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〈総 説〉 小児肺炎の外来治療における新規経口抗菌薬の影響
June 2014 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 157（ 11 ） 〈総 説〉 小児肺炎の外来治療における新規経口抗菌薬の影響 尾内一信 1）・砂川慶介 2） 1） 川崎医科大学小児科学講座 2） 北里大学感染制御研究機構 （2014 年 5 月 13 日受付） 下気道の原因微生物データに基づき 2004 年 11 月に，世界に先駆けて「小児呼吸器 感染症診療ガイドライン」 （日本小児呼吸器疾患学会 / 日本小児感染症学会）が発行さ れた。本ガイドラインの 2011 年版では最新情報に基づき更新され，肺炎においては 重症度分類が大きく変更された結果，外来治療の対象となる軽症に分類される小児 肺炎が大幅に増加することになった。このように外来における治療の幅が広がった 背景には，テビペネム ピボキシルおよびトスフロキサシントシル酸塩水和物の 2 つ の新規経口抗菌薬が，小児感染症の治療の場で使用が可能となったことがある。 レセプトデータの解析結果によると，両剤の発売後，年を追うごとに肺炎による入 院率の低下が認められ，両剤により外来治療の幅が広がったことが示唆された。 本稿では，テビペネム ピボキシル，トスフロキサシントシル酸塩水和物発売後の 肺炎治療への影響について解説する。 ■はじめに る。肺炎の治療開始にあたり，治療の場を外来と 2004 年に初版が発行された「小児呼吸器感染症 するか入院とするか，また治療に際し抗菌薬を使 診療ガイドライン」は，小児肺炎に関しては洗浄 用するかしないか，使用する場合に投与経路を経 喀痰培養データ，すなわち下気道の原因微生物 口とするか経静脈とするかを判断するうえで，肺 データに基づいた世界初のガイドラインとして注 炎の重症度を判定することは非常に重要である。 目された。本ガイドラインでは，2004 年版の出版 本ガイドライン 2011 年版では，2007 年版までの 後に 2007 年と 2011 年に改訂され，耐性菌の出現 軽症，中等症，重症，最重症の 4 つのカテゴリー や新規経口抗菌薬の発売などの臨床現場の変化に から，軽症，中等症，重症の 3 つのカテゴリーに 適合した最新内容に適宜アップデートされてき 整理統合された。これにより，2007 年版の軽症の た。 すべてと中等症の一部が軽症に，中等症と重症の 本ガイドライン 2011 年版の最も大きな改訂点 多くが中等症に，重症の一部と最重症が重症にそ の 1 つは，小児市中肺炎の重症度分類の変更であ れぞれ分類されることとなった 1, 2）。そして，軽症 158（ 12 ） THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 June 2014 図 1. 肺炎治療における新規経口抗菌薬の位置づけ（イメージ） 小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 pp. 35∼37 より引用 は外来で，中等症は入院して一般病棟で，重症は データなどから明らかになり 3,4），小児感染症の 入院して主に ICU で管理することを想定してい 外来治療の幅の拡大につながるものと考えられ る。このような重症度の変更は，外来で治療可能 る。 な小児患者を増加させ，入院治療を要する小児患 本稿では，レセプトデータに基づく小児患者の 者を減少させることになるものと考えられる（図 入院率の観点から，両剤発売後の小児肺炎の外来 1）。 治療への影響について解説する。 上述の外来治療の対象患者の拡大が可能となっ できる初のカルバペネム系経口抗菌薬であるテビ ■「小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011」における位置づけ ペネム ピボキシル（TBPM-PI；オラペネム ®）が TBPM-PI および TFLX は，原因微生物不明時の 2009 年 8 月に，初の小児用ニューキノロン系抗菌 初期抗菌薬療法において，軽症で耐性菌感染が疑 薬細粒剤であるトスフロキサシントシル酸塩水和 われる場合，すなわち 1）2 歳以下，2）抗菌薬の ® 物（TFLX；オゼックス ）が 2010 年 1 月に，それ ，3）中耳炎の合併，4）肺 前投与（2 週間以内） ぞれ小児用経口抗菌薬として発売されたことがあ 炎・中耳炎反復の既往歴で他の抗菌薬による治療 る。これらの 2 剤は，従来経口抗菌薬で効果不十 効果が期待できない症例に推奨されている（図 分である際に使用されてきた外来抗菌薬静注療法 1）。また，①ȕ- ラクタム系薬を初期治療に用いた た背景として，薬剤耐性菌に対しても効果が期待 （Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy: OPAT） 場合，②マクロライド系・テトラサイクリン系薬 に匹敵する有効性が得られることが，臨床治験 を初期治療に用いた場合の無効例（軽症）におい June 2014 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 159（ 13 ） 図 2. 初期抗菌薬治療が無効の場合の抗菌薬変更例 小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 pp. 35∼37 より引用 て推奨されている（図 2）。さらに，全身状態に余 後 の 2009 年 度 に は 35.6% で あ っ た が， 1 年 後 裕がある中等症には入院や OPAT の前に TBPM-PI， 30.0%，2 年後 21.6%，3 年後 15.7% に低下し，い TFLX を試す価値があると思われると記載されて ず れ も 2009 年 度 に 比 べ 有 意 に 低 下 し た（p＜ おり，外来での経口抗菌薬による治療の幅が拡 0.001；Ȥ2 検定）（図 3）。年齢別に入院率をみると がっている。 0∼7 歳患者においては，2009 年度には 39.9% で あ っ た が， 1 年 後 33.8%， 2 年 後 24.0%， 3 年 後 ■全肺炎の入院率と処方数の推移 17.5% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）。ま 両剤市販後，実際に小児肺炎の外来治療にどの た， 8∼14 歳 患 者 に お い て は， 2009 年 度 に は ような影響を及ぼしているのか調査するため，株 20.1% で，1 年後 15.4%，2 年後 17.4%，3 年後には 式会社日本医療データセンター（Japan Medical 12.1% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定） （図 Data Center: JMDC）のレセプトデータ 356,687 例 4）。全肺炎に対する処方抗菌薬は，図 5 に示すよ を用いて小児肺炎の入院率を集計した。なお，肺 うに 2010 年度よりキノロン系抗菌薬，その他 ȕ- 炎の定義は，国際疾病分類（International Statistical ラクタム系抗菌薬が増加し始め，ガイドライン &ODVVL¿FDWLRQRI'LVHDVHVDQG5HODWHG+HDOWK3UREOHPV） 2011 年版の発行年以降，特にキノロン系抗菌薬が 第 10 版（ICD 10）に基づいて行った（表 1）。0∼ 急速に増加していた。年齢別では，特に 0∼7 歳の 14 歳患者における全肺炎の入院率は，両剤発売前 小児においてその傾向が強かった（表 2）。 160（ 14 ） THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 表 1. 肺炎の定義 図 3. 全肺炎の入院率 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月（JMDC） June 2014 June 2014 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 161（ 15 ） 図 4. 全肺炎の年齢別入院率 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月（JMDC） 図 5. 全肺炎（0~14 歳）に対する処方抗菌薬 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月（JMDC） 162（ 16 ） THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 June 2014 表 2. 全肺炎に対する処方抗菌薬 ＊処方数／全肺炎患者数 ×100 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月より抜粋（JMDC） 全小児肺炎患者では，両剤の処方数の増加に伴 た， 8∼14 歳 患 者 に お い て は， 2009 年 度 に は い有意に入院率の低下が認められ，両剤が寄与し 23.5% であったが，1 年後 13.5%，2 年後 15.7%，3 ていることが示唆された。 年後には 8.5% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検 定）（図 7）。 ■マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の入院率 と処方数の推移 全小児患者におけるマイコプラズマ肺炎を除く 肺炎に対する処方抗菌薬は，表 3 に示すように， 2011∼2012 年には，マイコプラズマ肺炎の大 ガイドライン 2011 年版の発行年以降キノロン系 流行があったため，軽症肺炎が増加した可能性が 抗菌薬の処方量が大幅に増加した。2012 年度で ある。新規小児用経口抗菌薬の肺炎治療への影響 は，0∼7 歳児に処方された抗菌薬は，キノロン をより詳細に把握するために，マイコプラズマ肺 系，マクロライド系，セファロスポリン系，広域 炎を除く肺炎の入院率について検討した。0∼14 ペニシリン系，その他 ȕ- ラクタム系（カルバペネ 歳患者におけるマイコプラズマ肺炎を除く肺炎の ム系，ファロペネム）の順であった。 入院率は，両剤発売前後の 2009 年度には 38.6% であったが，1 年後 30.7%，2 年後 20.8%，3 年後 2 このようにマイコプラズマ肺炎を除く肺炎は， 全肺炎とほぼ同様な推移を示しており，ガイドラ 13.7% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ 検定） （図 イン 2011 年版で期待されたように，他剤無効例 6）。0∼7 歳患者においては，2009 年度には 42.4% や他剤では効果の期待できない軽症∼中等症例に であったが，1 年後 34.6%，2 年後 23.2%，3 年後 これらの経口抗菌薬が使用され，入院に至るまで 15.8% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）。ま もなく治癒した小児患者が多かったものと推定さ June 2014 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 図 6. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の入院率 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月（JMDC） 図 7. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の年齢別入院率 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月（JMDC） 163（ 17 ） 164（ 18 ） THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 June 2014 表 3. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎に対する処方抗菌薬の推移 （％） ＊処方数／マイコプラズマ肺炎を除く肺炎患者数 ×100 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月より抜粋（JMDC） れる。一方で，肺炎球菌ワクチン接種の影響も考 に，インターネットによる全国アンケート調査を 慮する必要がある。本ワクチンの定期接種は 2013 実施した。その結果，通院治療を希望する保護者 年 4 月から実施されているが，庵原らは，2011 年 の割合は 62.1% となり，入院による治療を希望す 度より 7 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）の接 る保護者よりも多かった 6）。また，76.8% の保護 種率が上昇し，それに伴い 5 歳未満児の侵襲性肺 者が「入院による治療の方が負担になる」と回答 炎球菌感染症（IPD）の罹患率が低下していると していることから，入院を負担に感じることが外 5） 報告している 。ワクチンの接種率上昇により， 来治療を希望する保護者の割合が高いことと関連 重症化する肺炎の罹患率が低下した可能性も否定 していると推察された。さらに，大石らの報告に できない。しかしながら，本研究では，新規抗菌 よると，病院小児科を受診した小児呼吸器感染症 薬が発売された翌年 2010 年度より，その処方量 患者の保護者が入院ではなく OPAT を選択した理 増加に伴い肺炎による入院率が有意に低下してい 由として「兄弟（祖父母）の世話があるため」 「仕 ることから，両剤による肺炎治癒への寄与が大き 事が休めない」「入院の付き添いが困難」「入院は かったものと考えられる。 大変」などがあげられており 7），入院治療に対す る保護者の負担感が大きいことがうかがえる。以 ■新規小児用経口抗菌薬への期待 我々は，肺炎の外来治療に対する保護者の意向 上のことからもガイドラインで推奨しているよう に，全身状態に余裕のある軽症 ~ 中等症，かつ， を検証するため，急性肺炎に罹患した経験のある 他剤では効果が期待できない場合には入院や 6 歳以下の集団保育児を持つ保護者 400 人を対象 OPAT の前に，TBPM-PI や TFLX など新規経口抗 June 2014 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67―3 165（ 19 ） 表 4. 小児（0~14 歳）に処方された抗菌薬（2012 年度） ＊処方数／抗菌薬が処方された 0∼14 歳の小児患者数 ×100 推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月∼2013 年 3 月より抜粋（JMDC） 菌薬を使用することも選択肢の 1 つとして有用で （リンコマイシン系薬含む）58.2%，広域ペニシリ あると考えられる。 ン系薬 21.5% と比較しても妥当であると考える （表 4）。TBPM-PI，TFLX の登場により外来にお ■まとめ 我々が本ガイドライン 2004 年版発行後に，小 児呼吸器感染症の治療実態把握のため，小児科医 ける経口抗菌薬治療の幅は拡大し，ガイドライン に沿った小児肺炎治療の促進に大いに寄与してい るものと考えられた。 師を対象に実施したアンケート調査の結果では， 約 80% の医師が本ガイドラインを「参考にしてい 利益相反：なし。 る」と回答し，その認知度は高いものと考えられ る 8）。実地臨床の場でもガイドライン 2011 年版を 参考に，TBPM-PI および TFLX が初期治療薬無効 例などの肺炎症例に適切に使用されているものと 推察される。実際，小児肺炎においては，TBPM-PI， TFLX は急速に処方を伸ばしているが，適応症が 限られていること，および主として他剤で効果が 期待できない場合に推奨されていることから， 0∼14 歳の小児に抗菌薬が処方された患者におけ る両剤の処方数は，2012 年度においても TBPM-PI 2.6%，TFLX 9.3% であり，適応症の幅の広いセ ファロスポリン系薬 71.1%，マクロライド系薬 文献 1）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員 会：6. 肺炎の重症度分類と入院適応基準。 小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 第 1 版。協和企画，東京，35∼37, 2011 2）尾内一信：小児呼吸器感染症ガイドライン： 小児。小児感染免疫 24: 297∼302, 2012 3）岩田 敏，尾内一信，岩井直一，他：7HELSHQHP pivoxil 細粒の小児細菌性肺炎を対象とした非 盲検非対照臨床試験（第 II/ 第 III 相試験） 。日 本化学療法学会雑誌 57 （S-1） : 125∼136, 2009 4）岩田 敏，岩井直一，尾内一信，他：7RVXÀR[DFLQ 細粒 10% の小児細菌性肺炎を対象とした非盲 166（ 20 ） THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 検非対照臨床試験。日本化学療法学会雑誌 58 （S-2）: 32∼49, 2010 5）庵原俊昭，菅 秀，浅田和豊：ワクチン導入 後の侵襲性インフルエンザ菌・肺炎球菌感染 症の発症動向（解説） 。小児科 54: 429∼436， 2013 6）尾内一信：小児呼吸器感染症診療ガイドライ ン 2011 に 基 づ く 小 児 肺 炎 の 治 療。 3KDUPD Medica 31: 109∼114, 2013 7）大石智洋，松井 亨，阿部忠朗，他：小児呼 67―3 June 2014 吸器感染症に対するセフトリアキソン 1 日 1 回投与を用いた外来抗菌薬静注療法（OPAT） からのスイッチ療法，および小児 OPAT に関 するアンケート調査。小児感染免疫 19: 239∼ 248, 2007 8）尾内一信，石和田稔彦，岩田 敏，他：小児 呼吸器感染症治療の現状把握に関する検討 （第 1 報）小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2004 に つ い て。日 本 小 児 科 学 会 雑 誌 112: 729∼735, 2008 (IIHFWRIQHZRUDODQWLPLFURELDODJHQWVLQRXWSDWLHQWWUHDWPHQWRI SQHXPRQLDLQFKLOGUHQ KAZUNOBU OUCHI1）and KEISUKE SUNAKAWA2） 1） 'HSDUWPHQWRI3HGLDWULFV.DZDVDNL0HGLFDO6FKRRO .LWDVDWR8QLYHUVLW\5HVHDUFK2UJDQL]DWLRQIRU,QIHFWLRQ&RQWURO6FLHQFHV 2） ,Q 1RYHPEHU *XLGHOLQHV IRU WKH 0DQDJHPHQW RI 5HVSLUDWRU\ ,QIHFWLRXV 'LVHDVHV LQ Children in Japan ZDVSXEOLVKHGDKHDGRIWKHUHVWRIWKHZRUOGE\-DSDQHVH6RFLHW\RI3HGLDWULF 3XOPRQRORJ\-DSDQHVH6RFLHW\IRU3HGLDWULF,QIHFWLRXV'LVHDVHVEDVHGRQWKHGDWDRQFDXVDWLYH RUJDQLVPV LQ WKH ORZHU UHVSLUDWRU\ WUDFW ,Q LWV YHUVLRQ FODVVLILFDWLRQ RI WKH VHYHULW\ RI SQHXPRQLDZDVUHQHZHGEDVHGRQWKHODWHVWLQIRUPDWLRQ$VDUHVXOWPDQ\W\SHVRISQHXPRQLDLQ FKLOGUHQDUHQRZFODVVL¿HGDVPLOGRUPRGHUDWH7KLVPHDQVWKDWPDQ\SDWLHQWVZKRPLJKWKDYH FRQYHQWLRQDOO\ UHTXLUHG KRVSLWDO WUHDWPHQW FDQ QRZ EH PDQDJHG RQ DQ RXWSDWLHQW EDVLV 7KH UHDVRQIRUUHDOL]DWLRQRIWKHZLGHUUDQJHRIRXWSDWLHQWWUHDWPHQWLVWKHDYDLODELOLW\RIWZRQHZRUDO DQWLPLFURELDO DJHQWV WHELSHQHP SLYR[LO DQG WRVXÀR[DFLQ WRVLODWH K\GUDWH IRU WKH WUHDWPHQW RI LQIHFWLRQVLQFKLOGUHQ $QDO\VLV RI GDWD RQ PHGLFDO H[SHQVHV VKRZV D GHFUHDVHG UDWH RI KRVSLWDOL]DWLRQ GXH WR SQHXPRQLD \HDU E\ \HDU DIWHU ODXQFK RI WKHVH WZR GUXJV VXJJHVWLQJ WKDW WKHVH GUXJV KDYH FRQWULEXWHGWRZLGHUUDQJHRIRXWSDWLHQWWUHDWPHQW 7KLVPDQXVFULSWGLVFXVVHVWKHHIIHFWRIWHELSHQHPSLYR[LODQGWRVXÀR[DFLQWRVLODWHK\GUDWHLQ WKHWUHDWPHQWRISQHXPRQLD