急性期脳出血に対する積極的降圧治療の効果と安全性 2013年9月24日

急性期脳出血に対する積極的降圧治療の効果と安全性
New England Journal of Medicine 2013;368:2355-­‐65 2013年9月24日　慈恵ICU勉強会　研修医　杉原哲郎
背景 1
毎年100万人以上が脳出血を起こしており、 その予後は血腫の量・増大によって規定される Stroke 1997; 28:1-­‐5.　Stroke 2007;38:1072-­‐5. Stroke 1993;24:987-­‐93.
降圧が良好な症例では予後が良く、 さらに血腫の増大も少ないことがわかった →降圧による血腫コントロールが予後を左右？ J Hypertens 2008;26: 1446-­‐52. J Hypertens 2005;23: 1217-­‐23. J Intern Med 2004;255:257-­‐65.　Stroke 1997;28:1396-­‐400. Stroke 2004;35:1364-­‐7. 背景 2
最適な降圧目標は・・・
高め・・・？
低め・・・？
血腫拡大・再出血
血腫予防
脳血流の確保
脳虚血
背景 3
2007年のガイドラインでは・・・180mmHg？？ 小規模研究・観察研究に基づいており強い根拠は無い →降圧目標について十分なデータはない！ そこで…2つの臨床試験が行われた ATACH INTERACT これらの研究で血圧管理に関しての具体的な提示がな
されるのではと期待されている ATACH
AnShypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage Crit care med 2010;38:637-­‐648
脳出血急性期の患者を ニカルジピンを用いて降圧 目標sBPを ①170 ~200mmHg ②140~170mmHg ③110~140mmHg に分けて比較したが、 有害事象や神経症状に有意差は認めなかった →血圧コントロールで予後の改善が見込まれそう 問題点：phaseⅠstudyであり、今後大規模試験が必要。 INTERACT
Intensive Blood Pressure ReducSon in Acute Cerebral Haemorrhage Lancet Neurol 2008;7:391-­‐9. 脳出血急性期の患者を 標準治療群(目標sBP 180mmHg以下)と 強化治療群(目標sBP 140mmHg以下)に分けて比較したが、 •  血腫量の増大割合は強化治療群において有意に低かった •  神経症状に有意な差は認められなかった •  強化治療群で虚血等の明らかな有害事象は認めなかった →早期に血圧を低く管理していく事に、悪い事はなさそう
問題点：研究デザインとして規模小さい 適正期間、血圧に関して厳密には述べられていない 血腫に関しては更なる検討が必要
AHA/ASA guidelines 2010
今回の論文の位置づけ
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急性期の脳出血患者に対する 早期の積極的な降圧治療について パイロット研究（INTERACT1）に基づき より大規模な母集団を対象に 効果（死亡率はどうか） 安全性（合併症はどうか） をガイドライン推奨標準治療群と比較検討
方法
方法 1
【研究デザイン】 国際多施設共同無作為化臨床試験 21カ国144施設から2839例 2008年10月～12年8月 方法 2
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【解析】 積極的降圧治療によって死亡率が50%から
43%に7%低下すると仮定 検出力90%,αエラー5%の設定で計算された サンプルサイズ：2839例 盲検化：電話調査員のみ 解析：ITT(IntenSon to Treat)のみ 方法 3
【対象】 • 
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18歳以上 突然発症の脳出血 初期の収縮期血圧が150~220mmHg 発症6時間以内に割り付けられた ICUまたはそれに準じた施設で治療を受けた 文書で同意が得られている 方法 4
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【除外項目】 積極的降圧の禁忌例 積極的降圧が必須 構造的奇形が原因 24時間以内の死亡の可能性が高い 認知症/既に脳卒中の障害がある Outcomeに関わるような基礎疾患を有する 早期に手術が必要と考えられる INTERACT2に既に参加/その他の治験に参加 同意が得られていない 方法 5
合計2839例を ①積極的な降圧治療群　1403例　1時間以内のsBP 140mmHg以下への降圧を目指し それを7日間維持した群 VS
②ガイドライン推奨の標準的血圧管理群　1436
例 目標sBP 180mmHg以下でコントロールされた群 治療効果と安全性を比較 降圧薬の選択は医師の裁量で決められた
方法 6
主要評価項目： 90日以内の死亡 または 重大な機能障害＊の割合 ＊modified Rankin Scale（=mRS）で 3~6点と定義 方法 7
二次評価項目： ①mRSの順序解析 ②QOL（EQ-­‐5D） ③介護施設入所の有無 ④入院期間 EQ-­‐5D(Euro Quality of life 5-­‐DimenSon)? ・・・健康関連QOLを測定するために開発された自己記入式の包括的な評価尺度 ①移動の程度　②身の回りの管理　③普段の活動　④痛み/不快感　⑤不安/ふさぎ込
み の５項目を各１〜３点で評価
方法 8
安全評価項目： ①早期の神経障害 ・・・24時間以内のNIHSSの4点以上の低下, もしくはGCSの2点以上の低下で定義される ②重篤な血圧低下
・・・補液や血管収縮薬を要する
結果
結果（患者選択 1）
28,829 Patients with ICH estimated to have been assessed for
eligibility and considered for inclusion during screening periods†
ひとつの施設につ
き、年に1か月分を
ランダムに選別 2839 Underwent randomization
o receive intensive BP lowering
intravenous BP lowering treatment
ive any treatment
3572 were ineligible from completed screening logs
1393 (39%) Unable to start treatment within time window
554 (16%) Judged unlikely to benefit from treatment
404 (11%) BP outside criteria
283 (8%) Planned early surgery
190 (5%) Refused
748 (21%) Other reasons
1436 Were assigned to receive standard BP lowering
391 Received intravenous BP lowering treatment within 1
hour
結果（患者選択 2）
結果（患者選択 3）
Table 1. Baseline Characteristics of the Participants.*
Characteristic
Intensive
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1399)
GuidelineRecommended
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1430)
Time from onset of ICH to randomization — hr
Median
3.7
3.7
2.8–4.8
2.9–4.7
Age — yr
63.0±13.1
64.1±12.6
Male sex — no. (%)
898 (64.2)
882 (61.7)
Recruited from China — no. (%)
947 (67.7)
973 (68.0)
Systolic
179±17
179±17
Diastolic
101±15
101±15
10
11
6–15
6–16
14
14
Interquartile range
Blood pressure — mm Hg
NIHSS score†
Median
Interquartile range
GCS score‡
Median
Interquartile range
12–15
12–15
1012/1398 (72.4)
1036/1428 (72.5)
Current use of antihypertensive drugs — no./total no. (%)
627/1398 (44.8)
647/1428 (45.3)
Prior intracerebral hemorrhage — no./total no. (%)
115/1398 (8.2)
114/1428 (8.0)
Prior ischemic or undifferentiated stroke — no./total no. (%)
157/1398 (11.2)
166/1428 (11.6)
39/1398 (2.8)
42/1428 (2.9)
155/1398 (11.1)
150/1428 (10.5)
50/1398 (3.6)
31/1428 (2.2)
123/1398 (8.8)
142/1428 (9.9)
11
11
6–19
6–20
History of hypertension — no./total no. (%)
Prior acute coronary event — no./total no. (%)
Diabetes mellitus — no./total no. (%)
Use of warfarin anticoagulation — no./total no. (%)
Use of aspirin or other antiplatelet agent — no./total no. (%)
Baseline hematoma volume — ml
Median
Interquartile range
Deep location of hematoma — no./total no. (%)§
1084/1294 (83.8)
1098/1319 (83.2)
Left hemisphere site of hematoma — no./total no. (%)
644/1294 (49.8)
669/1319 (50.7)
Intraventricular extension of hemorrhage — no./total no. (%)
371/1294 (28.7)
369/1319 (28.0)
患者背景 中国からの登録が多い GCS Scoreに差はなし ベースの血腫量に差はな
し
Table 2. Treatment of Patients with Intracerebral Hemorrhage.
Variable
Intensive
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1399)
GuidelineRecommended
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1430)
Time from ICH to start of treatment — hr
Median
Interquartile range
<0.001
4.0
4.5
2.9–5.1
3.0–7.0
Time from randomization to start of treatment — hr
Median
Interquartile range
P Value
<0.001
0.1
0.3
0.0–0.39
0.0–2.8
Blood-pressure–lowering treatment during first 24 hr — no. (%)
Any intravenous treatment
1260 (90.1)
613 (42.9)
<0.001
849 (60.7)
421 (29.4)
<0.001
Alpha-adrenergic antagonist, such as urapidil
454 (32.5)
191 (13.4)
Calcium-channel blocker, such as nicardipine or
nimodipine
227 (16.2)
122 (8.5)
Combined alpha- and beta-blocker, such as labetalol
202 (14.4)
83 (5.8)
Nitroglycerin
209 (14.9)
59 (4.1)
Diuretic, such as furosemide
174 (12.4)
94 (6.6)
Nitroprusside
169 (12.1)
28 (2.0)
Hydralazine
82 (5.9)
50 (3.5)
Other
85 (6.1)
44 (3.1)
Use of a single intravenous agent
Type of intravenous agent used
Medical and surgical treatment during the first 7 days —
no./total no. (%)
Intubation
96/1379 (7.0)
93/1400 (6.6)
0.74
Admission to an intensive care unit
532/1379 (38.6)
529/1400 (37.8)
0.67
Prophylactic treatment for deep-vein thrombosis
306/1379 (22.2)
304/1400 (21.7)
0.76
147/1379 (10.7)
146/1400 (10.4)
0.84
Compression stockings
Subcutaneous heparin
248/1379 (18.0)
245/1400 (17.5)
0.74
Use of intravenous mannitol
855/1379 (62.0)
864/1400 (61.7)
0.88
Hemostatic therapy*
57/1379 (4.1)
40/1400 (2.9)
0.07
Any surgical intervention
77/1379 (5.6)
77/1400 (5.5)
0.92
43/1379 (3.1)
38/1400 (2.7)
0.53
Evacuation or decompression of the hematoma
Insertion of a ventricular drain
Decision to withdraw active treatment and care
41/1379 (3.0)
44/1400 (3.1)
0.80
75/1379 (5.4)
46/1400 (3.3)
0.005
治療内容 静脈投与薬による治療 1種類の薬剤のみの使用 に関しては積極的降圧群で
有意に多かった 収縮期血圧
積極的降圧群では、早期から血圧低下がみられ、 15分以降、積極的降圧群で有意な低下がみられた（p＜0.0001） 主要評価項目
死亡と重度の機能障害（mRS3点以上） →両群間に有意差なし また、死亡率単独（mRSが6点）でも、 積極的治療群 11.9%，標準治療群 12.0% →両群間に有意差なし Figure S3. Distribution of scores on the modified Rankin scale at 90 days showing a 13% reduction in the odds of
二次評価項目 1
from early intensive blood pressure lowering
modified Rankin Score
0
1
2
3
4
6
5
Intensive
8.1%
21.1%
18.7%
15.9%
18.1%
6.0%
12.0%
Guideline
7.6%
18.0%
18.8%
16.6%
19.0%
8.0%
12.0%
点数が低いほど障害が少ない The modified
Rankin Scale evaluates global disability and handicap: scores range from 0 (no symptoms or disability) to 6
mRSは積極的降圧群で有意に良好であった（p＝0.04） significant difference between the groups receiving early intensive blood pressure lowering and guideline-recommended bloo
二次評価項目 2
EQ-­‐5Dを用いたQOLの比較 Problems
積極的降圧群 (N=1399) 標準治療群 (N=1430) Odds 比 （95% CI）
Mobility no./total no.(%)
767/1203(63.8)
821/1231(66.7)
0.88(0.74-­‐1.25) 0.13 Self-­‐care no./total no.(%)
563/1202(46.8)
635/1230(51.6)
0.83(0.70-­‐0.97) 0.02
Usual acSviSes no./total no.(%)
731/1203(60.8)
814/1231(66.1)
0.79(0.67-­‐0.94) 0.006
Pain or discomfort no./total no.(%)
477/1197(39.8)
552/1227(45.0)
0.81(0.69-­‐0.95) 0.01
Anxiety or depression no./total no.(%)
406/1192(34.1)
463/1220(38.0)
0.84(0.72-­‐1.00) 0.05
Overall health uSlity score 0.60±0.39
0.55±0.40
P値
0.002
健康上の機能のほとんどの項目で有意差をもって改善が見られた
二次評価項目3
積極的降圧群 標準治療群 （N=1399）
（N=1430）
Odds比 （95% CI）
P値
Living in residenSonal care facility 108/1222(8.8) 114/1248(9.1) 0.96(0.73-­‐1.27) 0.80
No./total no.(%)
DuraSon of iniSal hospitalizaSon
0.43
Median
20
19
InterquarSle range
12-­‐35
11-­‐13
その他の二次評価項目（介護施設への入所・入院期間） に有意差は見られませんでした
The rate of death from any cause was similar
in the intensive-treatment group and the standard-treatment group (11.9% and 12.0%, respectively) (Table 3), as was the percentage of these
deaths attributed to the direct effect of the intra-
Hematoma Outcomes
The prespecified subgroup of participants who
underwent repeat brain imaging for an assessment of the between-group difference in hema-
サブグループ解析
Subgroup
Intensive
Treatment
GuidelineRecommended
Treatment
P Value for
Homogeneity
Odds Ratio (95% CI)
no. of events (%)
Age
<65 yr
≥65 yr
Region
China
Other
Time to randomization
<4 hr
≥4 hr
Baseline systolic blood pressure
<180 mm Hg
≥180 mm Hg
History of hypertension
Yes
No
Baseline NIHSS score
<15
≥15
Baseline hematoma volume
<15 ml
≥15 ml
Baseline hematoma location
Deep
Others
Total
0.76
340 (43.3)
379 (63.6)
352 (46.7)
433 (65.7)
0.87 (0.71–1.06)
0.91 (0.72–1.15)
431 (45.8)
288 (65.5)
480 (49.6)
305 (68.7)
0.86 (0.72–1.03)
0.86 (0.65–1.14)
435 (54.3)
284 (48.9)
465 (56.7)
320 (54.1)
0.91 (0.75–1.10)
0.81 (0.65–1.02)
372 (50.0)
347 (54.4)
400 (53.8)
385 (57.6)
0.86 (0.70–1.05)
0.88 (0.70–1.09)
0.97
0.48
0.90
0.12
524 (52.5)
194 (50.7)
555 (54.3)
228 (58.9)
0.93 (0.78–1.11)
0.72 (0.54–0.95)
393 (39.8)
324 (82.9)
440 (44.3)
341 (83.4)
0.83 (0.70–0.99)
0.96 (0.67–1.40)
285 (39.3)
383 (69.1)
309 (42.0)
416 (73.4)
0.90 (0.73–1.10)
0.81 (0.63–1.05)
568 (53.1)
100 (47.6)
719 (52.0)
614 (56.9)
111 (49.8)
785 (55.6)
0.86 (0.73–1.02)
0.92 (0.63–1.34)
0.87 (0.75–1.01)
0.48
0.57
0.76
0.5
1.0
Intensive
Treatment
Better
2.0
GuidelineRecommended
Treatment
Better
安全評価項目
R apid Bp Lowering in Intr acerebr al Hemorrhage
Table 3. (Continued.)
Intensive
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1399)
GuidelineRecommended
Blood-Pressure
Lowering
(N = 1430)
Odds Ratio
(95% CI)
P Value
Neurologic deterioration in first 24 hr¶
198/1369 (14.5)
211/1395 (15.1)
0.95 (0.77–1.17)
0.62
Nonfatal serious adverse events∥
326/1399 (23.3)
338/1430 (23.6)
0.92
47/1399 (3.4)
55/1430 (3.8)
0.49
Recurrent intracerebral hemorrhage
4/1399 (0.3)
4/1430 (0.3)
Ischemic or undifferentiated stroke
8/1399 (0.6)
8/1430 (0.6)
Acute coronary event
5/1399 (0.4)
5/1430 (0.3)
22/1399 (1.6)
26/1430 (1.8)
160/1399 (11.4)
152/1430 (10.6)
7/1399 (0.5)
8/1430 (0.6)
Variable
Safety outcomes — no./total no. (%)
Any neurologic deterioration from intracerebral
hemorrhage**
Other cardiovascular disease
Noncardiovascular disease
Severe hypotension††
0.49
* Plus–minus values are means ±SD. All odds ratios are unadjusted.
† The modified Rankin scale evaluates global disability and functioning; scores range from 0 (no symptoms) to 6 (death); the primary outcome of death or major disability was assessed as a score on the modified Rankin scale of 3 to 6 at 90 days.
‡ The difference between the groups in scores across all seven levels of the modified Rankin scale was determined with the use of a logisticregression analysis of the ordinal data.
§ Possible responses in each domain were “no problems,” “moderate problems,” or “extreme problems”; for these analyses, the latter two
→積極的降圧群で死亡や重大な有害事象が増加しないことが示された Hematoma volumes
→24時間の血腫増大率は有意差を認めず
DISCUSSION
•  どのサブグループにおいても（中国とそれ以外に分けた場合でさえ）、
治療効果が不均一であった明確な根拠が不明 •  もともとの高血圧患者への積極的降圧は脳虚血と関連すると考えら
れ、既往の有無によって効果が異なったという結果は妥当ではある
が、その根拠もない •  脳内の出血が急速に進行して致死的になるにもかかわらず、発症
からランダム化までの時間の長短によって、治療効果に差が無かっ
たのはサブグループ解析の限界もしくは、初期治療開始のタイミン
グが治療効果と全く無関係であることを反映している •  積極的降圧が、（早期の死亡を規定する）血腫を減らすという明らか
な効果がないということは、降圧に、神経保護や浮腫予防等の別の
有効な機序が存在するのかもしれない •  進行中のATACH2trialで、新たな情報がもたらされることが期待され
る LIMITATIONS
①降圧薬の選択幅があることで,様々な薬剤の効果が
影響し合い、薬剤単独の評価が難しい ②盲検化されていないため、血圧コントロールがより厳
格になる ③確立された測定法や客観的基準を用いてはいるが、
重要なoutcomeの評価にはバイアスが発生している可
能性がある ④２群間の到達血圧の差は、降圧効果や止血効果を
持つような併用薬によって、縮まっているかもしれない。
そうであるなら、積極的降圧は超急性期での上昇した
血圧の管理という場面において、より効果的であったと
いえる 結論
①　死亡もしくは重大な機能障害の発生率には
有意差はなかった ②　積極的降圧により、機能的予後・QOLの改
善傾向がみられた ③　積極的降圧が死亡や重大な有害事象を引
き起こすことはなかった
EDITORIALS 「Blood Pressure in Intracerebral Hemorrhage — How Low Should We Go?」 ①人種の違いがアウトカムに影響を与えたかどうか不明　•  被験者の3分の2が中国人 •  アジア人は他の人種の２倍脳出血の発生率が高い •  使われた降圧剤(α-­‐blocker)は米国では入手できない ②データが偏っており一般性がない
•  72%の被験者に高血圧既往があり、84%の被験者が深部の脳出血であり、平均
出血量も11mlと小さかった •  それでも今回の結果では脳出血の部位、出血量の違いはアウトカムに影響を与
えなかった
③頭蓋内圧の評価がない •  頭蓋内圧が上昇していれば、脳灌流圧の維持には高い平均血圧が必要であり、
詳細なモニタリングが、血圧の目標設定において必要とされる
•  62%の被験者でmannitolが投与されたということは脳圧上昇や画像上脳浮腫が
あったということを示しているが、頭蓋内圧の評価はない 私見 1
•  二次評価項目には有意差がでたが、 主要評価項目では有
意差がなかった →機能的予後にoutcomeを設定したRCTが期待される •  Editorialにて、今回の積極的降圧群で主に使用された薬剤
が欧米での使用薬剤と違うことが指摘されていたが、日本で
も同様のことが言える ①今回の降圧目標がそのまま適応可能と断言は出来ない ②薬理作用の考察とあわせて、降圧に用いる薬剤の種類に よる予後の比較がされるべき ③使われた薬剤の種類の違いによるサブグループ解析も 参考に出来るのでは？ 私見 2
•  今回、降圧と血腫の増大に相関は無かった →血腫の増大を防ぐ以外の要素で、降圧がもたらす 効果の検証が必要 •  平均血圧について検討されていない →脳灌流圧は平均血圧ー脳脊髄圧で規定されて おり、管理目標として収縮期血圧のみでは 不安が残る