生理活性を持つアミド誘導体合成経路の 計算化学的検証 - J

生理活性を持つアミド誘導体合成経路の
計算化学的検証
О7
（山口大院理工）○松尾勇二郎，貞富博喬，山口 徹，
隅本倫徳，堀 憲次
た。
序論
1.
近年のコンピュータ技術の著しい進歩に伴
った合成経路設計システムの登場により、コン
ピュータを利用したより効率的な合成経路開
発が実用されつつある。合成経路設計システム
とは、逆合成の概念に基づいて、目的化合物に
至るまでの合成経路を提案するシステムの総
称である。目的化合物について考えられる限り
の前駆体と合成法を提案し、さらにそれらの前
駆体の逆合成を繰り返し行うことで、一つの化
合物に対して多くの合成ルートを自動的に提
供する。
合成経路設計システムは多くの合成ルート
の可能性を提案するが、重複や実現性の低いも
のも含まれる。そのため、有効な合成経路を絞
り込み、その中からさらに優先順位付けを行っ
て、実用化の望める合成経路を選抜する必要が
ある。我々の研究室では、有機化合物の合成経
路開発を行うにあたり、理論計算により経路の
可否を検証し、実際に行う実験の数を減少させ
ることで開発費の削減や開発時間の短縮を目
指した研究を行っている。
本研究では、この理論計算を用いた合成経路
開発の有効性を示すことを目的として、5-HT
拮抗作用等の薬理学的活性を有するアミド誘
導体 1 について検証を行った。合成経路設計シ
ステム KOSP により創出された合成経路（図 1）
RouteA~D について理論計算により検証を行っ
RouteA(アミド化)
RouteD(鈴木-宮浦クロスカップリング)
H2N
O
O
Cl
+
N
H
3
N
2
N
B(OH)2
+
N
N
Br
7
Pd(PPh3)
base
base
O
N
H
N
1
EtOH
N
AcOH
acid
HO
O
H
N
H
O
4
H
+
H2N
5
O
6
RouteB(ピナーピリミジン合成)
図1
N
NH
N
N
RouteC(ベックマン転位)
KOSP により得られた経路
*[email protected]
8
2.
計算方法
全ての分子構造最適化及び遷移状態(TS)計算、
IRC 計算に密度汎関数理論（DFT/B3LYP 法）を
用いた。Pd の内殻電子は有効内殻ポテンシャル
（ECP）で置き換え、基底関数は Pd 原子には
lanl2dz を、その他の原子には 6-31G*をそれぞ
れ用いた。全ての計算には、Gaussian03 プログ
ラムを使用した。
3.
結果と考察
アミド誘導体 1 にKOSPを適用した結果、11
通りの合成経路が示された。それらをさらに有
機化学的考察によって絞込み、目的化合物を得
られる可能性が高いとされる 4 つの経路につい
て理論計算を用いた検証を行った。図 1 の各反
応経路について反応解析を行い、律速段階の活
性化エネルギー(Ea)及び反応熱(∆E)を算出した。
RouteAではアミン 3 がカルボン酸クロライド
2 のカルボニル炭素に求核攻撃し四員環遷移状
態を経てアミド 1 とHClを与える。この経路の
Eaは 18.9kcal mol-1と計算された。生成物 1 は
反応物（2+3）に比べて 8.9kcal mol-1安定である
と計算された。これらの結果は反応が常温で進
行し、生成物が容易に得られることを示唆して
いる。実際、RouteAについては 61.2%の収率で
1 を得ることが実験的に報告されており[1]、そ
の結果とよく対応している。
RouteBはジアルデヒド 4 とアミジン 5 の脱水
縮合によりピリミジン環を構築する経路であ
る。この経路は 1 に至るまでに 5 つのTSを経由
し、律速段階のEaは 30.7kcal mol-1、最終的な∆ E
は-27.7 kcal mol-1と計算された。
RouteCはオキシム 6 を基質としたベックマン
転位反応である。この経路もRouteBと同じく 5
段階で進行し、律速段階のEaは 27.2kcal mol-1、
最終的な∆ Eは-35.4kcal mol-1と計算された。
これらの結果は、RouteAに加え、両反応経路
でも合成可能であることを示唆している。現在、
基がトランス位へ移動する異性化反応が起こ
り 19’が生じる。19’から 22 への変化によりト
ランスメタル化がされる。アリールホウ酸のホ
ウ素とPdに結合した水酸基が相互作用して中
間体 20 を与え、続けて配位子が脱離し中間体
21 を経て 22 に至る。最後に 2 つのアリール基
が還元的脱離し、カップリング化合物 23 が生
成する。18 から 23 に至るまでの反応熱は 45.2
kcal mol-1と計算された。
L=PH3についても同様の反応解析を行ったと
ころ、類似したエネルギーダイアグラムが得ら
れた。酸化的付加（18b-19b）の活性化エネルギ
ーは 14.2kcal mol-1であったが、これはL=PPh3の
場合に比べ 3.5kcal mol-1小さい。更に、20a-21a
の活性化エネルギーが 6.2kcal mol-1であるのに
対し、20b-21bのそれは 16.3kcal mol-1と計算値に
大きな違いが見られた。これらの違いは、図 4
に示す様に嵩高い配位子PPh3 の立体反発によ
るTS18-19及び中間体 20aの不安定化により生じ
RouteBおよびRouteCの実験的検証を行ってい
る。ただし、RouteAと比較してRouteB,Cの律速
段階のEaはやや大きいため反応を進行させるに
は加熱等の特別な処理を加える必要があると
予想される。
RouteDは鈴木-宮浦クロスカップリング反応
を用いる。この反応は 0 価のパラジウムを触媒
としてハロゲン化アリールと有機ホウ素化合
物がカップリング反応するものであり、その触
媒サイクルは酸化的付加、トランスメタル化、
還元的脱離の 3 段階を経て進行することがこれ
までに提唱されている[3]。計算した反応経路に
ついて図 2 に示した。配位子LにPPh3を用いた
場合をRouteDa、PH3を用いた場合をRouteDbと
して表記した。また、それぞれの構造番号の後
にaまたはbを付けて 2 つの経路を区別した。生
成物 23 は目的化合物 1 の一部を水素に置き換
えたモデル反応の解析を行った。
反応解析から得られたRouteDのエネルギー
ダイアグラムを図 3 に示す。反応はハロゲン化
アリールと 0 価のパラジウム触媒が酸化的付加
して 19 を生成することから始まる。L=PPh3の
機構では酸化的付加（18a-19a）が律速であり、
その活性化エネルギーは 17.7kcal mol-1と計算さ
れた。その後Br-がOH-と置換され、さらに水酸
N
N
L Pd
Pd
L
N
OH
B
H
O
N
N
L
N
L Pd
R
20a:L=PPh3
L
+
L
21
N
N
R
L
+
N
L
+
PdL2 +
20b:L=PH3
図 4 中間体 20 の配位子による立体阻害
OH
(HO)2B
20
Pd
∠P-Pd-P:175.9º
P
N
Pd
L
B(OH)2
19
N
R
OH
OH
N
Pd
P
19
L Pd
R
Br
L
18
P
P
a
b
L PPh3 PH3
H
R
N
L
∠P-Pd-P:154.0º
Pd
N
Br
+
P
B(OH)3
るものと考えられる。
以上の結果から、鈴木-宮浦クロスカップリン
グ反応のメカニズムを理論計算を用いて解析
する際に、PPh3をPH3にモデル化して計算する
とあまり良い近似とならないことが分かる。
現在、RouteD について置換基 R を 1 と同じ
ものにして引き続き計算及び実験的検証を行
っており、その詳細は当日の発表で報告する。
OH
R
(HO)2B
22
図2
17.7(17.7)
14.2(14.2)
TS18-19
23
RouteD の反応機構
10.7(15.9)
Not found
TS19 -20
14.5(6.2)
7.5(16.3)
TS20-21
8.3
11.3
22-23
2.8
0.0
18
16.8(5.5)
Not found
TS21-22
-5.2
-5.2
-13.0
-13.0
19
19
-9.8
21
20
L=PPh3
L=PH3
()内の数値は各段階の活性化エネルギー(Ea)
単位は全てkcal mol-1
図 3
[1] アステラス製薬株式会社(旧・藤沢薬品工業株
式会社). 伊藤 清隆、スピアーズ，グレン，
ダブル．、高橋 史江、山田 明、冨島 昌紀、
三宅 宏. アミド化合物. 特表
2003-511380
4.0(10.9)
[2]
Yamabe, S.; Tsuchida, N.; Yamazaki,
Not found
TS
S., J. Org. Chem. 2005, 70,
10638-10644.
[3] Sumimoto, M.; Iwane, N.; Takahama;
T., Sakaki,; S., J. Am. Chem. Soc.,
2004, 126, 10457
-6.9
22
RouteD のエネルギーダイアグラム
-45.2
23+PdL2+B(OH)3