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鉛中毒 Pomegranate 自然のなかのホルモン 卵巣機能
地球環境特論⑩ 忍びよる環境ホルモンの危機 環境ホルモンとローマ帝国滅亡との符合 「ローマ帝国鉛滅亡説」――ローマ帝国が滅亡し たのは実は「鉛中毒」が原因であった． ローマ帝国の貴族人口は世代毎に半減した． 不妊症（生殖異常），虚弱体質化，若年層の高い 死亡率などの症状が蔓延していた． 水道橋－鉛管配水，ワイン＋鉛，鉛避妊具 滋賀県立大学環境科学部 井手慎司 Pomegranate 鉛中毒 鉛中毒：鉛は呼吸器や消化器を介して人体に吸収され，最終的 には骨に沈着して長く蓄積される．症状：痛風，貧血症，神経疾 患，生殖能力低下，異常染色体形成，早産・死産の増大，遺伝 子障害，生殖毒性． ローマ貴族の鉛の摂取量：250 mg/日⇔平民35 mg/日，奴隷15 mg/日（ジェロームO.ヌリアグ，1983）⇔日本水質基準 0.01 mg/L 「以下のローマ文明における鉛――しばしば『ローマの金属』と 呼ばれる――の生産と使用に関する研究が，強力に結論づけ るのは次の点である．すなわち，寡頭制貴族の鉛中毒こそは， 内面的な弱さを説明しうる主要原因の一つであったという公算 が大きい」 （S.C.ギルフィラン，1965） Scientific name: Punica Granatum L. Japanese name: ZAKURO石榴（ザクロ） http://www.huis.hiroshima-u.ac.jp/~nomura/F/fruitj.html 自然のなかのホルモン GnRH ① 視床下部 下垂体前葉 FSH ③ 内莢膜 細胞 アンドロゲン ④（抑制） エストロゲン 顆粒膜 細胞 （刺激） ② 卵巣 LH （刺激） インヒビン ⑤（抑制） 天然のエストロゲン（女性ホルモン）の存在 天然のエストロゲン様物質＝天然の「堕胎 薬」 「ザクロ」の二面性－生と死 天然ホルモンと環境ホルモンの違い．耐性 のなさ，残留性 卵巣機能のフィードバック機構 視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン （GnRH）が下垂体前葉の卵胞刺激ホル モン（FSH），黄体形成ホルモン（LH）の分 泌を刺激する（①）．FSHとLHは血中を流 れて，子宮に作用する．FSHは子宮の顆 粒膜細胞を刺激する（②）．LHは顆粒膜 細胞と内莢膜細胞を刺激する（③）． 子宮の内莢膜はアンドロゲンを供給す るとともにエストロゲンを放出する（④）． このエストロゲンが，血中を流れて脳の視 床下部，下垂体前葉に作用して，ホルモ ンの放出を抑制する．また子宮の顆粒膜 細胞がインヒビンを放出（⑤），下垂体前 葉に作用してホルモンの放出を抑制す る． このように，刺激が伝わると抑制する作 用が働くようになっている． 経口避妊薬（ピル）は日本では99/09/02 に解禁． 1 第三の地球環境問題 第三の地球環境問題 1998 1月 グリーンピース・ジャパンが塩ビおもちゃの追放運動を開始 5月 （5/7/98）環境庁が「環境ホルモン戦略計画 SPEED'98」公表． 6月 「日本環境ホルモン学会（仮称）」設立． 6月 カップめん騒動 9月 能勢町「豊能郡美化センター」周辺土壌から国内最高 52,000 ng/g のダイオキシンが検出される 1999 「生殖異変 環境ホルモンの反逆」井口泰泉、かもがわ出版 ポリカーボネート製ほ乳びんからビスフェノールＡ 溶出（日本子孫基金，1997） 2月 テレビ朝日「ニュースステーション」が埼玉県所沢市産の野 菜から高濃度のダイオキシンを検出したと報道． 7月 農水省は除草剤「クロルニトロフェン(CNP)」にダイオキシン 類が含まれていたと発表． 7月 ダイオキシン対策法制定．TDIを4 pg/kg･日以下と規定． ポリスチレン －CH2－CH－CH2－CH－ 1997 1998年5月15日 奪われし未来 "Our Stolen Future"(1997) シーア・コルボーン，ダイアン・ダマノスキ， ジョン・ピーターソン・マイヤーズ著，長尾 力訳，翔泳社（97 年 9 月 30 日発行）．序 文は米国副大統領アル・ゴア． 「奪われし未来」は第二の「沈黙の春」(レ イチェル・カーソン，1962)になるのか？ 「地球の未来を守るために "Our Common Future"」 1997/98 環境ホルモン研究の流れ 野生生物の異常 the 1990s 環境ホルモン 人の異常 環境と開発に関する世界委員会 “The World Commission on Environment and Development”，議長はブルントランド・ノルウェー首相， 大来佐武郎監修，福武書院（1987）→「持続 可能な開発」 2 アメリカ，フロリダ州の 湖，アポプカ湖に棲息す るワニ．孵化率は20%を 切る．彼らはみな生まれ る前から環境ホルモンの 影響を受けている． Photo by Howard Suzuki 環境ホルモンによって起こっていると 疑われている野生生物の異常 ほ乳類 鳥類 海棲ほ乳類 （イルカ， アザラシな ど）の大量 死，カワウ ソの消滅， ミンクの不 妊 ハクトウワ シやセグロ カモメの激 減，セイヨ ウカモメの 行動異常 は虫類・ 両生類 魚類 その他 *ワニのメス *マスのメス *イボニシ （巻貝類） 化，カメの 化 のインポ オス化，両 セックス， 生類（カエ バイ貝の減 ルやサン 少 ショウウ オ）の激減 成長不良をおこした ワニのペニス（目盛 はミリ） Photo by John Matter 湖でワニを捕獲し，一匹 一匹調査するフロリダ大 学のルイス・ジレット教授． オスの8割に何らかの性 器異常がある． Photo by Howard Suzuki 成熟したワニの正常 な場合のペニス（目 盛はミリ） Photo by John Matter 「どうしたらいいの？ 環境ホルモン」浦野紘平編著，読売新聞社 「メス化する自然」デボラ・キャドバリー イボニシのインポセックス Species: Thais clavigera (Kuster, 1860) 和名:イボニシ（IBONISHI） アクキガイ科レイシガイ属 環境ホルモンによって起こると 疑われている人の異常 男性 Description (解 説): 潮間帯にもっとも普通に見られる巻き貝。 近年環境ホルモンの一種である有機スズ化 合物(船舶塗料や漁網の汚染防止剤として広く普及。現在は使用自粛)汚染によるイン ポテンツが国立環境研究所などで報告されている。しかし瀬戸内海などで回復してき ているとの報告も ある。大きい貝は群棲する笠貝の上にのっていた。おそらく食べよう としていたのだろう。イボニシはアサリなどの二枚貝、特にカキを好んで食べる。小さい 貝は三重県南部潮間帯の岩礁。幼貝。 http://shell.kwansei.ac.jp/shell/pic_book/data09/r000891.html 精子の減少と質の低下 停留睾丸 尿道下裂 ペニスの発育不全 精巣ガン 前立腺ガン 甲状腺ガン 半陰陽者 攻撃的行動 女性 両者 子宮内膜症（不妊） 膣ガン 子宮ガン 卵巣ガン 乳ガン 早熟 アトピー 多動症 知能障害 パーキンソン病 「どうしたらいいの？ 環境ホルモン」浦野紘平編著，読売新聞社 スカッケベックのグラフ リスクと規制 高リスク 点線は，個々の研究文 献における平均精子濃 度を直線回帰分析で近 似した結果で，精子濃度 が減少傾向にあることを 示している．円の面積 は，それぞれの研究に おけるサンプル数の対 数に比例している． 農薬，PCB ダイオキシン 有機スズ化合物など 規制 ビスフェノールA ポリスチレン フタル酸など 3 マウスの胎仔（妊娠11日目）の 性の分化・発達 マウスの胎仔（妊娠11日目）の 性の分化・発達 ヒトのメスは受精後三四ヶ月でヴォルフ管が萎縮し消失→メスと しての体へ性分化． ヒトでは受精7週目にY染色体が生殖腺を精巣へと分化させ，精 巣から男性ホルモン（テストステロン）が放出される．→身体と脳 →ミュラー管の消滅．ヴォルフ管→精巣上体，精管，精嚢など精 巣からペニスにいたる精子伝達系，前立腺や外生殖器に発達， 生殖器の表皮からペニスと陰嚢→オスとしての体へ性分化． 輸精管 卵巣 貯精嚢 生殖腺 生殖腺 輸卵管 副精巣 凝固腺 メス オス ヴォルフ管 ミュラー管 前立腺 子宮 ヴォルフ管 精巣 ミュラー管 尿道球腺 膣 尿生殖洞 尿生殖洞 包皮腺 「生殖異変 環境ホルモンの反逆」井口泰泉，かもがわ出版 1 2 内分泌・神経・免疫系の相互関係 心 3 中枢神経 重 度 の 形 態 異 常 眼 4 胎芽期（週） 下肢 上肢 心 5 眼 6 歯 内分泌系 心 上肢 耳 16 眼 外性器 20-36 大脳 機能異常と軽度の形態異常 口蓋 歯 胎児期（週） 中 枢 神 経 系 外性 器 耳 12 下肢 口蓋 8 化学物質 耳 7 （ 満期） 「環境ホルモン入門」立花隆，新潮社 （Moore, K.L.: The Developing Human より改変） 胎内死亡 発生過程時期特異性 （Window期） 通常は催奇 物質には感受 性はない 前胎芽期（週） 異常発生の感受期 「生殖異変 環境ホルモンの反逆」井口泰泉，かもがわ出版 38 肉体的 ストレス 神経系 現れる症状 による分類 急性毒性 発ガン性，催奇性 亜急性（慢性）毒性 感作性，生殖毒性 免疫毒性など 慢性毒性 経世代毒性 長期晩発影響 環境ホルモンの定義 取り込み経路 による分類 環境ホルモンにおいて観察されるべき悪影 響（エンドポイント）は「生殖毒性」 環境ホルモンの定義 経口毒性 吸入毒性 経皮毒性 作用機構 による分類 影響が出る臓器 などによる分類 影響を受ける 生物による分類 内分泌かく乱性 エピジェネティック（後天的遺伝子）変異 肝毒性 ヒト毒性 変異原性 腎毒性 魚毒性 細胞膜障害性など 心臓毒性 鳥類毒性 神経毒性など 藻類毒性など 「どうしたらいいの？ 環境ホルモン」浦野紘平編著，読売新聞社 免疫系 「どうしたらいいの？ 環境ホルモン」浦野紘平編著，読売新聞社 化学物質の毒性の分類 影響が出るまでの 時間による分類 精神的 ストレス 大脳辺縁系 視床下部 下垂体 副腎 「内分泌かく乱化学物質（環境ホルモン）とは， 健康な生物，その子孫または小集団（亜群）に おいて，内分泌機能を変化させ，結果的に健康 に有害影響を及ぼす外因性物質または混合物 を言う」（1997年第50回世界保健大会） 23 4 科学的知見のとぼしさ 船の塗料の有機スズが原因で，日本沿岸各地で 雌の巻き貝イボニシに雄の生殖器ができる現象 が確認されている 米国フロリダのアポプカ湖で，雄のワニの生殖器 が退縮し生息数が激減 ロンドンで産業用の合成洗剤の分解物が原因で， 雄の川魚の雌化 「発ガン性」にのみに焦点をあててきた，という自 省からの「反動」？ SPEED98からEXTEND2010(1) SPEED98：優先調査対象として67物質をリストアップ．（ 2000年に67 物質から65物質に修正） ExTEND 2005：同65物質に関して1998年～2003年にかけて水質，底 質，土壌，大気の４媒体と野生生物における物質濃度を測定．室内空 気中，水生生物中，野生生物中，食事試料中の濃度についても一部 調査を実施．野生生物の影響実態調査では，イボニシでメスにオスの 生殖器官が形成され発達する生殖器異常がわが国沿岸部で広範囲 に認められ，環境中の有機スズ化合物トリブチルスズ，トリフェニルス ズとの関連が見いだされた． 同時に，同65物質について水生生物及び野生生物に対する関連する 文献及び試験管内試験に関する文献の検索・収集を行い，専門家に よる文献の信頼性評価を実施．その結果をもって試験対象28物質を 選定． ノニルフェノール SPEED98からEXTEND2010(2) 2000年から2002年にかけて28物質に関して，ラットを用いた試験を実 施．いずれの物質でもヒト推定暴露量を考慮した用量では明らかな内 分泌かく乱作用は認められないと判断．一方，メダカを用いた試験を 実施した結果，環境中の濃度を考慮した濃度で4-ノニルフェノール(分 岐型)と4-t-オクチルフェノールでメダカに対し内分泌かく乱作用を有す ることが強く推察され，またビスフェノールAでもメダカに対し内分泌か く乱作用を有することが推察された．残りの23物質については，明らか な内分泌かく乱作用は認められないと判断． EXTEND2010 2012年8月22日：水生生物の保全に係る水質環境基準に追加 水域 河川 及び 湖沼 類型 基準値 イワナ、サケマス等比較的低温域を好む水生生物及 びこれらの餌生物が生息する水域 生物特Ａ 生物Ａの水域のうち、生物Ａの欄に掲げる水生生物の 0.0006mg/L 産卵場(繁殖場)又は幼稚仔の生育場として特に保全 以下 が必要な水域 生物Ｂ コイ、フナ等比較的高温域を好む水生生物及びこれら 0.002mg/L の餌生物が生息する水域 以下 生物特Ｂ 生物Ａ 海域 生物特Ａ ダイオキシンとDDTなど 水生生物の生息状況の適応性 生物Ａ 0.001mg/L 以下 生物Ａ又は生物Ｂの水域のうち、生物Ｂの欄に掲げる 0.002mg/L 水生生物の産卵場(繁殖場)又は幼稚仔の生育場とし 以下 て特に保全が必要な水域 水生生物の生息する水域 0.001mg/L 以下 生物Ａの水域のうち、水生生物の産卵場(繁殖場)又は 0.0007mg/L 幼稚仔の生育場として特に保全が必要な水域 以下 環境ホルモン 5 天然ホルモン 香り（多環芳香族 ） 母乳ダイオキシン汚染の現状 17.4 pg/g脂肪（出産5日目）→15.2 pg/g脂肪（出産30日 目） 乳児の摂取量は60-71 pg/kg･日 ダイオキシン ダイオキシン類 「白い血液」母乳 厚生省97年度調査（80人） 厚生省98年度調査（450人） 22.2 pg/g脂肪（出産30日目）乳児摂取量は約100 pg/kg･日 半分になったダイオキシン類濃度 ダイオキシンが体外へ排泄されるとき 授乳 授乳によって一年で60%が体外(？)へ（第 一子と第二子以降の差は46%） 母から子へと受け継がれる「負の遺産」 へその緒を素通りするダイオキシン，そして ビスフェノールＡやノニフェノールも 6 宝の子 【胎児性水俣病患者 上村智子さんのケース】 へその緒をくぐり抜ける有機水銀 報道記者ユージン・スミス氏による写真 「智子ちゃんと母親」（ピュリツァー賞受賞） 智子さんを生涯，愛おしみ看病しつづけた母良子 さんの言葉：「智子が私の身代わりになったとばぃ な．智子はわたしの身体の中の水銀を吸い取って くれた『宝の子』じゃけん」 "minamata", Tomoko is bathed by her mother, ca.1972 by W. Eugene Smith 母乳か人工乳か 【母乳汚染に関する厚生省見解】「母乳の摂 取期間は短く，栄養や免疫などの有効性を 考えれば，母乳による育児は推進すべき」 母乳育児と人工乳育児の比較 【問題のすり替え】問題の本質は，母乳か人 工乳かという選択の問題ではない．いかに 母乳（人体）の化学物質汚染を減らすか，で ある（ドイツの場合） ダイオキシンが体外に排泄されるとき 残留性の高いダイオキシン TDI = 4 [pg/kg･日] ダイオキシン類体内負荷量の変化 x dx dx 1 0 ）を考えると x の定常状態（ 12 dt dt 2 x ln 2 1 2 t1 2 日本政府はダイオキシンの体内負荷量の最小毒性量（LOAEL）として 86 ng/kg を採用している．これを上式に代入すると 86,000 pg/kg ln 2 43.5 pg/kg 日 12 7.5(365日) この値を更に不確定係数10で割ることによって，ダイオキシンのTDI （耐容一日摂取量）4 pg/kg･日が得られる． 80000 ヒトの体内負荷量 (pg/kg)の変化 pg/kg よって dx 1 x dt 2 100000 ここで と，体内ダイオキシンの半減期 t1 2 7.5 years との間には ln 2 t1 2 X/(11Ｘ365日) [pg/kg･日] 体内負荷量 [X pg/kg] ダイオキシン類ＴＤＩの設定根拠 次のような関係式が成り立つ． 半減期5-10年（滞留時間約11年） 耐容一日摂取量TDI = 4 pg/kg･日（ダイオキシン対策法） の根拠（体内負荷量のワンコンパートメントモデル） 60000 新 WHO 基準 = 日本 t1/2 = 7.5年 LOAEL = 86,000 pg/kg → 43.5 pg/kg･日 不確実係数 = 10… 40000 20000 0 0 20 40 60 80 年 7 日本人のダイオキシン類体内負荷量の推移 25 d（wt xt ） 1 T wt xt wt 2 dt 出生からの経過時間tにおけるxtはダイオ キシン類の体内負荷量，Tは年Tにおけ る平均的日本人のダイオキシン類一日 摂取量を，wtは日本人の平均体重を表 す． ngTEQ/kg 20 15 10 5 年 0 1973 1978 ダイオキシンの環境基準 耐容一日摂取量TDI = 4 pg/kg･日（1999年7月12日制定） ダイオキシンの環境基準 ダイオキシン対策法（2000年1月15日施行）環境庁 大気 0.6 pg/m3 水質 1 pg/L 土壌 1000 pg/g 1983 1988 1993 閾値の有無 閾値の有無を決定する特別な証拠がない 場合は， ダイオキシンの水道水暫定基準（厚生省） 水道水中1 pg/L[1] 遺伝子損傷性のある発がん性物質（イニシエー ター）については，閾値なしのモデル 遺伝子損傷性のない発がん性物質（プロモー ター）と，がん以外の毒性については，閾値あり のモデル を用いることになっている [1] 水道水から体内に摂取されるダイオキシン量が4 pg/kg･日の1%，体重50kgの成人が水道水2Lを1日に 摂取するとして．全国40の浄水場を対象にした調査では最大0.035 pg/L． 化学発がんにおける仮想的な量-反応曲線 「閾値ありの場合」と「閾値なしの場合」の 用量反応関係 三つの実験に おける量-反応曲線 観 察 範 囲 危険度 （生涯発がん率） 反応率 リ(スク ) 最低投与量 における反応 （閾値ありの場合） 10-5 外 挿 範 囲 曲線A （直線無閾値モデル） ADI 0.0001 曲線C （閾値モデル） 0.00001 安全率 a 通常用いられる危険度検出限界 0.1 曲線B （亜直線無閾値モデル） （閾値なしの場合） 0 1.0 NOAEL(最大無毒性量) 暴露量（用量） 実験に用いられた投与量 A B 人間の被爆量 C 投 与 量 「危険は予測できるか！」J.V.ロドリックス，化学同人 8