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インフルエンザ疫学研究の原理 と方法 - 感染症学雑誌 ONLINE
1293 総 説 イ ン フル エ ンザ疫 学研 究 の原理 と方 法: 特 に ワ クチ ン有 効性 の評 価 との関連 で 1)九州 大 学 医学 部 公 衆衛 生 学 講 座 ,2)呉 共 済 病 院 廣 Key words: 田 良 夫1)加 (平成6年7月1日 受付) (平成6年8月2日 受 理) influenza, vaccination, 要 欧 米 で は ハ イ リス ク者(老 あ る が,我 地 vaccine 正 郎2) efficacy, epidemiology 旨 齢 者 を含 む)に 対 す るイ ン フ ル エ ンザ 予 防 接 種 を積 極 的 に推 進 す る 方 向 に が 国 で は 予 防 接 種 へ の 対 応 は 消 極 的 で あ り,効 果 そ の も の を否 定 す る見 解 もあ る.そ こで, ワ ク チ ン有 効 性 の評 価 を 中 心 に疫 学 研 究 手 法 を考 察 し た. 1.イ ン フ ル エ ンザ 流 行 は 時 間 と場 所 に よ っ て 異 な る の で,地 域 が 異 な る 多 施 設 の 調 査 結 果 を プ ー ル し て 解 析 す る時 に は 注 意 を要 す る. 2.対 象 集 団 中 で 観 察 し た 急 性 呼 吸 器 疾 患 の 集 団 発 生 が,イ ン フル エ ン ザ ウ イ ル ス に よ る もの か ど うか を,ま ず 議 論 せ ね ぼ な ら な い. 3.接 種 ・ 非 接 種 の群 間 で 差 を検 出 で き な い 最 大 の理 由 に,非 イ ンフルエ ンザ に よる結果 の希釈 が あ げ ら れ る.罹 患 調 査 に 当 た っ て は,(1)観 察 期 間 を最 流 行 期 間 に 限 定 す る,(2)strictcriteriaを 流 行 規 模 が 比 較 的 大 き な シ ー ズ ン に 実 施 す る,の3項 4.自 適 用 す る,(3) 目 が 重 要 で あ る. 然 感 染 に よ り既 に 十 分 な抗 体 価 を有 す る者 の 影 響 を考 慮 す る た め に は,antibody efficacyを 求 め る方 法 が あ る. 今 後 は,イ ン フ ル エ ンザ と関 連 す る個 人 の 特 性 を 明 らか に し て,バ イ ア ス や 交 絡 な どに つ い て も検 討 を 深 め る 必 要 が あ る. 1.は 米 国 のAdvisory Practicesは,イ Committee 関 わ る医 療 費 の増 大 を抑 制 す るた め に,予 防 接 種 を適 切 か つ 積 極 的 に推 進 す る方 向 に あ る2).但 し, 吸 器 系 ・循 環 器 系 の 慢 性 疾 患 を 有 す 健 常 児 童 へ の接 種 に関 して は 否 定 的 見 解 が あ る の 以 上 の 者,(2)老 性 代 謝 性 疾 患 ・腎 機 能 障 害 な も また 事 実 で あ り,そ の 主 た る根 拠 に は 「ハ イ リ ス ピ リン長 期 投 与 中 ス ク者 の 保 護 とい う理 由 に よ っ て児 童 に接 種 を行 イ リス ク者 へ の 伝 う こ とが 正 当化 され る の か 」或 は「自然 感 染 に よっ 健 医療 ス タ ッフ や 子 供 を含 め た 同 て 長 期 に亙 る強 力 な免 疫 を獲 得 す る機 会 を予 防接 ど を 勧 告 し て い る1).こ の よ う に 欧 米 で 種 が 奪 っ て し ま う の で はな いか 」 とい う考 え 方 が ど を 有 す る 大 人 や 子 供,(5)ア ∼18歳),及 播 者 と な る,保 居 家 族,な や 死 亡 を予 防 す るた め に,ま た イ ン フ ル エ ンザ に 人施設入所 る 大 人 や 子 供,(4)慢 の 者(6月 on Immunization ン フル エ ンザ ワ ク チ ン 接 種 の 対 象 集 団 と し て,(1)65歳 者 な ど,(3)呼 はハ イ リス ク者 の罹 患 及 び そ の 結 果 生 じ る合 併 症 じめ に び,(6)ハ あ る3)4).一方 我 が 国 に お け る予 防 接 種 へ の否 定 的 別 刷 請 求 先:(〒812)福 岡市 東 区馬 出3-1-1 九州 大 学 医学 部 公 衆衛 生 学 講座 廣田 平成6年11月20日 見 解 は有 効 性 へ の疑 問 とい う一 点 に集 約 され た 観 良夫 が あ り,こ れ が イ ン フル エ ンザ対 策 の 中 で の 予 防 1294 廣 田 良夫 他 接 種 を極 め て 消 極 的 手 段 と位 置 付 け る根 拠 に な っ て い る よ うで あ る. され る こ とが な か っ た事 項 で あ っ た. 高 齢 化 社 会 の 進 展 と共 に,我 が 国 で もイ ン フル この よ うな相 違 が 生 じた 主 な理 由 と し て,諸 外 エ ンザ 対 策 に 関 す る検 討 が 深 め られ て い く と考 え 国 の研 究 と我 が 国 の 疫 学 研 究 の 差 異 が あ げ ら れ られ る の で,今 後 の 参 考 の た め,イ る.従 来 「疫 学 」 は感 染 症 を主 た る対 象 と して, 疫 学 研 究 の 方 法 論 に つ い て 問 題 点 を整 理 し報 告 す 疾 病 の 頻 度 や分 布,そ に して き た.そ の 時 間 的 推 移 な ど を明 らか る.な お 内容 は観 察 研 究 を主 と し,本 文 中特 に 明 し て,近 年 にお い て は主 た る対 象 示 し な い 限 り は,学 校 集 団 を 対 象 と し た 研 究 を慢 性 疾 患 に代 え,各 種 要 因 と疾 病 の 関 連 性 や 因 (school-based 果 性 を検 証 す る こ とに力 点 を置 く よ う に な っ た. る. そ れ らの 解 明 が 疾 病 の原 因 究 明 や 予 防 に直 接 役 立 2.イ つ か らで あ る.要 因 に関 す る仮 説 を検 証 す る た め 1)基 本 原 理 に は,良 好 に デ ザ イ ン さ れ た 分 析 疫 学 研 究(コ ホ ー ト研 究,症 例 ・対 照 研 究,介 入 研 究)が ー 行わ れ て お り,循 環 器 疾 患 や 悪 性 新 生 物 に 関 して は疾 病 特 性 に応 じ た 方 法 論 が 一 応 確 立 し て い る と言 え よ う.一 方 イ ン フル エ ンザ に関 して は流 行,免 疫, 感 染,発 ン フル エ ンザ 病 な ど複 雑 な 疾 病 特 性 が あ る た め,仮 説 study)を 念 頭 に置 い て 稿 を 進 め ン フル エ ンザ 疫 学 研 究 の特 殊 性 イ ン フル エ ンザ 研 究 の基 本 原 理 は 「イ ン フ ル エ ン ザ の 流 行 は 時 間 と場 所 に よっ て 異 な る: differential occurrence by time and place(以 "DOTIP"と 略)」 とい う こ とで あ る . 下 例 え ば ワ ク チ ンの 有 効 性 を調 べ る 目 的 で,全 国 100カ 所 の小 学 校 の 児 童30,000人 を対 象 に,3学 期 の 検 証 を 目的 と した 分 析 疫 学 研 究 の 方 法 論 が 未 確 (1∼3月)の"か 立 の 状 況 に あ る. 比 較 した とす る.通 常 疾 病 の場 合 な ら全 国 調 査 で イ ン フ ル エ ン ザ ワ クチ ン の有 効 性 に関 す る研 究 は,諸 外 国 にお い て は 多 くが 臨 床 家,ウ 者,免 イルス学 疫 学 者 な どに よっ て 行 わ れ て お り,そ れ ら は比 較 的 小 規 模 なが らイ ン フル エ ンザ の疾 病 特 性 ぜ"罹 患 を接 種 群 と非 接 種 群 で あ る とい う こ と,ま た標 本 数 が30,000人 に も及 ぶ とい う こ とか ら,調 査 結 果 は大 きな 説 得 力 を有 す る こ とに な る.一 方 イ ン フル エ ンザ の 場 合 に は流 行 が 時 間 や 場 所 で 同 一 で は な い の で,あ る小 学 校 を十 分 考 慮 した 綿 密 な デ ザ イ ン の も と に実 施 され で は12月 に イ ン フル エ ンザ が 流 行 し,3学 期 の"か て い る.こ れ に対 し我 が 国 に お け る研 究 は,公 衆 ぜ"は イ ン フル エ ンザ以 外 の急 性 呼 吸 器 感 染 症(非 衛 生 学 分 野 の研 究 者 が 大 き く関 与 して行 わ れ て き イ ン フル エ ンザ)に た とい う背 景 が あ る.そ よ る,と い っ た現 象 が 生 じ得 こで は イ ン フル エ ン ザ の る.イ ン フ ル エ ンザ の 流行 が 確 認 され た と して も, 疾 病 特 性 が 複 雑 か つ 難 解 で あ るた め,疫 学 研 究 の 時 や 地 域 ・集 団 が 異 なれ ば 流 行 株 も同一 とは 限 ら 方 法 論 が 十 分 検 討 され な い ま ま,単 に数 理 統 計 に な い.例 よ る デ ー タ解 析 法 の み が 持 ち 込 まれ る とい った 現 て も,抗 原 性 が 同一 で あ る とは 限 らな い.例 象 が 生 じた.こ 行 株 の抗 原 性 が 類 似 して い た と して も,前 年 の主 こ にイ ン フ ル エ ンザ ワ ク チ ン の有 効 性 に 関 し多 くの相 反 す る結 果 が,我 が国で繰 り 返 し報 告 され る こ と とな っ た原 因 が あ る の で は な い か と考 え られ る. え流 行 株 が 同 一 型(亜 あ った と し え流 流 行 株 が異 な れ ば流 行 の パ タ ー ン も異 な る可 能 性 が あ る. 従 っ て基 本 原 理"DOTIP"を 著 者 らは1988∼89年 の シー ズ ンに 小 学 児 童 を対 型)で 念 頭 に置 い て,単 一 シー ズ ン,単 一 集 団 の 流行 形 態 に 注 意 を払 い な が 象 と した イ ン フル エ ンザ の 疫 学 調 査 を実 施 し,結 ら,綿 密 な調 査 ・解 析 を行 う こ とが イ ン フ ル エ ン 果 を1992年 に発 表 し た5).こ の 報 告 を完 成 す る 過 ザ疫 学 研 究 の基 本 で あ る. 程 で,イ ン フル エ ン ザ の疫 学 研 究 が 克 服 す べ き問 題 点 や 備 え るべ き要 件 を学 習 す る と共 に,示 唆 に 富 む 多 くの指 摘 を レ フ ェ リー よ り頂 い た.そ して そ の 多 くが 我 が 国 にお け る従 来 の研 究 の 中 で 考 慮 2)研 究 の 困 難 性 喫 煙(要 場 合,主 因)と 肺 が ん(結 果)の 関 連 を調 べ る 要 因 は喫 煙 で あ り,結 果 は肺 が ん の罹 患 や 死 亡 で 測 定 さ れ る.一 方 イ ン フル エ ンザ ワ ク チ 感 染 症 学 雑誌 第68巻 第11号 1295 イ ン フル エ ンザ疫 学研 究 の原 理 と方法 ク チ ン接 種 とイ ン フ ∼(7)は研 究 の デ ザ イ ン,結 果 及 び そ の 解 釈 に 関 わ ル エ ンザ ウ イ ル ス暴 露 と い う2つ の 主 要 因 が存 在 る項 目 で あ る.特 に(3)が疫 学 研 究 の 妥 当 性 に影 響 し,イ ン フル エ ン ザ ウ イ ル ス がnecessary cause を与 え る最 大 の 問 題 点 で あ る.ま た小 学 校 を対 象 亡, 集 団 とす る意 義 は,(4)及 び(6)の影 響 を あ る程 度 克 ンの 有 効 性 を調 べ る場 合,ワ で あ る.ま た,結 果 は感 染,発 病,入 院,死 欠 席 な ど多 様 な指 標 で 測 定 さ れ る.従 っ て 自然 流 服 で き る と こ ろ に あ る. 3.考 慮 す べ き要 件 行 に よ る ウ イ ル ス暴 露 を通 じて行 わ れ る通 常 の 研 究 は,以 下 に示 す よ うな 問 題 を常 に抱 え て い る. (1)流 行 期 を 的確 に予 測 す る こ とが 困 難 1)原 因 の 存 在 急 性 呼 吸 器 疾 患 の集 団 発 生 が イ ン フル エ ン ザ ウ (2)ワ ク チ ン株 と流 行 株 の 抗 原 性 の差 イ ル ス に よ る もの か,そ (3)イ ン フ ル エ ンザ の臨 床 診 断 が 困難,そ の た め の か を まず議 論 せ ね ぼ な ら な い.対 象 集 団 か ら ウ 非 イ ン フ ル エ ンザ に よ って 生 ず る結 果 の希 釈6)∼9) (4)自 然 感 染 に よ り既 に十 分 な抗 体 価 を 有 す る れ 以 外 の病 原 体 に よ る も イ ル ス分 離 や 血 清 抗 体 価 に関 す る成 績 が 得 られ れ ばイ ン フ ル エ ンザ ウ イ ル ス 暴 露 を証 明 で き る が, 疫 学 調 査 で は必 ず し も容 易 で な い.そ 者 の 存 在10)11) (5)ワ ク チ ン接 種 で 生 じた 集 団 免 疫 に よ り,非 接 種 者 が 受 け る間 接 的効 果12) (6)接 種 群 と非 接 種 群 で の ウ イ ル ス 暴 露 機 会 の こで 状 況 証 拠 に よ りウ イ ル ス暴 露 を間 接 的 に証 明 す る こ と と な る. この場 合,地 域 の サ ー ベ イ ラ ンス に よ る イ ン フ ル エ ン ザ様 疾 患 の報 告 患 者 数 の ピー ク と,調 査 対 差13)∼15) (7)接 種 者 と非 接 種 者 との 特 性 の差16) 象 の学 校 にお け る欠 席 率 の ピ ー ク の 一 致 が 参 考 に (1)と(2)は研 究 の 環 境 に 関 わ る項 目 で あ り,(3) な る.Fig.1は1988∼89年 の シ ー ズ ン に福 岡 県 の Fig. 1 Changes in the number of influenza patients reported weekly from the 56 surveillance sites in Fukuoka Prefecture in the 1988-1989 season (bar), and in rates of absenteeism for the subject school during the observation period, 8 January to 11 February, 1989 (line). The marks in the upper part indicate the time point and number of virus type confirmed at the prefectural center (circle: A/H1N1, square: A/H3N2, triangle: type B). 平 成6年11月20日 廣田 良夫 他 1296 小 学 校 で 行 った 調 査 結 果 で あ る`).冬 期 休 暇 の た め1週 間 の 遅 れ は あ る もの の,両 者 の ピー ク は良 好 に一 致 した.な お サ ー ベ イ ラ ンス の報 告 患 者 数 の 推 移 と比 較 す る た め に は,欠 席 を週 単 位 で 集 計 す る必 要 が あ る.サ ー ベ イ ラ ンス の 報 告 患 者 数 の 推 移 と対 象 集 団 の 欠 席 率 の 推 移 を重 ね た 図 に地 域 の ウ イ ル ス 情 報 を週 毎 に記 入 す る と,更 に詳 細 な 暴 露 情 報 を得 る こ とが で き る.Fig.1に 示 す よう Fig. 2 Changes in the number of influenza patients reported weekly from the 11 surveillance sites in the Chikuhou sector of Fukuoka Prefecture in the 1991-1992 season (line) , and in the number of influenza-like illness (ILI) cases among the study subjects during the observation period, 26 January to 21 March, 1992 (bar) . The marks in the upper part indicate the time point and number of virus type confirmed at the prefectural center (circle: A/H1N1, square: A/H3N2). に,福 岡 県 内 の ウ イ ル ス 情 報 は この シー ズ ン に合 計28件 得 られ,そ の 内 訳 はA/HIN1;26件,A/ H3N2;1件,B型;1件 で あ っ た.ウ イル ス型 (亜型)の 時 間 的 推 移 に よ り,流 行 ピー ク時 の ウイ ル ス 暴 露 はA/HIN1が 主 で あ る こ とが わ か る.更 に 年 齢 に よ る感 受 性 の差 に注 目 して 年 齢 別 の分 布 を み る と,5歳 以 下 でA/H3N2;1件,6∼12歳 でA/HIN1;18件,13∼16歳 とB型;1件,17歳 でA/HIN1;5件 以 上 で はA/HIN1;3件 で あ っ た. 以 上 の 状 況 証 拠 に よ り,当 該 小 学 校 にお け る 急 性 呼 吸器 疾 患 の集 団 発 生 に は,イ ン フ ル エ ンザ ウ イル ス暴 露 が 関与 して い る との 確 信 に近 づ く.ま た,ウ イ ル ス型(亜 型)の 時間的推移及 び年齢別 分 布 よ り,そ の集 団 発 生 はA/HIN1イ ン フル ェ ン ザ ウ イ ル ス に よ る との 示 唆 が 得 られ る. 福 岡 県筑 豊 地 方 の職 域(18歳 て,1991∼92年 Fig.2に 報 告 患 者 数,独 イ ル ス情 報 の 時 間 的推 移,及 以 上)を 対 象 とし の シ ー ズ ン に行 った 調 査 結 果 を 示 す.図 に は筑 豊 地 方 の サ ー ベ イ ラ ンス 自 に定 義 した イ ン フル エ ン ザ様 疾 患 の 週 毎 の発 病 者 数,及 ン フル エ ンザ 様 疾 患 発 病 者 数 の ピー ク の一 致,ウ び 福 岡 県 内 の ウ イル ス情 び 年 齢 に よ る感 受 性 の 差 か ら,当 該 集 団 に お け る急 性 呼 吸 器 疾 患 の 集 団 発 生 はA/H3N2イ ンフル エ ンザ ウ イル ス に よ る こ とが 強 く示 唆 さ れ た. 以 上,イ ン フル エ ン ザ の 疫 学 研 究 の 第 一 歩 は, 対 象 集 団 中 で観 察 され た 急性 呼 吸 器 疾 患 の集 団 発 報 が 含 まれ て い る.サ ー ベ イ ラ ン ス報 告 患 者 数 の 生 が,イ ピ ー クが 立 ち上 が る1992年 第5週 か ら罹 患 調 査 を の か ど うか を検 討 す る こ とに 始 ま る.こ の 検 討 抜 よ る と思 わ れ き に して ワ ク チ ンの 有 効 性 を論 ず る こ と はで きな 開 始 した.最 初 にover-reportingに ン フ ル エ ンザ ウ イ ル ス へ の暴 露 に よ る も る小 ピー クが あ るが,発 病 者 の ピ ー ク とサ ー ベ イ い.ま た対 象 集 団 で の 流 行 ウ イ ル ス の型(亜 ラ ン ス 報 告 患 者 数 の ピー ク は 一 致 す る.県 内 の ウ を推 定 す る こ とは,ワ イル ス情 報 は合 計30件 得 られ,そ の 内 訳 はA/Hl か ら も重 要 で あ る. N1;12件,A/H3N2;18件,B型;0件 で あった. 2)結 果(疾 病)の 型) ク チ ン株 との 抗 原 性 の 関 連 測 定 指標 及 び測 定 方 法 年 齢 別 に は10歳 未 満 でA/HIN1;11件 とA/H3 N2;7件,10∼14歳 とA/H3 に,goldstandardと で あ り, イ ン フル エ ンザ にお い て は存 在 しな い. 一般 に ,ウ イ ル ス 分 離,血 清 抗 体 価 測 定,臨 N2;9件,15歳 でA/HIN1;1件 以 上 で はA/H3N2;2件 10歳 を境 にA/HIN1に 対 す る感 受 性 が 大 き く異 な る.こ の よ う にサ ーベ イ ラ ン ス報 告 患 者 数 とイ が ん の 疫 学 研 究 で 用 い られ る組 織 診 断 の よ う な り得 る結 果 の 測 定 指 標 は 床 症 状 な ど を単 独 で 或 は組 み合 わ せ て指 標 と して い 感 染 症 学 雑誌 第68巻 第11号 イ ンフル エ ンザ疫 学 研究 の原 理 と方法 1297 る.検 査 成 績 に基 づ い て 感 染 や発 病 を比 較 した 研 よ り,結 果 的 に欠 席 率 ピー クが 示 す 集 団 内 で の 最 究 で は ワ ク チ ン効 果 あ り との結 論 を得,臨 床 症 状 流 行 期 間 に観 察 期 間 を一 致 させ る こ とが で きた. の み に基 づ い て 比 較 した 場 合 は効 果 を検 出 で き な Fig.2の い例 が 多 く,そ の理 由 は非 イ ン フル エ ン ザ に よ る ピー ク の 鋭 い 立 ち 上 が り と 同 時 に観 察 を始 め, 結 果 の 希 釈 の た め と考 え ら れ て い る6)∼9)17).厳 し ピー ク終 了 まで 毎 週 自記 式 調 査 票 に よ る罹 患 調 査 い測 定 指 標 に は,「(1)発 病 期 間 中 の イ ン フ ル エ ンザ を行 っ た. ウ イ ル ス分 離(2)抗 体 価 上 昇 の み の 場 合 は,発 病 例 で は,サ ーベ イ ラ ン ス情 報 に よ る 流 行 な おFig.1の 調 査 で は,イ ン フ ル エ ンザ 様 疾 患 期 間 中 に他 の ウ イル ス が 分 離 さ れ て お らず,且 つ の 発 熱 を38.0度 以 上39.0度 未 満,及 そ の 発 病 が 同 居 家 族 に お け る イ ン フル エ ンザ ウイ に分 け て解 析 した と こ ろ,前 者 で は ワ ク チ ン の 有 ル ス 分 離 か ら10日 以 内 に起 こっ た も の で あ るか, 効 性 を検 出 せ ず 後 者 で の み 検 出 した.観 察 期 間 を 若 し くは地 域 にお け る最 流 行 期 に起 こ っ た もの で 限 定 し て もな お 非 イ ン フル エ ン ザ に よ る結 果 の希 あ る こ と」と した例 が あ る18).イ ン フル エ ンザ 研 究 釈 が 相 当程 度 生 ず る た め か,或 に お け る結 果 の 測 定 が 如 何 に 困難 で あ る か,ま た, 化 防 止 効 果 に よ り接 種 者 が 中 等 度 の発 熱 に留 ま る イ ン フル エ ンザ の臨 床 診 断 が 非 イ ン フル エ ンザ に た めで あ ろ う5). よ る希 釈 を如 何 に受 け 易 い か を 示 す もの で あ ろ び39.0度 以 上 は ワ クチ ン の重 症 小 学 児 童 の よ う に感 受 性 が 高 く共 同 生 活 の場 を う. 一 方 検 査 成 績 を伴 わ な い疫 学 研 究 を,そ の 理 由 有 す る集 団 で は22),一般 に1∼1.5カ の た め に過 少 評 価 す る こ とは適 切 で な い.イ 月 の 鋭 い ピー ク を描 い て 流 行 が 終 息 す るの で,3学 期 全 体 を観 ンフ 察 期 間 と した よ う な調 査 結 果 の解 釈 に は慎 重 を 要 ル エ ン ザ ウイ ル ス が分 離 さ れ る頻 度 は必 ず し も高 す る.な お,欠 席 率 の 鋭 い ピ ー ク が 確 認 で きな い くな い し,流 行 前 の血 清 抗 体 価 が 高 け れ ば 感 染 し シー ズ ンや 学 校 は,調 査 に不 適 当 な 環 境 で あ る. て も抗 体 価 の 上 昇 を認 め な い こ とが あ る との 報 告 欠 席 を 結 果 の 測 定 指 標 とす る場 合 も観 察 期 間 を も あ る18).ま た検 体 採 取 は臨 床 の 場 で も容 易 で な 限 定 す る必 要 が あ る22)23).但し イ ン フ ル エ ン ザ と く,多 人 数 を対 象 とす る疫 学 研 究 で は更 に困 難 で 関 係 な い 欠 席 の 除 外 は必 ず し も容 易 で は な い.都 あ る.だ か ら とい っ て 安 易 な 方 法 で 結 果 を測 定 す 市 部 の小 学 校 で は 中学 受 験 前 の 自宅 学 習 の 欠 席 理 る こ とは 疫 学 研 究 の 信 頼 性 を損 な う こ と に な る. 由 と して"か ぜ"を 報 告 す る例 が 多 い.職 域 で は 臨 床,ウ 疫 学 な ど多 分 野 の研 究 者 の 本 来 の病 欠 が 有 給 休 暇 で 処 理 され る こ とが 多 い た つ 疫 学 研 究 に適 用 可 能 な 結 果 の め実 態 把 握 は困 難 で あ る.何 れ に し て も欠 席 や 欠 イ ル ス学,免 納 得 が 得 られ,且 測 定 指 標 及 び測 定 方 法 を見 出 す こ とが,イ ンフル エ ン ザ疫 学 研 究 手 法 の 確 立 につ な が る. 疫 学 研 究 に お け る結 果 の 測 定 は,呼 吸 器 症 状 及 勤 を結 果 の 測 定 指 標 とした 調 査 は,一 般 論 と し て の ワ ク チ ン有 効 性 で は な く,ワ クチ ン の 欠 席 ・欠 勤 防 止効 果 を検 討 して い る もの で あ る.欠 席 や 欠 び全 身症 状 に 関 す る情 報 を得 て,研 究 者 自 らが イ 勤 は イ ン フ ル エ ン ザ 罹 患 のsurrogate ン フ ル エ ン ザ様 疾 患 を定 義 す る とい う方 法 が 多 く (代理 変 数)で あ り,こ の よ うな 指 標 の み を用 い た 用 い られ る.例 え ば[(鼻 汁,咽 頭 痛,and/or咳) variable ワ ク チ ンの 有 効 性 に関 す る報 告 は,諸 外 国 で は例 plus発 熱]の よ うに定 義 さ れ る9)17)19)∼21).そ して 非 外 的 な も の を 除 い て 見 受 け られ な い24).その 他,合 イ ン フル エ ンザ に よ る結 果 の 希 釈 を 出 来 る 限 り避 併 症 や 死 亡 の頻 度 を接 種 者 と非 接 種 者 で比 較 した け る 方 法 と して,症 状 の観 察 期 間 を イ ン フル エ ン 報 告 も あ る17)19)21)25). ザ の 最 流 行 期 間 に 限 定 す る こ とが 有 効 で あ 3)疾 病 頻 度 の測 定 尺 度 る5)9)16)17)19)∼21).Fig.1の 例 で は,サ ー ベ イ ラ ンス 疾 病 頻 度 の測 定 尺 度 に は 有 病 率,累 積 罹 患 率, 情 報 を追 跡 しな が ら地 域 の 流 行 ピー ク の最 終 週 に 全 児 童 に調 査 票 を配 布 した.こ の 中 で 「3学 期 が 始 ま っ て か ら今 日 まで の 症 状 」 を 質 問 す る こ と に 平 成6年11月20日 罹 患 率 の3種 類 が あ る. 有 病 率(prevalence)と は,あ る一 時 点 に お い て 対 象 集 団 の 中 で 疾 病 を有 す る者 の全 対 象 者 数 に対 廣田 良夫 他 1298 す る割 合 で あ る. 有 病 率(P)= 感 染 を受 けた 時 に発 病 し,非 接 種 群 で は 流 行 初 期 に感 染 発 病 す る こ と を想 定 した もの で あ る.各 群 疾病 を有 す る者 の人数 対象集 団の人数 / 累 積 罹 患 率(cumulative incidence)と の 累 積 罹 患 率(CI)及 は,固 定 した対 象 集 団 の 中 か ら一 定 期 間 内 に疾 病 に罹 患 し び 罹 患 率(1)は 次 の よ うに 計 算 され る. 接種群 で は た 者 の 全 対 象 者 数 に対 す る割 合 で あ る. 累 積 罹 患 率(CI)= (for 5 weeks) 観察期 間 内の疾 病発生数 観察 開始時 の対 象集団 の人 / 数 罹 患 率(incidence)と は,一 定 期 間 内 に対 象 集 団 の 中 で 観 察 され た 疾 病 罹 患 数 を,対 象 集 団 内 の 1人1人 の観 察期 間 の総 計 で 割 っ た もの で あ る. 非 接 種 群 で は, この場 合 観 察 期 間 とは,対 象 者 が 疾 病 に罹 患 す る 可 能 性 が あ る(atrisk)時 (person-time)で 罹 患 率(I)= 間 で あ り,観 察 人 時 (for 5 weeks) 表 され る. 観 察 された疾 病発生数 観察 人時 有 病 率 は有 病 期 間 に影 響 され る の で,疫 学 研 究 に は多 用 さ れ な い.Fig.3に 各 々5人 か らな る接 種 群 と非 接 種 群 の 仮 想 デ ー タ を示 す.イ ンザ 最 流 行5週 ンフルエ 間 の観 察 期 間 中,接 種 群 で は濃 厚 接 種 群 と非 接 種 群 で累 積 罹 患 率 は 等 し い が,罹 患 率 は非 接 種 群 の 方 が 大 で あ る.こ の よ うに 累 積 罹 患 率 は平 均 的 な リス ク(average は罹 患 強 度(force Fig. 3 Hypothetical data on influenza attack (arrow mark) among vaccinees and nonvaccinees during a five-week observation period, to demonstrate the difference between incidence (I) and cumulative incidence (CI) . Vaccinees: I= 0.27/week and CI = 80%, Nonvaccinees: I= 0.4/ week and CI= 80%. of morbidity)を risk),罹 患率 表 す もの で あ り,疾 病 の測 定 尺 度 と して は罹 患 率 の ほ うが秀 れ て い る26).イン フル エ ンザ の 疫 学 研 究 で は,観 察 開 始 時 点 を合 理 的 に設 定 す る こ とが 困難 で あ り,ま た個 々 人 の疾 病 発 生 時 点 を 正 確 に把 握 で き な い た め,罹 患 率 を測 定 す る こ と は一 般 に行 わ れ な い. な お 累 積 罹 患 率 を示 す 場 合 は必 ず 観 察 期 間 を 明 示 しな けれ ば な らな い. イ ン フ ル エ ン ザ に 関 す る海 外 の 文 献 で は attackrate(発 病 率)と い う言 葉 を 累積 罹 患 率 と 同義 語 に用 い て お り21)22),イン フ ル エ ン ザ研 究 の 領 域 で は この 方 が 一 般 的 で あ る.国 内 で は罹 患 率 とい う言 葉 を誤 用 し て い る例 が 多 い.前 記 計 算 結 果 の 如 く,発 病 率(累 積 罹 患 率)の 単 位 に は%を 用 い得 るが,罹 患 率 の 単 位 は[1/時 間]で あ る. な お小 学 校 の新 学 期 開 始 時 に は転 校 に よ り5%程 度 の児 童 の 入 れ替 わ りが 生 ず る こ とが あ る の で, 発 病 率 の 測 定 に 当 た っ て は,観 察 開 始 時 点 で の人 数 を厳 密 に把 握 せ ね ば な らな い. 感 染 症 学 雑誌 第68巻 第11号 イ ン フル エ ンザ 疫 学研 究 の原理 と方 法 4)ワ クチ ン有 効 率 な お,累 一 般 に ワ ク チ ン 有 効 率 は 発 病 率(attackrate) や 感 染 率(infection rate)を 接 種 者 の 発 病 率(感 Rv:接 種 者 の発 病 率(感 rence)を 染 率) る.従 (2) 相 対 危 険(RR,relative に 一 致 す る.相 対 危 険 と は,要 ratio)と 因 へ の暴 露 が 非 暴 げ る)か ス ク 比(risk も 言 わ れ る.非 種 者 の 発 病 率 を10%と ratio),率 す る と有 効 率 は, あ り,接 種 者 は 非 接 種 者 に 対 し て 発 病 リ ス ク が1/3と い う こ 対 危 険 の 意 味 か ら も わ か る よ う に, い う こ と は 「接 種 者100人 病 し な い 」 と い う意 味 で は な い.一 中67人 は発 般 に発 病 を臨 床 症 状 の み に よ っ て 測 定 す る 場 合,観 察期間が長 近 づ き,VEは0に 近 づ 比 は0.1∼0.4),麻 比 は0.05∼0.2)と 従 来(1)式 に よ っ て有 効 率 を直 接 計 算 す る方 法 が と ら れ て き た が,近 年(2)式 険 を 一 旦 計 算 し た 後 に1か て 有 効 率 を 求 め る,或 に よ り相 対 危 ら相 対 危 険 を差 し引 い は ワ ク チ ン効 果 を有 効 率 で は な く相 対 危 険 で 表 わ す,と 高 い 有 効 性 を 示 す が,率 差 は一 般 に麻 疹 ワ クチ ン の 方 が 小 と な る. 究 結 果 の 妥 当性 研 究 結 果 の 妥 当 性 に 影 響 す る も の と し て,誤 類,選 分 択 バ イ ア ス,交 絡 が あ げ ら れ る26).こ の う ち で あ る. a)誤 分類 誤 分 類(misclassification)と は,調 選 択 後 に 行 う 情 報 収 集 の 過 程 で,要 査対 象者 の 因へ の暴露 の 有 無 や 結 果(疾 病)の 有 無 の 分 類 に 誤 り を 生 ず る こ と で あ る(exposure/disease misclassification).誤 分 類 に は 暴 露 と結 果 の 情 報 が 独 立 し て 生 ず る 場 合 い う方 法 が 報 告 され differential misclassification). ワ ク チ ン の 接 種 群 と非 接 種 群 を 保 護 者 の 回 答 に よ っ て 分 類 す る と,接 ∼5%の nondifferential 当 し,希 計 算 に は 他 の 要 因(例 る(nullvalue)方 え ば 性,年 齢 な ど)を 同時 に 考 慮 す る多 変 量 解 析 の 手 法 が 確 立 し て い る こ ク チ ン効 果 の 判 定 に 症 例 ・対 照 研 究 の 手 法 を 応 用 す る 例 が で て き た こ と,相 連 の 度 合 を 理 解 し 易 い こ と,に 対 危 険 の方 が 関 よ る.通 危 険 は 罹 患 率 を 用 い て 計 算 さ れ る.従 常,相 対 っ て一 般 の 種 記 録 と の 比 較 で 全 体 の3 誤 分 類 が 生 ず る .こ る よ う に な っ て き た5)9)16)17)19).これ は 相 対 危 険 の exposure Nondifferential 様 にnull value方 disease 発 病 率 比(attack rate ratio)と い う言 葉 を使 用 察 期 間 と 共 に 提 示 す る こ と を 推 奨 し た い. 平 成6年11月20日 該 同 の起 場 合 に 比 べ て 複 雑 で あ る. イ ン フ ル エ ン ザ の 罹 患 調 査 が そ の 典 型 で あ り,通 常 の 疾 病 で 用 い るunder-orover-diagnosisと 葉 が ふ さ わ し い.Table1の た は misclassificationも 向 の 結 果 を も た ら す が,そ こ り方 はexposureの 積 罹 患 率 比(cumulative ratio)ま misclassificationに 向 に 作 用 す る26). な っ て,under-or incidence の よ うな誤 分 類 は 釈 効 果 に よ っ て比 較 群 間 の差 をゼ ロ に す 疫 学 研 究 に お け る 相 対 危 険 と 区 別 す る た め に,累 し,観 疹 で80∼95%(率 い わ れ て お り13)14),後 者 の 方 が と依 存 的 に 生 ず る場 合 とが あ る(nondifferential/ く. と,ワ difference イ ン フル エ ン ザ の疫 学 研 究 で は誤 分 類 が 最 も重 要 ち67%と た 相 対 危 険 は0.1/0.3=0.33で く な る 程Rv/Rnは1に お,rate compari- っ て ワ ク チ ンの 有 効 率 はイ ン フ ル エ ンザ で 5)研 接種者 の発病率 (0.3-0.1)/0.3=1-0.1/0.3=0.67,即 有 効 率67%と の 率 の 差(ratediffe- 行 う こ と も あ る26).な 60∼90%(率 risk) 露 に 比 べ て 疾 病 リ ス ク を 何 倍 上 げ る(下 を 表 わ す 指 標 で あ り,リ com- (率 差)は 感 染 症 の 場 合 流 行 規 模 に 大 き く影 響 さ れ VE=1-Rv/Rn.=1-RR と な り,Rv/Rnは あ る が,2群 求 め て 絶 対 的 な 比 較(absolute son)を 染 率) これ を変 形 す る と と に な る.相 般 に 要 因 の 影 響 をunder- る と 言 わ れ て い る26). parison)で (1) Rn:非 な る.ま estimateす 累 積 罹 患 率 比 は 相 対 的 な 比 較(relative Vaccine efficacy(VE) =(Rn-Rv)/Rn を30%,接 積 罹 患 率 か ら求 め た 率 比 は 罹 患 率 か ら求 め た 率 比 に 較 べ て,一 も とに 次 式 で 計 算 さ れ る12)13). 比(rate 1299 者 ・非 接 種 者 各100人 り,真 over-ascertainmentと 異 い う言 仮 想 デー タ は接 種 を一 定 期 間 追 跡 した もの で あ の イ ン フ ル エ ン ザ が10人 と30人 生 じ た と す 廣田 1300 Table 1 Hypothetical disease between data vacciness 良夫 他 on nondifferential misclassification of the and nonvaccinees 1) 50% of actual influenza patients are detected. 2) 50% of subjects are contracted noninfluenzal illnesses. る.率 比 は0.33(ワ で あ る.厳 ク チ ン 有 効 率67%),率 し い 疾 病 定 義(strict 差 は0.2 criteria)を 適用 と15%で 状 態 で 調 査 す る と,発 率 比 は 同 様 に0.33で 小 さ く な る.一 い る か,観 b)選 病 率 は5% あ る が,率 差 は0.1と 方 緩 い 定 義(loose criteria)を 用 察 期 間 を 長 く し てover-ascertainment の 状 態 で 調 査 を す る と,対 象 者 の50%に 率 比 は0.75(ワ の 差 は 変 化 し な い が, ク チ ン 有 効 率25%)と な る.実 際 生 な る な る こ と も あ る26). 択 バ イアス 選 択 バ イ ア ス(selectionbias)と は,調 査対象 者 の 選 択 過 程 で 結 果 と関 連 す る 特 性 の 分 布 に偏 り (bias)が 生 じた 非 イ ン フ ル エ ン ザ を も 発 病 者 に 含 め て し ま う.そ 結 果 発 病 率 は60%と80%,率 misclassificationが じ る と 関 連 の 測 定 結 果 はover-estimationに こ と もunder-estimationに し,か つ 観 察 期 間 を 短 く し てunder-ascertainment (患 者 の50%)の piciousbias).Differential 生 じ る こ と を い う.イ に お い て は,ア ン フル エ ンザ 研 究 レ ル ギ ー 疾 患 を有 す る者 が 副 反 応 を 避 け る た め に 接 種 を 受 け な い,扁 桃 炎 を起 こ し 易 い 者 が そ の 症 状 の た め に 接 種 が 受 け ら れ な い, 気 管 支 喘 息 を 有 す る者 が 発 作 の 重 篤 化 を 避 け る た イ ン フ ル エ ン ザ 流 行 が 小 規 模 な シ ー ズ ン で も,か め に 接 種 を 受 け る,な ぜ 症 状 を 経 験 す る 小 学 児 童 は70∼80%程 基 礎 疾 患 は イ ン フ ル エ ン ザ 罹 患 時 の 症 状 発 現 と関 る.真 度存 在す の イ ン フル エ ンザ を一 定 の 割 合 で発 見 す る criteriaが あ る 訳 で は な い し,イ ンフルエ ンザ と 非 イ ン フル エ ン ザ の 両 者 に 罹 患 す る者 も い る の で,現 実 は仮 想 デ ー タ 通 り に は な ら な い.し な が ら こ の 仮 想 デ ー タ は,ワ る 疫 学 研 究 に お い て,非 か し ク チ ン有 効 性 に関 す インフルエ ンザを出来 る 限 り除 外 す る こ と の 重 要 性 を 示 す も の で あ る. Differential misclassificationの 例 と し て は,ワ ク チ ン の 有 効 性 に 懐 疑 的 な 立 場 で"か 質 問 す る 場 合 が あ げ ら れ る.こ ぜ"症 状 を の 時 接 種 者 は非 接 連 す る の で,ワ ク チ ン 接 種 と発 病 リ ス ク と の 関 連 を 検 討 す る 時 結 果 に 影 響 を 与 え る5)16)27). c)交 絡 要 因(A)と 疾 病(D)と す る 要 因(B)が 例 え ば 飲 酒(A)と 肺 が ん(D)の の で あ り,喫 ent association)で た 診 療 所 で 個 別 接 種 を行 っ (confounder, く く,非 接 種 者 に は つ け 易 くな る(diagnostic sus- の 場 合 飲 酒 と肺 が ん の 関 連 は,喫 煙 に よ る 交 絡(con- 定 す る こ と と な る.ま 接 種 者 に は イ ン フ ル エ ンザ 様 疾 患 の 診 断 を つ け に 煙(B) 煙 と肺 が ん が 真 の 関 連 で あ る.こ founding)の の 後 の 有 熱 受 診 者 に対 し 関 連 は,喫 が 飲 酒 と肺 が ん の 両 者 と 相 関 す る た め に 生 じ た も 種 群 の発 病 頻 度 を多 目 に測 該 医 師 は ワ ク チ ン の有 効 性 を信 頼 し て 際 に は存 在 し な い 関 連 或 は 実 際 よ り強 い 関 連 を 認 め る こ と が あ る. の で(recallbias),接 い る こ と が 多 い た め,そ の 問 に そ の 両 者 と相 関 あ る た め に,実 種 者 に 比 べ て 症 状 を よ り詳 細 に 思 い 出 し て 答 え る た 場 合,当 どが 考 え られ る。 これ らの た め に 生 じ た 見 掛 け上 の 関 連(apparあ り,喫 confounding 煙 の こ とを交 絡 因 子 factor)と イ ン フ ル エ ン ザ に 関 し て も,個 い う. 人の健康度 が ワ ク チ ン 接 種 及 び 罹 患 の 両 者 と相 関 す る た め に(健 康 度 が 低 い 人 は 非 接 種 群 に 多 く,ま た 罹 患 し易 い と い っ た 傾 向),見 掛 け 上 ワ ク チ ン の 効 果 を 検 出 す 感 染症 学 雑 誌 第68巻 第11号 イ ン フル エ ンザ疫 学研 究 の原 理 と方 法 る と い う考 え 方 が あ る.し 標 を 用 い て"健 康 度"を か しな が ら如 何 な る指 測 定 す る か に つ い て は慎 括 れ た 結 果 は,time-and place-speciflc observation 外 的 妥 当 性(generalizability,external イ ン フル エ ンザ の疫 学 研 究 の妥 当性 に及 ぼ す 影 響 を整 理 し た.但 し従 来 か ら指 摘 さ れ て い る よ う に6)∼9)17),考 慮 す べ き 最 重 要 事 項 は 非 イ ン フ ル エ ン ザ に よ る 結 果 の 希 釈,即 に よ るnondifferentiald isease validity) と して は不 十 分 で あ る.内 的 妥 当 性 が 確 保 され た 研 究 の 積 み 重 ね に よっ て,abstract statementが universal 得 られ る. 6)免 疫,感 ちover-ascertaiment ち 受性 ワ クチ ン の有 効 性 に関 す る疫 学 研 究 に お い て, misclassiflcation の誤 分 類 を避 け る努 力 をす る こ とに よ 疾 病 の 誤 分 類 に 次 い で 大 きな 影 響 を及 ぼ す の が, ク チ ン有 効 性 に 関 して は相 当安 定 した疫 学 自然 感 染 に よ る免 疫(自 然 活 動 免 疫)で あ る1∼). で あ る.こ り,ワ とい う基 本 原 理 が 示 す よ う に,あ る集 団 か ら得 ら で あ り,そ の結 果 を一 般 化 す る際 の妥 当性,即 重 な 検 討 を 要 す る. d)小 1301 のた めの方 小 学 児 童 を対 象 と した 殆 どの 調 査 が 全 学 年 ま とめ 法 と し て は,(1)観 察 期 間 を 最 流 行 期 間 に 限 定 す る, て集 計 を行 っ て い るが,小 学 児 童 は ウ イ ル ス 暴 露 (2)厳 し い 疾 病 定 義(strict 研 究 を 実 施 す る こ と が 可 能 で あ る.そ 適 用 す る, 機 会 が 急 激 に増 大 す る年 齢 層 に あ る た め,低 学 年 (3)流 行 規 模 が 比 較 的 大 き な シ ー ズ ン に 調 査 す る, と高 学 年 とで は感 受 性 が 異 な る.従 っ て全 学 年 ま の3点 とめ て 接 種 群 と非 接 種 群 を比 較 す る と発 病 率 に差 criteria)を が あ げ ら れ る5)9)13)16)17). こ れ に 加 え,イ ン フ ル エ ン ザ疫 学 研 究 の今 後 の を認 め な い場 合 で も,低 学 年 に限 っ て比 較 す る と 連 す る個 人 の特 性 を明 らか に 有 意 差 を検 出 す る こ とが あ る.こ の よ う に学 年 で し て バ イ ア ス や 交 絡 に つ い て も検 討 を 深 め る必 要 層 化 す る か補 正 を行 う こ と に よ り,明 瞭 な 結 果 を が あ る.具 得 る こ とが 可 能 とな る`)16).成人 は豊 富 な ウ イル ス 発 展 の た め に は,関 体 的 に は 「b)選 示 し た 如 く,イ 択 バ イ ア ス 」の 項 で 例 ン フ ル エ ンザ の症 状 発 現 と関連 す る こ とが 報 告 さ れ て い る,種 疾 患 をpotential ,個 考 え て情 報 を収 与 え る.な お,感 受 性 が低 い 者 が 存 在 す る こ とに れ らに 関 す る研 究 は緒 に 康 度"と い う 抽 象 的 概 念 を い き な り適 用 す る こ と は慎 む べ 康 度"を 表 わ す 指 標 と し て 非 流 行 期 の 欠 席 を 用 い た 報 告 が あ る が,こ surrogate variableで あ る.疫 れ は明 らか な 学 研 究 は集 団 を観 察 す る の で 常 に あ る 程 度 の 誤 分 類 を 生 じ,一 希 釈 さ れ た 結 果 を も た らす.し gatev ariableに 類 す る の で,そ ableで う の で,そ か し な が ら ，surro- よ る分 類 は 真 の 特 性 を更 に誤 分 れ に も 拘 らずsurrogate 補 正 さ れ た 結 果 を,読 で は"健 康 度")で 般 に の よ う な要 因 で 補 正 した 結 果 は解 釈 が 困 難 と な る.そ 者 は 真 の 特 性(こ こ 補 正 さ れ た 結 果 と誤 解 し て し ま に 述 べ て い る.イ 平 成6年11月20日 と短 絡 的 に解 釈 す る こ と は誤 りで あ る. 児 童 ・成 人 を問 わ ず抗 体 陰 性 の者 だ け を対 象 と して 接 種 群 ・非 接 種 群 を設 け る こ とが 理 想 で あ る が,こ れ を 実 施 で き な い 場 合 に は,antibody efficacyを 求 め る 方 法 が あ る12).流 行 前HAI価 1:128以 上 をprotective levelと 考 え る と,以 下 の 式 で計 算 で き る. (≦1:64の =1- 発 病 率)-(≧1:128の ≦1:64の 発病 率 ≧1:128の ≦1:64の 発 病 率) 発病 率 発病率 接 種 者 の み を対 象 と して 接 種 後 抗 体 価 を も と に算 の 影 響 は 深 刻 で あ る26). ち 内 的 妥 当 性(internal populationの 選 択 を示 唆 す る も の で あ り,「 ワ クチ ン効 果 な し」 vari- な お 本 項 で は 調 査 対 象 集 団 か ら得 ら れ た 結 果 の 妥 当 性,即 よ って ワ ク チ ンの 有 効 性 を検 出 で きな い場 合,そ の 結 果 は接 種 計 画 に お け るtarget 々 の 特 性 を 明 ら か に せ ず,"健 き で あ る."健 leve1の 抗 体 価 を保 有 す る者 の存 在 が 結 果 に大 き な影 響 を 付 い た ば か りで あ る5)16)17). 一方 にprotective 々 の健 康 状 態 や 基 礎 confounderと 集 す る こ と に な ろ う.こ 暴 露 経 験 を有 す るた め,既 validity)を ン フ ル エ ン ザ 研 究 で は"DOTIP" 主 出 す る 方 法 と,接 種 者 と非 接 種 者 を ま とめ て 流 行 前 抗 体 価 を も とに算 出 す る方 法 が あ る.後 者 の 場 合,自 然 活 動 免 疫 と人 工 活 動 免 疫 の差 を考 慮 して, 廣田 良夫 他 1302 そ の他,「 ワ ク チ ン効 果 は 集 団 で は認 め て も,個 接 種 ・非 接 種 で 補 正 し な け れ ば な ら な い.Antibody efficacyにachievement ≦1:64の rate(こ こ で は, 者 が 接 種 に よ り ≧1:128と を 乗 じ た 数 値 がvaccine な る 割 合) efficacyに 相 当 す る と考 人 に お い て は明 確 で な い 」 とす る解 釈 が あ る.こ の 表 現 自体 は誤 りで は な い が,接 種 を行 わ な い こ との理 由 と し て は適 切 で な い.こ こで 注 意 を要 す る の は 「コ イ ン を1,000回 投 げ た 時 に表 が 出 る確 率 え る こ と が で き る. 7)そ の他 は50%で a)ワ ク チ ン株 と 流 行 株 る確 率 は0%か100%で ワ ク チ ン株 と流 行 株 の抗 原 性 の 一 致 が 話 題 とな あ るが,今 投 げた コイ ン につ い て 表 が 出 あ る」とい う点 で あ る.即 ち1回 の 試 行 後 の確 率 は常 に0%か100%で あ る. る が,そ れ を判 定 す る 客 観 基 準 が あ る 訳 で は な い. 医 薬 品 の 開 発 や 新 た な 治 療 法 の 導 入 は 常 に集 団 1991∼92年 デ ー タ に 基 づ い て 進 め られ て い る.「 集 団 で は … …,個 人 で は … … 」 とい っ た 解 釈 に よ り予 防 接 の シ ー ズ ン の 抗 原 性 の 一 致 をHAI価 で み る と,ワ 場 合,ホ ク チ ン 株A/北 モ で1,024倍 京/352/89(H3N2)の で あ っ た.こ 九 州 北 部 で 分 離 さ れ たA/北 倍,A/福 岡/C4/92と 256倍 で あ る.ま は512倍,A/長 れ と比 較 し て, 九 州/2/91と は64倍,A/佐 賀/30/92と た 同 一 県 内 で もA/長 野/58/92と は128倍 の 一 致 を 厳 密 に 論 ず る な ら ば,調 は256 は 野/62/92と で あ る.抗 種 を否 定 す る こ とは,現 在 行 わ れ て い る多 くの 医 療 行 為 の 合 理 性 を否 定 す る の と同様 で あ る.ワ ク チ ン に は"perfectly effective"な もの も な け れ ぼ, "totally ineffective"な 原性 査対象集 団 にお も の も な い13). 4.お わ りに イ ン フ ル エ ン ザ ワ ク チ ン の 有 効 性 を 巡 っ て,我 け る 分 離 株 と比 較 し な け れ ば な ら な い こ と に な が 国 で は 多 くの調 査 結 果 が これ まで に報 告 され て る.従 き た.但 っ て 海 外 の 報 告 で も,closely (related) antigenically,antigenically perfectly matched,imperfectly matched similar, 論 す る 姿 勢 で 遂 行 さ れ て お り,「イ ン フ ル エ ン ザ の など matched, と述 べ て い る に 過 ぎ な い.Perfectlyunmatched と い う こ と は 殆 ど考 え られ な い の で,ま 疾 病 特 性 を 考 慮 し た 疫 学 研 究 手 法 」 と い う視 点 が 欠 け て い た こ と は 否 め な い. ず堅固 な デ ザ イ ン の も と で 調 査 を す る の が 先 決 で あ ろ う. 実 際,自 然 流 行 下 で のheterotypic し そ の殆 ん どが 有 効 か無 効 か を性 急 に結 immunityに 関 世 界 で の1970∼93年 た.〔INFLUENZA が あ る10)18)28)). NATION)〕 果 の解釈 報 告 が あっ and(VACCINE or VACCI- に よ る 検 索 で は4,078と ル エ ン ザ 研 究 の 約1/4が ワ ク チ ン 有 効 性 の 解 釈 に 際 し て は,流 とい う単 一 の キ ー ワ ー ド に よ る 検 索 で は 合 計17,025の す る研 究 で もワ ク チ ンの 有 効 性 を報 告 して い る例 b)結 の 研 究 動 向 をMEDLINE で 調 べ る と,〔INFLUENZA〕 な り,イ ンフ ワ ク チ ン 関 連 で あ る.次 に 行 情 報, 〔INFLUENZA 果 の測定 TION)and EPIDEMIOLOGY〕 指 標 ・測 定 方 法 な ど を 総 合 的 に 検 討 し な け れ ば な と 合 計530の 報 告 数 と な る.こ ら な い.特 銘 を 打 つ こ と な く実 施 さ れ た 多 く の ワ ク チ ン有 効 ウ イ ル ス 情 報,調 に 判 定 に 最 も大 き な 影 響 を 及 ぼ す nondifferential nullvalue方 査 対 象 集 団 の 特 性,結 disease misclassificationは 向 の 結 果 を も た らす の で,ワ 常 に クチ ン 接 種 と 発 病 リ ス ク と の 関 連 はunder-estimation と な る.従 って 接 種 群 と非 接 種 群 で 有 意 差 を検 出 し な か っ た 場 合 の 解 釈 は 慎 重 を 要 す る.ま た,接 and(VACCINE or VACCINAに よ り検 索 す る の 中 に は"疫 学"の 性 に 関 す る 集 団 調 査 が 含 ま れ て お り,Hoskinら の 報 告7)30)も 当 然 検 索 さ れ る.こ れ を発 表 年 別 (1970∼74,1975∼79,1980∼84,1985∼89, 1990∼93)に み る と,80-107-83-103-157と 増 加 が 著 し い.こ 近 年の の 中 で 著 者 名 か ら 日本 の研 究 報 種 群 と非 接 種 群 と の 間 に 例 え 小 さ く と も有 意 差 告 と 考 え ら れ る も の は4-0-3-3-8で (nonzero の 学 術 誌 に 発 表 さ れ た も の は16)-0-0-0-25)31)で effect)を 認 め た な ら ば,関 連 の度 合 が 小 さ い た め に ワ ク チ ン効 果 を 取 る に 足 ら な い も の と解 釈 す る こ と も で き な い26). あ り,う ち 海 外 あ る. こ れ ら の 数 値 を 直 ち に 研 究 の 質 と結 び 付 け る こ 感染 症 学 雑 誌 第68巻 第11号 イ ン フル エ ンザ 疫学 研 究 の 原理 と方 法 とは適 切 で な い が,現 在 まで 国 内 の学 会 や 雑 誌 で 発 表 さ れ た 多 く の 調 査 報 告 が,必 reviewを ず し もpeer 受 け た もの ば か りで な い こ と は 明 ら か で あ ろ う.同 時 に,一 定 の水 準 を確 保 した イ ン フ ル エ ンザ 疫 学 研 究 が,如 何 に容 易 で な い か を窺 い 知 る こ と もで き る. 我 が 国 の イ ン フル エ ン ザ疫 学 研 究 は,単 にワク チ ン の 有 効 ・無 効 の み を論 じる こ と に終 止 した 後, 急 速 に 興 味 の対 象 か ら外 れ つ つ あ る が,世 界 的 に は イ ン フル エ ンザ対 策 と ワ クチ ン接 種 に 関 す る研 究 が 急 激 な増 加 を示 して い る.著 者 ら は も とよ り ワ ク チ ンの 有 効 ・無 効 論 議 の た め に本 稿 を著 した もの で は な い.イ は,イ ン フ ル エ ンザ の疫 学 研 究 の発 展 ス学,免 ン フル エ ンザ を取 り巻 く臨 床 医 学,ウ 疫 学,ワ イル ク チ ン学 な ど多 くの 分 野 に も有 用 な情 報 を もた らす こ と を可 能 に し,公 衆 衛 生 上 最 大 の 問 題 の1つ で あ るイ ン フ ル エ ンザ 対 策 の進 展 に 大 い に寄 与 す る こ と を確 信 す るか らで あ る. 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Virol., 64: 2860-2865, 1990. 感 染症 学 雑 誌 第68巻 第11号 1305 イ ン フルエ ンザ疫 学 研 究 の 原理 と方法 Principles and Methods of Influenza Field Evaluation Yoshio 1) Department HIROTA" of Public Kure countries,prevention promoting the vaccination hand,in Japan,there has social basis.This is due epidemiologic studies have principles efficacy. and methods General & Masaro Health,Faculty 2) In Western Epidemiology:With of Vaccine Efficacy Reference to KAJI2 of Medicine, Kyosai Special Kyushu University Hospital of influenza has been a major public health concern, program to high-risk individuals including the elderly.On the other been no systematic approach to such a selective vaccination on the to the deep-rooted skepticism on vaccine efficacy.A number of so far reported conflicting results in this country. We investigated the of influenza and methodologic epidemiology problems focusing on the field evaluation of vaccine in vaccine field trials with naturally occurring influenza antigenic differences between the vaccine include;unpredictability of the time of its occurrence; already-immuned individuals;indirect effect of hard strains and epidemic viruses;preexistence of possible difference in the virus exposure between immunity by vaccination on nonvaccinees; of cases, if not compared groups,particularly when epidemic scale is small; possible misdiagnosis laboratory-confirmed. Tocopewiththese,the on following measures in conducting are essential epidemiologic study influenza. 1)Tnfluenza epidemics attention should different locations. 2)It be pain show differential when analyzing should be the first step of occurrence by time and place. from various the pooled data obtained a research to consider among subjects is caused by respiratory 3)In whether influenza the virus Therefore,much study samples outbreak at of acute exposures. illnesses observed to the dilution of outcome general,faillings to detect vaccine efficacy are attributable number of cases defined by clinical symptoms include substantial with noninfluenzal illnesses; To minimize this nondifferential misclassificaacute respiratory illnesses other than influenza. confining observation period during the peak tion,three methods are thought to be important; with laboratory epidemic;applying a strict criteria to measure the outcome, preferably with large-scale epidemic. tion:and conducting the study in the season the preexistence of already-immuned 4)It is also important to take into account uals."Antibody efficacy" Besides,further influenza yielding attack, bias 平 成6年11月20日 is a keen research which affect or confounding index is required the validity effect. to assess to clarify of analytic vaccine the effectiveness individual epidemiologic in this characteristics examinaindivid- instance. related to study on vaccine efficacy by