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T. Nakazawa
2016.10.18 山口大医 病原微生物学
中澤晶子
1
化学療法(抗菌薬と感染症の治療)
An tibacterial Agents and Chemo th erap y
1.化学療法の定義と抗菌薬
2.細菌感染症の過去・現在・未来
3.抗菌薬による感染症治療
4.抗菌薬の作用機構と耐性菌
5.抗菌薬耐性の獲得機構
6.まとめと今後の課題
T. Nakazawa
2
1.化学療法剤の定義と抗菌薬
化学療法剤 Chemotherapeutic agents
原因病原体(癌細胞を含む)に直接作用し増殖を阻害する薬剤
抗菌薬 Antibacterial agents
抗生物質 (Antibiotics*)の構造をもとに改良が重ねられた
*カビ、放線菌などが産生する微生物の増殖抑制物質
(微生物生態系を保つはたらきをもつ)
選択毒性 Selective toxicity
標的病原体の増殖を阻害するが人体に無害であること
(病原体固有の分子*を標的とする)
抗菌薬)
抗微生物薬
抗真菌薬
抗原虫薬
化学療法剤
抗がん剤
抗ウイルス薬
2.細菌感染症の過去・現在・未来
3
図1 日本人の平均寿命と抗菌薬の開発
CAM
Magic bullet
魔法の弾丸
平
均
寿
命
(年
齢
)
三大死因
肺炎
胃腸炎
結核
女
男
三大死因
悪性新生物
心疾患
脳血管疾患
PC: ペニシリン
CP: クロラムフェニコール
TC: テトラサイクリン
SM: ストレプトマイシン
EM: エリスロマイシン
KM: カナマイシン(1956)
ABPC: アンピシリン
CER: セファロリジン
NFLX: ノルフロキサシン
CAM: クラリスロマイシン
現在の三大死因は3位が 肺炎
4
細菌感染症の過去・現在・未来
細菌感染症は完治する
耐性菌の出現
新薬の開発が必要
耐性菌を増やさない努力
AMR)
現
在
の
耐
性
(
細
菌
薬剤耐性クライシス
世界のAMRによる死者数:
70万人/2013年
1000万人/2050年
(日経メディカル 2016.10.12)
MRSA;
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
VRE;
バンコマイシン耐性腸球菌
PRSP;
ペニシリン耐性肺炎球菌
MDRMT;
多剤耐性結核菌
MDRP;
多剤耐性緑膿菌
MDRAB;
多剤耐性アシネトバクター
ESBL(Extended-spectrum β-lactamase);
拡張型基質特異性β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌
CRE;
カルバペネム耐性腸内細菌科細菌
3.抗菌薬による感染症治療
5
感染症の可能性が高い場合はエンピリック治療をはじめる
1) 原因菌の同定:グラム染色、培養検査、PCR
2) 薬剤感受性試験: 寒天平板法、ブロス法による感受性試験
MIC(minimal inhibitory concentration) 最少発育阻止濃度
MBC(minimal bactericidal concentration) 最少殺菌濃度
3) 適切な抗菌剤の使用
① 有効性、耐性が出にくいか(菌種、期間)
② 副作用: 薬物アレルギー(ペニシリンショック)
腎障害、神経障害、蓄積毒性(高齢者)
③ 菌交代症:抗生物質投与により他の非感受性菌が増殖
Clostridium difficile (偽膜性大腸炎), カンジダ
④ 多剤耐性菌による感染の場合は感染の伝播を防止
T. Nakazawa
6
グラム染色性と抗菌薬
・細胞壁の構造の違いによりG(+)とG(-)に分けられる
・抗菌薬はG(-),G(+)で異なることが多い。(細胞壁作用、取り込み)
・いずれにも有効な広域スペクトラム抗菌薬が開発されている。
図2 細菌のグラム染色 Gram staining
グラム(+)
グラム(ー)
①紫の色素で染める
②ヨード処理
③アルコールで脱色
・グラム陽性菌は
脱色されない
・グラム陰性菌は
脱色され無色
④赤の色素で染める
陰性菌が赤色
肺炎の喀痰検査は Bed side で出来る(光学顕微鏡 X1,500)
7
図3 薬剤感受性試験 Drug sensitivity test
寒天平板(plate)法
①寒天培地に菌を
塗り広げる
②薬剤を含む濾紙
を置く
③37℃,24-48時間
液体培地(broth)法
薬剤濃度(μg/ml)
0
0.25 0.5
1
2
4
8
16
①系列希釈薬剤を
含む培地に菌を
接種
②37℃,24-48時間
MICは 2 ㎍/ml
Minimal Inhibitory Concentration
4.抗菌薬の作用機構と耐性菌
表1 作用機構による抗菌薬の分類
(1) ペプチドグリカン合成阻害薬 (Inhibitors of peptideglycan)
A. β-ラクタム系薬: PC, IPM, CTX
B. グリコペプチド系薬: バンコマイシン(VCM),テイコプラニン
(2) タンパク質合成阻害薬 (Inhibitors of protein synthesis)
A. アミノグリコシド系薬: SM, KM, AMK
B. マクロライド系薬: EM, CAM, AZM
C. テトラサイクリン系薬:TC
D. クロラムフェニコール: CP
(3) 核酸合成阻害薬 (Inhibitors of DNA or RNA synthesis)
A. DNA合成阻害薬: NA, NFLX
B. RNA合成阻害薬: RM
(4) 代謝阻害薬 (Metabolic Inhibitors)
A. 葉酸合成阻害薬:サルファ剤 SA, トリメトプリム TM 合剤
B. 薬抗結核菌: イソナイアジド INH, ピラジナミド PZA
(5) 細胞膜障害薬 (Cell membrane-damaging agents)
ポリペプチド系薬:ポリミキシンB, コリスチン
8
図4 作用機構による抗菌薬の分類
9
(1)ペプチドグリカン合成阻害薬
β-ラクタム系、グリコペプチド系
(2)タンパク質合成阻害薬
アミノグリコシド系、マクロライド系
テトラサイクリン系、クロラムフェニコール
(3)核酸合成阻害薬
DNA:キノロン系(DNA複製)
RNA:リファンピシン(RNA合成)
(4)代謝阻害薬
ST(サルファ剤、トリメトプリム)合剤
抗結核薬
(5)細胞膜傷害薬
コリスチン、ポリミキシンB
1)~4)は増殖期に作用
T. Nakazawa
(1) ペプチドグリカン合成阻害薬
A β-ラクタム系薬
10
図5 β-ラクタム薬の構造
ペニシリン系
ペニシリンG
R = -NHCOCH2-
細菌固有の構造物
セフェム系
セファロスポリン
R1= -NHCO(CH2)3CH(NH2)COOH
R2= - CH2OCOCH3
R3= - H
選択毒性大、最も種類が多い
図6 ペプチドグリカンの構築と β-ラクタム系薬の作用機構
ブドウ球菌の細胞壁
(I )
―GlcNAc MurNAc―GlcNAc MurNAc
L-Ala
L-Ala
D-iGn
D-iGn
(II)
(Gly)5- L-Lys
(Gly)5- L-Lys
D-Ala
D-Ala
D-Ala
PC
PBP2
(II) (I)
(I) Glycosyl transferase
(II) Peptidyl transferase
PCの結合
により
(I)(II)の
反応阻害
(細胞内)
11
GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
(Gly)5-L-Lys
D-Ala
D-Ala
(II) (I )
GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
(Gly)5- L-Lys
D-Ala
D-Ala
T. Nakazawa
表2 主な β-ラクタム系薬と対象となる細菌
ペニシリン系
セフェム系
S
モノバクタム系
H 3N +
X=S
ペナム系
12
主なβ-ラクタム剤
対象となる細菌
PCG(ベンジルPC)
G(+)ブ菌、肺炎球菌など
ABPC(アンピシリン)
経口
G(+)ブ菌、肺炎球菌など
G(-)大腸菌など、 (緑膿菌X)
PIPC(ピペラシリン)
G(-)に有効、抗緑膿菌ペニシリン
X=C カルバ IPM(イミペネム)
ペネム系
MEPM(メロペネム)
広域、緑膿菌にも
第1世代
CEZ(セファゾリン)
G(+),一部G(-)
(肺炎桿菌・プロテウス・緑膿菌X)
第2世代
CTM(セフォチアム)
より広域
第3世代
CTX(セフォタキシム)
G(-)広域
第4世代
CFPM(セフェピム)
G(+),G(-)に有効、緑膿菌にも
AZT(アズトレオナム)
抗緑膿菌薬
B グリコペプチド系薬
バンコマイシンVCM、テイコプラニンTEIC
13
7 つのアミノ酸と2つの糖からなる巨大分子
2糖ペプチド末端に結合しG(+)の細胞壁合成を阻害
図7 バンコマイシンの構造と結合部位
GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
L-Lys(Gly)5
D-Ala
D-Ala
Van
D-Ala
D-Lac
結合部位
ペプチドグリカン合成阻害薬の耐性菌
① β-ラクタマーゼ
14
図8 β-ラクタマーゼ
β-ラクタムを分解
ペニシリナーゼ
セファロスポリナーゼ
セリンβ-ラクタマーゼー クラスA(ペニシリナーゼ) ペニシリン系を分解
クラスC*(セファロスポリナーゼ) セファロ系を分解
メタロ・β-ラクタマーゼー(MBL)=クラスB(カルバペネマーゼ) カルバペネムを分解
*C→D訂正
β-ラクタム薬とβ-ラクタマーゼ阻害薬の併用
クラブラン酸(A阻害)+アモキシシリン、スルバクタム(C阻害)+セフォペラゾン
ESBL(拡張型 β-ラクタマーセ)産生菌
AC*を持つ大腸菌、肺炎桿菌が出現 カルバペネムを用いる
CER(B=MBLを持つ腸内細菌科細菌)出現 カルバペネム無効!
MDRP(多剤耐性緑膿菌=Bの他多くの耐性も持つ)
15
② PBP(ペニシリン結合タンパク質)の獲得、変異
MRSA:Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus
(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)
・PC耐性黄色ブドウ球菌に対して開発されたメチシリンの耐性菌
・メチシリンが結合できないPBP2‘ 遺伝子mecAを獲得
・院内感染の重要な原因菌
・MRSA感染症の治療にはグリコペプチド系の
バンコマイシン、テイコプラニン、アミノグリコシド系のアルベカシンなど
VREからvan遺伝子を獲得する可能性がある!
PRSP:Penicilln-Resistant Streptococcus pneumoniae
(ペニシリン耐性肺炎球菌)
・PBP1A, PBP2A, PBP2B に変異が見られる
16
(2)タンパク質合成阻害薬
A アミノ配糖体系薬(アミノグリコシド系薬)
作用機構: タンパク質合成開始阻害
殺菌的、好気性菌に有効、嫌気性菌には無効
種類と対象: ①SM、KM(結核菌)、②AMK(アミカシン)(緑膿菌)、
③アルベカシン(MRSA)、④スペクチノマイシン(PC耐性淋菌)
図9 カナマイシン KMの構造と修飾による耐性化
難聴に注意
リン酸化
修飾酵素獲得に
より不活化
アデ二リル化
アセチル化
B マクロライド系薬: 巨大環状ラクトンにアミノ糖、デオキシ糖が配位
17
作用機構:50Sに結合しペプチド転位を抑制、静菌的
対象: ①G(+)菌感染のPCアレルギー、 ②淋菌・髄膜炎菌
③細胞内感染菌(マイコプラズマ、クラミジア、リケッチア)
④ピロリ菌(クラリスロマイシンCAMが用いられる)
特徴:組織移行性がよい、広域、安全(呼吸器・耳鼻科・小児科)
耐性化:23S rRNAの変異
図10 14員環マクロライド(エリスロマイシン)とクラリスロマイシン)の構造
EM
CAM
C テトラサイクリン系薬 Tetracycline TC
テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン
作用機構: 30Sリボソーム に結合しaa-tRNAの結合を阻害
対象: 広域 G(+)、G(-)、ただし緑膿菌には無効
マイコプラズマ、クラミジア、リケッチアにも有効
組織や細胞内移行性がよい
D クロラムフェニコール系薬 chloramphenicol CM
組織や細胞内移行性がよい
重篤な副作用:造血機能障害(再生不良性貧血)
他の薬が使えない場合に限り使用
図10 テトラサイクリンTCとクロラムフェニコールCMの構造
TC
CM
18
(3)核酸合成阻害薬
A DNA合成阻害薬
19
キノロン系薬
作用機構: DNAジャイレースgyrase阻害 耐性化: gyrA の変異
種類と対象: オールドキノロン系薬:ナリジクス酸NA G(-)のみ
ニューキノロン(=フルオロキノロン)系薬:F導入、広域(G(-),G(+)菌)
①シプロフロキサシン CPFX(腸内細菌科、緑膿菌)
②レボフロキサシン LVFX(肺炎球菌にも)
特徴: 腸管吸収、組織移行性がよい。Fe,Ca,Mg,Znなどに結合
成人に最も多く用いられている(小児には原則使用しない)
図11 キノロン系薬の構造
ナリジクス酸(NA)
ノルフロキサシン(NFLX)
20
B RNA合成阻害薬
リファンピシン Rifampicin RFP
作用機構: RNAポリメラーゼのβ-サブユニット(RpoB)に結合
転写阻害、殺菌的、長期投与で rpoB変異(耐性化)
対象: 最も重要な抗結核薬
MDRMT
図12 リファンピシン RFP の構造
多剤耐性結核菌
RFP,
イソニアジドINH
耐性
耐性化を防ぐため
多剤併用
RMP, INH,
ピラジナミドPZA,
ストレプトマイシンSM,
など
(4) 代謝阻害薬(Metabolic Inhibitors)
A 葉酸合成阻害薬
ST合剤:サルファ剤(SA,SMX)+トリメトプリムTMP
広域、耐性菌出にくい、安全、静菌的
B 抗結核剤
イソニアジド INH: ミコール酸合成阻害
ピラジナミド PZA: ファゴゾーム内で働く
デラマニド: ミコール酸合成阻害、2014年承認(40年ぶり)
5) 細胞膜障害薬
ポリミキシンB、コリスチン: ポリカチオン性環状ペプチド
LPSに結合し外膜破壊、内膜のリン脂質にも結合(殺菌)
多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクターに有効
腎障害、神経障害などの副作用がある
21
5. 抗菌薬耐性の獲得機構
22
表3 抗菌薬耐性の獲得と耐性菌
獲得機構
遺伝子の機能
抗菌薬耐性菌
RIF耐性結核菌(MDRMT)
遺伝子の RNAポリメラーゼ
突然変異 DNAジャイレース
ニューキノロン耐性緑膿菌*
PBP
PC耐性肺炎球菌(PRSP)
薬剤排出ポンプ亢進 緑膿菌*
ポリン機構低下
緑膿菌*
遺伝子の β-ラクタマーゼ (A+C* ESBL産生大腸菌など
水平伝達 型)
*C→D訂正
イイミペネム耐性大腸菌、緑膿菌*
β-ラクタマーゼ(B型)
AMK耐性緑膿菌*
アミカシン修飾
メチシリン耐性PBP
バンコマイシン耐性PBP
MRSA
VRE
*MDPR(多剤耐性緑膿菌)
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図13 ポリン、ポンプ変異による緑膿菌の多剤耐性
ポリン機能低下
排出ポンプ亢進
ポリン
排出ポンプ
IMP
AMK
CPFX
外膜
IMP
TolC
OprM
MexA
MexB
内膜
AMK
CPFX ATP ADP
6.まとめと今後の課題
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・細菌感染症は全臨床科で必ず出会う疾患である。
・耐性菌に注意し適切な抗菌薬を用いる。
・不適切な抗菌剤の使用で高度耐性菌が出ること
に注意する。耐性菌を出さない。拡散させない。
・世界的規模での取組みが必要である。
薬剤耐性クライシス
世界のAMRによる死者数:70万人/2013年、1000万人/2050年
2015.5 WHO AMR(antimicrobial resistance)Action
2016.4 厚生労働省 AMR対策アクションプラン
2016.9 G7保健大臣会合(神戸) AMR対策アクションプラン
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