LNP（ランタニドナノ粒子）を用いた イメージング

京府医大誌
122
（4），173～180，2013．
LNPイメージングについて
＜特集「光生体イメージングの進歩と医療」
＞
LNP（ランタニドナノ粒子）を用いた
イメージングについて
村山 康利＊１，湯浅 英哉２，大辻 英吾１
京都府立医科大学大学院医学研究科消化器外科学
１
東京工業大学大学院生命理工学研究科分子生命科学専攻
２
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抄
録
蛍光物質を用いたイメージング技術の発展は目覚ましく様々な分野で研究されている．癌の局在診
断にも応用されているが，通常用いられる蛍光タンパクは可視光で励起されるため，その光透過性が問
題であり，深部観察は不可能である．また，早期に退色するため，長時間の観察は困難である．それに
対して，希土類より合成されたランタニドナノ粒子（LNP）は近赤外（NI
R）光を励起光とし，アップ
コンバージョンにより可視光を発光する．さらに退色しない性質を有する．
この LNPの性質を利用したイメージングが発展すれば，今まで困難であった深部観察が可能となり，
癌の診断技術が飛躍的に向上すると考える．本稿では，LNPを利用したイメージングの現状と将来への
展望について解説する．
キーワード：ランタニドナノ粒子（LNP）
，イメージング，アップコンバージョン，近赤外（NI
R）
．
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平成25年 2月25日受付
＊連絡先
村山康利 〒602
‐8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
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近年，光線力学診断（Pho
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:PDD）が様々な癌の診断に用いられてい
る１‐３）．PDDとは癌親和性の蛍光試薬を投与し，
癌組織に選択的に蓄積させ，特定波長の励起光
を照射することで発せられる蛍光を観察するこ
と に よ り 癌 の 局 在 診 断 を 行 う 方 法 で あ る．
PDDは簡便な診断法であり，リアルタイム診断
が可能であり，また，生体侵襲性が少ない診断
方法として注目されている．
ランタニドナノ粒子（LNP）は生体組織の透
過性が高い近赤外光を励起光とし，アップコン
バージョンによりエネルギーの高い可視光を発
光する．また，退色することもなく，毒性もな
いため，LNPを用いたイメージングが近年注目
されている．
そこで，LNPを用いたイメージングについ
て，現状と将来への展望について述べる．
ランタニドナノ粒子（LNP）とは
通常のイメージングには蛍光タンパクや蛍光
ナノ粒子などの蛍光物質が用いられる．蛍光タ
ンパクは退色しやすく，光毒性による細胞のダ
メージの点が欠点である．蛍光ナノ粒子はバイ
オイメージング分野での応用が期待され，さか
んに研究されている４）．しかし，量子ドットな
どのナノ粒子は蛍光タンパクより退色しない
が，人体に有害な Cdや Hgを含んでおり課題が
多い．また，両者ともにその励起光は可視光で
あり，その光深達性が問題である．これに対し
てランタニドナノ粒子（LNP）は生体組織の透
過性が高い近赤外光を励起光とするため，近年
注目されている．
LNPとは希土類から成るナノ粒子であり，
アップコンバージョンにより近赤外励起で赤
（655nm）
・緑（545nm）
・青色（520nm）を発
光する．蛍光タンパク質と違って退色すること
もなく，光毒性・それ自体の毒性もない５）６）．
通常の蛍光とは，紫外線や可視光線を励起す
ると，蛍光物質がそのエネルギーを吸収し，電
子が励起し，それが基底状態に戻る際に余分な
エネルギーを電磁波として放出する現象である．
このように通常，蛍光は励起光と同一あるいは
より長波長の電磁波（エネルギーが低い電磁波）
が放出される．それに対して，アップコンバー
ジョン発光は近赤外光を照射し，2段階以上高
いエネルギー状態に励起することで照射光線よ
りもエネルギーが高い，短波長の可視光を発光
/
Erの
させることができる．例えば，Na
YF4;Yb
３＋
が
LNPでは 980nmで励起すると，まず Yb
３＋
980nmの光を受け取り，このエネルギーを Er
３＋
に渡す．Er は同じエネルギーを持つ状態であ
３＋
るが，励起状態である Yb
からもう一度エネル
ギーを受け取り，さらにエネルギーを蓄える事
が可能である．非放射遷移（放熱）により少し
エネルギーの低い状態より基底状態に戻ること
，2
）
．
により緑と赤の発光が起こる７‐１０）（図 1
Zha
ngらによると，ラットでは投与された
LNPはまず，肺や心臓に集積し，1週間で尿中
uらによる
や糞便中に排泄される１１）．また，Zho
とマウスに投与された LNPは肝や脾臓に蓄積
し，7日までにそのほとんどが，21日までにす
べてが，胆汁中に排泄される１２）．
この LNPは希土類のイオンを変更する事，組
成を変更する事，表面修飾により発光の色調な
らびに発光色の比率を変化させる事が可能であ
り，また，その溶媒により発光強度を変化させ
る事も可能である．
ランタニドナノ粒子（LNP）の合成
LNPはその合成法により，ナノ粒子型，棒
状，キューブ型の形があり，その大きさは数十
nmから数μmまである．
LNPイメージングについて
175
図 1 LNP励起によるアップコンバージョン機構
図 2 PEI被覆 LNP（Na
YF4:Yb
/
Er
）に 980nm，400mWで励起した発光スペクトル像
以下に合成法の例を示す．
1．PE（
IPo
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）被覆 Na
YF4:Yb
/
Er
１３）
の合成
Na
Cl
，YCl
，Yb
Cl
，Er
Cl
EI
，NH4F，エ
3
3
3に P
チレングリコールを混合させ，200°
C，2時間
オートクレーブすることで合成する（図 3a
）
．
この透過型電子顕微鏡（t
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TEM）像を図 4に示す．
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Er
/
Gdの
2．オレイン酸（OA）被覆 Na
YF4:Yb
合成
，Yb
Cl
，Er
Cl
，Sc
Cl
Na
OH，YCl
3
3
3にオレイン
酸，エタノール，NH4Fを混合させ，上記同様に
200°
C，2時間オートクレーブすることで合成す
る（図 3b
）
．
3．COOH被覆 Na
YF4:Yb
/
Er
/
Gdの合成
上記で合成したオレイン酸被覆 LNPにシク
ロヘキサン，t
‐ブチルアルコール，蒸留水，
I
O4
K2CO3を常温で混合し，さらに KMnO4，Na
176
村
山
康
利
ほか
a
)
b)
図 3a PEI被覆 LNP合成過程のシェーマ
b オレイン酸被覆 LNP合成過程のシェーマ
を 40°
C，48時間混合することで合成する．
これらに糖鎖（マンノース）を付加すること
も可能である．糖付加による発光強度の変化を
見るために，糖付加 PEI被覆 LNPと糖付加 OA
被覆 LNPの発光スペクトルを測定した．その
結果，PEI被覆の LNPでは発光強度が著明に低
下したが，逆にオレイン酸被覆の LNPでは発光
強度の増加が確認できた（図 5
）
．
LNPを 用 い た イメージング
図 4 PEI被覆 LNP（Na
YF4:Yb
/
Er
）の透過電子顕微鏡
（TEM）像
今までに行われている LNPを用いたイメー
ジングについて述べる．
葉酸のレセプターは様々な腫瘍に発現してい
るという性質を用いて，He
l
a細胞を皮下移植し
たマウスのイメージングが報告されている１４）．
また，αv
β3インテグリンは，血管新生中の内皮
細胞や一部の腫瘍細胞に高発現しているが，通
LNPイメージングについて
177
図 5 糖付加による発光強度への影響
PEI被覆 LNPのマンノース付加では発光強度が著明に低下したが，オレイン酸被覆 LNPのマンノース付加は発
光強度が増加した．
常の内皮細胞や正常細胞にはほとんど発現して
いない．また，αv
β3インテグリンは，a
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（RGD）pe
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るという性質を有する．このペプチドをラベル
し た LNPを 用 い て，マ ウ ス に 移 植 し た
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ma細胞のイメージングが報告されて
１５）
いる ．この他，HER2抗体をラベルした LNP
を用いたイメージング１６）や，リンパ節や血管の
イメージングなど数多く報告されている．LNP
を用いた癌のイメージングの問題点は癌のヘテ
ロゲナイティーやその集積効率などが挙げられ
る．
さらに Gdをラベルすることで MR
（ma
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）に応用したり１７），放射性同
位 元 素 を ラ ベ ル す る こ と で PET（po
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）に応用 することができ
る．
このように LNPに様々な物質をラベルする
事で，その物質の性質によりざまざまな部位に
集積させる事が可能である．
LNPを 用 い た 癌イメージング
当教室で行った LNPを用いた腫瘍イメージ
ングについて述べる．今回行った LNPの癌イ
メージングは，LNPが正常組織の血管に比べ
て物質透過性が高い癌組織にある新生血管か
ら透過・移行し，滞留し易いという EPR効果
（Enha
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利用している．
＜方法＞ ①生後 4週雌の BALB/
cヌードマウ
スの皮下に 0.
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の PBS（Pho
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）を加えた 5
×106個のヒト胃癌細胞株で
ある MKN45を移植した．②移植後 4週目に
エーテル麻酔下に腹腔内に 0.
1ml
PBSを加えた
10mg
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を腹腔内投与した．③投与後 4時間でマウスを
再度全身麻酔下に観察した．観察装置は蛍光実
体顕微鏡（MVX10Ol
y
mpus製）
，CCDカメラ
（DP73Ol
y
mpus製）
を用いた．励起光は 980nm
村
178
図 6a
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ヌードマウス皮下移植モデルの白色像．s
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NI
R励起により，皮下腫瘍部に一致して LNPの発光を認める．
摘出皮下腫瘍割面の白色像．
NI
R励起すると，LNPの発光を腫瘍内部に確認した．
（L980P300J
,
Tho
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n製）
出力は 330mW，
発光観察用のフィルターは＜700nm（E700s
p29Chr
o
ma製ショートパスフィルタ）を用いた．
＜結果＞ 980nmで励起すると，腫瘍部に一致
して LNPの緑色の発光が観察された．この皮
下腫瘍を摘出し観察すると，より明瞭に LNP由
来の緑色蛍光が確認できた．赤色の蛍光は発光
強度が弱く，確認できなかった（図 6
）
．
今後の展望と課題
今回我々が行ったイメージングは EPR効果
のみで腫瘍組織に LNPを分布させた．ヌード
マウスの皮膚は透過し，その蛍光を確認できた
が，摘出した腫瘍の蛍光は疎な部位があり，課
題が残る．今後さらに癌組織に蓄積させるため
には何種類かの抗体を結合させる必要性，ま
た，その蛍光を認識するためには好感度 CCD
の開発，より光透過性の高い赤色の発光または
近赤外領域の発光を放出する，より発光効率の
高い LNPの合成が必要である．さらに，マウス
の個体全体をイメージングするには，より早く
広範囲をスキャンする装置の開発が必要であ
り，臨床応用するにもさらに高性能の装置の開
発が必要である．それらが可能となれば，今ま
では表在性の癌診断のみでしか行えなかった蛍
光イメージングが，深部の癌局在診断につなが
ると考えられる．またこれらが発展することに
より Pho
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（PDT）へも展開で
きるものと考えられる．
お
わ
り
に
希土類から合成されたランタニドナノ粒子
（LNP）を用いたイメージングの現状について解
説した．今までの報告は i
nv
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oやマウス，ラッ
トのような小動物でのi
nv
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oイメージングであ
り，臨床応用はされていない．LNPの癌への集
積やスキャニング装置の開発など多くの課題は
残るものの，生体の窓と呼ばれる近赤外領域で
励起される LNPを用いたイメージング技術は
今後，癌の進展度診断技術の発展に大きく寄与
するものと考えられる．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
LNPイメージングについて
文
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著者プロフィール
村山 康利 Ya
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所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科消化器外科学・助教
略
歴：2000年 3月 京都府立医科大学医学部卒業
2000年 4月 京都府立医科大学外科研修医
2002年 4月 社会保険神戸中央病院外科医員
2004年 4月 京都府立医科大学消化器外科修練医
2006年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科博士課程
2010年 3月 京都府立医科大学大学院医学研究科博士課程修了
2010年 4月～現職
専門分野：下部消化管外科学・内視鏡外科学
主な業績： 1．Ha
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