NCBN - ナショナルセンター・バイオバンクネットワーク プロジェクト

ナショナルセンター・バイオバンクネットワーク
（National Center Biobank Network: NCBN）
国立高度専門医療研究センター（ナショナルセンター：National Center）は、国民の健康に重大な影響のある
特定の病気を解明し克服することを使命としています。
「新たな医療の創造」に向けて6つのNCが協力して取り組む、バイオバンクネットワーク事業の概要（血液・
組織等の収集・保管、研究のための手続き整備など）をご紹介します。
ホームページ http://www.ncbiobank.org/
●NCBNの概要
ナショナルセンター・バイオバンク・ネットワーク
次世代医療のための臨床基盤整備事業
中央バイオバンク・事務局
(カタログＤＢ公開＋窓口機能)
産学官の研究者等
からの利用申請
６ＮＣ共通プラットフォームによる連邦型ネットワークの構築
病名登録
がん研究センター
共通問診票
倫理審査
循環器病研究センター
がん関連
バイオバンク
ＤＢ
試料の収集・管理
精神・神経医療研究センター
循環器病疾患
関連バイオバ
ンク・ＤＢ
国際医療研究センター
精神・神経・
筋疾患関連
バイオバンク・
ＤＢ
諸手続き
等の標準化と情報共有
成育医療研究センター
長寿医療研究センター
成育疾患関連
バイオバンク
ＤＢ
老年病関連バ
イオバンク
ＤＢ
感染症・代謝疾
患・免疫異常等
関連バイオバン
ク・ＤＢ
ＮＣの専門性を活かした疾患別ネットワーク構築を検討（カタログ情報や試料の保管等について連携）
（連携病院等）
（連携病院等）
（連携病院等）
（連携病院等）
（連携病院等）
6NC総長会議
（連携病院等）
6NCバイオバンク運営協議会
連携機関とともに、ネットワークを順次拡張していく予定
本バイオバンク事業は、ネットワーク型・連邦型の組織形態で運営されます。中央情報データベース管理などの専
門家組織を含む中央バイオバンクと事務局が設置され、多施設協力体制でのバイオリソースの収集・活用を推進す
るために、6NCバイオバンク（NCBN）運営協議会が設置されています。
各NCが主体的に進めるバイオリソース整備の一層の拡充を行うとともに、6NC共通のバイオリソース収集の仕組
み—共通プラットフォーム—を構築し、連携する医療機関等とともに幅広い共同研究等の推進を支援する仕組み作
りを進めています。
中央バイオバンク（実践機関）
バイオリソース
基盤システム
解析ু法
活৷৯的
医療情報・疫学情報
ライフサイエンス
学術研究
ഷ清／ഷ漿
網羅的分৕病態解析
（Omics解析)
末梢ഷ単核球
（PBMC）
!"#"$%&'(&'$
還元
●全ゲノムSNP情報
創薬
シーズ探索
●transcriptome情報
●epigenome情報
●proteome情報
DNA
BIS
中央研究倫理支援
部門
中央データベース
管理部門
創薬
バイオマーカー開発
ホルマリン固定
パラフィン包埋組織
リンパ芽球様
細胞株（LCL）
iPS細胞
ｉ
Ｐ
Ｓ
細
胞
の
作
成
な
ど
情報インター
フェイス
検討部会
情報データ
ベース作業部会
検体システム
作業部会
本バイオバンク事業では、左の模式図に示す通り、学術研究、創薬研究、新規診断法・個別
化医療等の開発研究などのために収集された、様々な生体由来試料を保管・管理し、共同研
究等として有効に活用することを目指します。6つのNCは、主に担当する疾患が互いに異なり
（がん、循環器疾患、精神・神経・筋疾患、感染症・代謝疾患・免疫異常症、成育疾患、老年病）、
各々の専門性を生かしながら、高精度な臨床情報を備えた高品質の試料を収集しています。さ
らに、複数の機関横断的な収集が可能であり、比較的多数の国民の健康に影響を与える重点
疾患として、①がん、②心血管病とその危険因子、③認知症、④アレルギー・免疫、の４群の検
体収集に力を入れています。 ６NCバイオバンクの保有試料概数（延べ検体数、平成26年4月現在）
試料の種類
High-throughput化
対応の試料保管施設
血液
（うちDNA）
組織
64,168 例
（30,606 例）
18,385 例
16,031 例
（9,077 例）
46,951 例
創薬
inŃvitro薬効(毒性)評価
蛋ஜ質科学
●構造解析
●機能解析
（抗体医薬）
）
その他
（
凍結組織
試
料
加
ੵ
共同研究調整部門
倫理検討部会
●全ゲノムsequence情報
BiobankInformationSystem
（FFPE）
部会リーダー会議
事務局
（NCGM）
運営体制は、右図の通りで、6NC総長会議の諮問機関としてNCBN運営協議会が設置され、共通プラットフォーム
構築の 準備 を「作業／検討部会」が、そして 実践 を中央バイオバンクが行う形です。各部会の検討課題・概要を
表に示します。中央バイオバンクには３つの専門部門が設置され、大きく、①中央倫理審査／incidental findingsに対
する検討機能、②検体のカタログデータベースの公開、③共同研究・受託研究*等の推進支援（MTA締結、知財関連
支援を含む）など、に取り組みます。
●NCBN事業で提供予定のバイオリソース例
作業／検討部会（準備機関）
遺伝৕ੵ学
包括的同意あり
●siRNA
細胞ੵ学
疾患モデル動物など
新規収集試料
新規診断法の開発
既存収集試料
主に個別研究にて収集
個別化医療
療養指導/発症予防
平成２３年度
【現状】
◉ NCBNのカタログデータベースを立ち上げており、新規収集試料数の大まかなウェブ検
索も可能。（→これにより、共同研究の機会が今まで以上に生まれやすくなる。）
◉ 包括的同意のもと、新規に収集している試料を中心にして、配布希望にも対応すべく、
説明・同意やMTA、中央審査の手続などを担当部会で取りまとめている。
※ NCBN事業のロードマップを右図に示します。
平成２５年度
平成２６年度
平成２７年度
平成２８年度
６ＮＣ共通フォーマットによる包括性の高い同意の取得
ネットワーク
構築の検討
●NCBN事業の目標と現状
【目標】
◉ NCの使命として、共同研究等を通して、高度先駆的医療（予防・先制医療を含む）の
開発を行う。
◉ 質・量に優れた臨床試料・情報のNC外への分譲（配布）を通して、ライフイノベーション
に貢献する。
平成２４年度
説明・同意
文書の作成
倫理
共通問診票・
病名登録の作成
データ
共
通
プ
ラ
ッ
ト
フ
ォ
ー
ム
の
構
築
６ＮＣネットワークの構築と共通プラットフォームの運用
匿名化システム
の検討
予後追跡の在り方を検討
各ＮＣの体制整備
予後追跡の実施
各ＮＣの体制整備（改修等）
検体収集・管理の
標準化
バイオリ
ソース
共通プラットフォーム
の在り方の検討
６ＮＣで標準化されたバイオリソースの収集・管理と払出（分譲）の実施
試料授受・共同研究
契約手続きの検討
各ＮＣ保有
試料の調査
データベース
作成とβ版公開
支援体制
データベースのＨＰ公開と運用
６ＮＣセントラルバンク事務局機能の
整備
各ＮＣにおけるバイオリソースの収集・管理
バイオリソース
の収集・保管
一部バイオリソースのセントラルバンクへの寄託を検討
研究の実施
各ＮＣが収集したバイオリソースを活用した研究の実施
東北メディカル・メガバンク
等との連携を検討
他機関との連携
着手済
予定
要検討
東北メディカル・メガバンク等との連携
ナショナルセンター・バイオバンクネットワーク
（National Center Biobank Network: NCBN）
6つのNCが協力して取り組む、バイオバンクネットワーク事業におけるカタログデータの概要（血液・組織等
の収集・保管例と自主検索システムなど）及び各NCでの活動例をご紹介します。
ホームページ http://www.ncbiobank.org/
●NCBNカタログデータの概要と利用
外部からの問い合わせに対するNCBN-バイオバンク連絡体制
■外部からの公開情報の問合せ時の対応
■各NC窓口担当の役割
1. 中央バイオバンク事務局が一次窓口対応（①）
ローカルバイオバンクへの直接問い合わせも可能
2. ローカルバイオバンクが対応すべき問合せ内容の場合
1) 渉外窓口担当者(実務責任者) に中央バイオバンク事務局から連絡（②）
2) 渉外窓口担当者が問合せに対応（③）
3) 回答結果を中央バイオバンク事務局へフィードバック（④）
患者基本情報
●情報窓口担当
カタログデータ公開のために必要な情報の管理 ●検体窓口担当
3. 中央バイオバンクが対応すべき問合せの場合
1) 共同研究調整部門等での協議検討結果を、事務局から回答
問診情報
NCBN中央バイオバンク
病名情報
ローカルバイオバンク
（NCごとに設置）
合せ
①問
事務局
カタログデータ
●渉外窓口担当
中央バイオバンク事務局や外部からの問い合わせに対応 共同研究
調整部門
② 渉外窓口担当へ問合せ
中央ＤＢ
管理部門
検体情報
NCバイオバンク
事務局
データベース登録試料（新規試料・情報）例
カタログデータ概要
病理標本情報
④ 回答結果のフィードバック
自主検索top画面
・個人情報（氏名など）は記載なし
・来院日、年齢、身長、体重、血圧の情報
既往歴、家族歴、手術歴、アレルギー、飲酒歴、
喫煙歴の情報
主病名、併存疾患の情報
（ICD10およびMEDISの分類に基づく）
検体の採取日、種類、取得量、保存方法、数の情報
※検体の種類の内訳
全血、血清、血漿、DNA、RNA、固形組織、髄液
病理標本の採取日、種類、保存方法の情報
※病理標本の種類の内訳
組織、FFPE、血球 (骨髄)、尿、糞便、喀痰
・中央倫理審査機能関連
・偶発的所見への対応等
中央研究倫理
支援部門
協議検討
個別研究（既存試料）例
本バイオバンク事業の特徴は大きく３つ̶(1)病気の組織・体
液を収集している点、(2)専門性が高く追跡可能な医療情報を
備えている点、(3)病院と研究所が併設され相互連携して政策
医療の向上・均てん化に取り組んでいる点̶があります。
各NCの研究者が、本事業以前から進めてきた個別研究にお
いて提供を受け、保有している試料（既存試料）、および包括
的同意に基づき本事業で新たに提供を受けた試料（新規試
料）の２種類を、現在、 カタログデータ として、ウェブ公開し、
上記のような連絡体制で他機関との共同研究を進めています。
新規試料に関しては、一定項目の自主検索も実施可能です。
お問い合わせ
NCBN中央バイオバンク事務局
〒162-8655 東京都新宿区戸山1-21-1
（独）国立国際医療研究センター内
電話：03-5273-6891 FAX：03-5273-6892
電子メール：[email protected]
●NCBN事業における各NCでの活動例
(独)国立がん研究センター
(独)国立循環器病研究センター
(独) 国立循環器病研究センター
（独）国立がん研究センター!
血液試料
(独)国立精神・神経医療研究センター
国立精神・神経医療研究センター・バイオバンクの特徴
液体窒素タンクのならぶバンク室
既存検体：共同研究で利用可能
診療科
筋
疾患
研究のため
の採血
血漿の調整や核酸の抽出
リサーチコンシェルジェがご説明→約8割
の初診患者さんに同意を頂いています。
神内
脳外
パーキンソン病(90)を含む400以上の
脳脊髄液・血漿・リンパ芽球・DNA
精神
統合失調症(400)、うつ病(350)、健常
(800)、認知症(1500)を含む4000以上
のDNA、500以上の脳脊髄液
組織試料
手術検体
小児神
経
標本の質を保つ
ため急速凍結
試料は倫理審査委員会が承認した研究の
ために払い出され、病気の予防・診断・治療
の革新を目指した研究に役立てられます
(独)国立成育医療研究センター
ARTICLES
Table 1 Study design and sample characteristics
n
Blood pressure
measurement (device,
number of measures)
Ancestry
Genotyping
platform
Womena Age (s.d.)b
Stage 1: AGEN-BP GWAS meta-analysis (n = 19,608)
CAGE
1,547 Japanese
Standard mercury
Illumina
sphygmomanometer, 2–3/ 550/610K
digital, 2–3
GenSalt
1,881 Han Chinese Random zero
Affymetrix 6.0
sphygmomanometer, 9
KARE
8,842 Korean
Standard mercury
Affymetrix 5.0
sphygmomanometer, 3
42.8
SBP (s.d.)c
DBP (s.d.)c
56.1
47.2 38.7 (9.5) 116.9 (14.2) 73.7 (10.3) 23.3 (3.2)
9.8
0.37
52.7 52.2 (8.9) 118.7 (19.4) 75.6 (12.0) 24.6 (3.1)
22.3
10.9
エイズ
治療・研究
開発センター
国際医療
協ৡ局
研究所
肝炎・免疫
研究
センター
臨床研究
センター
NCGM
バイオ
バンク
全
ମ
・
複
合
病
態
糖尿病
研究
センター
HIV
感染症
>1000
ഷ清
DNA等
ウィルス
性肝炎
>1000
Allele
gene
(1/2) Stage
(allele)
0.15 (G) A/G
・知的障害・てんかん・自閉症など
500家系以上のリンパ芽球とDNA
・皮質形成異常(100)を含む350以上
の脳組織
-
MMSE
40
-
その他
201
(MINI)
2014年3月
511
• 
• 
• 
• 
• 
• 
未投薬患者が約１割（重要症例）!
高品質血漿（採取後即時冷却・処理）と"#$!
専属心理士・医師による安定した症状評価!
専属%&による情報システム（データベース）!
産学官連携が可能な倫理手続き済
既に大学など６機関に供与手続き中
→オミックス解析に適した高品質検体
(独)国立長寿医療研究センター
66.6
34.6
22.9
14.3
14.8
0
!"##
現在行われている胎児発育不全コホートの例（これをひな形に、両親のゲノム収集を加える。診療情報以外
の長期発達調査は、バンク事業では予定しない．）
ノーベル賞学者田中フェローとの共同研究
血漿
組織
2
4
6
8
12
16 18 20 22
respectively
(Table 2 and
Supplementary
Table
4). 10
Meta-analysis
of 14 populations
of East Asian descent. We further showed the association
Chromosome
the Asian populations yielded a P value of 2.5 ! 10"40 and OR of 1.42 to be significant in individuals of European descent. Given that KCNQ1
Responder
a
Replication
11
12
20
54
(25.6)
(69.2)
10
37
(20.0)
(74.0)
30
91
(23.4)
(71.1)
was not implicated as a diabetes susceptibility gene in two recent
CI ¼ 1.34–1.49) association
for rs2237892. results
We also for
examined
rs2237892 meta-analysis
Figure(95%
1 Genome-wide
the AGEN-BP
GWASs with individuals of European descent8,9, we examined SNPs of
and pressure.
rs2074196 inManhattan
the replicationplots
5 panel
(recruited
from Sweden),of association
for blood
show
the significance
with both SNPs showing a positive association (P ¼ 7.8 ! 10"4 and KCNQ1 in the available datasets (Supplementary Fig. 3 and Supplebetween
allrespectively).
SNPs andWith
SBPthe
(a)inclusion
and DBP
(b) replication
in the stage
1 meta-analysis.
mentary Table 6a,b online). Within the LD block of KCNQ1 that
0.017,
of the
5 panel,
Signals
with suggestive
of 19,930
significance
(P <(9,569
10−5cases
) are highlighted
in associated with diabetes in Japanese, 11 SNPs in the
includes the SNPs
meta-analysis
with a levels
total of
individuals
8 and 9 SNPs in the DGI dataset9 had been typed, and
−8) in
and 10,361
controls)
yielded a Pgenome-wide
value of 1.7 ! significance
10"42 and OR of
red. Seven
named
loci showed
(P <WTCCC
5 × 10dataset
1.40analysis
(95% CI ¼(stages
1.34–1.47)
rs2237892
(Table
2 and Supplemennone of themand
had been selected for further analysis. This apparent
the joint
1, for
2 and
3; two
reported
loci, CNNM2-NT5C2
tary Fig. 2 online).
discrepancy may be due mainly to the allele frequencies of the causative
ATP2B1,Wewere
part of
stage 2 and
stagepheno3). TheSNPs
genes
next followed
investigatedup
the in
relation
of rs2237892
to clinical
(the used
minor allele frequency of rs2237892 was 0.28–0.41 and
to name
chosen
ondiabetes
the basis
of proximity
the lead
SNP
type.signals
Amonghave
1,424been
individuals
with
in panel
2+3, no to0.05–0.07
in populations
of East Asian and European descent, respecassociation
found between
this SNP and
clinical parameters tively). Indeed, in a recent meta-analysis of three GWASs (DGI,
and should
not was
be presumed
to indicate
causality.
Combined
OR
c
11
12genome-wide
22
11
12
22
(95% CI)
valued analysis
(95% CI)c of stages
P valued
reached
significance
in
the Pjoint
0
46
20.3
1.93two
× 10−13
26.7
7.41 × 10−13
1, 56
2 and 83 (Table
2 and5Fig. 02). Moreover,
additional
variants
(12.5) (0.0) (90.2)
(9.8) (0.0) (8.3–49.9)
(9.3–76.5)
(rs880315
at the CASZ1
locus and rs155524 at the
ITGA9 locus)
3
101
21
0
73
16
0
19.2
5.46 × 10−15
18.3
8.37 × 13
10−13
had
previously
been
genotyped
in our
stage
2 and stage
3 samples
.
(6.0) (82.8) (17.2) (0.0) (82.0) (18.0) (0.0) (8.3–44.4)
(7.6–44.0)
When combined with data from stage 1, we found
that rs880315 at−24
−27
22
4
(5.1) (87.5)
IL28B
0.12 (G) T/G
GWAS
19
56
(24.4)
(71.8)
7
157
(5.5) (84.4)
3
58
532
(3.8) (90.6)
29
(15.6)
6
(9.4)
0
119
21
(0.0) (85.0) (15.0)
0
47
(0.0) (92.2)
4
(7.8)
0
17.7
2.84 × 10
(0.0) (10.0–31.3)
0
30.0
18.5
Combined
11
37
(22.0)
(74.0)
30
93
2
108
(4.0) (88.5)
5
166
14
(11.5)
20
0
78
(0.0) (87.6)
0
125
11
(12.4)
15
0
27.4
27.1
骨関節疾患の治療薬開発
(72.7)
(3.9) (89.2)
(10.8)
(0.0) (89.3)
(10.7)
(0.0) (14.6–50.3)
36.5
25.1
5.00 × 10−14
1.00 × 10−14
27.2
1.11 × 10−27
(13.9–53.4)
aNVR, null virologic response; VR, virologic response; SVR, sustained virologic response. The 186 VRs consisted of 46 transient virologic response (TVRs) and 140 SVRs. bMinor allele frequency
and minor allele in 184 healthy Japanese individuals15. The MAF of the SNPs in SVR is similar to that of TVR group, whereas that of NVR is much higher (76.6%). cOdds ratio for the minor
allele in a dominant model. dP value by C2 test for the minor allele dominant model.
インフルエンザ迅速診断
イムノクロマトキットの開発・治験
糖尿病
虚ഷ性
ੱ疾患
>200
>200
体外検査薬（HIV陽性検査）の治験：申請中
>200
>200
HIV抗体検査キットの開発
>200
>200
1106
VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009
HIV量測定キットの開発
HLA型の検査キットの開発：共同研究
VOLUME 43 | NUMBER 6 | JUNE 2011
1094
（企業・大学・研究機関）
早期診断マーカー検出装置開発
WTCCC and FUSION; see URLs section in Methods)10, the risk alleles
of both rs2237892 and rs2074196 identified in the present study were
associated with an increased risk of type 2 diabetes (P ¼ 0.01 and 0.02,
NATURE GENETICS
VOLUME 40
[
NUMBER 9
[
SEPTEMBER 2008 NATURE GENETICS
(10.0–63.1)
2.68 × 10−32
体外診断薬（IL28B遺伝৕検査）の開発・治験
(23.4)
such as body mass index (BMI) and the level of insulin resistance.
Among the 948 control subjects in panel 2+3 whose fasting plasma
glucose and insulin levels were available, homozygotes for the risk
(11.6–114.6)
9.47 × 10−18
(0.0) (11.5–65.3)
0
3.99 × 10
(10.0–34.4)
3.11 × 10−15
(0.0) (11.2–80.5)
体外検査薬（HBs抗原検査）の治験：検体提供
血漿・尿
Kato N et al. Nat Genet 2011
a
OR
GWAS
感染症（ウィルス）検査・診断薬の開発例
概数のみ表ં、詳しくはNCBNhomepageを参照
54
上記+YMRS
国立長寿医療研究センター
–log10 (P value)
Responder
for (VR
rs1173766
(P =(SVR
0.016)
did not reach
a significanceNVRlevel
after
, n = 186)
, n = 140)
NVR vs. VR
vs. SVR
Watanabe
T et al.
Gut
2012
adjustment for multiple testing (P = 0.05/6 y 0.008). All six SNPs
Nearest MAFb
Replication
ഷ漿
analysis of stages 1 and 2 forward to a stage 3 replication study
involving 20,247 individuals. All six SNPs showed some evidence
of replication in the stage 3 study, although the SBPM association
Null responder
(NVRa, n = 128)
dbSNP rsID
rs8099917
疾患
認知症
既往/
家族/
治療等
の基本
情報
Stage 2: de novo genotyping follow-up study (n = 10,518)
Table 1 Significant association of two SNPs (rs12980275 and rs8099917) with response to PEG-IFN-A/RBV treatment
共同研究の相談が可能な主な疾患・試料等
65
0
a few
candidate
genes, including
those encoding Illumina
type I interferon
1,000
Han Chinese
Digital, 2–3
550K
49.8 51.2 (17.8) 121.9 (18.5) 76.2 (10.8) 23.8 (3.5) 10.9
6.8
LETTERS
receptor-1 (IFNAR1) and mitogen-activated protein kinase–activated
protein kinase 3 (MAPKAPK3), have been reported to be associated
-42 75.9 (11.0) 23.0 (3.2) 21.5
CAGEJapanese
TaqMan
(17.3)
9.0
P=10
13,14. We2–3
with5,331
treatment
responseDigital,
describe here a GWAS
for response39.8 47.8 (12.3) 124.3
14
Figure 1 Dense mapping analysis of KCNQ1. The
Amagasaki
to PEG-IFN-A/RBV treatment.
Odds ratio=1.4
top panel shows the association –log10 (P value)
9
rs2237892
12
Ehime
2,895
Japanese
Digital,
TaqMan
25.7
in panel 2+3 for 64 SNPs of KCNQ1. The three
We
conducted
this GWAS
to3identify host genes
associated with56.6 61.1 (14.0) 137.7 (22.2) 81.0 (11.8) 23.4 (3.2) 53.4
blue circles represent the positive SNPs in the
Suita (2)
2,292toJapanese
Random
zero in 154 Japanese
TaqMan
(11.0) 127.4 (19.0) 76.5 (10.3) 22.9 (3.2) rs2237895
48.1
36.6
response
PEG-IFN-A/RBV
treatment
patients with53.8 67.2 10
third screening. The red circle (rs2237892)
7
8
sphygmomanometer,
3
HCV genotype 1 (82 with
NVR and 72 with virologic
response (VR),
indicates the SNP showing the most significant
rs151290
association with type 2 diabetes. The upper
6
Stage 3: replication
study
= 20,247)
based on
the(nselection
criteria as described in Online Methods). We
middle panel shows the physical position of
the Affymetrix
6.0 genome-wide
SNPTaqMan
typing array for54.9 62.6 (6.8)
CAGE-Fukuokaused
12,569
Japanese SNP
Digital,
2
138.9 (21.2) 83.9 (11.7) 23.1 (3.0) rs163184
57.9
23.9
4
5
KCNQ1 and neighboring genes on chromosome
11 (UCSC Genome Browser). The lower middle
A total ofDigital,
621,2202SNPs met the following
2
CAGE-KING 900,000
3,975SNPs.
Japanese
TaqMancriteria: (i)56.9 63.6 (6.6)
132.3 (19.8) 76.9 (11.2) 22.9 (3.0) 48.4
24.3
panel shows the positions and rs numbers of the
call rate
q95%, (ii) Standard
minor allele
frequency (MAF)
q1% and
0
52 previously identified SNPs. Blue rectangles
HEXA-shared SNP3,703
Korean
mercury
Affymetrix
6.0(iii)55.4 53.2 (8.3)
121.7 (14.4) 77.1 (9.9)
24.0 (2.9) 18.0
0
3
2700000 2750000 2800000 2850000
2450000
2500000
2550000 2600000 2650000
Chr11:
indicate the positive SNPs in the third screening.
deviation from Hardy-Weinberg
equilibrium3(HWE) P q0.001 in VR
UCSC gene predictions based on RefSeq, UniProt, GenBank and comparative genomics
control
sphygmomanometer,
NR_0027281
TRPM5
KCNQ1DN ||
The bottom panel shows a Haploview
KCNQ1
samples. After excluding 4 NVR and 8 VR samples that showed qualKCNQ1
representation of LD (D¢) based on genotyping
AGEN-BP, Asian Genetic Epidemiology Network Blood Pressure; CAGE, Cardio-metabolic Genome Epidemiology
Network; GenSalt, Genetic Epidemiology Network of Salt- CDKN1C
1
ity control (QC) call rates of <95%, 78 NVR and 64 VR samples were
data from control subjects in panel 2+3
CDKN1C
CDKN1C
Chr. 1
Chr. 2
Chr. 3
Chr. 4
Chr. 5
Chr. 6
Chr. 7Sensitivity;
Chr. 8 KARE, Korean Association Resource Project; Shanghai-Ruijin, Shanghai Hypertension Study; SiMES, Singapore Malay Eye Survey; SP2, Singapore Prospective Study;
(n
¼ 1,424).
CDKN1C
included in the association analysis. Figure 1 shows a genome-wide
SLC22A18AS
Suita,
The
body
Chr. 9
Chr. 10
Chr. 11
Chr. 12
Chr. 13
Chr. 14
Chr. 15
Chr.
16 Suita Study; Taiwan, Taiwan Type 2 Diabetes Study; n, sample size; s.d., standard deviation; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; BMI,SLC22A18AS
viewhypertension;
of the single-point
association association
data basedstudy.
on allele frequencies.
mass index; HTN,
GWAS, genome-wide
Chr. 17
Chr. 18
Chr. 19
Chr. 20
Chr. 21
Chr. 22
aData are percentages. bAge in years. cMeasurements in mm Hg. dMeasurements in kg/m2. eHypertension is defined as SBP q 140 mm Hg and/or DBP q 90 mm Hg or taking antihypertensive medication.
Two SNPs located close to IL28B on chromosome 19 showed strong
allele of rs2237892 (CC) showed a signifiFigure 1 Genome-wide association results with PEG-IFN-A/RBV treatment
associations, with a minor allele dominant model (rs12980275,
cantly lower homeostasis model assessment of
in 142 Japanese patients with HCV (78 NVR and 64 VR samples).
−13
−15
P = 1.93 × 10 , and rs8099917, P = 3.11 × 10 , respectively), with
2 test Nat
eta Cal.
Genet
2009
Yasuda
et DBP
al. that
Natreached
Genet
2008 b-cell function (HOMA-b)4 than did those
P values wereTanaka
calculated by Y
using
for allele
frequencies.
The
identified
two
independent association signals reaching
genome- CASZ1 showed an
associationKwith
genome-wide
with the other genotypes (Supplementary
NVR to PEG-IFN-A/RBV treatment (Table
1). The rs8099917 lies
dots with arrows for chromosome 19 denote SNPs that showed significant
−8 ). These included
13.
Table 5 online). Among nondiabetic subjects
wide
significance
(defined
as
P
<
5
×
10
significance
as
previously
reported
−8
genome-wide associations (P < 8.05 × 10 ) with response to PEG-IFNbetween IL28B and IL28A, ~8 kb downstream from IL28B and ~16 kb
of the Botnia prospective cohort (SuppleA/RBV treatment.
one locus upstream
(ATP2B1)
known
toassociations
harbor reached
variants
associated
Finally, on 12q24.21 near TBX3, we detected an association between mentary
from IL28A.
These
genome-wide
levels
Methods online), the corrected
significanceand
for both
in thisdiscovered
initial GWAS cohort
with bloodof pressure
oneSNPs
newly
locus (Bonferroni
(FIGN- blood pressure and rs35444, which is approximately 200 kb away from insulin response (CIR) at the follow-up visit
kinetics during treatment, and amino acid pattern in the GRB14).
interferon Eleven
criterion
P < 8.05 × variants
10−8 (0.05/621,220)).
The frequencies
of minor the reported lead SNP (rs2384550) identified in populations of European was significantly lower for individuals with
additional
that have not
been previously
sensitivity–determining region, have been reported to be significantly
patients wereofmuch
higher in the were
NVR group
than descent and its proxies. Because there is no linkage disequilibrium (LD) the CC genotype of rs2237892 than for those
implicated allele–positive
in the pathogenesis
hypertension
associwith the other two genotypes in both an
associated with the treatment outcome in a number of independent in the VR group for both SNPs (74.3% in NVR, 12.5% in VR−5for
additive and recessive model for this SNP
ated with SBP and/or DBP at a significance level of P < 1 × 10
studies8–10. Studies have also provided strong evidence that ~20% of rs12980275; 75.6% in NVR, 9.4% in VR for rs8099917). Notably,
(P ¼ 0.024 and 0.010, respectively; Supple(Supplementary
Table
2).
mentary Table 5). These results suggested
patients with HCV genotype 1 and 5% of patients with genotype
2 individuals
homozygous
for the minor allele were observed only a
SBP
ATP2B1
14
that the risk allele of KCNQ1 might contriTo increase
statistical
power
strengthen
support
for NVR
the stage
or 3 have a null response to PEG-IFN-A/RBV. No definite predictor
in the
NVR group.
Theand
VR group,
as compared
to the
group,
bute to diabetes susceptibility by impairing
FIGN
PTPN11
of this resistance is currently available that make it possible1tofindings,
bypass we
showed
genotypestage
frequencies
closer
to those
the healthy Japanese
undertook
2 follow
up de
novoingenotyping
for 13
CNNM2-NT5C2
ENPEP
7
insulin secretion.
15 yet the minor allele frequencies were slightly higher in
the initial 12–24 weeks’ treatment before deciding whether SNPs
treatment
The multistage strategy for GWASs has an
in an population
additional ,10,518
Japanese individuals. These included
0
advantage in the effective elimination of a
should be continued. If a reliable predictor of non-response
were that
theshowed
transientassociations
virologic response
(23.1%,
15.4%)
than
1
3
5
7
9
11
13
15 17 19 21
12 SNPs
with(TVR)
P < 1group
× 10−5
and one
addifalse-positive results and has proved to be successful5.
polymorphisms
with diabetes
(Table
Table 4 14 large
identified for use in patients before treatment initiation, then an esti- in the SVR group −3
(9.8%, 7.8%) (Table 1). We applied the Cochrane2
4
6 2 and8Supplementary
10
12
16 number
18 20of22
tional SNP with P < 1 × 10 that was close to a biological candidate
online); rs2237892, for example, showedChromosome
allelic P values of 9.6 ! 10"10 Indeed, we detected the association of several SNPs of KCNQ1 with
mated 20%, including those who have little or no chance to achieve Armitage test on all the SNPs and found a genetic inflation factor,
and 6.9 ! 10"10 in the replication 1 and 2 panels, respectively. The diabetes in the JGS, and this association was reproduced in two
12 In the joint analysis of stages 1 and 2, one additional
gene (NPR3)
SVR, could be spared the side effects and cost of treatment.
L, of. 1.029
for the GWAS stage (Supplementary Fig. 1).We also car- b three
DBPJapanese panels (panel 2+3 and replication 1 and 2), which independent Japanese panels. KCNQ1, which encompasses 404 kb, is
14
ATP2B1
SNP have
(rs11066280
the RPL6-PTPN11
locus)inreached
genome-wide
Host factors, including age, sex, race, liver fibrosis and obesity,
ried outatprincipal
component analysis
142 samples
for the GWAS
included a total of 4,378 cases and 4,412 controls, yielded an allelic
PTPN11 located at chromosome 11p15.5, not far from a candidate region at
TBX3 11p13–p12 with suggestive evidence of linkage to type 2 diabetes in two
value of 2.8 ! 10"29 and OR of 1.43 (95% CI ¼ 1.34–1.52) for
also been reported to be associated with PEG-IFN-A/RBV
therapy stage
HapMap
samples
(CEU, YRI,
CHBattainand JPT)
7P CAPZA1
significance.
Wetogether
carriedwith
thistheSNP
and five
additional
SNPs
rs2237892. The association was also reproduced in the replication 3 independent studies of affected Japanese sibpairs6,7. We also reprooutcome11,12. However, little is known about the host genetic
(Supplementary
Fig.(defined
2); this suggested
effect
population
ingfactors
borderline
significance
as P < that
5 × the
10−6
) inofour
joint
0(Chinese) and replication 4 (Korean) panels; the allelic P values for duced the association of KCNQ1 with diabetes in Chinese and Korean
that might be associated with the response to therapy: thus far only stratification was negligible.
"8
"5
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
21
rs2237892 in these two panels were 1.3 ! 10 and 1.7 ! 10 , panels, establishing KCNQ1 as a diabetes susceptibility gene for
rs12980275 IL28B
ে活習慣病
80
健常対照
HAM-D
MADRS
パーキンソン病
脳脊
髄液
rs2074234
rs886277
rs4930105
rs2301701
rs1227764
rs800336
rs2075873
rs3815063
rs1083213
rs2011750
rs2237873
rs179426
rs179441
rs2283160
rs2283169
rs2283172
rs2283175
rs7396735
rs6578276
rs7929804
rs1083241
rs231349
rs760419
rs231354
rs463924
rs2283205
rs231917
rs231906
rs108961
rs2237875
rs2056892
rs179785
rs2237882
rs1057128
rs234872
rs2237886
rs234881
rs1 63170
rs151290
rs2 074196
rs2 237888
rs2 237892
rs2 237893
rs163184
rs2283228
rs2237895
rs433052
rs2237899
rs1083283
rs2239897
rs4930026
rs384037
病院
iPS 細胞
–log10 P
総合診療
感
染
症
Illumina 610K
50.5 59.0 (11.0) 147.9 (23.9) 80.1 (11.3) 26.4 (5.1)
Illumina
46.5 48.1 (11.2) 129.4 (19.8) 76.9 (10.8) 22.9 (3.7)
550K/610K/1M
Illumina 550K
56.3 59.0 (7.0) 119.7 (17.5) 75.0 (10.6) 22.7 (2.9)
Random zero
sphygmomanometer, 3
双極性障害
PANSS
MINI
診断
面接
–log10 P
救命救急
センター
933 Japanese
62
Taiwan
–log10 (P value)
いま、世界の いのち に関わる問題に取り組む
国際
感染症
センター
2,519 Malay
Digital, 2–3
2,431 Han Chinese Digital, 2–3
Suita (1)
P=10-32
Odds ratio=~27
11
NCGM組織図
SiMES
SP2
13
うつ病
付随情報
37.9
Shanghai455 Han Chinese Standard mercury
Illumina 610K
49.5 54.2 (7.0) 109.1 (8,6) 72.7 (8.6)
21.9 (1.9)
0
国内外のপ規模ネットワークを活৷した遺伝疫学研究と臨床応৷を৯指した研究
Ruijin
sphygmomanometer, 2–3
LETTERS
例
103
AntihypertenBMI (s.d.)d HTNa,e sive therapya
66.1 (8.0) 134.1 (20.3) 76.8 (11.9) 23.5 (3.3)
ゲノムワイド関連解析による薬剤感受性、疾患感受性遺伝৕座の同定
感染症とে活習慣病
診断
統合失調症
凍結筋
→創薬などへの実効性が高い
(独)国立国際医療研究センター
Study
前向き収集検体：分譲も可能（条件検討中）
順次!
統合中
•  収集の難しい患者由来組織や細胞が多数
•  専門医による正確な診断やPET/MRI画像
などを含む高品質で豊富な臨床情報
•  動物モデルや機能解析手法などの共用
セキュリティー対策を
万全にしています
科学的に価値があって、診断
に支障を来さない部位を、
病理専門医が一例一例判断
検体の種類と数
・筋ジストロフィ-(2500)、先天性ミオ
パチー(700)、ミトコンドリア病(700)を
含む13000以上の凍結筋
・1300以上の筋芽細胞・線維芽細胞
NATURE GENETICS
NCGMの各センターと連携
した治験への展開
血清・DNA
(開発事例)
新型インフルエンザ（A/H1N1ウィル
ス）の迅速診断に役য়つ、迅速診断
キットをড়間メーカーと共同で開発
血漿・組織
大型研究コンソーシアムへの提供
大学・研究機関等の研究者への提供