睡眠および概日リズム制御の老化とその治療

ヒト概日リズムの病理 3
睡眠および概日リズム制御の老化とその治療
三島和夫
秋田大学医学部精神科学講座
l はじめに
良質で深い夜間睡眠をとり、日中には高い覚醒水
覚醒パター ン
準を維持する明瞭な 二相性の睡眠・
そして老年期へと、発達および老化の各段階にお
が確立する。しかしながら老年期に入ると、夜間の
民の障害 、
中途覚醒の増加、中途覚醒後の再入 H
睡眠特性には特徴的かっド、ラスティックな変化
いて l
覚醒ノ fターンが再び多相化
午￨涯の増加なと、睡眠 ・
が生じる。睡眠障害の頻度は加齢とともに増加し、
するのと平行して、夕刻以降の早い時間帯から覚
高齢者の約 20%以上が曜患しているとされる
l 1989，柄浮昭秀，
.
，
ta
de
r
o
.，1982，F
l
ta
Demente
(
入眠及び覚醒時刻が早ま
醒水準が低下し、入床・
幼児期、小児・学童期、思春期、成人期、
新生児・
。高齢者は、精神身体疾患への擢患率の増
1983)
るなど睡眠・覚醒のタイミングが前方にシフ卜するよう
l
.
，
ta
.，1990，Carskadon e
l
ta
になる (Bliwisee
加、退職や死別などの心理社会的ストレスの増加、
。
l 1987)
.
，
ta
ne
i
e
t
s
e
g
e
l 1983，R
.
，
ta
Cohene
1982，
現代社会に特有な人為的で多様化する生活スタイ
覚醒リズムの振幅低下、
このような変化は、睡眠・
ルへの不適応など、睡眠障害の原因となるさまざま
位相前進、及び周期短縮等による表現型の変化と
な要因を抱えている。さらに、睡眠時呼吸障害や睡
して捉えることが可能である。
眠時四肢運動異常などの高齢者で認められやす
また 、睡眠は、覚醒と相補的に 24時間周期のリ
い隠眠障害に加えて、睡眠・概日リズム調節機能の
ズムを形成するのみではなしその内部においても
特徴的な加齢変化により、熟眠障害、中途覚醒、
REM-NREM睡眠サイクルとし、う周期的な現象を包
早朝覚醒などの不眠症状が顕在化する。超高齢化
含してし唱。老年期には、これら隠眠構築にも幾つ
社会を迎えつつある我が国では、睡眠障害に悩む
かの特徴的な変化が生じる。高齢者は寝床に入 っ
が延長し若年成人よりも 長
し 喝時間(就床時間)
て
高齢者は今後も増加の 一途を辿ることは明らかで
治療に際しては老年期の睡眠特性 く眠る印象があるが、 実際 には夜間の総睡眠時間
あり、その 診断・
l 1966)。
.
，
ta
睡眠に影響を与える諸 は加齢と伴に減少する (Roffwarge
を踏まえた上で、高齢者の ￨
要因を総合的に判断することが肝要である。
NREM睡眠比にも特徴的な加齢変化が認め
/
REM
M 睡眠は総睡眠時間の 50
られ、新生児期の RE
覚醒リズムの特徴
2 健常高齢者の睡眠・
%(約 81時間)を占めるが、その後 10~13 歳頃まで
に急激に減少する。思春期以降は老年期に至るま
覚醒 の出現のタイミングと持続時間には、
睡眠・
、 REM睡眠比ともに大きな変化は
で REM眠眠 量
発達・加齢に伴って幾つかの特徴的な変化が生じ
、 NREM睡眠は、思春期までは
見られない。一 方
る。新生児は夜間に頻回に覚醒し、睡眠は中断さ 7~8 時間でほぼ一 定しているが、思春期以降は
れ持続性が低し、。逆に、日中には比較的長い午睡 老年期にかけて大きく減少する。これまでに、高齢
覚醒ノf 者の睡眠特性に関する睡眠ポリグラフ検査(終夜
が複数回みられ、いわゆる多相性の睡眠 ・
にかけて徐々に午睡は減少し、睡眠が夜間に集
脳波検査 ;PSG)を用いた研究が数多く報告されて
l 1983，
.
，
ta
ne
e
l 1967，All
.
，
ta
いる(Agnewe
中し、中途覚醒も認められなくなる。成人期には、
g，
r
inbe
e
l 1990，F
.
，
ta
le
ke
c
.，1992，Di
l
Bencaeta
学童期
ターンが認められる。乳児期以降、小児期・
日本時間生物学会会誌
)
9
9
9
1
l(
.
O
N
15，
Vo.
1-2
.， 波と定義されるための基準(75μV)に達しないこ
l
ta
l 1968，Feinberg e
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
1974，F
e3+4の総睡眠時間に占め
g
a
t
多いために、 s
カt
l 1981， と
.
，
ta
ne
i
l
l
i
.，1967，G
l
ta
ge
r
e
b
n
i
e
1980，F
、高
1 1969，Kahn る割合が減少する。 Webbら(1982c，1982d)は
.
，
ta
l 1982，Johnsone
.
，
ta
Hayashie
l 1970， 齢者の睡眠を判定する際にこの睡眠徐波の振幅
.
，
ta
1 1969，Kahne
.
，
ta
1 1969，Kahne
.
，
ta
巴
t に関する基準を吉正視すると、必ずしも徐波睡眠の
re
e
f
p
u
l 1982，K
.
，
ta
re
e
f
p
u
1 1967，K
.
，
ta
se
e
Kal
1
.
，
ta
l 1980，Peskind e
.
，
ta
l 1984，Miles e
.
，
a
減少が認められないことを指摘しているが、判定
1
.
，
ta
ze
n
i
r
1 1982，P
.
，
ta
ze
n
i
r
P
z，1977，
n
i
r
1982，P
基準を恋意的に操作することの妥当性に関しては
， 論議がある。加齢に伴う REM潜時の短縮 (Benca
l.
ta
1 1985，Reynolds e
.
，
ta
1982，Reynolds e
g，1974，
r
l 1989，Feinb巴
.
，
ta
se
r
e
l 1992，Ehl
.
，
1.，巴ta
ta
1 1985b，Reynoldse
.
，
ta
1985a，Reynoldse
l 1982，
.
，
t a
i e
h
s
a
l 1981， Hay
.
，
ta
ne
i
l
l
i
l 1980， G
.
，
ta
he
c
i
l 1977，Ulr
.
，
ta
1991，Smith e
1 1990，
.
，
ta
l 1990，Reynolds e
.
，
ta
l 1982，Webb，1982，Webb，1982， Reynolds e
.
，
ta
Webb e
l 1982)0Bencaら(1992)が行ーったメタ
.
，
ta
Webbe
l 1992，)もまた、少数の反論はある
.
，
ta
e
r
山e
Wauq
寺聞及び睡眠効率は加齢
分析研究から、総睡眠 H
l 1990)、多く
.
，
ta
se
l巴
i
l 1996，G
.
，
ta
ie
l
g
i
G
ものの (
に伴い顕著に減少する一方、入眠潜時には明らか
の￨居眠研究での一致した知見である 。健常成人
寺が短い印象
な加齢変化は認めなし、かむしろ潜 H
屡眠が出現し、
では入!lti;後に約 90分周期で REMI
すらあり、高齢者では睡眠開始に比較して、睡眠
睡眠後半に向けて徐々に一回ごとの REM睡眠時
維持に関する機能が優位に低下することが示され
聞が延長してゆくが、高齢者では睡眠後半での
ているp 高齢者でしばしば認められる睡眠時呼吸
REM睡眠の持続性が低下するのと同時に、睡眠
障害や睡眠時四肢異常運動などの睡眠障害因が
初期への REM睡眠の侵入 (REM睡眠の前方シフ
睡眠に与える影響を除外した研究におしても、 60 ト)が認められ、結果的に睡眠時間帯全体へ REM
l
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
F
歳以上の高齢者では睡眠効率が 70~80% にまで 睡眠が分散均衡化するようになる (
1 1990)。このほか、中
.
，
ta
le
e
k
c
i
D
低下するとしづ (
1 1982，
.
，
ta
ie
h
s
a
l 1967，臨y
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
1968，F
途覚醒回数お よび覚醒時間の増加、脳波に現れ
nz，
i
r
1 1982，P
.
，
ta
de
n
i
k
s
l 1969，P巴
.
，
ta
Kahn e
る短時間の覚醒反応数の増加などが高齢者の騒
1 1992)。
.
，
l 1980，Wauquiereta
.
，
ta
he
c
i
lr
1977，U
眠特性として報告されている。ただし、対象とした老
一方、 REM睡眠の総眠眠時間に占める割合やそ
年者の知的機能レベノレ、身体・社会活動性の高さ、
の絶対量の加齢変化の有無に関しては一定の結
PSGの測定条件、睡眠段階の判定精度に施設問
論は得られていない。
でばらつきがあるなどの諸要因により、各研究報告
での結果が一致していない部分もある。老年期の
3 痴呆高齢者の￨睡眠・覚醒リズムの特徴
睡眠特性の中で最も重要でかつ再現性高く認めら
睡眠の減
れる特徴は、 REM潜時の短縮及び徐被 l
痴呆性疾患における睡眠構築の特徴に関してこ
l 1992)。徐波睡眠の減少は
.
，
ta
少で・ある (Bencae
れまで数多くの研究がなされているが、その結果に
40歳前後からすでに始まる。これまでの多くの研
は多くの相違点が存在する。これには、対象とした
究で、総睡眠時間に占める徐波睡眠(深陸眠、 痴呆疾患の診断の不確実性や、睡眠時無呼吸や
t 四肢異常運動などの睡眠障害要因の有無が充分
se
r
e
1 1992，Ehl
.
，
ta
ae
e3+4)の割合 (Benc
g
a
t
s
l 1980， にコントロールされていない研究が多いことも関連
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
l 1989，Feinberg，1974，F
.
，
a
。さらに、痴呆患者の睡眠
e，1994)
s
i
w
i
t している(Bl
s e
e
1 1969，Kal
.
，
ta
1 1981，Kahne
.
，
ta
ne
i
l
l
i
G
l 1972)および徐波振幅
.
，
ta
1 1967，Stephane
.
，
a
脳波の判定が極めて難しし、ことカペ研究者間での
t 解析結果の不一致が生じる大きな原因となってい
1 1969，Smithe
.
，
ta
l 1969，Kahne
.
，
ta
Johnsone
(
l 1977)のいずれもが若年対象者に比較して減 る。痴呆患者では脳局所の虚血障害や神経細胞
.
，
a
s の変性脱落に伴い基礎律動の徐波化が目立つよ
e
n&Kal
e
f
f
a
h
c
s
t
h
c
e
少するこぶ〆示されている。R
波の周波数及び出現頻度がともに減少
の基準に準拠すると、 高齢者の徐被振幅が睡眠徐 うになる。α
- 22-
し、覚醒時においてもθ波やδ波の混入が高頻度に
n
e
被して AD/DAT群で減少するとの報告(All
に比一
認められるため、入眠期の判別が難しくなる。アル
l 1982，
.
，
ta
ze
n
i
r
l 1982，P
.
，
ta
ze
n
i
r
l 1987，P
.
，
ta
e
v、イマ ー病では、その発症のごく初期からα基 礎
、
)と
a
l 1985
.
，
a
t
l 1988a，Reynoldse
.
，
ta
e
s
d
l
o
n
y
e
R
l ]989，
.
，
ta
ee
s
i
w
i
l
B
l 1989)。ま 変化を認めないとする報告 (
.
，
ta
ze
n
ri
P
活動の減衰が認められる (
complexが 消 失
た、頭頂部鋭波、￨睡眠紡錘波、 K-
l 199]，
.
，
ta
l 1982，M巴nnunie
.
，
ta
ne
t巴i
s
n
e
w
Loe
する例も稀ではなく、睡眠段階の判定が困難な
.，]990)に分かれている。REM潜 時
al
t
e
o
l
l
e
i
t
i
V
歴眠
eNREMI
t
a
n
i
m
r
e
t
e
d
n
NREM睡眠、いわゆる i
t
ze
n
i
r
P
に関しても、 AD/DAT群で延長している (
l 1985)の存在のために更に解析
.
，
ta
(Reynoldse
l
.
，
ta
ne
i
e
t
s
n
e
ρ 巴w
1
l 1982)、有意 差 が な い (
.
，
a
結果に誤差が生じ得ること念念頭に置く必要があ
l
.
，
ta
l 1991，Reynolds e
.
，
ta
1982，Mennuni e
る。
l
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
F
)、もしくは短縮傾向を認める (
a
5
8
9
1
痴呆患者の睡眠構築の変化についてはアルツ
l
.
，
ta
.，1988a，Reynolds e
l
ta
1967，Reynolds e
e;AD)もしくはアルツ
s
a
e
s
i
sd
'
r
e
m
i
e
h
lz
ノ、イマー病(A
1988b)と結果が一致しない。このような所見の不
f 一致は、対象とした痴呆患者の進行度の相違も影
ao
i
t
l巴 dem巴n
ni
e
ハ イ マ ー 型 老 年 痴 呆 (s
e;DAT)について最もよく検討され
p
y
st
'
r
e
m
i
e
h
z
l
A
・患者で
Al
D
!
響している可能性がある。伊比ば、 AD
DAT群では
/
ている 。限 EM睡眠に 関しては、 AD
は発症初期か ら中途覚醒回数及び覚醒時間の増
陸眠の
健常老年者に比較して、徐被￨睡眠の減少、 ￨
加と徐波睡眠の減少が見られ、痴呆が重症化する
、
e1の増加
g
a
t
連続性の不良、睡眠効率の低下、 s
に連れて一 層に顕著となるが， REM睡 眠 の 出 現
中途覚醒時間の延長、睡眠から覚醒への移行田
量の減少は中等度から重症 の患者でのみ認めら
e活動の減少、午睡の増加など
l
d
n
i
p
数の増加、 s
l 1982，
.
，
ta
ze
n
i
r
l 1982，P
.
，
ta
ze
n
i
r
P
れるという (
l 1989)0REM
.
，
oeta
l
l
e
i
t
i
l 1984，V
.
，
10eta
el
i
t
i
l 1987， V
.
，
ta
ne
e
が共通して報告されている(All
l 1967， 睡 眠 の 発 現 に は 、 脳 幹 部 及 び 前 脳 基 底 部 の
.
，
ta
ge
r
e
b
n
i
e
l 1989， F
.
，
ta
ee
s
i
w
i
l
B
e作動性神経機構が複合的な役割を
n
i
l
o
h
c
yl
t
e
c
z a
n
i
r
l 1982，P
.
，
ta
nze
i
r
.，1982，P
l
ta
ne
i
e
t
s
n
e
w
Loe
l
.
，
a
巴t
l，1990)。
e
g
e
i
l 1982，S
.
，
ta
ne
1i
il
G
t 果たしている (
l 1988a，Reynoldse
.
，
ta
se
d
l
o
n
1982，R巴y
l
.
，
1oeta
l
i巴
t
i
l 1985a，V
.
，
ta
l 1988b，Reynoldse
.
，
a
したがって、 AD/DATで 特 徴 的 と さ れ る
1990)oPSGからみた ADIDAT患者の睡眠特徴は、
e系神経機構の障害は、記銘力低下
n
i
l
o
h
c
l
y
t
e
c
a
通常の睡眠構造の老化過程がより進んだものと考
などの認知機能障害のみならず、 REM睡眠の 量
幅低下を伴う徐被睡眠
えて矛盾がない。δ波 の 振 l
的及び質的減衰を引き起こす可能性がある。
の減少は老年期の睡眠の明らかな特徴であり、
i 4 睡眠特性の加齢変化のメカニズム
DAT患者でより顕著であるが、高齢者の￨怪Ill
/
AD
段階の判定の際に睡眠徐波の振￨隔に関する基準
Webb，
(75μ V以上)を除外すると、正常高齢者 (
睡眠・覚醒とし、う最も基本的な生体現象が、交代
寺間周期で発現するための制御メカニ
1
1
4
DAT 性かっ 2
/
， 1982d)のみならず AD
.
1
ta
1982c，Webbe
.，199])、徐被睡眠量
l
ta
Mennunie
群においても (
ズムとして、恒常性維持機憐および概日リズム(サー
DAT患 者 におい
/
の減少が認められなくなる 。AD
カディアンリズム)機構による複合的な調節が有力
隔が減少する神経生
て徐波￨睡眠の出現頻度や振 l
覚醒に関連した諸現象
視されている。実 際、睡眠・
理学的機序としては、睡眠時脳波の同期化に関与
は、覚醒時疲労に対する回復メカニズムとし、う恒常
する大織皮質の神経細胞の減少、ならびに!酎!民発
性維持の側面と、概日リズム支配下に 24時間周
現中枢のーつである前脳基底部から大脳皮質へ
期で時刻決定的に出現するとしづ時間生物学的側
e系神経機構の障害が推定
n
i
l
ho
投射する aωtylc
面によりうまく説明される。老年者に特徴的な￨睡眠
されている。一方、 AD/DAT患者での REM睡眠異
特性は、加齢に伴いこの二つの生体維持機構に
常の有無に関 しては一致した見解は得られていな
種々の機能変化が生じることで形成されると考えら
い。REM睡眠の出現量に関しては、健常老年者
れる。
- 23-
第一 の調節要因である恒常性維持機構には徐
交 叉 上 核 (Mooree
ta
，
.
l 1972，S
t
e
p
h
a
ne
ta
，
.
l
波￨匝 U
Iiが深く関与する。睡眠中、 t
侍に徐波睡眠期
1
9
7
2
)およびその信号伝達系の機能変化や、概日
には、代謝率の低下を介したエネルギー消費節約
4
1
1
寺間周期の外部環境に同調させる際
リズムを 2
や蛋白同化作用などの疲労回復メカニズムが促進
に必須となる同調因子の減弱もしくは同調因子に
ep
e
l
i
ne
ta
，
.
l
すると考えられている(鳥居， 1994，Z
対する感受性の低下が関与するものと推測されて
1974)
0夜間睡眠中に認められる NREM眠眠量は、
いる。特に、退I
払 核 家 族化によ初1
立
、 施設入所、
主に入眠に先立つ覚醒持続1
1
寺聞やエネルギー消
運動機能の低下、感覚受容器の機能低下、認知
費量に依存するとされる。したがって、日中の運動
機能の低下など、同調因子の減弱しやすい環境に
量が低下し、活発な精神活動の機会に乏しし、高齢
置かれ た高齢者では概日リズム調節はさらに容易
者 で徐波睡眠が減少しやすいことは恒常性維持
に障害される。特に、夜間睡眠障害、俳個、日中の
の観点からも容易に想像できる。実際、高齢者に
不完全覚醒、せん妄など睡眠・覚醒(活動・休止)リ
日中に持続的な身体運動を行わせると、徐被睡眠
w
i
s
，
巴
ズム障害が出現しやすい痴呆老年者(Bli
が噌加し中途覚醒が減少するなど、夜間睡眠が良
1994，長谷川， 1984，J
a
c
o
b
se
ta
，
.
l 1989，柄棒，
n
g
e
re
ta
，
.
l 1993， 1983，柄 j
爆ら， 1983，Mishimaeta
，
.
l 1997，三 島 ，
質になることが知陥れている (
E
di
Ma
t
sumotoe
ta
，
.
l 1984，三 島 ，1997，P
a
x
t
o
ne
t 1994，三 島
， 1996，三 島
， 1997，T
e
r
i巴ta
，
.
l 1988)
l
.，1983，V
i
t
i
e
l
l
oe
ta
l
" 1990)。一方、高齢者の
a
では、!陸tI民・覚醒リズムのみならず概日リズム機構
￨陸眠脳波のパワー分析研究により、加齢に伴う徐
の全般的な機能異常が存在するこぶ}'，示唆されて
t
s
l活
l
T
J
i
.
r
_
の減衰は睡眠初期の 1
00分で最も顕著で
いる (
A
h
a
r
o
nPe
r
et
z巴
ta
，
.
l 1
991，D
o
r
ie
ta
l
.，
1
あることが明らかにされてし活(Ehl
e
r
se
ta
，
.
l1
989)0 1994，Koyama 巴ta
l
.，1993， Mumir
印 刷 a
.
l，
さらに、高齢者での REM潜時の短縮は、 REM活
1992，Mishima e
ta
，
.
l 1997，Mishima e
ta
l
.，
動自体の減弱よりもむしろ、第 - REM睡眠が出現
1994，Mishima e
ta
，
.
l 1995， Mishima e
ta
，
.
l
する前の睡眠初期の NREM睡眠量の減少と最も
1997，N
a
d
a
le
ta
，
.
l 1994， Mishimae
ta
，
.
l 1999，
e
r
se
ta
，
.
l 1989， Okawae
ta
，
.
l 1991，P
r
i
nze
ta
，
.
l 1984，P
r
i
n
ze
ta
，
.
l
強 く 相 関 す る と さ れ る ( E hl
F
e
i
n
b
e
r
g，1974)。これらの知見から、加齢に伴う
1992，S
a
t
l
i
ne
ta
，
.
l 1991，Skene e
ta
，
.
l 1990，
徐波睡眠の減少は睡眠前半部で優位であり、その
Swaabe
ta
，
.
l 1985，Swaabe
ta
，
.
l 1985，T
o
u
i
t
o
u巴
t
結果 RE
M 睡眠を睡眠後半に圧迫する力が弱まり、
a
，
.
l 1986，T
o
u
i
t
o
ue
ta
，
.
l 1982，W
i
t
t
i
n
ge
ta
，
.
l
高齢者での REM潜時の短縮や R日 4睡眠の前方
1990)。痴呆老年者における概日 リズム障 害 発 現
シフトを促進するものと推測されている。
第二の要因である概日リズム機構には、概日リ
の背景因子として、幾つかの 要因が挙げられる。ま
す、視交文上核およびその信号伝達系の器質的
隔の低下、リズム位相の前進、恒 常条件下
ズム振 l
障害である。加齢に伴いヒト視交文上核の容積お
でのフリーラン周期の短縮などの加齢変化が認め
よび総細胞数が減少することが組織病理学的研究
られる (
B
r
o
c
k， 1991，C
z
e
i
s
l
e
re
ta
l
" 1992， から明らかにされており、特に AO
!D
ATでは変性-
W巴i
t
z
m
a
ne
ta
，
.
l1
982)。先にも述べたように、浅い
脱落が著しいとされる (
S
w
a
a
be
ta
，
.
l 1985)
。また、
l
睡眠、日中の低し、覚醒水準、 l
睡眠・覚醒のタイミン
動脈硬化を基盤とした深部白質の虚血障害は、視
グの前方シフトなどの老年期の騒眠・覚醍ノ マ
ターン
交叉上核の入力・出力神経繊維を巻き込み概 日リ
o
n
-C
z
e
i
s
l巴
re
ta
，
.
l
の変化は、このような高齢者での概 Bリ ズ ム 特 性 を ズ ム 障 害 を惹起する(刈Jar
直接的に反映したリズム表現型の変化、すなわち、
1980，
P
e
r
e
t
z
e
t
a
，
.
l 1991，Mishimaetal
.，1997，
)。
￨
睡
眠
・覚醒リズム振中高の低下と位相前進として捉え
第二は、紙日リズムを 24時間周期の外部環境に
るこぶ]く可能である。概日リズムにこのような特徴
同調させる際に必須となる時間的手がかり、すなわ
的な加齢変化が生じるメカニズムは明らかではな
ち同調因子が痴呆老年者では健常老年者に比較
い。概念的には、自律的な概日リズム振動機構
して一層容易 に減弱する点である。痴呆老年者で
(概日 リズム時計)が局在すると考えられている視
は、夜間中途覚醒および随伴する異常行動に対す
- 24-
る代償的な午￨盛の増加や、行動障害に対処するた
めの家屋内への行動制限によって、ヒト概臼リスム
ルチゾーノレ、 TSH、メラトニンなどの種々のホルモン
僚
覚醍と一定の位相関係を保って明 i
分泌が￨居眠・
にとって最も重要な同調因子 である光同調
な概日リスムを形成することが知られている。その
寺計ホルモンとして作用する松果体ホルモ
988，Honma 中でも、 H
l1
.
，
ta
.，1989，Honmae
l
ta
re
e
l
s
i
e
z
C
(
休止 リズム
)、さらなる活動・
9
99
.，1
l
ta
(Mishimae
ンであるメ ラトニン分泌リズム振￨隔が加齢に伴い著
しく低下することが知られており、高齢者での睡眠
障害を引き起こす悪循環を形成する。
概日リズム特性の加齢変化は、睡眠・覚醒リズムの
特性の変化に及ぼす影響が注目されている。メラ
トニンの生理的分泌が低下する 高齢者の中でも、
みならす、自律神経系や内分泌系活動をはじめと
l 1994， Haimov
.
t高齢者(抽 imoveta，
f
1
特に不 1
する各種の生理機能全般に認められる。これ らの
覚醒調節に密接に関連
生理機能の中には、睡眠 ・
)や艇 眠 障 害 を 有 す る DAT患 者
5
9
9
l 1
.
，
ta
e
するものが少なくない。特に、ヒトの深部体調リズ
ムは、￨匝眠が始まるタイミングとその持続時間に直
り、睡眠障害の発現機序の少なくとも一 部に関与
.，1987，Minors
l
巴ta
)が 減 弱 し
1
9
9
.，1
l
ta
e
999)での分泌抑制が顕著であ
.，1
l
ta
(Mishimae
している可能性がある。
接的に ~Ý1 し、影響を及ぼすことカ明らかになってい
る。隔離条件下での自由生活下では、自発的な就
5 治療
祖MI麗眠開始時刻)の頻度
1
N
寝および入眠時刻 (
は最低体温の出現時刻付近で最大となり、逆にそ
の際の睡眠持続時間は最も短くなるこぶ)~知られて
光照射療法
1)
3000~5000 ルクスの高照度光を一 日のある\1;'[
寺間程度にわたり照射する こ
t 間帯に数十分から数 H
ye
e
l
980，Zul
y，1
e
l
l
u
.，1980，Z
l
ta
ere
l
s
しる (Czei
睡眠圧(潜時の短縮、持 とで、概日リズム特性の加齢変化に伴う睡眠障害
981)。同様に、 REMI
.，1
l
a
概 日リズム障害を治療す
睡眠・
や痴呆老年者での ￨
l
l
.， る試みがなされ効果が確認されている(Campbe
l
ta
re
e
l
s
温上昇相のあたりで最大となる (Czei
，
.
l
a
t
e
k
c
a
L
，
5
9
9
1
，
.
l
a
t
e
l
l
e
b
p
m
a
C
，
8
8
9
1
l
.
，
a
1
巴
関係は、
。このような睡眠と深部体温の緊密な
1980)
l
.
，
ta
.， 1998，Mishima e
l
ta
993，Mishima e
t巴1 1
d
e
t
s
同調条件下においても認められる(Aker
寺聞の増加)もまた最低体温出現時刻に続く体
続H
)。これ
1
8
9
l1
.
，
yeta
e
l
980，Zul
y，1
le
981，Zul
.，1
l
a
.，]992，
l
n巴ta
i
tl
a
995，S
.，1
1994，Mishimaetal
らの知見から、高齢者で認められる特徴的な￨睡眠
500ルクス前後
)。夕方以降に 2
0
98
.，1
l
ta
he
c
i
lr
U
相及び REM 睡眠の変化は、深部体温リズムに生
じる加齢変化に密接にリンクするものと推測されて
し唱。すなわち、高齢者では深部体温リズム位相
が前進し、入眠のタイミングが前方に引き寄せられ
の光照射を行うことで、高齢者でしばしば認められ
援眠
る夕方の眠気、早い入 ￨眠、夜間の 中途覚醒、 l
効率の低下、早朝覚醒などの概日リズム位相の前
睡眠開始後のより早い
るほか、若年者に比較して ￨
進に伴う諸症状に改善が認め られたという
993)。近年、
l1
.
，
ta
l 1988，Lacke
.
，
ta
(Campbelle
時間帯に最低体温期を迎えるため、 REM睡眠圧も
般眠前半で高まり、その結果、 REM潜¥1寺の短縮や
痴呆老年者でみられる不規則な睡眠・覚醒ノマタ 一
こそがれ
ンや、 sWldowningsyndrome(日没症候、 f
睡眠の持続性低下が生じ
睡眠後半部での RE MI
るものと考えられる。このような老年期に生じる艦
現象)に対しでも光照射療法が試みられている
.，1994，
l
ta
l 1998，Mishima e
.
，
ta
(Mishima e
覚醒相 と深部体温聞の位相 角差の変化
t.
f
H
l
l 1992，Vane
.
，
nela
i
l
t
a
995，S
l 1
.
，
Mishimaeta
。日没症候とは、夕方から夜間にかけて
997)
l1
.
，
)や、 a
2
8
9
.，1
l
989，Weitzmanela
.，1
l
ta
le
(Campbel
寺間帯に見当識や認知能力の低下、俳個、焦
) のH
3
8
9
l1
.
，
ta
loe
l
e
i
t
深部体温リズム振￨隔の低下 (Vi
が高齢者でより重症化かっ選延化することが、中 燥、興奮、奇声などの異常行動が出現する、ない
眠気などの睡眠・ しは、昼間よりもその程度が 一層に増悪する現象
途覚醒の増加、熟眠困難、昼間の i
。その発生メカニズムは不
liwise，1994)
覚醒障害の大きな発症因の 一つである推測されて を指す(B
コ 明であるが、加齢に伴い槻日リズム周期が短縮す
H.
'T
し唱。また、成長ホルモン、プロラクチン、 AC
- 25-
ることで睡眠・覚醒リズム位相が前進した結果、夕
き起こすことが明らかになっている (Niijimaeta
，
.
1
刻から入眠するまでの聞に意識水準の低下により
1993，Niijimaeta
，
.
1 1992，S
a
i
t
oe
ta
，
.
l 1996)。高
生じる不完全な覚醒状態に起因するものと推測さ
照度光による交感神経活動の冗進作用が、十分に
D
AT患者の日没症候に対して、夕刻
れている。AD!
大きく、かっ適度に持続的なものであるとすれば、
から就寝前の時間帯で、の光照射が有効で‘あったと
高照度光照射が、ある種の覚醒効果 を発揮してい
a
t
l
i
ne
ta
，
.
l 1992)。一方、脳血管性痴呆患
しづ(S
る可能性が考えられる 。そして、おそらくは、このよ
者での日中の覚醒水準の低下や睡眠維持障害及
うな光の覚醒作用は、脳血管性痴呆でしばしば認
び随伴する夜間せん妄に対しては、午前中の光照
められる意識レベルの低下が主因として生じるせ
t ん妄などに対して、より有効である可能性が高い。
射や室内照度の増大が有効である (Mishimae
a
，
.
l 1998，Vane
ta
，
.
1 1997)。痴呆や睡眠・
覚醒リ
ズム障害のタイプ別による照射時間帯の選択が重
2
)メラトニン
要であり、適切な時間帯に高照度光照射を行う こ
松果体ホルモンであるメラトニン分泌は、視交文
とにより、￨涯眠・覚醒リズムのみではなく、深部体温
上核からのリズム振動入力および視神経を介した
やメラトニン分泌リズムをはじめとする種々の生体
光入力の両者により直接的に制御され、時間情報
機能およびその概日リズムを同 1寺に矯正すること
を被性情報に変換する時計ホルモンとして作用す
が可能である。
る。ヒ卜の血中メラトニン分泌は生後三ヶ月以降に
不規則型臨眠・覚醒リズムをはじめとする痴呆老
始まり、生後一年頃まで分泌量が激増した後、思春
年者の種々の概日リズム障害に対する光照射療
期頃まで高分泌を続け、その後は加齢に伴い分泌
法の奏功機序には不明な点が多いが、現在、幾
ta
，
.
l 1984)。血中メラ
量が減少する(Waldhausere
つかの可能性が考えられている。第ーには、高照
トニン分泌が始まる生後三ヶ月目 は新生児の睡眠・
度光照射が、痴呆老年者で減弱していた光同調を
覚醒 リズムが規則的になる￨時期と一致すること、分
強化・促進した可能性である。光同調の強化により、
泌が減少する老年期に睡眠障害が増加すること、
睡眠・覚醒リズムおよび深部体温リズム聞の内的脱
βb
l
o
c
k
e
r投与による夜間メラトニン分皆、抑制後に
同調の改善や、メラトニン分泌リズムの 24時間周
中途覚醒の増加や日中の覚醒水準の低下など、￨盛
期への同調など、概日リズムの相互位相関係の正
眠 が 低 質 化 す る こ と (Brismare
ta
，
.
l 1988，
常化が達成されることで、より生理的で効率の良い
Dimenase
ta
，
.
l 1990，McA
inshe
ta
，
.
l 1990，Parry
睡眠・覚醒が得られるものと期待される。老年者を
巴
ta
，
.
1 1991)、不眠高齢者でメラトニン分泌量が低
取り巻く光環境の実態や、加齢に伴う光感受性の
下していること (Haimoye
ta
，
.
l 1994，Haimoy巴
l
低下、また老年者の光同調に必要な光照度の閤
a
，
.
1 1995，)、などはメラトニンが生理的な
値設定、有効で効率の良い光照射の施行方法な
s
leep-promoting物質の 一つである可能性を示唆
とに関する検討が今後の課題である。光療法の作
している(三島
ら
， 1999)。ヒ卜に外因性メラトニンを
用機序に関する第二 の可能性として、高照度光が
投与すると、催眠・鎮静、概日リズム位相反応、深
光同調以外にも何らかの生体機能の修飾作用を有
部体温低下などの多様な睡眠・覚醒調節作用を発
している可能性があげられる。これに関連して我々
c
c
ie
ta
，
.
l
掬することが明らかになっている(Cagna
は、光が自律神経機能に与える影響につして注目
1994，Dol
1i
n
se
ta
，
.
1 1994，Lewy e
ta
，
.
1 1992，
している。高照度光 はその照、射直後からヒトの脳
Mc
A
rthureta
，
.
l 1991，Mishimae
ta
，
.
l 1999)。こ
波活動の活性化、体温上昇、入眠潜時の延長、皮
れまでに、全盲者もしくは脳障害児における非 24
膚コンタヲタンスの冗進、作業能率の上昇など¥一
時間睡眠・覚混症候群(Ar巴 n
d
te
ta
，
.
l 1988，
磁の覚醒効果を発揮する (Campbelleta
，
.
l 1995)0 Folkardet a
，
.
l 1990，Palmet a
，
.
l 1991，Sack e
t
この 覚醒効果 は顕著であり、また照射後短時間で
a
，
.
l 1991，Tzischinskye
ta
，
.
1 1992)、時差症候群
出現するとし、う利点がある。留歯類およびヒ卜で、高
(
A
r
巴n
d
te
ta
，
.
l 1986，C
l
a
u
s
t
r
a
te
ta
，
.
1 1992，P
e
t
r
i巴
照度光のパルス照射が交感神経活動の元進を引
e
ta
，
.
1 1993)、交代勤務睡眠障害 (Folkarde
ta
1
.，
- 26-
1993)、睡眠相遅延症候群 (
D
a
h
l
i
t
ze
ta
l
.，1991， らの問題に対する重要かつ効果的なアプローチ
Ol
d
a
n
ie
ta
l
.，1994)などの概日リズム障害に起因
になり得るもの と期待される。よ
り多くの関心がこの
する￨睡眠障害 に対して、 0.5mgから数 mgオーダー
分野に向け られることを期待したし、。
の低用量の外因性メラ 卜
ニ ンが有効であることカt明
らかにされている。高齢者の!睡眠維持障害に対し
参考文献
ても 、少量のメ ラトニン補充療 法が有効であるとさ
れる (Gar
f
i
n
ke
le
ta
，
.
l 1995，Haimove
ta
，
.
l 1995， AgnewH.
J
.，e
ta
l
.:Sleeppattems i
nl
a
t
em
i
d
d
le
Wu
I
1m
aneta
，
.
l 1995)
。また、 AD
!
D
八T患者の睡眠・ aged mal
e
s
;a
n EEG s
t
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. E
le
c
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p
h
a
l
o
g
r
覚醒(活動・
休止 )リズム障害 に対しても有効である
C
l
i
nNeurophy
s
i
ol
，23:168-71，1967.
(
Tozawae
ta
，
.
l 1998)
。
メ ラトニンは生物学的半減
期が非常に短い ため体内蓄積の 恐れがな く、筋弛
Aha
r
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n
P
e
r
e
tz 1
.，e
ta
l
.
: Sl
eep-wake c
y
c
l巴S
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l
緩作用や記憶障害などの従来型睡眠薬で問題と
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u
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c
t dementia a
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巴m巴n
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a o
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h
e
なる副作用がほとんど認められないとしづ利点が
A
lz
h
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r
'
st
y
p
e.Neurol，
41:1616-9，1991
.
ある。今後の研究の方向としては 、メラトニンが睡眠
の発達・老化に内因性睡眠物質として如何なる生
地 e
r
s
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tT.
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.
: The c
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理的役割を果たしているかに向けられており、高齢
expenm巴n
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l
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l
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p.S
l
e
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p，4
: 159-69，
者に対するごく低用量の外国性メラトニンによる￨盛
1981
眠障害の予防効果などが期待されてし唱。
A
ll
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.，e
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l
.:Seventy-twohourpolygraphic
6 おわりに
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nd behavior
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: comparison
概 日リズムの加齢変化の 生理的意義につ いて
は不明な点も多いが、 mRNA転写に始まり、神経
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巴me
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d and nondemented p
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S
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p，1
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:143-59，1987
内分泌免疫機能、循環・
代謝機能、脳 高次機能な
どの重要な生体機能の多くが概日リズム支配下に
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ll
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n S.R.
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.
: EEG and s
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n aged
あることより、その調節障害が生体に少なからぬ影
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: 24h
響を及ぼすもの と推測され る。欧米では、￨睡眠・覚
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3
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:249-55，1983.
醒障害により引き起こされる社会資本の損失に関
するレポ ートが作成され、大きな関心が集まってい
Are
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t J.
，e
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.
: All
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る。とりわ け高齢者における夜間睡眠の低質化は、
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不眠症状にとどまらず、日中の覚醒水準の低下に
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.BMJ.
，292:1170，1986.
よる注意力、集中力、作業能率などの高次精神活
動の陣害に容易に結びつくが、その社会的意義に
Are
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:Synchronisation ofad
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んど注意が向けられていな
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dman by melat
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L、
。また、ごく最近の研究では、概 日リズム調節の
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t[
l
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r
].
L
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c
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t，
1
:772-3，1988.
異常が生命予後を悪化させる可能性が示唆されて
い
る
(
I
I
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de
ta
，
.
l 1998)。世界でも類を見ない超高
Benca R.M.， e
t a
l
.
: Sleep and psychiatric
齢化社会に突入しようとしている我が国で、高齢者
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.A meta-anal
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s
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s.Arc
hGenP
s
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c
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r
y，
が充分に知的で生産的な社会生活を送り、 QOLを 49・ 651-68，1992.
高い レベルに保つための方策を確立することは 危
急の課題 である。高齢者の生理に マッチした￨睡眠・
紙日リズム調節法の開発および臨床応用は、これ
B
l
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.Dementia. l
n:K
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- 27-
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p Medicine，p790-800，P
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lAging，3
:321-7，1982
S
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1994.
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.
: Melatonin and j
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ssundowning?JAm G
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:1009-11，1994.
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ecomments]. B
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: 705-11，
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9
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