不眠症 高脂血症 便秘 あり あり なし あり リルゾール（継続～投与開始 28 日後） ，ドグマチール錠（継続～投与開始 1 日目），ソラナックス錠（継 続～投与開始 1 日目），マイスリー錠（継続～継続），ラキソベロン（継続～投与開始 91 日後） ，ミラドー ル錠 50 mg（投与開始 1 日目～継続） ，コンスタン錠 0.4 mg（投与開始 1 日目～継続） ，テイパップ Z クー ル（投与開始 73～74 日後），テイパップ Z クール（投与開始 77～78 日後） ，モーラステープ（投与開始 97～114 日後），モイオパミン 300（投与開始 122 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 147 日 後），ボルタレン SP 25 mg（投与開始 164 日後），プロナーゼ MS（投与開始 164 日後） ，炭酸水素ナトリ ウム（投与開始 164 日後） ，バロス消泡内用液 2%（投与開始 164 日後），キシロカインポンプスプレー（投 与開始 164 日後），キシロカイン液 4%（投与開始 164 日後） ，キシロカインゼリー2%（投与開始 164 日後） ， キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 164 日後） ，KN3 号（投与開始 164～165 日後） ，ビーフリード （投与開始 164～165 日後），セファメジンα注射用 1 g（投与開始 164 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 163 日後 （二重盲 検期） 投与開始 163 日後 （二重盲 検期） (1)163 日目 (2)24 日目 (3)11 日目 (1)163 日目 (2)24 日目 (3)11 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 34 日間 胃腸障害 あり 投与開始 196 日後 該当せず 重篤 (3) 未回復 嚥下機能低下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う事 象であり，治 験薬との合 理的因果関 係はない． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 75 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 86 日後 %FVC 70.7% 常食・米飯． 投与開始 114 日後 %FVC 60.9% 自宅にてゆっくりでないと摂取できず，むせて苦しくな ったことがあった．胃瘻造設について具体的に説明．一口大刻み・軟飯． 投与開始 122 日後 嚥下造影検査実施． 嚥下造影検査の結果：口腔期，咽頭期ともに低下し，誤嚥も認めており， とろみや柔らかい食事が必要． 投与開始 126 日後 胃瘻造設について再度説明． 投与開始 140 日後 %FVC 52.6% 軟菜ソフト食・軟飯． 投与開始 153 日後 治験薬投与第 6 クール終了し退院． 投与開始 163 日後 胃瘻造設のため A 医療機関ヘ入院し，5 分粥摂取． 投与開始 164 日後 A 医療機関にてバンパー型胃瘻造設． 投与開始 166 日後 経口摂取を再開． 投与開始 168 日後 治験のため，当院へ転院．二重盲検期終了時評価で%FVC 30.4%，動脈 血 PCO2 50.1 mmHg と中止基準に抵触し，治験中止．嚥下困難のため食 事が刻みとろみ食に変更． 投与開始 171 日後 嚥下障害で摂食量が低下したためエンシュア H の胃瘻注入を開始． 嚥下造影検査の結果：とろみで誤嚥あり．濃いとろみにすると，送り込 み困難．誤嚥，窒息のリスクあり．メインの栄養としては胃瘻からが望 ましい．経口はお楽しみレベルで可能． 投与開始 177 日後 夜間低酸素のため夜間のマスク式人工呼吸を開始． 投与開始 182 日後 去痰困難が生じ，禁食となり点滴・抗生剤投与を開始． 胸部レントゲン検査の結果：明らかな肺炎像なし． 投与開始 184 日後 去痰困難は回復し，発熱や呼吸苦なく，点滴・抗生剤投与終了し，経口 摂取再開． 投与開始 185 日後 嚥下困難のため食事がペースト食に変更． 投与開始 189 日後 呼吸不全が進行し SpO2 が 80%台に低下，マスク式人工呼吸を終日実施． 禁食となり，栄養と水分の摂取を全面的に胃瘻に依存． 胸部レントゲン検査の結果：肺炎なし，無気肺なし，気胸なし，胸水貯 留なし． 投与開始 196 日後 SpO2 が 90%台に安定したが，呼吸不全のため経口摂取の再開は困難と 76 2.7.6 個々の試験のまとめ 見込まれ，胃瘻流動栄養を継続． 治験責任医師コメント： 原疾患の進行に伴って生じた嚥下機能低下であり，治験薬との合理的因果関係はない． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 ：二酸化炭素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 77 2.7.6 個々の試験のまとめ (4) 症例番号 M190604（M 群→M 群）：嚥下障害，会話障害（実薬期に発現した重篤な有害 事象あり） 症例番号 M1906 04 70 番/ 560 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） M 群/ M群 併用薬※3 女 年齢 7 歳 身長 151 cm 体重 41 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～335 日後 最終投与日 投与開始 320 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 齲歯 歯牙破折 白内障 あり なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），タケプロン OD 錠 15（継続 1～継続 2），オルメテック錠 10 mg（継続 1～ 継続 2） ，バイアスピリン錠 100 mg（継続 1～投与開始 114 日後），ミヤ BM 錠（投与開始 51～45 日前）， クラビット錠 500 mg（投与開始 51～49 日前），メイアクト MS 錠 100 mg（投与開始 9～7 日前），メイア クト MS 錠 100 mg（投与開始 16～14 日前） ，インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 2 日後），エバステ ル OD 錠 10 mg（投与開始 17～22 日後），ステーブラ錠 0.1 mg（投与開始 101～135 日後） ，ブスコパン注 （投与開始 110 日後），フィジオ 35 輸液（投与開始 109～116 日後） ，アドナ注（静脈用）50 mg（投与開 始 110 日後），トランサミン注 10%（投与開始 110 日後），ガスター注射液 20 mg（投与開始 109～116 日 後） ，タイペラシリン注射用 2 g（投与開始 110～116 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 111 日後） ， ゲンタシン軟膏 0.1%（投与開始 110～165 日後） ，アスピリン「ホエイ」 （投与開始 115～164 日後），ポラ キス錠 2（投与開始 136～303 日後），亜鉛華軟膏「ホエイ」（投与開始 138～165 日後），バイアスピリン 錠 100 mg（投与開始 165 日後～継続 2），歯科用キシロカインカートリッジ（投与開始 16 日前），歯科用 キシロカインカートリッジ（投与開始 9 日前） ，歯科用キシロカインカートリッジ（投与開始 11 日前）， スポンゼル（投与開始 9 日前），カタリン K 点眼用（投与開始 275 日後～継続 2），ムコダイン 250 mg（投 与開始 241～285 日後） ，プルスマリン A3%DS（投与開始 285～320 日後） ，アポラキート錠 200 mg（投与 開始 304 日後～継続 2），ムコダイン錠 500 mg（投与開始 321 日後～継続 2） 中等度 投与開始 109 日後 （二重盲 検期） 投与開始 109 日後 （二重盲 検期） (1)109 日目 (2)25 日目 (3)13 日目 (1)109 日目 (2)25 日目 (3)13 日目 投与開始 282 日後 （実薬期） 投与開始 282 日後 （実薬期） (1)282 日目 (2)1 日目 (1)282 日目 (2)1 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 重篤 (4) 投与継続 神経系障害 高度 257 日間 未回復 実用的会話の 喪失 はい 会話障害 なし 胃腸障害 あり 重篤 (3) 投与開始 365 日後 投与継続 嚥下機能の低 下 未回復 はい 嚥下障害 投与開始 365 日後 84 日間 胃瘻造 設 因果関係 判定理由 ALS の進行 に伴う症状 であるため 治験薬との 因果関係は 否定と判断． 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) ALS の進行 に伴う症状 であるため 治験薬との 因果関係は なし． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 78 2.7.6 個々の試験のまとめ 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 84 日前 仮登録：構音障害あるが繰り返し聞くと意味が分かる程度であり ALSFRS-R 言語：2 点． 投与開始 7 日前 本登録：構音障害あるが繰り返し聞くと意味が分かる程度であり ALSFRS-R 言語：2 点． 投与開始 26 日後 第 1 クール：構音障害あるが繰り返し聞くと意味が分かる程度であり ALSFRS-R 言語：2 点． 投与開始 54 日後 第 2 クール：聞き取れない会話が多くなり筆談を要するため ALSFRS-R 言語：1 点． 投与開始 61 日後 原疾患の進行に伴い嚥下機能の低下が進行し，軟飯，刻み菜で経口摂取 されている．胃瘻造設について説明． 投与開始 85 日後 第 3 クール：筆談を使用することが多くなったが，会話可能であり ALSFRS-R 言語：1 点． 投与開始 94 日後 胃瘻造設を本人が希望． 投与開始 109 日後 胃瘻造設のために入院され，重篤な有害事象と判断した． 投与開始 110 日後 第 4 クール：ほぼ筆談での会話となったが，会話可能であり ALSFRS-R 言語：1 点． 他院にて胃瘻造設． 投与開始 122 日後 問題なく経過され，退院となる． 投与開始 138 日後 第 5 クール：文章は不可能であるが， 返事など発声可能であり ALSFRS-R 言語：1 点． 投与開始 166 日後 第 6 クール：構音障害の進行はあるが，発声可能であり ALSFRS-R 語：1 点． 79 言 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 194 日後 第 7 クール：発声可能であり ALSFRS-R 言語：1 点を維持． 投与開始 222 日後 第 8 クール：発声可能であり ALSFRS-R 言語：1 点を維持． 投与開始 250 日後 第 9 クール：発声可能であり ALSFRS-R 言語：1 点を維持． 第 10 クール：身内に対しても全く会話することが不可能となり， ALSFRS-R 言語：1 点となり重篤な有害事象に該当すると判断した． 治験責任医師コメント： 嚥下機能の低下※8：原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係は否定できると判 断した． 実用的会話の喪失※8：通常予想される程度の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因 果関係は否定できると判断した． 投与開始 282 日後 ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 80 2.7.6 個々の試験のまとめ (5) 症例番号 M190606（M 群→M 群）：嚥下障害 M1906 06 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 101 番/ 603 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 性別 女 年齢 6 歳 身長 151 cm 体重 51 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～225 日後 最終投与日 投与開始 208 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/33.3% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高脂血症 便秘 変形性脊椎症 季節性アレルギー 骨粗鬆症 なし あり なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），ツウカイ（継続 1～投与開始 28 日後），プルゼニド錠 12 mg（投与開始 29 ～129 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 70～115 日後） ，セレコックス（投与開始 116～126 日後） ， ロキソニンゲル（投与開始 116～126 日後），ブスコパン注射液（投与開始 147 日後），ゲンタシン軟膏（投 与開始 147～217 日後） ，ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 147～150 日後） ，フィジオ 35 輸液（投与開始 145～152 日後），ネオパレン 1 号輸液（投与開始 146～149 日後），アドナ注（静脈用）50 mg（投与開始 147 日後），トランサミン注 10%（投与開始 147 日後） ，タイペラシリン注射用（投与開始 147～152 日後）， ガスター注射液（投与開始 147～152 日後），センノサイド（投与開始 152 日後～継続 2） ，インフルエン ザ HA ワクチン（投与開始 179 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 147 日後 （二重盲 検期） 投与開始 147 日後 （二重盲 検期） (1)147 日目 (2)8 日目 (1)147 日目 (2)8 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 106 日間 あり 投与開始 252 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 ALS の進行 に伴う症状． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 81 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 85 日前 仮登録時 ALSFRS-R 嚥下 3 点． 投与開始 4 日前 本登録時 ALSFRS-R 嚥下 3 点． 投与開始 56 日後 第 8 クール投与 2 週間後 ALSFRS-R 嚥下 2 点． 投与開始 140 日後 患者本人より胃瘻造設の希望があったため，担当医が施術を決定． 投与開始 147 日後 他院にて胃瘻造設術を施行．造設術直後から当院にて術後観察を行うこ ととなった．術後，入院となったため，重篤な有害事象と判断した． 治験責任医師コメント： 通常，予想される程度の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係は否定できる と判断した． 82 2.7.6 個々の試験のまとめ (6) 症例番号 M190708（M 群→M 群）：嚥下障害 2 件，会話障害（実薬期に発現した重篤な 有害事象あり） 症例番号 M1907 08 7 番/ 559 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） M 群/ M群 併用薬※3 男 年齢 7 歳 身長 161 cm 体重 61 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～253 日後 最終投与日 投与開始 262 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/66.7% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 変形性関節症 良性前立腺肥大症 脂質異常症 胃潰瘍 便秘 あり なし あり なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，アムロジン OD 錠（継続 1～投与開始 231 日後） ，タケプロン OD 錠（継 続 1～継続 2），ハルナール D 錠（継続 1～継続 2） ，アボルブカプセル（継続 1～投与開始 147 日後），強 力ポステリザン軟膏（投与開始 31～45 日後） ，ヴィーン D（投与開始 143～144 日後），ビーフリード輸液 （投与開始 143～145 日後），セファメジン α 注射用（投与開始 143～145 日後），ナゾネックス点鼻液（投 与開始 143～169 日後） ，ロキソニン錠（投与開始 143 日後），ミダゾラム注（投与開始 143 日後） ，アネキ セート注（投与開始 143 日後），キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 143 日後），ロカイン注 1%（投 与開始 143 日後） ，ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 143 日後） ，2%キシロカインビスカス（投与開 始 143 日後） ，2%キシロカインゼリー（投与開始 143 日後） ，オムニパーク 300 注（投与開始 8 日後），モ ーラステープ（投与開始 86 日後～継続 2），クラビット細粒 10%（100 mg/g） （投与開始 261～266 日後） ， カトレップパップ 70 mg（投与開始 257～269 日後），アローゼン顆粒（投与開始 177～180 日後） 中等度 投与開始 143 日後 （二重盲 検期） 投与開始 143 日後 （二重盲 検期） (1)143 日目 (2)3 日目 (1)143 日目 (2)3 日目 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） (1)169 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 投与開始 197 日後 （実薬期） (1)169 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 重篤 (3,4) (1)197 日目 (2)1 日目 合理的な可能性なし 胃腸障害 高度 投与開始 304 日後 136 日間 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 あり 神経系障害 投与継続 重篤 (4) 投与継続 実用的会話の 喪失 高度 胃瘻造 設 162 日間 未回復 はい 会話障害 なし 胃腸障害 あり 重篤 (3) 投与開始 304 日後 投与継続 嚥下機能の 低下 未回復 はい 嚥下障害 投与開始 304 日後 108 日間 (1)169 日目 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 83 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化に伴うも ののため． 原疾患の悪 化に伴うも ののため． 原疾患の悪 化に伴うも ののため． 2.7.6 個々の試験のまとめ ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 88 日前 本治験の文書同意を取得した． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始となる． 投与開始 141 日後 第 6 クール投与目的のため予定入院となる． 投与開始 143 日後 嚥下機能低下のため胃瘻造設術施行（本事象発現） ． 投与開始 144 日後 本日昼頃より経口及び胃瘻より食事開始となる．原疾患の進行による事 象であり，回復は見込めないため，追跡は不要と判断する． 投与開始 154 日後 格変なく，退院となる． 投与開始 169 日後 第 7 クール投与のため来院し，ALSFRS-R 評価により，日常的会話の喪 失を認めた．原疾患の進行による事象であり，回復は見込めないため， 追跡は不要と判断する． 投与開始 197 日後 嚥下機能が，全面的に胃瘻より栄養補給が必要な状態となったと判断 し， 「重篤と判断した理由」として， 「障害」を追記した．原疾患の悪化 による事象で，回復は見込めないため，経過観察は不要と判断した． 治験責任医師コメント： 嚥下機能の低下※8：原疾患の悪化による事象のため因果関係はなしと判断した． 実用的会話の喪失※8：原疾患の悪化による事象のため因果関係はなしと判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 84 2.7.6 個々の試験のまとめ (7) 症例番号 M191608（M 群）：細菌感染 M1916 08 性別 男 年齢 6 歳 身長 169 cm 体重 62 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～167 日後 最終投与日 投与開始 152 日後 投与率（二重 盲検期） 100% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 頚部脊柱管狭窄症 慢性 B 型肝炎 肺気腫 良性前立腺肥大症 乾癬 爪真菌症 陰部そう痒症 不眠症 便秘 あり あり なし あり あり なし なし あり あり 薬剤番号 130 番 投与群※1 M群 併用薬※3 リルゾール（継続～継続） ，バラクルード錠 0.5 mg（継続～継続） ，マイスリー錠（継続～継続），ハルナ ール D 錠 0.2 mg（継続～継続） ，エビプロスタット配合錠 DB（継続～継続），ノイロトロピン錠 4 単位（継 続～継続），リリカカプセル 75 mg（継続～継続），マグミット錠 330 mg（継続～継続），オキサロール軟 膏 25 μg/g（継続～継続），ラミシール外用液 1%（投与開始 7 日後～継続），エキザルベ（投与開始 7 日後 ～継続），オイラックス H クリーム（投与開始 116 日後～継続） ，クラビット錠 250 mg（投与開始 148～ 152 日後），ラクテック D 輸液（投与開始 149 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 149 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 148 日後 （二重盲 検期） 投与開始 148 日後 （二重盲 検期） (1)148 日目 (2)9 日目 (1)148 日目 (2)9 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 4 日間 あり 投与開始 151 日後 休薬 感染症および 寄生虫症 重篤 (3) 回復 細菌感染症 いいえ 細菌感染 クーリ ング 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 治験薬はこ れまで 6 クー ル投与し，特 に有害事象 は出現して おらず，今回 の発熱との 因果関係が あるとは考 えにくい．発 熱当日，投与 開始 148 日後 より血液培 養を試みた が，起炎菌の 特定には至 らなかった． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 85 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 クラビット錠 250 mg ラクテック D 輸液 ソルデム 3A 輸液 投与 経路 投与期間 経口 注射 注射 投与開始 148 日後 投与開始 149 日後 投与開始 149 日後 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 細菌感染症 細菌感染症 細菌感染症 終了 ～ ～ ～ 投与開始 152 日後 投与開始 149 日後 投与開始 149 日後 ＜経過＞ 投与開始 140 日後 治験薬第 6 クール投与目的にて入院，同日投与開始． 投与開始 148 日後 治験薬第 6 クール 9 日目投与，36.3°C と発熱無し．午後から急に悪寒， 40°C 以上の発熱あり．抗生剤内服開始．WBC が軽度上昇，PCT 上昇あ り．FDP，D-ダイマー上昇あり．インフルエンザは陰性． 投与開始 149 日後 37°C 台に解熱．白血球改善，CRP は 1.8 程度，D-ダイマー，FDP 改善 イ ンフルエンザは陰性．食欲低下あり，補液施行． 投与開始 151 日後 発熱なし，経口摂取良好． 投与開始 152 日後 治験薬第 6 クール 10 日目投与，発熱なく退院となる． 血液培養結果陰性． 投与開始 156 日後 治験責任医師コメント： 治験薬はこれまで 6 クール投与し，特に有害事象は出現しておらず，今回の発熱との因果関 係があるとは考えにくい．発熱並びに食思不振があり入院期間が延長しており，重篤な有害 事象と考える．しかし翌日には解熱し，2 日後には食事摂取量が改善した．治験薬以外の内服 薬は特に最近変更はなく，投与薬剤間の相互作用の可能性は低いと考える．発熱当日，投与 開始 148 日後より血液培養を試みたが，起炎菌の特定には至らなかった．しかしながら，PCT の上昇，抗生剤投与による解熱などから細菌感染が疑われるため，事象名を細菌感染症とす る．なお，投与開始 149 日後は第 6 クール投与 10 日目であったが，経過観察のため休薬とし， 回復後の投与開始 152 日後に投与した． FDP（Fibrin/fibrinogen degradation products） ：フィブリン・フィブリノゲン分解産物 PCT（Procalcitonin）：プロカルシトニン 86 2.7.6 個々の試験のまとめ (8) 症例番号 M191614（M 群→M 群）：呼吸障害 M1916 14 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 195 番/ 592 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 性別 男 年齢 4 歳 身長 163 cm 体重 43 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～195 日後 最終投与日 投与開始 176 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/16.7% 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 歯周炎 なし 合 併 症 症例番号 リルゾール（継続 1～継続 2） ，フロモックス錠 100 mg（継続 1～投与開始 74 日前） ，アンナカ「ホエイ」 （継続 1～投与開始 77 日前），ジスロマック錠 250 mg（投与開始 74～72 日前），フロモックス錠 100 mg （投与開始 18～15 日前），ロキソプロフェン錠 60 mg（投与開始 18 日前） ，マスキン水（投与開始 18 日 前），ネグミン液 10%（投与開始 18～11 日前） ，オーラ注歯科用カートリッジ（投与開始 18 日前） ，ツム ラ葛根湯エキス顆粒（投与開始 83 日後） ，アフタゾロン軟膏（投与開始 62～71 日後） ，ムコダイン錠 250 mg （投与開始 112 日後～継続 2），イオパミロン注 300（投与開始 6 日後），トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」 （投与開始 144 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 144 日後），キシロカイン液「4%」（投与開始 144 日後），キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 144 日後），イソジン液 10%（投与開始 144 日後）， セルシン注射液 10 mg（投与開始 144 日後），オピスタン注射液 35 mg（投与開始 144 日後） ，ヴィーン F 輸液（投与開始 144～146 日後） ，セファゾリン Na 点滴静注用 1 g バック「オーツカ」 （投与開始 144～146 日後） ，フィジオ 35 輸液（投与開始 144～146 日後），ソルデム 3A 輸液（投与開始 144～147 日後），5% ブドウ糖液（投与開始 153～154 日後） ，リンデロン-V 軟膏 0.12%（投与開始 147～155 日後），白色ワセ リン（投与開始 147～155 日後），カロナール錠 200（投与開始 153～154 日後），ムコスタ錠 100 mg（投与 開始 153～154 日後），リンデロン-V 軟膏 0.12%（投与開始 156～162 日後） ，ロキソプロフェン錠 60 mg （投与開始 178 日後），カロナール錠（200） （投与開始 179～180 日後） ，フロモックス錠 100 mg（投与開 始 178～185 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 144 日後 （二重盲 検期） 投与開始 144 日後 （二重盲 検期） (1)144 日目 (2)1 日目 (1)144 日目 (2)1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 93 日間 投与継続 投与開始 236 日後 なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 未回復 呼吸機能低下 はい 呼吸障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 通常範囲内で の原疾患の進 行による呼吸 機能低下が進 行したため， 事前に胃瘻設 置を実施した ものであり， 治験薬との因 果関係は否定 できる． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 87 2.7.6 個々の試験のまとめ 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 77 日前 MCI-186 治験参加に同意，仮登録．%FVC：83.3%，ALSFRS-R 嚥下 3 点，呼吸 4 点． 投与開始 74 日前 A 医療機関にて嚥下評価，食事，嚥下状態に問題なし． 投与開始 1 日目 %FVC：81.5% 投与開始 6 日後 A 医療機関にて嚥下評価，嚥下機能は投与開始 2 ヶ月前と比較して著変 なし． 投与開始 83 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後評価 %FVC：71.1%． 投与開始 85 日後 夜間呼吸状態をアブノモニターにて評価．AHI：14.6，平均 SpO2：96%． 投与開始 111 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後評価． %FVC：56.2% ALS の進行による呼吸機能低下．胃瘻造設予定となる． ALSFRS-R 呼吸困難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点，嚥下 3 点． 投与開始 112 日後 A 医療機関にて嚥下評価，投与開始 6 日後の検査時と比較して，大きな 機能低下はなし． 投与開始 113 日後 夜間呼吸状態をアブノモニターにて評価．AHI：13.9，平均 SpO2：94%． 投与開始 144 日後 第 5 クール投与終了 2 週間後評価 %FVC：55.1%． ALSFRS-R 呼吸困 難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点，嚥下 3 点．第 6 クール開始． 胃瘻造設術施行，治験薬投与継続．PEG 部出血，発赤なし． 投与開始 145 日後 PEG 部疼痛あるが自制内． 投与開始 155 日後 退院となる． MCI-186 治験本登録，治験薬投与開始． 投与開始 167 日後 第 6 クール投与終了 2 週間後評価 %FVC：55.1%． 治験責任医師コメント： 通常範囲内での原疾患の進行による呼吸機能低下が進行したため，事前に胃瘻設置を実施し たものであり，治験薬との因果関係は否定できる． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 88 2.7.6 個々の試験のまとめ AHI（Apnea hypopnea index）：無呼吸低呼吸指数 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 89 2.7.6 個々の試験のまとめ (9) 症例番号 M191703（M 群→M 群）：嚥下障害 M1917 03 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 213 番/ 531 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） M 群/ M群 併用薬※3 性別 女 年齢 7 歳 身長 152 cm 体重 48 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～339 日後 最終投与日 投与開始 320 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 2 型糖尿病 高脂血症 あり あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，エックスフォージ配合錠（継続 1～投与開始 11 日後），ノルバスク錠 2.5 mg （投与開始 12 日後～継続 2），ツムラ 68 芍薬甘草湯エキス顆粒 2.5 g（投与開始 12～70 日後） ，モーラス テープ L 40 mg（投与開始 12～14 日後） ，サロンパス Ae（投与開始 10～11 日後） ，ロキソニン錠 60 mg（投 与開始 10 日後～継続 2） ，モーラステープ 20 mg（投与開始 15 日後～継続 2），オイラックスクリーム 10% 10 g（投与開始 57～82 日後），ザーネ軟膏 0.5% 5000 単位（投与開始 57～82 日後） ，アトロピン硫酸塩注 0.5 mg（投与開始 71 日後），アタラックス P 注射液 25 mg（投与開始 71 日後），ソルアセト D 500 mL（投 与開始 71～74 日後），ソルデム 3PG 500 mL（投与開始 71～74 日後） ，ビーフリード 500 mL（投与開始 71 ～73 日後），セファメジン α 注射用 1 g（投与開始 71～73 日後），ソルアセト D 500 mL（投与開始 78～80 日後） ，ビーフリード 500 mL（投与開始 78～80 日後），ソルデム 3PG 500 mL（投与開始 79～80 日後） ， セフメタゾン注射用 1 g（投与開始 78～80 日後） ，カロナール錠 200 mg（投与開始 78 日後），アクリノー ル消毒液 0.1%（投与開始 79～83 日後） ，ムコスタ錠 100 mg（投与開始 141 日後～継続 2），リピディル錠 80 mg（投与開始 127 日後～継続 2），ツムラ 68 芍薬甘草湯エキス顆粒 2.5 g（投与開始 72 日後～継続 2）， 濃厚ブロチンコデイン配合シロップ（投与開始 63～57 日前），アクトス錠（継続 1～投与開始 57 日後）， キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 71 日後），濃厚ブロチンコデイン配合シロップ 4.5 mL（投与 開始 253 日後～継続 2），オイラックスクリーム 10% 10 g（投与開始 267～300 日後） ，ザーネ軟膏 0.5% 5000 単位（投与開始 267～300 日後） ，キシロカインゼリー2%（投与開始 319 日後），ガストログラフイン経口・ 注腸用（投与開始 319 日後），オイラックスクリーム 10% 10 g（投与開始 301～316 日後），ザーネ軟膏 0.5% 5000 単位（投与開始 301～316 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 71 日後 （二重盲 検期） 投与開始 71 日後 （二重盲 検期） (1)71 日目 (2)15 日目 (3)4 日目 (1)71 日目 (2)15 日目 (3)4 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 295 日間 胃腸障害 原疾患 の悪化 による もの で,回 復の見 込みな く追跡 終了 あり 投与開始 365 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 嚥下機能低下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ るもの． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 90 2.7.6 個々の試験のまとめ 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 84 日前 被験者本人から署名にて同意取得し，仮登録完了，前観察期開始する． ALSFRS-R：［3．嚥下］3 点：初期の摂食障害（時に食物を喉につまら せる） ． 治験薬投与期間中に胃瘻造設の予定あり． 投与開始 7 日前 二重盲検期：本登録前 ALSFRS-R： ［3．嚥下］3 点：初期の摂食障害（時 に食物を喉につまらせる） ． 投与開始 1 日目 二重盲検期：本登録完了し，第 1 クール投与開始（連続 14 日間投与） する． 投与開始 29 日後 第 1 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：［3．嚥下］3 点：初期の摂 食障害（時に食物を喉につまらせる） ． 第 2 クール投与開始（14 日間のうち 10 日間投与）する． 投与開始 57 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：［3．嚥下］2 点：食物の内 容が変化（継続して食べられない） ． 第 3 クール投与開始（14 日間のうち 10 日間投与）する． 投与開始 65 日後 治験薬投与期間中，食事の形態・PEG についてなど，病識・教育目的 で入院する． 投与開始 67 日後 嚥下造影検査実施し，嚥下機能低下等あり． 入院当初，検査をし，手術日を決めて，一旦投与開始 72 日後退院し， 手術目的で再度入院する予定であった． 投与開始 71 日後 お盆休み等あり，手術日の調整が難しいため，手術予定を早めることと なり，本日，胃瘻造設術を施行したため，入院期間の延長となった． 投与開始 78 日後 順調に経過していたが，本日創部に炎症あり，抗生剤（セフメタゾン 1 g 2 回/日）等投与開始し，絶食とした． 投与開始 80 日後 抗生剤等点滴終了． 投与開始 81 日後 創部琲膿なく，胃瘻設置部の抜糸実施し，食事と胃瘻部へ注入再開した． 91 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 85 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：［3．嚥下］2 点：食物の内 容が変化（継続して食べられない）で，前回と変わりなし． 第 4 クール投与開始（14 日間のうち 10 日間投与）する． 投与開始 88 日後 退院カンファレンスにて胃瘻設置は問題なくうまくいっていることを 担当医師より本人と家族へ説明あり，投与開始 90 日後退院予定とした． 投与開始 90 日後 経過良好にて本日退院した． 最終投与終了後追跡期間中，新たな有害事象もなく，追跡終了とした． 投与開始 365 日後 治験責任医師コメント： 投与開始 65 日後の入院は，当初，病識・教育目的であるため，胃瘻造設を施行した投与開始 71 日後を重篤な有害事象発現日とした． また，嚥下機能低下は，原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係は否定できる と判断した． PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 92 2.7.6 個々の試験のまとめ (10) 症例番号 M191801（M 群→M 群）：呼吸障害 M1918 01 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 19 番/ 511 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 性別 女 年齢 5 歳 身長 151 cm 体重 38 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 323 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 深部静脈血栓症 片頭痛 高血圧 高脂血症 手根管症候群 骨粗鬆症 慢性副鼻腔炎 蕁麻疹 接触性皮膚炎 あり あり なし なし なし なし なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，ワーファリン錠 1 mg（継続 1～投与開始 101 日後），ロブ錠 60 mg（投与 開始 2 日後～継続 2） ，レバミピド OD 錠 100 mg「明治」（投与開始 2 日後～継続 2），アルデシン AQ ネ ーザル 50 μg（投与開始 12～15 日後），マイスリー錠 5 mg（投与開始 12～13 日後），ロキソプロフェン錠 60 mg（継続 1～投与開始 1 日目） ，ニューロライト注射液第一 600 MBq（投与開始 10 日後），ムコスタ錠 100 mg（継続 1～投与開始 1 日目） ，アムロジン OD 錠 2.5 mg（投与開始 88～107 日後） ，ノボ・ヘパリン 注 5 千単位（投与開始 103～113 日後） ，アタラックス-P 注射液（25 mg/mL）（投与開始 108 日後），ペン タジン注射液 15（投与開始 108 日後） ，ラセナゾリン注射用 1 g（投与開始 108～110 日後） ，ソルデム 3AG 輸液（投与開始 108～110 日後），フィジオ 35（投与開始 108～112 日後），ブスコパン注 20 mg（投与開始 108 日後），ホリゾン注射液 10 mg（投与開始 108 日後），ボルタレンサポ 12.5 mg（投与開始 108 日後）， ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 108～110 日後） ，プリンペラン注射液 10 mg（投与開始 109 日後），ワー ファリン錠 1 mg（投与開始 110 日後～継続 2），アムロジン OD 錠 2.5 mg（投与開始 111～197 日後），ス ワブスティックポビドンヨード（投与開始 110～116 日後），テレミンソフト坐薬 10 mg（投与開始 112 日 後），キシロカインゼリー2%（投与開始 108 日後），ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 108 日後）， キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 108 日後） ，マイスリー錠 5 mg（投与開始 116～124 日後） ，キ シロカインビスカス 2%（投与開始 108 日後），アムロジピン OD 錠 2.5 mg「CH」 （投与開始 198 日後～継 続 2），ホリゾン注射液 10 mg（投与開始 318 日後），ガストログラフイン経口・注腸用（投与開始 318 日 後），キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 318 日後） 発現時期※5 軽度 投与開始 85 日後 （二重盲 検期） 投与開始 102 日後 （二重盲 検期） (1)85 日目 (2)1 日目 (1)102 日目 (2)18 日目 (3)7 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 281 日間 投与継続 投与開始 365 日後 なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 未回復 呼吸機能の低 下 はい 呼吸障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ る通常起こ り得る呼吸 機能の低下 であり，治験 薬との因果 関係は否定 できる． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か 93 2.7.6 個々の試験のまとめ らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 96 日前 MCI-186 の二重盲検並行群間比較による検証的試験 2 に参加同意され る． 投与開始 84 日前 仮登録する． 肺機能検査（FVC：2.19 L %FVC：91.6%）呼吸困難なし．食事は普通 食．ALSFRS-R（嚥下） ：3 点（時に食物を喉につまらせる） ． 投与開始 5 日前 本登録前検査を実施．肺機能検査（FVC：2.03 L %FVC：86.8%） ， 呼 吸困難なし．ALSFRS-R（嚥下） ：2 点（食物の内容が変化） ． 投与開始 1 日目 本登録し，治験薬投与開始（第 1 クール）． 投与開始 29 日後 第 2 クール開始日．肺機能検査（FVC：2.28 L %FVC：95.4%）呼吸困 難なし．ALSFRS-R（嚥下）：2 点（食物の内容が変化） ． 投与開始 58 日後 第 3 クール開始日．肺機能検査（FVC：1.41 L %FVC：59.0%）SPO2： 97% 呼吸困難なし．食事は柔らかい物を摂取しているが，時々むせる とのこと．ALSFRS-R（嚥下）：2 点（食物の内容が変化） ． 投与開始 85 日後 第 4 クール開始日．肺機能検査（FVC：1.05 L %FVC：43.9%）SPO2： 96% 呼吸困難なし．%FVC 低下のため，血液ガスを測定． （SaO2：97.2% PaCO2：40.3 mmHg PaO2：95.1 mmHg）食事は柔らかい物を摂取．むせ が多くなり，水分摂取もあまり出来ていないとのこと．ALSFRS-R（嚥 下）：2 点（食物の内容が変化） ． 投与開始 88 日後 肺機能が低下しているため，胃瘻造設を希望される場合は出来る限り早 急に行う必要があることを，本人と家族に説明． 投与開始 92 日後 本人と家族の胃瘻造設希望があり，胃瘻造設術の同意を得た． 投与開始 102 日後 内視鏡下胃瘻造設術（投与開始 108 日後予定）目的にて本日当院外科に 入院となる． 投与開始 108 日後 内視鏡下胃瘻造設術施行．予定とおり終了し，術後のバイタルサインも 異常なし． 投与開始 116 日後 術後の経過よく，治験薬投与開始を決定する． 第 5 クール開始日．肺機能検査（FVC：0.83 L %FVC：34.9%）SPO2： 94 2.7.6 個々の試験のまとめ 96% 呼吸困難なし．血液ガスを測定． （SaO2：97.5% PaCO2：41.5 mmHg PaO2：96.3 mmHg）食事はとろみをつけた刻み食を摂取．むせなし．胃 瘻より内服薬を注入．ALSFRS-R（嚥下）：2 点（食物の内容が変化） ． 投与開始 125 日後 術創部の状態良好．ADL は術前まで回復し，退院となる． 治験責任医師コメント： 原疾患による呼吸機能の低下であり，治験薬との因果関係は否定できる． FVC（Forced vital capacity）：努力性肺活量 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SPO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 ADL（Activities of daily living）：日常生活動作 95 2.7.6 個々の試験のまとめ (11) 症例番号 M192002（M 群→M 群）：嚥下障害 M1920 02 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 52 番/ 504 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） M 群/ M群 併用薬※3 年齢 7 歳 身長 153 cm 体重 50 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～336 日後 最終投与日 投与開始 323 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 治療の 有無 便秘 高血圧 肝機能異常 あり なし なし 発現時期※5 中等度 投与開始 168 日後 （二重盲 検期） 投与開始 168 日後 （二重盲 検期） (1)168 日目 (2)29 日目 (3)18 日目 (1)168 日目 (2)29 日目 (3)18 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 204 日間 胃腸障害 投与継続 投与開始 371 日後 なし 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 女 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] リルゾール（継続 1～継続 2） ，ラキソベロン液（継続 1～継続 2），トーワチーム配合顆粒（投与開始 95 ～97 日後） ，プレタスミン細粒 50%（投与開始 95～97 日後），リゾチーム塩酸塩 10%顆粒（投与開始 95 ～97 日後） ，アルキサ顆粒 50 50%（投与開始 95～97 日後），dl-メチルエフェドリン塩酸塩散 10%（投与 開始 95～97 日後），シーサール散 10%（投与開始 95～97 日後） ，コフノール錠 15 mg（投与開始 95～97 日後） ，セフジニルカプセル 100 mg「TYK」（投与開始 95～97 日後） ，テイコク麦門冬湯エキス顆粒（投 与開始 95～97 日後），トランサミンカプセル 250 mg（投与開始 98～104 日後），コフノール錠 15 mg（投 与開始 110～118 日後） ，ノイチーム錠 90 mg（投与開始 98～104 日後），エリスロシン錠 200 mg（投与開 始 110～118 日後），カンファタニン錠 60 mg（投与開始 110～118 日後），ビタファント F 錠 25 25 mg（投 与開始 110～118 日後） ，本草補中益気湯エキス顆粒ーM（投与開始 110～118 日後），インテナースパップ 70 mg 10 cm×14 cm（投与開始 110～118 日後），モーラスパップ 30 mg（投与開始 140～150 日後），アド フィードパップ 80 mg（投与開始 151 日後～継続 2），ロキソニンテープ 100 mg（投与開始 168 日後～継 続 2），スコポラミン軟膏（投与開始 172 日後～継続 2） ，フォルセニッド錠 12 mg（投与開始 174 日後） ， ソルアセト D 500 mL（投与開始 176～177 日後） ，セルシン注射液（投与開始 175 日後） ，ペンタジン注射 液 15 mg（投与開始 175 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 175 日後），ボンフェナック坐剤 25 mg （投与開始 177 日後），ソルアセト F 500 mL（投与開始 175 日後） ，ソルデム 3A 輸液 500 mL（投与開始 175～177 日後），注用セフマゾン 1 g（投与開始 175～177 日後），キシロカイン注シリンジ 0.5% 10 mL （投与開始 175 日後），ゲンタシン軟膏 0.1% 10 g（投与開始 190～279 日後），マグラックス錠 330 mg（投 与開始 197～210 日後），マグミット錠 330 mg（投与開始 211 日後～継続 2），メイアクト MS 錠 100 mg（投 与開始 254～257 日後） ，ブロプレス錠 8（投与開始 266 日後～継続 2），リンデロン VG クリーム 5 g（投 与開始 280 日後～継続 2） 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 性別 合 併 症 症例番号 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と 96 2.7.6 個々の試験のまとめ なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 123 日後 嚥下のしにくさあり，胃瘻造設すすめられ，造設することになった． 投与開始 168 日後 胃瘻造設のため入院したため，重篤と判断した． 投与開始 175 日後 胃瘻造設． 特に問題なく経過し，退院となる． 投与開始 182 日後 治験責任医師コメント： 本疾患の経過を当初より拝見していて，悪化の程度は想定範囲内にある．薬物による修飾は 見てとれない． 97 2.7.6 個々の試験のまとめ (12) 症例番号 M190305（P 群→M 群）：筋骨格障害 M1903 05 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 190 番/ 543 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 性別 男 年齢 4 歳 身長 170 cm 体重 67 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～335 日後 最終投与日 投与開始 321 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脂質異常症 うつ病 季節性アレルギー 副鼻腔炎 アルコール性肝疾患 なし あり なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），モーラステープ 20 mg（継続 1～投与開始 56 日前），モーラステープ L 40 mg （投与開始 55 日前～14 日後），デパス錠 0.5 mg（継続 1～継続 2） ，パキシル錠 10 mg（継続 1～投与開始 14 日後） ，ムコスタ錠 100 mg（継続 1～投与開始 21 日前） ，ムコサール錠 15 mg（継続 1～投与開始 28 日 前），ムコトロン錠 250 mg（継続 1～投与開始 28 日前），オノンカプセル 112.5 mg（継続 1～投与開始 28 日前），ジェニナック錠 200 mg（継続 1～投与開始 42 日前），ロラタジン OD 錠 10 mg「EE」 （継続 1～投 与開始 28 日前） ，アラミスト点鼻液 27.5 μg （継続 1～投与開始 28 日前） ，クラリスロマイシン錠 200「MEEK」 （投与開始 41～35 日前），ペレックス配合顆粒 3 g（継続 1～投与開始 81 日前），パキシル CR 錠 12.5 mg （投与開始 15 日後～継続 2），アレルオフ錠 20 mg（投与開始 84～97 日後），トラマゾリン点鼻液（投与 開始 84～97 日後），リボスチン点鼻液 0.025 mg112 噴霧用（投与開始 206 日後～継続 2），トプシムクリー ム 0.05%（投与開始 237 日後～継続 2），白色ワセリン「ヨシダ」 （投与開始 237 日後～継続 2） ，マグラッ クス錠 330 mg（投与開始 318 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 111 日後 （二重盲 検期） 投与開始 111 日後 （二重盲 検期） (1)111 日目 (2)1 日目 (1)111 日目 (2)1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 254 日間 投与継続 投与開始 364 日後 なし 筋骨格系およ び結合組織障 害 重篤 (4) 未回復 下肢機能不全 はい 筋骨格障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 下肢機能不 全は原疾患 の自然経過 に伴う進行 であり，治験 薬との関連 はない． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 98 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 11 ヶ月前～ 両下肢の上がりづらさ出現． 投与開始 83 日前 本治験の同意取得後，仮登録実施．ALSFRS-R 8．歩行 3 点（やや歩 行が困難） ，9．階段登り 2 点（軽度の不安定または疲労） ．両側大腿 の筋萎縮中等度あり． 投与開始 1 日前 本登録実施．ALSFRS-R 8．歩行 2 点（補助歩行） ，9．階段登り 2 点 （軽度の不安定または疲労） ． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 51 日後 車椅子にて投与のために入院．段差がきつい． 投与開始 55 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 2 点（補助歩 行），9．階段登り 1 点（介助が必要） ． 投与開始 84 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 1 点（歩行は 不可能），9．階段登り 0 点（登れない） ． 投与開始 111 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 0 点（脚を動 かすことができない） ，9．階段登り 0 点（登れない） ，重篤な有害事 象（障害）と判断． 治験責任医師コメント： 下肢機能不全は原疾患の自然経過に伴う進行であり，治験薬との因果関係はないと判断した． 99 2.7.6 個々の試験のまとめ (13) 症例番号 M190409（P 群→M 群） ：嚥下障害 2 件，呼吸困難（実薬期に発現した重篤な有 害事象あり） 症例番号 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 女 年齢 7 歳 身長 152 cm 体重 49 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 結膜炎 脂質異常症 なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，サリベートエアゾール（投与開始 7～14 日後） ，エコリシン眼軟膏（継続 1～投与開始 20 日前），フルメトロン点眼液（継続 1～投与開始 20 日前） ，インフルエンザワクチン（投 与開始 12 日後） ，レベルボン錠 4 mg（投与開始 77～84 日後） ，ラクテック注（投与開始 86 日後） ，セフ ァメジン α キット 1 g（投与開始 86 日後） ，ソルデム 3AG 輸液（投与開始 86 日後） ，ペンタジン注射液（投 与開始 87 日後） ，リンデロン-VG 軟膏（投与開始 140 日後～継続 2） ，ムコソルバン L カプセル 45 mg（投 与開始 141～142 日後） ，ムコダイン錠 500 mg（投与開始 143～167 日後） ，5%キシロカイン（投与開始 86 日後） ，クリアナール錠 200 mg（投与開始 168～307 日後），モーラスパップ 30 mg（投与開始 169～177 日後），ビソルボン吸入液（投与開始 198 日後～継続 2），ヒルドイドソフト軟膏（投与開始 198 日後～継 続 2），レスタミンクリーム（投与開始 198 日後～継続 2），クリアナール内用液 8%（投与開始 308 日後～ 継続 2） ，ラクテック注（投与開始 332 日後） ，ビーフリード輸液（投与開始 333 日後），アセトアミノフ ェン（投与開始 337 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 86 日後 （二重盲 検期） 投与開始 86 日後 （二重盲 検期） (1)86 日目 (2)3 日目 (1)86 日目 (2)3 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 281 日間 胃腸障害 100 原疾患 の悪化 による もので あり, 今後回 復する 可能性 はない ため追 跡不要 とし た. あり 投与開始 366 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 P 群/ M群 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 15 番/ 552 番 性別 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） M1904 09 因果関係 判定理由 原疾患悪化 のため． 2.7.6 個々の試験のまとめ (1)308 日目 (2)1 日目 投与開始 366 日後 59 日間 (1)86 日目 原疾患 の悪化 による もので あり, 今後回 復する 見込み はない ため追 跡不要 とし た. 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 胃腸障害 投与開始 86 日後 （二重盲 検期） NPPV 合理的な可能性なし 嚥下障害 投与開始 308 日後 （実薬期） 35 日間 原疾患 の悪化 による もので あり, 今後回 復する 可能性 はない ため追 跡不要 とし た. あり 重篤 (3,4) (1)332 日目 (2)25 日目 (3)16 日目 未回復 はい 嚥下障害 (1)332 日目 (2)25 日目 (3)16 日目 投与開始 366 日後 投与継続 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 投与開始 332 日後 （実薬期） あり 重篤 (3,4) 投与開始 332 日後 （実薬期） 該当せず 呼吸困難 高度 未回復 はい 呼吸困難 原疾患の悪 化のため． 原疾患悪化 のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 アセトアミノフェン 投与 経路 経口 投与期間 開始 投与開始 337 日後 ～ 終了 投与開始 337 日後 ＜経過＞ 投与開始 84 日前 本試験の同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール投与開始） ． 投与開始 31 日後 被験者本人より胃瘻造設の希望あり． 101 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 呼吸困難 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 63 日後 第 3 クール治験薬投与終了． 投与開始 74 日後 第 4 クール治験薬投与のための入院． 投与開始 86 日後 胃瘻造設術を実施． 投与開始 168 日後 第 6 クールまで終了後，実薬期に移行． 投与開始 224 日後 第 8 クール投与 2 週間後検査実施．%FVC 51.1%． 投与開始 252 日後 第 9 クール投与 2 週間後検査実施．%FVC 53.8%． 投与開始 280 日後 第 10 クール投与 2 週間後検査は被験者の都合により来院できなかった ため未実施． 投与開始 308 日後 第 11 クール投与 2 週間後検査を実施し， 第 12 クールの治験薬投与実施． %FVC 51.1%（第 11 クールの治験薬投与 10 日間は未実施） ． 投与開始 317 日後 第 12 クール治験薬投与終了． 投与開始 332 日後 呼吸困難を訴え，救急外来へ受診し入院．T 36.5，P 107，BP 129/76， SpO2 88%．胸部聴診にて両側とも呼吸音弱く見られる．胸部 X-p にて 肺炎所見なし． 【採血結果： （血液ガス） 】pH 7.358，HCO3-act 37.9，PaCO2 69.0，PaO2： 60.2，SaO2：90.6，WBC 5.9，HB 12.8，Ht 39.1，PLT 21.5，CRP 0.04， BUN 14，Cr 0.28，Na 139，K 4.6．BiPAP 装着を必要と判断し，IPAP 10， EPAP 4，RR 12，Insp Time 1-8，FiO2 30%にて BiPAP 開始．BiPAP 装着 後，SpO2 97～99%にて経過し呼吸苦軽減する．BiPAP は適宜使用（1 日 中の呼吸補助装置の使用はせず） ． 投与開始 333 日後 本人より BiPAP 使用拒否あり．ルームエアーにて SpO2 85～90%にて経 過しているため，日中は BiPAP 使用せず経過観察とし呼吸悪化時のみ BiPAP 使用とする．夜間時は BiPAP 使用． 投与開始 334 日後 日中ルームエアーにて SpO2 85～93%にて経過．呼吸状態悪化なし．夜 間時のみ BiPAP 使用しているが FiO2 30%→21%へ変更とする． 投与開始 335 日後 日中，呼吸状態悪化なく経過中．本人希望にて，夜間時も BiPAP を使 用せず経過観察としたが，入眠後 SpO2 88～84%へ低下見られたため経 鼻にて O2 0.5 L にて酸素投与を行う．酸素投与後，SpO2 88～92%へ上 昇あり． 【採血結果： （血液ガス） 】pH 7.389，HCO3-act 38.0，PaCO2 64.3，PaO2 59.9， SaO2 91.1． 投与開始 337 日後 第 12 クール投与終了後の評価実施． ALSFRS-R 嚥下評価 0 点．現在の呼吸麻痺の状況によりスパイロ実施 は不可と判断し血液ガス測定を実施． 102 2.7.6 個々の試験のまとめ 【採血結果： （血液ガス） 】pH 7.380，HCO3-act 40.1，PaCO2 69.4，PaO2 57.6， SaO2 90.1．血液ガスの結果より，高 CO2 血症増悪あり．夜間入眠の際， SpO2 低下認められるため今後，入眠時は BiPAP 使用していく事とする． 今後の方針について家族内で話し合いをした結果，今後は BiPAP を導 入して在宅療養をする事となった．家族全員が BiPAP 装着・気管内吸 引の手技の習得ができるまで入院期間延長． 投与開始 352 日後 在宅療養での準備が整い，退院となる．今後は外来でのフォロー予定． 投与開始 363 日後 呼吸困難増強見られ，当院へ緊急入院となる．入院時，SpO2 81%（ル ームエアーにて）酸素 10 L 開始し SpO2 92%へ上昇あり．T 36.6，P 97， BP 126/60，R 28．その後，T 36.6，P 112，BP 176/74，R 40．SpO2 83% （BiPAP+酸素 1 L）痰絡みなし．はっきりと意識あり．発熱もなく，炎 症所見も軽微であり，X-p にも肺炎像なし．心電図異常所見なし．有効 な喀痰吸引ができなかったためか，原疾患の進行により呼吸苦が増強し たと考えられる．自宅では，夜間時のみ BiPAP 使用していたとの事だ が，終日 BiPAP 装着とする． 投与開始 364 日後 BiPAP 装着し SpO2 90%保持．夜間時呼吸困難の訴えもなく入眠してい たが，朝方 7 時頃に呼吸苦増強あり．頻呼吸（呼吸数 40 回以上） ，SpO2 89%．苦悶様あり．酸素 4 L へ増量し呼吸数 20 台へ軽減あり．長女よ りモルヒネの使用に関して話あり．本日より呼吸困難に対し，モルヒネ 塩酸塩錠 7.5 g 3×にて内服開始となる．更に呼吸困難増強時は，レス キューとして同量のモルヒネを頓用として使用していく． 投与開始 365 日後 SpO2 97%（酸素 2～3 L 使用）努力様呼吸も落ち着いており，呼吸困難 の訴えなし．酸素量も徐々に減量し今の所，レスキューの使用せず経過 中． 投与開始 366 日後 治験終了後の追跡調査を実施．現在，原疾患の悪化により，経口摂取不 可能であるため胃瘻からの栄養摂取を行っている．呼吸困難の増強なく 経過中．本日をもって，追跡調査を終了とする． 治験責任医師コメント： 嚥下障害※8：投与開始 86 日後に PEG（経皮内視鏡的胃瘻造設術）を実施したため，投与開始 86 日後を重篤な有害事象の発現日とした．嚥下障害は原疾患の悪化によるもの であり，治験薬との因果関係は否定できると判断した． 原疾患の悪化により経口摂取不可能であるため胃瘻からの栄養摂取を行ってい る状態であり，今後も症状の改善は認められないと判断し，今回の追跡調査を もって本事象を終了とする． ※8 呼吸困難 ：当該有害事象は，原疾患の進展に伴う想定しうる症状であるため治験薬との因 果関係はなし．本事象は原疾患の悪化に伴うものであり，症状の転帰として未 回復ではあるが今後回復することは認められないと考えられ，今回の第 3 報を もって終了とする． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 T（Temperature）：体温 P（Pulse） ：脈拍数 103 2.7.6 個々の試験のまとめ R（Respiratory rate）：呼吸数 BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） BT（Body temperature）：体温 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 HCO3-act （Bicarbonate ion – actual） ：アクチュアル重炭酸イオン Insp Time（Inspiration time）：吸気時間 IPAP（Inspiratory positive airway pressure）：吸気気道陽圧 EPAP（Expiratory positive airway pressure）：呼気気道陽圧 RR（Respiratory rate）：呼吸数 X-p（X-ray photograph） ：X 線写真 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 BP（Blood pressure） ：血圧 FiO2（Inspiratory oxygen fraction）：吸入気酸素濃度 104 2.7.6 個々の試験のまとめ (14) 症例番号 M190802（P 群→M 群）：嚥下障害 M1908 02 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 137 番/ 502 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 性別 男 年齢 5 歳 身長 176 cm 体重 62 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 治療の 有無 合 併 症 症例番号 リルゾール（継続 1～継続 2） ，ロキソニン錠（投与開始 192 日後） ，クラビット錠（投与開始 192～193 日後） ，ウリトス OD 錠（投与開始 274 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 124 日後 （二重盲 検期） 投与開始 124 日後 （二重盲 検期） (1)124 日目 (2)12 日目 (3)3 日目 (1)124 日目 (2)12 日目 (3)3 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 237 日間 胃腸障害 原疾患 の悪化 による もので 回復の 見込み なく， 追跡終 了 あり 投与開始 360 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 通常程度の 原病の進行 による． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 105 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年 6 ヶ月前～ 構音障害出現． 投与開始 1 年 1 ヶ月前 筋萎縮性側索硬化症と診断． 投与開始 89 日前 本治験同意取得．%FVC 84.8%． 投与開始 1 日目 入院し治験薬投与開始． 投与開始 15 日後 第 1 クール投与終了．以降，定期的に治験薬投与のため入院． 投与開始 113 日後 第 5 クール投与開始のため入院．%FVC 66.5%．経口より食事摂取 可能． 投与開始 123 日後 第 5 クール投与終了し退院． 投与開始 124 日後 経口摂取可能だが，ご本人の希望により今後経口摂取困難となるこ とを予測し胃瘻造設目的にて他院入院． 投与開始 126 日後 他院にて胃瘻造設術施行． 上記の旨，患者ご家族へ電話連絡にて確認． 投与開始 127 日後 治験責任医師コメント： 当該事象は入院による加療が必要であったため重篤と判断した．原疾患の症状出現後 1 年 10 ヶ月経過しており，全身状態と共に嚥下障害も通常予測される範囲で徐々に進行していた． 治験薬投与後に嚥下障害の急激な悪化は認めていない．そのため当該事象は予測範囲内の原 疾患の進行によるものであり治験薬との因果関係は否定できると考えた． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 106 2.7.6 個々の試験のまとめ (15) 症例番号 M190901（P 群→M 群） ：嚥下障害 2 件（実薬期に発現した重篤な有害事象あり） M1909 01 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 29 番/ 507 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 年齢 7 歳 身長 165 cm 体重 58 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～224 日後 最終投与日 投与開始 210 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/33.3% 治療の 有無 白内障 季節性アレルギー あり なし 発現時期※5 中等度 投与開始 83 日後 （二重盲 検期） 投与開始 83 日後 （二重盲 検期） (1)83 日目 (2)1 日目 (1)83 日目 (2)1 日目 投与開始 224 日後 （実薬期） 投与開始 83 日後 （二重盲 検期） 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 該当せず なし 重篤 (3) 投与開始 257 日後 投与継続 嚥下障害 未回復 はい 嚥下障害 175 日間 胃腸障害 胃腸障害 高度 重篤 (3,4) (1)224 日目 (2)29 日目 (3)15 日目 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 投与開始 257 日後 34 日間 (1) 83 日目 食道瘻 造設術 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 男 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] リルゾール（継続 1～継続 2），カリーユニ点眼液 0.005%（継続 1～継続 2），MS 温シップ「タイホウ」日 本化薬（20 g×5 枚/袋）（継続 1～投与開始 56 日後），セルタッチパップ 70（6 枚/袋） （投与開始 56 日後 ～継続 2），セルタッチテープ 70（7 枚/袋）（投与開始 56～69 日後），マグミット錠 330 mg（投与開始 98 日後～継続 2） ，ソルデム 3A 輸液 500 mL（投与開始 83～94 日後） ，ビタメジン注（投与開始 85～88 日後） ， ビタメジン注（投与開始 90～93 日後） ，アスコルビン酸注射液 500 mg（投与開始 83～88 日後），アスコ ルビン酸注射液 500 mg（投与開始 90～93 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 85～89 日後），ボルタ ，アネキセート注射液 0.5 mg（投与開始 85 日後） ，アネキセート レンサポ 25 mg（投与開始 92～99 日後） 注射液 0.5 mg（投与開始 90 日後） ，ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 85 日後），ガスコンドロップ 内用液 2%（投与開始 90 日後） ，キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 90 日後），オピスタン注射液 35 mg（投与開始 85 日後） ，オピスタン注射液 35 mg（投与開始 90 日後） ，ドルミカム注射液 10 mg（投与 開始 85 日後），ドルミカム注射液 10 mg（投与開始 90 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 85 日後） ， キシロカインゼリー2%（投与開始 90 日後），スコポラミン軟膏（投与開始 112 日後～継続 2），ラセナゾ リン注射用 1 g（投与開始 85 日後） ，ラセナゾリン注射用 1 g（投与開始 90～93 日後），ラクテック注 500 mL （投与開始 85 日後），ラクテック注 500 mL（投与開始 90～93 日後），オメプラール錠 20（投与開始 168 ～169 日後），ガスモチン錠 5 mg（投与開始 168 日後～継続 2） ，リンデロン-VG 軟膏 0.12%（投与開始 127 日後～継続 2） ，オメプラール錠 20（投与開始 154～167 日後） ，グリセリン浣腸液 50%「東豊」 （投与開始 182 日後～継続 2），アズノール軟膏（投与開始 210 日後～継続 2），タケプロン OD 錠 30（投与開始 170 日後～継続 2） 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) P 群/ M群 性別 合 併 症 症例番号 因果関係 判定理由 原病の悪化 のため． 原病の悪化 のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 107 2.7.6 個々の試験のまとめ 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 238 日前 筋萎縮性側索硬化症と告知． 投与開始 85 日前 本治験に参加． 投与開始 1 日目 第 1 クール投与開始． 投与開始 56 日後 第 3 クール投与開始時の診察にて，治験薬投与開始前より認められる体 重減少が顕著になってきたため，投与開始 85 日後に胃瘻造設予定とな る． 投与開始 83 日後 胃瘻造設目的にて入院となり，同日より第 4 クール投与開始． 投与開始 85 日後 胃瘻造設を試みるも不可と判断され，同日に経鼻管を挿入． 投与開始 90 日後 経皮経食道胃管挿入術を施行． 投与開始 92 日後 第 4 クール投与終了． 投与開始 106 日後 術後問題なく経過し退院となる． 投与開始 224 日後 全面的に食道瘻に依存しているため，嚥下機能がなく障害とする． 本人より申し出があり治験中止となるが，未回復の有害事象があるため 追跡調査実施． 投与開始 224 日後に認められた有害事象について確認し，未回復のまま 追跡調査を終了とした． 治験責任医師コメント： 嚥下障害は治験薬投与開始前から認められており，これは ALS の進行に伴うものである．し かし，当該被験者は経口摂取が可能な状態であった．今後の経過を見据え，体力のあるうち に胃瘻造設をとの医師の判断となったため治験薬との因果関係は否定できる． 全面的に食道瘻に依存していること（ALSFRS-R スコアが 0 点と評価したこと）は原疾患に 伴うものであり，治験薬との因果関係は否定できる． 投与開始 257 日後 108 2.7.6 個々の試験のまとめ (16) 症例番号 M191105（P 群→M 群） ：会話障害，嚥下障害（実薬期に発現した重篤な有害事 象あり） 症例番号 M1911 05 14 番/ 573 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） P 群/ M群 併用薬※3 女 年齢 6 歳 身長 158 cm 体重 51 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～340 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 不眠症 便秘 高血圧 脂質異常症 神経症 あり あり あり あり あり リルゾール（継続 1～継続 2），マイスリー錠（継続 1～継続 2），プルゼニド錠（継続 1～継続 2），リバロ 錠（継続 1～投与開始 23 日後） ，ディオバン錠（継続 1～継続 2），ラックビー微粒 N（継続 1～継続 2）， マグミット錠（投与開始 88 日前～継続 2） ，ネオマレルミン錠（投与開始 81 日前～継続 2），リーゼ錠（投 与開始 53 日前～継続 2），アローゼン顆粒（投与開始 38～205 日後），アンチレクス静注（投与開始 86 日 後），アトロピン硫酸塩注射液（投与開始 86 日後），ソルデム 3A 輸液（投与開始 186～190 日後），ヴィ ーン D 輸液（投与開始 186～190 日後） ，セファメジン α 注射用（投与開始 186～190 日後），ロキソマリ ン錠（投与開始 187 日後） ，イソジン（投与開始 189～196 日後） ，ディプリバン（投与開始 186 日後） ，1% キシロカイン（投与開始 186 日後），プルゼニド錠（投与開始 185 日後），ピコスルファートナトリウム内 用液 0.75%「CHOS」（投与開始 205～297 日後），ラキソべロン内用液（投与開始 273 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 168 日後 （二重盲 検期） 投与開始 168 日後 （二重盲 検期） (1)168 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 (1)168 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 投与開始 184 日後 （実薬期） 投与開始 184 日後 （実薬期） (1)184 日目 (2)17 日目 (3)8 日目 (1)184 日目 (2)17 日目 (3)8 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 重篤 (3) あり 胃腸障害 中等度 205 日間 回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 投与継続 神経系障害 投与継続 重篤 (4) 投与開始 372 日後 なし 実用的会話の 喪失 未回復 はい 会話障害 投与開始 205 日後 22 日間 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化． 原疾患の悪 化． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの 109 2.7.6 個々の試験のまとめ ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 1 日前 本登録時評価．ALSFRS-R（言語）の評価 2 点．ALSFRS-R（嚥下）の 評価 3 点． 投与開始 1 日目 入院にて第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 30 日後 第 1 クール投与 2 週間後検査実施．ALSFRS-R（言語）の評価 1 点． 投与開始 58 日後 第 2 クール投与 2 週間後検査実施．ALSFRS-R（嚥下）の評価 2 点． 投与開始 168 日後 第 6 クール投与 2 週間後検査実施．ALSFRS-R（言語）の評価が 0 点と なり，イベント（実用的会話の喪失）が発現した．ALSFRS-R（嚥下） の評価 2 点．その後，入院にて第 7 クール治験薬投与開始（実薬期開 始）． 投与開始 184 日後 胃瘻造設のため，入院． 投与開始 186 日後 胃瘻造設術実施． 投与開始 196 日後 第 8 クール治験薬投与開始． 投与開始 205 日後 第 8 クール治験薬投与終了．経過良好のため，退院． 治験責任医師コメント： 実用的会話の喪失※8：予想しうる範囲内の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果 関係はないと判断する． 実用的会話の喪失により重篤と判断した． 嚥下障害※8：予想しうる範囲内の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係はな いと判断する． 胃瘻造設のため入院し，重篤と判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 110 2.7.6 個々の試験のまとめ (17) 症例番号 M191201（P 群→M 群）：嚥下障害 M1912 01 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 220 番/ 556 番 ※1 投与群 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 性別 男 年齢 5 歳 身長 174 cm 体重 74 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～253 日後 最終投与日 投与開始 234 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/43.3% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 高脂血症 不眠症 痔核 季節性アレルギー 脂肪肝 あり あり あり あり なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），メチコバール錠（継続 1～継続 2） ，アバプロ錠（継続 1～継続 2），メバロ チン錠（継続 1～投与開始 191 日後），タカベンス錠（継続 1～投与開始 59 日後），コンスタン（継続 1～ 投与開始 38 日後），マイスリー錠（継続 1～投与開始 75 日前），ゾルピデム酒石酸塩 OD 錠（投与開始 74 日前～13 日後），マイスリー錠（投与開始 14 日後～継続 2），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 14 日前） ，キシロカインビスカス 2%（投与開始 72 日後） ，ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 72 日後） ， ガスチーム（投与開始 72 日後），炭酸水素ナトリウム（投与開始 72 日後） ，プリビナ液 0.05%（投与開始 72 日後），ドルミカム注射液（投与開始 72 日後） ，キシロカイン 1%（投与開始 72 日後） ，ソセゴン注射 液（投与開始 72 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 72～75 日後） ，ガスター注射液（投与開始 72～75 日後） ，ビタメジン静注用（投与開始 72～75 日後），ラセナゾリン注射用（投与開始 72～75 日後），アタ ラックス-P 注射液（投与開始 72 日後） ，ムコソルバン L カプセル（投与開始 74～80 日後），タケプロン OD 錠（投与開始 74～80 日後），アレジオン錠（投与開始 84～167 日後） ，トラムセット配合錠（投与開 始 158～206 日後），タカベンス錠（投与開始 175 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 71 日後 （二重盲 検期） 投与開始 71 日後 （二重盲 検期） (1)71 日目 (2)17 日目 (3)3 日目 (1)71 日目 (2)17 日目 (3)3 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 183 日間 原疾患 の進行 に伴う 症状で あるた め，治 験とし ての追 跡調査 は不要 と判断 する． あり 投与開始 253 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化に伴う症 状である． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 111 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 93 日前 同意取得．仮登録時の嚥下機能は，ほぼ正常． 投与開始 7 日前 本登録時の嚥下機能は，正常な食事習慣が可能なレベルであった． 投与開始 1 日目 治験薬（MCI-186 又はプラセボ）投与開始． 投与開始 1 ヶ月後 時に食物を喉につまらせるなどの，嚥下機能の低下あり．定期受診して いる A 医療機関にて，投与開始 2 ヶ月後に胃瘻造設予定となる． 投与開始 71 日後 胃瘻造設目的のため，A 医療機関に入院． 投与開始 72 日後 胃瘻造設． 投与開始 74 日後 胃瘻から薬と白湯投与．経口摂取開始． 経過良好にて，退院． 投与開始 80 日後 治験責任医師コメント： 嚥下機能の低下は原疾患の進行によるものであり，治験薬との因果関係はないと判断する． 今後改善する見込みはないため，追跡は不要と判断し，本報告を最終版とする．胃瘻造設に より栄養状態は保たれるので，治験の継続には支障がない． 112 2.7.6 個々の試験のまとめ (18) 症例番号 M191202（P 群→M 群） ：下部消化管出血 2 件，嚥下障害（実薬期に発現した重 篤な有害事象あり） 症例番号 M1912 02 162 番/ 564 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） P 群/ M群 併用薬※3 女 年齢 7 歳 身長 152 cm 体重 50 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～339 日後 最終投与日 投与開始 321 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 84.4%/91.7% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 糖尿病 腸憩室 白斑 高血圧 筋骨格硬直 変形性関節症 あり あり なし なし あり あり リルゾール（継続 1～投与開始 53 日後） ，リルゾール（投与開始 71～172 日後），リルゾール（投与開始 184 日後～継続 2），ヤクバンテープ（継続 1～投与開始 94 日後），アクトス錠（継続 1～投与開始 53 日後） ， マグミット錠（継続 1～投与開始 53 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 44 日前），肺炎球菌 ワクチン（投与開始 9 日前） ，アクトス錠（投与開始 71～83 日後） ，ファルケンテープ（投与開始 95 日後 ～継続 2），マグミット錠（投与開始 85～183 日後），リポビタンゴールド N（投与開始 151～155 日後）， ビーフリード（投与開始 54 日後） ，トランサミン注（投与開始 54～57 日後） ，トランサミン注（投与開始 59～60 日後），アーツェー（投与開始 54～57 日後），アーツェー（投与開始 59～60 日後） ，セフメタゾー ル（投与開始 60～64 日後） ，カルチコール（投与開始 61 日後），ガスター（投与開始 60 日後） ，ヴィーン F（投与開始 59～62 日後），アルブミナー（投与開始 61 日後） ，オメプラール（投与開始 61～65 日後）， ブスコパン（投与開始 60 日後），セフェピム（投与開始 66～69 日後），ディプリバン（投与開始 60 日後） ， ディプリバン（投与開始 62 日後） ，フェンタニル（投与開始 60 日後），フェンタニル（投与開始 62 日後） ， アルチバ（投与開始 60 日後），アルチバ（投与開始 62 日後） ，エスラックス（投与開始 60 日後），エスラ ックス（投与開始 62 日後） ，エフェドリン（投与開始 60 日後），エフェドリン（投与開始 62 日後） ，ケタ ラール（投与開始 60 日後） ，ケタラール（投与開始 62 日後） ，ブリディオン（投与開始 60 日後），ブリデ ィオン（投与開始 62 日後） ，ニカルピン（投与開始 60 日後） ，ニカルピン（投与開始 62 日後） ，ネオシネ ジン（投与開始 62 日後） ，アナペイン（投与開始 62 日後） ，ロピオン（投与開始 62 日後），ヘスパンダー （投与開始 60 日後） ，ヘスパンダー（投与開始 62 日後），アルブミナー（投与開始 62 日後） ，ビカーボン （投与開始 62 日後） ，赤血球濃厚液（投与開始 65 日後），ヒュー ，赤血球濃厚液（投与開始 59～62 日後） マリン R（投与開始 59 日後），ヒューマリン R（投与開始 61～63 日後） ，ヒューマリン R（投与開始 68 日後） ，アーツェー（投与開始 173～176 日後），トランサミン（投与開始 173～176 日後），ビーフリード （投与開始 173～176 日後），フェジン（投与開始 174～182 日後），ムコダイン錠（投与開始 234～286 日 後），マグラックス錠（投与開始 184～299 日後） ，酸化マグネシウム（投与開始 300～313 日後），マグラ ックス錠（投与開始 314 日後～継続 2），リンデロン VG 軟膏（投与開始 321～324 日後） 113 2.7.6 個々の試験のまとめ 発現時期※5 高度 投与開始 54 日後 （二重盲 検期） 投与開始 54 日後 （二重盲 検期） (1)54 日目 (2)28 日目 (3)14 日目 (1)54 日目 (2)28 日目 (3)14 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡 未実 施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 19 日間 114 あり 投与開始 72 日後 休薬 胃腸障害 重篤 (3) 回復 下部消化管出 血 いいえ 下部消化管出 血 投与開 始 60 日後に 虫垂及 び盲腸 切除術 が行わ れた が，出 血が続 いたた め，投 与開始 62 日後 に右半 結腸切 除術が 施行さ れた． 輸血は 赤血球 濃厚液 を投与 開始 59 日後 4 単位， 投与開 始 60 日後 10 単位， 投与開 始 61 日後 2 単位， 投与開 始 62 日後 6 単位， 投与開 始 65 日後 2 単位投 与され た． 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 下部消化管 出血は治験 開始以前か らの合併症 である大腸 憩室による ものである 可能性が高 いと判断さ れている．し たがって治 験薬との因 果関係につ いて，合理的 な可能性は 無いと判断 する． 2.7.6 個々の試験のまとめ (1)287 日目 (2)5 日目 (1)287 日目 (2)5 日目 12 日間 投与開始 339 日後 53 日間 今後, 回復 する 見込 みは なく, 被験 者へ の負 担を 考慮 して 追跡 不要 と判 断し た. 投与開 始 296 日後胃 瘻造設 合理的な可能性なし 投与開始 287 日後 （実薬期） 合理的な可能性なし 重篤 (3) 投与開始 287 日後 （実薬期） あり 胃腸障害 中等度 (1)173 日目 (2)7 日目 (3)3 日目 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 (1)173 日目 (2)7 日目 (3)3 日目 投与開始 184 日後 投与継続 胃腸障害 投与開始 173 日後 （実薬期） あり 重篤 (3) 下部消化管出 血 投与開始 173 日後 （実薬期） 投与継続 高度 回復 いいえ 下部消化管出 血 下部消化管 出血は治験 開始以前か らの合併症 である大腸 憩室による ものである 可能性が高 いと判断さ れている．し たがって治 験薬との因 果関係につ いて，合理的 な可能性は 無いと判断 する． 原疾患の進 行による症 状であり，因 果関係なし と判断する． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 115 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ビーフリード トランサミン注 アーツェー トランサミン注 アーツェー ヴィーン F 赤血球濃厚液 セフメタゾール ガスター ブスコパン ディプリバン フェンタニル アルチバ エスラックス エフェドリン ケタラール ブリディオン ニカルピン ヘスパンダー カルチコール アルブミナー オメプラール ディプリバン フェンタニル アルチバ エスラックス エフェドリン ケタラール ブリディオン ニカルピン ネオシネジン アナペイン ロピオン ヘスパンダー アルブミナー ビカーボン 赤血球濃厚液 セフェピム アーツェー トランサミン ビーフリード フェジン 投与 経路 投与期間 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 投与開始 54 日後 投与開始 54 日後 投与開始 54 日後 投与開始 59 日後 投与開始 59 日後 投与開始 59 日後 投与開始 59 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 61 日後 投与開始 61 日後 投与開始 61 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 65 日後 投与開始 66 日後 投与開始 173 日後 投与開始 173 日後 投与開始 173 日後 投与開始 174 日後 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 下部消化管出血 終了 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 116 投与開始 54 日後 投与開始 57 日後 投与開始 57 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 64 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 60 日後 投与開始 61 日後 投与開始 61 日後 投与開始 65 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 62 日後 投与開始 65 日後 投与開始 69 日後 投与開始 176 日後 投与開始 176 日後 投与開始 176 日後 投与開始 182 日後 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 96 日前 同意取得し，仮登録．仮登録時は嚥下機能の低下なし． 投与開始 7 日前 本登録は，時に食物を喉につまらせるなどの嚥下機能の低下あり． 投与開始 1 日目 治験薬（MCI-186 又はプラセボ）投与開始（二重盲検期開始） ． 投与開始 54 日後 下血あり，定期受診している A 医療機関受診．大腸憩室からの出血が 疑われ，緊急入院．絶食と補液にて経過観察． 投与開始 54～72 日後 下部消化管出血のため，投与開始 60 日後虫垂及び盲腸切除術，投与開 始 62 日後右半結腸切除術施行．手術後は出血なく，回復． 投与開始 59 日後 赤血球濃厚液 4 単位投与． 投与開始 60 日後 赤血球濃厚液 4 単位投与．下血が止まらないため，虫垂及び盲腸切除 術施行．手術後に，赤血球濃厚液 6 単位投与． 投与開始 61 日後 赤血球濃厚液 2 単位投与． 投与開始 62 日後 手術後も下血が続き，右半結腸切除術施行．赤血球濃厚液 6 単位投与． 下部消化管出血は切除標本で見て明確に同定されなかったが，大腸憩 室が原因の可能性が高いと判断された． 投与開始 65 日後 赤血球濃厚液 2 単位投与．手術後の下血なし． 投与開始 67 日後 経口投与開始． 投与開始 72 日後 経過良好にて，A 医療機関を退院． 投与開始 85 日後 当院受診．退院後の経過も問題なく，下部消化管出血は投与開始 72 日後に回復していることを確認．第 4 クール目の治験薬投与を開始し た． 投与開始 167 日後 実薬期（第 7 クール）の治験薬投与開始． 投与開始 173 日後 午前 7 時に下血あり，定期受診している A 医療機関を受診． 大腸憩室から出血が疑われ，緊急入院．絶食と補液にて経過観察． 点滴で，止血薬（アーツェー，トランサミン），フェジン開始． 投与開始 174 日後 大腸内視鏡検査実施．出血点は明確に固定できず，下血なし． 投与開始 176 日後 入院以降の下血なく，食事再開．止血剤終了． 投与開始 182 日後 フェジン終了． 投与開始 188 日後 食事再開後も下血なく，経過良好にて A 医療機関を退院． 117 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 195 日後 当院受診．退院後の経過も問題なく，下部消化管出血は投与開始 188 日後に回復していることを確認．第 8 クールの治験薬投与を開始した． 投与開始 7 ヶ月後 嚥下機能は徐々に低下．経口摂取に時間がかかり，摂取カロリーが減 ってきているため，当院にて胃瘻造設予定となる． 投与開始 287 日後 胃瘻造設目的のため，入院． 投与開始 296 日後 胃瘻造設． 投与開始 297 日後 胃瘻から白湯投与開始． 投与開始 300 日後 胃瘻から経腸栄養剤（ラコール NF 配合経腸用液）開始．経口摂取開 始． 経過良好にて，退院． 投与開始 305 日後 治験責任医師コメント： 下部消化管出血（発現日投与開始 54 日後）※8：被験者は過去に大腸憩室からの出血を原因と する下血を 4 回経験している．今回の下血も 大腸憩室出血の再発が最も考えられ，治験薬 との因果関係は想定しない． 下部消化管出血（発現日投与開始 173 日後）※8：被験者は治験参加前に大腸憩室からの出血 を原因とする下血を 4 回経験している．今 回の下血も大腸憩室出血の再発が最も考え られ，治験薬との因果関係はないと判断す る． ※8 嚥下機能の低下 ：嚥下機能の低下は原疾患の進行によるものであり，治験薬との因果関係 はないと判断する． 嚥下機能の低下は原疾患の進行によるものであり今後改善する見込みは ないため，追跡は不要と判断し，本報告を最終報とする． 胃瘻造設により栄養状態は保たれるので，治験の継続には支障がない． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 118 2.7.6 個々の試験のまとめ (19) 症例番号 M191304（P 群） ：呼吸障害，会話障害 M1913 04 女 年齢 6 歳 身長 154 cm 体重 43 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～169 日後 最終投与日 投与開始 154 日後 投与率（二重 盲検期） 100% 合 併 症 症例番号 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 歯周炎 脂質異常症 あり なし 薬剤番号 272 番 投与群※1 P群 併用薬※3 リルゾール（継続～継続） ，マイスリー（継続～継続），ペリオフィール歯科用軟膏 2%（継続～継続） 重篤度 判断 基準※4 発現時期※5 中等度 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） (1)169 日目 (2)29 日目 (3)16 日目 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） (1)169 日目 (2)29 日目 (3)16 日目 投与開始 169 日後 （二重盲 検期） (1)169 日目 (2)29 日目 (3)16 日目 (1)169 日目 (2)29 日目 (3)16 日目 最初に重 篤化した 日 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 該当せず なし 合理的な可能性なし 重篤 (4) 該当せず 神経系障害 高度 29 日間 未回復 実用的会話の 喪失 はい 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 会話障害 重篤 (4) 投与開始 197 日後 なし 呼吸機能の低 下 未回復 はい 呼吸障害 投与開始 197 日後 29 日間 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う事 象であり病 態の進行も 予測できる 範囲である ため． 原疾患の進 行に伴う事 象であり病 態の進行も 予測できる 範囲である ため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 119 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 79 日前 本治験への参加に同意． 投与開始 1 日目 第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 154 日後 第 6 クール治験薬投与終了． 投与開始 169 日後 第 6 クール治験薬投与終了 2 週間後検査を実施． %FVC：45.6%，PaCO2：46.4 mmHg となり，プロトコール規定の中止 基準に該当するため治験中止．ALSFRS-R 評価にて「言語：0 点」とな ったため， 「実用的会話の喪失」と判断した． 投与開始 178 日後 治験が終了したため退院． 投与開始 183 日後 その後症状に変わりないことを家族より電話にて聴取． 投与開始 197 日後 嚥下障害の治療及び今後の治療方針を確認するため入院．現時点では呼 吸器はつけない方針． 治験責任医師コメント： 呼吸機能の低下※8：原疾患の進行に伴う呼吸機能の低下であり，病態の進行は予測できる範 囲内であることから，治験薬との因果関係はないと判断する．原疾患の 進行による事象であり，今後改善する見込みはないため，追跡調査は終 了する． ※8 実用的会話の喪失 ：原疾患の進行に伴う実用的会話の喪失であり，病態の進行は予測でき る範囲内であることから，治験薬との因果関係はないと判断する．原 疾患の進行による事象であり，今後改善する見込みはないため，追跡 調査は終了する． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 120 2.7.6 個々の試験のまとめ (20) 症例番号 M191504（P 群→M 群） ：挫傷，嚥下障害，呼吸障害（実薬期に発現した重篤な 有害事象あり） 症例番号 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 23 番/ 550 番 P 群/ M群 性別 男 年齢 5 歳 身長 166 cm 体重 53 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～306 日後 最終投与日 投与開始 287 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） M1915 04 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 便秘 肝機能検査異常 あり なし リルゾール（継続 1～投与開始 3 日前） ，リルゾール（投与開始 32 日後～継続 2） ，メチコバール錠（投与 開始 74 日前～210 日後） ，マグラックス錠（投与開始 47 日前～210 日後） ，ピコスルファートナトリウム 内用液 0.75%「CHOS」 （投与開始 47 日前～3 日後），ラキソベロン内用液 0.75%（投与開始 4～173 日後） ， 1%キシロカイン（投与開始 47 日前），イソジン消毒液（投与開始 47 日前） ，バリブライト P（投与開始 58 日後），オプチレイ 320 注（投与開始 58 日後） ，ロキソニンテープ（投与開始 74～68 日前），ユベラ軟 膏（投与開始 87～102 日後），イチジク浣腸（投与開始 105～110 日後） ，ラキソベロン錠 2.5 mg（投与開 始 174～227 日後），パキシル錠 10 mg（投与開始 171～210 日後） ，セルベックス細粒 10%（投与開始 200 ～206 日後） ，ガスターD 錠 10 mg（投与開始 200～210 日後） ，メイラックス錠 1 mg（投与開始 200 日後） ， ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 204 日後），トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」（10 mL/本） （投 与開始 204 日後），ムコスタ錠 100 mg（投与開始 207～210 日後），トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」(10 mL/本) （投与開始 211 日後），アタラックス-P 注射液 25 mg（投与開始 211 日後），ソルラクト TMR 輸液 500 mL（投与開始 211～212 日後） ，ソルデム 3A 輸液 500 mL（投与開始 211 日後），セファメジン α 注射 用 1 g（投与開始 211～213 日後） ，ビーフリード 500 mL（投与開始 211～214 日後），ペンタジン注射液 15 （投与開始 211 日後），メチコバール錠 500 μg（投与開始 213 日後～継続 2），パキシル錠 10 mg（投与開 始 213 日後～継続 2） ，ガスターD 錠 10 mg（投与開始 213 日後～継続 2），マグラックス錠 250 mg（投与 開始 213 日後～継続 2），ムコスタ錠 100 mg（投与開始 213 日後～継続 2），ラキソベロン内用液 0.75%（投 与開始 257 日後～継続 2），イソジン液（投与開始 211～213 日後） ，キシロカイン液「4%」 （投与開始 211 日後） ，キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 211 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 211 日 後） ，ミンクリア内用散布液 0.8%（投与開始 211 日後） ，キシロカイン液「4%」（投与開始 204 日後） ，キ シロカインポンプスプレー8%（投与開始 204 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 204 日後），ミン クリア内用散布液 0.8%（投与開始 204 日後） 発現時期※5 軽度 投与開始 67 日後 （二重盲 検期） 投与開始 67 日後 （二重盲 検期） (1)67 日目 (2)14 日目 (3)5 日目 (1)67 日目 (2)14 日目 (3)5 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 2 日間 121 投与継続 投与開始 68 日後 なし 傷害、中毒お よび処置合併 症 重篤 (3) 回復 頭部打撲 いいえ 挫傷 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う転 倒が原因で 発生した事 象であり，因 果関係はな いと判断す る．進行速度 は当患者と して予測可 能な範囲内 である． 2.7.6 個々の試験のまとめ (1)306 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 (1)306 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 124 日間 投与開始 330 日後 25 日間 CPAP 合理的な可能性なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 投与開始 306 日後 （実薬期） 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤 (4) 投与開始 306 日後 （実薬期） あり 軽度 (1)207 日目 (2)11 日目 (3)2 日目 未回復 呼吸機能低下 はい 呼吸障害 (1)207 日目 (2)11 日目 (3)2 日目 投与開始 330 日後 該当せず 胃腸障害 投与開始 207 日後 （実薬期） あり 重篤 (3) 投与開始 207 日後 （実薬期） 投与継続 嚥下機能低下 中等度 未回復 はい 嚥下障害 原疾患の進 行により発 生した事象 である．進行 速度は当患 者として予 測可能な範 囲内である． 本事象は原 疾患の進行 による呼吸 機能低下で あり，治験薬 との因果関 係はないと 判断する．進 行速度は当 患者として 予測可能な 範囲内であ る． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 81 日前 「筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較 による検証的試験 2（第 III 相）」への参加について同意取得した． 投与開始 1 日目 入院にて第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 54 日後 入院にて第 3 クール治験薬投与開始． 投与開始 63 日後 第 3 クール治験薬投与終了し，退院． 投与開始 67 日後 自宅で転倒し，救急搬送にて当院受診．頭頂部にやや皮下の膨降を認め た．頭部 CT 及び頸椎 XP の結果，骨及び脳実質共に特に異常なし．転 倒による頭部打撲と診断された．PT の歩行確認にて，ゆっくりであれ ば歩行器にて室内歩行は可能であった．経過観察のため，入院となった． 122 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 68 日後 退院．回復と判断した． 投与開始 166 日後 治験継続意思確認し，実薬期第 7 クール治験薬投与開始． 投与開始 206 日後 入院にて実薬期第 8 クール治験薬投与終了． 投与開始 207 日後 通常であれば，治験薬投与終了翌日に退院予定であったが，嚥下機能低 下に伴い，胃瘻造設目的で入院期間延長． 投与開始 211 日後 胃瘻造設． 投与開始 212 日後 胃瘻部より糖液注入． 投与開始 213 日後 胃瘻部より内服薬及び栄養剤の注入開始． 投与開始 215 日後 食事の経口摂取開始． 投与開始 226 日後 実薬期第 9 クール治験薬投与開始し，投与開始 235 日後終了． 投与開始 241 日後 胃瘻縫合部抜糸． 投与開始 242 日後 退院． 投与開始 278 日後 実薬期第 11 クール治験薬投与開始し，投与開始 287 日後終了． 投与開始 306 日後 実薬期第 11 クール治験薬投与終了 2 週間後検査にて，%FVC が 43.6% で，血液ガスの PaCO2 が 45.4 mmHg となった．この値は中止基準に該 当するため，呼吸機能低下に伴い，本治験を中止した． 治験責任医師コメント： 頭部打撲※8：原疾患の進行に伴う転倒が原因で発生した事象であり，因果関係はないと判断 する． 嚥下機能低下※8：本事象は原疾患の進行による嚥下機能低下であり，治験薬との因果関係は ないと判断する．進行速度は当患者として予想可能な範囲内である． 呼吸機能低下※8：本事象は原疾患の進行による呼吸機能低下であり，治験薬との因果関係は ないと判断する．進行速度は当患者として予想可能な範囲内である． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． XP（X-ray photograph）：X 線写真 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 PT（Physical therapy）：理学療法 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 CPAP（Continuous positive airway pressure）：経鼻的持続陽圧呼吸療法 123 2.7.6 個々の試験のまとめ (21) 症例番号 M191601（P 群→M 群） ：呼吸障害，誤嚥性肺炎，筋骨格障害（実薬期に発現し た重篤な有害事象あり） 症例番号 M1916 01 205 番/ 515 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） P 群/ M群 併用薬※3 男 年齢 6 歳 身長 167 cm 体重 57 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～182 日後 最終投与日 投与開始 178 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/16.7% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 水腎症 腎結石症 不眠症 頭痛 脂質異常症 うつ病 なし なし あり なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），ミオナール錠 50 mg（継続 1～継続 2），ムコスタ錠 100 mg（継続 1～継続 2），ロゼレム錠 8 mg（継続 1～継続 2），ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（継続 1～継続 2），リフレックス 錠 15 mg（投与開始 23 日前），レスリン錠 25（投与開始 9 日後），SP トローチ 0.25 mg「明治」 （投与開始 41～99 日後），タリオン OD 錠 10 mg（投与開始 43 日後～継続 2），新レシカルボン坐剤（投与開始 167 日後～継続 2），トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」 （投与開始 173 日後），キシロカインゼリー2%（投与 開始 173 日後），キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 173 日後），キシロカイン注ポリアンプ 1%（投 与開始 173 日後），イソジン液 10%（投与開始 173 日後），セルシン注射液 10 mg（投与開始 173 日後） ， ソセゴン注射液 15 mg（投与開始 173 日後），セファゾリン Na 点滴静注用 1 g バッグ「オーツカ」（投与 開始 173～175 日後），ラクテック注（投与開始 173～176 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 173～175 日後） ，ロキソプロフェン錠 60 mg「EMEC」（投与開始 173～178 日後），プルゼニド錠 12 mg（投与開始 176～177 日後），ラクテック注（投与開始 178 日後～継続 2） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 178 日後～継 続 2） ，ソセゴン注射液 15 mg（投与開始 178 日後） ，ユナシン-S キット静注用 1.5 g（投与開始 178 日後～ 継続 2） ，ラキソベロン内用液 0.75%（投与開始 178 日後～継続 2），マグミット錠 500 mg（投与開始 178 日後～継続 2） ，デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 179 日後～継続 2），セレコックス錠 100 mg（投与開 始 179 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 166 日後 （二重盲 検期） 投与開始 166 日後 （二重盲 検期） (1)166 日目 (2)26 日目 (3)11 日目 (1)166 日目 (2)26 日目 (3)11 日目 投与開始 178 日後 （実薬期） 投与開始 178 日後 （実薬期） (1)178 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 (1)178 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 重篤 (3) あり 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 軽度 88 日間 回復 誤嚥性肺炎 いいえ 誤嚥性肺炎 投与継続 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 投与中止 重篤 (3) 投与開始 253 日後 なし 呼吸機能低下 未回復 はい 呼吸障害 投与開始 183 日後 6 日間 124 酸素療 法，絶 飲食 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原病のため と考えられ る． 原病による 嚥下機能低 下のためと 考えられる． 2.7.6 個々の試験のまとめ (1)182 日目 (2)14 日目 (3)5 日目 (1)182 日目 (2)14 日目 (3)5 日目 投与開始 253 日後 72 日間 合理的な可能性なし 筋骨格系およ び結合組織障 害 投与開始 182 日後 （実薬期） 該当せず 重篤 (4) 投与開始 182 日後 （実薬期） なし 高度 未回復 上肢機能の廃 絶 はい 筋骨格障害 原病のため と考えられ る． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ラクテック注 ソルデム 3A 輸液 ユナシン-S キット静注用 1.5 g 投与 経路 投与期間 注射 注射 注射 投与開始 178 日後 投与開始 178 日後 投与開始 178 日後 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 終了 ～ ～ ～ 継続 2 継続 2 継続 2 ＜経過＞ 投与開始 91 日前 MCI-186 治験参加に同意，仮登録．この時点での%FVC 85.0%． この時点で ALSFRS-R 書字：L3，R3 摂食動作：L3，R2 着衣・身 の回りの動作：2． 投与開始 1 日前 MCI-186 治験本登録．%FVC 81.1%．ALSFRS-R 動作：L2，R2 着衣・身の回りの動作：2． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 29 日後 治験薬第 1 クール投与終了 2 週後評価にて，着衣・身の回りの動作：1 へ低下． 投与開始 84 日後 治験薬第 3 クール投与終了 2 週後評価にて，摂食動作：1 着衣・身の 回りの動作：0 へ低下． 投与開始 141 日後 治験薬第 5 クール投与終了 2 週後評価にて，筋萎縮性側索硬化症の進行 による嚥下障害，呼吸機能低下（%FVC 57.2%）見られ，胃瘻造設予定 となる． 125 書字：L3，R3 摂食 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 166 日後 胃瘻造設手術目的にて入院． 投与開始 169 日後 治験薬第 6 クール投与終了 2 週後評価実施．%FVC 51%．同日第 7 クー ル投与開始．BiPAP 導入． 投与開始 173 日後 胃瘻造設術施行．術後感染予防抗生剤（セファゾリン） ，鎮痛剤使用． 投与開始 175 日後 疼痛緩和．処置後で軽度の炎症反応上昇あるが，特に問題なし． 投与開始 176 日後 創部，特に問題なし．点滴（抗生剤）中止． 投与開始 177 日後 投与開始 181 日後退院予定となる．夕方より 37°C の発熱． 投与開始 178 日後 発熱 37.8°C，CRP 4.50 と炎症反応上昇，胸部レントゲンにて軽度肺炎 像見られたため，抗生剤（ユナシン S）点滴開始． 治験薬第 7 クール投与終了． 投与開始 180 日後 %FVC 41.9%，PCO2 49.1 mmHg 治験中止基準に抵触，治験中止となる． 解熱し，CRP 6.24 まで改善（投与開始 179 日後 CRP 10.61）．退院延期 となる． 投与開始 182 日後 CRP 1.03 まで改善．胸部レントゲン上も肺炎像は軽快． 中止時評価にて，ALSFRS-R 書字：0，摂食動作：0，着衣・身の回り の動作：0．上肢機能の廃絶を認めた． 投与開始 183 日後 抗生剤点滴終了．発熱無く，誤嚥性肺炎回復，食事再開．胃瘻注入，吸 痰手技指導継続．全身状態良好． 投与開始 190 日後 PEG 部問題なし．全身状態良好． 投与開始 193 日後 退院となる． 投与開始 216 日後 外来受診時，呼吸機能低下増悪見られ，%FVC 37%，PCO2 51.5 mmHg． 上肢機能廃絶状態未回復． 投与開始 253 日後 呼吸機能低下状態継続していること電話にて確認． 上肢機能廃絶のまま変化無いこと電話にて聴取． 投与開始 280 日後 永眠される． 治験責任医師コメント： 呼吸機能低下※8：胃瘻造設が必要になったのは，原疾患（ALS）進行による嚥下障害，呼吸 機能障害の悪化が原因であることは明らかであり，治験薬との因果関係を 疑うべき根拠はないと考える． なお，本事象発現においては治験継続しているが，その後に測定し た%FVC，PCO2 の値により治験中止となった． 誤嚥性肺炎※8：投与開始 3 ヶ月後頃より嚥下困難が出現し，液体でむせることが多くなった． 126 2.7.6 個々の試験のまとめ その後も嚥下障害は徐々に悪化していた．投与開始 177 日後胃瘻造設術後食事 再開した際，顕性誤嚥があり，その後に生じた誤嚥性肺炎であるため，原病の 進行に伴う事象で治験薬との因果関係はないと考えられる．なお，本事象（肺 炎）発現においては治験継続しているが，その後に測定した%FVC，PCO2 の値 により治験中止となった． 上肢機能の廃絶※8：上肢機能の低下は，原疾患（ALS）進行による悪化が原因であることは 明らかであり，治験薬との因果関係を疑うべき根拠はないと考える． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 127 2.7.6 個々の試験のまとめ (22) 症例番号 M191610（P 群→M 群） ：細菌感染，呼吸障害（実薬期に発現した重篤な有害事 象あり） 症例番号 M1916 10 39 番/ 566 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） P 群/ M群 併用薬※3 女 年齢 6 歳 身長 152 cm 体重 51 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脂質異常症 高血圧 緑内障 あり あり あり リルゾール（投与開始 84 日前～継続 2） ，プレミネント配合錠（継続 1～投与開始 325 日後） ，リバロ錠 2 mg （継続 1～投与開始 266 日後） ，ギャバロン錠 5 mg（継続 1～投与開始 142 日後） ，アムロジン錠 5 mg（投与 開始 37 日前～331 日後） ，ミケラン LA 点眼液 2%（継続 1～投与開始 252 日後） ，ロキソニン錠 60 mg（投与 開始 120～121 日後） ，クラビット錠 250 mg（投与開始 120～121 日後） ，セルベックスカプセル 50 mg（投与 開始 121～126 日後） ，エンテロノン‐R 散（投与開始 121～126 日後） ，ナウゼリン OD 錠 10（投与開始 121 ～122 日後） ，ラクテック G 輸液（投与開始 121～124 日後） ，ゾシン静注用 4.5（投与開始 121～125 日後） ， ビーフリード輸液（投与開始 122 日後） ，イオパミロン注 300（投与開始 124 日後） ，ミケラン点眼液 2%（投 与開始 252 日後～継続 2） ，クラリス錠 200（投与開始 216～220 日後） ，ムコダイン錠 500 mg（投与開始 216 ～220 日後） ，トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」 （投与開始 254 日後） ，キシロカインゼリー2%（投与開始 254 日後） ，キシロカイン液「4%」 （投与開始 254 日後） ，ガスコンドロップ内用液 2%（投与開始 254 日後） ， プロナーゼ MS（投与開始 254 日後） ，キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 254 日後） ，イソジン液 10% （投与開始 254 日後） ，ヴィーン F 輸液（投与開始 254～257 日後） ，アクチット輸液（投与開始 254～256 日 後） ，ビカーボン輸液（投与開始 254～257 日後） ，セファゾリン Na 点滴静注用 1 g バッグ（投与開始 254～ 256 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 254～257 日後） ，オピスタン注射液 35 mg（投与開始 254 日後） ，ボ ルタレンサポ 25 mg（投与開始 254～259 日後） ，ボルタレンサポ 50 mg（投与開始 255 日後） ，プルゼニド錠 12 mg（投与開始 259～325 日後） ，リバロ OD 錠 2 mg（投与開始 267 日後～継続 2） ，イソジン液 10%（投与 開始 281～287 日後） ，アムロジン錠 2.5 mg （投与開始 332 日後～継続 2） ，コーラック（投与開始 326～337 日後） ，ラキソベロン内用液 0.75%（投与開始 337 日後～継続 2） ，イオパミロン注 300（投与開始 203 日後） ， イオパミロン注 300（投与開始 231 日後） ，イオパミロン注 300（投与開始 260 日後） 128 2.7.6 個々の試験のまとめ 中等度 投与開始 120 日後 （二重盲 検期） 投与開始 120 日後 （二重盲 検期） (1)120 日目 (2)9 日目 (1)120 日目 (2)9 日目 投与開始 254 日後 （実薬期） 投与開始 254 日後 （実薬期） (1)254 日目 (2)3 日目 (1)254 日目 (2)3 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 重篤 (3) 投与継続 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 中等度 7 日間 未回復 呼吸機能低下 はい 呼吸障害 なし 感染症および 寄生虫症 あり 重篤 (3) 投与開始 126 日後 投与継続 細菌感染症 回復 いいえ 細菌感染 投与開始 366 日後 113 日間 クーリ ング 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 治験薬はこれ までに 5 クー ル投与してい るが，4 クー ルまでの投与 期間中，同様 の有害事象は 出現しておら ず，抗生剤投 与による解 熱，WBC・好 中球の改善か ら偶発的な細 菌感染が要因 と考えられ， 治験薬との因 果関係は否定 できると考え る． 通常範囲内で の原疾患の進 行に伴い呼吸 機能低下が進 行したため， 事前に胃瘻設 置を実施した ものであり， 治験薬との因 果関係は否定 できる． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 129 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 投与 経路 投与期間 ロキソニン錠 60 mg 経口 投与開始 120 日後 ～ クラビット錠 250 mg 経口 投与開始 120 日後 ～ セルベックスカプセル 50 mg 経口 投与開始 121 日後 エンテロノン‐R 散 ナウゼリン OD 錠 10 ラクテック G 輸液 ゾシン静注用 4.5 ビーフリード輸液 経口 経口 注射 注射 注射 投与開始 121 日後 投与開始 121 日後 投与開始 121 日後 投与開始 121 日後 投与開始 122 日後 薬剤名 併用理由 併用理由の詳細 投与開始 121 日後 有害事象 細菌感染症 投与開始 121 日後 有害事象 細菌感染症 ～ 投与開始 126 日後 有害事象 細菌感染症 ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 126 日後 投与開始 122 日後 投与開始 124 日後 投与開始 125 日後 投与開始 122 日後 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 細菌感染症 細菌感染症 細菌感染症 細菌感染症 細菌感染症 開始 終了 ＜経過＞ 投与開始 84 日前 MCI-186 治験参加に同意，仮登録．この時点で%FVC 115.4%． 投与開始 1 日前 MCI-186 治験本登録．%FVC 106.0%． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 112 日後 治験薬第 5 クール投与目的にて入院，同日投与開始． 投与開始 120 日後 治験薬第 5 クール 9 日目投与終了． 昼前より突然発熱，39°C 後半まで上昇．解熱剤内服，クーリングにて 38°C まで低下．WBC，CRP の上昇なし，好中球分画上昇あり．LVFX 内服開始． 投与開始 121 日後 朝食後，胃部不快感あり，嘔吐．胸部～骨盤 CT 及び胸部レントゲン上， 肺炎像や腎盂腎炎像など見られず．37.0～38.3°C で経過．インフルエン ザ A/B（－） ，WBC 上昇，CRP 上昇あり．抗生剤 TAZ・PIPG 点滴へ変 更．退院延期となる． 投与開始 122 日後 37°C まで解熱するも嘔吐あり． 投与開始 124 日後 胃部不快感改善傾向，WBC 改善，CRP 改善傾向． 投与開始 125 日後 抗生剤点滴終了． 投与開始 126 日後 WBC 5870，CRP 0.37 と回復．嘔吐なし． 投与開始 168 日後 第 6 クール投与終了 2 週間後評価．夜間息切れ出現するなど呼吸機能低 下認められ，間欠的な BiPAP 導入開始． 投与開始 196 日後 第 7 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC 96.1%．ALSFRS-R 難 3 点，起座呼吸 2 点，呼吸不全 3 点，嚥下機能は正常． 130 呼吸困 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 224 日後 第 8 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC 88.0%．筋萎縮性側索硬化症 の進行による呼吸機能低下見られ，胃瘻造設を考慮． アプノモニターにて夜間の呼吸状態を評価．AHI 40.5，平均 SpO2 94%． 投与開始 252 日後 第 9 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC 59.2%．第 10 クール投与開 始． 投与開始 254 日後 胃瘻造設術施行．第 10 クール治験薬投与継続． 投与開始 255 日後 安静時 PEG 造設部の痛みなし． 投与開始 257 日後 WBC 7670 CRP 0.28 食事摂取開始．胃瘻部からの出血なし． 投与開始 337 日後 第 12 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC 51.9%．ALSFRS-R 難 2 点，起座呼吸 2 点，呼吸不全 2 点，嚥下 3 点． 投与開始 366 日後 呼吸困 呼吸機能低下状態が継続していることを電話にて確認．新たな有害事象 等なく，追跡終了とした． 治験責任医師コメント： 細菌感染症※8：今回発熱後，原因精査を施行したが，治験薬との因果関係は明らかに証明し うる結果は得られなかった．治験薬はこれまでに 5 クール投与しているが，4 クールまでの投与期間中，同様の有害事象は出現しておらず，抗生剤投与によ る解熱，WBC・好中球の改善から偶発的な何らかの細菌感染が要因と考えられ， 治験薬との因果関係は否定できると考える． 呼吸機能低下※8：通常範囲内での原疾患の進行に伴い呼吸機能低下が進行したため，事前に 胃瘻設置を実施したものであり，治験薬との因果関係は否定できる． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 LVFX（Levofloxacin）：レボフロキサシン TAZ（Tazobactam）：タゾバクタム PIPC（Piperacillin）：ピペラシリン BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） AHI（Apnea hypopnea index）：無呼吸低呼吸指数 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 131 2.7.6 個々の試験のまとめ (23) 症例番号 M191704（P 群） ：嚥下障害，うつ病 薬剤番号 投与群 ※1 併用薬※3 M1917 04 68 番 P群 女 年齢 7 歳 身長 151 cm 体重 49 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～141 日後 最終投与日 投与開始 152 日後 投与率（二重 盲検期） 100% 合 併 症 症例番号 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 不眠症 便秘 不安障害 変形性関節症 あり あり あり あり なし リルゾール（継続～継続），ユニシア配合錠 HD（継続～投与開始 43 日後），ガスターD 錠 10 mg（継続～ 投与開始 40 日後），セディール錠 10 mg（継続～投与開始 42 日後） ，レンドルミン D 錠 0.25 mg（継続～ 投与開始 42 日後），0.02%フルオメソロン点眼液（継続～継続），レボフロキサシン点眼液（継続～継続） ， マグミット錠 250 mg（継続～投与開始 42 日後），モーラスパップ 30 mg（継続～投与開始 84 日前），ソラ ナックス錠 0.4 mg（投与開始 73 日前～42 日後） ，ガスリック D 錠 10 mg（投与開始 40～42 日後） ，GE 60 mL（投与開始 42～43 日後），アタラックス P 注射液 25 mg（投与開始 43 日後），アトロピン硫酸塩注 0.5 mg（投与開始 43 日後），ソルアセト D 500 mL（投与開始 43～46 日後），ビーフリード 500 mL（投与開始 43～45 日後），ソルデム 3PG 500 mL（投与開始 43～46 日後），セファメジン α 注射用 1 g（投与開始 43 ～45 日後） ，ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 43～51 日後），キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 43 日後），アムロジン OD 錠（投与開始 44～47 日後），ブロプレス錠 8 mg（投与開始 44～47 日後），ソラ ナックス錠 0.4 mg（投与開始 44 日後～継続） ，レンドルミン D 錠 0.25 mg（投与開始 44 日後～継続） ，マ グミット錠 250 mg（投与開始 44 日後～継続） ，ガスリック D 錠（投与開始 44 日後～継続），ロキソニン 錠 60 mg（投与開始 46 日後），テレミンソフト坐薬 2 mg（投与開始 50 日後），クロルヘキシジングルコン 酸塩エタノール液 0.5%綿棒 12「LT」 （投与開始 52 日後），リンデロン VG 軟膏（投与開始 108～113 日後） ， リフレックス錠 15 mg（投与開始 158 日後～継続），タンドスピロンクエン酸塩錠 20 mg（投与開始 158 日後～継続） ，ゾルピデム酒石酸塩錠 10 mg（投与開始 158 日後～継続） 高度 投与開始 40 日後 （二重盲 検期） 投与開始 40 日後 （二重盲 検期） (1)40 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 投与開始 158 日後 （二重盲 検期） (1)40 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 投与開始 158 日後 （二重盲 検期） (1)158 日目 (2)18 日目 (3)7 日目 (1)158 日目 (2)18 日目 (3)7 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 該当せず あり 重篤 (3) 投与開始 197 日後 投与継続 嚥下機能低下 未回復 はい 嚥下障害 158 日間 胃腸障害 精神障害 高度 重篤 (3) 未回復 身体因性うつ 病 いいえ うつ病 投与開始 197 日後 40 日間 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ るもの． 原疾患進行 に伴い，独居 等で日常生 活への不安 が強まり，意 欲低下もあ って，一人暮 らしを続ける のが困難とな っての入院で あるため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 132 2.7.6 個々の試験のまとめ 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 リフレックス錠 15 mg 投与 経路 経口 投与期間 開始 投与開始 158 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 身体因性うつ病 終了 ～ 継続 ＜経過＞ 投与開始 84 日前 被験者本人から署名にて同意取得し，仮登録完了，前観察期開始する． ALSFRS-R：［3．嚥下］ 4 点：正常な食事習慣． 投与開始 3 日前 二重盲検期：本登録前．ALSFRS-R： ［3．嚥下］ 4 点：正常な食事習慣． 治験薬投与期間中に胃瘻造設の予定あり． 投与開始 1 日目 二重盲検期：本登録完了し，第 1 クール投与開始（連続 14 日間投与） する． 投与開始 23 日後 教育・入院体験目的に入院する．疾患と胃瘻等の説明を患者本人・家族 へ説明し，患者本人が，早い時期に胃瘻造設術を希望する． 投与開始 31 日後 第 1 クール投与終了 2 週間後．ALSFRS-R： ［3．嚥下］ 2 点：食物の内 容が変化（継続して食べられない）に進行（入院中，軟食・とろみなし の食事，水分摂取で「むせる感じ」あり） ． 第 2 クール投与開始（10 日間）する． 投与開始 32 日後 胃瘻造設術予定日等を決めて，次回入院とするため，本日退院する． 投与開始 40 日後 第 2 クール投与終了・検査・診察後，胃瘻造設術施行のため，入院する． 投与開始 43 日後 胃瘻造設術施行する．胃瘻設置部の疼痛あり，疼痛時はボルタレン坐薬 使用にて軽快しており，以後も疼痛時は同様の対応をしていた． 投与開始 44 日後 高血圧症治療のユニシア配合錠 HD 1 錠からブロプレス錠 4 mg 2 錠 ア ムロジン OD 錠 5 mg 1 錠へ変更する． 投与開始 46 日後 体温が 37.6°C で頭痛あり，アイスノン貼用・解熱鎮痛にロキソニン 60 mg 1 錠内服にて軽快する． 133 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 47 日後 血圧低下傾向見られ，高血圧症治療のアムロジン・ブロプレスを中止す る． 投与開始 52 日後 トイレ使用時ふらつき，転倒の際に右手前腕部擦過創あり，ガーゼにて 保護する．胃瘻設置部位の経過は順調にて治験薬投与開始 56 日後退院 予定検討する． 投与開始 53 日後 嚥下造影検査実施し，嚥下機能低下はあるが，経口は継続可（食事内容 の調整は必要） ． 投与開始 55 日後 胃瘻設置部位の抜糸する． 投与開始 56 日後 退院後，外来通院（治験薬投与）あるため，皮膚トラブルがあれば医師 へ相談するよう指導あり，退院する． 投与開始 57 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後終了，第 3 クール投与開始（10 日間）す る． 投与開始 68 日後 第 3 クール投与終了・検査・診察終了する． 投与開始 85 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後終了，第 4 クール投与開始（10 日間）す る． 投与開始 99 日後 第 4 クール投与終了・検査・診察終了する． 投与開始 113 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後終了，第 5 クール投与開始（10 日間）す る． 投与開始 124 日後 第 5 クール投与終了・検査・診察終了する． 投与開始 141 日後 第 5 クール投与終了 2 週間後終了，第 6 クール投与開始（10 日間）す る． 投与開始 152 日後 第 6 クール投与終了・検査・診察終了する． 投与開始 160 日後 家人外来へ来院．被験者が，情緒不安定な状態・うつ状態となり，独居 にて心配となり，投与開始 158 日後より他院に入院したとの報告あり． 投与開始 169 日後 有害事象発現のため，他院入院中にて治験継続困難と判断し，治験中止 とした． 投与開始 197 日後 現在も他院入院中（電話確認）であること，嚥下機能低下と身体因性う つ病（症状は回復傾向にあり）以外で，新たな有害事象がないことも確 認した． 治験責任医師コメント： 嚥下機能低下※8：投与開始 40 日後，胃瘻造設術を施行目的で入院となったため，重篤な有害 事象発現日とした．また，嚥下機能低下は，原疾患に伴う事象であり，治 134 2.7.6 個々の試験のまとめ 験薬との因果関係は否定できると判断した． 身体因性うつ病※8：原疾患の進行に伴い，独居等で日常生活への不安が強まり，意欲低下等 もあって，一人暮らしを続けるのが困難となっての入院であるため，治 験薬との因果関係は否定できると判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 135 2.7.6 個々の試験のまとめ (24) 症例番号 M192104（P 群） ：呼吸困難 M1921 04 女 年齢 5 歳 身長 165 cm 体重 56 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～139 日後 最終投与日 投与開始 153 日後 投与率（二重 盲検期） 100% 合 併 症 症例番号 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 鼻炎 甲状腺機能低下症 便秘 あり あり あり 薬剤番号 188 番 投与群※1 P群 併用薬※3 リルゾール（投与開始 77 日前～投与開始 47 日後），リルゾール（投与開始 55 日後～継続），タリオン OD 錠（継続～投与開始 1 日前），チラーヂン S 錠（継続～継続），センノシド錠（継続～継続） ，アレグラ錠 （投与開始 1 日目～135 日後），アンブロキソール塩酸塩錠（投与開始 10～48 日後），ハルトマン PH8 500 mL（投与開始 120～153 日後） ，ブドウ糖 50% 20 mL（投与開始 120～153 日後），ビタメジン静注用（投 与開始 120 日後～継続），KNMG3 号輸液 500 mL×2（投与開始 128～135 日後），チアミン塩化物塩酸塩 注射液 10 mg（投与開始 128～135 日後） ，FAD 注 10 mg（ツルハラ） （投与開始 128～135 日後），塩酸ピ リドキシン注射液（投与開始 128～135 日後），ビタシミン注射液 500 mg（投与開始 128～135 日後） ，コ ンスーベン内用液 0.75%（投与開始 135 日後～継続） ，スピリーバ吸入用カプセル（投与開始 136 日後～ 継続） ，ソルデム 3A 500 mL（投与開始 137 日後～継続），ビタノイリン 1V（投与開始 137 日後～継続）， ポタコール R 500 mL（投与開始 154 日後～継続），スポラミン 1A（投与開始 162 日後～継続） 発現時期※5 中等度 投与開始 154 日後 （二重盲 検期） 投与開始 154 日後 （二重盲 検期） (1)154 日目 (2)16 日目 (3)2 日目 (1)154 日目 (2)16 日目 (3)2 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 44 日間 あり 投与開始 197 日後 該当せず 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (5) 未回復 呼吸困難 はい 呼吸困難 酸素吸 入 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 明らかに原 疾患の進行 によるもの である． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 136 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 2 年前 筋萎縮性側索硬化症を発症． 投与開始 77 日前 本試験の同意取得．仮登録前検査を実施．肺機能検査（%FVC：101.6%）， 呼吸困難なし． 投与開始 1 日目 本登録前検査を実施．肺機能検査（%FVC：102.5%），呼吸困難なし． 治験薬投与開始． （第 1 クール投与開始） 投与開始 27 日後 第 1 クール投与終了 2 週間後検査を実施．肺機能検査（%FVC：77.2%）， 呼吸困難なし． 投与開始 55 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後検査を実施．肺機能検査（%FVC：77.8%）， 呼吸困難なし． 投与開始 83 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後検査を実施．肺機能検査（%FVC：66.1%）， ALSFRS-R の呼吸困難：3 点． 投与開始 111 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後検査を実施．肺機能検査（%FVC：65.1%）， ALSFRS-R の呼吸困難：3 点． 投与開始 132 日後 間欠的に酸素吸入開始． 投与開始 139 日後 第 5 クール投与終了 2 週間後検査を実施．肺機能検査（%FVC：37.6%）， 血液ガス（SaO2 96.8%，PaCO2 36.3 mmHg，PaO2 81.6 mmHg），ALSFRS-R の呼吸困難：2 点． 投与開始 153 日後 第 6 クール治験薬投与終了日． 投与開始 154 日後 一日中（24 時間）酸素吸入開始． 投与開始 167 日後 来院予定であったが，症状悪化のため来院困難．被験者からの治験中止 の申し出あり． 投与開始 197 日後 当該有害事象について家族に連絡のうえ確認．未回復のまま追跡終了． 治験責任医師コメント： 呼吸困難は明らかに原疾患の進行に伴うものであるため，治験薬との因果関係は否定できる． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 137 2.7.6 個々の試験のまとめ (25) 症例番号 M192405（P 群→M 群） ：嚥下障害，会話障害（実薬期に発現した重篤な有害事 象あり） 症例番号 M1924 05 76 番/ 575 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） P 群/ M群 併用薬※3 女 年齢 7 歳 身長 150 cm 体重 50 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～338 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 慢性副鼻腔炎 網膜静脈閉塞 あり あり なし リルゾール（投与開始 89 日前～継続 2） ，テノーミン錠 25（継続 1～継続 2），ディオバン錠 80 mg（継続 1～投与開始 88 日前），フルイトラン錠 2 mg（継続 1～継続 2），ツムラ葛根湯加川きゅう辛夷エキス顆粒 （医療用）（継続 1～継続 2），チョコラ BB プラス（継続 1～投与開始 126 日後），ムコソルバン錠 15 mg （継続 1～投与開始 142 日後），アクリノール 0.1%液（投与開始 5～9 日後） ，アドナ錠 30 mg（投与開始 22～37 日後），ディオバン錠 40 mg（投与開始 87 日前～継続 2） ，アリナミン EX プラス（継続 1～投与開 始 126 日後），MS 冷シップ（投与開始 88～69 日前），タッチロンテープ 20（投与開始 40～1 日前），アム ロジピン OD 錠 2 5 mg（投与開始 12～38 日後），クリマーゲン OD 錠 20 mg（継続 1～継続 2），ヤクバン テープ 60 mg（投与開始 68～41 日前），アバスチン点滴静注用 100 mg/4 mL（投与開始 50 日後），ガチフ ロ点眼液 0.3%（投与開始 47～53 日後） ，セフゾンカプセル 100 mg（投与開始 50～52 日後），アムロジピ ン OD 錠 2 5 mg（投与開始 57～84 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 134～136 日後） ，ヴィーン D 輸液 （投与開始 134～137 日後），ラクテック注（投与開始 134 日後），セファメジン α 点滴用キット 1 g（投与 開始 134～137 日後），ビタメジン静注用 10 mg（投与開始 134～137 日後） ，フラビタン注射液 10 mg（投 与開始 134～137 日後），ビタ C 注 25%（投与開始 134～137 日後） ，ガスコンドロップ内用液 2%（投与開 始 134 日後） ，ロキソニン錠 60 mg（投与開始 141～154 日後），ムコスタ錠 100 mg（投与開始 141～154 日後） ，バリトゲン HD（投与開始 4 日後） ，I-IMP 注 148（投与開始 10 日後） ，グリセリン浣腸液 50%「東 豊」60 mL（投与開始 134 日後） ，ベルベロン内用液 0.75%（投与開始 133 日後） ，ボルタレンサポ 12 5 mg （投与開始 134～145 日後），プルスマリン A ドライシロップ小児用 1.5%（投与開始 135～150 日後） ，キ シロカインゼリー2%（投与開始 134 日後） ，キシロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 134 日後） ，プルス マリン A ドライシロップ小児用 1.5%（投与開始 151 日後～継続 2） ，クラビット錠 250 mg（投与開始 177 ～182 日後） ，エルタシン軟膏 0.1%（投与開始 177～191 日後），キシロカインビスカス 2%（投与開始 134 日後） ，バリトゲン HD（投与開始 88 日後），バリトゲン HD（投与開始 172 日後），サリベートエアゾー ル（投与開始 196 日後～継続 2），プロペト（投与開始 199～211 日後），バリトゲン HD（投与開始 228 日 後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 284 日後），バリトゲン HD（投与開始 284 日後） ，塩化ナ トリウム（投与開始 290 日後～継続 2），ケナログ口腔用軟膏 0.1%（投与開始 280～282 日後），フロモッ クス錠 100 mg（投与開始 278～279 日後） ，ロキソニン錠 60 mg（投与開始 278 日後） ，スミルテープ 35 mg （投与開始 269 日後～継続 2），セファメジン α 注射用 1 g（投与開始 310～313 日後），ネオステリングリ ーンうがい液 0.2%（投与開始 310～318 日後），アズノールうがい液 4%（投与開始 312～318 日後） ，MS 冷シップ「タカミツ」 （投与開始 319 日後～継続 2） ，I-IMP 注 148（投与開始 316 日後） ，ペリオクリン歯 科用軟膏（投与開始 318 日後），MS 冷シップ「タカミツ」（投与開始 201～205 日後） 138 2.7.6 個々の試験のまとめ 中等度 投与開始 127 日後 （二重盲 検期） 投与開始 127 日後 （二重盲 検期） (1)127 日目 (2)16 日目 (3)7 日目 (1)127 日目 (2)16 日目 (3)7 日目 投与開始 196 日後 （実薬期） 投与開始 196 日後 （実薬期） (1)196 日目 (2)28 日目 (3)19 日目 (1)196 日目 (2)28 日目 (3)19 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 投与継続 なし 重篤 (3) 投与開始 367 日後 投与継続 嚥下障害 未回復 はい 嚥下障害 241 日間 胃腸障害 中等度 重篤 (4) 神経系障害 未回復 実用的会話の 喪失 はい 会話障害 投与開始 367 日後 172 日間 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 ALS の進行 による嚥下 障害のため と考えられ， 治験薬との 因果関係は なし． 原疾患の進 行によるも のと考えら れ因果関係 はなし． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 89 日前 本治験へ同意取得，仮登録． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール，投与開始 14 日後まで）． 投与開始 29 日後 第 2 クール投与開始，投与開始 38 日後まで． 投与開始 57 日後 第 3 クール投与開始，投与開始 66 日後まで． 投与開始 84 日後 第 4 クール投与期間中に嚥下評価を行い，投与開始 4 ヶ月後に胃瘻造設 を検討． 139 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 85 日後 第 4 クール投与開始，投与開始 94 日後まで． 投与開始 88 日後 嚥下造影検査実施． 投与開始 91 日後 胃瘻造設の説明． 投与開始 112 日後 第 5 クール投与開始，投与開始 121 日後まで． 投与開始 127 日後 胃瘻造設目的で入院となる． 投与開始 134 日後 上部内視鏡下において胃瘻造設．リルテック錠 50 は 1 日のみ休薬とす る．術後疼痛あり，ボルタレンサポ 12.5 mg を 2 回投与する． 投与開始 135 日後 第 6 クールの投与開始を投与開始 140 日後に予定しているため，引き続 き入院． 投与開始 141 日後 第 6 クール投与開始，投与開始 150 日後まで． 投与開始 169 日後 実薬期へ移行．第 7 クール投与開始，投与開始 178 日後まで． 第 7 クール投与 2 週間後の ALSFRS-R 評価にて，言語が 0 点となりイ ベント発生となる． 治験責任医師コメント： 嚥下障害※8：原疾患の進行による嚥下障害のためと考えられ，治験薬との因果関係はなし． 実用的会話の喪失※8：原疾患の進行による実用的会話の喪失と考えられ，治験薬との因果関 係はなし． 投与開始 196 日後 ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 140 2.7.6 個々の試験のまとめ (26) 症例番号 M192604（P 群） ：嚥下障害，誤嚥性肺炎 M1926 04 男 年齢 5 歳 身長 173 cm 体重 64 kg 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～121 日後 最終投与日 投与開始 92 日後 投与率（二重 盲検期） 68.8% 治療の 有無 合 併 症 症例番号 性別 薬剤番号 153 番 投与群※1 P群 併用薬※3 リルゾール（継続～継続） ，ムコダイン錠 250 mg（継続～投与開始 76 日後），メジコン散 10%（投与開 始 1 日前～7 日後），プルスマリン A ドライシロップ 1.5%（投与開始 1 日前～7 日後），ツムラ葛根湯エキ ス顆粒（投与開始 1 日前～7 日後） ，ソルデム 1 輸液 200 mL（投与開始 1 日前），ソル・メドロール 500 mg （投与開始 4 日後） ，イオベリン注 300（投与開始 29 日後），ニューモバックス NP（投与開始 54 日後）， ポタコール R 輸液 500 mL（投与開始 54～55 日後），アミグランド輸液（投与開始 56～64 日後） ，インフ ルエンザ HA ワクチン（投与開始 64 日後），アミグランド輸液（投与開始 75～78 日後），プルゼニド錠 12 mg（投与開始 76 日後） ，キシロカインゼリー（投与開始 76 日後），キシロカインポンプスプレー（投 与開始 76 日後），ドルミカム注射液 10 mg（投与開始 76 日後），ブスコパン注 20 mg（投与開始 76 日後） ， フルマゼニル静注液 0.2 mg「マイラン」 （投与開始 76 日後） ，アタラックス P 注射液 25 mg（投与開始 76 日後） ，ガスター注射液 20 mg（投与開始 76 日後） ，ソルデム 3A 輸液 500 mL（投与開始 76～81 日後）， ポタコール R 輸液 500 mL（投与開始 76～81 日後），セフメタゾン静注用 1 g（投与開始 76～78 日後），ビ ソルボン注射液 4 mg（投与開始 76～77 日後），ソルデム 1 輸液 500 mL（投与開始 77～79 日後） ，カルボ システイン DS 50%（投与開始 78～110 日後） ，アミグランド輸液（投与開始 80～81 日後） ，セフトリアキ ソンナトリウム（投与開始 100～103 日後），ラックビー微粒 N（投与開始 109～110 日後），スルバクタム ／アンピシリン（投与開始 113～119 日後），パーキネス錠 2 mg（投与開始 114～119 日後） ，マイスリー 錠 10 mg（投与開始 114 日後） ，ゾピクロン錠 7.5 mg（投与開始 115 日後～継続） ，人参湯（投与開始 116 ～119 日後） 中等度 投与開始 75 日後 （二重盲 検期） 投与開始 75 日後 （二重盲 検期） (1)75 日目 (2)22 日目 (3)12 日目 投与開始 100 日後 （二重盲 検期） (1)75 日目 (2)22 日目 (3)12 日目 投与開始 100 日後 （二重盲 検期） (1)100 日目 (2)18 日目 (3)9 日目 (1)100 日目 (2)18 日目 (3)9 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 該当せず あり 重篤 (3) 投与開始 135 日後 投与継続 嚥下障害 未回復 はい 嚥下障害 61 日間 胃腸障害 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 高度 重篤 (3) 回復 誤嚥性肺炎 いいえ 誤嚥性肺炎 投与開始 104 日後 5 日間 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行として矛 盾しないた め． ALS による 嚥下機能低 下のため誤 嚥し発症． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，投与終了日 継続：第 7 クール投与開始後（実薬期に移行 しなかった場合は,第 6 クール投与終了 2 週間後）又は中止日以降も継続 141 2.7.6 個々の試験のまとめ ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 セフトリアキソンナトリ ウム 投与 経路 注射 投与期間 開始 投与開始 100 日後 ～ 終了 投与開始 103 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 誤嚥性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 11 ヶ月前 呂律のまわりにくさを自覚．痰を切るのが困難になった． 投与開始 121 日前 A 医療機関神経内科に入院．筋萎縮性側索硬化症と診断される． 投与開始 92 日前 当院神経内科を受診．本治験の参加に同意． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 75 日後 嚥下障害あり，胃瘻造設目的で入院となる． 投与開始 76 日後 胃瘻造設． 投与開始 92 日後 本治験 4 クール目投与終了し退院． 投与開始 100 日後 夕食後痰がごろごろし，呼吸困難となったため B 医療機関に救急搬送， 入院となる．右肺下葉にごく軽度の炎症あり，CTRX（セフトリアキソ ン Na）2 g，1 日 1 回点滴で治療開始． 投与開始 104 日後 症状，検査値ともに問題ないため抗生剤を中止． 当院に転院．気管切開を確認したため，治験中止となる． 投与開始 120 日後 治験責任医師コメント： 嚥下障害※8：本事象は筋萎縮性側索硬化症の進行に伴う筋力低下により出現した事象である ため，治験薬との因果関係はないと判断した． ※8 誤嚥性肺炎 ：本事象は筋萎縮性側索硬化症による嚥下機能低下のため誤嚥して起こったと 考えられるため，治験薬との因果関係はないと判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． CTRX（Ceftriaxone） ：セフトリアキソン 142 2.7.6 個々の試験のまとめ (27) 症例番号 M192802（P 群→M 群）：誤嚥性肺炎，薬物性肝障害，嚥下障害 M1928 02 薬剤番号 （二重盲 検期/実薬 期） 57 番/ 580 番 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 性別 女 年齢 6 歳 身長 154 cm 体重 50 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～332 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/98.3% 合 併 症 症例番号 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 脂質異常症 あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，メチコバール 500 μg（継続 1～継続 2），ムコスタ錠 100 mg（継続 1～投与 開始 129 日後），エルカルチン錠 300 mg（継続 1～投与開始 86 日後） ，アダラート L 錠 10 mg（継続 1～ 投与開始 118 日後），エルカルチン FF 内用液 10%（投与開始 87 日後～継続 2），テルネリン錠 1 mg（投 与開始 87～118 日後） ，シンラック（投与開始 132 日後） ，タケプロン OD 錠 15 mg（投与開始 132 日後～ 継続 2） ，ヴィーン D 輸液 500 mL（投与開始 113～134 日後），ピシリバクタ静注用 1.5 g（投与開始 113～ 122 日後），ビタメジン静注用（投与開始 113～128 日後），ガモファー注射用 20 mg（投与開始 113～128 日後），ビタメジン静注用（投与開始 130～134 日後），ガモファー注射用 20 mg（投与開始 130～131 日後） ， クラビット点滴静注用バッグ 500 mg（投与開始 131～133 日後），セフマゾン注射用 1 g（投与開始 129 日 後），ソリタ T3G 輸液 500 mL（投与開始 130～134 日後） ，ソリタ T3G 輸液 500 mL（投与開始 114～128 日後） ，ロキソプロフェン錠 60 mg（投与開始 130 日後～継続 2），アダラート L 10 mg（投与開始 130 日 後～継続 2），テルネリン錠 1 mg（投与開始 130～136 日後），マグミット錠 330 mg（投与開始 231～315 日後），ダイアフラジン軟膏（投与開始 204～281 日後），新レシカルボン坐剤（投与開始 232～332 日後） ， リンデロン VG（投与開始 204～211 日後） ，ケンエーG 浣腸液 50%（投与開始 232 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 110 日後 （二重盲 検期） 投与開始 113 日後 （二重盲 検期） (1)110 日目 (2)26 日目 (3)17 日目 投与開始 114 日後 （二重盲 検期） (1)113 日目 (2)29 日目 (3)20 日目 投与開始 114 日後 （二重盲 検期） (1)114 日目 (2)2 日目 (1)114 日目 (2)2 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 重篤 (6) あり 中等度 41 日間 未回復 薬剤性肝障害 いいえ 薬物性肝障害 投与継続 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 あり 重篤 (3) 投与開始 150 日後 投与継続 誤嚥性肺炎 回復 いいえ 誤嚥性肺炎 投与開始 183 日後 70 日間 肝胆道系障害 143 テルネ リンの 使用の 中止 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 嚥下機能の 低下で起こ った誤嚥に より引き起 こされた症 状である． 治験薬投与 後もトラン スアミナー ゼの上昇を 認め原因は テルネリン と考えられ る． 2.7.6 個々の試験のまとめ (1)129 日目 (2)17 日目 (3)8 日目 (1)129 日目 (2)17 日目 (3)8 日目 投与開始 387 日後 胃瘻造 設 259 日間 胃腸障害 合理的な可能性なし 投与開始 129 日後 （二重盲 検期） あり 重篤 (3) 投与開始 129 日後 （二重盲 検期） 投与継続 軽度 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 嚥下障害は ALS の進行 に伴うと想 定されうる 事象である ため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ピシリバクタ静注用 1.5 g 投与 経路 注射 投与期間 開始 投与開始 113 日後 ～ 終了 投与開始 122 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 誤嚥性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 89 日前 本試験の同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール投与開始） ． 投与開始 85 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後検査を実施． 肺機能検査（%FVC 64.3%）． ALSFRS-R の嚥下（3 点）． 投与開始 113 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後検査を実施． 肺機能検査（%FVC 23.7%） 血液ガス（SaO2 92.5% PaCO2 29.0 mmHg PaO2 64.5 mmHg） ALSFRS-R の嚥下（3 点） ． 第 5 クール投与開始． ビシリバクタ静注用（ユナシン S） ，ソリタ T3G，ヴィーン D 輸液，ビ タメジン静注用，ガモファー注射用（ガスター）を点滴投与開始． 投与開始 114 日後 酸素吸入間欠導入． 投与開始 116 日後 胸部 CT：右胸水ごくわずか．右下葉 S10 を中心にわずかに浸潤影ある が，ほぼ肺野問題なし． 投与開始 119 日後 CRP は 1.3 まで改善，胸水は減少しており，回復傾向． 144 2.7.6 個々の試験のまとめ ビシリバクタ静注用（ユナシン S） ，ヴィーン D 輸液，ビタメジン静注 用，ガモファー注射用（ガスター）を点滴投与終了．全身症状良好． 当初，胃瘻造設を予定していたが，肺炎の発現により全身症状が芳しく ないため実施を延期． 投与開始 129 日後 CRP は 0.1 と正常化し軽快傾向．胃瘻造設． 投与開始 131 日後 クラビット点滴開始（～投与開始 133 日後まで） ． 投与開始 136 日後 テルネリン錠中止． 投与開始 148 日後 CRP は 0.4 とさらに低下． 投与開始 150 日後 軽快したため退院となった． 投与開始 169 日後 第 7 クールの治験薬投与目的で入院．投与開始． 投与開始 171 日後 治験薬投与継続中．AST：25，ALT：19 と正常値化． 第 7 クールの治験薬投与終了．特に問題なく退院となった．AST：20， ALT：14 と正常値範囲内． 治験責任医師コメント： 誤嚥性肺炎※8：嚥下機能の低下で起こった誤嚥により引き起こされた症状であり，通常，原 疾患の悪化により想定されうる事象である．そのため，治験薬との因果関係 はないと考える． ※8 嚥下障害 ：ALS の進行に伴う想定されうる事象である．当該被験者は経口摂取が可能な状 態であるが，今後の経過を見据え，体力のあるうちに胃瘻造設を行うこととし た．そのため治験薬との因果関係は否定できる． 薬剤性肝障害※8：肺炎を発現した翌日の投与開始 114 日後の採血結果より肝障害が確定した． 肺炎の影響や薬剤の影響を考えたが原因がはっきりせず，経過観察とした． 投与開始 129 日後までは AST・ALT 値は低下傾向であったが胃瘻造設後， 再上昇した．その後，継続して肝障害であったため，肺炎や薬剤等の影響 が推測された．投与開始 136 日後にテルネリンを中止し経過観察した．投 与開始 178 日後の採血結果で AST・ALT は正常値化した．その間，治験薬 投与は継続している．よって本件事象の治験薬との因果関係は否定的であ り，テルネリンとの因果関係が否定できない． 投与開始 178 日後 ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 145 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.1.4.2 実薬期に発現した重篤な有害事象 二重盲検期で重篤な有害事象が発現しなかった被験者について，実薬期で発現した重篤な 有害事象を叙述した． (1) 症例番号 M190102（M 群→M 群）：筋骨格障害，歩行障害，呼吸障害 症例番号 M1901 02 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 173 cm 体重 80 kg 投与開始 1 日目 ～332 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 519 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 脂質異常症 背部痛 あり なし あり リルゾール（継続 1～継続 2） ，セルタッチパップ（投与開始 60 日前～継続 2），アムロジピン OD（投与 開始 113～317 日後） ，バイアスピリン（継続 1～投与開始 311 日後） ，マグミット錠（投与開始 3 日後～ 継続 2），レンドルミン錠（投与開始 3～32 日後），スリノフェン（投与開始 5 日後～継続 2），ガスターD 錠（投与開始 16～112 日後），ムコスタ錠（投与開始 14～15 日後） ，マイスリー錠（投与開始 33 日後～継 続 2），セブンイーP 配合カプセル（投与開始 60～67 日後），ノイエル（投与開始 68～317 日後），ツムラ （43）六君子湯エキス顆粒（投与開始 88～142 日後） ，ガスモチン錠（投与開始 142～149 日後） ，ガスポ ート D（投与開始 113～225 日後） ，ガスコン錠（投与開始 149～317 日後），ケンエーG 浣腸液 50% 30 mL （投与開始 150 日後～継続 2），新レシカルボン坐薬（投与開始 150 日後～継続 2） ，アムロジン OD 錠（継 続 1～投与開始 112 日後） ，グルカゴン（投与開始 65 日後），ガスコンドロップ（投与開始 65 日後），ラ キソベロン内用液 0.75%（投与開始 171 日後～継続 2） ，リンデロン VG（投与開始 177～197 日後） ，アシ ノン（投与開始 226～231 日後），カロナール錠（投与開始 148 日後～継続 2），インフルエンザ HA ワク チン（投与開始 227 日後） ，フラビタン眼軟膏（投与開始 229～255 日後） ，ネキシウムカプセル（投与開 始 232～309 日後），ボンフェナック SP（投与開始 318～323 日後） ，セファピコール静注用 1 g（投与開始 318～324 日後），オメプラゾール注射用（投与開始 318～324 日後） ，ビーフリード輸液（投与開始 318～ 324 日後），ビタメジン静注用（投与開始 318～324 日後） ，ドルミカム注射液（投与開始 318 日後），キシ ロカイン注シリンジ 1%（投与開始 318 日後） ，ネキシウムカプセル（投与開始 323 日後～継続 2），アム ロジピン OD（投与開始 324 日後～継続 2），ガスコン（投与開始 324 日後～継続 2） ，レンドルミン錠（投 与開始 215 日後～継続 2），グルカゴン（投与開始 232 日後） ，ガスコンドロップ（投与開始 232 日後）， キシロカインゼリー（投与開始 232 日後），キシロカインビスカス（投与開始 232 日後），キシロカイン液 （投与開始 232 日後），プリビナ（投与開始 232 日後），グルカゴン（投与開始 318 日後），アネキセート （投与開始 318 日後），キシロカインゼリー（投与開始 318 日後） ，キシロカインゼリー（投与開始 65 日 後），キシロカインビスカス（投与開始 65 日後） ，プロナーゼ MS（投与開始 65 日後），重曹（投与開始 65 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 281 日後 投与開始 281 日後 (1) 281 日目 (2) 1 日目 (1) 281 日目 (2) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 56 日間 筋骨格系およ び結合組織障 害 146 死亡の ため 投与継続 投与開始 336 日後 なし 重篤 (4) 未回復 上肢機能の廃 絶 はい 筋骨格障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴うも の． 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 318 日後 (1) 318 日目 (2) 10 日目 (3) 1 日目 (1) 318 日目 (2) 10 日目 (3) 1 日目 28 日間 投与開始 336 日後 19 日間 酸素吸 入 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 投与開始 318 日後 あり 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 (1) 309 日目 (2) 1 日目 死亡の ため 該当せず 重篤 (3) (1) 309 日目 (2) 1 日目 投与開始 336 日後 投与継続 呼吸機能の低 下 中等度 投与開始 309 日後 死亡 呼吸障害 はい 一般・全身障 害および投与 部位の状態 重篤 (4) 投与開始 309 日後 なし 独立歩行不能 高度 未回復 はい 歩行障害 原疾患の進 行に伴う症 状 原疾患の進 行に伴う症 状． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 88 日前 同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（二重盲検期） ． 投与開始 170 日後 実薬期投与開始． 投与開始 281 日後 第 11 クール投与のため入院された．投与前に ALSFRS-R で，書字 0， 摂食動作 0，着衣・身の回りの動作 0 のスコアとなった．摂食動作， 着衣・身の回りの動作は共に投与開始 141 日後から 0 点であった．投与 開始 281 日後，書字も 0 点となり，この 3 項目が 0 点になったために「上 下肢機能の廃絶」として SAE 報告とする． 投与開始 309 日後 ALSFRS-R で，｢8．歩行｣0 点．｢独立歩行不能｣として SAE 報告する． 投与開始 318 日後 嚥下機能は問題無いものの，呼吸機能が低下したため，安全に胃瘻を設 置出来るうちに施術することとなった． （SAE 報告）本日，胃瘻造設施 行．それに伴い入院期間が延長された．また，本日 12 クール 10 日目の 投薬を終了し，治験薬の投薬はすべて完了した． 147 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 332 日後 投与開始 316 日後より BiBAP 開始． 胃瘻造設．胃瘻造設後，特に問題なく経過．投与開始 330 日後，抜糸． BiBAP や胃瘻からの薬注入などご家族に指導．退院後通院は難しく， 近医に往診していただくことになった．投与開始 331 日後に中止を判 断．投与開始 332 日後，中止時の評価後退院となった． 投与開始 335 日後 自宅で呼吸苦訴え，当院救急搬送された．CO2 ナルコーシス．ご本人自 身の希望を踏まえ，このまま挿管せず経過観察となった． 投与開始 336 日後 午前 2 時以降，徐々に HR、SPO2 低下．2：40 永眠された．呼吸機能の 低下の転帰を「死亡」とする．上肢機能の廃絶状態及び独立歩行不能状 態は未回復であったため，転帰を「未回復」とする． 治験責任医師コメント： 上肢機能の廃絶，独立歩行不能，呼吸機能の低下※8：今回の事象は原疾患の進行に伴う症状 であるため，治験薬との因果関係はないと判断する． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． HR（Heart rate）：心拍数 SPO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） 148 2.7.6 個々の試験のまとめ (2) 症例番号 M190302（M 群→M 群）：筋骨格障害 症例番号 M1903 02 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 175 cm 体重 80 kg 投与開始 1 日目 ～338 日後 最終投与日 投与開始 323 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 503 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 便秘 口唇乾燥 あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，マグラックス錠（投与開始 1 日目～継続 2） ，ピコスルファート液（投与 開始 8 日後～継続 2），白色ワセリン（投与開始 4 日後～継続 2），ぺレックス配合顆粒（投与開始 22～27 日後） ，ムコソルバン（投与開始 23～27 日後），メジコン散 10%（投与開始 22～27 日後），インタール点 眼（投与開始 15～17 日後） ，アスベリン錠 20 mg（投与開始 61～143 日後） ，ラミシールクリーム 1%（投 与開始 68 日後～継続 2），ツロブテロールテープ（投与開始 92～150 日後），ダントリウムカプセル 25 mg （投与開始 122～123 日後），タケプロン OD15（投与開始 232 日後～継続 2），セルベックス細粒 10%（投 与開始 232 日後～継続 2） ，ケンエーG 浣腸液（投与開始 195 日後～継続 2） ，オラドール S トローチ 0.5 mg （投与開始 260～273 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 281 日後 投与開始 281 日後 (1) 281 日目 (2) 28 日目 (3) 15 日目 (1) 281 日目 (2) 28 日目 (3) 15 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 92 日間 投与継続 投与開始 372 日後 なし 筋骨格系およ び結合組織障 害 重篤 (4) 未回復 下肢機能不全 はい 筋骨格障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の自 然経過に伴 う進行であ り，治験薬と の因果関係 はないと判 断した． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 149 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年 7 ヶ月前 歩きにくさ出現． 投与開始 9 ヶ月前 筋萎縮性側索硬化症と診断． 投与開始 88 日前 本治験の同意取得後．仮登録実施．ALSFRS-R 8．歩行 3 点（やや歩 行が困難） ．9．階段登り 2 点（軽度の不安定または疲労） ． 投与開始 3 日前 本登録実施．ALSFRS-R 8．歩行 2 点（補助歩行） ．9．階段登り 2 点 （軽度の不安定または疲労） ． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 30 日後 第 1 クール投与 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 2 点（補助歩行）． 9．階段登り 1 点（介助が必要） ． 投与開始 59 日後 第 2 クール投与 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 1 点（歩行は不可 能）．9．階段登り 0 点（登れない） ． 投与開始 171 日後 実薬期第 7 クール投与開始． 投与開始 281 日後 第 10 クール投与 2 週間後評価．ALSFRS-R 8．歩行 0 点（脚を動かす ことができない） ．9．階段登り 0 点（登れない）．重篤な有害事象（障 害）と判断． 治験責任医師コメント： 下肢機能不全は原疾患の自然経過に伴う進行であり，治験薬との因果関係はないと判断した． 150 2.7.6 個々の試験のまとめ (3) 症例番号 M190501（M 群→M 群）：嚥下障害，筋骨格障害，会話障害 症例番号 M1905 01 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 162 cm 体重 67 kg 観察期間 投与開始 1 日目 ～338 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 540 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 ※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 高脂血症 便秘 糖尿病 脂漏性皮膚炎 不眠症 良性前立腺肥大症 睡眠時無呼吸症候群 眼精疲労 あり あり あり なし あり なし なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，ディオバン錠（継続 1～投与開始 198 日後） ，ノルバスク OD 錠（継続 1 ～投与開始 1 日前） ，メバロチン錠（継続 1～投与開始 2 日前），マグミット錠（継続 1～継続 2） ，ラキソ ベロン内用液（継続 1～投与開始 71 日前），リンデロン-VG ローション（投与開始 6 日前～112 日後） ，ス ルーラック S（投与開始 70 日前） ，アムロジン OD 錠（投与開始 1 日目～212 日後），メバン錠（投与開始 1 日前～197 日後），プルゼニド錠（投与開始 1 日前～124 日後），サンテザイオン（投与開始 10～149 日 後），オロナイン H 軟膏（投与開始 10～14 日後） ，モーラステープ（投与開始 14 日後～継続 2），ジャヌ ビア（投与開始 63～338 日後），インテバン外用液（投与開始 65～71 日後），ケフラールカプセル（投与 開始 80～83 日後），イチジク浣腸（投与開始 81～107 日後） ，グリセリン浣腸（投与開始 99 日後～継続 2） ， ムヒ HD（投与開始 113～153 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 114 日後），新レシカルボン 坐剤（投与開始 120 日後），デプロメール錠（投与開始 170～337 日後），新緑水（投与開始 150～253 日後） ， モイオパミン 300（投与開始 66 日後），モイオパミン 300（投与開始 178 日後） ，KN3 号（投与開始 213 日後） ，アトロピン硫酸塩（投与開始 213 日後），ペンタジン（投与開始 213 日後），セファメジン α（投 与開始 213 日後），フラビタン点眼液（投与開始 239 日後～継続 2） ，ロートビタ 40α（投与開始 236～239 日後） ，アズノール軟膏（投与開始 286 日後～継続 2） ，モイオパミン 300（投与開始 311 日後） 中等度 投与開始 212 日後 投与開始 212 日後 (1) 212 日目 (2) 15 日目 (3) 2 日目 (1) 212 日目 (2) 15 日目 (3) 2 日目 投与開始 338 日後 投与開始 338 日後 (1) 338 日目 (2) 32 日目 (3) 21 日目 (1) 338 日目 (2) 32 日目 (3) 21 日目 投与開始 338 日後 投与開始 338 日後 (1) 338 日目 (2) 32 日目 (3) 21 日目 (1) 338 日目 (2) 32 日目 (3) 21 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 該当せず 神経系障害 重篤 (4) なし 実用的会話の 喪失 中等度 投与開始 366 日後 29 日間 未回復 会話障害 はい 筋骨格系およ び結合組織障 害 重篤 (4) 該当せず 上肢機能の廃 絶 高度 155 日間 未回復 はい 筋骨格障害 なし 胃腸障害 あり 重篤 (3) 投与開始 366 日後 投与継続 嚥下機能低下 未回復 はい 嚥下障害 投与開始 366 日後 29 日間 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 151 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う事 象であり，治 験薬との因 果関係は否 定できる． 原疾患の進 行に伴う事 象であり，治 験薬との因 果関係はな い． 原疾患の進 行に伴う事 象であり，治 験薬との因 果関係はな い． 2.7.6 個々の試験のまとめ ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 125 日後 ALS の進行で，常食の嚥下困難になり，軟飯一口大刻みに変更． 投与開始 140 日後 %FVC 61.4%に低下． 投与開始 149 日後 胃瘻造設について説明． 投与開始 170 日後 %FVC 56.9%に低下． 投与開始 184 日後 胃瘻造設を本人が希望． 投与開始 198 日後 %FVC 54.4%に低下． 投与開始 212 日後 軟飯一口大刻みの摂取は可能であるが，呼吸機能が保たれている間に胃 瘻造設することになり他院へ転院． 投与開始 213 日後 内視鏡下にて PEG（ペグキット：セーフティー 20 Fr 挿入 1 cm 固定） 施行． 投与開始 219 日後 問題なく当院へ再入院． 投与開始 307 日後 上肢機能の廃絶 握力 右：判定不能 左：1) 0.0 kg 2) 0.0 kg 左手では 握力計は持てたが，針は動かなかった．ピンチ力 右：判定不能 左：判 定不能． 実用的会話の喪失 ALSFRS-R 評価 1) 言語：1 点． 投開始 338 日後 原疾患の進行に伴う嚥下機能低下が進行し本人が経管栄養の導入を希 望． 上肢機能の廃絶 握力 右：判定不能 左：判定不能．ピンチ力 右：判 定不能 左：判定不能． 実用的会話の喪失 ALSFRS-R 評価 1) 言語：0 点． 152 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 342 日後 経管栄養導入目的にて入院，経口摂取を中止し，経管栄養開始を導入し た． 治験責任医師コメント： 上肢機能の廃絶，実用的会話の喪失，嚥下機能低下※8：いずれの事象も原疾患の進行に伴う 事象であり，治験薬との因果関係は否定できる． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 153 2.7.6 個々の試験のまとめ (4) 症例番号 M190707（M 群→M 群）：呼吸障害，誤嚥性肺炎 症例番号 M1907 07 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 女 年齢 6 歳 身長 155 cm 体重 54 kg 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 322 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 558 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 口内炎 高血圧 喘息 なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2），ムコトロン錠（継続 1～投与開始 199 日後） ，タナトリル錠（継続 1～投与 開始 199 日後），トランサミン錠（投与開始 100～106 日後），ロキソニン錠（投与開始 100～106 日後）， オムニパーク 300 注（投与開始 8 日後） ，セファメジン α 注射用（投与開始 200～202 日後），ラクテック 注（投与開始 200 日後），ソルデム 3A（投与開始 200～201 日後） ，ソセゴン注（投与開始 200 日後），ア タラックス P 注（投与開始 200 日後），ボルタレン坐剤（投与開始 200～201 日後） ，ロキソニン錠（投与 開始 203 日後），クラリシッド錠（投与開始 225～236 日後），ムコソルバン L カプセル（投与開始 225～ 233 日後），ユナシン-S（投与開始 229～233 日後），アンスルマイラン静注用（投与開始 233～235 日後） ， アドエア 100 ディスカス（投与開始 229～239 日後），ムコサールドライシロップ 1.5%（投与開始 234～252 日後） ，クラリスロマイシン錠「マイラン」（投与開始 236～252 日後），ムコダイン DS（投与開始 247～ 252 日後），ビーフリード（投与開始 229～233 日後），テレミンソフト坐薬（投与開始 242 日後），ムコト ロン錠（投与開始 201～229 日後） ，タナトリル錠（投与開始 201～229 日後），タナトリル錠（投与開始 233 日後～継続 2），プルゼニド 12 mg（投与開始 242 日後），ロカイン注 1%（投与開始 200 日後），ガス コンドロップ内容液 2%（投与開始 200 日後） ，2%キシロカインビスカス（投与開始 200 日後），2%キシ ロカインゼリー（投与開始 200 日後），キシロカインポンプスプレー8%（投与開始 200 日後），ムコトロ ン錠（投与開始 233～280 日後），ムコダインシロップ（50 mg/mL） （投与開始 280 日後～継続 2），オムニ パーク 300 注（投与開始 242 日後），アドエア 100 ディスカス（投与開始 240～247 日後） 重篤度 判断 基準※4 発現時期※5 軽度 投与開始 200 日後 投与開始 200 日後 (1) 200 日目 (2) 4 日目 (1) 200 日目 (2) 4 日目 投与開始 229 日後 投与開始 229 日後 (1) 229 日目 (2) 5 日目 (1) 229 日目 (2) 5 日目 最初に重 篤化した 日 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 投与継続 あり 合理的な可能性なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 投与継続 誤嚥性肺炎 中等度 168 日間 回復 誤嚥性肺炎 いいえ 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 投与開始 367 日後 なし 呼吸機能の低 下 未回復 はい 呼吸障害 投与開始 239 日後 11 日間 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化に伴うも ののため． 原疾患 ALS の進行によ る嚥下機能 低下のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 154 2.7.6 個々の試験のまとめ ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ユナシン-S アンスルマイラン静注用 アドエア 100 ディスカス 投与 経路 注射 注射 外用 投与期間 開始 投与開始 229 日後 投与開始 233 日後 投与開始 229 日後 ～ ～ ～ 終了 投与開始 233 日後 投与開始 235 日後 投与開始 239 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 85 日前 本治験の文書同意を取得した． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始となる． 投与開始 197 日後 第 8 クール投与目的のため予定入院となる． 投与開始 200 日後 呼吸機能低下のため胃瘻造設術施行（本事象発現） ． 投与開始 201 日後 経口摂取のみにて食事再開となる． 投与開始 225 日後 第 9 クール投与開始． 投与開始 222 日後より感冒症状あり．肺機能検査の結果，FVC 50.6%と 低下傾向を認め，気道感染の可能性も否定できないため，クラリシッ ド・ムコソルバン L を内服開始とした． 投与開始 227 日後 確認のため血液ガスを測定し，PO2：99.4 mmHg・PCO2：36.6 mmHg で 問題ないと判断． 投与開始 229 日後 夜間に呼吸困難及び 39°C の発熱を認め，近医に緊急入院となる． ABPC/SBT 1.5 g×4 回／日にて治療開始． 投与開始 231 日後 担当医師が，当該事象を知り得たため，報告とした．投与開始 233 日後 に当院へ転院予定となる． 投与開始 233 日後 当院に転院．ABPC/SBT 1.5 g×4 回／日で治療を継続する． 本日より PEG よりラコール開始．本クールの治験薬も投与継続とする． 投与開始 235 日後 本事象は軽快傾向のため，ABPC/SBT を終了とした． 投与開始 239 日後 胸部 X-P においても無気肺の改善を認め，CRP 値 0.35 mg/dL と低下し たため，本事象は回復したと判断した． 155 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 247 日後 格変なく，退院となる． 治験責任医師コメント： 呼吸機能の低下※8：原疾患の悪化による事象のため因果関係はなしと判断した． 誤嚥性肺炎※8：原疾患による偶発的な事象のため，治験薬との因果関係はないと判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． FVC（forced vital capacity）：努力性肺活量 PO2（Partial pressure of oxygen）：酸素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 X-P（X-ray photograph） ：X 線写真 ABPC（Aminobenzylpenicillin）：アミノベンジルペニシリン SBT（Sulbactam）：スルバクタム 156 2.7.6 個々の試験のまとめ (5) 症例番号 M190803（M 群→M 群）：胆嚢炎 症例番号 M1908 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 7 歳 身長 162 cm 体重 73 kg 投与開始 1 日目 ～309 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 521 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 便秘 甲状腺機能低下症 陶器様胆嚢 胆石症 脂質代謝障害 あり なし なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，マグミット錠 330 mg（継続 1～継続 2），ラキソベロン内用液 0.75%（投 与開始 27 日後～継続 2） ，プルゼニド錠（投与開始 111 日後～継続 2），レスタミンコーワ（投与開始 206 日後～継続 2） ，ロコイドクリーム（投与開始 226 日後～継続 2），アンテベートクリーム（与開始 226 日 後～継続 2），ムコダイン錠（投与開始 258 日後～継続 2），ヒルドイドソフト軟膏（投与開始 226 日後～ 継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 321 日後 投与開始 321 日後 (1) 321 日目 (2) 13 日目 (3) 4 日目 (1) 321 日目 (2) 13 日目 (3) 4 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 20 日間 あり 肝胆道系障害 投与開始 340 日後 該当せず 重篤 (3) 回復 胆嚢炎 いいえ 胆嚢炎 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 先に胆石が あったこと と投与終了 後に生じて いるため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 10 ヶ月前 筋萎縮性側索硬化症の診断． 投与開始 82 日前 当該治験同意取得． 157 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 1 日目 入院し治験薬投与開始． 投与開始 10 日後 無症状で胆嚢摘出術の適応はないが，陶器様胆嚢と胆石症との診断． 投与開始 14 日後 第 1 クール投与終了． 以降，定期的に治験薬投与のため入院． 投与開始 309 日後 入院し第 12 クール投与開始． 投与開始 319 日後 治験薬投与終了し退院． 投与開始 324 日後 患者ご家族より電話連絡あり．投与開始 321 日後に腹痛出現し他院に緊 急入院したとのこと． 投与開始 325 日後 治験責任医師が他院担当医へ連絡．投与開始 321 日後腹痛で入院し， CT 上軽度の胆嚢壁肥厚があることより胆嚢炎が疑われ，抗生剤が投与 された結果，軽快傾向にあるとのこと． 投与開始 337 日後 治験責任医師が他院担当医へ連絡．経過は良好で，食事摂取を始めてい るとのこと． 投与開始 340 日後 治験責任医師が他院担当医へ連絡．原疾患の悪化による環境調整のため 入院継続中だが，抗生剤の投与が終了し，完全に経口摂取可能となり， 胆嚢炎は回復と考えられるとのこと． 治験責任医師コメント： 当該事象は入院加療が必要であったため重篤と判断した．元々胆石が指摘されており，それ に関連した胆嚢炎と考えられたことと，治験薬終了 2 日後に発現していることから，治験薬 との因果関係は否定できると考える．抗生剤による加療が終了し，食事摂取が可能となった ため回復と判断した． CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 158 2.7.6 個々の試験のまとめ (6) 症例番号 M190910（M 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1909 10 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 6 歳 身長 161 cm 体重 51 kg 最終投与日 投与開始 324 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 98.4%/100% 治療の 有無 脂肪肝 胆石症 高脂血症 季節性アレルギー なし なし なし なし 発現時期※5 中等度 投与開始 281 日後 投与開始 281 日後 (1) 281 日目 (2) 1 日目 (1)281 日目 (2) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 58 日間 短期間 での回 復は見 込め ず，来 院によ る被験 者の負 担を考 慮し追 跡不要 と判断 する． あり 投与開始 338 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 年齢 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] リルゾール（継続 1～継続 2），クレストール 2.5 mg（投与開始 50 日後～継続 2），リオレサール 10 mg（投 与開始 72 日後～継続 2），テルネリン錠 1 mg（投与開始 88 日後～継続 2），ヒルドイドクリーム 0.3%（投 与開始 88 日後～継続 1），芍薬甘草湯エキス顆粒（投与開始 116～129 日後），ダントリウムカプセル（投 与開始 144～169 日後） ，ピレチア錠（投与開始 144 日後～継続 2），ロキソニンテープ（投与開始 144 日 後～継続 2），SP トローチ（投与開始 156～170 日後），フスタゾール糖衣錠（投与開始 156～170 日後）， マイスリー錠 5 mg（投与開始 170 日後～継続 2），ロゼレム錠 8 mg（投与開始 170 日後～継続 2），スコポ ラミン軟膏（投与開始 240～289 日後） ，プルゼニド錠 12 mg（投与開始 283～284 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 283～284 日後），オピスタン注射液 35 mg（投与開始 283 日後） ，ミダゾラム注 10 mg（投 与開始 283 日後），フルマゼニル注射液 0.5 mg（投与開始 283 日後），プルゼニド錠 12 mg（投与開始 286 日後） ，センノサイド顆粒 8%「EMEC」（投与開始 288 日後～継続 2），セファゾリン点滴静注用 1 g バッ ク「オーツカ」（投与開始 283～286 日後） ，ソルデム 3A 輸液 500 mL（投与開始 283～286 日後） ，ビタメ ジン静注用（投与開始 283～284 日後） ，アスコルビン酸注射液 500 mg（投与開始 283～284 日後），ラク テック注 500 mL（投与開始 283 日後） ，トリプタノール錠 10 mg（投与開始 288 日後～継続 2） 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) M 群/ M群 女 投与開始 1 日目 ～310 日後 合 併 症 626 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 因果関係 判定理由 原疾患の進 行によるた め． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 159 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 5 ヶ月前 筋萎縮性側索硬化症と告知． 投与開始 95 日前 本治験に参加． 投与開始 1 日目 第 1 クール投与開始． 投与開始 254 日後 第 10 クール投与開始時の診察にて，今後の経過を見据え，体力のある うちに胃瘻造設と判断し投与開始 283 日後に胃瘻造設予定となる． 投与開始 281 日後 胃瘻造設目的にて入院となり，同日より第 11 クール投与開始． 投与開始 283 日後 内視鏡的胃瘻造設術施行． 投与開始 290 日後 第 11 クール投与終了． 術後問題なく経過し退院． 投与開始 291 日後 治験責任医師コメント： 嚥下障害は ALS の進行に伴うものである．しかし，当該被験者は経口摂取が可能な状態であ った．今後の経過を見据え，体力のあるうちに胃瘻造設の判断をしたため治験薬との因果関 係は否定できる．原疾患の進行により今後の回復は見込めず，本報告書にて最終報とする． 160 2.7.6 個々の試験のまとめ (7) 症例番号 M191103（M 群→M 群）：呼吸障害，ショック 症例番号 M1911 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 女 年齢 7 歳 身長 146 cm 体重 49 kg 投与開始 1 日目 ～233 日後 最終投与日 投与開始 232 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 98.4%/48 3% 合 併 症 530 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 関節痛 便秘 耐糖能障害 あり なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，塩酸テルビナフィンクリーム 1%「MEEK」（投与開始 29 日後～継続 2）， オフロキシン点眼液 0.3%（投与開始 29 日後～継続 2），モーラステープ 20 mg（継続 1～継続 2） ，ソルデ ム 3A 輸液（投与開始 36 日後），ピコスルファートナトリウム内用液 0.75%「CHOS」（投与開始 66～114 日後） ，新レシカルボン坐剤（投与開始 65 日後） ，メリスロン錠（投与開始 37～84 日後） ，ドンぺリン錠 （投与開始 37～84 日後），プルゼニド錠（投与開始 114 日後～継続 2），メリスロン錠（投与開始 226 日 後～継続 2），ツムラ抑肝散エキス顆粒（投与開始 232 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 233 日後 投与開始 239 日後 (1) 233 日目 (2) 10 日目 (3) 2 日目 (1) 239 日目 (2) 16 日目 (3) 8 日目 投与開始 240 日後 投与開始 240 日後 (1) 240 日目 (2) 17 日目 (3) 9 日目 (1) 240 日目 (2) 17 日目 (3) 9 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 該当せず あり 血管障害 重篤 (2) あり バイタルショ ック 高度 非浸襲 的人工 呼吸器 42 日間 回復 ショック いいえ 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 投与開始 274 日後 該当せず 呼吸機能低下 未回復 はい 呼吸障害 投与開始 241 日後 2 日間 NPPV， バック バルブ マスク 換気， ヴィー ン F， プレド パ，レ ンドル ミン中 止，ロ キソマ リン中 止 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化によるも の． 治験薬投与 期間でない ため．レンド ルミンによ る呼吸抑制 のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの 161 2.7.6 個々の試験のまとめ ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 233 日後 第 9 クール治験薬投与中，本人より治験中止の申し出があり治験中止と なる．当日の呼吸機能検査で，努力性肺活量 42.5%と低下しており，担 当医より胃瘻造設術の説明を受ける． 投与開始 234 日後 胃瘻造設手術に同意． 投与開始 239 日後 同意書を担当医が確認． 投与開始 240 日後 10：08 – 10：43 胃瘻造設手術を実施．夜，不安，怖いとのことで睡眠 薬処方． 21：15 ロキソマリン・レンドルミン胃瘻より注入． 21：30 SpO2 88-89%，徐々に SpO2 80-81%へ低下していく． 21：45 SpO2 70%台トリオジー開始．眠っている．体を動かしても目覚 めない． 21：50 アンビュー開始．SpO2 89-94%．呼びかけに開眼するが閉眼して しまう． 22：15 SpO2 94% 痛み刺激に対し開眼．トリオジー．舌根沈下ある． 22：40 BP 69/53 22：55 BP 87/60 SpO2 99% 23：00 BP 104/70． 投与開始 241 日後 0：00 補液をますと BP 100． しかし，すぐに 80～90 となる． 0：30 プレドパ開始 0：50 BP 107 1：10 呼び名に反応しない． 1：25 痛み・刺激に反応し，呼びかけにハイと答える． 2：00 SpO2 91～94% BP 100 前後 2：30 手足を動かす． 2：50 舌根沈下気味にて胸の上がりない．胸の上がりでてくる．刺激に より開眼． 4：00 呼名に開眼するも意識はっきりせず． 10：35 BP 100～110/70 台 SpO2 93～95% 12：45 BP 126/76． 治験責任医師コメント： 呼吸機能低下※8：原疾患の悪化に伴うものであり，治験薬との因果関係は「否定できる」と 判定した．なお，胃瘻造設術の同意書には投与開始 234 日後の日付が記載さ れているが，投与開始 234～239 日後の外泊中に自宅で記載しており，外泊後 に担当医が同意書を確認した投与開始 239 日後を重篤な有害事象発現日とす 162 2.7.6 個々の試験のまとめ る． バイタルショック※8：治験薬投与終了後に発現しており，レンドルミンによる作用と考えら れ，治験薬との因果関係は「否定できる」と判定した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． NPPV（Non-invasive positive pressure ventilation）：非侵襲的陽圧換気 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 BP（Blood pressure） ：血圧 163 2.7.6 個々の試験のまとめ (8) 症例番号 M191104（M 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1911 04 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 女 年齢 6 歳 身長 154 cm 体重 48 kg 投与開始 1 日目 ～334 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/96.7% 合 併 症 549 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 顎関節症候群 季節性アレルギー 便秘 高脂血症 あり なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，ピコスルファートナトリウム内用液 0.75% 10 mL（継続 1～継続 2），モー ラステープ 20 mg（継続 1～継続 2），モーラステープ 20 mg（投与開始 53～65 日後），モーラステープ 20 mg （投与開始 98～105 日後），モーラステープ 20 mg（投与開始 149～153 日後），モーラステープ 20 mg（投 与開始 158～161 日後） ，カロナール（投与開始 282～285 日後），イソジン（投与開始 285～293 日後） ，イ ソジン（投与開始 283～284 日後） ，ヴィーン F 輸液（投与開始 282～285 日後），セファメジン α 注射用 1 g（投与開始 282～285 日後），プルゼニド錠（投与開始 281 日後） ，モーラステープ 20 mg（投与開始 283 日後），カロナール（投与開始 283 日後），ディプリバン（投与開始 282 日後），1%キシロカイン（投与開 始 282 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 282～285 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 252 日後 投与開始 282 日後 (1) 252 日目 (2) 1 日目 (1) 282 日目 (2) 31 日目 (3) 22 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 112 日間 あり 投与開始 363 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設術 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行性． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 164 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 日前 本登録． 投与開始 1 日目 入院にて第 1 クール治験薬投与開始（二重盲検期開始） ． 投与開始 168 日後 入院にて第 7 クール治験薬投与開始（実薬期開始） ． 投与開始 280 日後 入院にて第 11 クール治験薬投与開始． 投与開始 282 日後 胃瘻造設． 経過良好にて退院となる． 投与開始 296 日後 治験責任医師コメント： 原疾患の進行に伴う通常起こりうる事象であり，治験薬との因果関係はないと判断する．通 常胃瘻造設術を施行した場合，入院が必要となるため，SAE と判断する． SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 165 2.7.6 個々の試験のまとめ (9) 症例番号 M191502（M 群→M 群）：歩行障害 症例番号 M1915 02 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 160 cm 体重 45 kg 観察期間 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 539 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 ※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脳梗塞 胃食道逆流性疾患 不眠症 糖尿病 便秘 高コレステロール血症 性器びらん 下痢 季節性アレルギー あり あり あり あり あり なし あり あり なし ムコスタ錠 100 mg（継続 1～継続 2），プルゼニド錠 12 mg（継続 1～継続 2），ロキソニンテープ 100 mg （継続 1～投与開始 9 日前） ，レンドルミン D 錠 0.25 mg（継続 1～継続 2） ，マイザー軟膏 0.05%（継続 1 ～投与開始 4 日後） ，ボルタレンローション 1%（継続 1～投与開始 9 日前），ノイロビタン配合錠（継続 1 ～継続 2），オメプラール錠 10（継続 1～投与開始 85 日後） ，バイアスピリン錠 100 mg（継続 1～継続 2）， リンデロン-V 軟膏 0.12%（継続 1～投与開始 36 日前），リンデロン-V 軟膏 0.12%（投与開始 4～143 日後） ， ベイスン OD 錠 0 2（継続 1～投与開始 175 日後），ベナパスタ軟膏 4%（投与開始 36 日前～14 日後），タ リオン錠 10 mg（投与開始 11 日後～継続 2），アズノール軟膏 0.033%（投与開始 14 日後～継続 2） ，アマ リール 1 mg 錠（投与開始 30～175 日後） ，ネキシウムカプセル 20 mg（投与開始 85 日後～継続 2），ロコ イド軟膏 0.1%（投与開始 39～143 日後） ，ビオフェルミン（継続 1～継続 2） ，ケフレックスカプセル（投 与開始 61～64 日後） ，ポリベビー（投与開始 16 日後～継続 2） ，オイラックスクリーム 10%（投与開始 126 ～234 日後），タリオン錠 10 mg（投与開始 11～144 日後） ，オイグルコン錠 2.5 mg（投与開始 176 日後～ 継続 2），リオレサール錠 5 mg（投与開始 228～252 日後），セレスタミン配合錠（投与開始 249～258 日後） ， トラムセット配合錠（投与開始 252 日後～継続 2），フルメトロン点眼液 0.02%（投与開始 180～196 日後） ， ノフロ点眼液 0.3%（投与開始 180～196 日後），デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 235 日後～継続 2） ， リンデロン-V 軟膏 0.12%（投与開始 260 日後～継続 2） ，キンダベート軟膏 0.05%（投与開始 312 日後～ 継続 2） ，セルタッチパップ 70（投与開始 318 日後～継続 2），バリブライト P（投与開始 274 日後），オプ チレイ 320（投与開始 274 日後），セレスタミン配合錠（投与開始 315 日後～継続 2） ，プロペト（投与開 始 260 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 337 日後 投与開始 337 日後 (1) 337 日目 (2) 29 日目 (3) 20 日目 (1) 337 日目 (2) 29 日目 (3) 20 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 36 日間 該当せず 投与開始 372 日後 なし 一般・全身障 害および投与 部位の状態 重篤 (4) 未回復 独立歩行不能 はい 歩行障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行．進行速度 は当患者と して予想範 囲内． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 166 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 85 日前 「筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較 による検証的試験 2（第 III 相）」への参加について同意取得した． 投与開始 1 日目 入院にて第 1 クール治験薬投与開始（二重盲検期開始） ． 投与開始 172 日後 入院にて第 7 クール治験薬投与開始（実薬期開始） ． 投与開始 309 日後 入院にて第 12 クール治験薬投与開始． 投与開始 318 日後 第 12 クール治験薬投与（最終クール）終了し，退院． 第 12 クール投与終了 2 週間後検査のため来院．ALSFRS-R（歩行・階 段登り）共に 0 点の評価となり，イベント（独立歩行不能）が発現した． 治験責任医師コメント： 予想しうる範囲内の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係はないと判断す る． 投与開始 337 日後 167 2.7.6 個々の試験のまとめ (10) 症例番号 M191507（M 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1915 07 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 女 年齢 6 歳 身長 156 cm 体重 39 kg 投与開始 1 日目 ～338 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/98.3% 合 併 症 617 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 結節性変形性関節症 不眠症 口渇 あり なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，ブロプレス錠（継続 1～継続 2） ，ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（継続 1～ 投与開始 25 日前），コニール錠 4（継続 1～投与開始 25 日前） ，ソラナックス 0.4 mg 錠（継続 1～継続 2） ， メイラックス錠 1 mg（継続 1～継続 2），バリブライト P（投与開始 15 日後），オプチレイ 320（投与開始 15 日後），インフルエンザ HA ワクチン化血研（投与開始 106 日後），ノズレン細粒 0.4%（投与開始 148 日後） ，白色ワセリン（投与開始 141 日後～継続 2），ペンタジン（投与開始 183 日後） ，ビオフェルミン 配合散（投与開始 185 日後～継続 2），塩化ナトリウム末（投与開始 187 日後～継続 2），デルモゾール G 軟膏（投与開始 213～217 日後），ワセリン（投与開始 217～332 日後），オイラックス H クリーム（投与 開始 303～307 日後），プロペト（投与開始 332 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 182 日後 投与開始 182 日後 (1) 182 日目 (2) 12 日目 (3) 4 日目 (1) 182 日目 (2) 12 日目 (3) 4 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 186 日間 あり 投与開始 367 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下機能低下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行によるも のであり，治 験薬との因 果関係はな いと判断す る．進行速度 は本被験者 の予想範囲 内である． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 168 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 98 日前 「筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較 による検証的試験 2（第 III 相）」への参加について同意取得した． 投与開始 1 日目 第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 171 日後 治験継続意思確認し，実薬期第 7 クール治験薬投与開始． 投与開始 179 日後 実薬期第 7 クール治験薬投与終了． 嚥下機能低下に伴い，胃瘻造設目的で他院に入院． 投与開始 162 日後 治験責任医師コメント： 本事象は原疾患の進行による嚥下機能低下であり，治験薬との因果関係はないと判断する． 進行速度は本被験者の予想範囲内である． 169 2.7.6 個々の試験のまとめ (11) 症例番号 M191508（M 群→M 群）：気管支炎，誤嚥性肺炎 症例番号 M1915 08 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 179 cm 体重 66 kg 投与開始 1 日目 ～285 日後 最終投与日 投与開始 265 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/66.7% 治療の 有無 合 併 症 625 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 観察期間※2 リルゾール（継続 1～投与開始 273 日後） ，リルゾール（投与開始 280 日後～継続 2） ，バリブライト P（投 与開始 12 日後），オプチレイ 320（投与開始 12 日後），ビソルボン錠 4 mg（投与開始 181～274 日後） ，パ ンスポリン（投与開始 180～182 日後） ，フロモックス（投与開始 204～206 日後） ，破傷風ワクチン（投与 開始 204 日後），ユナシン S（投与開始 274～281 日後），ビソルボン注 4 mg（投与開始 277～284 日後） ， ビオフェルミン配合散（投与開始 281～282 日後），ソルラクト TMR 輸液 500 mL（投与開始 274～279 日 後），ビーフリード（投与開始 274～284 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 274～275 日後），レシ カルボン坐剤（投与開始 277 日後），ビオフェルミン配合散（投与開始 282 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 176 日後 投与開始 180 日後 (1) 176 日目 (2) 8 日目 (1) 180 日目 (2) 12 日目 投与開始 273 日後 投与開始 274 日後 (1) 273 日目 (2) 23 日目 (3) 9 日目 (1) 274 日目 (2) 24 日目 (3) 10 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 重篤 (3) あり 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 高度 19 日間 回復 誤嚥性肺炎 いいえ 誤嚥性肺炎 該当せず 感染症および 寄生虫症 あり 重篤 (3) 投与開始 194 日後 投与継続 気管支炎 回復 いいえ 気管支炎 投与開始 286 日後 14 日間 酸素吸 入，ク ーリン グ 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 季節的な寒 さによるウ ィルス感染． 原疾患の進 行に伴う嚥 下障害によ る誤嚥のた め． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 170 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 投与 経路 投与期間 パンスポリン ユナシン S ソルラクト TMR 輸液 500 mL 注射 注射 注射 投与開始 180 日後 投与開始 274 日後 投与開始 274 日後 ～ ～ ～ ビーフリード ボルタレンサポ 25 mg 注射 外用 投与開始 274 日後 投与開始 274 日後 ～ ～ 薬剤名 併用理由 併用理由の詳細 投与開始 182 日後 投与開始 281 日後 投与開始 279 日後 有害事象 有害事象 有害事象 気管支炎 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 投与開始 284 日後 投与開始 275 日後 有害事象 有害事象 誤嚥性肺炎 誤嚥性肺炎 開始 終了 ＜経過＞ 投与開始 88 日前 「筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較 による検証的試験 2（第 III 相）」の参加について同意取得． 投与開始 1 日目 第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 169 日後 治験継続意思確認し，実薬期第 7 クール治験薬投与開始． 投与開始 176 日後 38 度台の発熱，鼻汁，咳嗽出現． 投与開始 179 日後 第 7 クール 6 日目のため来院．発熱ないが湿性咳嗽認める．夜間 38 度 台の発熱あり． 投与開始 180 日後 第 7 クール 7 日目のため来院．来院時，体温 36.5 度，湿性咳嗽持続． 主治医指示にて検査実施．胸部レントゲンは異常ないが，血液検査の結 果，白血球 12200，CRP 3.2 のため治療目的にて入院．入院後よりパン スポリン点滴開始． 投与開始 182 日後 入院後より発熱なし．血液検査の結果，白血球 8240，CRP 1.43．パンス ポリンの点滴終了． 投与開始 183 日後 退院． 投与開始 194 日後 第 8 クール投与のため来院．発熱なく咳嗽認めず． 投与開始 265 日後 第 10 クール終了． 投与開始 273 日後 37 度台の発熱．夜間，呼吸困難出現． 投与開始 274 日後 38 度台の発熱及び呼吸困難持続するため来院．来院時，体温 38.3 度， 脈拍 120 回／分，SpO2 87～88%，労作時の呼吸困難感訴える．主治医 指示にて酸素吸入 2 L 開始するが SpO2 86～89%で経過．血液ガスの結 果，pH 7.448，PO2 58.4 mmHg，PCO2 40.3 mmHg．酸素を 5 L に増量し， SpO2 89～91%となる． 血液検査の結果，白血球 19170，CRP 2.64，胸部レントゲン上，右下肺 野に肺炎像を認めたため，治療目的で入院となる． 171 2.7.6 個々の試験のまとめ 入院後，絶食のうえ持続点滴及びユナシンにて治療開始となる． 投与開始 275 日後 体温 37.6～37.9 度，酸素吸入 2～3 L で SpO2 94～98%で経過．吸引にて 白色痰多量． 投与開始 276 日後 体温 36.8～37.3 度，酸素吸入 1～2 L で SpO2 95～98%で経過．吸引にて 白色痰多量． 投与開始 280 日後 発熱なし．酸素吸入 0.5～1 L で SpO2 91～96%で経過．吸引にて白色痰 中等量． 経管栄養にて CZHi 注入開始． 投与開始 281 日後 発熱なし．血液検査の結果，ユナシン終了となる．喀痰は吸引及び自己 喀出にて中等量． 投与開始 284 日後 第 10 クール投与終了 2 週間後の呼吸機能検査で%FVC 46.2%のため， 血液ガス実施．pH 7.413，PCO2 49.0 mmHg，PO2 87.3 mmHg．中止基準 に該当するため，治験中止となる．胸部レントゲン上，右下肺野の肺炎 像は改善． 投与開始 286 日後 発熱なし．酸素吸入中止．回復と判断した． 治験責任医師コメント： 誤嚥性肺炎※8：原疾患の進行に伴う誤嚥により発現した可能性が高いと考え，治験薬との因 果関係はないと判断した．本事象が治験中止に影響した可能性があると判断 する． ※8 気管支炎 ：季節柄，偶発的に発症しており因果関係はないものと判断した． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 PO2（Partial pressure of oxygen）：酸素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 172 2.7.6 個々の試験のまとめ (12) 症例番号 M191611（M 群→M 群）：呼吸障害 症例番号 M1916 11 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 女 年齢 5 歳 身長 157 cm 体重 53 kg 投与開始 1 日目 ～309 日後 最終投与日 投与開始 289 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 合 併 症 591 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脂質異常症 肝障害 あり あり リルゾール（投与開始 84～52 日前），ウルサミック錠 50（継続 1～投与開始 30 日後），リピディル錠 80 mg （継続 1～継続 2），ムコスタ錠 100 mg（継続 1～投与開始 52 日前） ，プロテカジン錠 10（投与開始 33 日 前～29 日後），ガスターD 錠 10 mg（投与開始 30 日後～継続 2），ウルソ錠 100 mg（投与開始 31 日後～継 続 2），セフゾンカプセル 100 mg（投与開始 113～117 日後），オロナイン H 軟膏（投与開始 6～7 日後）， 新ハヤナ顆粒（投与開始 124 日後），バラマイシン軟膏（投与開始 134～135 日後） ，プルゼニド錠 12 mg （投与開始 144 日後），新レシカルボン坐剤（投与開始 144～152 日後） ，ラキソベロン内用液 0.75%（投 与開始 153 日後～継続 2），バラマイシン軟膏（投与開始 184 日後） ，新ハヤナ顆粒（投与開始 197～200 日後） ，ツムラ葛根湯エキス顆粒（投与開始 201～214 日後），イオパミロン注 300（投与開始 202 日後）， ペリオクリン歯科用軟膏（投与開始 202 日後），トラマゾリン点鼻液 0.118%「AFP」 （投与開始 226 日後） ， キシロカインゼリー2%（投与開始 226 日後） ，キシロカイン液「4%」（投与開始 226 日後），キシロカイ ン注ポリアンプ 1%（投与開始 226 日後） ，ネグミン液 10%（投与開始 226 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投 与開始 226～229 日後） ，オピスタン注射液 35 mg（投与開始 226 日後），ヴィーン F 輸液（投与開始 226 ～229 日後），フィジオ 35 輸液（投与開始 226～228 日後），セファゾリン Na 点滴静注用 1 g バッグ（投 与開始 226～228 日後） ，イオパミロン注 300（投与開始 176 日後），イオパミロン注 300（投与開始 258 日後） ，ヒルドイドソフト軟膏 0.3%（投与開始 258 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 226 日後 投与開始 226 日後 (1) 226 日目 (2) 3 日目 (1) 226 日目 (2) 3 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 119 日間 投与継続 投与開始 344 日後 なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 未回復 呼吸機能低下 はい 呼吸障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 通常範囲内 での原疾患 の進行によ り呼吸機能 低下が進行 し，事前に胃 瘻設置を実 施したもの であり，治験 薬との因果 関係は否定 出来る． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か 173 2.7.6 個々の試験のまとめ らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 84 日前 MCI-186 治験参加に同意，仮登録．%FVC：109.0%． 投与開始 1 日前 %FVC：91.7%． 投与開始 1 日目 MCI-186 治験本登録，治験薬投与開始． 投与開始 168 日後 第 6 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC：53.8%．ALS の進行による 呼吸機能低下． 投与開始 173 日後 夜間呼吸状態をアプノモニターにて評価．AHI：8.0，平均 SpO2：98%． 投与開始 196 日後 第 7 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC：55.7%．胃瘻造設を考慮． ALSFRS-R 呼吸困難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点．嚥下機能は 正常． 投与開始 224 日後 第 8 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC：57.3%．ALSFRS-R 呼吸困 難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点．嚥下機能は正常．第 9 クール 投与開始． 投与開始 226 日後 胃瘻造設施行．治験薬投与継続． 投与開始 229 日後 胃瘻ボタン部の痛みなし，経過良好． 投与開始 233 日後 退院となる． 投与開始 252 日後 第 9 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC：50.0%．SaO2：98.1%，PaCO2： 34.8 mmHg，PaO2：106.3 mmHg．ALSFRS-R 呼吸困難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点．嚥下機能は正常． 投与開始 280 日後 第 10 クール投与終了 2 週間後評価．%FVC：40.9%．SaO2：97.8%，PaCO2： 35.0 mmHg，PaO2：99.9 mmHg．ALSFRS-R 呼吸困難 4 点，起座呼吸 4 点，呼吸不全 4 点．嚥下機能は正常． 治験責任医師コメント： 通常範囲内での原疾患の進行により呼吸機能低下が進行し，事前に胃瘻設置を実施したもの であり，治験薬との因果関係は否定できる． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 AHI（Apnea hypopnea index）：無呼吸低呼吸指数 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 174 2.7.6 個々の試験のまとめ SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 175 2.7.6 個々の試験のまとめ (13) 症例番号 M192206（M 群→M 群）：呼吸困難 2 件，嚥下障害 症例番号 M1922 06 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 7 歳 身長 164 cm 体重 59 kg 投与開始 1 日目 ～300 日後 最終投与日 投与開始 289 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 合 併 症 594 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 変形性脊椎症 喘息 便秘 脂質異常症 乾皮症 痔核 なし なし なし なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，センノサイド錠 12 mg（継続 1～投与開始 62 日前） ，ヒルドイドソフト軟 膏 0.3%（投与開始 30～1 日前），アンテベート軟膏 0.05%（投与開始 30～6 日前），プロパデルム軟膏 0.025% （投与開始 5～1 日前） ，オキサロールローション（投与開始 1 日目～45 日後） ，l-メントール（ホエイ） （投与開始 30～1 日前），アンテベートローション 0.05%（投与開始 7～45 日後），アンブロキソール塩酸 塩錠 15 mg（投与開始 118～121 日後），アドフィードパップ（投与開始 114 日後～継続 2），ラクテック注 （投与開始 169 日後），リメファー3B 注射液（投与開始 169 日後） ，ピコスルファートナトリウム内用液 0.75%（投与開始 169 日後～継続 2），ケンエーG 浣腸液 50%（投与開始 168 日後），ネリプロクト軟膏（投 与開始 169～174 日後） ，テレミンソフト坐薬（投与開始 168 日後），アンブロキソール塩酸塩錠 15 mg（投 与開始 197 日後～継続 2），ビソルボン錠 4 mg（投与開始 197 日後～継続 2），インフルエンザ HA ワクチ ン（投与開始 203 日後），ラクテック注（投与開始 244～248 日後），ソルデム 3A 輸液（投与開始 244～247 日後） ，アタラックス-P 注射液 2.5%（投与開始 244 日後），ブスコパン注 20 mg（投与開始 244 日後），キ シロカインポンプスプレー8%（投与開始 244 日後），ペンタジン注射液 15（投与開始 244 日後），アデフ ロニックズポ 12.5 mg（投与開始 244～248 日後） 発現時期※5 軽度 投与開始 185 日後 投与開始 185 日後 (1) 185 日目 (2) 18 日目 (3) 9 日目 (1) 185 日目 (2) 18 日目 (3) 9 日目 投与開始 213 日後 投与開始 213 日後 (1) 213 日目 (2) 18 日目 (3) 9 日目 (1) 213 日目 (2) 18 日目 (3) 9 日目 投与開始 239 日後 投与開始 239 日後 (1) 239 日目 (2) 16 日目 (3) 7 日目 (1) 239 日目 (2) 16 日目 (3) 7 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 投与継続 あり 胃腸障害 重篤 (3) 投与継続 嚥下障害 中等度 投与開始 335 日後 123 日間 未回復 嚥下障害 はい 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3,5) 投与継続 呼吸困難感 中等度 9 日間 未回復 呼吸困難 はい 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 投与開始 193 日後 なし 呼吸困難感 回復 はい 呼吸困難 投与開始 335 日後 97 日間 BiPAP 装着 酸素吸 入 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 症状は自覚 的なもので あり，原疾患 とも関連し たものと考 える． 原疾患の進 行に伴うと 考える． 原疾患の進 行に伴うと 考える． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 176 2.7.6 個々の試験のまとめ 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 95 日前 本治験へ同意取得． 投与開始 90 日前 仮登録． 投与開始 1 日目 二重盲検期 治験薬投与開始． 投与開始 168 日後 実薬期移行し，本日より実薬期投与開始． 投与開始 177 日後 実薬期 第 7 クール投与終了． 特に体調の変化なく，退院． 投与開始 185 日後 動作時の呼吸苦を訴え，近医受診．胸部 CT を実施し，小葉間隔壁の肥 厚，間質性陰影の出現を指摘され，当院受診し，入院となる．SpO2： 94%．胸部 CT 検査，血液ガス検査実施．画像検査から薬剤性の肺障害 は否定的．呼吸困難は自覚的なものか．このまま入院し，経過観察． MCI-186 実薬期は投与開始 196 日後より予定どおり行う． 投与開始 188 日後 夕食後呼吸困難軽度あり．SpO2：95% 投与開始 192 日後 リハビリ後，軽度呼吸苦あり．SpO2：94%．安静臥床にて症状改善． 投与開始 193 日後 外泊． 投与開始 195 日後 呼吸苦なし． 投与開始 196 日後 実薬期 第 8 クール投与開始． 投与開始 205 日後 実薬期 第 8 クール投与終了．翌日（投与開始 206 日後）に退院． 投与開始 213 日後 退院後，自宅で息苦しさ・倦怠感が出現し，しばらく様子を見ていたが 息苦しさが続くため，本日当院受診し入院となる． 投与開始 224 日後 実薬期 第 9 クール投与開始． 177 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 233 日後 実薬期 第 9 クール投与終了．翌日（投与開始 234 日後）に退院． 投与開始 239 日後 原疾患進行に伴う嚥下障害のため，胃瘻造設目的で入院． 投与開始 244 日後 内視鏡下で胃瘻造設．リルテック休薬． 投与開始 255 日後 実薬期 第 10 クール投与開始． 投与開始 265 日後 実薬期 第 10 クール投与終了．翌日（投与開始 266 日後）に退院． 投与開始 280 日後 第 10 クール投与終了 2 週間後の検査実施． %FVC：48.8%のため血液ガスを測定．血液ガスの結果，PaCO2：47.3 mmHg となり中止基準に該当したが，血液ガスの結果確認を怠ってしまい，第 11 クール 10 日間の治験薬投与を行ってしまった． 投与開始 289 日後 実薬期 第 11 クール投与終了．翌日（投与開始 290 日後）に退院． 投与開始 296 日後 中止基準に該当していたことが判明．患者に連絡し，投与開始 300 日後 来院となる． 投与開始 300 日後 中止時検査を行い，患者に治験中止の旨を説明した．状態の悪化を認め たため，そのまま入院となる． 治験責任医師コメント： 嚥下障害※8：原疾患の進行に伴う症状と考えられるため，治験薬との因果関係は否定できる． 呼吸困難感（発現日投与開始 185 日後）※8：原疾患の進行に伴う症状と考えられるため，治 験薬との因果関係は否定できる． （投与開始 185 日後） ．本事象は，CT 画像検査及び血液ガス分 析より，薬剤性の肺障害，肺炎などの呼吸器感 染症の可能性は否定的である．自覚的な症状で あり，原疾患とも関連したものと考え，事象名 について再考し， 「呼吸困難感」とした．被験者 より呼吸困難感が消失したことを確認し，転帰 について追記した． 呼吸困難感（発現日投与開始 213 日後）※8：原疾患の進行に伴う症状と考えられるため，治 験薬との因果関係は否定できる． （投与開始 213 日後）．血液ガス（投与開始 280 日後）の結果が 正常値範囲内であったが，治験実施計画書上の 中止基準の確認を失念してしまい，治験薬投与 を行ってしまった．中止日は，中止基準に該当 することが判明した投与開始 296 日後とする． 中止基準に至った経緯は，本事象の病状進行に 伴うものであり，治験薬との因果関係は否定で きる．重篤度「障害のおそれ」を追記した． （投 与開始 303 日後）． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） 178 2.7.6 個々の試験のまとめ CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 179 2.7.6 個々の試験のまとめ (14) 症例番号 M192301（M 群→M 群）：呼吸不全 症例番号 M1923 01 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 M 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 168 cm 体重 47 kg 投与開始 1 日目 ～281 日後 最終投与日 投与開始 294 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 合 併 症 578 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脂質異常症 便秘 あり あり リルゾール（継続 1～継続 2），リピトール錠 10 mg（継続 1～投与開始 21 日後） ，プルゼニド錠 12 mg（継 続 1～投与開始 21 日後） ，ロキソニンパップ 100 mg（継続 1～投与開始 296 日後），ムコスタ錠 100 mg（投 与開始 78～71 日前），ビーフリード輸液（500 mL/袋） （投与開始 2～6 日後），イントラリポス輸液 20% 100 mL （投与開始 2～6 日後） ，イントラリポス輸液 20% 100 mL（投与開始 8～9 日後） ，ボスミン液 0.1%（投与 開始 5～6 日後） ，キシロカイン液「4%」（投与開始 5～6 日後） ，アクチット輸液 200 mL（投与開始 7 日 後），イントラリポス輸液 20% 100 mL（投与開始 12 日後），セフマゾン注射用 1 g（投与開始 22～25 日後） ， オメプラゾール注射用 20 mg（投与開始 22～25 日後），ヴィーン F 輸液 500 mL（投与開始 22～25 日後） ， ブスコパン注射液（投与開始 22 日後），アタラックスーP 注射液（投与開始 22 日後），バリブライト P 98% （投与開始 2 日後） ，パーヒューザミン注（投与開始 26 日後） ，タケプロン OD 錠 15（投与開始 27～44 日後） ，リンデロン‐VG 軟膏 0.12%（投与開始 34～169 日後），ロブ錠 60 mg（投与開始 34 日後），キシ ロカインスプレー（投与開始 22 日後） ，リンデロン‐VG 軟膏 0.12%（投与開始 12～14 日後），ファモチ ジン散 10%（投与開始 44～296 日後），ビーフリード輸液(500 mL/袋)（投与開始 22～25 日後） ，リピトー ル錠 10 mg（投与開始 26～280 日後），プルゼニド錠 12 mg（投与開始 26～53 日後） ，トリプタノール錠 ，ヴィーン F 輸液 500 mL（投与開始 296 日後），ソリターT1 号輸液 500 mL 10 mg（投与開始 169～295 日後） （投与開始 296 日後），ドルミカム注射液 10 mg（投与開始 296 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 296 日後 投与開始 296 日後 (1) 296 日目 (2) 16 日目 (3) 3 日目 (1) 296 日目 (2) 16 日目 (3) 3 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 1 日間 あり 投与開始 296 日後 該当せず 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (1) 死亡 呼吸不全 はい 呼吸不全 気管内 挿管， バック 換気， 酸素吸 入 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患に伴 う症状の進 行と考えら れるため，治 験薬との因 果関係は否 定できる． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 180 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 78 日前 筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較に よる検証的試験 2（第 III 相）への参加に同意した． スクリーニング検査開始．%FVC：93.5%，ALSFRS-R 10．呼吸（1）～ （3）すべて「4」． 投与開始 1 日目 %FVC：83.2%，ALSFRS-R 10．呼吸（1）～（3）すべて「4」 ．選択基 準に合致し治験薬投与開始した． 投与開始 169 日後 %FVC：64.9%，ALSFRS-R 10．呼吸（1）「3」，（2）～（3）「4」． 本日より実薬投与開始． 投与開始 281 日後 第 10 クール投与終了 2 週間後の%FVC：52.0%，ALSFRS-R 10．呼吸（1） 「3」， （2）～（3）「4」． 投与開始 294 日後 家人と共に独歩にて来院．第 11 クール投与終了． 投与開始 296 日後 昨日は電車に乗り外出していた．昨晩，今朝は少ししんどそうだった． 8 時頃妻が仕事に出かける時，いつもなら妻の見送りをするが本日はし んどいと言って座って別れた．訪問看護ステーションに早めの訪問を妻 より連絡し，8 時半頃訪問看護師が家に訪れた．呼吸状態が悪かったた め病院の受診を勧めるが，拒否．かかりつけ医の往診なら良いとの事で 近医往診．訪問時意識あり．当院受診を本人了承した．救急車内では酸 素吸入せず．その時に呼吸状態が悪化した．10 時当院救急搬送される． 来院時呼名にわずかにうなずく程度．半開眼．顔色不良．自発呼吸なし． 酸素飽和度測定不能．四肢末端冷感あり．バックマスク喚気開始後も顔 色不良．気管内挿管施行．上気道に閉塞性病変なし．挿管後のバック喚 気も問題なく，酸素飽和度 90%台まで回復．家人の希望により 16 時頃 抜管．酸素飽和度低下．脈拍低下．16：17 担当医が死亡確認した． 治験責任医師コメント： 原疾患に伴う症状の進行と考えられるため，治験薬との因果関係は否定できる． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 181 2.7.6 個々の試験のまとめ (15) 症例番号 M192506（M 群→M 群）：適応障害 症例番号 M1925 06 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 6 歳 身長 164 cm 体重 53 kg 最終投与日 投与開始 236 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/50% 治療の 有無 高血圧 高尿酸血症 脂質異常症 良性前立腺肥大症 あり あり なし なし 発現時期※5 中等度 投与開始 169 日後 投与開始 248 日後 (1) 169 日目 (2) 1 日目 (1) 248 日目 (2) 80 日目 (3) 69 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 116 日間 あり 投与開始 284 日後 投与継続 精神障害 重篤 (3) 軽快 適応障害 いいえ 適応障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 年齢 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] リルゾール（継続 1～継続 2），アロチーム（継続 1～投与開始 6 日前） ，アムロジピン（継続 1～投与開始 204 日後），ウリンメット（継続 1～継続 2），アロプリノール（投与開始 6 日前～203 日後），オラドール トローチ（投与開始 90～96 日後） ，マグミット（投与開始 91 日後～継続 2），ユリーフ（投与開始 107～ 187 日後），ウラリット（投与開始 114～156 日後），グリセリン浣腸（投与開始 129 日後～継続 2），セン ノサイド（投与開始 91～225 日後） ，シルビアピンク（投与開始 132～225 日後），オラドールトローチ（投 与開始 97～100 日後），ガスコン（投与開始 173 日後～継続 2），キシロカインゼリー（投与開始 175 日後 ～継続 2），レンドルミン D（投与開始 177 日後～継続 2），タムスロシン塩酸塩（投与開始 187～203 日後） ， ノルバスク（投与開始 204～208 日後） ，サロベール（投与開始 204～208 日後），ウラリット（投与開始 204～208 日後） ，ハルナール（投与開始 204～208 日後） ，マグラックス（投与開始 212 日後～継続 2） ，マ イスリー錠（投与開始 212～233 日後） ，リーゼ（投与開始 212～233 日後） ，ジェイゾロフト錠（投与開始 212～239 日後），エリスパン錠（投与開始 232～241 日後），ビーフリード輸液（投与開始 190 日後） ，レ メロン（投与開始 239 日後～継続 2），デパス（投与開始 233 日後～継続 2），アムロジピン（投与開始 208 ～249 日後），ノルバスク（投与開始 249 日後～継続 2） ，タムスロシン塩酸塩（投与開始 209 日後～継続 2），アロプリノール（投与開始 208～249 日後），サインバルタ（投与開始 236～239 日後），サロベール（投 与開始 249 日後～継続 2） 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) M 群/ M群 男 投与開始 1 日目 ～225 日後 合 併 症 618 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 因果関係 判定理由 ADL 低下等 に対する心 理的な反応 と思われる ため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 182 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 リーゼ ジェイゾロフト錠 エリスパン錠 レメロン デパス サインバルタ 投与 経路 投与期間 経口 経口 経口 経口 経口 経口 投与開始 212 日後 投与開始 212 日後 投与開始 232 日後 投与開始 239 日後 投与開始 233 日後 投与開始 236 日後 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 適応障害 適応障害 適応障害 適応障害 適応障害 適応障害 終了 ～ ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 233 日後 投与開始 239 日後 投与開始 241 日後 継続 2 継続 2 投与開始 239 日後 ＜経過＞ 投与開始 84 日前 MCI-186 治験参加の同意取得． 投与開始 6 日前 MCI-186 治験本登録． 投与開始 1 日目 当院入院にて第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 206 日後 投与開始 6 ヶ月後頃より被験者は症状（ALS）の進行に伴い不安を感じ るようになりうつ状態と心気的訴えが強く，紹介元の A 医療機関 神経 内科へ診療情報提供を実施． 投与開始 212 日後 A 医療機関 神経内科定期受診．リーゼ錠 5 mg、ジェイゾロフト錠を服 用開始． 投与開始 236 日後 当院にて第 9 クール投与終了し，紹介元の A 医療機関 神経内科へ定期 受診．レスパイト目的（胃瘻造設前検査目的）で入院した．入院後，う つ，不安症状について精神科を受診し，適応障害と診断され内服処方さ れた． 投与開始 248 日後 ご家族への病状説明にて「適応障害」と診断報告あり． 投与開始 249 日後 A 医療機関 神経内科 担当医より電話連絡あり．入院下で加療が必要な 状態であり，重篤な有害事象に該当すると判断． 投与開始 256 日後 被験者より中止の申し入れがあり，中止と判断する． 投与開始 274 日後 「適応障害」症状改善傾向につき，家族の希望により当院へ転院． 投与開始 284 日後 適応障害の症状は改善傾向にあり，これ以上の追跡調査は不要と判断し た． 治験責任医師コメント： 入院加療が必要な状態であるので重篤な有害事象と判断した．ALS の進行に伴う ADL 低下に 対する心理的反応と考えられ，薬剤の相互作用も特にないと考えられるため，治験薬との因 果関係はないものと考えられる．投与開始 284 日後に調査したところ，適応障害の症状は改 善傾向にあり，これ以上の追跡調査は不要と判断した． ADL（Activities of daily living）：日常生活動作 183 2.7.6 個々の試験のまとめ (16) 症例番号 M190103（P 群→M 群）：呼吸障害 症例番号 M1901 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 7 歳 身長 146 cm 体重 41 kg 投与開始 1 日目 ～281 日後 最終投与日 投与開始 290 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/83.3% 合 併 症 529 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 脂質異常症 不安障害 背部痛 乾皮症 あり あり あり あり なし リルゾール（継続 1～継続 2），リピトール（継続 1～継続 2） ，セルタッチパップ（継続 1～継続 2） ，アム ロジン OD（継続 1～投与開始 67 日後），デパス（継続 1～継続 2） ，アムロジピン OD（投与開始 68 日後 ～継続 2），モーラステープ L（投与開始 15 日後～継続 2） ，アセチロール軟膏（投与開始 68 日後～継続 2），ラキソベロン内用液（投与開始 286 日後～継続 2），ビーフリード輸液（投与開始 307 日後～継続 2）， トリフリード輸液（投与開始 307 日後～継続 2） ，インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 173 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 302 日後 投与開始 302 日後 (1) 302 日目 (2) 22 日目 (3) 13 日目 (1) 302 日目 (2) 22 日目 (3) 13 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 9 日間 あり 投与開始 310 日後 該当せず 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 死亡 呼吸機能の低 下 はい 呼吸障害 酸素療 法 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う症 状． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 184 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 90 日前 同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（二重盲検期） ． 投与開始 169 日後 実薬期投与開始． 投与開始 302 日後 午前中に入浴した後，呼吸苦増強．訪問看護師から連絡があり当院受診， 即日入院となった． 酸素吸入開始． O2 0.3～0.4 l/h で経過． SPO2 80～90%． 呼吸苦はなく経過．PaCO2 上昇傾向．ご本人，ご家族と医師の面談で人 工呼吸器は使用せず，緩和治療を行っていくこととなった． 投与開始 309 日後 呼吸機能の低下，原疾患の悪化のため責任医師が治験の継続が妥当では ないと判断し，治験中止とした． 投与開始 310 日後 呼吸状態徐々に悪化し，HR も徐々に低下．23：20 心肺停止，永眠され た．転帰を「死亡」とする． 治験責任医師コメント： 今回の事象は原疾患に伴う症状であるため，治験薬との因果関係はないと判断する． SPO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 HR（Heart rate）：心拍数 SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 185 2.7.6 個々の試験のまとめ (17) 症例番号 M190203（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1902 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 170 cm 体重 67 kg 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 324 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 609 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 糖尿病 脂質異常症 緑内障 胃炎 良性前立腺肥大症 高血圧 不眠症 あり あり あり なし なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，ベザフィブラート SR 錠 200 mg（継続 1～投与開始 259 日後），ストロカ イン錠 5 mg（継続 1～投与開始 28 日前） ，ペリゼリン錠 10 mg（継続 1～投与開始 28 日前） ，ラニタック 錠 150（継続 1～投与開始 28 日前） ，ジベトス錠 50 mg（継続 1～投与開始 259 日後），ジャヌビア錠 50 mg （投与開始 10 日前～259 日後） ，ミケラン LA 点眼液 2%（継続 1～継続 2） ，ビソルボン錠 4 mg（投与開 始 57～259 日後），ツムラ芍薬甘草湯エキス 2.5 g（投与開始 113～259 日後），インフルエンザワクチン（投 与開始 163 日後），ドルミカム注 10 mg（投与開始 260 日後） ，フルマゼニル注 0.5（投与開始 260 日後）， プロナーゼ MS（投与開始 260 日後），炭酸水素ナトリウム（投与開始 260 日後），ガスコンドロップ内用 ，キシロカインビスカス（投与開始 260 日後），ロキソニン（投与開始 254 日後～ 液（投与開始 260 日後） 継続 2） ，レニベース（5） （投与開始 254～258 日後），アムロジン OD（5） （投与開始 258 日後～継続 2）， イソジンガーグル（投与開始 258～260 日後），アジルバ（20） （投与開始 259 日後～継続 2），アダラート CR（10） （投与開始 259～267 日後），フランドルテープ（投与開始 259～267 日後） ，ボナフェック坐剤 25 mg（投与開始 260 日後），ソルデム 3A（投与開始 260～263 日後） ，セファゾリン Na 点滴静注用 1 g バッ グ（投与開始 260～262 日後） ，カルデナリン（投与開始 281 日後～継続 2） ，ベザフィブラート SR 錠 200 mg（投与開始 263 日後～継続 2） ，ジベトス錠 50 mg（投与開始 263 日後～継続 2） ，ジャヌビア錠 50 mg （投与開始 263 日後～継続 2），ビソルボン錠 4 mg（投与開始 263 日後～継続 2），ツムラ芍薬甘草湯エキ ス 2.5 g（投与開始 263 日後～継続 2），ソセゴン注射液（投与開始 260 日後），キシロカインポンプスプレ ー8%（投与開始 260 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 253 日後 投与開始 253 日後 (1) 253 日目 (2) 1 日目 (1) 253 日目 (2) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 154 日間 胃腸障害 あり 投与開始 406 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行によるも のと考える． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 186 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 2 日前 本登録時．%FVC 91.7%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 29 日後 第 1 クール投与 2 週間後．%FVC 88.2%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 57 日後 第 2 クール投与 2 週間後．%FVC 79.9%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 85 日後 第 3 クール投与 2 週間後．%FVC 81.2%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 113 日後 第 4 クール投与 2 週間後．%FVC 69.2%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 141 日後 第 5 クール投与 2 週間後．%FVC 75.9%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 169 日後 第 6 クール投与 2 週間後．%FVC 72.7%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 嚥下機能障害の進行を認めたため胃瘻造設の必要性について被験者に 説明を行った． 投与開始 197 日後 第 7 クール投与 2 週間後．%FVC 79.3%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 胃瘻造設を行うため入院することとした． 投与開始 225 日後 第 8 クール投与 2 週間後．%FVC 68.4%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 投与開始 253 日後 第 9 クール投与 2 週間後．%FVC 74.6%，ALSFRS-R「3．嚥下」3 点． 胃瘻造設のため入院． 投与開始 260 日後 本日，胃瘻造設術を実施した． 治験責任医師コメント： 原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係は否定できると判断した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 187 2.7.6 個々の試験のまとめ (18) 症例番号 M190412（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1904 12 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 5 歳 身長 152 cm 体重 55 kg 投与開始 1 日目 ～336 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 597 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 季節性アレルギー 高脂血症 便秘 なし あり なし リルゾール（継続 1～継続 2），ネオファーゲン C 配合錠（投与開始 58～57 日前），クレストール錠 2.5 mg （投与開始 58 日前～継続 2），レスタミンクリーム（投与開始 5～317 日後），プルゼニド錠（投与開始 66 ～224 日後），リンデロン-V 軟膏（投与開始 90～317 日後），クラビット点眼液（投与開始 92～101 日後） ， カロナール錠（投与開始 120～134 日後） ，ロキソニンゲル（投与開始 146～179 日後），ドルミカム注（投 与開始 175 日後），ペンタジン注射液（投与開始 175 日後） ，ラクテック注（投与開始 175 日後），ビーフ リード輸液（投与開始 175～176 日後），セファメジン α キット（投与開始 175 日後），ボルタレンサポ 50 mg （投与開始 175～199 日後），ロキソニン錠 60 mg（投与開始 180～199 日後），ムコスタ錠 100 mg（投与開 始 180～199 日後），リオレサール錠 5 mg（投与開始 225 日後～継続 2），ラキソベロン内用液 0.75%（投 与開始 205 日後～継続 2），0.5%キシロカイン（投与開始 175 日後） ，インフルエンザ HA ワクチン（投与 開始 230 日後），リンデロン V 軟膏（投与開始 286 日後），リンデロン V 軟膏（投与開始 317 日後～継続 2），レスタミンクリーム（投与開始 317 日後～継続 2） 発現時期※5 軽度 投与開始 175 日後 投与開始 175 日後 (1) 175 日目 (2) 8 日目 (1) 175 日目 (2) 8 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 191 日間 あり 投与開始 365 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患悪化 のため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 188 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 84 日前 本試験の同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール投与開始） ． 投与開始 168 日後 第 6 クールまで終了後，第 7 クール（実薬期）に移行． 投与開始 169 日後 被験者本人より，胃瘻造設の希望あり． 投与開始 175 日後 胃瘻造設術を実施． 投与開始 317 日後 第 12 クール治験薬投与終了． 投与開始 336 日後 第 12 クール投与終了後の評価を実施． 投与開始 365 日後 治験終了後の追跡調査を実施．現在，原疾患の悪化により，経口摂取と 並行しながら胃瘻を主に薬剤注入に使用している． 治験責任医師コメント： 当該有害事象は原疾患の進行に伴うものであり，治験薬との因果関係はないと判断した．原 疾患の悪化により経口摂取が困難であるため，胃瘻からの栄養摂取を並行して行っている状 態であり，今後も症状の改善は認められないと判断し，今回の追跡調査をもって本事象を終 了と判断する． 189 2.7.6 個々の試験のまとめ (19) 症例番号 M190414（P 群→M 群）：嚥下障害，誤嚥性肺炎 症例番号 M1904 14 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 162 cm 体重 55 kg 投与開始 1 日目 ～167 日後 最終投与日 投与開始 176 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/16.7% 合 併 症 608 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 慢性副鼻腔炎 伝音難聴 脂質異常症 なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），ラミシールクリーム 1%（投与開始 111～118 日後） ，ゲンタシン軟膏 0.1% （投与開始 111～118 日後） ，モーラスパップ 30 mg（投与開始 114～126 日後） ，クリアナール内用液（投 与開始 118～126 日後），ロキソニン錠（投与開始 120～126 日後），アタラックス P カプセル 25 mg（投与 開始 142～166 日後），マイスリー錠（投与開始 167～177 日後） ，ビーフリード輸液（投与開始 170～181 日後） ，フィジオ 35 輸液（投与開始 170～175 日後），ラクテック G 輸液（投与開始 170～174 日後），イ ントラピッド輸液 20%（投与開始 170～173 日後），ヒアレイン点眼液 0.1%（投与開始 172～180 日後） ， ボルタレンサポ（投与開始 174～175 日後），レンドルミン D 錠 0.25 mg（投与開始 178～180 日後） ，クラ ビット錠 250 mg（投与開始 180～181 日後），塩化ナトリウム（投与開始 180～181 日後），リーゼ錠 5 mg （投与開始 180～181 日後），セファメジン α キット 1 g（投与開始 174 日後），ゾシン静注用 2.25 g（投与 開始 181 日後），口腔ケア用重曹水 2%（投与開始 168～181 日後） ，0.5%キシロカイン（投与開始 174 日 後） 発現時期※5 中等度 投与開始 174 日後 投与開始 174 日後 (1) 174 日目 (2) 8 日目 (1) 174 日目 (2) 8 日目 投与開始 181 日後 投与開始 181 日後 (1) 181 日目 (2) 15 日目 (3) 6 日目 (1) 181 日目 (2) 15 日目 (3) 6 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 重篤 (1) あり 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 高度 8 日間 死亡 誤嚥性肺炎 いいえ 誤嚥性肺炎 該当せず 胃腸障害 死亡の ため あり 重篤 (3) 投与開始 181 日後 投与継続 嚥下機能低下 未回復 はい 嚥下障害 投与開始 181 日後 1 日間 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の悪 化により嚥 下機能低下 のため． 原疾患の進 行にともな う嚥下機能 障害により 誤嚥性肺炎 をおこした ため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 190 2.7.6 個々の試験のまとめ ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ゾシン静注用 2.25 g 投与 経路 注射 投与期間 開始 投与開始 181 日後 ～ 終了 投与開始 181 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 誤嚥性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 81 日前 本試験の同意取得． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（第 1 クール投与開始） ． 投与開始 139 日後 第 5 クール投与終了 2 週間後検査にて，スパイロ検査結果より%FVC 42.4%のため，血液ガス採取する．SaO2 94.6%，PaCO2 40.9 mmHg，PaO2 87.9 mmHg．PaCO2 45 mmHg 未満であったため治験継続となる． 投与開始 167 日後 第 6 クール投与終了 2 週間後検査にて，スパイロ検査結果より%FVC 30.2%のため，血液ガス採取する．SaO2 93.9%，PaCO2 40.7 mmHg，PaO2 80.3 mmHg．PaCO2 45 mmHg 未満であったため治験継続可と判断し第 7 クール（実薬期）に移行する． 投与開始 169 日後 胃瘻造設の希望あり． 投与開始 174 日後 胃瘻造設術を実施． 投与開始 176 日後 第 7 クール投与終了．胃瘻造設術のため退院延長となる． 投与開始 181 日後 本日朝まで，経口摂取と経管栄養を併用していた． 9 時 25 分 呼吸困難訴えあり． 9 時 30 分 SpO2 50%台へ低下あり．BP 160/101 P 98 体温 36.6 チアノー ゼ・意識レベル低下あり．アンビューバッグで補助喚気し SpO2 80-90%まで回復．その後，吸引し食物残渣多量に吸引 あり．誤嚥性肺炎による SpO2 低下を疑い胸部 X-p 撮影行い， 右肺全体に透過性の低下を認め，誤嚥性肺炎と診断した．血 液ガス行い PaCO2 74.2 mmHg、PaO2 59.6 mmHg であり高値 であり再検行う．PaCO2 59.2 mmHg、PaO2 52.8 mmHg．補助 喚起を行わず SpO2 70-80%維持できていた． 10 時 30 分 再び SpO2 50 台まで低下あり．酸素 2 L カヌラで投与開始． SpO2 95%まで上昇みられたため 0.5 L まで減量し 88-91%を 維持した．ビーフリード輸液 500 mL・ゾシン+生理食塩液 100 mL 投与開始． 12 時 20 分 発語なし．下顎様呼吸あり．BP 146/98 P 114 SpO2 82-88%． 13 時 20 分 モニター上 SpO2 55%．声かけに反応なし． 13 時 23 分 脈 60 台まで低下あり．SpO2 30%．アンビューバッグで補助 喚起するが SpO2 78%であり，酸素 10 L 投与するが徐々に低 191 2.7.6 個々の試験のまとめ 下あり． 13 時 40 分 arrest．補助喚起・酸素投与中止．心音呼吸音聴取できず， 瞳孔散大・対光反射消失あり． 14 時 21 分 家族到着し，死亡確認する．病理解剖の希望なし． 誤嚥性肺炎により死亡． 治験責任医師コメント： 嚥下機能低下※8：当該有害事象は原疾患の進行に伴うものであり，治験薬との因果関係はな いと判断する．また，誤嚥性肺炎により死亡したため本事象に関して最終 報とする． ※8 誤嚥性肺炎 ：本事象に関して，原疾患に伴う嚥下機能障害により，誤嚥性肺炎を起こした と考えられ，治験薬との因果関係はないと判断する．本事象に関して最終報 とする． ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 BP（Blood pressure） ：血圧 P（Pulse） ：脈拍数 X-p（X-ray photograph） ：X 線写真 192 2.7.6 個々の試験のまとめ (20) 症例番号 M190503（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1905 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 6 歳 身長 147 cm 体重 42 kg 投与開始 1 日目 ～224 日後 最終投与日 投与開始 205 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/33.3% 合 併 症 604 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 便秘 脂肪肝 高脂血症 末梢冷感 咳嗽 上気道の炎症 あり なし なし なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），メチコバール錠（継続 1～投与開始 5 日前） ，ユベラ錠（継続 1～投与開始 5 日前） ，フォリアミン錠（継続 1～投与開始 5 日前） ，エパデール S600（継続 1～投与開始 5 日前） ，パリ エット錠（継続 1～投与開始 5 日前），ツムラ麦門冬湯エキス顆粒（継続 1～投与開始 5 日前） ，リーバク ト配合顆粒（投与開始 55～5 日前），トーワチーム配合顆粒（投与開始 28～25 日前），メチスタ錠（投与 開始 28～25 日前），レスプレン錠（投与開始 28～5 日前） ，メジコン錠（投与開始 27～17 日前） ，SP トロ ーチ（投与開始 27～5 日前），アベロックス錠（投与開始 24～19 日前） ，ムコダイン錠（投与開始 24～18 日前），ソランタール錠（投与開始 24～21 日前），プレタール OD 錠（投与開始 19～5 日前），ジスロマッ ク錠（投与開始 12～9 日前），メチスタ錠（投与開始 12～5 日前） ，プランルカスト錠（投与開始 12～5 日前） ，プルゼニド錠（投与開始 2～167 日後），コーラック（継続 1～投与開始 167 日後），ビオフェルミ ン錠（投与開始 22～19 日前），モイオパミン 300（投与開始 3 日後） ，レスプレン錠 30 mg（投与開始 128 ～133 日後），レベルボン錠 4 mg（投与開始 128～133 日後），ツムラ清肺湯エキス顆粒（投与開始 136～ 140 日後），トランサミン散 50%（投与開始 140 日後～継続 2） ，モイオパミン 300（投与開始 143 日後） ， インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 174 日後），ソルデム 3AG（投与開始 182～190 日後），セフメタ ゾール Na 静注用（投与開始 183～185 日後），ラニチジン注射液（投与開始 183～185 日後），ツインパル 輸液（投与開始 183～185 日後），ビタメジン静注用（投与開始 183～185 日後），アスコルビン酸注射液（投 与開始 183～185 日後） ，アタラックス P 注射液（投与開始 183 日後），キシロカインポンプスプレー（投 与開始 183 日後），プリビナ液（点鼻用） （投与開始 183 日後），1%キシロカインポリアンプ（投与開始 183 日後） ，ボルタレンサポ（投与開始 183～184 日後），キンダベート軟膏（投与開始 188～189 日後），モー ラステープ 20 mg（投与開始 202～210 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 183 日後），ガストログ ラフィン経口・経腸用（投与開始 183 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 178 日後 投与開始 178 日後 (1) 178 日目 (2) 10 日目 (3) 1 日目 (1) 178 日目 (2) 10 日目 (3) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 75 日間 あり 投与開始 252 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下機能低下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行に伴う事 象であり，治 験薬との合 理的因果関 係はない． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か 193 2.7.6 個々の試験のまとめ らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 84 日後 %FVC 66.5% 投与開始 113 日後 %FVC 60.3% 粗刻み食・米飯． 投与開始 140 日後 %FVC 50.9% 刻みとろみ食・軟飯．胃瘻造設について具体的に説明． 投与開始 168 日後 %FVC 43.3%（動脈血ガス分析を実施）刻みとろみ食・軟飯． 投与開始 178 日後 治験薬投与第 7 クール完了及び規定の評価を実施し，胃瘻造設を目的と して A 医療機関へ転院． 投与開始 183 日後 A 医療機関にて胃瘻を造設．内視鏡下にて胃体下部前壁にバンパー型ボ タンタイプ PEG 20 Fr×3.5 cm を留置． 投与開始 185 日後 胃瘻より G ファインの注入問題なし． 投与開始 186 日後 胃瘻より G ファインの注入問題なし．その後，経口摂取開始． 投与開始 195 日後 問題なく当院へ再入院． 投与開始 196 日後 %FVC 43.3%（動脈血ガス分析実施） ． 投与開始 224 日後 %FVC 33.4%（動脈血ガス分析実施） ．治験中止基準に抵触し治験中止． 投与開始 226 日後 原疾患の進行に伴う嚥下機能低下が進行し，本人が昼の流動栄養を希 望． 投与開始 229 日後 白湯の胃瘻注入希望あり． 投与開始 231 日後 朝・夕をペースト食へ変更． 投与開始 235 日後 当院を退院． 投与開始 236 日後 痰からみや息苦しさがあり，B 医療機関を緊急受診し入院． 投与開始 252 日後 B 医療機関に入院中．胃瘻からの経管流動栄養に全面的に依存してい る．（自宅へ電話し夫より聴取する） 一口大刻み食・米飯． 194 2.7.6 個々の試験のまとめ 治験責任医師コメント： 原疾患の進行に伴って生じた嚥下機能低下であり，治験薬との合理的因果関係はない． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 195 2.7.6 個々の試験のまとめ (21) 症例番号 M190605（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1906 05 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 5 歳 身長 155 cm 体重 53 kg 投与開始 1 日目 ～336 日後 最終投与日 投与開始 317 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 571 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 歯肉炎 あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，アムロジピン OD 錠 5 mg（継続 1～投与開始 8 日前），メチクール錠 500 μg （継続 1～投与開始 8 日後） ，ディオバン錠 80 mg（投与開始 7 日前～継続 2），ペリオフィール歯科用軟 膏 2%（投与開始 5 日後），メイアクト MS 錠 100 mg（投与開始 5～12 日後），ジスロマック SR（投与開 始 12 日後），メチコバール錠 500 μg（投与開始 9 日後～継続 2） ，モーラステープ L40 mg（投与開始 91 ～102 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 12 日後），歯科用キシロカインカートリッジ（投与開始 12 日後），ボルタレンテープ（投与開始 151～270 日後） ，PL 配合顆粒（投与開始 226～231 日後），グレ ースビット錠 50 mg（投与開始 226～231 日後），ルネスタ錠 2 mg（投与開始 226 日後） ，コデインリン酸 塩 1%（投与開始 228～229 日後） ，ロキソプロフェン「EMEC」 （投与開始 255～277 日後） ，ブスコパン注 射液（投与開始 256 日後） ，フィジオ 35 輸液（投与開始 255～260 日後） ，タイペラシリン注射用 2 g（投 与開始 256～260 日後），ガスター注射液 20 mg（投与開始 256～260 日後），アドナ注（静脈用）50 mg（投 与開始 256 日後），トランサミン注 10%（投与開始 256 日後） ，ゲンタシン軟膏 0.1%（投与開始 256～262 日後） ，ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 256～258 日後） ，ロキソニンゲル（投与開始 276 日後～継続 2）， ミルタックス（投与開始 270 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 302 日後），ボルタレンサポ 25 mg（投与開始 260 日後），フェルナビオン（投与開始 331 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 256 日後 投与開始 256 日後 (1) 256 日目 (2) 4 日目 (1) 256 日目 (2) 4 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 116 日間 胃腸障害 あり 投与開始 371 日後 投与継続 重篤 (3,4) 未回復 嚥下機能の低 下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 ALS の進行 に伴う症状． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 196 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 88 日前 仮登録時．ALSFRS-R 嚥下 4 点． 投与開始 4 日前 本登録時．ALSFRS-R 嚥下 3 点． 投与開始 204 日後 被験者本人より，最近飲み込みが悪くなったため胃瘻造設の時期につい て相談を受ける． 投与開始 225 日後 第 8 クール投与 2 週間後．ALSFRS-R 嚥下 2 点．胃瘻造設術の施行を 担当医が決定． 投与開始 256 日後 他院にて胃瘻造設術を施行．造設術直後から当院にて術後観察を行うこ ととなった．術後，入院となったため，重篤な有害事象と判断した． 第 12 クール投与終了 2 週間後検査．ALSFRS-R 嚥下 0 点． 投与開始 336 日後 治験責任医師コメント： 通常，予想される程度の原疾患の進行に伴う事象であり，治験薬との因果関係は否定できる と判断した． 197 2.7.6 個々の試験のまとめ (22) 症例番号 M190801（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1908 01 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 159 cm 体重 54 kg 投与開始 1 日目 ～338 日後 最終投与日 投与開始 319 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 501 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 肝機能異常 高脂血症 高尿酸血症 頭位性回転性めまい 胃炎 なし なし なし なし なし メジコン錠 15 mg（投与開始 62～63 日後），ガスターD 錠 20 mg（投与開始 82 日後～継続 2），ナウゼリ ン OD 錠 10 mg（投与開始 82 日後～継続 2），ベリチーム配合顆粒 0.5 g（投与開始 82 日後～継続 2），ゲ ンタシン軟膏（継続 1～投与開始 82 日前），カロナール錠 300（投与開始 263～264 日後） ，セファメジン α 注射用 1 g（投与開始 263～266 日後） ，ビーフリード輸液 500 mL（投与開始 263～267 日後），ザンタッ ク注 50 mg 2 mL（投与開始 263～267 日後），ビソルボン（投与開始 265～277 日後），キシロカインゼリ ー（投与開始 263 日後），プロナーゼ MS（投与開始 263 日後） ，ガスコンドロップ内用液（投与開始 263 日後） ，ブスコパン（投与開始 263 日後） ，重曹（投与開始 263 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 263 日後 投与開始 263 日後 (1) 263 日目 (2) 11 日目 (3) 2 日目 (1) 263 日目 (2) 11 日目 (3) 2 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 104 日間 あり 投与開始 366 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下障害 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 通常程度の 原病の進行 による． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 198 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 2 年 1 ヶ月前 下肢の症状出現． 投与開始 11 ヶ月前 筋萎縮性側索硬化症と診断． 投与開始 77 日前 本治験同意取得．%FVC 104.0%． 投与開始 1 日目 入院し治験薬投与開始． 投与開始 14 日後 第 1 クール投与終了．以降，定期的に治験薬投与のため入院．経口摂 取可能． 投与開始 142 日後 第 6 クール投与のため入院．入院中に嚥下造影実施し，軽度の嚥下障 害認める． 投与開始 253 日後 第 10 クール投与開始のため入院．%FVC 81.9%． 投与開始 263 日後 経口摂取継続可能だが，徐々に嚥下障害が悪化しているため胃瘻造設 術施行． 治験責任医師コメント： 当該事象は入院による加療が必要であったため重篤と判断した．原疾患の症状出現後 2 年 10 ヶ月経過しており，全身状態と共に嚥下障害も通常予測される範囲で徐々に進行していた． 治験薬投与後に嚥下障害の急激な悪化は認めていない．そのため当該事象は予測範囲内の原 疾患の進行によるものであり治験薬との因果関係は否定できると考えた． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 199 2.7.6 個々の試験のまとめ (23) 症例番号 M191107（P 群→M 群）：嚥下障害 症例番号 M1911 07 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 169 cm 体重 53 kg 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 318 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 593 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 不眠症 背部痛 貧血 あり なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），レンドルミン錠（継続 1～継続 2），イソジンガーグル液 7%（投与開始 184 ～185 日後），プルゼニド錠（投与開始 183～190 日後），レバミピド（投与開始 185～187 日後），ロキソ マリン（投与開始 185～187 日後） ，ディプリバン（投与開始 185 日後），1%キシロカイン（投与開始 185 日後） ，ソルデム 3A 輸液（投与開始 185～189 日後），ヴィーン D 輸液（投与開始 186～190 日後） ，ビタ メジン静注用（投与開始 186～190 日後） ，ビーフリード輸液（投与開始 186～188 日後），セファメジン α 注射用（投与開始 185～195 日後） ，ヴィーン F（投与開始 185 日後） ，10%ポビドンヨード液（投与開始 189～192 日後），ゲンタシン軟膏 0.1%（投与開始 230～269 日後），ゲンタシン軟膏 0.1%（投与開始 278 ～289 日後）ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（投与開始 309 日後～継続 2），ムコダイン錠（投与開始 314 日後～継続 2） 発現時期※5 中等度 投与開始 184 日後 投与開始 184 日後 (1) 184 日目 (2) 14 日目 (3) 1 日目 (1) 184 日目 (2) 14 日目 (3) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 191 日間 あり 投与開始 374 日後 投与継続 胃腸障害 重篤 (3) 未回復 嚥下機能低下 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の予 想範囲によ る自然経過． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 200 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 78 日前 観察期開始，ALSFRS-R(45)，嚥下評価（3）常食を摂取しているが時に 喉に詰まらせる． 投与開始 1 日前 ALSFRS-R(43)，嚥下評価（3） ，わずかに唾液が垂れるようになる． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始（二重盲検） ． 投与開始 170 日後 第 7 クール投与のため，入院．ALSFRS-R(42)，嚥下評価（2） ，時に主 食をお粥に変更． 投与開始 171 日後 治験薬第 7 クール（実薬）開始． 投与開始 184 日後 第 7 クール終了．胃瘻造設のため入院延長となる． 投与開始 185 日後 胃瘻造設術施行． 投与開始 189 日後 経過良好にて経口より食事再開． 投与開始 195 日後 治験薬第 8 クール（実薬）投与開始． 治験薬第 8 クール終了．経過良好にて退院． 投与開始 204 日後 治験責任医師コメント： 本事象は，予想しうる範囲内の原疾患の進行に伴うものであり，治験薬との因果関係は「否 定できる」と判断した．胃瘻造設のため入院・手術が必要なため重篤と判断した． 201 2.7.6 個々の試験のまとめ (24) 症例番号 M191208（P 群→M 群）：呼吸不全，ストレス心筋症 症例番号 M1912 08 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 167 cm 体重 56 kg 投与開始 1 日目 ～252 日後 最終投与日 投与開始 267 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/66.7% 合 併 症 606 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 高尿酸血症 便秘 ジスキネジア 脳梗塞 慢性腎不全 靱帯捻挫 歯周炎 あり あり あり なし あり あり なし なし リルゾール（継続 1～継続 2），ブロプレス（継続 1～投与開始 267 日後） ，バイアスピリン錠（継続 1～投 与開始 267 日後），ビオスリー配合錠（継続 1～投与開始 267 日後） ，タケプロン OD 錠（継続 1～投与開 始 267 日後）ムコスタ錠（継続 1～投与開始 267 日後），フェブリク（投与開始 90～63 日前），フェブリ ク（投与開始 19 日前～267 日後） ，マグラックス（継続 1～投与開始 90 日前），プルゼニド錠（継続 1～ 投与開始 90 日前），ロキソニン錠（投与開始 64～61 日前），ロキソニン錠（投与開始 40～35 日前）セン ノサイド錠（投与開始 53 日前～267 日後），新レシカルボン坐剤（投与開始 90 日前～267 日後），ロキソ ニン錠（投与開始 2～267 日後），セルベックスカプセル（投与開始 2～267 日後），ニゾラールクリーム（投 与開始 10～80 日後），プルゼニド錠（投与開始 11～14 日後），ロキソニンテープ（投与開始 31 日後） ，ア ンテベート軟膏 0.05%（投与開始 85～91 日後），亜鉛華（10%）単軟膏（投与開始 85～91 日後），歯科用 キシロカインカートリッジ（投与開始 68 日後），ラミシールクリーム 1%（投与開始 92～267 日後），マイ スリー錠（投与開始 157～267 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 177 日後），肺炎球菌ワク チン（投与開始 205 日後） ，レスタミンコーワクリーム（投与開始 238～267 日後），モーラステープ（投 与開始 236～267 日後） ，ケラチナミンコーワクリーム 20%（投与開始 252～267 日後），バファリン（投与 開始 266～267 日後） ，バイアスピリン錠（投与開始 268 日後） ，ニトロール錠（投与開始 268 日後） ，セフ ゾンカプセル（投与開始 268 日後） ，スルバシリン静注用（投与開始 268 日後～継続 2） ，ラシックス注（投 与開始 268 日後～継続 2），ハンプ注射用 1000（投与開始 268 日後～継続 2），ノルアドリナリン（投与開 始 269 日後～継続 2） ，イノバン注（投与開始 271 日後～継続 2） ，ワソラン静注（投与開始 270 日後），ノ ボリン R 注（投与開始 270 日後～継続 2） ，KCL 注（投与開始 270～272 日後），エルネオパ 1 号輸液（投 与開始 270 日後～継続 2），ビーフリード輸液（投与開始 269～270 日後） ，ドブポン注（投与開始 271 日 後），アンカロン注（投与開始 271～272 日後），タケプロン静注用（投与開始 273 日後～継続 2） ，プレセ デックス（投与開始 273 日後～継続 2），アミパレン輸液（投与開始 273 日後～継続 2） ，ノボ・ヘパリン 注（投与開始 273 日後～継続 2），パントール注射液（投与開始 273 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 266 日後 投与開始 268 日後 (1) 266 日目 (2) 15 日目 (1) 268 日目 (2) 17 日目 (3) 2 日目 投与開始 266 日後 投与開始 268 日後 (1) 266 日目 (2) 15 日目 (1) 268 日目 (2) 17 日目 (3) 2 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 投与中止 あり 重篤 (3) あり たこつぼ型心 筋症 高度 18 日間 死亡 ストレス心筋 症 いいえ 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 投与開始 283 日後 投与中止 呼吸不全 死亡 はい 呼吸不全 投与開始 283 日後 18 日間 心臓障害 合理的な可能性なし 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行による呼 吸不全と判 断する． 原疾患の進 行による呼 吸不全等の ストレス負 荷により発 症したと判 断する． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 202 2.7.6 個々の試験のまとめ 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 投与 経路 投与期間 バイアスピリン錠 ニトロール錠 セフゾンカプセル 経口 経口 経口 投与開始 268 日後 投与開始 268 日後 投与開始 268 日後 ～ ～ ～ スルバシリン静注用 注射 投与開始 268 日後 ラシックス注 ハンプ注射用 1000 ノルアドリナリン イノバン注 ワソラン静注 ノボリン R 注 注射 注射 注射 注射 注射 注射 KCL 注 併用理由 併用理由の詳細 投与開始 268 日後 投与開始 268 日後 投与開始 268 日後 有害事象 有害事象 有害事象 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 ～ 継続 2 有害事象 投与開始 268 日後 投与開始 268 日後 投与開始 269 日後 投与開始 271 日後 投与開始 270 日後 投与開始 270 日後 ～ ～ ～ ～ ～ ～ 継続 2 継続 2 継続 2 継続 2 投与開始 270 日後 継続 2 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 注射 投与開始 270 日後 ～ 投与開始 272 日後 有害事象 エルネオパ 1 号輸液 注射 投与開始 270 日後 ～ 継続 2 有害事象 ビーフリード輸液 注射 投与開始 269 日後 ～ 投与開始 270 日後 有害事象 ドブポン注 アンカロン注 タケプロン静注用 注射 注射 注射 投与開始 271 日後 投与開始 271 日後 投与開始 273 日後 ～ ～ ～ 投与開始 271 日後 投与開始 272 日後 継続 2 有害事象 有害事象 有害事象 プレセデックス 注射 投与開始 273 日後 ～ 継続 2 有害事象 アミパレン輸液 注射 投与開始 273 日後 ～ 継続 2 有害事象 ノボ・ヘパリン注 注射 投与開始 273 日後 ～ 継続 2 有害事象 パントール注射液 注射 投与開始 273 日後 ～ 継続 2 有害事象 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 たこつぼ型心筋症，呼 吸不全 薬剤名 開始 終了 203 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 92 日前 同意取得し，仮登録． 投与開始 6 日前 本登録．本登録前の呼吸機能検査：%FVC 89.7%． 投与開始 1 日目 治験薬（MCI-186 又はプラセボ）投与開始（二重盲検期開始） ． 投与開始 168 日後 実薬期（第 7 クール）開始． 呼吸困難なし．呼吸機能検査：%FVC 68.8%． 投与開始 196 日後 呼吸困難なし．呼吸機能検査：%FVC 53.9%． 投与開始 224 日後 日常動作時に呼吸困難あり．呼吸機能検査：%FVC 45.6%． 血液ガスを測定し，SaO2：96.3%，PaCO2：35.2 mmHg，PaO2：97.1 mmHg であることを確認し，第 9 クールの投与を開始した． 投与開始 252 日後 座位又は臥位での呼吸困難あり．呼吸機能検査：32.5%． 血液ガスを測定し，SaO2：96.6%，PaCO2：34.0 mmHg，PaO2：99.0 mmHg であることを確認し，第 10 クールの投与を開始した． 投与開始 266 日後 第 10 クール 9 日目の来院時，顔色不良，苦痛顔貌あり． 血圧：139/89 mmHg，脈拍：61 回／分，SpO2：94%であった． 投与開始 267 日後 第 10 クールの 10 日間の投与終了． 投与開始 268 日後 早朝から心窩部痛と呼吸困難が生じ，近医の A 医療機関受診． たこつぼ型心筋症と診断され，緊急入院．カテコラミン開始． また，呼吸不全を伴い，血液ガス：PaCO2 56 mmHg と上昇しており， NPPV（非侵襲的陽圧換気）を開始した． 投与開始 273 日後 NPPV 開始後，血圧は安定してきたが，NPPV をほぼ 24 時間続けてい る状態． 24 時間以上継続して呼吸補助装置が必要な状態であり，中止基準に該 当すると判断．治験は中止とした． 投与開始 274 日後 カテコラミンを継続．御本人の意思により気管切開は実施しない方針と なり，NPPV を継続していた． 投与開始 283 日後 23 時 30 分，死亡．部検の結果，両側の胸水を確認した．死因は心不全 であった． 治験責任医師コメント： 呼吸不全※8：原疾患の進行による呼吸機能の低下のために生じたものであり，治験薬との因 果関係はないと判断する． たこつぼ型心筋症※8：原疾患の進行による呼吸機能の低下のために呼吸不全が生じ，換気不 全によるストレスが原因で発症したと考えられるため，治験薬との因 果関係はないと判断する． 「呼吸不全」「たこつぼ型心筋症」により，心不全にて死亡に至ったと考える． 204 2.7.6 個々の試験のまとめ ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 NPPV（Non-invasive positive pressure ventilation）：非侵襲的陽圧換気 205 2.7.6 個々の試験のまとめ (25) 症例番号 M191403（P 群→M 群）：呼吸不全 症例番号 M1914 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 5 歳 身長 156 cm 体重 53 kg 投与開始 1 日目 ～280 日後 最終投与日 投与開始 262 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/66.7% 合 併 症 547 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 便秘 あり リルゾール（継続 1～継続 2），コーラック II（継続 1～継続 2），ミルタックスパップ 30 mg（投与開始 62 ～6 日前），モーラステープ L40 mg（投与開始 5 日前～継続 2） ，モーラステープ 20 mg（投与開始 28～55 日後） ，PL 配合顆粒（投与開始 129～130 日後），ムコスタ錠 100 mg（投与開始 129～130 日後），セフジ ニルカプセル 100 mg（投与開始 197～199 日後） ，アズノールうがい液 4% 10 mL（投与開始 197～198 日 後），タケプロン OD 錠 15 mg（投与開始 224～279 日後） ，キシロカイン歯科用注（投与開始 197 日後）， リスミー錠 1 mg（投与開始 263 日後～継続 2），新レシカルボン坐剤（投与開始 266 日後） 発現時期※5 高度 投与開始 254 日後 投与開始 254 日後 (1) 254 日目 (2) 2 日目 (1) 254 日目 (2) 2 日目 転帰日 持続 期間※6 追跡未 実施理 由 発現時期※5 治験薬以 外の処置※7 SOC 49 日間 治験薬 との因 果関係 はな く，原 疾患の 進行に 伴うも のであ るため あり 投与開始 302 日後 投与継続 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3,6) 未回復 換気不全 はい 呼吸不全 酸素経 鼻カニ ュレ， 夜間 BiPAP 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ る通常の進 行に伴う症 状であるた め． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 206 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 90 日前 MCI-186 臨床試験 同意取得し，仮登録． 投与開始 5 日前 本登録． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始となる． 投与開始 253 日後 第 9 クール投与終了 2 週間後の呼吸機能検査にて%FVC が 53.6%と基準 をクリアし，第 10 クール投与開始となる． 投与開始 254 日後 投与 2 日目の投与中に心臓がドキドキするとの訴えあり，投与後顔色不 良のためサーチュレーションを測定．SPO2 が 87%であったため，血液 ガス測定となる． 測定値 PaCO2 75 mmHg，PaO2 66 mmHg 換気不全状態であり，CO2 ナルコーシスへの移行も考えられるため，緊 急入院とした．24 時間呼吸補助が必要であるという状況ではないため， 治験は継続と判断した．本日より酸素経鼻カニュレ装着，夜間のみ BiPAP 導入． 投与開始 258 日後 血液ガス測定 測定値 PaCO2 61.3 mmHg，PaO2 73.1 mmHg 治験については継続． 投与開始 259 日後 血液ガス測定 測定値 PaCO2 63.8 mmHg，PaO2 98.7 mmHg 日中は酸素経鼻カニュレ装着，夜間 BiPAP 装着にて CO2 軽度貯留，横 ばいを認める．ルームエアーにて過ごす時間も取りながら経過観察． 投与開始 262 日後 第 10 クール投与終了． 投与開始 267 日後 血液ガス測定 測定値 PaCO2 70.8 mmHg，PaO2 96.9 mmHg 投与開始 268 日後 往診医を決定し，在宅ケア環境が整い次第，退院とする． 投与開始 270 日後 退院 今後は在宅ケアにて BiPAP 療法を継続していく． 投与開始 280 日後 第 10 クール投与終了 2 週間後検査予定． 投与開始 280 日後 被験者より呼吸機能検査の基準をクリアする自信がなく，クリアできた としても入院して治験薬投与を受けることが苦痛であるため治験を中 止したいとの申し出があり，本日をもって治験中止となる． 治験責任医師コメント： 本事象は，原疾患の悪化に伴う症状であるため治験薬との因果関係は否定できる． 投与開始 254 日後 入院加療が必要となったため重篤な有害事象として報告する． 投与開始 270 日後 在宅での加療体制が整ったため退院となったが，換気不全状態は改善し ておらず引き続き加療が必要であるため転帰は未回復とする（投与開始 280 日後）． 207 2.7.6 個々の試験のまとめ 本事象の状態は，呼吸困難になり呼吸補助装置が必要になる状態に至るおそれがあったため， 重篤性に「上記に準じて重篤」を追記した（投与開始 283 日後） ． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SPO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 PaO2（Arterial oxygen tension） ：動脈血酸素分圧 208 2.7.6 個々の試験のまとめ (26) 症例番号 M191807（P 群→M 群）：挫傷 症例番号 M1918 07 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 170 cm 体重 60 kg 投与開始 1 日目 ～337 日後 最終投与日 投与開始 319 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 532 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 肝臓血管腫 副腎腺腫 高脂血症 湿疹 なし なし なし あり リルゾール（継続 1～継続 2），タッチロンテープ 20（投与開始 78 日前～継続 2），ニューロライト注射液 第一 600 MBq（投与開始 4 日後） ，リオレサール錠 5 mg（投与開始 39 日後～継続 2），ニゾラールクリー ム 2%（継続 1～投与開始 14 日後）タッチロンテープ 40（投与開始 2～14 日後），イオパミロン 370 シリ ンジ（投与開始 7 日後），タッチロンテープ 20（投与開始 120 日後），スワブスティックポビドンヨード （投与開始 168 日後），ニゾラールクリーム 2%（投与開始 214 日後～継続 2），ロコイドクリーム 0.1%（投 与開始 214 日後～継続 2），リドメックスコーワローション 0.3%（投与開始 214 日後～継続 2），ロブ錠 60 mg（投与開始 259 日後～継続 2） ，レバミピド OD 錠 100 mg「明治」（投与開始 259 日後～継続 2） ，キシ ロカイン注ポリアンプ 1%（投与開始 263 日後），デキサート注射液 3.3 mg（投与開始 263 日後） ，キシロ カイン注ポリアンプ 1% 10 mL（投与開始 289 日後），タッチロンテープ 40 10×14 cm（投与開始 263 日後 ～継続 2），ナパゲルンローション 3%（投与開始 295 日後～継続 2），ラクテック注（500 mL）瓶（投与 開始 289 日後），ロコイド軟膏 0.1%（投与開始 301～304 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 289 日後 投与開始 289 日後 (1) 289 日目 (2) 10 日目 (1) 289 日目 (2) 10 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 16 日間 あり 投与開始 304 日後 休薬 傷害、中毒お よび処置合併 症 重篤 (3) 回復 頭部打撲 いいえ 挫傷 縫合 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 筋力低下の 進行に伴う 転倒による もの．原疾患 の進行速度 は予想の範 囲内． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 209 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 投与 経路 投与期間 スワブスティックポビドン ヨード 外用 投与開始 168 日後 ～ キシロカイン注ポリアンプ 1% 10 mL ラクテック注（500 mL）瓶 注射 投与開始 289 日後 注射 投与開始 289 日後 薬剤名 併用理由 併用理由の詳細 投与開始 168 日後 有害事象 頭部打撲 ～ 投与開始 289 日後 有害事象 頭部打撲 ～ 投与開始 289 日後 有害事象 頭部打撲 開始 終了 ＜経過＞ 投与開始 78 日前 MCI-186 の二重盲検並行群間比較による検証的試験参加に同意され仮 登録する．ALSFRS-R 45 点． 投与開始 1 日目 本登録後，二重盲検期の治験薬投与開始（第 1 クール） ．ALSFRS-R 42 点． 投与開始 155 日後 第 6 クール投与終了．実薬期移行へ同意される． 投与開始 168 日後 実薬期の治験薬投与開始（第 7 クール） ．ALSFRS-R 39 点． 投与開始 280 日後 第 11 クール投与開始．ALSFRS-R 33 点． 投与開始 289 日後 第 11 クール投与 7 日目の来院のため自宅を出ようとした際，玄関先で 転倒し右頭部打撲．出血量多く救急車要請．意識清明．救急車搬送にて 当院救急外来受診．側頭部切創の止血・縫合し，症状フォローのため入 院． 投与開始 290 日後 昨日と本日で頭部 CT 実施し出血なし． 投与開始 291 日後 治験薬再開． 投与開始 294 日後 第 11 クール治験薬終了． 投与開始 298 日後 側頭部切創縫合部抜糸． 投与開始 304 日後 経過良好で退院となる． 治験責任医師コメント： 原疾患により転倒し頭部打撲したと考えられることから，治験薬との因果関係はないと判断 する． CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 210 2.7.6 個々の試験のまとめ (27) 症例番号 M191811（P 群→M 群）：嚥下障害，うつ病 症例番号 M1918 11 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 170 cm 体重 70 kg 観察期間※2 投与開始 1 日目 ～286 日後 最終投与日 投与開始 283 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/73.3% 合 併 症 579 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 高血圧 腸憩室 胃食道逆流性疾患 不眠症 関節痛 アレルギー性鼻炎 肝機能検査異常 便秘 腎性糖尿 頻尿 あり なし なし あり なし なし あり なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，セレコックス錠 100 mg（継続 1～投与開始 1 日目），ムコスタ錠 100 mg（継 続 1～投与開始 1 日目），ウルソ錠 100 mg（継続 1～投与開始 1 日目），アダラート CR 錠 20 mg（継続 1 ～投与開始 1 日目），エチゾラム錠 0.5 mg「EMEC」 （継続 1～投与開始 231 日後），ロキソニンテープ 50 mg 7 cm×10 cm（継続 1～継続 2），ロブ錠 60 mg（継続 1～投与開始 231 日後），ウルソデオキシコール酸錠 100 mg「ZE」 （投与開始 1 日目～29 日後） ，トーワラート CR 錠 20 mg（投与開始 1 日目～29 日後） ，レバ ミピド OD 錠 100 mg「明治」 （投与開始 1 日目～69 日後），パイペラック錠 200 mg（投与開始 1 日目～29 日後） ，マグミット錠 330 mg（投与開始 3～7 日後），ウルソ錠 100 mg（投与開始 29～231 日後），アダラ ート CR 錠 20 mg（投与開始 29～231 日後），セレコックス錠 100 mg（投与開始 29～231 日後），アレロッ ク錠 5 5 mg（投与開始 50～48 日前），バルトレックス錠 500（投与開始 55～56 日後） ，ムコスタ錠 100（投 与開始 84～231 日後），レンドルミン錠 0.25 mg（投与開始 70～125 日後） ，バップフォー錠 10 10 mg（投 与開始 99～230 日後），センノサイド錠 12 mg（投与開始 111～231 日後） ，ネキシウムカプセル 20 20 mg （投与開始 187～230 日後）ソルデム 3AG 輸液 500 mL（投与開始 232～234 日後），アタラックス―P 注 射液（25 mg/mL）2.5% 1 mL（投与開始 232 日後），ラセナゾリン注射用 1 g（CEZ）（投与開始 232～234 日後） ，フィジオ 35 500 mL（投与開始 232～236 後），ペンタジン注射液 15 15 mg（投与開始 232 日後）， テレミンソフト坐薬 10 mg（投与開始 231～241 日後），キシロカインゼリー2%（投与開始 232 日後） ，ガ スコンドロップ内用液 2%（投与開始 232 日後），キシロカインビスカス 2%（投与開始 232 日後），キシ ロカイン注ポリアンプ 1% 10 mL（投与開始 232 日後），グルカゴン G・ノボ（注射用）1 mg（投与開始 232 日後），ホリゾン注射液（投与開始 232 日後），ウルソデオキシコール酸錠 100 mg「ZE」 （投与開始 231 日後） ，レバミピド OD 錠 100 mg「明治」（投与開始 231 日後） ，バップベリン錠 10 mg（投与開始 234 日 後～継続 2），ビオフェルミン（投与開始 242～246 日後） ，タッチロンテープ 20 7 cm×10 cm（投与開始 244～251 日後），セレコックス錠 100 mg（投与開始 252 日後～継続 2），センノサイド錠 12 mg（投与開始 252～286 日後），ムコダイン細粒 50%（投与開始 258～283 日後），ウルソデオキシコール酸錠 100 mg「ZE」 （投与開始 234 日後～継続 2），レバミピド OD 錠 100 mg「明治」（投与開始 234 日後～継続 2） ，ロブ錠 60 mg（（投与開始 234 日後～継続 2），ハルシオン 0.125 mg 錠（投与開始 265～278 日後），ビオフェルミ ン 1 g（投与開始 279 日後～継続 2），マイスリー錠 5 mg（投与開始 269 日後～継続 2），アダラート L 錠 10 mg（投与開始 231 日後），レンドルミン（投与開始 269～279 日後），エチゾラム錠 0.5 mg「EMEC」 （投与開始 234～251 日後），ネキシウムカプセル 20 20 mg（投与開始 235 日後～継続 2） ，エチゾラム錠 0.5 mg「EMEC」（投与開始 252 日後～継続 2），カルボシステイン DS50%「タカタ」（投与開始 284～286 日後） 211 2.7.6 個々の試験のまとめ 高度 投与開始 231 日後 投与開始 231 日後 (1) 231 日目 (2) 8 日目 (1) 231 日目 (2) 8 日目 投与開始 283 日後 投与開始 283 日後 (1) 283 日目 (2) 5 日目 (3) 1 日目 (1) 283 日目 (2) 5 日目 (3) 1 日目 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC あり 該当せず あり 重篤 (3,4) 投与開始 325 日後 投与継続 嚥下機能の低 下 未回復 はい 嚥下障害 胃瘻造 設 95 日間 胃腸障害 精神障害 中等度 重篤 (3) 軽快 うつ いいえ うつ病 投与開始 325 日後 43 日間 ジェイ ゾロフ ト錠 合理的な可能性なし 発現時期※5 転帰日 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ る通常起こ り得る嚥下 機能の低下 であり，治験 薬との因果 関係は否定 できる． 原疾患の進 行による被 験者の不安 増大による ところが大 きいと考え られる．他薬 剤も胃瘻造 設時に一時 中止したも のがあるが， ほぼ変更な く，治験薬も 実薬期に入 り 5 クールを 経過してお り，因果関係 はないと考 える． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 212 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ムコダイン細粒 50% カルボシステイン DS50% 「タカタ」 投与 経路 投与期間 経口 経口 投与開始 258 日後 投与開始 284 日後 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 嚥下機能の低下 嚥下機能の低下 終了 ～ ～ 投与開始 283 日後 投与開始 286 日後 ＜経過＞ 投与開始 100 日前 MCI-186 の二重盲検並行群間比較による検証的試験参加に同意され仮 登録する．ALSFRS-R 43 点． 投与開始 1 日目 本登録後，二重盲検期の治験薬投与開始（第 1 クール） ． ALSFRS-R 42 点． 投与開始 150 日後 治験薬第 6 クール投与終了．実薬期移行へ同意される． 投与開始 167 日後 実薬期の治験薬投与開始（第 7 クール） ．ALSFRS-R 34 点． 投与開始 224 日後 第 9 クール投与開始．FVC 63.8%，呼吸機能低下あり．ALSFRS-R 33 点． 嚥下機能の低下あり体重減少「3 kg／1 ヶ月」 ． 投与開始 231 日後 投与開始 232 日後に PEG 造設のために入院． 投与開始 232 日後 嚥下機能の低下あり胃瘻造設術施行（PEG 20 Fr 留置）． 投与開始 234 日後 理学療法・作業療法開始． 投与開始 236 日後 胃瘻より栄養注入開始． 投与開始 241 日後 患者希望もあり経口摂取機能訓練開始． 投与開始 246 日後 胃瘻からの栄養注入問題なく，創の経過も良好で自宅退院となる．経口 摂取はとろみ食少量のみ摂取可能な状況． 投与開始 252 日後 治験薬第 10 クール開始．ALSFRS-R 29 点． 定期外来受診時に，退院後も経口摂取は少量のみで全面的な栄養補給は 経管栄養であることを確認．1 日栄養摂取カロリー 1250 kcal/日→1500 kcal/日へ増量． 原疾患の進行による疼痛の悪化から不眠の訴えあり眠剤追加． 投与開始 279 日後 治験薬第 11 クール開始（外来通院での治験薬投与を実施中） ． FVC 57.2%，ALSFRS-R 29 点．不眠の悪化は継続し眠剤変更して対応． 投与開始 283 日後 第 11 クール 4 日目の治験薬は 15 時過ぎ投薬終了帰宅．20 時頃より呼 吸困難出現し，21：43 当院へ救急車来院．検査の結果「過喚気発作」 213 2.7.6 個々の試験のまとめ の診断で帰宅も可能であったが，経過観察のため入院． 投与開始 284 日後 呼吸困難なく経過．疼痛・不眠等の訴えあり． 投与開始 286 日後 原疾患による筋力低下の進行や全身の痛みから不安が強い状況が継続 しており，治験中止の申し出あり．本日で治験中止．うつを併発してお り抗うつ剤（ジェイゾロフト錠 25 mg 1 錠 1×）による治療を開始． 投与開始 290 日後 全身の痛みに対して，モルヒネ塩酸塩水和物を開始． 投与開始 300 日後 ジェイゾロフト錠 25 mg 3 錠 1×まで増量．精神状態も安定． 現在，ジェイゾロフト錠 25 mg 3 錠 1×投与中で安定．全身痛もコント ロール良好．投与開始 10 ヶ月後には自宅療養も可能な状態であるが， 本人希望もあり入院継続中．本日で治験観察期間終了であり，治験薬と の因果関係もないと考えられるため，追跡終了とする． 治験責任医師コメント： 嚥下機能の低下※8：原疾患による通常起こり得る嚥下機能の低下であり，治験薬との因果関 係は否定できる． ※8 うつ ：原疾患の進行による被験者の不安増大によるところが大きいと考えられる．他薬剤 も胃瘻造設時に一時中止したものがあるがほぼ変更なく，治験薬も実薬期に入り第 5 クールを経過しており，因果関係はないと考える．第一報では診断名「過喚気発作」 としたが， 「うつ」に変更． 投与開始 325 日後 ※8：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． FVC（forced vital capacity）：努力性肺活量 PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 214 2.7.6 個々の試験のまとめ (28) 症例番号 M192503（P 群→M 群）：呼吸障害 症例番号 M1925 03 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 5 歳 身長 168 cm 体重 84 kg 投与開始 1 日目 ～334 日後 最終投与日 投与開始 320 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/100% 合 併 症 583 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 脂質代謝障害 アレルギー性鼻炎 不眠症 パニック障害 なし あり あり なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，パブロン点鼻（継続 1～継続 2） ，レンドルミン D 錠（継続 1～継続 2） ， モーラステープ（継続 1～継続 2） ，アラミスト点鼻液（投与開始 7 日前～継続 2） ，ソラナックス（投与 開始 149 日後～継続 2），ゲンタシン軟膏（投与開始 150～153 日後），ロカイン注 1%（投与開始 151 日後） ， パキシル（投与開始 151 日後～継続 2），セフゾンカプセル（投与開始 151～155 日後），ネオヨジン 外 用液 10%（投与開始 150～151 日後），ロキソニン錠（投与開始 236 日後～継続 2） ，ガスリック D（投与 開始 238～251 日後），タケプロン OD 錠（投与開始 252 日後～継続 2），セファゾリンナトリウム（投与 開始 270～272 日後） ，タケプロン（投与開始 270～271 日後），キシロカインスプレー（投与開始 270 日後） ， 1%キシロカイン（投与開始 270 日後） ，ネオヨジン外用液 10%（投与開始 313 日後） ，モーラステープ（投 与開始 176～179 日後） 発現時期※5 中等度 投与開始 266 日後 投与開始 266 日後 (1) 266 日目 (2) 17 日目 (3) 4 日目 (1) 266 日目 (2) 17 日目 (3) 4 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 97 日間 投与継続 投与開始 362 日後 なし 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 重篤 (3) 未回復 呼吸機能低下 はい 呼吸障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ るもの．通常 範囲内での 原疾患の自 然経過に伴 い呼吸機能 低下が徐々 に進行した ため，早期に 胃瘻設置を 実施したも のであり，治 験薬との因 果関係はな いと判断す る． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 215 2.7.6 個々の試験のまとめ ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 84 日前 MCI-186 治験参加の同意取得．仮登録を実施．%FVC：91.8%． 投与開始 4 日前 MCI-186 治験本登録．%FVC：86.2%． 投与開始 1 日目 入院にて第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始 28 日後 第 1 クール投与 2 週間後評価．%FVC：88.0%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 呼吸項目すべて 4 点． 投与開始 166 日後 第 6 クール投与 2 週間後評価．%FVC：81.1%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 呼吸項目すべて 4 点． 投与開始 188 日後 呼吸機能検査の結果はそれほど悪化していないが，呼吸機能低下が進行 する前に早期の胃瘻造設を考慮，A 医療機関に胃瘻造設施術を依頼（診 療情報提供書） ． 投与開始 194 日後 第 7 クール投与 2 週間後評価．%FVC：76.5%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 呼吸項目すべて 4 点． 投与開始 202 日後 投与開始 266 日後 A 医療機関に入院し，投与開始 270 日後 胃瘻造設 術を施術予定となる． 投与開始 228 日後 第 8 クール投与 2 週間後評価．%FVC：67.1%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 呼吸項目すべて 4 点．ALSFRS-R 変化ないが，呼吸機能低下が徐々に悪 化． 投与開始 250 日後 第 9 クール投与 2 週間後評価．%FVC：67.1%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 呼吸項目すべて 4 点． 投与開始 266 日後 胃瘻造設のため A 医療機関に入院． 投与開始 270 日後 胃瘻造設術施行． 投与開始 271 日後 安静時胃瘻造設部からの出血，痛み無し． 投与開始 273 日後 経口摂取再開． 投与開始 277 日後 術後経過良好なため本日 A 医療機関より当院転院となる． 投与開始 278 日後 第 10 クール投与 2 週間後評価．%FVC：66.7%．ALSFRS-R 嚥下 4 点， 216 2.7.6 個々の試験のまとめ 呼吸項目すべて 4 点． 新たな有害事象の出現なく，経過順調のため追跡調査終了とする． 投与開始 362 日後 治験責任医師コメント： 通常範囲内での原疾患の自然経過に伴い呼吸機能低下が徐々に進行したため，早期に胃瘻設 置を実施したものである．よって治験薬との因果関係はないと判断し，転帰未回復のままで あるが，重篤な有害事象に対する報告の追跡調査は終了とする． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 217 2.7.6 個々の試験のまとめ (29) 症例番号 M192601（P 群→M 群）：筋骨格障害 症例番号 M1926 01 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 男 年齢 6 歳 身長 175 cm 体重 67 kg 投与開始 1 日目 ～334 日後 最終投与日 投与開始 320 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 93.8%/98 3% 合 併 症 568 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 糖尿病 脂質異常症 高尿酸血症 皮膚感染 あり あり あり あり リルゾール（継続 1～継続 2） ，スターシス錠 90 mg（継続 1～継続 2），ベイスン錠 0.2 mg（継続 1～継続 2），ザイロリック錠 100 mg（継続 1～継続 2），リピトール錠 5 mg（継続 1～継続 2），ランタス注ソロス ター300 単位（継続 1～継続 2） ，フシジンレオ軟膏（投与開始 24～1 日前） ，リンデロン VG 軟膏 0.12% （投与開始 24～1 日前），プロペト（投与開始 24～1 日前） ，ゲーベンクリーム（投与開始 1 日目～16 日 後），デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 4～9 日後），ヒルドイドローション（投与開始 37～40 日後） ， ヒルドイドソフト軟膏 0.3%（投与開始 40～312 日後），プロパデルム軟膏 0.025%（投与開始 40～71 日後） ， クラリチンレディタブ錠 10 mg（投与開始 44～60 日後） ，ロラタジン OD 錠 10 mg「アメル」（投与開始 61～62 日後），ロラタジン OD 錠 10 mg「アメル」 （投与開始 85～112 日後） ，エピナスチン塩酸塩錠 20 mg 「日医工」 （投与開始 113 日後～継続 2），ロコイド軟膏 0.1%（投与開始 72～312 日後），マグミット錠 250 mg （投与開始 148 日後～継続 2），デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 87～94 日後），ヒルドイドソフト軟膏 0.3%（投与開始 113～120 日後），デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 94～120 日後），デルモベート軟膏 0.05%（投与開始 113～124 日後） ，ヒルドイドソフト軟膏 0.3%（投与開始 120～124 日後），カトレップパ ップ（投与開始 25～24 日前） ，リンデロン V ローション 0.12%（投与開始 228 日後～継続 2），アンフラ ベート軟膏 0.05%（投与開始 227～233 日後），プロペト（投与開始 312 日後～継続 2），プロパデルム軟膏 0.025%（投与開始 320 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 311 日後 投与開始 311 日後 (1) 311 日目 (2) 1 日目 (1) 311 日目 (2) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 56 日間 筋骨格系およ び結合組織障 害 投与継続 投与開始 366 日後 なし 重篤 (4) 未回復 上肢機能の廃 絶 はい 筋骨格障害 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患の進 行として矛 盾せず，進行 の速度もこ れまでと変 化がないた め． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 218 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 3 年 2 ヶ月前 ワイシャツの右袖ボタンを留めようとした時の不自由と母指萎縮に気 付く． 投与開始 441 日前 A 医療機関神経内科にて入院検査，筋萎縮性側索硬化症と診断される． 投与開始 356 日前 当院神経内科を受診． 投与開始 98 日前 本治験の参加に同意． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 上肢機能廃絶と診断される． 投与開始 311 日後 治験責任医師コメント： 本事象は筋萎縮性側索硬化症の進行に伴う筋力低下により出現した事象であるため，治験薬 との因果関係はないと判断した． 219 2.7.6 個々の試験のまとめ (30) 症例番号 M192606（P 群→M 群）：誤嚥性肺炎，呼吸不全 症例番号 M1926 06 投与群※1 （二重盲 検期/実薬 期） 併用薬※3 P 群/ M群 女 年齢 6 歳 身長 156 cm 体重 59 kg 投与開始 1 日目 ～254 日後 最終投与日 投与開始 260 日後 投与率（二重 盲検期/実薬 期） 100%/61.7% 合 併 症 620 番 薬剤番号 （実薬期） 性別 観察期間※2 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.17.0] 治療の 有無 骨粗鬆症 便秘 弛緩歯 なし なし なし リルゾール（継続 1～継続 2） ，インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 35 日後），マグミット錠 330 mg （投与開始 2～261 日後），セルタッチパップ 70（投与開始 85～93 日後） ，フォサマック錠 35 mg（投与開 始 114～121 日後），アレンドロン酸錠 35 mg「トーワ」 （投与開始 128～261 日後），歯科用 2%キシロカイ ンカートリッジ（投与開始 9 日後） ，セレコックス錠 100 mg（投与開始 138～145 日後），レバミピド錠 100 mg「EMEC」（投与開始 138～145 日後） ，ケトプロフェンパップ 30 mg「ラクール」（投与開始 138～145 日後） ，セルタッチパップ 70（投与開始 171～260 日後） ，ロキソプロフェン錠「EMEC」60 mg（投与開始 173 日後～継続 2），アミグランド点滴静注用（投与開始 261 日後～継続 2） ，ゾシン静注用 4.5 g（投与開 始 261 日後～継続 2） ，10%イントラリポス輸液（投与開始 261 日後～継続 2） 発現時期※5 高度 投与開始 260 日後 投与開始 260 日後 (1) 260 日目 (2) 7 日目 (3) 1 日目 (1) 260 日目 (2) 7 日目 (3) 1 日目 投与開始 260 日後 投与開始 260 日後 (1) 260 日目 (2) 7 日目 (3) 1 日目 (1) 260 日目 (2) 7 日目 (3) 1 日目 転帰日 持続 期間※6 発現時期※5 追跡未 実施理 由 治験薬以 外の処置※7 SOC 合理的な可能性なし 重篤 (1,3,4) あり 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 高度 4 日間 死亡 呼吸不全 はい 呼吸不全 投与中止 呼吸器、胸郭 および縦隔障 害 あり 重篤 (1,3,4) 投与開始 263 日後 投与中止 誤嚥性肺炎 死亡 いいえ 誤嚥性肺炎 投与開始 263 日後 4 日間 アタラ ックス P 筋注， セルシ ン静 注，カ タボン 点滴 合理的な可能性なし 重篤度 判断 基準※4 最初に重 篤化した 日 治験薬との因果関係 発現日 治 験 薬 の 処 置 程度 転 帰 症例報告書 記載名 原 疾 患 の 悪 化 有害事象名 (PT) 因果関係 判定理由 原疾患によ り嚥下機能 が低下して いて，それに より誤嚥性 肺炎を生じ た．肺炎は比 較的軽症で あったが，こ れを契機に 呼吸機能が 著しく低下 し死に至っ た．このよう な事象にお いては，治験 薬との因果 関係は考え にくいから． 通常の ALS の症状の進 行と考えら れるから． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 12 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 12 クールの最終投与日又は中止日） 220 2.7.6 個々の試験のまとめ ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載．投与開始日 継続 1：仮登録前の ALSFRS-R 評価日前日以前から継続，継続 2：第 7 クール投与開始日前日以前から継続，投与終 了日 継続 1：第 7 クール投与開始後又は中止日以降も継続，継続 2：第 12 クール投与終了 2 週間後又は中止日以 降も継続 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合）発現クール投与終了日以降に発現しているもののみ記載 ※6：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合） ※7：第 12 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※7 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 ゾシン静注用 4.5 g 投与 経路 注射 投与期間 開始 投与開始 261 日後 ～ 終了 継続 2 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 誤嚥性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 113 日前 運動ニューロン病疑いにて当院紹介され，検査目的入院し，ALS と診 断される． 投与開始 83 日前 本治験に同意し，仮登録． 投与開始 1 日目 投与開始 2 日前 本登録し，治験薬投与開始となる． 投与開始 170 日後 二重盲検期終了． （%FVC 59.4%，ALSFRS-R 呼吸困難 3 点，嚥下 4 点）． 実薬期移行し，実薬投与開始． 投与開始 196 日後 第 7 クール投与終了 2 週間後評価． （%FVC 44.0%，PaCO2 39.0 mmHg， ALSFRS-R 呼吸困難 3 点，嚥下 4 点）．第 8 クール投与開始． 投与開始 226 日後 第 8 クール投与終了 2 週間後評価． （%FVC 26.9%，PaCO2 39.0 mmHg， ALSFRS-R 呼吸困難 2 点，嚥下 2 点）．第 9 クール投与開始． 投与開始 235 日後 第 9 クール投与終了． 投与開始 254 日後 第 9 クール投与終了 2 週間後評価． （%FVC 24.4%，PaCO2 40.0 mmHg， ALSFRS-R 呼吸困難 2 点，嚥下 2 点）．第 10 クール投与のため入院． 第 10 クール投与開始． 投与開始 260 日後 第 10 クール投与 7 日目実施．異常なく経過．リハビリ時，呼吸苦の訴 えあり SpO2 が 90～93% 酸素開始． 投与開始 261 日後 1 日中マスクによる酸素投与が必要と判断し，治験中止となる．補食程 度の経口摂取のため，輸液開始．胸部 CT にて左下肺炎・胸水あり．肺 炎と診断． 221 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 263 日後 肺炎を契機に呼吸不全になり，死亡となる． 治験責任医師コメント： 投与開始 295 日後に再検討した結果，投与開始 260 日後「誤嚥性肺炎」発症のため呼吸苦の 訴えあり酸素吸入を開始した．同時に肺炎を契機とした原疾患の悪化に伴う「呼吸不全」も 発現したと判断した．よって， 「呼吸不全」について第 3 報で報告する． 「誤嚥性肺炎」重篤の再考：胸部 CT の結果より比較的軽度の肺炎と判断していたが，原疾 患による呼吸苦もあったため重篤と判断していた． 第 2 報では，入院の必要性に関して，治験薬投与のため，既に入院中であり入院の延長につ いて検討していたため「上記に準じて重篤」としていたが，患者の状態は入院を必要とする 状態であったため， 「入院又は入院の期間の延長」に再考する．また肺炎が回復したとしても 呼吸状態が元の状態には戻らないと考えられるため「障害」を追加する．投与開始 263 日後 に死亡したため「死亡」と判断した． 本事象は，筋萎縮性側索硬化症により嚥下機能及び呼吸筋力が低下していたため，誤嚥性肺 炎を発症し，肺炎を契機とした呼吸不全を起こし死亡に至ったと考えられる．今回の事象は 原疾患に起因し，治験薬の因果関係はないと判断した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 222 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.2 検証的試験（MCI186-16 試験） ［添付資料：5.3.5.1－2］ 評価資料 2.7.6.2.1 試験方法 表 2.7.6.2－1 試験方法（1／5） 項目 試験課題名 試験番号 目的 開発のフェーズ 試験デザイン 被験者数 内容 筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較に よる検証的試験（第 III 相） MCI186-16 ALS 患者に MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボを二重盲検並行群間 比較法により 1 日 1 回投与し，投与開始後 24 週間の ALSFRS-R の変化 を比較し，有効性を検証する． また，MCI-186 の ALS 患者に対する安全性を検討する． 第 III 相 多施設共同・プラセボ対照・二重盲検並行群間比較法 【計画時】M 群：100 名，P 群：100 名，合計：200 名 【本登録時】合計：206 名 【解析時】 有効性解析対象集団 FAS M 群：101 名，P 群：104 名，合計：205 名 PPS M 群：97 名，P 群：98 名，合計：195 名 Efficacy Expected Sub-population｛FAS から，「第 1 クール投与開始前 ALSFRS-R スコアのいずれかの項目が 1 点以下の被験者」及び「第 1 クール投与開始前%FVC が 80%未満の被験者」を除いた被験者から なる解析対象集団（以下，EESP）｝ M 群：54 名，P 群：50 名，合計：104 名 ALS 確実又は可能性高しかつ EESP かつ発症 2 年以内（以下， definite or probable/EESP/2y） M 群：40 名，P 群：32 名，合計：72 名 安全性解析対象集団 M 群：102 名，P 群：104 名，合計：206 名 EESP M 群：54 名，P 群：50 名，合計：104 名 definite or probable/EESP/2y M 群：40 名，P 群：32 名，合計：72 名 ※本治験では解析対象集団を FAS，PPS，安全性解析対象集団として解 析を実施した．また，開鍵後，追加解析として EESP 及び definite or probable/EESP/2y を設定し，同様の解析を実施した． 〔被験者数の設定根拠〕 第 II 相探索的試験（MCI186-12 試験）の成績を踏まえ，第 III 相試験の 被験者数としては実施可能性の観点から 1 群 100 名が上限と考えられ 1 群 100 名，合計 200 名を設定した． なお，ALS に罹患する人は 1 年間で新たに人口 10 万人当たり約 1 人で あり（難病情報センターホームページ掲載）1），本邦における人口（平 成 16 年 10 月 1 日現在）が推計 1 億 2600 万人である（厚生労働省ホー 223 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－1 試験方法（2／5） 項目 内容 2） 被験者数（続き） ムページ掲載） ことから，本邦における ALS の年間発病者数は 1260 人と推定した．本治験では ALS 重症度分類における重症度 1 度及び 2 度の患者を対象とするが，この患者層は日常生活に介助不要であるこ とから大部分が発病初期の患者であり，発病後，おおむね 2 年間で病 勢の進行により介助が必要になると推定した．したがって 2 年間の発 病者数である 2500 人前後が主な治験対象患者となることが推察される が，本治験で設定された選択基準，除外基準のため，本治験の候補患 者数は更に絞られると考えた． なお，参考として，第 II 相探索的試験（MCI186-12 試験）で得られた 本剤投与前 6 ヶ月間をプラセボ投与とみなした場合の検出力を以下に 示した． 第 II 相探索的試験（MCI186-12 試験）60 mg 群の開始時 ALS 重症度分 類 1 度及び 2 度（10 名）における ALSFRS-R の投与開始前 6 ヶ月の変 化量 -4.6 を P 群の変化量，投与開始後 6 ヶ月の変化量 -2.4 を M 群の 変化量，プールしたときの S.D. 4.3 を共通の S.D.と設定すると，2 標本 t 検定による優越性の検証（有意水準両側 5%）において，1 群 100 名の ときの検出力は約 95%となった．また，同様の条件下で S.D.を 5.2，6.5 と設定した場合の検出力は，それぞれ 85%，67%となった． 対象疾患 対象 ALS（診断は El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準に準拠） 選択基準 【仮登録時】 (1) El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準のうち， 「definite（ALS 確実）」 ， 「probable（ALS 可能性高し）」， 「probable-laboratory-supported（ALS 可能性高し検査陽性）」のいずれかに適合した患者 (2) ALS 重症度分類（5.3.5.1－2 付録 16.1.1.1 別紙 4）における重症度 が 1 度又は 2 度の患者 (3) %FVC が 70%以上の患者 (4) 文書同意取得時に ALS を発症して 3 年以内の患者 (5) 文書同意取得時の年齢が満 20 歳以上 75 歳以下の患者 (6) 本治験への参加について，文書同意の得られた患者（本人から自筆 で同意の署名又は記名捺印を得ることとしたが，手の機能が廃絶等 していて書字不可能な場合は，代筆者が署名して差し支えないこと とした．） 【本登録時】 仮登録時の選択基準に加え，以下を満した患者 (7) 前観察期 12 週間の ALSFRS-R（5.3.5.1－2 付録 16.1.1.1 別紙 5） スコアの変化量が-1～-4 点の患者 除外基準 【仮登録時】 (1) 呼吸機能が低下し，登録時に呼吸困難を訴えていた患者（ALSFRS-R の「10.呼吸 (1) 呼吸困難，(2) 起座呼吸，(3) 呼吸不全」の 3 項目の 224 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－1 試験方法（4／5） 項目 内容 評価項目（続き） (2) 安全性の評価項目：有害事象，副作用，重篤な有害事象，重篤な副 作用，臨床検査（血液検査，尿検査）及び感覚検査 検査・観察スケジ 表 2.7.6.2－2 に示した． ュール (1) 有効性の評価項目 統計手法 主たる解析対象集団を FAS とした．PPS でも同様の解析を実施し， 結果の安定性を確認した．開鍵後，追加解析として EESP 及び definite or probable/EESP/2y を設定し，解析を実施した．有意水準は 5%（両 側）とし，信頼区間は両側，信頼係数を 95%とした． LOCF を用いた解析は，第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到 達被験者）を対象とした． 1) 主要評価項目：ALSFRS-R スコア 群ごと，時期ごとの要約統計量（平均値，標準偏差，最小値，中 央値，最大値）及び「第 1 クール投与開始前」との差の要約統計 量を算出した． (a) 主要解析 以下の a)，b)の解析を実施し，いずれかの解析において M 群と P 群の投与群間に有意な差を認めたとき，本剤の有効性が検証さ れたものとした．なお，群間差の 95%信頼区間を算出し，結果 解釈の参考とした． a) 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後 又は中止時」の差について，動的割付に用いた因子を共変量 とした解析を実施し，群間比較を行った． 「第 6 クール投与終 了 2 週間後」が欠測である被験者は，LOCF により補完した． b) 各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期の交 互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」 ，動的割付 けに用いた因子を共変量とした反復測定分散分析を実施し， 群間比較を行った．共分散行列の構造は複合対称とした．投 与群と時期の交互作用効果が存在した場合は，そのプロファ イルの違いについて検討した． (b) 副次解析 ・被験者ごとに「第 1 クール投与開始前」と各時期の差について 平均値を算出して要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変 量とした解析を実施し，群間比較を行った． ・被験者ごとに単回帰分析を実施し，経時変化の傾きを算出して 要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変量とした解析を実 施し，群間比較を行った． ・各投与群の切片，傾きを固定効果，各被験者の切片，傾きを変 量効果とした混合効果モデルによる解析を実施した．共分散行 列の構造は無構造とした． ・ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 3 点以上減少し た場合，4 点以上減少した場合，5 点以上減少した場合をそれ ぞれイベント，それ以外を打ち切りと定義し，前観察期 ALSFRS-R スコア変化量を層とした Kaplan-Meier 曲線を群ごと に示すと共に，層別 Log-Rank 検定，層別一般化 Wilcoxon 検定 226 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－1 試験方法（5／5） 項目 統計手法（続き） 試験実施施設 試験実施期間 内容 を実施した（生存時間解析） ．このとき，打ち切り日は観察終 了日とした． 2) 副次評価項目： 死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，死亡，独立 歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管 栄養補給の状態になった場合をイベント，それ以外を打ち切りと 定義し，生存時間解析を実施した．複数のイベントが発現した被 験者については，最初のイベントが発現した日をイベント発現日 とした．このとき，打ち切り日は観察終了日とした． ドメインごとの ALSFRS-R スコア，%FVC，Modified Norris Scale スコア，ALSAQ40 スコア，握力，ピンチ力について，主要評価項 目の主要解析と同様な方法で解析を実施した． ALS 重症度分類については，群ごとに「第 1 クール投与開始前」 から「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」への推移のシフ トテーブルを示した． (2) 安全性の評価項目 解析対象集団を安全性解析対象集団とした． 群ごとに有害事象発現率，副作用発現率，重篤な有害事象発現率， 重篤な副作用発現率を算出し，Fisher の直接確率法を用いて群間比較 を行った．併せて，群間差の 95%信頼区間推定を実施した． 血液検査，感覚検査（振動覚）の各項目について，群ごと，時期ご との要約統計量及び「第 1 クール投与開始前」との差の要約統計量 を示した．血液検査，尿検査は時期ごとに異常値発現率を，感覚検 査（しびれ感，ふらつき）は異常発現率を示した．また，臨床検査， 感覚検査の各項目について，群ごとに異常変動発現率を算出した． 尿検査，感覚検査（しびれ感，ふらつき）については，群ごと，時 期ごとに「第 1 クール投与開始前」を基準とした推移のシフトテー ブルを示した． また，追加解析として EESP 及び definite or probable/EESP/2y を解析 集団として群ごとに有害事象発現率，副作用発現率，重篤な有害事 象発現率，重篤な副作用発現率を算出し，Fisher の直接確率法を用い て群間比較を行った．併せて，群間差の 95%信頼区間推定を実施し た．安全性の解析での有意水準は 5%（両側）としたが，得られた p 値は結果解釈の参考とした．信頼区間は両側，信頼係数を 95%とし た． 29 施設 2006 年 5 月 8 日～2008 年 9 月 9 日 227 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－2 検査，観察スケジュール 臨床検査（中央測定） ●1：本登録日の 28 日前から本登録前日までの間に実施，●2：投与開始日の投与前，●3：第 1 クールの投与 3 日目，●4：第 1 クールの投与 7 日目，●5：第 2～ 6 クールの投与 5 日目． ＊ ：死亡又は一定の病勢進展と有害事象は第 1 クール投与開始後から最終の投与終了 2 週間後かつ継続試験投与前までの発現の有無を調査した．調査は投与終了 4 週間後までに問診等に より実施した． 各クールの投与終了 2 週間後の評価，測定及び調査は次クールの投与前又は継続試験投与前に実施した． ［5.3.5.1－2 表 9.5.1.1－1 より引用］ 228 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.2.2 要約 (1) 被験者の内訳 同意取得後に本治験へ仮登録された被験者数は 246 名で，そのうち 206 名が本登録によって 治験に組み入れられた．本登録に至らなかった理由は，選択基準・除外基準によるものが 40 名であった． 本登録された被験者のすべてに治験薬が投与された．治験薬が投与された被験者（割付けら れたすべての被験者）の内訳を図 2.7.6.2－1 に示した． 治験薬を投与された被験者は 206 名，FAS は 205 名，PPS は 195 名，安全性解析対象集団は 206 名，EESP は 104 名，definite or probable/EESP/2y は 72 名であった． FAS，PPS，安全性解析対象集団における被験者の投与中止の割合を表 2.7.6.2－3 に，FAS の被験者の中止理由の内訳を表 2.7.6.2－4 に示した． 本剤投与後に中止された被験者数は FAS で M 群 9 名，P 群 14 名，PPS で M 群 8 名，P 群 12 名，安全性解析対象集団で M 群 9 名，P 群 14 名であり，いずれの解析対象集団においても， 投与中止の有無に偏りが認められなかった（FAS：Fisher：p=0.3778，PPS：Fisher：p=0.4799， 安全性解析対象集団：Fisher：p=0.3772） ．中止理由の内訳は「被験者から治験の継続を中止す る申し出があった」が M 群 5 名，P 群 5 名， 「有害事象を認め，治験の継続が困難と判断され た」が M 群 3 名，P 群 6 名， 「原疾患の悪化により気管切開となった」が M 群 1 名，P 群 2 名， 「治験実施計画書から逸脱せざるを得ず，治験の継続が困難と判断された」が P 群のみ 1 名で あった． 229 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－3 被験者の投与中止の割合（FAS，PPS，安全性解析対象集団） 症例数 P群 M群 検定 解析対象集団 FAS 症例数 (%) 症例数 (%) 無 90 (86.5 ) 92 (91.1 ) p=0.3778 有 14 (13.5 ) 9 (8.9 ) (Fisher) 無 86 (87.8 ) 89 (91.8 ) p=0.4799 有 12 (12.2 ) 8 (8.2 ) (Fisher) 無 90 (86.5 ) 93 (91.2 ) p=0.3772 有 14 (13.5 ) 9 (8.8 ) (Fisher) PPS 安全性解析 対象集団 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 10.1－1 より引用］ 表 2.7.6.2－4 被験者の中止理由の内訳（FAS） 投与群 P群 M群 症例数 104 101 中止理由 症例数 (%) 症例数 (%) 1:被験者から治験の継続を中止する申し出があった 5 (4.8 ) 5 (5.0 ) 2:有害事象を認め、治験の継続が困難と判断された 6 (5.8 ) 3 (3.0 ) 3:原疾患の悪化により気管切開となった 2 (1.9 ) 1 (1.0 ) 4:妊娠していることが判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 5:治験実施計画書から逸脱せざるを得ず、治験の継続 が困難と判断された 1 (1.0 ) 0 (0.0 ) 6:クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下となった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 7:治験開始後に治験対象として不適格であることが判 明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 8:被験者の都合で、治験の継続が不可能となることが 判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 9:上記以外の理由で治験責任医師又は治験分担医師 が治験の継続が困難と判断した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 10.1－2 より引用］ 231 2.7.6 個々の試験のまとめ (2) 被験者背景 FAS，EESP，definite or probable/EESP/2y における被験者背景を表 2.7.6.2－5，表 2.7.6.2－ 6 及び表 2.7.6.2－7 にそれぞれ示した． FAS において，罹病期間（2 標本 t 検定：p=0.1041，2 標本 Wilcoxon 検定：p=0.0876） ，仮登 録前 ALSFRS-R スコア（2 標本 t 検定：p=0.0650） ，第 1 クール投与開始前 ALSFRS-R スコア （2 標本 t 検定：p=0.1464）に偏りが認められた． PPS では，罹病期間（2 標本 t 検定：p=0.1444，2 標本 Wilcoxon 検定：p=0.1118）及び併用 療法（Fisher：p=0.1073）に偏りが認められた． EESP では，年齢（2 標本 t 検定：p=0.0958，2 標本 Wilcoxon 検定：p=0.1203，Fisher：p=0.0847） ， 罹病期間（2 標本 t 検定：p=0.1164） ，El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準（χ2 検定：p=0.1472） 及び併用療法（Fisher：p=0.0328）に偏りが認められた． definite or probable/EESP/2y では，罹病期間（2 標本 t 検定：p=0.0840，2 標本 Wilcoxon 検定： p=0.1462） ，El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準（χ2 検定：p=0.1416）及びリルゾール併用 （Fisher：p=0.0974）に偏りが認められた． なお，動的割付に用いた因子である「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リ ルゾール併用有無」 は， definite or probable/EESP/2y 以外では偏りは認められなかったが， definite or probable/EESP/2y の解析集団で「リルゾールの併用有無（Fisher：p=0.0974）」に偏りが認め られた．リルゾールの使用無の割合が少ないため，統計的な検討は行わなかった． 232 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－5 被験者背景（FAS）（1／2） 投与群 P群 症例数 104 項目 性別 (%) 症例数 (%) 男性 69 (66.3 ) 63 (62.4 ) p=0.5633 女性 35 (33.7 ) 38 (37.6 ) (Fisher) 症例数 104 101 p=0.8973 平均値 57.7 57.9 (2標本t検定) 標準偏差 10.2 9.8 最小値 28 29 中央値 58.5 58.0 75 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) p=0.9971 20歳≦ ＜30歳 1 (1.0 ) 1 (1.0 ) (2標本Wilcoxon検定) 30歳≦ ＜40歳 6 (5.8 ) 5 (5.0 ) 40歳≦ ＜50歳 17 (16.3 ) 10 (9.9 ) 50歳≦ ＜60歳 31 (29.8 ) 39 (38.6 ) 60歳≦ ＜70歳 33 (31.7 ) 36 (35.6 ) 70歳≦ 16 (15.4 ) 10 (9.9 ) 71 (68.3 ) 73 (72.3 ) (31.7 ) 28 65歳≦ 体重 (kg) 罹病期間 (年) 33 ALS診断名 (27.7 ) p=0.5451 (Fisher) 症例数 104 101 p=0.6687 平均値 163.4 162.9 (2標本t検定) 標準偏差 8.2 8.3 最小値 146 145 中央値 163.0 163.0 最大値 182 180 症例数 104 101 p=0.6175 平均値 59.0 58.3 (2標本t検定) 標準偏差 12.1 8.8 最小値 37 35 中央値 57.0 57.0 最大値 109 77 症例数 104 101 p=0.1041 平均値 1.30 1.44 (2標本t検定) 標準偏差 0.63 0.63 最小値 0.3 0.4 中央値 1.20 1.30 3.0 最大値 初発症状*) 73 ＜20歳 ＜65 歳 身長 (cm) 検定 101 症例数 最大値 年齢 (歳) M群 2.9 ＜1年 37 (35.6 ) 29 (28.7 ) p=0.0876 1年≦ ＜2年 54 (51.9 ) 49 (48.5 ) (2標本Wilcoxon検定) 2年≦ 13 (12.5 ) 23 (22.8 ) 20 (19.2 ) 18 (17.8 ) 球症状 p=0.8583 四肢症状 84 (80.8 ) 83 (82.2 ) (Fisher) 孤発性 100 (96.2 ) 100 (99.0 ) p=0.3691 家族性 4 (3.8 ) 1 (1.0 ) (Fisher) 233 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－5 被験者背景（FAS）（2／2） 投与群 P群 M群 症例数 104 101 項目 EL Escorial改訂 Airlie House診断基準 検定 症例数 (%) 症例数 (%) ALS確実 21 (20.2 ) 29 (28.7 ) p=0.3070 ALS可能性高し 54 (51.9 ) 52 (51.5 ) (χ2 検定) ALS可能性高し検査陽性 28 (26.9 ) 20 (19.8 ) ALS可能性あり 1 (1.0 ) 0 (0.0 ) ALS重症度分類 ALS疑い 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 1度 40 (38.5 ) 36 (35.6 ) p=0.7725 2度 64 (61.5 ) 65 (64.4 ) (Fisher) - 3度 上位運動 ニューロン障害 ALS 診断根拠 下位運動 ニューロン障害 針筋電図検査 急性除神経所見 リルゾール併用*) 合併症 仮登録前 前観察期 ALSFRS-R スコア 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 併用薬 リルゾール除く 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 有 104 (100.0 ) 101 (100.0 ) 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 有 104 (100.0 ) 101 (100.0 ) 無 4 (3.9 ) 3 (3.0 ) (96.1 ) 98 (97.0 ) - p=1.0000 有 99 検査未実施 1 無 12 (11.5 ) 11 (10.9 ) p=1.0000 有 92 (88.5 ) 90 (89.1 ) (Fisher) 無 13 (12.5 ) 13 (12.9 ) p=1.0000 有 91 (87.5 ) 88 (87.1 ) (Fisher) 0 (Fisher) （検査未実施除く） 例数 104 101 p=0.0650 平均値 43.3 42.5 (2標本t検定) 標準偏差 2.6 3.4 最小値 35 31 中央値 44.0 43.0 最大値 48 48 例数 104 101 p=0.1464 平均値 41.2 40.6 (2標本t検定) 標準偏差 2.9 3.5 最小値 32 29 中央値 42.0 41.0 最大値 47 47 -4 11 (10.6 ) 8 (7.9 ) p=0.3328 -3 21 (20.2 ) 21 (20.8 ) (2標本Wilcoxon検定) -2 39 (37.5 ) 32 (31.7 ) -1 33 (31.7 ) 40 (39.6 ) -4, -3 32 (30.8 ) 29 (28.7 ) -2, -1 72 (69.2 ) 72 (71.3 ) (Fisher) 無 22 (21.2 ) 31 (30.7 ) p=0.1509 有 82 (78.8 ) 70 (69.3 ) (Fisher) 無 1 (1.0 ) 1 (1.0 ) p=1.0000 有 103 (99.0 ) 100 (99.0 ) (Fisher) ＊）動的割付に用いた因子． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.2－1 より引用］ 234 p=0.7623 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－6 被験者背景（EESP）（1／2） 投与群 P群 M群 症例数 50 54 項目 性別 症例数 (%) 症例数 (%) 男性 33 (66.0 ) 32 (59.3 ) 女性 17 (34.0 ) 22 (40.7 ) 54 p=0.0958 平均値 59.1 55.7 (2標本t検定) 標準偏差 10.0 10.4 最小値 28 29 中央値 60.0 56.5 75 罹病期間 (年) 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) p=0.1203 20歳≦ ＜30歳 1 (2.0 ) 1 (1.9 ) (2標本Wilcoxon検定) 30歳≦ ＜40歳 1 (2.0 ) 4 (7.4 ) 40歳≦ ＜50歳 8 (16.0 ) 9 (16.7 ) 50歳≦ ＜60歳 13 (26.0 ) 17 (31.5 ) 60歳≦ ＜70歳 17 (34.0 ) 19 (35.2 ) 70歳≦ 10 (20.0 ) 4 (7.4 ) ALS診断名 32 (64.0 ) 43 (79.6 ) 18 (36.0 ) 11 (20.4 ) p=0.0847 (Fisher) 症例数 50 54 p=0.5783 平均値 163.8 162.9 (2標本t検定) 標準偏差 8.3 8.4 最小値 150 148 中央値 163.5 163.5 最大値 181 180 症例数 50 54 p=0.5289 平均値 60.3 59.0 (2標本t検定) 標準偏差 12.6 8.8 最小値 37 40 中央値 59.0 57.0 最大値 109 77 症例数 50 54 p=0.1164 平均値 1.18 1.36 (2標本t検定) 標準偏差 0.59 0.62 最小値 0.3 0.5 中央値 1.05 1.25 最大値 2.9 2.8 ＜1年 21 (42.0 ) 19 (35.2 ) p=0.2889 1年≦ ＜2年 24 (48.0 ) 25 (46.3 ) (2標本Wilcoxon検定) 2年≦ 初発症状*) 73 ＜20歳 ＜65 歳 体重 (kg) (Fisher) 50 65歳≦ 身長 (cm) p=0.5455 症例数 最大値 年齢 (歳) 検定 5 (10.0 ) 10 (18.5 ) 球症状 8 (16.0 ) 6 (11.1 ) 四肢症状 42 (84.0 ) 48 (88.9 ) (Fisher) 孤発性 50 (100.0 ) 53 (98.1 ) p=1.0000 家族性 0 (0.0 ) 1 (1.9 ) (Fisher) 235 p=0.5696 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－6 被験者背景（EESP）（2／2） 投与群 P群 症例数 50 項目 EL Escorial改訂 Airlie House診断基準 M群 54 症例数 (%) 検定 症例数 (%) ALS確実 10 (20.0 ) 19 (35.2 ) p=0.1472 ALS可能性高し 25 (50.0 ) 27 (50.0 ) (χ2 検定) ALS可能性高し検査陽性 14 (28.0 ) 8 (14.8 ) ALS可能性あり 1 (2.0 ) 0 (0.0 ) ALS疑い 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 1度 24 (48.0 ) 28 (51.9 ) p=0.8445 2度 26 (52.0 ) 26 (48.1 ) (Fisher) - ALS重症度分類 3度 ALS 診断根拠 上位運動 ニューロン障害 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 有 50 (100.0 ) 54 (100.0 ) 下位運動 ニューロン障害 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 有 50 (100.0 ) 54 (100.0 ) 針筋電図検査 急性除神経所見 リルゾール併用*) 合併症 仮登録前 前観察期 ALSFRS-R スコア 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 併用薬 リルゾール除く - 無 2 (4.0 ) 1 (1.9 ) p=0.6071 有 48 (96.0 ) 53 (98.1 ) (Fisher) 検査未実施 0 無 9 (18.0 ) 5 0 (9.3 ) （検査未実施除く） 有 41 (82.0 ) 49 (90.7 ) (Fisher) 無 4 (8.0 ) 6 (11.1 ) p=0.7433 有 46 (92.0 ) 48 (88.9 ) p=0.2535 (Fisher) 例数 50 54 p=0.4408 (2標本t検定) 平均値 44.4 44.1 標準偏差 1.9 2.4 最小値 41 37 中央値 44.5 44.5 最大値 48 48 例数 50 54 p=0.8092 平均値 42.5 42.4 (2標本t検定) 標準偏差 2.2 2.4 最小値 37 36 中央値 43.0 42.0 最大値 47 47 -4 3 (6.0 ) 0 (0.0 ) p=0.2593 -3 10 (20.0 ) 11 (20.4 ) (2標本Wilcoxon検定) -2 17 (34.0 ) 16 (29.6 ) -1 20 (40.0 ) 27 (50.0 ) -4, -3 13 (26.0 ) 11 (20.4 ) -2, -1 37 (74.0 ) 43 (79.6 ) (Fisher) 無 10 (20.0 ) 22 (40.7 ) p=0.0328 有 40 (80.0 ) 32 (59.3 ) (Fisher) p=0.6420 無 1 (2.0 ) 0 (0.0 ) p=0.4808 有 49 (98.0 ) 54 (100.0 ) (Fisher) ＊）動的割付に用いた因子． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 14.1 2 より引用］ 236 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－7 被験者背景（definite or probable/EESP/2y）（1／2） 投与群 P群 症例数 32 項目 性別 症例数 (%) 男性 20 (62.5 ) 26 (65.0 ) p=1.0000 女性 12 (37.5 ) 14 (35.0 ) (Fisher) 症例数 32 40 p=0.3727 平均値 57.5 55.4 (2標本t検定) 標準偏差 10.4 9.6 最小値 28 31 中央値 57.0 56.5 75 罹病期間 (年) 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) p=0.3564 20歳≦ ＜30歳 1 (3.1 ) 0 (0.0 ) (2標本Wilcoxon検定) 30歳≦ ＜40歳 1 (3.1 ) 3 (7.5 ) 40歳≦ ＜50歳 5 (15.6 ) 8 (20.0 ) 50歳≦ ＜60歳 11 (34.4 ) 13 (32.5 ) 60歳≦ ＜70歳 7 (21.9 ) 14 (35.0 ) 70歳≦ 7 (21.9 ) 2 (5.0 ) 24 (75.0 ) 34 (85.0 ) 8 (25.0 ) 6 (15.0 ) ALS診断名 p=0.3725 (Fisher) 症例数 32 40 p=0.7167 平均値 164.7 163.9 (2標本t検定) 標準偏差 9.1 8.5 最小値 150 148 中央値 166.0 165.0 最大値 181 180 症例数 32 40 p=0.9543 平均値 59.2 59.3 (2標本t検定) 標準偏差 11.7 8.6 最小値 37 40 中央値 57.0 58.0 最大値 83 77 症例数 32 40 p=0.0840 平均値 1.03 1.21 (2標本t検定) 標準偏差 0.41 0.42 最小値 0.3 0.5 中央値 0.95 1.20 最大値 1.8 2.0 ＜1年 16 (50.0 ) 14 (35.0 ) p=0.1462 1年≦ ＜2年 16 (50.0 ) 24 (60.0 ) (2標本Wilcoxon検定) 2年≦ 初発症状*) 72 ＜20歳 ＜65 歳 体重 (kg) 検定 (%) 65歳≦ 身長 (cm) 40 症例数 最大値 年齢 (歳) M群 0 (0.0 ) 2 (5.0 ) 球症状 7 (21.9 ) 5 (12.5 ) 四肢症状 25 (78.1 ) 35 (87.5 ) (Fisher) 孤発性 32 (100.0 ) 39 (97.5 ) p=1.0000 家族性 0 (0.0 ) 1 (2.5 ) (Fisher) 237 p=0.3492 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－7 被験者背景（definite or probable/EESP/2y）（2／2） 投与群 P群 症例数 32 項目 EL Escorial改訂 Airlie House診断基準 M群 40 検定 症例数 (%) 症例数 (%) ALS確実 9 (28.1 ) 18 (45.0 ) p=0.1416 ALS可能性高し 23 (71.9 ) 22 (55.0 ) (χ2 検定) ALS可能性高し検査陽性 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) ALS可能性あり 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) ALS疑い 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) ALS重症度分類 1度 16 (50.0 ) 21 (52.5 ) p=1.0000 2度 16 (50.0 ) 19 (47.5 ) (Fisher) 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) - (100.0 ) 3度 上位運動 ニューロン障害 ALS 診断根拠 下位運動 ニューロン障害 針筋電図検査 急性除神経所見 リルゾール併用*) 合併症 仮登録前 前観察期 ALSFRS-R スコア 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 併用薬 リルゾール除く 有 32 (100.0 ) 40 無 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 有 32 (100.0 ) 40 (100.0 ) - 無 1 (3.1 ) 0 (0.0 ) p=0.4444 有 31 (96.9 ) 40 (100.0 ) (Fisher) 検査未実施 0 無 7 (21.9 ) 0 3 (7.5 ) （検査未実施除く） 有 25 (78.1 ) 37 (92.5 ) (Fisher) 無 3 (9.4 ) 3 (7.5 ) p=1.0000 有 29 (90.6 ) 37 (92.5 ) p=0.0974 (Fisher) 例数 32 40 p=0.9904 (2標本t検定) 平均値 44.2 44.2 標準偏差 1.8 2.4 最小値 41 37 中央値 44.0 45.0 最大値 48 48 例数 32 40 p=0.5768 平均値 42.2 42.5 (2標本t検定) 標準偏差 2.2 2.5 最小値 37 36 中央値 42.5 43.0 最大値 47 47 -4 3 (9.4 ) 0 (0.0 ) p=0.1693 -3 6 (18.8 ) 8 (20.0 ) (2標本Wilcoxon検定) -2 11 (34.4 ) 11 (27.5 ) -1 12 (37.5 ) 21 (52.5 ) -4, -3 9 (28.1 ) 8 (20.0 ) -2, -1 23 (71.9 ) 32 (80.0 ) (Fisher) 無 7 (21.9 ) 15 (37.5 ) p=0.2007 有 25 (78.1 ) 25 (62.5 ) (Fisher) 無 1 (3.1 ) 0 (0.0 ) p=0.4444 有 31 (96.9 ) 40 (100.0 ) (Fisher) ＊）動的割付に用いた因子． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 14.1 3 より引用］ 238 p=0.5775 2.7.6 個々の試験のまとめ (3) 有効性 本剤の有効性を検討するため，主たる解析対象集団を FAS として解析を実施した．ただし， 副次的に PPS でも同様の解析を行い，結果の安定性を確認した．また，開鍵後に設定した EESP 及び definite or probable/EESP/2y についても同様の解析を実施した． 1) ALSFRS-R（主要評価項目） (a) 要約統計量 FAS，EESP 及び definite or probable/EESP/2y における ALSFRS-R スコアについて，群ごと， 時期ごとの要約統計量，及び「第 1 クール投与開始前」との差の要約統計量を，それぞれ表 2.7.6.2－8，表 2.7.6.2－9 及び表 2.7.6.2－10 に示した． 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差（平 均値±S.D.）は，FAS では M 群：-5.3±5.4，P 群：-6.0±6.0，EESP では M 群：-3.4±3.4，P 群： -5.9±6.8，definite or probable/EESP/2y では M 群：-4.1±3.5，P 群：-7.4±7.3 であった． 表 2.7.6.2－8 ALSFRS-R の要約統計量（FAS） 要約統計量 時期 2標本t検定 症例数 仮登録前 第1クール 投与開始前 第1クール 投与終了2週後 第2クール 投与終了2週後 第3クール 投与終了2週後 第4クール 投与終了2週後 第5クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 又は中止時*) 第1クール投与開始前との差の要約統計量 投与群 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 症例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 paired t-検定 P群 104 43.3 2.6 35 44.0 48 104 2.1 1.0 1 2.0 4 p=0.0000 M群 101 42.5 3.4 31 43.0 48 101 2.0 1.0 1 2.0 4 p=0.0000 P群 104 41.2 2.9 32 42.0 47 M群 101 40.6 3.5 29 41.0 47 P群 103 40.1 3.6 30 40.0 47 103 -1.1 1.6 -6 0.0 2 p=0.0000 M群 101 39.9 4.0 26 41.0 47 101 -0.7 1.5 -6 0.0 5 p=0.0000 P群 102 39.1 4.2 27 39.0 47 102 -2.2 2.5 -10 -1.0 1 p=0.0000 M群 100 38.9 4.9 24 40.0 47 100 -1.6 2.7 -14 -1.0 3 p=0.0000 P群 99 38.0 5.4 21 39.0 47 99 -3.1 4.0 -16 -2.0 1 p=0.0000 M群 100 38.0 5.6 21 39.0 48 100 -2.5 3.5 -17 -2.0 3 p=0.0000 P群 92 37.7 5.6 18 39.0 47 92 -3.5 4.3 -19 -2.0 1 p=0.0000 M群 96 37.7 5.5 14 38.5 48 96 -3.0 3.5 -25 -2.0 3 p=0.0000 P群 91 36.8 6.2 15 38.0 47 91 -4.3 4.9 -22 -3.0 1 p=0.0000 M群 95 37.0 5.5 21 38.0 48 95 -3.7 3.5 -13 -3.0 3 p=0.0000 P群 89 35.7 7.0 14 37.0 47 89 -5.4 5.6 -26 -4.0 1 p=0.0000 M群 91 36.2 5.8 19 37.0 48 91 -4.5 4.0 -15 -4.0 2 p=0.0000 P群 99 35.1 7.4 13 37.0 47 99 -6.0 6.0 -26 -4.0 1 p=0.0000 M群 100 35.3 7.1 9 36.0 48 100 -5.3 5.4 -28 -4.0 2 p=0.0000 ＊） 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を対象した LOCF． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1－1 より引用］ 239 p=0.3528 p=0.0615 p=0.1448 p=0.2438 p=0.3404 p=0.3023 p=0.1896 p=0.3476 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－9 （追加解析）ALSFRS-R の要約統計量（EESP） 要約統計量 時期 仮登録前 第1クール 投与開始前 第1クール 投与終了2週後 第2クール 投与終了2週後 第3クール 投与終了2週後 第4クール 投与終了2週後 第5クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 又は中止時*) 第1クール投与開始前との差の要約統計量 投与群 2標本t検定 症例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 症例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 paired t-検定 P群 50 44.4 1.9 41 44.5 48 50 1.9 0.9 1 2.0 4 p=0.0000 M群 54 44.1 2.4 37 44.5 48 54 1.7 0.8 1 1.5 3 p=0.0000 47 P群 50 42.5 2.2 37 43.0 M群 54 42.4 2.4 36 42.0 47 P群 49 41.6 3.3 31 43.0 47 49 -0.9 1.7 -6 0.0 1 p=0.0004 M群 54 42.1 2.6 34 42.0 47 54 -0.3 0.9 -4 0.0 1 p=0.0118 P群 48 40.4 4.3 27 41.5 47 48 -2.2 2.9 -10 -1.0 1 p=0.0000 M群 53 41.5 3.2 32 42.0 47 53 -0.8 1.7 -9 0.0 2 p=0.0006 P群 46 39.4 5.8 21 41.0 47 46 -3.0 4.3 -16 -1.0 1 p=0.0000 M群 53 41.1 3.5 29 41.0 48 53 -1.2 2.1 -12 -1.0 2 p=0.0001 P群 44 38.8 6.3 18 41.0 47 44 -3.5 4.7 -19 -2.0 1 p=0.0000 M群 53 40.4 3.8 28 41.0 48 53 -2.0 2.4 -13 -1.0 1 p=0.0000 P群 45 37.7 7.3 15 39.0 47 45 -4.7 5.7 -22 -3.0 1 p=0.0000 M群 53 39.7 4.3 29 40.0 48 53 -2.7 2.9 -11 -2.0 2 p=0.0000 P群 44 36.7 8.2 14 38.5 47 44 -5.6 6.6 -26 -3.0 1 p=0.0000 M群 52 38.9 4.7 27 39.5 48 52 -3.4 3.4 -13 -3.0 1 p=0.0000 P群 46 36.5 8.3 14 38.5 47 46 -5.9 6.8 -26 -3.5 1 p=0.0000 M群 53 39.0 4.7 27 40.0 48 53 -3.4 3.4 -13 -3.0 1 p=0.0000 p=0.2014 p=0.0206 p=0.0055 p=0.0107 p=0.0443 p=0.0291 p=0.0385 p=0.0184 ＊）第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を対象した LOCF． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1－2 より引用］ 表 2.7.6.2－10 （追加解析）ALSFRS-R の要約統計量（definite or probable/EESP/2y） 要約統計量 時期 仮登録前 第1クール 投与開始前 第1クール 投与終了2週後 第2クール 投与終了2週後 第3クール 投与終了2週後 第4クール 投与終了2週後 第5クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 第6クール 投与終了2週後 又は中止時*) 第1クール投与開始前との差の要約統計量 投与群 2標本t検定 症例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 症例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 paired t-検定 P群 32 44.2 1.8 41 44.0 48 32 2.0 1.0 1 2.0 4 p=0.0000 M群 40 44.2 2.4 37 45.0 48 40 1.7 0.8 1 1.0 3 p=0.0000 47 P群 32 42.2 2.2 37 42.5 M群 40 42.5 2.5 36 43.0 47 P群 31 40.9 3.6 31 43.0 47 31 -1.2 2.0 -6 0.0 1 p=0.0018 M群 40 42.1 2.7 34 42.5 47 40 -0.4 0.9 -4 0.0 1 p=0.0211 P群 30 39.6 4.6 27 41.0 47 30 -2.7 3.0 -10 -1.0 0 p=0.0000 M群 39 41.5 3.4 32 42.0 47 39 -1.0 1.8 -9 0.0 1 p=0.0010 P群 29 38.1 6.3 21 40.0 47 29 -4.0 4.7 -16 -2.0 0 p=0.0001 M群 39 40.9 3.8 29 41.0 46 39 -1.6 2.3 -12 -1.0 1 p=0.0001 P群 28 37.2 6.9 18 39.5 47 28 -4.8 5.3 -19 -3.0 0 p=0.0001 M群 39 40.0 4.1 28 40.0 46 39 -2.5 2.6 -13 -2.0 0 p=0.0000 P群 29 35.9 8.0 15 38.0 47 29 -6.2 6.4 -22 -4.0 0 p=0.0000 M群 39 39.3 4.6 29 40.0 46 39 -3.2 3.0 -11 -3.0 1 p=0.0000 P群 29 34.7 8.9 14 38.0 47 29 -7.4 7.3 -26 -5.0 0 p=0.0000 M群 38 38.3 5.1 27 39.0 46 38 -4.1 3.5 -13 -4.0 1 p=0.0000 P群 29 34.7 8.9 14 38.0 47 29 -7.4 7.3 -26 -5.0 0 p=0.0000 M群 39 38.4 5.1 27 39.0 46 39 -4.1 3.5 -13 -4.0 1 p=0.0000 ＊）第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を対象した LOCF． P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1－3 より引用］ 240 p=0.1259 p=0.0163 p=0.0054 p=0.0074 p=0.0228 p=0.0134 p=0.0180 p=0.0144 2.7.6 個々の試験のまとめ (b) 主要解析 a) ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF）の差（FAS） FAS における「第 1 クール投与開始前」 と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」 の差について， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を 共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）を表 2.7.6.2－11 に示した． 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：-5.70±0.85，P 群：-6.35±0.84，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は 0.65±0.78（-0.90～2.19）であり，群間に有意な差を認めなかった （p=0.4108）． 表 2.7.6.2－11 ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF） の差（FAS） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -6.35 ±0.84 0.65 ±0.78 t=0.82 p=0.4108 M群 -5.70 ±0.85 (-0.90 , 2.19 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 99 名，M 群 100 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－1 より引用（一部改変） ］ b) ALSFRS-R についての反復測定分散分析（FAS） FAS における各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期（投与群×時期）の交 互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初 発症状」， 「リルゾール併用有無」を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較を行っ た結果（FAS）を表 2.7.6.2－12 に示した． 共分散行列の構造は複合対称（Compound Symmetry）とした．投与群×時期の交互作用は認 められず（p=0.9151） ，各投与群の LSMean±S.E.は M 群：38.08±0.47，P 群：37.43±0.46，投与 群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.65±0.44（-0.22～1.52）であり，群間に有意な 差を認めなかった（p=0.1415）． 241 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－12 ALSFRS-R についての反復測定分散分析（FAS） 調整済み平均値 調整済み平均値の投与群間差 投与群 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 37.43 ±0.46 0.65 ±0.44 t=1.48 p=0.1415 M群 38.08 ±0.47 (-0.22 , 1.52 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－2 より引用（一部改変） ］ なお、FAS における第 6 クール投与終了の各投与群の LSMean±S.E.は，M 群：36.04±0.51， P 群：35.12±0.50 であり，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は，0.92±0.51（-0.09 ～1.93）であった． c) 追加解析：ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF）の 差（EESP） EESP における 「第 1 クール投与開始前」 と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時 （LOCF）」 の差について， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を 共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（EESP）を表 2.7.6.2－13 に示した． 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：-4.85±1.24，P 群：-7.06±1.13，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は 2.20±1.03（0.15～4.26）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0360）． 表 2.7.6.2－13 （追加解析）ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF）の差（EESP） 調整済み平均値の投与群間差 調整済み平均値 投与群 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -7.06 ±1.13 2.20 ±1.03 t=2.13 p=0.0360 M群 -4.85 ±1.24 (0.15 , 4.26 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 46 名，M 群 53 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－3 より引用（一部改変） ］ d) 追加解析：ALSFRS-R についての反復測定分散分析（EESP） EESP における各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期（投与群×時期）の 交互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」 ， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初 発症状」， 「リルゾール併用有無」を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較を行っ た結果（EESP）を表 2.7.6.2－14 に示した． 242 2.7.6 個々の試験のまとめ 共分散行列の構造は複合対称（Compound Symmetry）とした．投与群×時期の交互作用が認 められ（p=0.0106） ，時期ごとの LSMean より，群間差は時期ごとに異なる傾向であった．各 投与群の LSMean±S.E.は M 群：40.51±0.70，P 群：38.87±0.63，投与群間差の LSMean±S.E.と その 95%信頼区間は 1.64±0.58（0.48～2.80）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0061） ． 表 2.7.6.2－14 （追加解析）ALSFRS-R についての反復測定分散分析（EESP） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 38.87 ±0.63 1.64 ±0.58 t=2.80 p=0.0061 M群 40.51 ±0.70 (0.48 , 2.80 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－4 より引用（一部改変） ］ EESP における第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群の LSMean±S.E.は，M 群：38.86±0.73， P 群：36.49±0.68 であり，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は，2.73±0.67（1.05 ～3.70）であった． e) 追加解析：ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF）の 差（definite or probable/EESP/2y） definite or probable/EESP/2y における「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差について， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（definite or probable/EESP/2y）を表 2.7.6.2－15 に示した． 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：-4.58±1.55，P 群：-7.59±1.34，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は 3.01±1.33（0.35～5.67）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0270）． 243 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－15 （追加解析）ALSFRS-R の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週後（LOCF）の差（definite or probable/EESP/2y） 調整済み平均値の投与群間差 調整済み平均値 投与群 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 -7.59 ±1.34 3.01 ±1.33 t=2.26 p=0.0270 M群 -4.58 ±1.55 (0.35 , 5.67 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 29 名，M 群 39 名． 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－5 より引用（一部改変） ］ f) 追加解析：ALSFRS-R についての反復測定分散分析（definite or probable/EESP/2y） definite or probable/EESP/2y における各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期 （投与群×時期）の交互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」 ， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」， 「リルゾール併用有無」を共変量とした反復測定分散分析を実施 し，群間比較を行った結果（definite or probable/EESP/2y）を表 2.7.6.2－16 に示した． 共分散行列の構造は複合対称（Compound Symmetry）とした．投与群×時期の交互作用が認 められ（p=0.0039） ，時期ごとの LSMean より，群間差は時期ごとに異なる傾向であった．各 投与群の LSMean±S.E.は M 群：40.75±0.88，P 群：38.56±0.77，投与群間差の LSMean±S.E.と その 95%信頼区間は 2.20±0.76（0.68～3.72）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0053） ． 表 2.7.6.2－16 （追加解析）ALSFRS-R についての反復測定分散分析（definite or probable/EESP/2y） 調整済み平均値 投与群 調整済み平均値の投与群間差 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 38.56 ±0.77 2.20 ±0.76 t=2.88 p=0.0053 M群 40.75 ±0.88 (0.68 , 3.72 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.1.1－6 より引用（一部改変） ］ definite or probable/EESP/2y における第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群の LSMean±S.E. は，M 群：38.78±0.93，P 群：35.52±0.84 であり，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼 区間は，3.26±0.88（1.52～4.99）であった． 244 2.7.6 個々の試験のまとめ 2) 副次評価項目 (a) 死亡又は一定の病勢進展までの期間 死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，「死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃 絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給」について，FAS，EESP 及び definite or probable/EESP/2y における群ごとの発現件数を表 2.7.6.2－17，表 2.7.6.2－18 及び表 2.7.6.2－ 19 に示した． FAS での発現件数は M 群 38 件，P 群 37 件で，その中で「独立歩行不能」 ， 「経管栄養補給」 が M 群に多かった．死亡は M 群 2 件，P 群 2 件であった．また，最も多かったイベントは「独 立歩行不能」で，M 群 28 件，P 群 23 件であった． EESP での発現件数は M 群 8 件，P 群 15 件で，いずれのイベントも P 群が多かった．死亡 は両群ともなかった．また，最も多かったイベントは「独立歩行不能」で，M 群 8 件，P 群 10 件であった． definite or probable/EESP/2y での発現件数は M 群 7 件，P 群 11 件で，いずれのイベントも P 群が多かった．死亡は両群ともなかった．また，最も多かったイベントは「独立歩行不能」で， M 群 7 件，P 群 8 件であった． 表 2.7.6.2－17 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数（FAS） イベント名 P群 M群 合計 死亡 2 2 4 独立歩行不能 23 28 51 上肢機能の廃絶 4 2 6 気管切開 2 0 2 レスピレータ装着 3 1 4 経管栄養補給 3 5 8 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 104 名，M 群 101 名． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.1－1 より引用］ 表 2.7.6.2－18 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数（EESP） イベント名 P群 M群 合計 独立歩行不能 10 8 18 上肢機能の廃絶 2 0 2 気管切開 1 0 1 レスピレータ装着 1 0 1 経管栄養補給 1 0 1 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 50 名，M 群 54 名． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.1－3 より引用］ 245 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－19 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数 （definite or probable/EESP/2y） イベント名 P群 M群 合計 独立歩行不能 8 7 15 上肢機能の廃絶 2 0 2 経管栄養補給 1 0 1 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 被験者数：P 群 32 名，M 群 40 名． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.1－5 より引用］ また，「死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補 給」のいずれかの状態になった場合をイベント，それ以外を打ち切りと定義し，「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」を層とした層別 Log-Rank 検定，層別一般化 Wilcoxon 検定を実施し た．このとき，打ち切り日は観察終了日とした．複数のイベントが発現した被験者については， 最初のイベントが発現した日をイベント発現日とした．その結果，FAS（層別 Log-Rank 検定： p=0.3814， 層別一般化 Wilcoxon 検定：p=0.3992） ， EESP（追加解析） （層別 Log-Rank 検定：p=0.6520， 層別一般化 Wilcoxon 検定：p=0.7705） 及び definite or probable/EESP/2y （追加解析） （層別 Log-Rank 検定：p=0.5782，層別一般化 Wilcoxon 検定：p=0.6963）のいずれにおいても，群間に有意な差 を認めなかった． (b) %FVC 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を共変量と して解析を実施し，群間比較を行った結果，FAS では各投与群の LSMean±S.E.は M 群（100 名）：-14.57±2.41%，P 群（99 名）：-17.49±2.39%，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼 区間は 2.92±2.24%（-1.49～7.33%）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.1928）． EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（53 名） ：-11.74±2.78%，P 群（46 名） ：-16.35±2.53%， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 4.62±2.31% （0.02～9.21%） であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0488）． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（39 名）： -13.40±3.61%，P 群（29 名） ：-19.69±3.12%，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 6.30±3.10%（0.09～12.50%）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0467） ． また，各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群×時期の交互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」，「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ，「リルゾール 併用有無」を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較を行った結果，FAS では，投 与群×時期の交互作用は認められず（p=0.1768） ， 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：88.56±1.59%， P 群：87.30±1.56%， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 1.26±1.46% （-1.63～4.15%） 246 2.7.6 個々の試験のまとめ であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.3899）．第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群 の LSMean±S.E.は，M 群：83.89±1.74%，P 群：79.99±1.72%であり，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は，3.90±1.78%（0.41～7.39%）であった． EESP（追加解析）では，投与群×時期の交互作用が認められ（p=0.0884） ，時期ごとの LSMean より， 群間差は時期ごとに異なる傾向であった． 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：94.93±1.98%， P 群：92.42±1.78%， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 2.51±1.62% （-0.71～5.73%） であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.1248）．第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群 の LSMean±S.E.は，M 群：91.64±2.14%，P 群：86.63±1.99%であり，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は，5.01±2.02%（1.03～8.98%）であった． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，投与群×時期の交互作用が認められ（p=0.0324）， 時期ごとの LSMean より，群間差は時期ごとに異なる傾向であった．各投与群の LSMean±S.E. は M 群：94.42±2.44%，P 群：90.47±2.09%，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 3.94±2.11%（-0.26～8.15%）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.0656） ．第 6 クール 投与終了 2 週後の各投与群の LSMean±S.E.は，M 群：90.10±2.59%，P 群：83.43±2.32%であり， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は，6.67±2.49%（1.75～11.59%）であった． (c) Modified Norris Scale スコア Modified Norris Scale スコアは，Limb Norris Scale，Norris Bulbar Scale 及び Modified Norris Scale（合計）で検討した．それぞれについて， 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与 終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差について， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初 発症状」，「リルゾール併用有無」を共変量として解析を実施し，群間比較を行った． a) Limb Norris Scale FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（95 名） ：-9.50±1.63，P 群（97 名） ：-11.35±1.59， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 1.86±1.50（-1.11～4.82）であり，群間に有 意な差を認めなかった（p=0.2178） ． EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（52 名） ：-7.28±2.62，P 群（45 名）： -12.68±2.37，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 5.40±2.19（1.04～9.76）であり， 群間に有意な差を認めた（p=0.0157）． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（38 名）： -7.43±3.40， P 群（29 名） ：-13.31±2.94，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 5.87±2.93 （0.02～11.73）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0494）． b) Norris Bulbar Scale FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（95 名） ：-4.62±0.72，P 群（97 名） ：-4.80±0.70， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.17±0.66（-1.13～1.48）であり，群間に有 意な差を認めなかった（p=0.7925） ． 247 2.7.6 個々の試験のまとめ EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（52 名） ：-3.74±1.09，P 群（45 名）： -5.20±0.99，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 1.46±0.91（-0.35～3.27）であり， 群間に有意な差を認めなかった（p=0.1115）． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（38 名）： -2.63±1.38， P群 （29 名） ：-4.70±1.19，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 2.07±1.18 （-0.30～4.44）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.0851） ． c) Modified Norris Scale（合計） FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（95 名） ：-14.12±2.05，P 群（97 名） ：-16.15±2.00， 投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 2.03±1.89（-1.69～5.75）であり，群間に有 意な差を認めなかった（p=0.2835） ． EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（52 名） ：-11.02±3.27，P 群（45 名）：-17.88±2.97，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 6.86±2.74（1.42～12.31） であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0141）． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（38 名）： -10.07±4.22，P 群（29 名）：-18.01±3.64，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 7.95±3.63（0.68～15.21）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0326）． (d) ALSAQ40 スコア 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差に ついて， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を共変量 として解析を実施し，群間比較を行った結果，FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は，M 群（95 名）：19.60±3.82，P 群（95 名）：19.13±3.79，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間 は 0.48±3.50（-6.44～7.39）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.8921）． EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は，M 群（52 名）：20.60±6.10，P 群（44 名）：23.11±5.63，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は-2.51±5.11（-12.65～7.63） であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.6244）． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は，M 群（38 名）： 25.86±7.85， P 群（29 名） ：28.99±6.78，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は-3.14±6.76 （-16.65～10.38）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.6442）． (e) 握力 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差に ついて， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を共変量 として解析を実施し，群間比較を行った結果，FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（100 名）：-4.81±0.69 kg，P 群（99 名）：-5.71±0.69 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼 区間は 0.89±0.64 kg（-0.37～2.16 kg）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.1650） ． 248 2.7.6 個々の試験のまとめ EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（53 名） ：-6.26±1.27 kg，P 群（46 名） ：-7.22±1.15 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.96±1.05 kg（-1.13～3.05 kg）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.3647） ． definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（39 名）： -8.20±1.53 kg，P 群（29 名） ：-8.78±1.32 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.58±1.32 kg（-2.05～3.21 kg）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.6615） ． (f) ピンチ力 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ いて， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾール併用有無」を共変量と した解析を実施し，群間比較を行った． FAS では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（100 名） ：-0.83±0.15 kg，P 群（99 名） ：-1.03±0.15 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.20±0.14 kg（-0.08～0.48 kg）であり， 群間に有意な差を認めなかった（p=0.1653） ． EESP（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（53 名） ：-0.76±0.28 kg，P 群（46 名） ：-1.15±0.25 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.38±0.23 kg（-0.08～0.84 kg）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.1033） definite or probable/EESP/2y（追加解析）では，各投与群の LSMean±S.E.は M 群（39 名）： -1.06±0.36 kg，P 群（29 名） ：-1.26±0.31 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.20±0.31 kg（-0.42～0.82 kg）であり，群間に有意な差を認めなかった（p=0.5233） ． FAS における各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群×時期の交互作用効果を要因 とし， 「第 1 クール投与開始前」， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初発症状」 ， 「リルゾ ール併用有無」を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）を 表 2.7.6.2－20 に示した． 投与群×時期の交互作用は認められず （p=0.2917）， 各投与群の LSMean±S.E.は M 群：2.83±0.11 kg，P 群：2.62±0.11 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.21±0.10 kg（0.01 ～0.41 kg）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0383） ．第 6 クール投与終了 2 週後の各投 与群の LSMean±S.E.は，M 群：2.48±0.12 kg， P 群：2.29±0.12 kg であり，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は，0.19±0.12 kg（-0.05～0.43 kg）であった． EESP（追加解析）では，投与群×時期の交互作用は認められ（p=0.1238）,時期ごとの LSMean より， 群間差は時期ごとに異なる傾向であった．各投与群の LSMean±S.E.は M 群：3.06±0.19 kg， P 群：2.65±0.18 kg，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.40±0.16 kg（0.08～0.73 kg）であり，群間に有意な差を認めた（p=0.0160） ．第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群の LSMean±S.E.は，M 群：2.68±0.20 kg，P 群：2.36±0.19 kg であり，投与群間差の LSMean±S.E. とその 95%信頼区間は，0.32±0.19 kg（-0.05～0.70 kg）であった． definite or probable/EESP/2y（ 追加解析）では，投与群×時期の交互作用は認められ ず （p=0.3441） ，各投与群の LSMean±S.E.は M 群：2.88±0.26 kg，P 群：2.59±0.22 kg，投与群間差 249 2.7.6 個々の試験のまとめ の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は 0.29±0.22 kg（-0.15～0.73 kg）であり，群間に有意な差 を認めなかった（p=0.1939）．第 6 クール投与終了 2 週後の各投与群の LSMean±S.E.は，M 群： 2.41±0.27 kg，P 群：2.23±0.24 kg であり，投与群間差の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は， 0.18±0.25 kg（-0.31～0.68 kg）であった． 表 2.7.6.2－20 ピンチ力（左右平均値）についての反復測定分散分析（FAS） 調整済み平均値 調整済み平均値の投与群間差 投与群 LSMean±S.E. LSMean±S.E. （95%信頼区間） t値 p値 P群 2.62 ±0.11 0.21 ±0.10 t=2.09 p=0.0383 M群 2.83 ±0.11 (0.01 , 0.41 ) P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 単位：kg． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.2.6－3 より引用（一部改変） ］ (g) ALS 重症度分類 ALS 重症度分類について，FAS，EESP 及び definite or probable/EESP/2y における群ごとの「第 1 クール投与開始前」から「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」への推移のシフトテー ブル（FAS）を表 2.7.6.2－21，表 2.7.6.2－22 及び表 2.7.6.2－23 に示した． 統計的な評価は行わなかった． 表 2.7.6.2－21 ALS 重症度分類の推移（FAS） 投与群 P群 M群 第6クール投与終了2週後又は中止時 第1クール 投与開始前 1 2 3 4 5 欠測 合計 1 8 26 2 2 1 1 40 2 1 28 20 10 4 1 64 合計 9 54 22 12 5 2 104 1 12 19 2 2 1 0 36 2 1 32 22 6 1 3 65 合計 13 51 24 8 2 3 101 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.2.7－1 より引用］ 250 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－22 投与群 P群 M群 ALS 重症度分類の推移（EESP） 第6クール投与終了2週後又は中止時 第1クール 投与開始前 1 2 3 4 5 欠測 合計 1 6 16 1 0 0 1 24 2 1 12 7 4 2 0 26 合計 7 28 8 4 2 1 50 1 10 16 1 1 0 0 28 2 1 19 5 1 0 0 26 合計 11 35 6 2 0 0 54 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.2.7－2 より引用］ 表 2.7.6.2－23 投与群 P群 M群 ALS 重症度分類の推移（definite or probable/EESP/2y） 第6クール投与終了2週後又は中止時 第1クール 投与開始前 1 2 3 4 5 欠測 合計 1 4 11 1 0 0 0 16 2 1 6 4 4 1 0 16 合計 5 17 5 4 1 0 32 1 7 12 1 1 0 0 21 2 0 13 5 1 0 0 19 合計 7 25 6 2 0 0 40 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 11.4.1.2.2.7－3 より引用］ 251 2.7.6 個々の試験のまとめ (4) 安全性 1) 有害事象及び副作用 ICH MedDRA/J の SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.2－24 に示した． 有害事象は M 群 89.2%（91/102 名）278 件，P 群 88.5 %（92/104 名）292 件に認められた． M 群における有害事象件数は SOC： 「感染症および寄生虫症」47 件， 「胃腸障害」44 件， 「全 身障害および投与局所様態」31 件， 「傷害、中毒および処置合併症」30 件，「皮膚および皮下 組織障害」29 件の順に多かった． M 群，P 群のうち，いずれかの投与群で 10 件以上みられた有害事象は，M 群で件数の多い 順に，鼻咽頭炎が M 群 21.6%（22/102 名)25 件，P 群 21.2%（22/104 名)33 件，歩行障害が M 群 19.6%（20/102 名)20 件，P 群 15.4%（16/104 名)16 件，挫傷が M 群 11.8%（12/102 名)19 件， P 群 4.8%（5/104 名)5 件，便秘が M 群 12.7%（13/102 名)13 件，P 群 16.3%（17/104 名)17 件， 頭痛が M 群 7.8%（8/102 名)10 件，P 群 2.9%（3/104 名)3 件，不眠症が M 群 8.8%（9/102 名)9 件，P 群 9.6%（10/104 名)10 件，嚥下障害が M 群 7.8%（8/102 名)8 件，P 群 11.5%（12/104 名) 12 件であった． なお，継続試験において収集した有害事象 2 件（M 群）が検証的試験時に発現していたこ とが判明した（上記数値には含めず）．汗腺感染（SOC：「感染症および寄生虫症」，非重篤） 及び骨関節炎（SOC： 「筋骨格系および結合組織障害」 ，非重篤）の 2 件はいずれも担当医師が 治験薬との因果関係を「関連なし」と判定した． 本試験では，臨床検査値異常変動のうち，臨床的意義を有すると担当医師が判断したものに ついては有害事象として取り上げた． 252 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－24 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） （1／5） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 92 43 1 2 胃腸障害 悪心 胃炎 胃潰瘍 胃不快感 下痢 口内炎 歯の脱落 歯の知覚過敏 歯周炎 歯痛 歯肉炎 歯肉腫脹 痔核 痔出血 上腹部痛 腸管虚血 腹水 腹痛 腹部不快感 便秘 嘔吐 嚥下障害 肛門脱 鼡径ヘルニア 齲歯 感染症および寄生虫症 インフルエンザ 胃腸炎 咽頭炎 化膿 外耳炎 気管支炎 股部白癬 口腔ヘルペス 細菌性腸炎 歯膿瘍 足部白癬 帯状疱疹 中耳炎 爪感染 爪真菌症 頭部白癬 肺炎 白癬感染 鼻咽頭炎 鼻炎 蜂巣炎 毛包炎 扁桃炎 膀胱炎 (88.5) (41.3) ( 1.0) ( 1.9) 292 51 1 2 2 ( 1.9) 5 ( 4.8) 5 ( 4.8) 2 5 5 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1 ( 1.0) 17 1 12 1 38 2 3 2 17 1 12 1 57 2 3 2 1 ( 1.0) 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 1 3 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 (21.2) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.9) (89.2) (31.4) ( 2.0) ( 2.0) ( 1.0) 278 44 2 2 1 4 1 1 1 1 1 ( 3.9) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 4 1 1 1 1 1 2 ( 2.0) 1 ( 1.0) 2 1 2 ( 2.0) 1 ( 1.0) 13 (12.7) 3 1 13 8 ( 7.8) 8 1 (36.5) ( 1.9) ( 2.9) ( 1.9) 22 1 1 1 1 2 253 (16.3) ( 1.0) (11.5) ( 1.0) 91 32 2 2 1 33 1 1 1 1 2 1 1 39 3 1 3 1 ( 1.0) ( 1.0) (38.2) ( 2.9) ( 1.0) ( 2.9) ( 1.0) 1 1 47 3 1 3 1 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 1 2 1 1 1 1 ( 1.0) ( 2.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 1 2 1 1 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 22 (21.6) 1 1 25 2 ( 2.0) 2 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－24 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） （2／5） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 肝胆道系障害 肝機能異常 肝障害 脂肪肝 眼障害 アレルギー性結膜炎 眼そう痒症 眼乾燥 眼脂 眼痛 結膜炎 白内障 飛蚊症 乱視 筋骨格系および結合組織障害 デュプイトラン拘縮 滑液包炎 関節周囲炎 関節痛 筋骨格障害 筋骨格痛 筋力低下 筋痙縮 頚部痛 骨関節炎 骨粗鬆症 四肢不快感 脊柱管狭窄症 背部痛 変形性脊椎炎 咀嚼障害 血液およびリンパ系障害 貧血 血管障害 血腫 高血圧 静脈炎 本態性高血圧症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 呼吸困難 呼吸障害 呼吸不全 誤嚥 口腔咽頭痛 上気道の炎症 低酸素症 喀血 喘息 嚥下性肺炎 痰貯留 92 (88.5) 5 ( 4.8) 5 ( 4.8) 292 5 5 6 ( 5.8) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 7 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.0) 24 (23.1) 1 28 1 1 1 3 3 9 1 254 ( ( ( ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 2.9) 2.9) 8.7) 1.0) 1 1 1 3 3 9 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 1.9) 5 ( 4.8) 2 5 1 3 3 3 1.0) 2.9) 2.9) 2.9) 1 3 3 3 2 ( 1.9) 1 ( 1.0) 2 1 14 (13.5) 2 ( 1.9) 1 ( 1.0) 17 2 1 ( ( ( ( 5 1 1 2 ( ( ( ( 4.8) 1.0) 1.0) 1.9) 5 1 1 2 1 1 2 1 ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.9) 1.0) 1 1 2 1 91 4 1 2 2 4 (89.2) ( 3.9) ( 1.0) ( 2.0) ( 2.0) ( 3.9) 278 5 1 2 2 4 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 ( 1.0) 1 20 (19.6) 1 ( 1.0) 23 1 2 3 2 7 ( 2.0) ( 2.9) ( 2.0) ( 6.9) 2 3 2 7 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 3 1 4 ( 3.9) 1 ( 1.0) 2 ( 2.0) 4 1 2 1 11 1 2 4 1 ( 1.0) (10.8) ( 1.0) ( 2.0) ( 3.9) ( 1.0) 1 12 1 2 4 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 1 ( 1.0) 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－24 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） （3／5） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 92 (88.5) 4 ( 3.8) 2 ( 1.9) 耳および迷路障害 回転性めまい 耳管開放 耳垢栓塞 頭位性回転性めまい 傷害、中毒および処置合併症 開放創 関節脱臼 関節捻挫 眼窩周囲血腫 硬膜下血腫 骨格損傷 鎖骨骨折 挫傷 擦過傷 歯牙破折 脊椎圧迫骨折 節足動物刺傷 足骨折 熱傷 背部損傷 皮膚裂傷 肋骨骨折 心臓障害 上室性期外収縮 動悸 神経系障害 ヘルペス後神経痛 感覚障害 緊張性頭痛 構音障害 振動覚消失 体位性めまい 頭痛 浮動性めまい 片頭痛 肋間神経痛 腎および尿路障害 蛋白尿 尿路結石 排尿困難 頻尿 夜間頻尿 生殖系および乳房障害 女性化乳房 精巣上体炎 良性前立腺肥大症 精神障害 うつ病 不安 不眠症 2 18 1 1 ( 1.9) (17.3) ( 1.0) ( 1.0) 2 24 1 1 1 2 1 1 5 1 2 1 2 1 1 1 2 1 ( 1.0) ( 1.9) ( 1.0) ( 1.0) ( 4.8) ( 1.0) ( 1.9) ( 1.0) ( 1.9) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.9) ( 1.0) 1 2 1 1 5 1 2 1 2 1 1 1 2 1 10 ( 9.6) 10 1 ( 1.0) 1 2 1 1 3 2 ( 1.9) ( 1.0) ( 1.0) ( 2.9) ( 1.9) 2 1 1 3 2 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 3 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 ( 1.0) 1 13 1 2 10 255 292 4 2 (12.5) ( 1.0) ( 1.9) ( 9.6) 13 1 2 10 91 (89.2) 3 ( 2.9) 1 1 1 20 1 1 3 278 3 ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) (19.6) ( 1.0) ( 1.0) ( 2.9) 1 1 1 30 1 1 3 12 (11.8) 3 ( 2.9) 19 3 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 2 1 1 15 1 ( 2.0) ( 1.0) ( 1.0) (14.7) ( 1.0) 2 1 1 17 1 2 ( 2.0) 1 ( 1.0) 2 1 8 1 1 1 2 ( ( ( ( ( 7.8) 1.0) 1.0) 1.0) 2.0) 10 1 1 1 2 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 1 ( 1.0) 2 1 1 ( 1.0) 9 ( 8.8) 1 9 9 ( 8.8) 9 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－24 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） （4／5） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 全身障害および投与局所様態 カテーテル留置部位炎症 カテーテル留置部位紅斑 カテーテル留置部位疼痛 異常感 胸痛 局所腫脹 倦怠感 口渇 注射部位静脈炎 注入部位反応 発熱 浮腫 歩行障害 歩行不能 末梢性浮腫 代謝および栄養障害 ２型糖尿病 高カリウム血症 高脂血症 食欲不振 脱水 低蛋白血症 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 そう痒性皮疹 過剰肉芽組織 乾皮症 紅斑 紫斑 肢端皮膚炎 湿疹 水疱 接触性皮膚炎 中毒性皮疹 発疹 皮下出血 皮脂欠乏性湿疹 皮膚炎 皮膚嚢腫 皮膚剥脱 薬疹 蕁麻疹 免疫系障害 季節性アレルギー 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 胃癌 皮膚乳頭腫 256 92 24 2 1 1 1 (88.5) (23.1) ( 1.9) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 292 27 2 1 1 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 16 (15.4) 16 4 ( 3.8) 3 ( 2.9) 4 3 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 19 3 1 2 1 1 2 ( 1.0) (18.3) ( 2.9) ( 1.0) 1.9) 1.0) 1.0) 1.9) 2 1 1 2 2 ( 1.9) 2 2 ( 1.9) 2 ( 1.9) 3 ( 2.9) 4 2 3 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( 1 23 3 1 ( ( ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1 1 1 1 1 1 91 (89.2) 30 (29.4) 278 31 1 2 1 1 1 ( 1.0) ( 2.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 1 2 1 1 1 1 1 1 20 2 ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) (19.6) ( 2.0) 1 1 1 20 2 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 3 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 22 (21.6) 1 ( 1.0) 29 1 1 1 3 1 ( 1.0) ( 1.0) ( 2.9) ( 1.0) 1 1 3 1 7 1 3 1 4 ( 6.9) ( 1.0) ( 2.9) ( 1.0) ( 3.9) 8 1 3 1 5 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－24 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） （5／5） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 92 10 1 1 臨床検査 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 肝機能検査異常 血圧上昇 血中アルカリホスファターゼ増加 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 血中尿素増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中血陽性 尿中蛋白陽性 白血球数減少 (88.5) ( 9.6) ( 1.0) ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 3 1 1 2 ( ( ( ( 2.9) 1.0) 1.0) 1.9) 292 11 1 1 91 (89.2) 10 ( 9.8) 278 10 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 6 ( 5.9) 1 1 6 1 1 3 1 1 2 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 12.2.2－1 より引用］ SOC 別 PT 別の副作用を表 2.7.6.2－25 に示した． 副作用は M 群 13.7%（14/102 名）17 件，P 群 19.2%（20/104 名）22 件に認められた． M 群，P 群のうち，いずれかの投与群で 3 件以上みられた副作用は肝機能異常が M 群 1.0% （1/102 名)1 件，P 群 3.8% (4/104 名)4 件であった． 257 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－25 器官別大分類別基本語別副作用（安全性解析対象集団） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 胃腸障害 下痢 便秘 感染症および寄生虫症 帯状疱疹 中耳炎 肝胆道系障害 肝機能異常 肝障害 脂肪肝 筋骨格系および結合組織障害 四肢不快感 血液およびリンパ系障害 貧血 血管障害 高血圧 本態性高血圧症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 低酸素症 耳および迷路障害 回転性めまい 神経系障害 振動覚消失 腎および尿路障害 頻尿 生殖系および乳房障害 女性化乳房 全身障害および投与局所様態 注射部位静脈炎 発熱 浮腫 代謝および栄養障害 高カリウム血症 皮膚および皮下組織障害 中毒性皮疹 薬疹 臨床検査 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 肝機能検査異常 血中アルカリホスファターゼ増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中蛋白陽性 白血球数減少 20 3 1 2 1 1 (19.2) ( 2.9) ( 1.0) ( 1.9) ( 1.0) ( 1.0) 22 3 1 2 1 1 4 ( 3.8) 4 ( 3.8) 4 4 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 1 1 1 ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 2 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 1 6 1 1 1 7 1 1 1 1 1 2 ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.9) 17 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 2 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( 1.0) 2.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 ( ( ( ( ( 2.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1 1 1 1 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 4 ( 3.9) 4 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 2 ( 2.0) 2 1 1 1 1 2 ( 1.9) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) ( 1.0) ( 5.8) ( 1.0) ( 1.0) 14 (13.7) 1 ( 1.0) 1 1 1 2 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． 有害事象のうち，治験薬との因果関係が『関連あるかもしれない』又は『関連あり』と判定されたものを副作用として取り 扱った． ［5 3 5 1－2 表 12.2.2－2 より引用］ 258 2.7.6 個々の試験のまとめ 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象 死亡に至った有害事象を含めた SOC 別 PT 別の重篤な有害事象を表 2.7.6.2－26 に示した． 死亡に至った有害事象は M 群で呼吸障害 2 名［症例報告書記載名： 「ALS 病状悪化（呼吸機 能低下）」， 「ALS の悪化（呼吸障害）」 ］，呼吸不全 1 名［症例報告書記載名： 「ALS の悪化（呼 吸不全）」］，P 群で呼吸不全 2 名［症例報告書記載名： 「ALS の悪化（呼吸不全）」］が認められ た．いずれも対象疾患に起因するもので，担当医師は治験薬との因果関係を「関連なし」と判 定した． 重篤な有害事象は M 群 17.6%（18/102 名）29 件，P 群 23.1 %（24/104 名）38 件に認められ た． いずれかの投与群で 3 件以上みられた重篤な有害事象は，M 群で件数の多い順に，嚥下障 害が M 群 7.8%（8/102 名）8 件，P 群 10.6%（11/104 名）11 件，呼吸障害が M 群 3.9%（4/102 名）4 件，P 群 0 件，筋骨格障害が M 群 2.9%(3/102 名）3 件，P 群 2.9%（3/104 名）3 件，歩 行障害が M 群 2.9%（3/102 名）3 件，P 群 1.9%（2/104 名）2 件，呼吸不全が M 群 1.0% (1/102 名）1 件，P 群 4.8%（5/104 名）5 件であった． 原疾患由来の重篤な有害事象は症例報告書記載名に「ALS の悪化」， 「ALS 症状悪化」 ， 「ALS 病状悪化」を含むものとし，該当する事象は M 群 83.3%（15/18 名）25 件，P 群 83.3%（20/24 名）26 件であった．それ以外の事象は，M 群では肺炎，腹痛，腸管虚血，胃腸炎の 22.2%（4/18 名）4 件，P 群では不安，嚥下性肺炎，うつ病，喀血，蜂巣炎，腹水，末梢性浮腫，低蛋白血 症，胃癌，硬膜下血腫，誤嚥，頭位性回転性めまいの 37.5%（9/24 名）12 件が認められた． なお，腹水，末梢性浮腫，低蛋白血症及び胃癌は 1 名で認められた事象であった． 重篤な副作用は M 群，P 群とも認められなかった． 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過）を，2.7.6.2.4 に叙述した． 259 2.7.6 個々の試験のまとめ 表 2.7.6.2－26 器官別大分類別基本語別重篤な有害事象（安全性解析対象集団） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 胃腸障害 腸管虚血 腹水 腹痛 嚥下障害 感染症および寄生虫症 胃腸炎 肺炎 蜂巣炎 筋骨格系および結合組織障害 筋骨格障害 筋力低下 筋痙縮 咀嚼障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 呼吸障害 呼吸不全 誤嚥 喀血 嚥下性肺炎 痰貯留 耳および迷路障害 頭位性回転性めまい 傷害、中毒および処置合併症 硬膜下血腫 神経系障害 構音障害 精神障害 うつ病 不安 全身障害および投与局所様態 歩行障害 歩行不能 末梢性浮腫 代謝および栄養障害 低蛋白血症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 胃癌 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 12.3.1.2－1 より引用］ 260 24 (23.1) 12 (11.5) 38 12 1 ( 1.0) 1 11 (10.6) 1 ( 1.0) 11 1 1 5 3 1 1 1 7 ( ( ( ( ( ( ( 1.0) 4.8) 2.9) 1.0) 1.0) 1.0) 6.7) 1 6 3 1 1 1 8 5 1 1 1 ( ( ( ( 4.8) 1.0) 1.0) 1.0) 5 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 1 1 3 2 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.9) 1.9) 1.9) 1.0) 1.0) 2.9) 1.9) 1 1 1 1 2 2 2 1 1 3 2 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 1 1 1 1 1 18 (17.6) 9 ( 8.8) 1 ( 1.0) 1 8 2 1 1 ( ( ( ( ( 29 10 1 1.0) 7.8) 2.0) 1.0) 1.0) 1 8 2 1 1 3 ( 2.9) 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 4 3 1 7 2 4 1 6.9) 2.0) 3.9) 1.0) 8 2 4 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 4 ( 3.9) 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 4 3 1 ( ( ( ( 2.7.6 個々の試験のまとめ 3) その他の重要な有害事象 本試験での重要な有害事象は，処置（治験薬投与中止・休薬を含む）を必要とした有害事象 と，本剤が製造販売承認取得後の安全性情報より肝臓及び腎臓への影響に注意喚起しているこ とから，肝機能障害及び腎機能障害に関係する有害事象とした． (a) 処置を必要とした有害事象 処置がなされた有害事象は M 群 184/278 件（66.2%），P 群 214/292 件（73.3%）であった． (b) 中止に至った有害事象及び治験薬を休薬した有害事象 治験薬の投与が中止に至った SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.2－27，治験薬を休薬した SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.2－28 に示した． なお，中止基準として「クレアチニンクリアランス値が 50 mL/min 以下となった場合」を設 定していたが，該当する中止はなかった． 表 2.7.6.2－27 器官別大分類別基本語別中止に至った有害事象（安全性解析対象集団） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 肝胆道系障害 肝機能異常 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸障害 呼吸不全 精神障害 うつ病 皮膚および皮下組織障害 中毒性皮疹 薬疹 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 胃癌 8 1 1 4 ( 7.7) ( 1.0) ( 1.0) ( 3.8) 8 1 1 4 4 1 1 1 ( 3.8) ( 1.0) ( 1.0) ( 1.0) 4 1 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 3 ( 2.9) 3 2 ( 2.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 2 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 12.3.1.3－1 より引用］ 表 2.7.6.2－28 器官別大分類別基本語別治験薬を休薬した有害事象（安全性解析対象集団） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 計 感染症および寄生虫症 胃腸炎 傷害、中毒および処置合併症 硬膜下血腫 臨床検査 血圧上昇 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 4 2 2 1 1 1 1 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ［5 3 5 1－2 表 12.3.1.3－2 より引用］ 261 ( ( ( ( ( ( ( 3.8) 1.9) 1.9) 1.0) 1.0) 1.0) 1.0) 4 2 2 1 1 1 1 0 ( 0.0) 0 2.7.6 個々の試験のまとめ (c) 肝機能障害及び腎機能障害に関連する有害事象 肝機能障害及び腎機能障害に関連する有害事象については，SOC が「肝胆道系障害」 ，「腎 および尿路障害」及び「臨床検査」に分類される SOC 別 PT 別の有害事象を該当事象として 表 2.7.6.2－29 に示した．なお，SOC が「臨床検査」に分類される有害事象については，報告 された有害事象から事後的に医学専門家が肝機能障害又は腎機能障害に該当すると判断した 事象を抽出した． 表 2.7.6.2－29 器官別大分類別基本語別肝機能障害，腎機能障害及び臨床検査 に関する有害事象（安全性解析対象集団） 投与群 症例数 MedDRA ver.11.1 P群 M群 n=104 n=102 例数 (%) 件数 例数 (%) 件数 肝胆道系障害 肝機能異常 肝障害 脂肪肝 腎および尿路障害 蛋白尿 尿路結石 排尿困難 頻尿 夜間頻尿 臨床検査※ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 肝機能検査異常 血圧上昇 血中アルカリホスファターゼ増加 血中尿素増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中血陽性 尿中蛋白陽性 5 ( 4.8) 5 ( 4.8) 5 5 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 3 1 1 ( 1.0) 1 1 10 1 1 ( 1.0) ( 9.6) ( 1.0) ( 1.0) 1 11 1 1 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 3 ( 2.9) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 3 1 1 4 1 2 2 2 ( ( ( ( ( 3.9) 1.0) 2.0) 2.0) 2.0) 5 1 2 2 2 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 10 ( 9.8) 10 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 1 1 ( 1.0) 6 ( 5.9) 1 6 P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群． ※：報告された有害事象から事後的に医学専門家が肝機能障害又は腎機能障害に該当すると判断した有害事象のみを抽出し た．なお，臨床検査の合計は，SOC：「臨床検査」の全有害事象の総数とした． ［5 3 5 1－2 表 12.3.1.3－3 より引用（一部改変）］ 4) 臨床検査 M 群，P 群のいずれかの投与群で異常変動発現が 5%以上の被験者でみられた臨床検査項目 は，白血球数が M 群 2.0%（2/102 名），P 群 5.8%（6/103 名），尿糖が M 群 6.9%（7/102 名）， P 群 2.9%（3/103 名）であった．他の項目の異常変動発現率は 5%未満で，M 群と P 群の異常 変動発現率は同程度であった． 本試験の臨床検査値では，群間で臨床的意義のある変動は認められなかった． 5) バイタルサイン及び身体所見 262 2.7.6 個々の試験のまとめ しびれ感での第 1 クール投与開始前に対する第 6 クール投与終了 2 週後又は中止時の異常発 現率は M 群で 8.8%に対し 13.3%，P 群で 12.5%に対し 9.0%を示した．また，ふらつきでの第 1 クール投与開始前に対する第 6 クール投与終了 2 週後又は中止時の異常発現率は M 群で 13.7%に対し 9.4%，P 群で 8.7%に対し 11.0%を示した．異常変動発現率は，ふらつきで M 群 2.0%（2/102 名），P 群 3.8%（4/104 名）を示した．しびれ感及び振動覚は異常変動発現が各群 とも 1 名以下であり，M 群と P 群の異常変動発現率は同程度であった． 感覚検査の変動はふらつき，しびれ感及び振動覚とも，M 群と P 群で同程度であった． 6) その他 追加解析として，EESP 及び definite or probable/EESP/2y を解析対象集団とし，有害事象，重 篤な有害事象，副作用，重篤な副作用を解析した．その結果，安全性に問題となる点は認めら れなかった． （MedDRA/J ver.11.1） 263 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.2.3 結論 (1) 有効性 FAS における主要評価項目 ALSFRS-R スコアの主要解析の結果，投与群間に有意な差を認 めなかったため，本剤の有効性は検証されなかった（「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クー ル投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差：p=0.4108，反復測定分散分析：p=0.1415） ． この理由を検討するため，更なる解析を実施した． 本剤は軽症患者に効果があると考え本試験を実施したが，被験者ごとにデータを再確認した ところ，ALS 重症度分類 3 度に近い被験者がみられた．重症度 3 度対象の探索的試験 （MCI186-18 試験）の結果からも，病勢進展を来たした被験者には効果が期待しにくいと考え たことから，厳密に ALS 重症度分類 1，2 度に相当すると考えた，ALSFRS-R を構成する全項 目が 2 点以上かつ呼吸機能が正常（%FVC が 80%以上）である解析対象集団 EESP を開鍵後に 設定し，解析を行った結果，ALSFRS-R スコアの主要解析で投与群間に有意な差が認められた （第 1 クール投与開始前」 と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時 （LOCF）」の差：p=0.0360， 反復測定分散分析：p=0.0061）． また，試験期間 6 ヵ月での ALSFRS-R の変化量が少ない被験者は，病勢進展抑制を検証す る目的の試験には適しておらず，ある程度進行する可能性が高いと想定される ALS 確実 （definite）又は ALS 可能性高し（probable）と診断された被験者を対象とすべきと考えた．更 に専門医より ALS 発症後，2 年を越えて EESP に該当している被験者は，その後も緩やかに進 行する可能性が高いと考えられ，薬効評価に適していないとの意見が得られたことから，発症 後 2 年以内であり，かつ ALS 確実又は可能性高し，かつ EESP である解析対象集団 definite or probable/EESP/2y を設定し，解析を行った結果，ALSFRS-R スコアの主要解析で投与群間に有 意な差を認められ，群間差は更に広がった（ 「第 1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終 了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差：p=0.0270，反復測定分散分析：p=0.0053） ． 副次評価項目では，ピンチ力の各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群×時期の交 互作用効果を要因とし， 「第 1 クール投与開始前」， 「前観察期 ALSFRS-R スコア変化量」 ， 「初 発症状」， 「リルゾール併用有無」を共変量とした反復測定分散分析において群間に有意な差を 認めた（p=0.0383） ．その他の評価項目では，FAS においてはいずれも M 群と P 群の間で有意 な差を認めなかった． (2) 安全性 M 群での有害事象，肝機能及び腎機能を含む臨床検査値の変動は P 群と同程度であり，本 剤の安全性で問題となる点は認められかった． (3) 全般的結論 本試験では，FAS における有効性の主要評価項目及び副次評価項目において，ピンチ力の反 復測定分散分析以外では有意な差はなかったが，M 群が P 群を数値的に上回った項目もあっ 264 2.7.6 個々の試験のまとめ た．本剤の有効性が示されなかった理由等について，更なる解析を実施して検討を進めた結果， 確実な診断かつ軽症（登録時での病勢進展が軽微で呼吸機能が正常） ，発症後 2 年以内の患者 において本剤の有効性が期待できると考えた．また，安全性の面からは，本剤の ALS 患者へ の投与上特に問題となるものはないと考えた． 265 2.7.6 個々の試験のまとめ 2.7.6.2.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） （MedDRA/J ver.11.1） (1) 症例番号 0204（M 群）：肺炎 症例番号 0204 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 糖尿病 高脂血症 中耳炎 齲歯 歯の障害 あり あり なし なし なし THK05 薬剤番号 19 番 身長 152 cm 最終投与日 投与開始 154 日後 投与群※1 M群 体重 51 kg 投与率 100% 併用薬※3 メバロチン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ダオニール（調査対象期間開始前～投与開始 50 日後） ，ロキソニン（調査対象期間開始前～投与開始 28 日前） ，ロメフロン（投与開始 77～63 日前） ，リ ンデロン（投与開始 77～63 日前） ，ダーゼン（投与開始 63～56 日前），ムコダイン（投与開始 63～56 日 前） ，インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 49 日後），ソルデム 3A（投与開始 27～43 日後） ，ラクテッ ク（投与開始 27 日後） ，ヴィーン D（投与開始 27～43 日後），モダシン（投与開始 27～31 日後） ，リンタ シン（投与開始 27～31 日後） ，生理食塩液（投与開始 27～31 日後） ，MS 冷シップ（投与開始 61 日前～ 調査対象期間以降），ゲンタシン（投与開始 41 日後～調査対象期間以降），ソセゴン（投与開始 41 日後） ， ボルタレンサポ（投与開始 41～44 日後） ，ムコソルバン（投与開始 47～48 日後），センノサイド（投与開 始 136 日後～調査対象期間以降） ，イソジンガーグル（投与開始 38～41 日後） ，トリプタノール（投与開 ，チアトン（投与開始 120～167 日後），セファメ 始 108 日後），ガストロゼピン（投与開始 76～119 日後） ジンα（投与開始 41～42 日後） ，ロキソニン（投与開始 18～23 日後） ，キシロカイン（投与開始 41 日後） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 肺炎 中等度 投与開始 24 日後 急性肺炎 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 (1)24 日目 (2)24 日目 (3)11 日目 回復 感染症および寄生 虫症 投与開始 34 日後 11 日間 治験薬以 外の処置※8 多分関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 時間 的関 係 治験薬の最 終投与から 10 日間経過 している ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 266 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ ソルデム 3A ラクテック ヴィーン D モダシン リンタシン 生理食塩液 注射 注射 注射 注射 注射 注射 投与期間 開始 投与開始 27 日後 投与開始 27 日後 投与開始 27 日後 投与開始 27 日後 投与開始 27 日後 投与開始 27 日後 ～ ～ ～ ～ ～ ～ 終了 投与開始 43 日後 投与開始 27 日後 投与開始 43 日後 投与開始 31 日後 投与開始 31 日後 投与開始 31 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 急性肺炎 急性肺炎 急性肺炎 急性肺炎 急性肺炎 急性肺炎 ＜経過＞ 投与開始 27 日後 投与開始 24 日後頃，鼻汁，咳，喀痰症状出現．投与開始 26 日後悪寒， 体熱感出現．近医受診し肺炎疑われ，当科外来受診．理学的所見は軽度 で全身状態は良好，呼吸不全なし．血液検査結果，CRP：22.2，WBC： 10700，T：36.6°C，胸部レントゲン上肺炎所見あり．治療必要なため， かつ第 2 クール治験薬投与も開始するため入院となる．絶食，安静，ソ ルデム 3A 200 mL，ラクテック 500 mL，ヴィーン D 500 mL×2，モダ シン 1 g×2，リンタシン S 600 mg×2，点滴静脈内投与． 投与開始 28 日後 ソルデム 3A 500 mL，ヴィーン D 500 mL×2，モダシン 1 g×2，リンタ シン S 600 mg×2，点滴静脈内投与． 投与開始 29 日後 ソルデム 3A 500 mL，ヴィーン D 500 mL×2，モダシン 1 g×2，リンタ シン S 600 mg×2，点滴静脈内投与．鼻汁，咳，喀痰症状軽快する．血 液検査結果，CRP：6.8，WBC：4700，胸部レントゲン上，肺炎像やや 改善． 投与開始 30 日後 ソルデム 3A 500 mL，ヴィーン D 500 mL×2，モダシン 1 g×2，リンタ シン S 600 mg×2，点滴静脈内投与． 投与開始 31 日後 ソルデム 3A 500 mL，ヴィーン D 500 mL×2，モダシン 1 g×2，リンタ シン S 600 mg×2，点滴静脈内投与．血液検査結果，CRP：2.0，WBC： 4600．予定どおり，治験第 2 クール開始となる． 治験責任医師コメント： 治験薬との因果関係は，おそらくないと考えられる． T（Temperature）：体温 267 2.7.6 個々の試験のまとめ (2) 症例番号 0304（M 群）：歩行不能，呼吸障害 症例番号 0304 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 99 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 糖尿病 狭心症 高血圧 高脂血症 脂肪肝 あり あり あり なし なし KMY0 5 年齢 5 歳 薬剤番号 35 番 身長 176 cm 最終投与日 投与開始 98 日後 投与群※1 M群 体重 78 kg 投与率 100% 併用薬※3 プレタール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），バイアスピリン（調査対象期間開始前～調査対 象期間以降），オイグルコン（調査対象期間開始前～投与開始 72 日後），ダオニール（投与開始 73 日後～ 調査対象期間以降），ベイスン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ディオバン（調査対象期間開 始前～調査対象期間以降），アムロジン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），シグマート（調査対 象期間開始前～調査対象期間以降），セルタッチ（投与開始 37 日後～調査対象期間以降），ミルタックス （投与開始 29～36 日後），バリウム塩製剤（投与開始 8 日後） リルゾー ルの使用 あり ALS 病状悪化(歩 行不能) 重篤 (4) 全身障害および投 与局所様態 呼吸障害 高度 ALS 病状悪化(呼 吸機能低下) 重篤 (1) 未回復 投与開始 85 日後 (1)85 日目 (2)1 日目 (3)-13 日目 86 日間 死亡 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)29 日目 (2)1 日目 (3)-13 日目 投与開始 114 日後 投与開始 119 日後 に死亡し た 投与開始 119 日後 35 日間 NIPPV （呼吸 補助装 置） 塩 酸モル ヒネ ソルデ ム 3A 対象 疾患 関連なし 投与開始 29 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 高度 SOC 治験薬との因果関係 歩行不能 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 268 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 1 年 5 ヶ月前 両下肢の筋力低下で ALS を発症． 投与開始 83 日前 MCI-186 ALS の治験について同意取得． 投与開始 2 日前 本登録時の ALSFRS-R の評価で「歩行」は 2 点（補助歩行） ， 「階段登 り」は 1 点（介助が必要） ，「呼吸困難」は 4 点（なし）であった． 投与開始 1 日目 投与開始 1 日目～投与開始 14 日後に第 1 クールの投与実施． 投与開始 29 日後 第 1 クール後の ALSFRS-R の評価で「歩行」が 1 点（歩行は不可能） に悪化．投与開始 29 日後～投与開始 42 日後（投与開始 32,33,39,40 日 後を除く）に第 2 クールの投与実施． 投与開始 57 日後 第 2 クール後の ALSFRS-R の評価で「階段登り」が 0 点（登れない） に悪化．また， 「呼吸困難」が 1 点（座位または臥位いずれかで起こる） に悪化．%FVC が 54.5%に悪化し，呼吸補助装置（BiPAP）の使用を勧 める． 投与開始 57 日後～投与開始 71 日後（投与開始 60,61,64,67,68 日後を除 く）に第 3 クールの投与実施．呼吸苦の訴えはあまりないものの，投与 開始 71 日後より BiPAP 装着の練習開始． 投与開始 85 日後 第 2 クール後の ALSFRS-R の評価で「歩行」が 0 点（脚を動かすこと ができない）に悪化した．%FVC が 44.05%に悪化．本人が気管切開を 望んでいないため，BiPAP 使用時間を長くするように指導． 投与開始 85 日後より第 4 クールの投与を開始し投与開始 98 日後で完 了．（投与開始 88,89,95,96 日後を除く期間投与） 投与開始 98 日後 本人の希望により第 4 クールの投与終了にて治験中止とし，翌日（投与 開始 99 日後）に退院． 投与開始 114 日後 定期受診時，肩呼吸していることに気づく．本人も呼吸苦を自覚してお り緩和ケア目的で入院． 投与開始 116 日後 呼吸苦の緩和に塩酸モルヒネ 40 mg/day を持続静注で使用開始． 投与開始 119 日後 午後 4 時 8 分，死亡確認． 治験責任医師コメント： ALS 病状悪化（歩行不能）※9：原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連は ないと考える． ALS 病状悪化（呼吸機能低下）※9：原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関 連はないと考える． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 269 2.7.6 個々の試験のまとめ NIPPV（Non-invasive positive pressure ventilation）：非侵襲的陽圧換気 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） 270 2.7.6 個々の試験のまとめ (3) 症例番号 0405（M 群）：腹痛，嚥下障害 症例番号 0405 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 166 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 皮膚真菌感染 あり GNM0 5 年齢 6 歳 薬剤番号 43 番 身長 154 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 M群 体重 54 kg 投与率 100% 併用薬※3 ムコソルバン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，マイコスポール（投与開始 56 日前～6 日後） ， バルトレックス（投与開始 7～13 日後） ，ロキソニン（投与開始 7～18 日後），セルベックス（投与開始 7 ～18 日後） ，ゲンタシン（投与開始 7～28 日後），ガスターD（投与開始 23～119 日後），ガスモチン（投 与開始 21～58 日後） ，セレキノン（投与開始 21～26 日後） ，ガナトン（投与開始 21～26 日後） ，ツムラ大 建中湯エキス顆粒（医療用） （投与開始 21 日後），ラキソベロン（投与開始 21～22 日後），プルゼニド（投 与開始 26 日後） ，ブスコパン（投与開始 16 日後） ，ラックビー（投与開始 16 日後） ，フロモックス（投与 開始 16 日後），マーロックス懸濁内服用（投与開始 16 日後），ラクテック G（投与開始 19～119 日後）， レシカルボン（投与開始 19 日後） ，フィジオ 35（投与開始 20～60 日後） ，ビーフリード（投与開始 20～ 63 日後），ガスター（投与開始 20～22 日後），ビタメジン（投与開始 20～62 日後），パントール（投与開 始 21 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 28 日前），ネリゾナ（投与開始 20～28 日後），バリ トップ HD（投与開始 12 日後），ラクテック（投与開始 19～56 日後），ヴィーン D（投与開始 19 日後） ， ソルデム 3A（投与開始 56～118 日後） ，セファメジンα（投与開始 56～57 日後） ，アスパラ（投与開始 22～26 日後），ラキソベロン（投与開始 43 日後），ニフレック（投与開始 27 日後），キシロカイン（投与 開始 27 日後），ガスコン（投与開始 27 日後），フロモックス（投与開始 41～44 日後），ボルタレンサポ（投 与開始 56～58 日後） ，トランサミン（投与開始 86～89 日後） ，タミフル（投与開始 86～91 日後），アスベ リン（投与開始 113～121 日後），クラビット（投与開始 118～121 日後），アレロック（投与開始 160～163 日後），ゾビラックス（投与開始 163 日後～調査対象期間以降），アンテベート（投与開始 163 日後～調査 対象期間以降），ゲンタシン（投与開始 138～149 日後） ，ガスター（投与開始 56～61 日後），キシロカイ ンポリアンプ（投与開始 56 日後） ，キシロカインポンプスプレー（投与開始 56 日後） リルゾー ルの使用 あり 腹痛，食欲低下 重篤 (3) 中等度 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (6) 胃腸障害 (1)15 日目 (2)15 日目 (3)2 日目 投与開始 56 日後 (1)56 日目 (2)2 日目 (3)-12 日目 嚥下検査の ためのバリ ウム使用と 腹痛発現後 のブスコパ ン内服によ り腸の動き が悪くなっ たため 内服薬 休薬 その 他 胃ろう 造設 対象 疾患 13 日間 未回復 嚥下障害 回復 胃腸障害 投与開始 27 日後 判定理由の 詳細 関連なし 投与開始 15 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 腹痛 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 投与開始 362 日後 307 日間 進行性の 疾患で回 復は見込 めない ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） 271 2.7.6 個々の試験のまとめ ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 開始 併用理由 併用理由の詳細 終了 ガスモチン セレキノン ガナトン ツムラ大建中湯エキス 顆粒（医療用） 経口 経口 経口 投与開始 21 日後 投与開始 21 日後 投与開始 21 日後 ～ ～ ～ 投与開始 58 日後 投与開始 26 日後 投与開始 26 日後 有害事象 有害事象 有害事象 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 経口 投与開始 21 日後 ～ 投与開始 21 日後 有害事象 腹痛，食欲低下 ラキソベロン ブスコパン ラックビー フロモックス マーロックス懸濁内服用 レシカルボン ガスター パントール 経口 経口 経口 経口 経口 外用 注射 注射 投与開始 21 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 19 日後 投与開始 20 日後 投与開始 21 日後 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 22 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 16 日後 投与開始 19 日後 投与開始 22 日後 投与開始 21 日後 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 腹痛，食欲低下 272 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 83 日前 本治験に参加．球麻痺による嚥下障害があり，食品にとろみをつける等， 食事に工夫をしていた．Wt：54.0 kg（投与開始 83 日前）．症状は徐々 に進行し，食事に要する時間も長くなり，Wt は 48 kg まで減少した（投 与開始 28 日後） ．今後の栄養状態維持を考慮し，現段階での胃瘻造設を 実施することになる． 投与開始 15 日後 下腹部の激しい腹痛を訴える． 投与開始 16 日後 A 医療機関受診．腹 X-P 所見で便及びガスの貯留が認められ，整腸剤を 処方され帰宅する．しかし，腹痛は改善せず，顕著な食欲低下により， 食事もほとんど摂れず． 腹痛，食欲低下の改善が見られず，精査・加療目的にて当院神経内科病 棟に入院となる． 腹痛，食欲低下のため持続点滴開始．最終排便は投与開始 15 日後であ り，排便促進目的でレシカルボン坐剤使用．軟便が少量出るも，腹痛は 不変であり，欠食にて経過をみる． 投与開始 19 日後 投与開始 21 日後 消化器内科受診．腹 X-P でガスの貯留著明．内服薬，注射薬が開始とな る． 投与開始 22 日後 排便あり．腹 X-P 所見でもガス軽減． 投与開始 27 日後 大腸ファイバー実施．所見：器質的な病変なし． 腸蠕動促進剤内服により，排便，排ガス共にコントロールでき，腹痛消 失．食事も摂取できるようになった． 投与開始 56 日後 消化器外科にて，胃体下部前壁大弯より内視鏡的胃瘻造設術施行．その 後も，胃瘻造設部に異常なく経過．痛みはあるが鎮痛剤にてコントロー ルされている． 投与開始 62 日後 胃瘻部より注入開始．著変なく経過． （投与開始 357 日後）（検証的試験で SAE「ALS の悪化（嚥下障害）」が発現したが，継続試 験で重症度が中等度から高度に変更となったため，新たな SAE として 再度「ALS の悪化（嚥下障害） 」を取り上げた． ） 治験責任医師コメント： 腹痛・食欲低下 ※9：嚥下検査のためのバリウム使用と，腹痛発現後のブスコパンの内服によ り生じた排便コントロール不良による腹痛であったと考えられ，治験薬 とは関係なしと判断した． ALS の悪化（嚥下障害）※9：原疾患の悪化によるもので，治験薬との因果関係はないと判断 した． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． Wt（Weight） ：体重 X-P（X-ray photograph） ：X 線写真 SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 273 2.7.6 個々の試験のまとめ (4) 症例番号 0407（M 群）：呼吸不全 症例番号 0407 性別 女 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 150 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 不安障害 高血圧 あり あり GNM0 7 年齢 5 歳 薬剤番号 45 番 身長 151 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 M群 体重 57 kg 投与率 96.8% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～投与開始 149 日後），ユベラ N（調査対象期間開始前～投与開始 149 日後） ，ムコソルバン（投与開始 85 日前～139 日後），パキシル（投与開始 85 日前～139 日後），メリスロ ン（投与開始 107～112 日後），ニューロタン（調査対象期間開始前～投与開始 149 日後），ナウゼリン（投 与開始 126～140 日後） ，ビソルボン（投与開始 140～149 日後） ，フロモックス（投与開始 149 日後） ，ロ キソニン（投与開始 149 日後） ，ラクテック（投与開始 150 日後） ，ソルデム 3A（投与開始 150 日後），ユ ナシン S（投与開始 150 日後），エピネフリン（経口） （投与開始 150 日後） ，エピネフリン（注射） （投与 開始 150 日後），イノバン（投与開始 150 日後） ，メイロン（投与開始 150 日後） ，ブドウ糖（投与開始 150 日後） ，カコージン D（投与開始 150 日後） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 呼吸不全 高度 投与開始 150 日後 ALS の悪化(呼吸 不全) 重篤 (1) 持続 期間※7 SOC 投与中止 死亡 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)150 日目 (2)11 日目 (3)2 日目 投与開始 150 日後 1 日間 治験薬以 外の処置※8 BiPAP， レスピ レータ 装着 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 274 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 エピネフリン エピネフリン イノバン メイロン カコージン D 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 経口 注射 注射 注射 注射 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 ALS の悪化(呼吸不全) ALS の悪化(呼吸不全) ALS の悪化(呼吸不全) ALS の悪化(呼吸不全) ALS の悪化(呼吸不全) 終了 ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 投与開始 150 日後 ＜経過＞ 投与開始 140 日後 第 6 クール開始．透明～白色の粘調痰の訴えあり．夜間の呼吸苦はない が，呼吸機能の低下は見られるため（投与開始 84 日後 PO2：71.9 mmHg PCO2：49.2 mmHg SpO2：94%）夜間の NIPPV 練習，在宅酸素療法指 示が出される（呼吸管理に関しては在宅にて A 医療機関が実施） ．また， 体重減少もあるため（第 1 クール開始時 投与開始 1 日目から，-8 kg） 胃瘻造設についてムンテラあり． 投与開始 141 日後 痰がらみ同様．喀出困難の訴えあり．在宅にて吸引器使用指示が出る． また，気管切開についてムンテラあり． 投与開始 146 日後 在宅にて NIPPV（昼寝時，最長 40 分程度）導入開始．吸引器使用にて 粘調痰引けるが，完全には引ききれない様子． 投与開始 148 日後 16：00 頃 自宅にて誤嚥し呼吸苦訴える． A 医療機関往診．SpO2：83% まで低下するも吸引，在宅酸素療法開始（O2 2 L/min）にて SpO2：96% 前後に安定する． 投与開始 149 日後 9:00 当院外来受診．PO2：57.6 mmHg PCO2：56.5 mmHg SpO2：90%． 気管切開，胃瘻について（本人，夫に）極力早いうちに意思決定し具体 的な日程を決めるよう再度ムンテラあり．在宅でのカフアシスト導入開 始． 夕方，自宅にて 38.3°C の発熱あり A 医療機関往診．抗生剤，解熱剤が 処方され，内服後入眠する． 投与開始 150 日後 9:00 なかなか起きてこないため夫が声をかけるが，反応鈍く起床でき ず（T35.8°C）．A 医療機関往診．酸素投与下（O2 2 L/min）にて血ガ ス測定（9:00 PO2：88.3 mmHg PCO2：94.7 mmHg SpO2：95%）．NIPPV 装着し， 10:00 CO2 ナルコーシス疑いにて当院神経内科病棟に緊急入院となる． T36.9°C，P88 回/分，BP118/81 mmHg，SpO2：94～98%．NIPPV の設定 は IPAP：2，EPAP：8，O2：5 L，RR：12，S/T モード．血管確保，鼻 カテーテル挿入．呼びかけに対しわずかに開眼するのみであったが徐々 に意識は回復し， 13:30 ベットアップにて水分を経口摂取できるようになった．筆談を 交えた会話もでき，ポータブルトイレにも降りることができた（13:07 PO2：94.0 mmHg PCO2：72.6 mmHg SpO2：97%） ． 275 2.7.6 個々の試験のまとめ 18:00 SpO2：95～97%．P90 台．経管栄養実施．患者の様子も著変無し． 19:20 咳き込み，呼吸苦訴える．SpO2：90～92%となるが，その後 95 ～96%へ回復． 19:30 痰がらみの訴えあり，吸引にて白色痰多量に引けるが，吸引自 体を苦しがり充分に引けず． 呼吸が浅くなり，SpO2：75%へ．NIPPV 再装着にて 93～94%に回復す るが 20:00 再度，呼吸苦訴え吸引実施．吸引中，SpO2 が急激に下降し脈触 知不能，血圧測定不能，四肢及び顔面チアノーゼとなる．気管内挿管実 施．昇圧剤，強心剤使用するも回復せず． 20:30 心臓マッサージ開始． 20:40 レスピレータ装着．再度薬剤投与するが反応無し． 21:05 永眠される． 検査データ ＜投与開始 150 日後＞WBC：11100 CRP：6.8 胸 x-p：右中肺野に陰 影あり AST：17 ALT：9 Cr：0.3 BUN：20 治験責任医師コメント： 徐々に呼吸状態が悪化し，急性気管支炎の合併を契機に痰喀出の一層の悪化が見られ，呼吸 不全を来たし死亡したものと判断した． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） PO2（Partial pressure of oxygen）：酸素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 NIPPV（Non-invasive positive pressure ventilation）：非侵襲的陽圧換気 x-p（X-ray photograph）：X 線写真 T（Temperature）：体温 P（Pulse） ：脈拍数 BP（Blood pressure） ：血圧 IPAP（Inspiratory positive airway pressure）：吸気気道陽圧 EPAP（Expiratory positive airway pressure）：呼気気道陽圧 RR（Respiratory rate）：呼吸数 276 2.7.6 個々の試験のまとめ (5) 症例番号 0501（M 群）：歩行障害，筋力低下，筋骨格障害 症例番号 0501 性別 男 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 167 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 頚部損傷 頭痛 アレルギー性鼻炎 皮脂欠乏性湿疹 不眠症 うつ病 なし なし なし なし あり なし JCI03 薬剤番号 59 番 身長 163 cm 最終投与日 投与開始 150 日後 投与群※1 M群 体重 62 kg 投与率 100% 併用薬※3 ドグマチール（投与開始 93 日前～調査対象期間以降），モーラス（調査対象期間開始前～調査対象期間以 降），ハルシオン（投与開始 30 日前～調査対象期間以降），ロキソニン（投与開始 79～43 日前） ，ムコソ ルバン（投与開始 16 日前～調査対象期間以降），ムコダイン（投与開始 16 日前～調査対象期間以降） ，ア レグラ（投与開始 32 日後～調査対象期間以降），テトラミド（投与開始 16 日前） ，ヒルドイド（投与開始 9～88 日後），プルゼニド（投与開始 86～151 日後），パスタロン（投与開始 89 日後～調査対象期間以降） ， アドフィード（調査対象期間開始前～投与開始 43 日前） ，ミドリン P（投与開始 35 日後） ，キシロカイン （投与開始 88 日後），グリセリン（投与開始 88 日後），フロモックス（投与開始 118～120 日後），ロキソ ニン（投与開始 118 日後），セルベックス（投与開始 118 日後） ，ビソルボン（投与開始 61 日後～調査対 象期間以降） ，グリセリン（投与開始 145～148 日後），キシロカイン（投与開始 145～148 日後） リルゾー ルの使用 あり 重篤 (4) 筋骨格系および結 合組織障害 筋骨格障害 高度 ALS の悪化(上肢 機能不全) 重篤 (4) 筋骨格系および結 合組織障害 (1)167 日目 (2)27 日目 (3)18 日目 投与開始 167 日後 (1)167 日目 (2)27 日目 (3)18 日目 対象 疾患 関連なし ALS の悪化(体幹 機能不全) 投与開始 167 日後 投与開始 225 日後 患者死亡 のため 対象 疾患 59 日間 未回復 高度 判定理由の 詳細 143 日間 未回復 筋力低下 未回復 全身障害および投 与局所様態 (1)83 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 対象 疾患 関連なし 重篤 (4) 患者死亡 のため 関連なし ALS の悪化(下肢 機能不全) 投与開始 225 日後 治験薬との因果関係 投与開始 83 日後 投与継続 中等度 SOC なし 歩行障害 持続 期間※7 因果 関係 判定 理由 投与継続 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 投与開始 225 日後 患者死亡 のため 59 日間 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 277 2.7.6 個々の試験のまとめ 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 93 日前 仮登録時の ALSFRS-R のスコアは階段登りは 3（遅い） ，着衣・身の回 りの動作は 3（努力して独りで完全にできる） ，寝床での動作は 3（幾分 遅く，ぎこちないが助けを必要としない）であった． 投与開始 5 日前 本登録時の ALSFRS-R のスコアは階段登りが 1（介助が必要） ，寝床で の動作は 2（独りで寝返りをうったり，寝具を整えられるが非常に苦労 する）に悪化． 投与開始 1 日目～ 14 日後 第 1 クール治験薬投与． 投与開始 29 日後 ALSFRS-R のスコアの着衣・身の回りの動作は 2（時折手助けまたは代 わりの方法が必要）に悪化． 投与開始 29～38 日後 第 2 クール治験薬投与． 投与開始 55 日後 ALSFRS-R のスコアの寝床での動作は 1（寝返りを始めることはできる が，独りで寝返りをうったり，寝具を整えることができない）に悪化． 投与開始 55～64 日後 第 3 クール治験薬投与． 投与開始 83 日後 ALSFRS-R のスコアの階段登りは 0（登れない），着衣・身の回りの動 作は 1（身の回りの動作に手助けが必要）に悪化． 投与開始 83～92 日後 第 4 クール治験薬投与． 投与開始111～120 日後 第 5 クール治験薬投与． 投与開始141～150 日後 第 6 クール治験薬投与． 投与開始 167 日後 ALSFRS-R のスコアの着衣・身の回りの動作は 0（全面的に他人に依存） ， 寝床での動作は 0（自分ではどうすることもできない）に悪化． 投与開始 167 日後～ 第 7 クール治験薬投与中（継続投与試験開始）． 278 2.7.6 個々の試験のまとめ 治験責任医師コメント： ALS の悪化（下肢機能不全）※9：原疾患の進行によるものと考えられ，治験薬との因果関係 は関連なしと判断する． ALS の悪化（上肢機能不全・体幹機能不全）※9：原疾患の進行によるものと考えられ，治験 薬との因果関係は関連なしと判断する． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 279 2.7.6 個々の試験のまとめ (6) 症例番号 0608（M 群）：腸管虚血 症例番号 0608 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 168 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 白癬感染 胃潰瘍 十二指腸潰瘍 不安障害 なし あり あり あり あり MCI08 薬剤番号 77 番 身長 152 cm 最終投与日 投与開始 156 日後 投与群※1 M群 体重 44 kg 投与率 100% 併用薬※3 タケプロン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），メイラックス（調査対象期間開始前～調査対象 期間以降），セルベックス（調査対象期間開始前～投与開始 42 日後），ムコソルバン（調査対象期間開始 前～調査対象期間以降），メンタックス：液（調査対象期間開始前～投与開始 14 日後），メンタックス（調 査対象期間開始前～投与開始 14 日後） ，モーラステープ（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），SP （投与開始 85 日前～14 日後），ロキソニン（投与開始 33 日後） ，マイザー（投与開始 84～139 日後） ，イ ンテバン（投与開始 100 日後～調査対象期間以降） ，レスタミン（投与開始 7～14 日後） ，ゲンタシン（投 与開始 3～8 日後），マグラックス（投与開始 66～71 日後），ヴィーン F（投与開始 64～67 日後），ソルデ ム 3A（投与開始 64～68 日後），ビタメジン（投与開始 64～67 日後），アタラックス－P（投与開始 65 日 後），ブスコパン（投与開始 66 日後），レシカルボン（投与開始 64 日後） ，バリトップゾル（投与開始 6 日後） ，オムニパーク 300（投与開始 6 日後），MS 冷シップ（投与開始 65 日後），アズノール（投与開始 9～14 日後） リルゾー ルの使用 あり 280 合 併 症 被験者識 別コード 2.7.6 個々の試験のまとめ 発現時期※5 腸管虚血 中等度 投与開始 64 日後 虚血性腸炎 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 (1)64 日目 (2)9 日目 (3)-6 日目 回復 胃腸障害 投与開始 140 日後 77 日間 治験薬以 外の処置※8 絶食 多分関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 合併 症 今回の疾患 は，合併症で ある便秘と それによる 腸管粘膜の 虚血より生 じた病態で あり，基礎疾 患のない高 齢者にも時 に見られる 症状である と考えられ る．これまで も治験薬は 投与されて いたものの 同様の症状 は見られて いないこと， 治験薬の投 与は継続の まま補液に より軽快し ており，その 後も治験薬 の投与を継 続している が再発は見 られていな いため． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 281 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ヴィーン F ソルデム 3A ビタメジン ブスコパン 投与開始 64 日後 投与開始 64 日後 投与開始 64 日後 投与開始 66 日後 注射 注射 注射 注射 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 虚血性腸炎 虚血性腸炎 虚血性腸炎 虚血性腸炎 終了 ～ ～ ～ ～ 投与開始 67 日後 投与開始 68 日後 投与開始 67 日後 投与開始 66 日後 ＜経過＞ 投与開始 56 日後 第 3 クール投与開始． 投与開始 64 日後 第 3 クール投与 6 日目，5 時腹痛出現，7 時 30 分ごろ便秘のため新レシ カルボン坐薬 1 個挿入．排便と共に出血（鮮血）あり，昼までに下痢と 下血が少量ずつ 3 回あり，腹痛も持続．12 時 25 分治験薬投与日にて来 院，救急外来にて消化器内科受診．下部消化管内視鏡にて虚血性腸炎と 診断，治療目的にて入院となる．絶食，補液にて腸管の安静を図る． 投与開始 66 日後 腹痛のため，ブスコパンの静脈内投与を施行． 投与開始 68 日後 腹痛，下痢，下血共に軽快し，補液を中止し五分粥食を開始する. 投与開始 70 日後 評価 CT を施行．虚血による大腸変化は改善されていた． 投与開始 71 日後 経過良好にて退院となる． 投与開始 84～100 日後 第 4 クール治験薬投与． 投与開始112～126 日後 第 5 クール治験薬投与． 第 6 クール治験薬投与開始．腹部症状見られず回復と判断する． 投与開始 140 日後 治験責任医師コメント： 今回の疾患は，合併症である便秘とそれによる腸管粘膜の虚血により生じた病態であり，基 礎疾患のない高齢者にも時に見られる症状であると考えられる．これまでも治験薬は投与さ れていたものの同様の疾患は見られていないこと，治験薬の投与は継続のまま補液のみで軽 快しており，その後も治験薬の投与を継続しているが再発は見られていないことなどから， 治験薬との因果関係を 100%否定することはできないが，多分関連なしと考える． CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 282 2.7.6 個々の試験のまとめ (7) 症例番号 0804（M 群）：歩行障害 症例番号 0804 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 168 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 季節性アレルギー 便秘 頭痛 痔核 なし あり あり なし TO-M CI-07 年齢 5 歳 薬剤番号 94 番 身長 168 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 M群 体重 58 kg 投与率 100% 併用薬※3 マグラックス（調査対象期間開始前～投与開始 56 日後），ロキソニン（調査対象期間開始前～調査対象期 間以降），ムコスタ（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），シンラック（投与開始 2～139 日後） ，ボ ルタレンサポ（投与開始 3～4 日後），レシカルボン（投与開始 13～120 日後），ケンエーG 浣腸（投与開 始 34 日後～調査対象期間以降），キシロカイン（外用） （投与開始 34 日後） ，ポステリザン〔強力〕 （投与 開始 36～57 日後），アローゼン（投与開始 36 日後～調査対象期間以降） ，グッドミン（投与開始 36 日後 ～調査対象期間以降），ゾピクール（投与開始 38 日後） ，ヒアレイン（投与開始 114～139 日後），カトレ ップ（投与開始 115～141 日後） ，モーラステープ（投与開始 142～167 日後），インフルエンザ HA ワクチ ン（投与開始 115 日後） ，キシロカイン（注射）（投与開始 7 日後） リルゾー ルの使用 あり 歩行障害 高度 投与開始 28 日後 ALS の悪化(下肢 機能不全) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 全身障害および投 与局所様態 (1)28 日目 (2)28 日目 (3)15 日目 投与開始 401 日後 374 日間 ALS の悪 化による ものであ り回復が 見込まれ ないため 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 283 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 87 日前 仮登録前の ALSFRS-R 歩行：3，階段登り：1 投与開始 1 日前 本登録前の ALSFRS-R 歩行：2，階段登り：0 投与開始 28 日後 第 1 クール投与後の ALSFRS-R 歩行：1，階段登り：0 投与開始 112 日後 第 4 クール投与後の ALSFRS-R 歩行：0，階段登り：0 下肢機能不全で重篤な有害事象と判断した． 第 6 クール投与後の ALSFRS-R 歩行：0，階段登り：0 継続投与試験に移行し，治験薬投与を継続中． 治験責任医師コメント： 下肢機能不全は原疾患の悪化であり，治験薬との因果関係はないと判断する． 投与開始 168 日後 284 2.7.6 個々の試験のまとめ (8) 症例番号 0805（M 群）：胃腸炎 症例番号 0805 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 172 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 便秘 喘息 良性前立腺肥大症 皮脂欠乏症 あり あり あり あり なし TO-M CI-10 年齢 6 歳 薬剤番号 97 番 身長 170 cm 最終投与日 投与開始 150 日後 投与群※1 M群 体重 64 kg 投与率 100% 併用薬※3 ハルナール D（調査対象期間開始前～投与開始 115 日後） ，マグラックス（調査対象期間開始前～調査対 象期間以降），ニューロタン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），セレベント（調査対象期間開始 前～調査対象期間以降），メチクール（投与開始 31 日後～調査対象期間以降） ，モーラステープ（投与開 始 1 日目～144 日後） ，ビオスリー（投与開始 33～36 日後），タンナルビン（投与開始 33～38 日後），ク ラビット（投与開始 36～39 日後） ，エンテロノン－R（投与開始 36～39 日後） ，ナウゼリン（投与開始 36 ～39 日後） ，シンラック（投与開始 60 日後～調査対象期間以降），ゾピクール（投与開始 60 日後～調査 対象期間以降），サトウザルベ（投与開始 88 日後） ，ビオスリー（投与開始 94～113 日後） ，ヒルドイド（投 与開始 110～141 日後），トランコロン（投与開始 141～142 日後） ，レスタミン（投与開始 143～145 日後） ， カトレップ（投与開始 144～145 日後） ，ハルナール D（投与開始 118 日後～調査対象期間以降），ヴィー ン D（投与開始 37 日後） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 胃腸炎 軽度 投与開始 33 日後 急性胃腸炎 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 (1)33 日目 (2)5 日目 (3)-5 日目 回復 感染症および寄生 虫症 投与開始 39 日後 7 日間 治験薬以 外の処置※8 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 その 他 数日前のロ ビーコンサ ートで冷え たため，ウイ ルスに感染 したと考え る． ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 285 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ビオスリー タンナルビン クラビット エンテロノン－R ナウゼリン ヴィーン D 投与開始 33 日後 投与開始 33 日後 投与開始 36 日後 投与開始 36 日後 投与開始 36 日後 投与開始 37 日後 経口 経口 経口 経口 経口 注射 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 急性胃腸炎 急性胃腸炎 急性胃腸炎 急性胃腸炎 急性胃腸炎 急性胃腸炎 終了 ～ ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 36 日後 投与開始 38 日後 投与開始 39 日後 投与開始 39 日後 投与開始 39 日後 投与開始 37 日後 ＜経過＞ 投与開始 33 日後 昨夜より下痢が持続．朝より食事を全粥に変更．本人が整腸剤を希望さ れ，ビオスリー散，タンナルビン末の内服開始． 投与開始 34 日後 食欲不振も発現． 投与開始 35 日後 嘔気発現． 投与開始 36 日後 やや下痢の間隔は長くなってきたが，吐き気，食欲不振は持続．クラビ ット錠，エンテロノン-R 末，ナウゼリン錠の内服開始． 投与開始 37 日後 BUN/Cr 上昇し，脱水考えられるため，ヴィーン D 注 500 mL 点滴．下 痢は改善したが，まだ少し食欲不振あり．本人と話し入院を投与開始 39 日後まで延長の予定となる． 投与開始 38 日後 第 2 クール 10 日目の投与を終了した．食欲不振は改善しているも嘔気 の症状がごく少し残っており，様子を見るため入院を 1 日延長すること となった．本日，入院期間延長により重篤な有害事象と判断された． 下痢も消失し，嘔気，食欲不振も改善したため，本日退院となる． 投与開始 39 日後 治験責任医師コメント： 急性胃腸炎はウイルス感染によるものと考え，治験薬との因果関係はないと判断する． 286 2.7.6 個々の試験のまとめ (9) 症例番号 0901（M 群）：嚥下障害 症例番号 0901 性別 男 年齢 7 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 166 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 カテーテル留置部位発 疹 下痢 あり SSS01 薬剤番号 116 番 身長 166 cm 最終投与日 投与開始 151 日後 投与群※1 M群 体重 42 kg 投与率 100% 併用薬※3 フィジオ 35（投与開始 76～68 日前），ネオパレン 1 号（投与開始 75～74 日前），キシロカイン（投与開 始 74 日前），ユナシン S（投与開始 74～68 日前） ，アドナ（投与開始 74 日前），トランサミン（投与開始 74 日前），ガスター（注射） （投与開始 74～68 日前），ラクテック G（投与開始 73～72 日前），ボルタレ ンサポ（投与開始 73 日前） ，ゲンタシン（投与開始 67 日前～調査対象期間以降），メチコバール（投与開 始 138 日後～調査対象期間以降），ガスター（経口） （投与開始 42 日前～調査対象期間以降），イソジン（投 与開始 45～32 日前），亜鉛華（投与開始 31 日前～調査対象期間以降），PL（投与開始 35～38 日後） ，イ ンフルエンザ HA ワクチン（投与開始 52 日後），クリアナール（投与開始 88 日後～調査対象期間以降）， ビソルボン（投与開始 114～120 日後） ，ユベラ N（投与開始 138 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 なし 嚥下障害 中等度 投与開始 54 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)54 日目 (2)1 日目 (3)-13 日目 投与開始 541 日後 488 日間 ALS の進 行による ものであ り回復が 見込まれ ないため 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 なし 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群:MCI-186 群，P 群:プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 287 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 2 年 5 ヶ月前 投与開始 2 年前春頃より四肢の筋力低下を自覚．その後，球麻痺症状（嚥 下障害，構音障害）が出現． 投与開始 74 日前 嚥下困難あり，栄養補給を目的に入院にて胃瘻造設．その後，軽快退院 （投与開始 62 日前） ． 経口からの摂取量は減少するも，半固形様のプリン等少量であれば経口 摂取可． 投与開始 1 日目 治験薬（MCI-186）投与開始． 投与開始 54 日後 経口での食事は全面的に不可となる（ALSFRS-R に非経口性） ． 投与開始 88 日後 むせ多く，飲み込む・痰の喀出困難． 投与開始 112 日後 胃瘻交換のため入院（投与開始 112 日後～114 日後）． 投与開始 138 日後 嚥下の評価：全面的 唾液飲み込めず，常に口元にティッシュをあてている（ALSFRS-R 液分泌の評価：著しいよだれ） ． 治験責任医師コメント： 原疾患の進行によるものであり，治験薬との関連はないと考える． 288 唾 2.7.6 個々の試験のまとめ (10) 症例番号 0912（M 群）：嚥下障害 症例番号 0912 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 被験者識 別コード SSS16 薬剤番号 106 番 身長 155 cm 最終投与日 投与開始 150 日後 投与群※1 M群 体重 37 kg 投与率 100% 併用薬 ※3 リルゾー ルの使用 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 合 併 症 性別 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ユベラ N（調査対象期間開始前～調査対象期 間以降），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 82 日前），クリアナール（投与開始 126 日後～調査対 象期間以降） ，キシロカイン（投与開始 137 日後），ジクロフェナクナトリウム（投与開始 160～162 日後）， ソルデム 3A（投与開始 160～166 日後） ，パセトクール（投与開始 160～166 日後） あり 嚥下障害 中等度 投与開始 160 日後 ALS の悪化(嚥下 の悪化) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)160 日目 (2)23 日目 (3)11 日目 投与開始 392 日後 233 日間 ALS の悪 化による 症状 回復 の見込み なし 食道瘻 の造設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 289 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 88 日前 仮登録前 ALSFRS-R 投与開始 87 日後 3 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R 「3，嚥下」2 点に悪化．体重： 32 kg に減少． 投与開始 137 日後 他院にて内視鏡検査実施． 投与開始 138 日後 5 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R 「3，嚥下」1 点に悪化．体重： 31 kg に減少． 投与開始 150 日後 6 クール治験薬の投与終了． 投与開始 154 日後 他院に検査入院． 投与開始 160 日後 他院にて食道瘻造設術が実施され，SAE と判断． 「3，嚥下」3 点 体重：37 kg 他院にて術後観察中．投与開始 168 日後退院予定． 投与開始 165 日後 治験責任医師コメント： 嚥下の悪化は，原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連はないと考える． 290 2.7.6 個々の試験のまとめ (11) 症例番号 1309（M 群）：嚥下障害，呼吸障害 症例番号 1309 性別 男 年齢 7 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 132 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 高血圧 なし あり NGY09 薬剤番号 153 番 身長 169 cm 最終投与日 投与開始 122 日後 投与群※1 M群 体重 70 kg 投与率 98.1% 併用薬※3 ムコソルバン（調査対象期間開始前～投与開始 129 日後），アリナミン F（調査対象期間開始前～投与開 始 129 日後） ，ユベラ N（調査対象期間開始前～投与開始 129 日後） ，ノルバスク（調査対象期間開始前～ 投与開始 129 日後），ニューロタン（調査対象期間開始前～投与開始 129 日後），カネドリン顆粒（投与開 始 16 日前），PL（投与開始 4～15 日後），御岳腸草薬（投与開始 15～27 日後），パントシン（投与開始 28 ～123 日後），酸化マグネシウム（投与開始 28～123 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 43 日後） ，モーラス（投与開始 59～62 日後） ，レシカルボン（投与開始 59～123 日後），KN3 号（投与開始 118～122 日後） ，ビタメジン（投与開始 118～122 日後），フランドルテープ S（投与開始 125～129 日後） ， グルカゴン G（投与開始 125 日後） ，ペンタジン（投与開始 125 日後） ，キシロカイン（投与開始 125 日後） ， ，ダイモン（投与開始 125～127 ガスター（投与開始 125～127 日後），チチナ（投与開始 125～127 日後） 日後） ，ポタコール R（投与開始 125～127 日後） ，ビーフリード（投与開始 125～127 日後） ，パンスポリ ン（投与開始 127～129 日後） ，ブドウ糖（投与開始 128 日後），タケプロン（投与開始 128～129 日後） リルゾー ルの使用 あり ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 胃腸障害 呼吸障害 高度 ALS の悪化(呼吸 障害) 重篤 (1) 7 日間 死亡 (1)130 日目 (2)20 日目 (3)9 日目 未回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)124 日目 (2)14 日目 (3)3 日目 投与開始 130 日後 投与開始 130 日後 投与開始 130 日後 死亡のた め 投与開始 130 日後 PEG 心肺蘇 生 対象 疾患 関連なし 投与開始 124 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 嚥下障害 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与中止 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 1 日間 ※1：M 群:MCI-186 群，P 群:プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 291 2.7.6 個々の試験のまとめ 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 92 日前 同意取得．四肢症状及び球症状が見られる． 投与開始数日前～ 飲食時にむせることが多くなるが，経口摂取可能． 投与開始 1 日目 治験薬 1 クール目の投与開始．体重 67 kg（投与開始 7 日前） 投与開始 1 ヶ月後 嚥下障害進行．ミキサー食をなんとか摂取している． 投与開始 49 日後 A 医療機関主治医より，胃瘻造設を提案されるが本人辞退． 投与開始 56 日後 %FVC：51.2%．体動時の息苦しさなし． 投与開始 3 ヶ月後 嚥下障害進行．食事摂取量減少． 投与開始 83 日後 %FVC：49.1%．自宅内は杖歩行．外出は車椅子．日常生活で息苦しさ なし．早朝の頭痛などなし． 投与開始 4 ヶ月後 胃瘻造設を本人希望． 投与開始 111 日後 %FVC：26.8%（マウスピースが上手くくわえられず息漏れあり） ．深呼 吸で胸部はまずまず動くが，疲労感がすぐに生じる．やせが進行してい る． 投与開始 112 日後 ラコール（栄養剤）の経口摂取開始するも，嚥下困難で十分摂取できず． 体重 55 kg 投与開始 118 日後～ 点滴（KN3B＋ビタメジン）投与開始． 投与開始 124 日後 A 医療機関に胃瘻造設のため入院．十二誘導心電図：サイナスリズム 投与開始 125 日後 胃瘻造設術施行．術後経過良好． 投与開始 128 日後～ 胃瘻からの経管栄養開始． 投与開始 129 日後 一貫して呼吸苦の訴えなどなし． 23 時 看護師が見廻りに行った際には，意識清明で変わりなし． 投与開始 130 日後 0 時すぎ 呼吸停止を認め，心肺蘇生施行． 0 時 50 分 死亡確認．頭部 CT にて脳内出血等認めず．胸部 CT・腹部 CT も特に異常認めず． 292 2.7.6 個々の試験のまとめ 本事象の情報入手日：投与開始 132 日後 治験責任医師コメント： ALS の悪化（嚥下障害）※9：原疾患の進行によるものであり，治験薬との因果関係はないと 思われる． ALS の悪化（呼吸障害）※9：%FVC の経過から原疾患による呼吸障害は生命に危険が及びう るレベルに進行していたと考えられる．嚥下障害の進行により，唾液等による誤 嚥を生じやすい状態になっており，かつ口腔内の唾液量が著しく増加していた （ALSFRS-R の唾液分泌 0 点） ．栄養状態は経口摂取困難のため不良であり，衰弱 した状態にあった．以上より，原疾患の進行による要因で呼吸障害をきたし，死 亡に至ったと考える．したがって治験薬との因果関係はないと判断する． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 293 2.7.6 個々の試験のまとめ (12) 症例番号 1501（M 群）：構音障害 症例番号 1501 性別 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 OSI01 薬剤番号 182 番 身長 165 cm 最終投与日 投与開始 155 日後 投与群※1 M群 体重 64 kg 投与率 100% 併用薬※3 ムコダイン：シロップ（投与開始 6 日前～調査対象期間以降），キシロカイン（投与開始 40 日後），PL（投 与開始 65～71 日後） リルゾー ルの使用 なし 構音障害 中等度 投与開始 169 日後 ALS の悪化(構音 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 神経系障害 (1)169 日目 (2)28 日目 (3)15 日目 投与開始 337 日後 169 日間 ALS 進行 のため回 復は見込 めない 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 294 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 91 日前 仮登録時 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点（声以外の伝達手段と会話を併 用） 投与開始 6 日前 本登録時 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 29 日後 第 1 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 57 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 82 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 114 日後 第 4 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 142 日後 第 5 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 1 点 投与開始 169 日後 第 6 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：言語のスコア 0 点（実用的 会話の喪失）と判断する． 治験責任医師コメント： ALS の病態の進行に伴う事象と判断される． 295 2.7.6 個々の試験のまとめ (13) 症例番号 1505（M 群）：筋骨格障害 症例番号 1505 男 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 166 日後 被験者識 別コード OSI05 薬剤番号 184 番 身長 166 cm 最終投与日 投与開始 152 日後 投与群※1 M群 体重 63 kg 投与率 100% 併用薬 ※3 リルゾー ルの使用 合 併 症 性別 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 高脂血症 接触性皮膚炎 不眠症 あり あり なし あり レンドルミン D（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，マイスリー（調査対象期間開始前～投与開 始 18 日前），セレスタミン（投与開始 52～38 日前），リピディル（調査対象期間開始前～調査対象期間以 降），アダラート（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ナトリックス（調査対象期間開始前～調査 対象期間以降），リンデロン－VG（投与開始 61 日後～調査対象期間以降） あり 筋骨格障害 高度 投与開始 26 日後 ALS の悪化(上肢 機能不全) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 筋骨格系および結 合組織障害 (1)26 日目 (2)1 日目 (3)-14 日目 投与開始 418 日後 393 日間 ALS の進 行による ものであ り回復は 見込めな いため 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ALS の病態 の進行に伴 う事象と判 断したため ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 296 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 80 日前 仮登録時 ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 1 点，着衣・身の回りの動作 2点 投与開始 3 日前 本登録時 ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 1 点，着衣・身の回りの動作 2点 投与開始 26 日後 第 1 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 0 点， 着衣・身の回りの動作 0 点 投与開始 54 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 0 点， 着衣・身の回りの動作 0 点 投与開始 82 日後 第 3 クール投与終了 2 週間後 ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 0 点， 着衣・身の回りの動作 0 点 ALS の悪化（上肢機能不全）の症状が固定されたことを確認したため 重篤な有害事象「障害」と判断した． 治験責任医師コメント： ALS の悪化（上肢機能不全）は ALS の病態の進行に伴う事象と判断されるため治験薬との関 連はない． 297 2.7.6 個々の試験のまとめ (14) 症例番号 1810（M 群）：呼吸障害，嚥下障害 症例番号 1810 性別 女 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 170 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 脂肪肝 なし KTY10 薬剤番号 227 番 身長 158 cm 最終投与日 投与開始 151 日後 投与群※1 M群 体重 59 kg 投与率 100% 併用薬※3 ビーフリード（投与開始 161～167 日後） ，ソリタ－T3 号（投与開始 161～167 日後），アドナ（投与開始 161～163 日後），トランサミン（投与開始 161～163 日後），パンスポリン（投与開始 161～163 日後） ，キ シロカイン（投与開始 161 日後） ，プリンペラン（投与開始 161 日後），マルファ（投与開始 161～162 日 後），トロンビン（投与開始 161～162 日後），メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降）， サンコバ（投与開始 9～124 日後） ，ナボール（投与開始 32～41 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投 与開始 86 日後） ，オプチレイ 320（投与開始 142 日後），タケプロン（投与開始 161 日後～調査対象期間 以降） ，PL（投与開始 167 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり ALS の悪化(呼吸 機能の低下) 重篤 (3，4) 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 嚥下障害 高度 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3，4) 未回復 投与開始 161 日後 (1)161 日目 (2)20 日目 (3)11 日目 262 日間 未回復 胃腸障害 (1)161 日目 (2)20 日目 (3)11 日目 投与開始 422 日後 投与開始 422 日後 262 日間 ALS の進 行による 回復しな い ALS の進 行による 回復しな い PEG 対象 疾患 関連なし 投与開始 161 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 高度 SOC 治験薬との因果関係 呼吸障害 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 298 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 114 日後 主要評価項目 ALSFRS-R にて， 「3 嚥下：4 点（正常な食事習慣） 」 「10 （1）呼吸困難：4 点（なし）」 「10（2）起座呼吸：4 点（なし） 」 「10（3） 呼吸不全：4 点（なし） 」と評価される．%FVC 55.5%． 投与開始 142 日後 主要評価項目 ALSFRS-R にて， 「3 嚥下：3 点（初期の摂食障害・時に 食べ物を喉につまらせる） 」「10（1）呼吸困難：4 点（なし） 」 「10（2） 起座呼吸：3 点（息切れのため夜間の睡眠がやや困難） 」「10（3）呼吸 」と評価される．%FVC 43.7%． 不全：4 点（なし） 投与開始 151 日後 第 6 クール投与終了． 投与開始 161 日後 A 医療機関にて胃瘻設置術施行． 投与開始 170 日後 第 7 クール投与のため転院．筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較による継続投与試験への参加について同意取 得．継続登録． （投与開始 392 日後）（検証的試験で SAE「ALS の悪化（嚥下障害）」が発現したが，継続試 験でイベント「経管栄養補給」が発現したため，新たな SAE として再 度「ALS の悪化（嚥下障害） 」を取り上げた． ） 治験責任医師コメント： 呼吸機能が低下した場合，胃瘻設置術を実施することが困難となる（内視鏡を飲み込めなく なる） ．また，誤飲や食物の逆流による食道炎及び肺炎のリスクを早期に回避するため，今般， 他院にて胃瘻設置術を施行することとした． ALS の悪化（呼吸機能の低下）※9：ALS の進行によるものであり，治験薬との因果関係はな いものと考える． ALS の悪化（嚥下障害）※9：ALS の進行によるものであり，治験薬との因果関係はないもの と考える． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 299 2.7.6 個々の試験のまとめ (15) 症例番号 1904（M 群）：嚥下障害 症例番号 1904 男 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 171 日後 被験者識 別コード OKY08 薬剤番号 235 番 身長 170 cm 最終投与日 投与開始 148 日後 投与群※1 M群 体重 61 kg 投与率 100% 併用薬 ※3 リルゾー ルの使用 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 合 併 症 性別 メチコバール（調査対象期間開始前～投与開始 139 日後），ラクテック（投与開始 118～120 日後），ソル デム 3A（投与開始 118～120 日後），パンスポリン（投与開始 118～120 日後），セルシン（投与開始 118 日後） ，キシロカインポリアンプ（投与開始 118 日後），ブスコパン（投与開始 118 日後） ，ガスコン（投 与開始 118 日後） ，キシロカイン（投与開始 118 日後），モーラス（投与開始 55～62 日後） あり 嚥下障害 高度 投与開始 56 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)56 日目 (2)2 日目 (3)-8 日目 投与開始 181 日後 126 日間 原疾患の 進行によ るもので, 回復がみ こめない 胃瘻造 設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 300 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 118 日後 消化器外科にて胃瘻造設術を施行． 止血も確認され，無事終了． 投与開始 119 日後 少し腹部の痛みあり． 胃瘻造設後，落ち着いている． 投与開始 120 日後 本日より経口摂取開始． 胃瘻よりメディエフを昼のみ注入開始． 投与開始 121 日後 腹部の痛みはないと訴えあり． 胃瘻造設部汚染なし． 退院． 投与開始 123 日後 治験責任医師コメント： 原疾患である ALS の進行と考え，治験薬との因果関係はないと考える． 301 2.7.6 個々の試験のまとめ (16) 症例番号 2204（M 群）：呼吸障害 症例番号 2204 性別 女 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 89 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 髄膜腫 不眠症 乾皮症 便秘 あり なし あり あり UTN05 薬剤番号 276 番 身長 162 cm 最終投与日 投与開始 87 日後 投与群※1 M群 体重 46 kg 投与率 97.3% 併用薬※3 デパケン R（調査対象期間開始前～投与開始 67 日前），ガスターD（調査対象期間開始前～投与開始 67 日前），アレビアチン（投与開始 66 日前～調査対象期間以降），レスタミン（投与開始 35 日前～16 日後） ， マイテラーゼ（投与開始 28 日前～調査対象期間以降） ，ムコダイン（投与開始 7 日前～調査対象期間以降） ， ネリゾナ（投与開始 3 日前～11 日後），マグラックス（投与開始 3 日前～58 日後），レンドルミン（投与 開始 4 日後～調査対象期間以降） ，リンデロン－V（投与開始 12 日後～調査対象期間以降），インテバン （投与開始 16～72 日後），ジルテック（投与開始 12～85 日後），サンコバ（投与開始 30～43 日後） ，セル タッチ（投与開始 47～68 日後），ウレパール（投与開始 59～72 日後），PL（投与開始 69～88 日後） ，マ グミット（投与開始 59 日後～調査対象期間以降），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 37 日後） リルゾー ルの使用 あり 呼吸障害 中等度 投与開始 78 日後 ALS の悪化(呼吸 機能低下) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)78 日目 (2)22 日目 (3)9 日目 投与開始 89 日後 12 日間 ALS の進 行による もので回 復が見込 めないた め BiPAP 導入 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 302 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 57 日後 第 3 クールの治験薬投与（～投与開始 70 日後）． 投与開始 78 日後 第 3 クール途中より呼吸筋麻痺が徐々に出現しているため，バイパップ （BiPAP）導入目的により当院に入院した． （投与開始 72 日後 血液ガス分析 PO2：80.7 mmHg，PCO2：48.7 mmHg） 投与開始 79 日後 バイパップ導入を試みるがうまく合わず本人が拒否したため，呼吸器導 入は一時中止した． 投与開始 88 日後 本人より治験を中止したいと申し出あり．同意撤回として治験を中止し た．治験薬最終投与日は投与開始 87 日後である． 治験責任医師コメント： 呼吸不全は，原疾患の進行によるものであり，治験薬との因果関係はないと考える． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） PO2（Partial pressure of oxygen）：酸素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 303 2.7.6 個々の試験のまとめ (17) 症例番号 2601（M 群）：嚥下障害，痰貯留，歩行障害，呼吸困難，筋骨格障害 症例番号 2601 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 108 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 あり MSI-00 1 年齢 5 歳 薬剤番号 320 番 身長 160 cm 最終投与日 投与開始 94 日後 投与群※1 M群 体重 60 kg 投与率 100% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），アムロジン（調査対象期間開始前～調査対象 期間以降），タッチロン（調査対象期間開始前～投与開始 65 日後），ムコセラム（投与開始 65 日後～調査 対象期間以降），マイスリー（投与開始 73 日後～調査対象期間以降），タンナルビン（投与開始 83～87 日後） ，ラックビー（投与開始 83～87 日後） ，ロブ（投与開始 90 日後～調査対象期間以降），マグミット （投与開始 106 日後～調査対象期間以降），グリセリン（投与開始 99 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 歩行障害 高度 ALS の悪化(歩行 不能) 重篤 (4) 全身障害および投 与局所様態 呼吸困難 高度 ALS の悪化(呼吸 困難) 重篤 (4) 未回復 未回復 投与開始 85 日後 104 日間 未回復 (1)85 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 投与開始 107 日後 (1)107 日目 (2)23 日目 (3)14 日目 投与開始 169 日後 85 日間 未回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)66 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 投与開始 169 日後 63 日間 ALS によ るもので あり，回復 が見込め ないため ALS によ るもので あり，回復 が見込め ないため 304 対象 疾患 関連なし 重篤 (3) 対象 疾患 関連なし ALS の悪化(痰喀 出困難) 投与開始 169 日後 対象 疾患 関連なし 中等度 104 日間 関連なし 胃腸障害 痰貯留 (1)66 日目 (2)10 日目 (3)1 日目 投与開始 66 日後 治験薬との因果関係 重篤 (3) ALS に起 因するも のであり， 回復が見 込めない ため ALS によ るもので あり，回復 が見込め ないため あり ALS の悪化(嚥下 障害の悪化) 投与開始 169 日後 投与継続 投与開始 66 日後 投与継続 中等度 SOC なし 嚥下障害 持続 期間※7 因果 関係 判定 理由 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 経管栄 養 Bipap 判定理由の 詳細 2.7.6 個々の試験のまとめ 筋骨格系および結 合組織障害 (1)108 日目 (2)24 日目 (3)15 日目 62 日間 関連なし 重篤 (4) ALS によ るもので あり，回復 が見込め ないため 投与開始 169 日後 投与継続 ALS の悪化(上肢 機能不全) 投与開始 108 日後 なし 高度 未回復 筋骨格障害 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ ムコセラム 経口 投与期間 開始 投与開始 65 日後 ～ 終了 調査対象期間以降 併用理由 併用理由の詳細 対象疾患， 有害事象 ALS の悪化（痰喀出困 難） ＜経過＞ 投与開始 84 日前 %FVC：105.3%．投与開始 7 日前：%FVC：76.9%．投与開始 2 日後： SpO2：93～94%． 投与開始 7 日前 本登録前の ALSFRS-R 評価（書字：2，摂食動作：2，着衣・身の回り の動作：2，寝床での動作：3，歩行：3，階段登り：3） 投与開始 29 日後 肺機能が徐々に低下，嚥下障害も進行し食事摂取量が減少．%FVC： 61.0%， SpO2：91～92% 第 1 クール後の ALSFRS-R 評価（書字：1，摂食動作：2，着衣・身の 回りの動作：1，寝床での動作：3，歩行：3，階段登り：2） 書字，身の回りの動作が 1 点となったが，摂食動作が 2 点であり，上肢 機能不全とは評価しなかった． 投与開始 57 日後 第 3 クール投与のために入院．痰の喀出困難となり，口腔内吸引施行． %FVC：50.3%，SpO2：95%，ALSFRS-R：書字が 0 点となる． 第 2 クール後の ALSFRS-R 評価（書字：0，摂食動作：2，着衣・身の 回りの動作：1，寝床での動作：3，歩行：3，階段登り：1） 書字が 0 点，階段登りが 1 点となったが，摂食動作が 2 点，歩行が 3 点であり，上肢機能不全及び歩行不能とは評価しなかった． 305 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 60 日後， 61 日後 呼吸困難なし，SpO2：94～95% 投与開始 66 日後 嚥下障害の悪化及び痰の喀出困難のため，本日に予定していた退院を延 期した．また，米飯が食べられなくなり，ここ 1 ヶ月で 5 kg の体重減 少を認めたため，経鼻経管栄養に変更した．内服薬もすべて潰して経管 チューブより投与することとした． 投与開始 68 日後 呼吸困難あり．SpO2：88%まで低下するも深呼吸にて呼吸苦軽減．SpO2： 93～94%へ上昇． 投与開始 71 日後 呼吸苦軽度あり．SpO2：94～95%．投与開始 74 日後，78 日後：呼吸困 難なし．SpO2：94～95%． 投与開始 84 日後 SpO2：82.0%，SpCO2：44.1% 投与開始 85 日後 肺機能検査時，呼吸苦軽度あり．検査後改善する．%FVC：33.9%，SpO2： 93～95%． 第 3 クール後の ALSFRS-R 評価（書字：0，摂食動作：2，着衣・身の 回りの動作：1，寝床での動作：1，歩行：2，階段登り：0） 寝床での動作が 1 点，階段登りが 0 点となったが，摂食動作が 2 点，歩 行が 2 点であり，上肢機能不全及び歩行不能とは評価しなかった． 投与開始 86 日後 午後よりバイパップ指示あり．SpO2：94～95%． 投与開始 87 日後 午後よりバイパップ 30 分装着．SpO2： 95%． 投与開始 88 日後 バイパップ 40 分装着．SpO2： 95%．投与開始 89 日後：30 分装着．投 与開始 90 日後：30 分装着．SpO2： 97%． 投与開始 94 日後 SpO2：82.3%，SpCO2：44.1% 投与開始 104 日後 呼吸苦あり．バイパップ装着希望される．装着後，呼吸苦軽減． 投与開始 107 日後 投与開始 112 日後に気管切開術の予定となったので，治験中止と判断． 投与開始 108 日後 SpO2：83.7%，SpCO2：48.8% 中止時の ALSFRS-R 評価（書字：0，摂食動作：0，着衣・身の回りの 動作：0，寝床での動作：0，歩行：1，階段登り：0）となり，ALS の 悪化（上肢機能不全，歩行不能）と評価した． 投与開始 109 日後 AM30 分，PM35 分ずつバイパップ装着．呼吸苦軽度あり． 投与開始 110 日後 呼吸苦軽度あり． 投与開始 112 日後 気管切開術を予定． 306 2.7.6 個々の試験のまとめ 治験責任医師コメント： ALS の悪化（嚥下障害の悪化）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との 因果関係はないと判断した． ALS の悪化（痰喀出困難）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果 関係はないと判断した． ALS の悪化（呼吸困難）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果関 係はないと判断した． ALS の悪化（上肢機能不全）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因 果関係はないと判断した． ALS の悪化（歩行不能）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果関 係はないと判断した． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． Bipap（Bilevel positive airway pressure） ：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 SpCO2（Carbon dioxide saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血二酸化炭素飽和度 307 2.7.6 個々の試験のまとめ (18) 症例番号 2901（M 群）： 嚥下障害，呼吸困難 症例番号 2901 性別 男 年齢 7 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 170 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 乾性角結膜炎 白内障 便秘 不眠症 老人性難聴 あり なし なし あり なし なし KKH01 薬剤番号 353 番 身長 166 cm 最終投与日 投与開始 155 日後 投与群※1 M群 体重 53 kg 投与率 100% 併用薬※3 アダラート CR（調査対象期間開始前～投与開始 164 日後），酸化マグネシウム（調査対象期間開始前～調 査対象期間以降），マーズレン S（調査対象期間開始前～投与開始 57 日後） ，モーラステープ（調査対象 期間開始前～調査対象期間以降） ，タリビッド（調査対象期間開始前～投与開始 74 日前），リンデロン（調 査対象期間開始前～投与開始 74 日前） ，ジクロード（調査対象期間開始前～投与開始 74 日前），インフル エンザ HA ワクチン（投与開始 19 日前），プルゼニド（投与開始 49 日前～調査対象期間以降），塩酸プロ カイン（投与開始 129 日後），ヴィーン D（投与開始 129～137 日後），ネオパレン 1 号（投与開始 129～ 130 日後），ネオパレン 2 号（投与開始 130～136 日後），ソルデム 3A（投与開始 136～137 日後），ツイン パル（投与開始 137～138 日後），CEZ（投与開始 136 日後），キシロカイン（投与開始 136 日後），ビタメ ジン（投与開始 137 日後） ，フルカリック 1 号（投与開始 138～145 日後） ，セパミット R（投与開始 165 日後～調査対象期間以降） ，ラクテック（投与開始 161 日後） リルゾー ルの使用 あり ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 胃腸障害 呼吸困難 高度 ALS の悪化(呼吸 困難) 重篤 (3) 63 日間 軽快 (1)161 日目 (2)20 日目 (3)7 日目 未回復 (1)129 日目 (2)17 日目 (3)2 日目 投与開始 161 日後 投与開始 191 日後 ALS の進 行に伴う ものであ り回復が 見込めな いため 投与開始 165 日後 胃瘻造 設術 IVH カ テーテ ル 酸素吸 入 対象 疾患 関連なし 投与開始 129 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 嚥下障害 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 5 日間 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 308 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ラクテック 投与開始 161 日後 注射 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 ALS の悪化（呼吸困難） 終了 投与開始 161 日後 ～ ＜経過＞ 投与開始 87 日前 仮登録時 ALSFRS-R 37 点（嚥下 3 点：初期の摂食障害） 投与開始 3 日前 本登録時 ALSFRS-R 34 点（嚥下 3 点），体重 52 kg 投与開始 29 日後 第 1 クール後 ALSFRS-R 33 点（嚥下 3 点） ，体重 49 kg 投与開始 57 日後 第 2 クール後 ALSFRS-R 31 点（嚥下 3 点） ，体重 53 kg 投与開始 85 日後 第 3 クール後 ALSFRS-R 26 点（嚥下 2 点） ，体重 47 kg 投与開始 113 日後 第 4 クール後 ALSFRS-R 23 点（嚥下 2 点） ，体重 45 kg 投与開始 113～128 日後 第 5 クール治験薬投与（10 日間） 投与開始 135 日後 体重減少もあり，長期に安定した栄養補給を行う目的で，小開腹に よる胃瘻造設術を行うことになり，投与開始 128 日後退院予定であ ったが，入院期間の延長となった． 投与開始 161 日後 朝，自宅で排泄中に呼吸困難が出現し，救急車で搬送される．救急 車内で酸素 8 L 吸入．ナルコーシスの状態であるため，そのまま入 院となる． 入院後，BiPAP ビジョンを装着し，FiO2：35%とする．SpO2 90%後 半をキープ，呼吸苦も軽減する． 投与開始 162 日後 血液ガス値も改善傾向のため，FiO2：30%とする． 投与開始 163 日後 呼吸状態も落ち着いているため，BiPAP ビジョンから経鼻 BiPAP へ 変更し，ルームエアーとする．SpO2 90%後半で落ち着いている． 治験責任医師コメント： ALS の進行による嚥下障害のため，今後，経口摂取だけでは栄養不足になる可能性がある． また体重減少があるため，長期に安定した栄養補給を行う目的で，今回，小開腹による胃瘻 造設術を行うことになった． ALS の悪化（嚥下障害）※9：ALS の進行による嚥下障害のための胃瘻造設であり，治験薬と の因果関係はないと考えられるが，胃瘻造設を行うために入院 期間が延長されることから，重篤な有害事象とした． ※9 ALS の悪化（呼吸困難） ：ALS の進行による呼吸困難であり，治験薬との因果関係はない と考えられるが，この症状により入院したことから，重篤な有 害事象とした． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 309 2.7.6 個々の試験のまとめ CEZ（Cefazolin） ：セファゾリン BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） IVH（Intravenous hyperalimentation）：中心静脈栄養法 FiO2（Inspiratory oxygen fraction）：吸入気酸素濃度 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 310 2.7.6 個々の試験のまとめ (19) 症例番号 0102（P 群）： 嚥下障害 症例番号 0102 性別 男 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 166 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 不眠症 不安 甲状腺炎 変形性脊椎炎 アレルギー性鼻炎 結膜炎 外耳炎 頭痛 便秘 齲歯 あり あり なし なし なし あり なし なし なし なし HKD03 薬剤番号 5番 身長 172 cm 最終投与日 投与開始 151 日後 投与群※1 P群 体重 59 kg 投与率 100% 併用薬※3 リーゼ（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），マイスリー（調査対象期間開始前～調査対象期間以 降） ，マグラックス（投与開始 2～151 日後），ロキソニン（投与開始 3～14 日後），フルナーゼ（投与開始 5 日後～調査対象期間以降），インタール点鼻液（投与開始 5 日後～調査対象期間以降），テルネリン（投 与開始 34～148 日後），リンデロン－VG（投与開始 37～110 日後） ，ダントリウム（投与開始 68 日後～調 査対象期間以降），リオレサール（投与開始 82 日後～調査対象期間以降），リボトリール（投与開始 117 ～151 日後），バリトップゾル（投与開始 1 日前），パーヒューザミン（投与開始 36 日後） ，アネキセート （投与開始 152 日後），ドルミカム（投与開始 152 日後），酸化マグネシウム（投与開始 153 日後～調査対 象期間以降），ビソルボン（投与開始 159 日後～調査対象期間以降），ソリタ－T1 号（投与開始 152 日後）， ビーフリード（投与開始 152～154 日後） ，ケミスポリン（投与開始 152～154 日後） ，ロピオン（投与開始 152～154 日後），サイレース（投与開始 152 日後），ボルタレンサポ（投与開始 152～160 日後） ，ロキソ ニン（投与開始 156 日後～調査対象期間以降），グリカンチョー（投与開始 156 日後），バリトップゾル（投 ，ホリゾン（投与開始 152 日後） ，リボトリール（投 与開始 140 日後），ブスコパン（投与開始 152 日後） 与開始 153 日後～調査対象期間以降），テルネリン（投与開始 149～151 日後），テルネリン（投与開始 153 日後～調査対象期間以降），オフサロン（投与開始 35 日前～28 日後） ，フルマゼニル（投与開始 16 日前）， ブスコパン（投与開始 141 日後） ，ホリゾン（投与開始 141 日後） ，キシロカイン（外用）（投与開始 141 日後） ，キシロカイン（経口） （投与開始 141 日後），プロナーゼ MS（投与開始 141 日後），炭酸水素ナト リウム（投与開始 141 日後），ガスコン（投与開始 141 日後） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 148 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)148 日目 (2)10 日目 (3)-3 日目 投与開始 258 日後 111 日間 進行性で あり回復 は見込め ない 胃瘻造 設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 311 2.7.6 個々の試験のまとめ 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 79 日前 筋委縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較に よる検証的試験（第Ⅲ相）の参加同意を取得する．ALSFRS-R スコア（3， 嚥下 4 点） 投与開始 1 日前 ALSFRS-R スコア（3，嚥下 3 点） 投与開始 1 日目 治験薬第 1 クール投与開始． 投与開始 139 日後 第 5 クール投与終了 2 週後 ALSFRS-R スコア（3，嚥下 2 点） 投与開始 148 日後 1 月下旬より，食事でせきこみ，体重減少等が著明になってきたため， 経口摂取は可能であったが胃瘻造設のため入院．ALS の悪化（嚥下障 害）と判断した． 投与開始 152 日後 胃瘻造設術施行． 投与開始 163 日後 創部問題なく退院．経口摂取と胃瘻からの摂取を併用することとした． 投与開始 166 日後 第 6 クール投与終了 2 週後 ALSFRS-R スコア（3，嚥下 1 点）にて検 証的試験終了． 引き続き，筋萎縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行 群間比較による継続投与試験（第Ⅲ相）へ参加となり，第 7 クール投与 開始． 投与開始 258 日後 被験者より，通院困難等の理由で治験中止の申し出あり治験終了とな る．ALSFRS-R スコア（3，嚥下 1 点） 本有害事象は進行性であり回復は見込めないことから追跡の調査は不 要と判断した． 治験責任医師コメント： 原疾患である ALS の進行であり，治験薬との因果関係はないと判断する． 312 2.7.6 個々の試験のまとめ (20) 症例番号 0305（P 群）：呼吸不全 症例番号 0305 性別 女 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 170 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 腸憩室 高脂血症 あり なし なし KMY0 6 年齢 6 歳 薬剤番号 30 番 身長 157 cm 最終投与日 投与開始 156 日後 投与群※1 P群 体重 51 kg 投与率 100% 併用薬※3 ラックビー（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），酸化マグネシウム（調査対象期間開始前～調査 対象期間以降），ロキソニン（投与開始 58 日後～調査対象期間以降），MS コンチン（投与開始 151 日後 ～調査対象期間以降），ラキソベロン（投与開始 98 日後～調査対象期間以降） ，テレミンソフト（投与開 始 157 日後～調査対象期間以降） ，バリウム塩製剤（投与開始 8 日後），バリウム塩製剤（投与開始 157 日後） リルゾー ルの使用 あり 呼吸不全 中等度 投与開始 86 日後 ALS 症状悪化(呼 吸不全) 重篤 (5) 持続 期間※7 SOC 未回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)86 日目 (2)1 日目 (3)-13 日目 投与開始 218 日後 回復がみ こめない ため BiPAP 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 病状の進行 133 日間 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 313 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年 1 ヶ月前 上肢の筋力低下で ALS を発症． 投与開始 83 日前 投与開始 5 日前 MCI-186 ALS の治験について同意取得． 本登録前の%FVC は 88.11%，ALSFRS-R（投与開始 1 日目評価）で呼吸 困難なし． 投与開始 1 日目 第 1 クール投与開始． 投与開始 30 日後 ALSFRS-R の呼吸困難 3 点（歩行中に起こる），%FVC 投与開始 58 日後 ALSFRS-R の呼吸困難 2 点（日常動作のいずれかで起こる） ，起座呼吸 3 点（息切れのため夜間の睡眠やや困難） ，%FVC 66.12%． 投与開始 65 日後 呼吸筋力低下に伴い%FVC 低下してきたため，NIPPV 導入のため入院 （投与開始 88 日後退院） ． 投与開始 66 日後 BiPAP 装着訓練始める． 投与開始 86 日後 ALSFRS-R の呼吸困難 1 点（座位または臥位のいずれかで起こる） ，起 座呼吸 2 点（眠るのに支えとする枕が必要） ，呼吸不全 2 点（夜間に継 続的に呼吸補助装置が必要）%FVC 32.64%． 投与開始 114 日後 ALSFRS-R の呼吸に関して前クールと変化なし．%FVC 36.36%． 投与開始 142 日後 ALSFRS-R の呼吸困難 0 点（極めて困難で呼吸補助装置を考慮する） ， 起座呼吸 1 点（座位でないと眠れない） ，呼吸不全 2 点（夜間に継続的 に呼吸補助装置が必要）%FVC 25.21%，SPO2 95%． 投与開始 149 日後 呼吸機能低下，頭痛，倦怠感の訴えあり，緩和ケア（麻薬使用）などの ため入院． 投与開始 151 日後 MS コンチン（10 mg）の服用開始． 投与開始 204 日後 原疾患の悪化により気管切開を行うことが決定し，治験中止とする． 投与開始 205 日後 気管切開を施行． 76.64%． （投与開始 205 日後）（検証的試験で SAE「ALS の悪化（呼吸不全）」が発現したが，継続試 験でイベント「気管切開」が発現したため，新たな SAE として再度「ALS の悪化（呼吸不全） 」を取り上げた． ） 治験責任医師コメント： 呼吸不全は原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連はないと考える． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） NIPPV（Non-invasive positive pressure ventilation）：非侵襲的陽圧換気 %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 314 2.7.6 個々の試験のまとめ SPO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 315 2.7.6 個々の試験のまとめ (21) 症例番号 0306（P 群）：構音障害 症例番号 0306 性別 女 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高脂血症 胃炎 足部白癬 なし あり なし KMY0 7 年齢 7 歳 薬剤番号 39 番 身長 158 cm 最終投与日 投与開始 155 日後 投与群※1 P群 体重 58 kg 投与率 100% 併用薬※3 ラキソベロン（投与開始 11 日後～調査対象期間以降），モーラステープ：L（投与開始 17～28 日後），メ チコバール（投与開始 4 日前～調査対象期間以降），ガスモチン（投与開始 72 日後～調査対象期間以降） ， テレミンソフト（投与開始 43 日後～調査対象期間以降），リンデロン－VG（投与開始 70 日後～調査対象 期間以降），ソルデム 3A（投与開始 43～49 日後） ，フルマリン（投与開始 43～49 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 87 日後） ，ラミシール（投与開始 88 日後～調査対象期間以降），ガスモチン（調 査対象期間開始前～投与開始 71 日後） ，コバメチン（調査対象期間開始前～投与開始 5 日前），セルタッ チ（投与開始 3～16 日後） ，ヒルドイド（投与開始 63 日後～調査対象期間以降），ヴィーン D（投与開始 43 日後），ドルミカム（投与開始 43 日後），キシロカイン（投与開始 43 日後），アネキセート（投与開始 43 日後） リルゾー ルの使用 あり 構音障害 高度 投与開始 87 日後 ALS の悪化(構音 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 神経系障害 (1)87 日目 (2)30 日目 (3)17 日目 投与開始 443 日後 357 日間 病状悪化 によるも ので回復 は望めな い 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 316 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年前頃 上肢の筋力低下で ALS を発症． 投与開始 89 日前 MCI-186 ALS の治験について同意取得． 投与開始 5 日前 本登録前の ALSFRS-R の言語は 2 点（繰り返し聞くと意味が分かる） ． 投与開始 1 日目 治験薬の投与開始． 投与開始 29 日後 第 1 クール後の ALSFRS-R の言語は 1 点（声以外の伝達手段と会話を 併用）に悪化． 投与開始 87 日後 第 3 クール後の ALSFRS-R の言語は 0 点（実用的会話の喪失）に悪化． 第 4 クールの治験薬の投与開始，投与開始 99 日後で第 4 クール投与完 了． 治験責任医師コメント： 構音障害は原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連はないと考える． 投与開始 88 日後 317 2.7.6 個々の試験のまとめ (22) 症例番号 0408（P 群）：呼吸不全 症例番号 0408 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 116 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 GNM0 8 年齢 6 歳 薬剤番号 49 番 身長 167 cm 最終投与日 投与開始 113 日後 投与群※1 P群 体重 57 kg 投与率 93.7% 併用薬※3 クラリス（投与開始 25～30 日後） ，クラビット（投与開始 30～40 日後） ，PL（投与開始 25～40 日後）， メリスロン（投与開始 53～57 日後），アデホス（投与開始 53～57 日後），オゼックス（投与開始 105～106 日後），アストミン（投与開始 105～106 日後），カタボン（投与開始 114 日後），ボスミン（投与開始 114 日後） ，硫酸アトロピン（投与開始 114 日後），カルチコール（投与開始 114 日後） ，メイロン（投与開始 114 日後），ビソルボン（投与開始 29～40 日後） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 呼吸不全 高度 投与開始 114 日後 ALS の悪化(呼吸 不全) 重篤 (1) 持続 期間※7 SOC 投与中止 死亡 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)114 日目 (2)2 日目 (3)2 日目 投与開始 114 日後 治験薬以 外の処置※8 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 1 日間 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 318 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 カタボン ボスミン 硫酸アトロピン カルチコール メイロン 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 注射 注射 注射 注射 注射 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 ALS の悪化（呼吸不全） ALS の悪化（呼吸不全） ALS の悪化（呼吸不全） ALS の悪化（呼吸不全） ALS の悪化（呼吸不全） 終了 ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 投与開始 114 日後 ＜経過＞ 投与開始 114 日後 7:30 いつものように起床し食事をした（パン，サラダ，ゼリーなど） ． 9:00 前 多量な発汗が見られる．意識は清明で，咳嗽，痰がらみなし， 体温 36.9°C．しばらく安静にしていたが，ぐったりとして，いつもと 様子が違うため救急車を呼ぶ．救急車到着時には，うなずくなどの反応 があったが 5～6 分して心肺停止．他院に搬送された時には心肺停止， 瞳孔は散大した状態であった．挿管し，心臓マッサージを実施したとこ ろ ECG 上で一時心拍が確認されるも自発呼吸なし． 12:23 死亡が確認された． ＜検査データ＞ 投与開始 114 日後 胸 X-P：右下肺野と左中肺野に陰影あり 投与開始 114 日後 WBC：18800，CRP：28.9 治験責任医師コメント： 誤嚥による嚥下性肺炎と呼吸不全の急速な悪化によるものと考えられ，被験薬との直接な因 果関係はないものと判断した． ECG（Electrocardiogram） ：心電図 X-P（X-ray photograph） ：X 線写真 319 2.7.6 個々の試験のまとめ (23) 症例番号 0702（P 群）：不安 症例番号 0702 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 168 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高脂血症 不眠症 胃炎 便秘 高尿酸血症 なし あり なし あり なし NMS02 年齢 7 歳 薬剤番号 82 番 身長 164 cm 最終投与日 投与開始 148 日後 投与群※1 P群 体重 61 kg 投与率 100% 併用薬※3 レンドルミン D（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，酸化マグネシウム（調査対象期間開始前～ 調査対象期間以降），アローゼン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ロキソニン（投与開始 2～ 9 日後），ムコスタ（投与開始 2～109 日後），ロルカム（投与開始 13～109 日後），クリアナール（投与開 始 1 日目～4 日後），ムコソルバン（投与開始 1 日目～4 日後） ，プロテカジン（投与開始 28～82 日後） ， モーラステープ（投与開始 28 日後～調査対象期間以降），ビオフェルミン（投与開始 59～92 日後） ，ビソ ルボン（投与開始 55～94 日後），モーラス（投与開始 83～109 日後），ツムラ芍薬甘草湯エキス顆粒（医 療用） （投与開始 82 日後～調査対象期間以降） ，デパス（投与開始 90 日後） ，テレミンソフト（投与開始 93 日後～調査対象期間以降），メイラックス（投与開始 118 日後～調査対象期間以降） ，ミヤ BM（投与開 始 148～149 日後），カトレップ（投与開始 146 日後） ，ロキソニン（投与開始 148 日後～調査対象期間以 降），ムコスタ（投与開始 148 日後～調査対象期間以降），塩酸 N－イソプロピル－4－ヨードアンフェタ ミン（投与開始 34 日後），ムコソルバン（投与開始 35～55 日後），クリアナール（投与開始 35～55 日後） ， カトレップ（投与開始 26 日後），メイラックス（投与開始 57～51 日前），MS 温シップ（投与開始 57～51 日前），メイアクト（投与開始 40～34 日前），ロブ（投与開始 40～34 日前），トランサミン（投与開始 40 ～34 日前），ムコダイン（投与開始 40～27 日前），アズノール（投与開始 40～34 日前），ムコソルバン（投 与開始 33～27 日前），ツムラ柴朴湯エキス顆粒（医療用）（投与開始 33～27 日前） ，タケプロン（投与開 始 23～17 日前） ，造影剤（投与開始 113 日後） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 不安 軽度 投与開始 90 日後 食欲低下に伴う不 安感 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 軽快 精神障害 (1)90 日目 (2)9 日目 (3)-1 日目 投与開始 94 日後 5 日間 治験薬以 外の処置※8 入院期 間延長 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 その 他 原疾患が ALS である ことに被験 者の性格的 要因が重な った結果，被 験者が訴え ていた食欲 低下に対し て退院後の 悪化を不安 に感じ発現 したものと 考えた ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの 320 2.7.6 個々の試験のまとめ ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ デパス 経口 投与期間 開始 投与開始 90 日後 ～ 終了 投与開始 90 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 食欲低下に伴う不安感 ＜経過＞ 投与開始 1 日目 適格性に問題ないことを確認後本登録．第 1 クールの治験薬投与開始と なる． 投与開始 14 日後 第 1 クール投与終了．今後の体調によっては帰宅が不安であり，入院期 間の延長を希望する旨の訴えがあるが，今回は体調に格変なく退院とな る． 投与開始 82 日後 治験薬第 4 クール投与開始のため当院へ入院．治験薬第 4 クール投与開 始．1 週間前から食欲低下であるとの訴えがあるが，処置を必要とする 程度ではなく経過観察となる． 投与開始 90 日後 食欲低下が継続中であり帰宅が不安であるとの訴えがあり，入院期間の 延長を判断した． （重篤な有害事象発現日） 投与開始 91 日後 治験薬第 4 クール投与終了．入院継続． 体調回復し被験者希望により退院となる． 投与開始 94 日後 治験責任医師コメント： 原疾患が ALS であることに被験者の性格的要因が重なった結果，被験者が訴えていた食欲低 下に対して退院後の悪化を不安に感じ発現したものであると考え，治験薬との因果関係はな いと判断する． 321 2.7.6 個々の試験のまとめ (24) 症例番号 0803（P 群）：歩行障害 症例番号 0803 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 168 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 胆嚢ポリープ あり なし TO-M CI-05 年齢 3 歳 薬剤番号 98 番 身長 175 cm 最終投与日 投与開始 150 日後 投与群※1 P群 体重 61 kg 投与率 100% 併用薬※3 アローゼン（投与開始 22 日前～調査対象期間以降） ，ピコスルファートナトリウム（投与開始 22 日前～ 調査対象期間以降） ，クラリス（投与開始 7～16 日後），PL（投与開始 7～11 日後） ，ダーゼン（投与開始 7～16 日後），ムコソルバン（投与開始 7～16 日後），アクアチム（投与開始 29～34 日後），ケンエーG 浣 腸（投与開始 32 日後～調査対象期間以降），PL（投与開始 61～67 日後） ，ダーゼン（投与開始 61～67 日 後），ムコソルバン（投与開始 61～67 日後） ，フロモックス（投与開始 61～67 日後），セルタッチ（投与 開始 89～91 日後），マイクロシールド PVP（投与開始 94 日後～調査対象期間以降），ニゾラール（投与開 始 94 日後～調査対象期間以降），ベネトリン（投与開始 140 日後～調査対象期間以降） ，ビソルボン（投 与開始 140 日後～調査対象期間以降），ヒルドイド（投与開始 142 日後～調査対象期間以降），ネリゾナユ ニバーサル（投与開始 142 日後～調査対象期間以降） ，カトレップ（投与開始 143～147 日後），クラビッ ，テ ト（投与開始 144 日後～調査対象期間以降），ムコソルバン（投与開始 148 日後～調査対象期間以降） オドール（投与開始 148 日後～調査対象期間以降），ボラザ G：軟膏（投与開始 150～151 日後） リルゾー ルの使用 あり 歩行障害 中等度 投与開始 28 日後 ALS の悪化(下肢 機能不全) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 全身障害および投 与局所様態 (1)28 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 投与開始 406 日後 379 日間 ALS の悪 化，回復が 見込まれ ない 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 322 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 38 日前 仮登録前の ALSFRS-R 歩行：2，階段登り：1 投与開始 28 日後 第 1 クール投与後の ALSFRS-R 投与開始 140 日後 第 5 クール投与後の ALSFRS-R 歩行：0，階段登り：0 下肢機能不全で重篤な有害事象と判断した． 歩行：1，階段登り：0 継続投与試験に移行． 投与開始 169 日後 治験責任医師コメント： 下肢機能不全は原疾患の悪化であり，治験薬との因果関係はないと判断する． 323 2.7.6 個々の試験のまとめ (25) 症例番号 0909（P 群）：嚥下障害，呼吸不全 症例番号 0909 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 106 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 不眠症 高血圧 あり あり あり SSS12 薬剤番号 108 番 身長 153 cm 最終投与日 投与開始 96 日後 投与群※1 P群 体重 46 kg 投与率 93.1% 併用薬※3 プルゼニド（調査対象期間開始前～投与開始 75 日後），マグミット（投与開始 74～32 日前），ガスモチン （投与開始 89 日前～75 日後），メイラックス（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），塩酸ジルチア ゼム（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 10 日後） ，フ ェルナビオン（投与開始 31 日後） ，ミルタックス（投与開始 32～67 日後） ，グリセリン（投与開始 67～ 94 日後），ゲンタシン（投与開始 79～86 日後），フィジオ 35（投与開始 74～83 日後），ネオパレン 1 号（投 与開始 75～78 日後） ，アドナ（投与開始 76 日後） ，トランサミン（投与開始 76 日後），タケプロン（投与 開始 76～83 日後），タイペラシリン（投与開始 76～83 日後） ，キシロカイン（投与開始 76 日後），ガスタ ー（投与開始 78 日後～調査対象期間以降），センノサイド（投与開始 78 日後～調査対象期間以降），ボル タレンサポ（投与開始 76～81 日後），ネオパレン 1 号（投与開始 105 日後～調査対象期間以降），フィジ オ 35（投与開始 105 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり ALS の悪化(嚥下 の悪化) 重篤 (4) 高度 ALS の悪化(呼吸 不全) 重篤 (4) 投与開始 106 日後 (1)106 日目 (2)20 日目 (3)11 日目 96 日間 未回復 呼吸不全 未回復 胃腸障害 (1)76 日目 (2)17 日目 (3)8 日目 投与開始 171 日後 投与開始 171 日後 66 日間 ALS の進 行による ものであ り回復は 見込めな いため ALS の進 行による ものであ り回復は 見込めな いため 胃瘻造 設 対象 疾患 気管切 開術 関連なし 投与開始 76 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 嚥下障害 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与中止 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 324 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 89 日前 仮登録前の ALSFRS-R 評価 3．嚥下「3」，体重 46 kg 投与開始 7 日前 本登録前の ALSFRS-R 評価 3．嚥下「2」に悪化，体重 40 kg 投与開始 32 日後 第 1 クール投与終了後の ALSFRS-R 評価 3．嚥下「2」，10． （1）呼吸 困難「4」， （2）起座呼吸「4」， （3）呼吸不全「4」 ，体重 38 kg 投与開始 59 日後 第 2 クール投与終了後の ALSFRS-R 評価 投与開始 60 日後 第 2 クール投与終了後の ALSFRS-R 評価 10． （1）呼吸困難「4」， （2） 起座呼吸「4」， （3）呼吸不全「4」，体重 36 kg 投与開始 67 日後 体重減少著明であり，胃瘻造設について説明． 投与開始 69 日後 第 3 クール投与終了． 投与開始 76 日後 他院にて胃瘻造設術を施行した． 疼痛に対して鎮痛剤（ボルタレン座薬 25 mg）使用にて経過される． 投与開始 78 日後 中止していた内服薬を再開した． ガスチモンはガスターに，プルゼニドはセンノサイドに変更した． 投与開始 79 日後 朝より食事，胃瘻への間水 600 ml/日開始した． 投与開始 87 日後 第 3 クール投与終了後の ALSFRS-R 評価 起座呼吸「4」， （3）呼吸不全「4」 投与開始 96 日後 第 4 クール投与終了． 投与開始 98 日後 夜間のみ BiPAP 使用開始． 投与開始 102 日後 酸素療法（1 L）開始． 3．嚥下「2」 10． （1）呼吸困難「3」， （2） 投与開始 106 日後 気管切開術を実施した． 治験責任医師コメント： ALS の悪化（嚥下の悪化）※9：原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連は ないと考える． ※9 ALS の悪化（呼吸不全） ：原疾患（ALS）の進行によるものであり，治験薬との関連はな いと考える． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） 325 2.7.6 個々の試験のまとめ (26) 症例番号 1201（P 群）：嚥下障害 症例番号 1201 性別 女 年齢 4 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 緑内障 なし 212-01 薬剤番号 144 番 身長 160 cm 最終投与日 投与開始 152 日後 投与群※1 P群 体重 43 kg 投与率 100% 併用薬※3 ソルデム 3A（投与開始 108～111 日後），ハロスポア（投与開始 108～110 日後） ，ガスター（投与開始 108 ～110 日後） ，アドナ（投与開始 108～110 日後），トランサミン（投与開始 108～110 日後），インテバン （投与開始 108～111 日後） ，ロヒプノール（投与開始 108 日後） ，グルカゴン（投与開始 108 日後） ，ガス トログラフイン（投与開始 108 日後），バリトップ（投与開始 31 日前），ミルタックス（投与開始 4～13 日後） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 57 日後 ALS の悪化(嚥下 困難) 重篤 (3，4) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)57 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 投与開始 213 日後 157 日間 原疾患の 症状であ り回復は 見込めな いことよ り追跡は 不要と考 えた 胃瘻造 設 多分関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 326 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 89 日前 MCI-186 治験に同意，仮登録を実施．薬が喉のあたりで飲み込めなくな って 2 回にわけて飲んでいる．体重：42.5 kg 投与開始 54 日前 普通食を 30 分かけて摂取している． 投与開始 3 日前 本登録を実施．体重：40 kg 投与開始 1 日目 第 1 クール治験薬投与（～投与開始 14 日後） 投与開始 26 日後 第 2 クール治験薬投与（投与開始 26 日後，投与開始 29 日後～33 日後， 投与開始 36 日後～39 日後）体重：40 kg 投与開始 57 日後 第 3 クール治験薬投与（投与開始 57 日後～61 日後， 投与開始 64 日後 ～68 日後）体重：38 kg 呼吸障害進行しており，待機的胃瘻について再度説明． 投与開始 86 日後 第 4 クール治験薬投与（投与開始 86 日後～89 日後， 投与開始 92 日後 ～96 日後，投与開始 99 日後）体重：37 kg 投与開始 92 日後 胃瘻造設前評価目的のため，腹部 CT 実施． 投与開始 106 日後 胃瘻造設目的にて入院．体重：36 kg 投与開始 108 日後 胃瘻造設術施行．刺入部の痛みあり． 投与開始 110 日後 軽度痛みの訴え続いているが，創部は良好．経過良ければ第 5 クールの 治験開始とする． 治験責任医師コメント： ALS の悪化（嚥下困難）は ALS による自然経過と考えられる．治験薬の投与時期からすると 治験薬との因果関係は完全には否定できないが，多分関連ないと思われる． CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 327 2.7.6 個々の試験のまとめ (27) 症例番号 1607（P 群）：嚥下障害，構音障害，嚥下性肺炎，呼吸不全 症例番号 1607 性別 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 77 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 高血圧 あり なし KSI10 薬剤番号 202 番 身長 182 cm 最終投与日 投与開始 66 日後 投与群※1 P群 体重 56 kg 投与率 100% 併用薬※3 マグラックス（調査対象期間開始前～投与開始 75 日後） ，ムコソルバン（投与開始 66～75 日後） ，ソルデム （投与開始 70 日後） ，キシロカイン（注射） （投与開始 71 日後） ，ソルデム 3A（投与開始 71 日後～調査対 象期間以降） ，CEZ（投与開始 71～74 日後） ，ユナシン S（投与開始 74～76 日後） ，硫酸アトロピン（投与開 始 76 日後） ，エピネフリン（投与開始 76 日後） ，リドカイン（投与開始 76 日後） ，メイロン（投与開始 76 日後） ，ロピオン（投与開始 76 日後） ，メチロン（投与開始 76 日後） ，ソル・メルコート（投与開始 76 日後） ， ブドウ糖（投与開始 76 日後） ，カコージン D（投与開始 76 日後～調査対象期間以降） ，生理食塩液（投与開 始 76 日後） ，ハルトマン（投与開始 76～77 日後） ，イオダイン M（投与開始 76 日後） ，キシロカイン（外用） （投与開始 76 日後） リルゾー ルの使用 あり 神経系障害 嚥下性肺炎 中等度 ALS の悪化(呼吸 不全) 重篤 (1) 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 (1)76 日目 (2)21 日目 (3)11 日目 投与開始 78 日後 5 日間 死亡 高度 (1)74 日目 (2)19 日目 (3)9 日目 投与開始 76 日後 13 日間 未回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 呼吸不全 未回復 重篤 (2) 未回復 誤嚥性肺炎 (1)66 日目 (2)11 日目 (3)1 日目 投与開始 74 日後 ALS の悪 化(呼吸不 全)で死亡 のため 投与開始 78 日後 3 日間 対象 疾患 対象 疾患 関連なし 重篤 (5) ALS の悪 化(呼吸不 全)で死亡 のため 関連なし ALS の悪化(構音 障害) 投与開始 78 日後 対象 疾患 関連なし 高度 51 日間 関連なし 胃腸障害 構音障害 (1)28 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 投与開始 66 日後 治験薬との因果関係 重篤 (3，5) ALS の悪 化(呼吸不 全)で死亡 のため あり ALS の悪化(嚥下 障害) 投与開始 78 日後 投与中止 投与開始 28 日後 あり 中等度 SOC 投与継続 嚥下障害 持続 期間※7 因果 関係 判定 理由 投与継続 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 胃瘻造 設 気管内 挿管， 人工呼 吸器装 着 判定理由の 詳細 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） 328 2.7.6 個々の試験のまとめ ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ソルデム 3A 注射 開始 投与開始 71 日後 ユナシン S 硫酸アトロピン エピネフリン リドカイン メイロン ロピオン メチロン ソル・メルコート ブドウ糖 カコージン D 生理食塩液 ハルトマン 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 注射 投与開始 74 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 ～ 終了 調査対象期間以降 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 調査対象期間以降 投与開始 76 日後 投与開始 77 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象， その他 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 ALS 悪化（呼吸不全） ， PEG 後の補液 誤嚥性肺炎 ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ALS 悪化（呼吸不全） ＜経過＞ 投与開始 82 日前 仮登録時 ALSFRS-R 43 点（言語：3 点，唾液分泌：2 点，嚥下：2 点）． 投与開始 1 日前 本登録時 ALSFRS-R 41 点（言語：2 点，唾液分泌：1 点，嚥下：2 点）． 食事内容は軟飯食から 3 分ペースト食に変更． 投与開始 1 日目～ 14 日後 第 1 クール投与（14 日間）． 投与開始 28 日後 第 1 クール後 ALSFRS-R 40 点（言語：2 点，唾液分泌：0 点，嚥下：2 点）． 嚥下障害による著しい流涎のため唾液分泌の項目が 0 点となり重篤な 有害事象と判断． 投与開始 28～39 日後 第 2 クール投与（10 日間）． 投与開始 56 日後 第 2 クール後 ALSFRS-R 38 点（言語：1 点，唾液分泌：0 点，嚥下：2 点，書字：3 点）． 本人希望により PEG 造設の意思表示あり，当院外科に診察依頼（紹介 状あり）する． 329 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 56～66 日後 第 3 クール投与（10 日間）． 外科受診にて投与開始 70 日後入院，71 日後 PEG 造設術予定となる． 投与開始 57 日後 投与開始 66 日後 言葉はわからず筆談のみ（言語：0 点と判断） ． 投与開始 70 日後 当院外科にて入院となる． 投与開始 71 日後 PEG 造設術施行．術後より O2 吸入，喀痰吸引（口腔内）開始． 投与開始 72 日後 WBC：11400，CRP：4.27，SpO2：88～95% ． 投与開始 73 日後 O2 吸入：1 L から 3 L に Up．起坐呼吸あり． 投与開始 74 日後 誤嚥性肺炎疑い（WBC：15900，CRP：10.40，SpO2：91～93%）にて胸 部 Xp 撮影，抗生剤点滴変更あり．超音波ネブライザー施行． 投与開始 75 日後 ADL 自立（独歩にて排尿） ． 投与開始 76 日後 3:30（AM）心肺停止状態にて発見され，心臓マッサージ，アンビュー バック，気管内挿管，人工呼吸器，昇圧剤などの救命処置により心拍再 開したものの意識は回復せず． 投与開始 77 日後 治験は中止と判断した．昏睡状態にて経過． 投与開始 78 日後 22:42 死亡． 治験責任医師コメント： ALS の進行により嚥下障害・体重減少が著明となり，食事の経口摂取だけでは栄養が不十分 な状態であるため，本人希望により PEG 造設術を行った．その後，誤嚥性肺炎を発症し喀痰 による気管閉塞を起こし窒息から心肺停止状態となった．蘇生処置が行われ心拍は再開した ものの，意識は回復せず，昏睡状態．球麻痺型 ALS の経過中に起こりうることが予測される 範囲内の事象であり，治験薬も休薬期間中であったため治験薬との関連はないと考える． CEZ（Cefazolin） ：セファゾリン PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 Xp（X-ray photograph） ：X 線 ADL（Activities of daily living）：日常生活動作 330 2.7.6 個々の試験のまとめ (28) 症例番号 1701（P 群）：嚥下障害 症例番号 1701 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 耳鳴 頻尿 不眠症 手根管症候群 あり なし なし あり なし OKI01 薬剤番号 205 番 身長 153 cm 最終投与日 投与開始 157 日後 投与群※1 P群 体重 55 kg 投与率 100% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ビタノイリン（調査対象期間開始前～調査対 象期間以降） ，酸化マグネシウム（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），レンドルミン D（投与開始 81 日前～調査対象期間以降），ムコダイン（投与開始 3 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 169 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 投与開始 424 日後 ALS の進 行による ものであ り回復が 見込めな いため 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 (1)169 日目 256 日間 (2)29 日目 胃腸障害 (3)13 日目 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 331 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 81 日前 仮登録前 ALSFRS-R 唾液分泌 3 点 投与開始 4 日前 本登録前 ALSFRS-R 唾液分泌 2 点 第 1 クール投与（14 日間），投与開始 29 日後 ALSFRS-R 投与開始 1 日目～ 点 14 日後 投与開始 29～43 日後 第 2 クール投与（10 日間），投与開始 57 日後 ALSFRS-R 点 投与開始 57～71 日後 第 3 クール投与（10 日間），投与開始 85 日後 ALSFRS-R 点 唾液分泌 2 唾液分泌 1 唾液分泌 1 投与開始 85～99 日後 第 4 クール投与（10 日間），投与開始 113 日後 ALSFRS-R 1点 唾液分泌 投与開始113～127 日後 第 5 クール投与（10 日間），投与開始 141 日後 ALSFRS-R 1点 唾液分泌 投与開始141～157 日後 第 6 クール投与（10 日間） 投与開始 158 日後 継続投与試験登録 投与開始 169 日後 ALSFRS-R 唾液分泌 0 点と確認され重篤な有害事象「障害」と確認し た．嚥下 2 点 投与開始169～184 日後 第 7 クール投与（10 日間），投与開始 197 日後 ALSFRS-R 嚥下 2 点 投与開始197～212 日後 第 8 クール投与（10 日間），投与開始 225 日後 ALSFRS-R 嚥下 2 点 投与開始225～241 日後 第 9 クール投与（10 日間），投与開始 254 日後 ALSFRS-R 嚥下 2 点 投与開始 254 日後～ 第 10 クール投与開始 10 時 ALS の進行による嚥下障害のため，今後経口摂取だけでは栄養 不足になり，体重減少や誤嚥性肺炎の危険があるため，長期に安定した 栄養補給を行う目的で今回経皮内視鏡的胃瘻造設術を行うことになっ た． 治験責任医師コメント： ALS の進行による嚥下障害のための胃瘻設置であり，治験薬との因果関係はないと考えられ る． 投与開始 256 日後 332 2.7.6 個々の試験のまとめ (29) 症例番号 1702（P 群）：うつ病，筋骨格障害 症例番号 1702 性別 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 142 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 良性前立腺肥大症 なし OKI02 薬剤番号 207 番 身長 174 cm 最終投与日 投与開始 140 日後 投与群※1 P群 体重 77 kg 投与率 98.2% 併用薬※3 インテバン（投与開始 83 日前～調査対象期間以降），ジオウ（投与開始 41 日前～137 日後），サンシュユ （投与開始 41 日前～137 日後） ，サンヤク（投与開始 41 日前～137 日後） ，ゴシツ（投与開始 41 日前～137 日後），タクシャ（投与開始 41 日前～137 日後），ブクリョウ（投与開始 41 日前～137 日後），ボタンピ（投 与開始 41 日前～137 日後），シャゼンシ（投与開始 41 日前～137 日後），ケイヒ（投与開始 41 日前～137 日後） ，附子（投与開始 41 日前～137 日後） ，マイティア〔人工涙液〕 （投与開始 9～14 日後） ，トウキ（投 与開始 17～137 日後），シャクヤク（投与開始 17～137 日後），ソウジュツ（投与開始 17～137 日後），オ ウギ（投与開始 17～137 日後） ，トチュウ（投与開始 17～137 日後），オウバク（投与開始 17～137 日後）， レンドルミン（投与開始 27 日後～調査対象期間以降），プルゼニド（投与開始 27 日後～調査対象期間以 降） ，アレジオン（投与開始 84 日後～調査対象期間以降） ，チモ（投与開始 17～137 日後） ，デパス（投与 開始 118～138 日後） ，ロヒプノール（投与開始 118～140 日後），リボトリール（投与開始 118～120 日後） ， オイラックス（投与開始 119 日後～調査対象期間以降），アタラックス（投与開始 119 日後～調査対象期 間以降），ミルタックス（投与開始 124 日後～調査対象期間以降） ，ガスター（投与開始 118 日後～調査対 象期間以降） ，ソセゴン（投与開始 139～141 日後），アタラックス－P（投与開始 139～141 日後） ，セレネ ース（投与開始 140 日後），ヒベルナ（投与開始 140 日後），ベゲタミン－A（投与開始 140 日後～調査対 象期間以降），リスパダール（投与開始 140 日後～調査対象期間以降），ワイパックス（投与開始 140 日後 ～調査対象期間以降），マイスリー（投与開始 125 日後～調査対象期間以降），セルシン（投与開始 140 日後） ，セロクエル（投与開始 141 日後～調査対象期間以降） ，ヒルナミン（投与開始 141 日後），抑肝散 加陳皮半夏（投与開始 135～137 日後） ，タリオン（投与開始 134～138 日後），ムコダイン（投与開始 134 ～138 日後），ソルデム 3A（投与開始 141 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 なし うつ状態 重篤 (3) 高度 ALS の悪化(上肢 機能不全) 重篤 (4) 筋骨格系および結 合組織障害 (1)140 日目 (2)1 日目 (3)1 日目 179 日間 未回復 筋骨格障害 (1)27 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 投与開始 140 日後 軽快 精神障害 投与開始 205 日後 投与開始 140 日後 1 日間 治療薬に てコント ロールさ れており 追跡不要 と考え 原疾患に よるもの で回復の 見込みが ないため 対象 疾患 関連なし 投与開始 27 日後 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 うつ病 持続 期間※7 因果 関係 判定 理由 なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与中止 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 対象 疾患 判定理由の 詳細 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と 333 2.7.6 個々の試験のまとめ なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ レンドルミン デパス ロヒプノール リボトリール ソセゴン アタラックス－P セレネース ヒベルナ ベゲタミン－A リスパダール ワイパックス マイスリー セルシン セロクエル ヒルナミン 抑肝散加陳皮半夏 経口 経口 経口 経口 注射 注射 注射 注射 経口 経口 経口 経口 注射 経口 経口 経口 投与期間 開始 投与開始 27 日後 投与開始 118 日後 投与開始 118 日後 投与開始 118 日後 投与開始 139 日後 投与開始 139 日後 投与開始 140 日後 投与開始 140 日後 投与開始 140 日後 投与開始 140 日後 投与開始 140 日後 投与開始 125 日後 投与開始 140 日後 投与開始 141 日後 投与開始 141 日後 投与開始 135 日後 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 終了 調査対象期間以降 投与開始 138 日後 投与開始 140 日後 投与開始 120 日後 投与開始 141 日後 投与開始 141 日後 投与開始 140 日後 投与開始 140 日後 調査対象期間以降 調査対象期間以降 調査対象期間以降 調査対象期間以降 投与開始 140 日後 調査対象期間以降 投与開始 141 日後 投与開始 137 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 うつ状態の不眠 うつ状態の焦躁感 うつ状態の不眠 うつ状態の不眠,焦躁感 うつ状態 うつ状態 うつ状態の不眠,焦躁感 うつ状態の不眠 うつ状態の不眠 うつ状態の不眠 うつ状態の不眠 うつ状態の不眠 うつ状態 うつ状態 うつ状態 うつ状態の不眠 ＜経過＞ 投与開始 92 日前 ALSFRS-R 書字：3 点 寝床での動作：3 点 投与開始 6 日前 ALSFRS-R 書字：2 点 寝床での動作：3 点 投与開始 27 日後 ALSFRS-R 書字：3 点 寝床での動作：2 点 投与開始 55 日後 ALSFRS-R 書字：3 点 寝床での動作：1 点 投与開始 83 日後 ALSFRS-R 書字：3 点 寝床での動作：1 点 投与開始 112 日後 ALSFRS-R 書字：1 点 寝床での動作：1 点 投与開始 139 日後 23 時 自宅にて不安神経症（いらいら，不眠）が出現し自己にて制御 不能となったため 8 階東病棟へ緊急入院となる．入院後ソセゴン 30 mg 1 A，アタラックス P 25 mg 1 A を生理食塩液 100 mL で溶解し点滴実施． 投与開始 140 日後 ALSFRS-R 書字：0 点 寝床での動作：0 点 334 2.7.6 個々の試験のまとめ 治験責任医師コメント： うつ状態 ※9：ALS の進行に対する不安・不眠であり，治験薬との因果関係はないと考えられ る． ALS の悪化（上肢機能不全）※9：ALS の進行によるものであり，治験薬との因果関係はない と考える． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． 335 2.7.6 個々の試験のまとめ (30) 症例番号 1704（P 群）：喀血 症例番号 1704 性別 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 172 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 腎結石症 鼻炎 歯の障害 腎嚢胞 なし あり なし なし OKI04 薬剤番号 210 番 身長 175 cm 最終投与日 投与開始 153 日後 投与群※1 P群 体重 75 kg 投与率 100% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），テルネリン（調査対象期間開始前～投与開始 172 日後），パブロン点鼻（調査対象期間開始前～投与開始 48 日前） ，ムコダイン（投与開始 48 日前～調 査対象期間以降），フルナーゼ（投与開始 48 日前～調査対象期間以降），セレスタミン（投与開始 48 日前 ～48 日後） ，ミルタックス（投与開始 48 日前～調査対象期間以降） ，セフゾン（投与開始 3～6 日後） ，ロ キソニン（投与開始 3～7 日後），ムコスタ（投与開始 3～7 日後），アズノールうがい液（投与開始 3～7 日後） ，ジルテック（投与開始 7 日後～調査対象期間以降） ，リスミー（投与開始 9～37 日後），プルゼニ ド（投与開始 6～35 日後） ，レンドルミン D（投与開始 11～36 日後），CEZ（投与開始 85 日後） ，ヴィー ン F（投与開始 85 日後），ウログラフイン（投与開始 85 日後），無水エタノール（投与開始 85 日後） ，キ シロカイン（投与開始 85 日後），モーラステープ（投与開始 153 日後～調査対象期間以降），アドナ（投 与開始 154 日後），トランサミン（投与開始 154 日後） リルゾー ルの使用 なし 発現時期※5 喀血 軽度 投与開始 154 日後 血痰 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 (1)154 日目 (2)11 日目 (3)2 日目 回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 投与開始 154 日後 1 日間 治験薬以 外の処置※8 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 その 他 空えずきに よる上気道 粘膜を痛め たための出 血 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 336 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 アドナ トランサミン 投与開始 154 日後 投与開始 154 日後 経口 経口 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 血痰 血痰 終了 ～ ～ 投与開始 154 日後 投与開始 154 日後 ＜経過＞ 投与開始 77 日前 仮登録． 投与開始 1 日目 本登録，第 1 クール治験薬投与開始． 投与開始144～153 日後 第 6 クール治験薬投与（10 日間）． 投与開始 154 日後 午前 6 時． 発現状況：咳嗽時に血痰（3 cm 大 4 つ，その後も数回）喀出． 症状：口腔内観察するが明らかな出血源なし，咽頭痛（-）． 場所：病棟特別室にて． 処置等の経過：第 6 クール投与終了のため本日退院予定であったが，内 科受診のため入院延長となった．レントゲンでは以前と比較して明らか な変化は認めず．歯磨きの際に空えずきした後から血痰を認めるように なったとのことであり，上気道からの出血の可能性もあると思われる． 投与開始 154 日後，朝以降血痰なし． 15 時半退院． 投与開始 155 日後 治験責任医師コメント： 歯磨きの際に空えずきした後から血痰を認めるようになったとのことであり，空えずきによ り上気道の粘膜を痛めたことによる出血の可能性を考え，治験薬との因果関係はないと判断 する． CEZ（Cefazolin） ：セファゾリン 337 2.7.6 個々の試験のまとめ (31) 症例番号 1804（P 群）：嚥下障害 症例番号 1804 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 171 日後 被験者識 別コード KTY04 薬剤番号 220 番 身長 157 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 P群 体重 61 kg 投与率 100% 併用薬 ※3 リルゾー ルの使用 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 難聴 なし 合 併 症 性別 オプチレイ 320（投与開始 8 日後） ，セフゾン（投与開始 31～33 日後），スカノーゼリン（投与開始 31～ 33 日後），ロキフラン（投与開始 31～33 日後），キシロカイン（投与開始 30 日後），ニューモバックス（投 与開始 39 日後） ，SP（投与開始 91～93 日後），イソジンガーグル（投与開始 91～93 日後） ，タッチロン （投与開始 84～113 日後），クラビット（投与開始 94～103 日後） ，グリセリン（投与開始 122 日後） あり 嚥下障害 高度 投与開始 133 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)133 日目 (2)21 日目 (3)12 日目 投与開始 423 日後 291 日間 ALS の進 行による ものであ り，今後の 回復が見 込めない ため 胃瘻造 設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 338 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 78 日前 筋委縮性側索硬化症を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群間比較に よる検証的試験に参加同意．仮登録後 3 ヶ月間の観察期間開始． 投与開始 1 日目 本登録適格症例として本登録．入院後第 1 クール投与開始． 投与開始 14 日後 第 1 クール投与終了．有害事象等特になし． 投与開始 15 日後 退院． 投与開始 113 日後 第 5 クール投与のため入院．投与開始． 投与開始 120 日後 胃瘻設置について A 医療機関受診． 投与開始 121 日後 A 医療機関にて内視鏡検査実施．胃瘻設置手術を投与開始 133 日後に予 定． 投与開始 122 日後 第 5 クール投与終了．有害事象等特になし． 投与開始 123 日後 退院． A 医療機関にて胃瘻設置術施行． 投与開始 133 日後 治験責任医師コメント： 被験者は投与開始 11 ヶ月前頃より発語困難，嚥下困難となり，投与開始 9 ヶ月前他院で ALS と診断された．当院へは投与開始 3 ヶ月前受診し，ALS 治験 MCI-186 検証的試験に参加する こととなった．第 5 クール終了時まで特に有害事象は出現していないが，嚥下造影検査にて 舌運動低下と嚥下筋力の低下が著明．食道貯留も著しく，誤嚥や食物の逆流による食道炎や 肺炎のリスクが高い．今回の胃瘻設置術は，被験者の誤飲防止と栄養補給を目的としたもの である．ALS の悪化により必要となったものであり，治験薬との因果関係はないと考えられ る． 339 2.7.6 個々の試験のまとめ (32) 症例番号 1806（P 群）：嚥下障害 症例番号 1806 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 169 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 不眠症 あり あり KTY06 薬剤番号 218 番 身長 148 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 P群 体重 49 kg 投与率 100% 併用薬※3 レンドルミン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），プルゼニド（調査対象期間開始前～調査対象 期間以降），酸化マグネシウム（投与開始 6 日後～調査対象期間以降），グリセリン（投与開始 4 日後～調 査対象期間以降），モーラステープ（投与開始 58 日後～調査対象期間以降），MS 冷シップ（投与開始 111 ～138 日後），オプチレイ 320（投与開始 56 日後），ラキソベロン（投与開始 115～118 日後），ガスコン（投 与開始 149 日後～調査対象期間以降），ソルデム 3A（投与開始 162～167 日後） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 163 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)163 日目 (2)24 日目 (3)15 日目 投与開始 421 日後 259 日間 原疾患悪 化による もので，回 復が見込 めないた め 胃瘻造 設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 340 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 139 日後 第 6 クール投与のため入院．投与開始． 投与開始 148 日後 第 6 クール投与終了．有害事象等特になし． 投与開始 149 日後 退院． 投与開始 162 日後 胃瘻設置術のため A 医療機関に入院． 投与開始 163 日後 A 医療機関にて胃瘻設置術施行． 投与開始 168 日後 第 7 クール投与のため入院． 投与開始 170 日後 第 7 クール投与開始． （投与開始 281 日後）（検証的試験で SAE「ALS の悪化（嚥下障害）」が発現したが，継続試 験でイベント「経管栄養補給」が発現したため，新たな SAE として再 度「ALS の悪化（嚥下障害） 」を取り上げた． ） 治験責任医師コメント： 被験者は投与開始 1 年前頃より右手しびれ，ふらつき，脱力感出現，投与開始 6 ヶ月前より 右上肢挙上困難，右下肢脱力感出現．B 医療機関で ALS と診断された．当院へは投与開始 3 ヶ月前受診し，ALS 治験 MCI-186 検証的試験に参加することになった．第 6 クール終了時ま で特に有害事象は出現していないが，%FVC は 50%に低下．嚥下造影検査にて嚥下筋力の低 下があり，体重減少も認められた．食道貯留もあり，誤嚥や食物の逆流による食道炎や肺炎 リスクが高いと考えられた．今回の胃瘻設置術は，被験者の誤飲防止と栄養補給を目的とし たものである．ALS の悪化により必要となったものであり，治験薬との因果関係はないと考 えられる． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 SAE（Serious adverse event）：重篤な有害事象 341 2.7.6 個々の試験のまとめ (33) 症例番号 1907（P 群）：筋骨格障害 症例番号 1907 性別 女 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 170 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 あり OKY12 薬剤番号 238 番 身長 165 cm 最終投与日 投与開始 156 日後 投与群※1 P群 体重 58 kg 投与率 100% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），アムロジン（調査対象期間開始前～調査対象 期間以降） ，プルゼニド（投与開始 8～39 日後），ロキソニン（投与開始 72 日後～調査対象期間以降） ，ム コソルバン（投与開始 93 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり 筋骨格障害 高度 投与開始 170 日後 ALS の悪化(上肢 機能不全) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 筋骨格系および結 合組織障害 (1)170 日目 (2)29 日目 (3)15 日目 投与開始 422 日後 253 日間 原疾患の 進行によ るもので 回復はみ こめない 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 342 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 90 日前 同意取得．仮登録（ALSFRS-R：書字 3 点，摂食動作 4 点，着衣・身の 回りの動作 2 点） （投与開始 1 年 3 ヶ月前頃左肩が痛い，肩の挙上困難，握力低下が進行 にて発症．徐々に右上肢の脱力進行） 投与開始 6 日前 本登録（ALSFRS-R：書字 2 点，摂食動作 2 点，着衣・身の回りの動作 2 点） 右の筋力低下進行．なんとかボールペンを持って字を書くことができる． 投与開始 29 日後 第 1 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 1 点，摂食動作 1 点，着衣・身 の回りの動作 1 点） 右の筋力低下進行．左は機能全廃． 投与開始 58 日後 第 2 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 1 点，摂食動作 0 点，着衣・身 の回りの動作 0 点） 投与開始 87 日後 第 3 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 1 点，摂食動作 0 点，着衣・身 の回りの動作 0 点） 投与開始 115 日後 第 4 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 1 点，摂食動作 0 点，着衣・身 の回りの動作 0 点） 右の筋力低下進行している． 投与開始 142 日後 第 5 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 1 点，摂食動作 0 点，着衣・身 の回りの動作 0 点） 両上肢はほぼ完全麻痺． 投与開始 170 日後 第 6 クール後の評価（ALSFRS-R：書字 0 点，摂食動作 0 点，着衣・身 の回りの動作 0 点） 両上肢は機能全廃（障害と判断） ． 治験責任医師コメント： 原疾患である ALS の進行と考え，治験薬との因果関係はないと考える． 343 2.7.6 個々の試験のまとめ (34) 症例番号 1910（P 群）：蜂巣炎 症例番号 1910 性別 男 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 172 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 OKY16 薬剤番号 237 番 身長 164 cm 最終投与日 投与開始 157 日後 投与群※1 P群 体重 58 kg 投与率 100% 併用薬※3 メチコバール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），フロモックス（投与開始 6～15 日後），PL（投 与開始 6～15 日後） ，ロキソプロフェン（投与開始 6～15 日後），ユーロジン（投与開始 8～28 日後），セ フゾン（投与開始 12～18 日後），CEZ（投与開始 9～11 日後） ，リンデロン－VG（投与開始 9 日後） ，ゲ ーベン（投与開始 10～28 日後），クラビット（投与開始 64～66 日後），レンドルミン D（投与開始 152 日 後～調査対象期間以降），ムコダイン（投与開始 113 日後～調査対象期間以降） リルゾー ルの使用 あり 発現時期※5 蜂巣炎 中等度 投与開始 6 日後 蜂窩織炎 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 投与継続 (1)6 日目 (2)6 日目 (3)-8 日目 回復 感染症および寄生 虫症 投与開始 15 日後 治験薬以 外の処置※8 関連なし 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 治験薬との因果関係 症例報告書 記載名 転帰日※6 あり 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 その 他 留置針部の 感染による 10 日間 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 344 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 フロモックス PL ロキソプロフェン セフゾン CEZ リンデロン－VG ゲーベン 投与開始 6 日後 投与開始 6 日後 投与開始 6 日後 投与開始 12 日後 投与開始 9 日後 投与開始 9 日後 投与開始 10 日後 経口 経口 経口 経口 注射 外用 外用 開始 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 蜂窩織炎 蜂窩織炎 蜂窩織炎 蜂窩織炎 蜂窩織炎 蜂窩織炎 蜂窩織炎 終了 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 投与開始 15 日後 投与開始 15 日後 投与開始 15 日後 投与開始 18 日後 投与開始 11 日後 投与開始 9 日後 投与開始 28 日後 ＜経過＞ 投与開始 1 日目 治験薬第 1 クール投与開始． 投与開始 6 日後 38.1°C の発熱を認めたため，フロモックス内服． 投与開始 7 日後 治験薬投与のため左上肢に留置している針刺入部に疼痛・発赤が見られ 留置針を抜去．クーリングにて対応する． 投与開始 9 日後 留置針抜去部周囲の発赤・硬結・疼痛が続くため皮膚科受診．蜂窩織炎 と診断．以下，薬剤投与する． 投与開始 9～11 日後 オーツカ CEZ 1 g 朝・夕投与． 投与開始 15 日後 皮膚科受診後，退院．薬剤加療により発熱等の症状は回復した． 治験責任医師コメント： 連日投与における留置針部より感染したもので因果関係はないと判断した． CEZ（Cefazolin） ：セファゾリン 345 2.7.6 個々の試験のまとめ (35) 症例番号 1912（P 群）：嚥下障害 症例番号 1912 性別 女 年齢 6 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 91 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 便秘 高脂血症 胃炎 頭痛 骨粗鬆症 慢性甲状腺炎 あり あり あり なし あり なし OKY18 薬剤番号 378 番 身長 146 cm 最終投与日 投与開始 91 日後 投与群※1 P群 体重 39 kg 投与率 100% 併用薬※3 酸化マグネシウム（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），メバロチン（投与開始 42 日前～調査対象 期間以降），ボナロン錠 5 mg（調査対象期間開始前～投与開始 67 日後），ガスターD（投与開始 87 日前～ 調査対象期間以降），リポバス（調査対象期間開始前～投与開始 43 日前），パスタロン（投与開始 91～89 日前），モーラス（投与開始 32～37 日後），マイスリー（投与開始 32 日後），タッチロン（投与開始 38～ 67 日後），アンテベート（投与開始 91～89 日前），レスタミン（調査対象期間開始前～投与開始 88 日前） ， ムコソルバン（投与開始 42～29 日前），ギャバロン（投与開始 14 日前～調査対象期間以降），ボルタレン （投与開始 8 日後～調査対象期間以降），アタラックス－P（投与開始 14 日後），アルファロール（投与開 始 67 日後～調査対象期間以降），キシロカイン（投与開始 71 日後） ，キシロカインポンプスプレー（投与 開始 71 日後） ，ガスコン（投与開始 71 日後），キシロカインポリアンプ（投与開始 71 日後） ，アミノフリ ード（投与開始 71～73 日後） ，ヴィーン D（投与開始 72～73 日後） ，ボルタレンサポ（投与開始 72～75 日後） ，セファメジン（投与開始 72～73 日後），フロモックス（投与開始 76～80 日後），ロキソニン（投 与開始 76～81 日後），ロキソプロフェン（投与開始 77 日後），アドエア（投与開始 80 日後～調査対象期 間以降），マグミット（投与開始 90 日後～調査対象期間以降） ，レスタミン（投与開始 90 日後） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 58 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)58 日目 (2)1 日目 (3)-13 日目 投与開始 91 日後 34 日間 原疾患の 進行によ るもので 回復は見 込めない 胃瘻造 設 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 346 2.7.6 個々の試験のまとめ 併用薬なし ＜経過＞ 投与開始 91 日前 同意取得（体重 39 kg，ALSFRS-R 嚥下 4 点） 投与開始 74 日前 仮登録． 投与開始 4 日前 本登録前検査（体重 38 kg，ALSFRS-R 嚥下 3 点） 食事は常食であるが，薬を飲み込む際に嚥下困難あり． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 29 日後 嚥下障害のため食事量減少し，体重 36 kg． 投与開始 32 日後 薬の内服での困難感あり． 投与開始 58 日後 食欲がなく，飲み込みが悪い．嚥下障害進行している（体重 35 kg， ALSFRS-R 嚥下 2 点） 投与開始 63 日後 胃瘻の造設が必要と考えられ，本人も同意する． 投与開始 71 日後 胃瘻造設のため入院期間を延長（重篤と判断） ． 胃瘻造設術施行． 胃瘻より注入開始する． 投与開始 73 日後 治験責任医師コメント： 原疾患の進行による嚥下障害と考え，治験薬との因果関係はないと考える． 347 2.7.6 個々の試験のまとめ (36) 症例番号 2104（P 群）：腹水，末梢性浮腫，低蛋白血症，胃癌 症例番号 2104 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 66 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 KMH0 5 年齢 7 歳 薬剤番号 263 番 身長 160 cm 最終投与日 投与開始 64 日後 投与群※1 P群 体重 52 kg 投与率 100% 併用薬※3 ラシックス（投与開始 59 日後～調査対象期間以降），アローゼン（投与開始 57～58 日後），ツインパル（投 与開始 62 日後～調査対象期間以降），ビタミン C（投与開始 62 日後～調査対象期間以降），ビタルファ（投 与開始 62 日後～調査対象期間以降），フェジン（投与開始 64 日後～調査対象期間以降），キシロカインポ リアンプ（投与開始 65 日後），インフルエンザ HA ワクチン（投与開始 35 日後），パーヒューザミン（投 与開始 1 日目），ミオ MIBG-I123（投与開始 3 日後） ，ブスコパン（投与開始 63 日後） リルゾー ルの使用 あり 進行性胃癌 良性，悪性および 詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリ ープを含む） 高度 重篤 (3) (1)55 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 投与開始 66 日後 (1)66 日目 (2)12 日目 (3)3 日目 投与開始 79 日後 胃癌回復 が見込め ないため 現在，ボール マンⅢ型で あり治験薬 投与開始前 より発症し ていたもの と考えられ る その 他 25 日間 投与開始 79 日後 胃癌回復 が見込め ないため 25 日間 未回復 代謝および栄養障 害 胃癌 重篤 (3) 胃癌に伴う 症状のため その 他 関連なし 低蛋白血症 中等度 (1)55 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 投与開始 55 日後 未回復 全身障害および投 与局所様態 低蛋白血症 その 他 関連なし 重篤 (3) 関連なし 下肢の浮腫 胃癌に伴う 症状のため 関連なし 中等度 胃癌に伴う 症状のため その 他 25 日間 未回復 末梢性浮腫 (1)55 日目 (2)1 日目 (3)-9 日目 投与開始 55 日後 未回復 胃腸障害 治験薬との因果関係 重篤 (3) 胃癌回復 が見込め ないため 投与中止 腹水 投与開始 79 日後 なし 投与開始 55 日後 あり 中等度 SOC 判定理由の 詳細 投与継続 腹水 持続 期間※7 因果 関係 判定 理由 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 投与開始 79 日後 14 日間 手術適応 がなく回 復は認め 難いと考 えられる ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と 348 2.7.6 個々の試験のまとめ なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ ラシックス ツインパル 経口 注射 投与期間 開始 投与開始 59 日後 投与開始 62 日後 ～ ～ 終了 調査対象期間以降 調査対象期間以降 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 腹水･下肢の浮腫 低蛋白血症 ＜経過＞ 投与開始 90 日前 MCI-186 ALS 治験（検証的試験）の同意取得． 投与開始 1 日目 本登録．1 クール投与開始． 投与開始 55 日後 3 クール投与の為，入院．両下肢の浮腫を訴える．筋力低下に伴う運動 量減少により血液循環障害が生じたことによる浮腫である可能性があ り経過観察とする． 投与開始 59 日後 下肢の浮腫増強及び腹部膨満が出現し，腹部レントゲン，CT 検査を実 施．腹水，幽門部前壁の肥厚を認めた．また，3 クール投与 5 日目の臨 床検査では総蛋白，赤血球の減少を認めた．腹水，浮腫に対し，ラシッ クスの内服を開始． 投与開始 62 日後 低蛋白血症に対し，高カロリー輸液投与を開始． 投与開始 63 日後 消化管内視鏡検査を実施し進行性胃癌疑いで病理検査（組織診）へ提出． 細胞診の結果，進行性胃癌（ボールマン 3 型）と診断．胃癌に対し，外 科的治療等を要する状態であり，今後様々な合併症を起こす事も考えら れる．安全性を考慮し治験の継続は困難な状態であるため，中止と判断 する． 治験責任医師コメント： 進行性胃癌 ※9：現在ボールマン 3 型であり治験薬投与開始前より発病していたものと考えら れる． 下肢の浮腫，腹水，低蛋白血症 ※9：進行性胃癌に伴う症状であり，治験薬との因果関係はな いと判断する． 投与開始 66 日後 ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 349 2.7.6 個々の試験のまとめ (37) 症例番号 2205（P 群）：筋力低下 症例番号 2205 性別 女 年齢 5 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 168 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 糖尿病 高脂血症 アレルギー性結膜炎 あり なし なし UTN06 薬剤番号 272 番 身長 161 cm 最終投与日 投与開始 151 日後 投与群※1 P群 体重 54 kg 投与率 100% 併用薬※3 グリミクロン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），メチコバイド（調査対象期間開始前～調査対 象期間以降） ，ユベラ N（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，プルゼニド（投与開始 7 日後～調査 対象期間以降），リピトール（投与開始 98 日後～調査対象期間以降），インタール点眼液（投与開始 112 ～132 日後），ジルテック（投与開始 112～132 日後），ボルタレン（投与開始 140 日後～調査対象期間以 降） リルゾー ルの使用 あり 筋力低下 高度 投与開始 56 日後 ALS の悪化(下肢 筋力低下) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 筋骨格系および結 合組織障害 (1)56 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 投与開始 421 日後 366 日間 ALS の進 行による もので回 復が見込 めないた め 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 350 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 82 日前 仮登録． ALSFRS-R で「歩行」2 点（補助歩行） ， 「階段登り」0 点（登れない） であった． 投与開始 5 日前 本登録． ALSFRS-R で「歩行」2 点，「階段登り」0 点であった． 投与開始 1 日目 治験薬投与開始． 投与開始 28 日後 ALSFRS-R で「歩行」2 点，「階段登り」0 点であった． 投与開始 56 日後 ALSFRS-R で「歩行」1 点（歩行は不可能）， 「階段登り」0 点であった． 投与開始 85 日後 ALSFRS-R で「歩行」1 点，「階段登り」0 点であった． 投与開始 112 日後 ALSFRS-R で「歩行」1 点，「階段登り」0 点であった． 投与開始 140 日後 ALSFRS-R で「歩行」1 点，「階段登り」0 点であった． 投与開始 168 日後 ALSFRS-R で「歩行」0 点（脚を動かすことができない） ， 「階段登り」 0 点であった． 治験責任医師コメント： 治験開始時には補助歩行が可能であったが，投与開始 168 日後の診察時には脚を動かすこと ができない状態であった．治験薬投与開始前より歩行時には補助が必要な状態であり，原疾 患の進行により，更に下肢筋力が低下したものと考える．したがって，治験薬との因果関係 はなしと判断する． 351 2.7.6 個々の試験のまとめ (38) 症例番号 2304（P 群）：硬膜下血腫，呼吸不全 症例番号 2304 性別 男 年齢 7 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 93 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 良性前立腺肥大症 高脂血症 喘息 心房細動 なし あり あり あり あり FKT05 薬剤番号 285 番 身長 157 cm 最終投与日 投与開始 86 日後 投与群※1 P群 体重 47 kg 投与率 83.3% 併用薬※3 ニューロタン（調査対象期間開始前～投与開始 8 日前） ，コニール（調査対象期間開始前～投与開始 8 日前） ， カソデックス（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，ハルナール D（調査対象期間開始前～調査対象期 間以降） ，リピトール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，キュバール（調査対象期間開始前～投与 開始 85 日後） ，サンリズム（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，ワーファリン（調査対象期間開始前 ～投与開始 86 日後） ，フォルセニッド（投与開始 4 日後～調査対象期間以降） ，酸化マグネシウム（投与開始 9～30 日後） ，ソルデム 3A（投与開始 86 日後～調査対象期間以降） ，乾燥濃縮人血液凝固第 9 因子（投与開始 86 日後） ，ケイツーN（投与開始 86 日後） ，ラクテック（投与開始 87 日後） ，セフメタゾールナトリウム（投 与開始 89 日後～調査対象期間以降） ，メチコバール（調査対象期間開始前～投与開始 8 日前） ，ドルミカム（投 与開始 87 日後） ，ラボナール（投与開始 87 日後） ，サクシン（投与開始 87 日後） ，アセトアミノフェン（投 与開始 89 日後） ，オーラ（投与開始 85 日後） リルゾー ルの使用 なし 投与開始 86 日後 外傷性硬膜下血腫 重篤 (3) ALS の悪化(呼吸 不全) 重篤 (6) 投与開始 87 日後 (1)87 日目 (2)2 日目 (3)2 日目 22 日間 投与開始 98 日後 12 日間 ALS によ る呼吸障 害が進行 し，本事象 の転帰判 定が困難 なため 進行性の 疾患で回 復は見込 めない ワーフ ァリン 中止， 酸素投 与 バイパ ップ， 人工呼 吸器， 気管切 開，O2 投与 関連なし 高度 (1)86 日目 (2)1 日目 (3)1 日目 未回復 呼吸不全 軽快 傷害、中毒および 処置合併症 投与開始 107 日後 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 硬膜下血腫 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与中止 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 休薬 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾 患， 併用 薬/療 法 ALS による 筋力低下に より転倒し， ワーファリ ン服用によ る易出血状 態のため 対象 疾患 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 352 2.7.6 個々の試験のまとめ ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 乾燥濃縮人血液凝固第 9 因子 ケイツーN 投与期間 注射 開始 投与開始 86 日後 注射 投与開始 86 日後 併用理由 併用理由の詳細 ～ 終了 投与開始 86 日後 有害事象 外傷性硬膜下血腫 ～ 投与開始 86 日後 有害事象 外傷性硬膜下血腫 ＜経過＞ 投与開始 98 日前 初診．心房細動等の合併症は他院にてフォロー．ワーファリン 3 mg 内 服中（他院） ． 投与開始 84 日前 MCI-186 検証的試験同意取得，仮登録．ALSFRS-R スコア 44 点（歩行 3 点・階段登り 3 点・呼吸困難 4 点） 歩行 3 点：やや歩行困難 階段 登り 3 点：遅い 呼吸困難 4 点：なし 肺機能検査 %FVC 95.8%． 投与開始 7 日前 本登録評価，検査を実施．ALSFRS-R スコア 43 点（歩行 3 点・階段登 り 2 点・呼吸困難 4 点） 階段登り 2 点：軽度の不安定または疲労 肺機能検査 %FVC 93.8%． 投与開始 6 日前 本登録． 投与開始 1 日目 入院，治験薬（MCI-186）第 1 クール投与開始． 投与開始 14 日後 第 1 クール投与終了． 投与開始 15 日後 退院． 投与開始 16 日後 4:00 自宅の階段にて転倒．近医受診にて右足趾の骨折と診断．腫脹あり， シーネ固定にて処置． 投与開始 29 日後 外来にて第 1 クール投与 2 週間後評価 ALSFRS-R スコア 40 点（歩行 3 点・階段登り 2 点・呼吸困難 3 点） 呼吸困難 3 点：歩行中に起こる． 肺機能検査 %FVC 75.9% 第 2 クール投与開始． 投与開始 43 日後 第 2 クール投与終了．自宅にて 2 回ほど歯肉出血（コップ 1 杯程度）認 め，歯科受診にて歯肉炎と診断．その後，歯肉からの出血は認めず． 投与開始 46 日後 近医定期受診．PT-INR 2.07 投与開始 57 日後 第 2 クール投与終了 2 週間後評価 ALSFRS-R スコア 35 点（歩行 2 点・ 階段登り 2 点・呼吸困難 2 点） 歩行 2 点：補助歩行 呼吸困難 2 点： 日常動作のいずれかで起こる．肺機能検査 %FVC 77.9% 第 3 クール投与開始． 353 ワーファリン 2.5 mg に減量． 2.7.6 個々の試験のまとめ 投与開始 72 日後 投与開始 85 日後 第 3 クール投与終了． 第 3 クール投与 2 週間後評価・第 4 クール投与のため来院．病院内で検 査を実施するため 1 本杖を使用し移動中，転倒．形成外科・整形外科受 診し，X-p 上骨折なく，右頬骨打撲，腫脹・右肩打撲とされた．経過観 察のため入院．頭痛・吐気なし． 投与開始 86 日後 投与開始 85 日後 20 時頃より頭痛出現との訴えあり， 頭部 CT． 体温 38°C 血圧 196/108 SaO2 80% 意識レベルクリア．脳神経外科受診にて外傷性硬膜下血腫と診断． PT-INR 3.02 血液ガス PCO2 56.3 mmHg PO2 82.9 mmHg HCO3 35.6 mmol． 点滴ルート確保し，血液凝固因子製剤 PPSB-HT 400 単位・ケイツーN 注投与．酸素投与． 19:40 PT-INR 1.32 投与開始 87 日後 2 時 呼吸浅く，意識レベルの低下を認め，頭部 CT 実施，出血量不変． 血液ガス PCO2 81.9 mmHg PO2 122.0 mmHg HCO3 36.1 mmol．4:24 BiPAP 装着．装着 30 分後，更に意識レベル低下，血圧 90 台，呼吸状態 の悪化あり，pH 7.247 PCO2 90.5 mmHg PO2 68.6 mmHg HCO3 35.6 mmol アンビュー実施し意識レベル，呼吸状態改善される．5:15 pH 7.387 PCO2 59.2 mmHg PO2 72.1 mmHg HCO3 34.8 mmol まで血液ガスデー タの改善は見られるものの入眠により呼吸浅めになり，SaO2 低下を認 める．ご本人・家族へ希望であれば気管内挿管・人工呼吸器・今後，気 管切開と永続的な人工呼吸器の装着の可能性を再度説明し，承諾．17:30 経鼻より挿管，人工呼吸器装着となる．SIMV・呼吸回数 15 回 TV 500 mL PEEP 5 FiO2 50%以下を目標に SaO2 確認しながら減量する． 19:30 SaO2 80%台に低下あり，pH 7.465 PCO2 45.7 mmHg PO2 48.5 mmHg HCO3 32.4 mmol 胸 X-p 上にて左無気肺を認め，体位ドレナージ，タッ ピングを実施し，SaO2 90%台まで回復，吸引により粘稠痰あり． 投与開始 88 日後 朝より 経鼻より栄養チューブ挿入，経管栄養開始．発熱あり，KT 37 ～38°C 台 リハビリ開始 血圧 120～140/80 台 投与開始 89 日後 13 時 SaO2 70～80%台まで低下，粘稠痰を認め，体位ドレナージ，タッ ピングにて SaO2 改善．血圧 150～160/70～80 台 投与開始 90 日後 抗生剤セフメタゾン 2 g/日開始．発熱持続，KT 37～38°C 台 声かけに てうなずき等ありコミュニケーションとれる．血圧 120/80 台 投与開始 92 日後 家族へ気管切開の再説明，確認．血圧 140～170/50～80 台 投与開始 93 日後 15 時 気管切開（ポーテックス 8 Fr） 出血少量 発熱持続，KT 37°C 台．血圧 150～180/80～90 台．治験中止となる． 投与開始 95 日後 抗生剤ミノペン 200 mg へ変更 発熱 37°C台 血圧 130～160/70～80 台． 354 2.7.6 個々の試験のまとめ 意識レベルクリア，発熱 37.6°C 血圧 130～150/70～90 台．FiO2 30% SaO2 95～99%． 治験責任医師コメント： 外傷性硬膜下血腫 ※9：今回は，転倒による外傷．ワーファリン内服により易出血状態からの 事象であり，治験薬との因果関係はないと思われる．また，治験薬の 第 3 クール投与終了後 14 日も経過しており，時間的経過からも否定で きると思われる．転倒が起きた要因としては，原疾患の進行としての 筋委縮と脱力によるものと思われる． ALS の悪化（呼吸不全）※9：今回は，原疾患の進行による筋萎縮や脱力による呼吸機能の低 下に加え，外傷性硬膜下血腫がおこったことにより急激に呼吸 不全が進行したものと思われる．以上のことより，治験薬との 因果関係はないと考えられる． 投与開始 97 日後 ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． %FVC（% forced vital capacity）：努力性肺活量 PT-INR（Prothrombin time-international normalized ratio）：プロトロンビン時間－国際標準比 BiPAP（Bilevel positive airway pressure）：人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼吸療法） X-p（X-ray photograph） ：X 線写真 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 PO2（Partial pressure of oxygen）：酸素分圧 PCO2（Partial pressure of carbon dioxide） ：二酸化炭素分圧 HCO3（Bicarbonate ion） ：重炭酸イオン SaO2（Arterial oxygen saturation）：動脈血酸素飽和度 SIMV（Synchronized intermittent mandatory ventilation）：同期式間欠的強制換気法 TV（Tidal volume）：1 回換気量 PEEP（Positive end-expiratory pressure） ：終末呼気陽圧 KT（Körpertemperatur） ：体温 FiO2（Inspiratory oxygen fraction）：吸入気酸素濃度 355 2.7.6 個々の試験のまとめ (39) 症例番号 2603（P 群）：誤嚥，嚥下障害 症例番号 2603 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 170 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 貨幣状湿疹 角膜炎 結腸ポリープ あり あり なし MSI-00 4 年齢 7 歳 薬剤番号 318 番 身長 153 cm 最終投与日 投与開始 150 日後 投与群※1 P群 体重 55 kg 投与率 100% 併用薬※3 硫酸アトロピン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，アレジオン（投与開始 5 日前～126 日後）， アンテベート（調査対象期間開始前～投与開始 6 日前），アンテベート：軟膏（調査対象期間開始前～投 与開始 6 日前），ヒルドイド（調査対象期間開始前～投与開始 6 日前），アルメタ（調査対象期間開始前～ 投与開始 6 日前），リンデロン－VG（投与開始 5 日前～調査対象期間以降），マイザー（投与開始 5 日前 ～調査対象期間以降），ウレパール（投与開始 5 日前～調査対象期間以降），ロコイド（投与開始 5 日前～ 調査対象期間以降） ，タリビッド（投与開始 2～14 日後） ，ソリタ－T3 号（投与開始 137 日後） ，ユナシン S（投与開始 137～142 日後），ソルデム 3A（投与開始 137～139 日後），フィジオ 35（投与開始 138～141 日後），ソルデム 3AG（投与開始 138～141 日後），ハルナール D（投与開始 139 日後～調査対象期間以降） ， ホリゾン（投与開始 155 日後），アタラックス－P（投与開始 155 日後），ペンタジン（投与開始 155 日後） ， オムニカイン（投与開始 155 日後） ，ブスコパン（投与開始 155 日後） ，ソルデム 3AG（投与開始 155～157 日後） ，フィジオ 35（投与開始 155～159 日後），ラセナゾリン（投与開始 155～157 日後） ，ボルタレンサ ポ（投与開始 155～162 日後） ，テレミンソフト（投与開始 158 日後），グリセリン（投与開始 154～163 日後） ，クラビット（投与開始 161～168 日後），イソジンガーグル（投与開始 153 日後～調査対象期間以 降） リルゾー ルの使用 あり 誤嚥 重篤 (2，3) ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (4) 胃腸障害 (1)139 日目 (2)29 日目 (3)15 日目 異物除 去 対象 疾患 対象 疾患 判定理由の 詳細 1 日間 未回復 中等度 (1)137 日目 (2)27 日 (3)13 日目 投与開始 139 日後 回復 呼吸器、胸郭およ び縦隔障害 嚥下障害 投与開始 137 日後 関連なし 投与開始 137 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 高度 SOC 治験薬との因果関係 誤嚥 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 投与開始 419 日後 281 日間 進行性の 疾患で回 復は見込 めない 胃瘻 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 356 2.7.6 個々の試験のまとめ 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ソリタ－T3 号 ユナシン S 注射 注射 開始 投与開始 137 日後 投与開始 137 日後 ソルデム 3A フィジオ 35 ソルデム 3AG 注射 注射 注射 投与開始 137 日後 投与開始 138 日後 投与開始 138 日後 併用理由 併用理由の詳細 ～ ～ 終了 投与開始 137 日後 投与開始 142 日後 その他 その他 誤嚥(気道閉塞) 誤嚥による感染症の予 防 ～ ～ ～ 投与開始 139 日後 投与開始 141 日後 投与開始 141 日後 その他 その他 その他 誤嚥(気道閉塞) 誤嚥(気道閉塞) 誤嚥(気道閉塞) ＜経過＞ 投与開始 111 日後 ALSFRS-R 評価 嚥下 2 点：食物の内容が変化（継続して食べられな い）． 投与開始 137 日後 誤嚥，自宅で夕食時食物を詰まらせ，チアノーゼ出現．かかりつけ医の 往診を受け，気道にニンジンなど詰まっていたため，鉗子にて摘出．ソ リタ T3 200 mL にて血管確保され救急車にて搬送，O2：4 L／分吸入， SpO2：98%，21 時 本院西 3 病棟へストレッチャーにて入院． 原疾患の悪化による誤嚥のために救急入院後，絶飲食． 21 時 15 分 T：35.5°C，P：68/分，R：18/分，BP：140/83，意識レベル 低下なし，モニター装着，絶飲食の指示あり．内服中止．21 時 30 分， 悪寒軽度あり，喘鳴軽度あり．両肺雑音軽度あり．ユナシン S 1.5 g 2V ＋生食 H 100 mL 開始，同時にソルデム 3A 500 mL 持続点滴． WBC：7100， CRP：0.12 胸部レントゲン，胸部 CT 単純撮影． 22 時 20 分 T：36.4°C．22 時 30 分 O2：1.5 L／分吸入． 投与開始 138 日後 6 時 SpO2：95～98%キープ，9 時 肺雑音なし．抗生剤ユナシン S 朝・ 夕 6.0 g 2×で継続， 本日よりソルデム 3A 500 mL，ソルデム 3AG 500 mL， フィジオ 35 500 mL 持続点滴施行． 14 時 O2 中止． 投与開始 139 日後 T：36.4°C，P：68/分，経管栄養（メディエフ 300 mL×2 回／日）昼よ り開始． 内服再開始．WBC：5750 CRP：0.39． 投与開始 140 日後 T：36.0°C，P：50/分，絶飲食中．経管栄養（メディエフ 300 mL×3 回／日） 抗生剤ユナシン S 朝・夕 6.0 g 2×，ソルデム 3AG 500 mL，フィジオ 35 500 mL 持続点滴中． 投与開始 141 日後 ALSFRS-R 評価 嚥下（0 点） 投与開始 155 日後 10 時，胃瘻設置施行のため持続点滴開始．内服薬中止．絶飲食，経管 357 2.7.6 個々の試験のまとめ 栄養中止．11 時 10 分，胃瘻設置術施行術開始 術中 SpO2 80%低下の ため O2 1 L／分吸入開始 SpO2 95～98%にて O2 中止．12 時 10 分帰室． 術中抗生剤点滴開始．14 時，T36.0°C P67 BP159/83 創部出血なし． 吐気，嘔吐なし． 投与開始 156 日後 T36.9°C P76 BP125/78 創部出血なし．吐気，嘔吐なし．ソルデム 3AG500 mL×2，フィジオ 35 500 mL／日持続点滴，生食 H 100＋ラセナ ゾリン 1 g 朝・夕×2 回／日施行． T36.4°C P63 創部出血なし．吐気，嘔吐なし．昼より白湯 200 mL 注 入開始．内服薬開始．ソルデム 3AG 500 mL，フィジオ 35 500 mL／日 持続点滴，生食 H 100＋ラセナゾリン 1 g 朝・夕×2 回／日終了．クリ ティカルパスどおりに経過中． 治験責任医師コメント： 誤嚥 ※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果関係はないと判断し た． ALS の悪化（嚥下障害）※9：原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果関 係はないと判断した． 投与開始 157 日後 ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． SpO2（Oxygen saturation by pulse oximeter）：経皮的動脈血酸素飽和度 T（Temperature）：体温 P（Pulse） ：脈拍数 R（Respiratory rate）：呼吸数 BP（Blood pressure） ：血圧 CT（Computed tomography）：コンピュータ断層撮影 358 2.7.6 個々の試験のまとめ (40) 症例番号 2609（P 群）：筋痙縮 症例番号 2609 性別 男 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 171 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 MSI-01 0 年齢 4 歳 薬剤番号 325 番 身長 168 cm 最終投与日 投与開始 156 日後 投与群※1 P群 体重 60 kg 投与率 100% 併用薬※3 リオレサール（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），アローゼン（投与開始 11～38 日後），グリセ リン（投与開始 12 日後～調査対象期間以降） ，テルネリン（投与開始 28～56 日後） ，マグミット（投与開 始 28 日後～調査対象期間以降），マイスリー（投与開始 44～51 日後），レンドルミン D（投与開始 52 日 後～調査対象期間以降），ダントリウム（投与開始 52～64 日後），ロブ（投与開始 56～83 日後） ，ロヒプ ノール（投与開始 57～88 日後），モーラステープ：L（投与開始 52～77 日後） ，テレミンソフト（投与開 始 30 日後），ボルタレンサポ（投与開始 63 日後～調査対象期間以降），プルゼニド（投与開始 37 日後～ 調査対象期間以降），リンデロン－VG（投与開始 68～96 日後），デパス（投与開始 64～70 日後），トリプ タノール（投与開始 64～71 日後） ，ニューロライト注射液（投与開始 2 日後），アタラックス－P（投与開 始 67～83 日後） ，タッチロン（投与開始 69 日後～調査対象期間以降），セルシン（投与開始 70～90 日後） ， ，ナパゲルン（投与 テグレトール（投与開始 79 日後） ，ガバペン（投与開始 84 日後～調査対象期間以降） 開始 97～127 日後） ，リボトリール（投与開始 80 日後～調査対象期間以降），ベナパスタ（投与開始 148 日後～調査対象期間以降） ，サンコバ（投与開始 153～160 日後） リルゾー ルの使用 なし 筋痙縮 高度 投与開始 66 日後 ALS の悪化(下肢 痙縮) 重篤 (3) 持続 期間※7 SOC 未回復 筋骨格系および結 合組織障害 (1)66 日目 (2)11 日目 (3)2 日目 投与開始 420 日後 355 日間 ALS 進行 により回 復は見込 めない 多分関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 359 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ボルタレンサポ 外用 投与開始 63 日後 ～ アタラックス－P 注射 投与開始 67 日後 ～ 開始 併用理由 併用理由の詳細 調査対象期間以降 対象疾患， 有害事象 ALS の悪化(下肢痙縮) 投与開始 83 日後 対象疾患， 有害事象 ALS の悪化(下肢痙縮) 終了 ＜経過＞ 投与開始 84 日前 仮登録前 ALSFRS-R 評価 歩行：3 点，階段登り：2 点． 投与開始 7 日前 本登録前 ALSFRS-R 評価 歩行：3 点，階段登り：2 点． 投与開始 28 日後 第 1 クール後 ALSFRS-R 評価 歩行：3 点，階段登り：2 点． 投与開始 56 日後 第 2 クール後 ALSFRS-R 評価 歩行：2 点，階段登り：1 点に低下． 投与開始 64 日後 両下肢の痙性増強あり，リオレサール（50 mg）6 錠 体のだるさ訴えあるためダントリウム中止． 4×内服続行．身 下肢の痙性持続，当初投与開始 65 日後に退院予定であったが，自宅で 独りでの生活が困難であり，内服による経過観察が必要にて入院期間の 延長のため SAE として報告． 治験責任医師コメント： 下肢痙性は，原疾患である ALS の悪化によるものであり，治験薬との因果関係はないと判断 した． 投与開始 66 日後 SAE（Serioue adverse event）：重篤な有害事象 360 2.7.6 個々の試験のまとめ (41) 症例番号 2709（P 群）：嚥下障害 症例番号 2709 性別 女 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 171 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 便秘 あり あり MKD1 0 年齢 6 歳 薬剤番号 335 番 身長 156 cm 最終投与日 投与開始 148 日後 投与群※1 P群 体重 50 kg 投与率 100% 併用薬※3 アムロジン OD（調査対象期間開始前～調査対象期間以降） ，モーラステープ（調査対象期間開始前～投 与開始 63 日前） ，モーラステープ：L（投与開始 62 日前～159 日後），モーラステープ（投与開始 160 日 後～調査対象期間以降），酸化マグネシウム（投与開始 26 日前～55 日後） ，マグミット（投与開始 56 日 後～調査対象期間以降），葛根湯（投与開始 11～18 日後），ムコダイン（投与開始 14～18 日後） ，キシロ カイン（投与開始 132 日後），キシロカインポンプスプレー（投与開始 132 日後），ガスコン（投与開始 132 日後），塩酸プロカイン（投与開始 132 日後），硫酸アトロピン（投与開始 132 日後），アタラックス －P（投与開始 132 日後） ，ボルタレンサポ（投与開始 132～133 日後） ，ビーフリード（投与開始 132～137 日後） ，ソルアセト D（投与開始 132～135 日後） ，ソルデム 3PG（投与開始 132～135 日後） ，セファメジ ンα（投与開始 132～134 日後） リルゾー ルの使用 あり 嚥下障害 高度 投与開始 128 日後 ALS の悪化(嚥下 障害) 重篤 (4) 持続 期間※7 SOC 未回復 胃腸障害 (1)128 日目 (2)17 日 (3)3 日目 投与開始 420 日後 293 日間 進行性の 疾患で回 復は見込 めず PEG 関連なし 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 治験薬との因果関係 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 あり 症例報告書 記載名 転帰日※6 投与継続 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 因果 関係 判定 理由 判定理由の 詳細 対象 疾患 ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬なし 361 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年 7 ヶ月前 両上肢挙上困難出現． 投与開始 1 年 6 ヶ月前 呂律の回りにくさ出現． 投与開始 1 年 1 ヶ月前 他院へ精査目的で入院し，ALS と診断される． 投与開始 153 日前 当院へ紹介受診． Dysarthria±，tongue atrophy +，上肢筋力低下あり．リハビリ開始する． 投与開始 78 日前 治験への仮登録． ALSFRS-R：42 点（1．言語：3 点，2．唾液分泌：4 点，3．嚥下：3 点） 投与開始 1 日目 治験への本登録． ALSFRS-R：39 点（1．言語：3 点，2．唾液分泌：3 点，3．嚥下：3 点） 治験薬投与開始． 投与開始 84 日後 ALSFRS-R：35 点（1．言語：3 点，2．唾液分泌：2 点，3．嚥下：3 点） エンシュア 250 ml 1 缶／日 開始． 投与開始 128 日後 嚥下障害が進行し，体重の減少も認められ，胃瘻造設目的で入院となる． 投与開始 132 日後 胃瘻造設予定． （投与開始 363 日後）（検証的試験で SAE「ALS の悪化（嚥下障害）」が発現したが，継続試 験でイベント「経管栄養補給」が発現したため，新たな SAE として再 度「ALS の悪化（嚥下障害） 」を取り上げた． ） 治験責任医師コメント： 原疾患の進行であり，治験薬との因果関係はないと考える． PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 SAE（Serioue adverse event）：重篤な有害事象 362 2.7.6 個々の試験のまとめ (42) 症例番号 2803（P 群）：歩行障害，頭位性回転性めまい，咀嚼障害，筋骨格障害， 嚥下障害 症例番号 2803 性別 男 年齢 7 歳 観察期間※2 投与開始 1 日目～ 166 日後 疾患名（PT） [MedDRA/J ver.11.1] 治療の 有無 高血圧 頚腕症候群 不眠症 筋骨格痛 頭位性回転性めまい あり あり あり あり なし KEH03 薬剤番号 343 番 身長 158 cm 最終投与日 投与開始 149 日後 投与群※1 P群 体重 64 kg 投与率 100% 併用薬※3 ブロプレス（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），タナトリル（調査対象期間開始前～調査対象期 間以降），バイアスピリン（調査対象期間開始前～調査対象期間以降），ミオナール（投与開始 65 日前～ 97 日後），レンデム（投与開始 53 日前～調査対象期間以降），ロキソニン（投与開始 1 日目～調査対象期 間以降），モーラステープ（投与開始 24 日前～調査対象期間以降），インテバン（投与開始 10～26 日後） ， アルツディスポ（投与開始 13 日後），テルネリン（投与開始 98 日後～調査対象期間以降），センノサイド （投与開始 54 日後～調査対象期間以降），コーラック（投与開始 37～53 日後），マイスリー（投与開始 82 日後～調査対象期間以降），ガスモチン（投与開始 82～103 日後） ，ガスコン（投与開始 82～103 日後） ， メリスロン（投与開始 70～76 日後），セファドール（投与開始 70～76 日後） ，ナウゼリン（投与開始 70 ～76 日後），ポタコール R（投与開始 70 日後），プリンペラン（投与開始 70 日後），メイロン（投与開始 70 日後），ソルデム 3A（投与開始 96～106 日後），ビタメジン（投与開始 96～105 日後），アタラックス －P（投与開始 97～105 日後） ，ケンエーG 浣腸（投与開始 101 日後～調査対象期間以降），ラクテック（投 与開始 104 日後），ビーフリード（投与開始 104～109 日後），CEZ（投与開始 104～106 日後），メイロン （投与開始 96～99 日後），プリンペラン（投与開始 96～99 日後），キシロカイン（外用）（投与開始 134 日後） ，ボルタレンサポ（投与開始 104～108 日後），レンドルミン D（投与開始 134～137 日後），マーズ レン S（投与開始 138 日後～調査対象期間以降），マグミット（投与開始 139 日後～調査対象期間以降）， リボトリール（投与開始 139 日後～調査対象期間以降），ザンタック（投与開始 148 日後～調査対象期間 以降），ガスモチン（投与開始 147 日後），キシロカイン（注射） （投与開始 104 日後），キシロカイン（外 用）（投与開始 104 日後） リルゾー ルの使用 あり ALS の悪化(独立 歩行不能) 重篤 (4) 重篤 (3) 198 日間 (1)26 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 投与開始 70 日後 (1)70 日目 (2)17 日目 (3)-1 日目 回復 頭位性めまいの悪 化 中等度 未回復 全身障害および投 与局所様態 頭位性回転性めま い 投与開始 223 日後 原疾患に よるもの であり回 復は見込 めないた め 投与開始 121 日後 52 日間 耳および迷路障害 363 酸素吸 入 対象 疾患 関連なし 投与開始 26 日後 因果 関係 判定 理由 関連なし 中等度 SOC 治験薬との因果関係 歩行障害 持続 期間※7 あり 発現時期※5 治験薬以 外の処置※8 投与継続 重篤性 判断 基準※4 追跡未実 施理由 投与継続 症例報告書 記載名 転帰日※6 なし 発現日 治 験 薬 の 処 置 重症度 転 帰 有害事象名(PT) 合 併 症 被験者識 別コード 合併 症 判定理由の 詳細 頭位性めま い 2.7.6 個々の試験のまとめ 胃腸障害 (1)166 日目 (2)29 日目 (3)18 日目 原疾患に よるもの であり回 復は見込 めないた め 58 日間 関連なし 重篤 (4) 投与開始 223 日後 関連なし ALS の悪化(嚥下 障害) 投与開始 166 日後 関連なし 高度 86 日間 対象 疾患 投与継続 筋骨格系および結 合組織障害 嚥下障害 (1)138 日目 (2)1 日目 (3)-11 日目 原疾患に よるもの であり回 復は見込 めないた め なし 重篤 (4) 投与開始 223 日後 投与継続 ALS の悪化(上肢 機能の廃絶) 投与開始 138 日後 120 日間 対象 疾患 なし 高度 原疾患に よるもの であり回 復は見込 めないた め あり 筋骨格系および結 合組織障害 筋骨格障害 (1)104 日目 (2)23 日目 (3)12 日目 投与開始 223 日後 投与継続 重篤 (3) 未回復 ALS の悪化(咀嚼 障害) 投与開始 104 日後 未回復 中等度 未回復 咀嚼障害 対象 疾患 PEG ※1：M 群：MCI-186 群，P 群：プラセボ群 ※2：第 1 クール投与開始日～第 6 クール投与終了 2 週後/中止時の ALSFRS-R 評価日（欠測又は許容範囲外の場合，第 6 クールの最終投与日又は中止日） ※3：処置時の皮膚の消毒薬，胃瘻へ注入する経腸栄養剤及び併用薬の希釈に用いる生理食塩液以外を記載 ※4：1.死亡 2.死亡につながるおそれのあるもの 3.治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要と なるもの 4 障害 5 障害につながるおそれのあるもの 6.上記 1.～5.に掲げる症例に準じて重篤であるもの 7.後 世代における先天性の疾病又は異常を来すもの ※5：1.第 1 クール投与開始日からの経過日数（第 1 クール投与開始日を 1 日目とした場合），2.発現クール投与開始日か らの経過日数（発現クール投与開始日を 1 日目とした場合） ，3.発現クール投与終了日からの経過日数（発現クール 投与終了日を 1 日目とした場合） ※6：継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ，「不明」の場合，継続試験の 「転帰」， 「転帰日」 ，「追跡未実施理由」を記載 ※7：発現日からの持続期間（発現日を 1 日目とした場合）ただし，継続試験移行被験者のうち，検証試験の転帰が「未 回復」 ，「回復したが後遺症あり」 ， 「不明」の場合，継続試験の転帰日までの持続期間を記載 ※8：第 6 クール投与終了 2 週後/中止時までに使用した薬剤が該当する場合，詳細は空欄 ＜上表※8 の処置に該当する併用薬※3＞ 併用薬(リルゾールを除く) 薬剤名 投与 ＜薬剤コードによる読み 経路 替え名＞ 投与期間 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 終了 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 76 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 106 日後 併用理由 併用理由の詳細 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象 有害事象， その他 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化， PEG の処置 メリスロン セファドール ナウゼリン ポタコール R プリンペラン メイロン ソルデム 3A 経口 経口 経口 注射 注射 注射 注射 開始 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 70 日後 投与開始 96 日後 ビタメジン 注射 投与開始 96 日後 ～ 投与開始 105 日後 有害事象， その他 頭位性めまいの悪化， PEG の処置 メイロン プリンペラン 注射 注射 投与開始 96 日後 投与開始 96 日後 ～ ～ 投与開始 99 日後 投与開始 99 日後 有害事象 有害事象 頭位性めまいの悪化 頭位性めまいの悪化 364 2.7.6 個々の試験のまとめ ＜経過＞ 投与開始 1 年前 しゃべりと足の調子が悪いのに気がついた．投与開始 11 ヶ月前頃より 呂律困難が出現し投与開始 9 ヶ月前から下肢の脱力を自覚．他院受診し 精査にて ALS と診断された． 投与開始 85 日前 MCI-186 治験参加の同意取得．初発症状：球症状，重症度：2 度．仮登 録前 ALSFRS-R 寝床での動作：3 点，歩行：3 点，階段登り：2 点，書 字：3 点，摂食動作（胃瘻なし） ：4 点，着衣・身の回りの動作：3 点． 投与開始 1 日前 本登録前 ALSFRS-R 寝床での動作：3 点，歩行：3 点，階段登り：2 点， 書字：3 点，摂食動作（胃瘻なし） ：3 点，着衣・身の回りの動作：2 点． 投与開始 1 日目～ 14 日後 MCI-186 検証的試験初回投与開始． 投与開始 16 日後 「食べる時，上顎が使いにくい，くっつくような」と訴えあり． 投与開始 26 日後 第 1 クール後 ALSFRS-R 寝床での動作：3 点，歩行：2 点，階段登り： 1点 投与開始 37 日後 「かむ力が弱くなった」と訴えあり．顎の筋力低下により，食事の咀嚼 が困難になってきたため胃瘻の造設を検討． 投与開始 54 日後 第 2 クール後 ALSFRS-R 寝床での動作：2 点，歩行：1 点，階段登り： 0点 投与開始 82 日後 第 3 クール後 ALSFRS-R 寝床での動作：1 点，歩行：0 点，階段登り： 0 点，書字：1 点，摂食動作（胃瘻なし） ：1 点，着衣・身の回りの動作： 0 点．ALSFRS-R「歩行」の評価が 0 点（脚を動かすことができない） となり，重篤と判断した．入院にて治験薬第 4 クール投与開始． 投与開始 93 日後 入院にて治験薬第 4 クール投与終了．投与開始 96 日後までの予定で外 泊す． 投与開始 96 日後 妻の運転で病院に帰院途中，めまいとはきけ訴えあり．その場より救急 車にて搬送される．帰院後も症状持続しており入院加療が必要な状態で あることから重篤と判断した． 投与開始 104 日後 内視鏡的胃瘻設置術を実施した．胃瘻造設により入院期間の延長となり 重篤と判断した． 投与開始 110 日後 第 4 クール後 ALSFRS-R 書字：0 点，摂食動作（胃瘻あり） ：1 点，着 衣・身の回りの動作：0 点． 投与開始 138 日後 第 5 クール後 ALSFRS-R 書字：0 点，摂食動作（胃瘻あり） ：0 点，着 衣・身の回りの動作：0 点．経管栄養・経口食を併用も嚥下障害が更に 進行し，経口食がほぼ不可能になった．ALSFRS-R「書字」， 「摂食動作」 ， 365 2.7.6 個々の試験のまとめ 「着衣・身の回りの動作」の評価がすべて 0 点（上肢機能廃絶）となり， 重篤と判断した． 投与開始 166 日後 嚥下障害が更に進行し，経口より摂食不可能となり全面的に胃瘻に依存 となったため重篤と判断した． 治験責任医師コメント： ALS の悪化（独立歩行不能）※9：ALS の進行によるものであり治験薬との因果関係はないと 考える． 頭位性めまいの悪化 ※9：治験薬投与開始前より時々見られていた症状の再燃と考えるため， 治験薬との因果関係は関連なしと判断した． ALS の悪化（咀嚼障害）※9：ALS の進行によるものであり治験薬との因果関係はないと考え る． ALS の悪化（上肢機能の廃絶）※9：ALS の進行によるものであり治験薬との因果関係はない と考える． ALS の悪化（嚥下障害）※9：ALS の進行によるものであり治験薬との因果関係はないと考え る． ※9：複数の重篤な有害事象が発現した被験者については，有害事象名特定のため，本稿作成時に追記した． CEZ（Cefazolin） ：セファゾリン PEG（Percutaneous endoscopic gastrostomy）：経皮内視鏡的胃瘻造設術 366