僧帽弁疾患に対する外科的治療支援を目的とした 血液循環シミュレータ

僧帽弁疾患に対する外科的治療支援を目的とした
血液循環シミュレータの開発研究
Development of a mechanical circulatory system
for mitral valvuloplasty support
2005 年 2 月
早稲田大学大学院理工学研究科
有田
誠
Makoto ARITA
目 次
第 1 章 序論 ······················································································································1
1.1
研究目的 ................................................................................................................ 2
1.2
医療，社会的観点から見た本研究の位置付け ................................................... 2
1.2.1 医療的観点から見た本研究の意義 ...................................................................... 2
1.2.2 社会的観点から見た本研究の意義 ...................................................................... 3
1.2.3 循環シミュレータの意義 ..................................................................................... 4
1.3
本研究を進める上での基本的事項 ...................................................................... 5
1.3.1 僧帽弁機能と僧帽弁膜症 ..................................................................................... 5
1.3.2 僧帽弁閉鎖不全症に対する治療体系 .................................................................. 7
1.3.3 僧帽弁形成術と人工弁輪 ..................................................................................... 9
1.4
本論文の構成 ...................................................................................................... 12
第 2 章 人工弁輪静特性評価試験装置の開発および人工弁輪特性試験 ··················15
2.1
本章の目的 .......................................................................................................... 16
2.2
弁開放期における人工弁輪評価装置の開発および人工弁輪の特性試験 ....... 16
2.2.1 目的 ..................................................................................................................... 16
2.2.2 弁開放期における人工弁輪評価装置の開発 ..................................................... 17
2.2.3 人工弁輪評価装置による人工弁輪の特性評価試験 ......................................... 23
2.2.4 考察 ..................................................................................................................... 26
2.2.5 まとめ .................................................................................................................. 28
2.3
弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の開発および人工弁輪の特性試験 ....... 29
2.3.1 目的 ..................................................................................................................... 29
2.3.2 弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の開発 ..................................................... 29
2.3.3 人工弁輪評価装置による人工弁輪の特性評価試験 ......................................... 33
2.3.4 考察 ..................................................................................................................... 34
2.3.5 まとめ .................................................................................................................. 39
2.4
本章の小括 .......................................................................................................... 40
–i–
第 3 章 僧帽弁形成術支援を目的とした高機能循環シミュレータの開発および
健常モデル，病態モデルの再現 ·····································································41
3.1
本章の目的 .......................................................................................................... 42
3.2
僧帽弁形成術支援を目的とした高機能循環シミュレータの開発................... 43
3.2.1 循環シミュレータの基本構想 ............................................................................ 43
3.2.2 循環シミュレータの設計製作 ............................................................................ 45
3.3
血行動態からみた循環シミュレータのバリデーション試験−健常モデル，
病態モデルの再現− ........................................................................................... 56
3.3.1 試験方法 .............................................................................................................. 56
3.3.2 試験結果 .............................................................................................................. 61
3.4
考察 ..................................................................................................................... 64
3.4.1 再現した僧帽弁閉鎖不全モデルおよび評価項目に関する妥当性................... 64
3.4.2 僧帽弁閉鎖不全モデルと臨床の関連性 ............................................................ 68
3.4.3 人工弁輪特性評価のための僧帽弁閉鎖不全モデルの選定 .............................. 69
3.5
本章の小括 .......................................................................................................... 69
第 4 章 循環シミュレータを用いた動的環境下での各種人工弁輪性能評価 ··········71
4.1
本章の目的 .......................................................................................................... 72
4.2
試験方法 .............................................................................................................. 73
4.2.1 対象とした人工弁輪 ........................................................................................... 73
4.2.2 試験装置および計測項目 ................................................................................... 73
4.2.3 評価項目 .............................................................................................................. 77
4.2.4 試験方法 .............................................................................................................. 78
4.2.5 統計解析 .............................................................................................................. 79
4.3
試験結果 .............................................................................................................. 81
4.3.1 逆流量 .................................................................................................................. 81
4.3.2 逆流分画 .............................................................................................................. 81
4.3.3 有効逆流弁口面積 ............................................................................................... 81
4.3.4 有効弁口面積 ...................................................................................................... 85
4.3.5 乳頭筋負荷 .......................................................................................................... 85
4.4
考察 ..................................................................................................................... 91
4.4.1 人工弁輪による僧帽弁形成術の効果 ................................................................ 91
– ii –
4.4.2 各種人工弁輪の特性比較 ................................................................................... 92
4.5
本章の小括 .......................................................................................................... 94
第 5 章 人工腱索再建術および “Edge to Edge” technique による僧帽弁形成術
の有効性評価 −循環シミュレータの応用− ···············································97
5.1
本章の目的 .......................................................................................................... 98
5.2
僧帽弁逸脱およびその外科的治療 .................................................................... 98
5.2.1 僧帽弁逸脱と本循環シミュレータでの再現 ..................................................... 98
5.2.2 僧帽弁逸脱に対する外科的治療 ...................................................................... 100
5.3
試験方法 ............................................................................................................ 102
5.3.1 循環シミュレータの構成および計測項目 ....................................................... 102
5.3.2 評価項目 ............................................................................................................ 104
5.3.3 試験方法 ............................................................................................................ 105
5.3.4 統計解析 ............................................................................................................ 107
5.4
試験結果 ............................................................................................................ 107
5.4.1 心収縮期における逆流特性 ............................................................................. 107
5.4.2 心拡張期における開放特性としての有効弁口面積 ....................................... 107
5.4.3 弁口面積および弁輪挙動 ..................................................................................112
5.4.4 乳頭筋負荷 .........................................................................................................116
5.5
考察 ....................................................................................................................116
5.5.1 前尖逸脱を再現した僧帽弁閉鎖不全モデル ....................................................116
5.5.2 血行動態から見た僧帽弁形成術 .......................................................................118
5.5.3 弁輪挙動から見た僧帽弁形成術 .......................................................................118
5.5.4 僧帽弁形成術評価指標としての乳頭筋負荷 ....................................................119
5.5.5 シミュレータを用いた僧帽弁形成術評価 ....................................................... 121
5.6
本章の小括 ........................................................................................................ 122
第 6 章 総論 ·················································································································· 123
6.1
研究成果 ............................................................................................................ 124
6.2
研究総括 ............................................................................................................ 126
6.2.1 医療の質の向上を目指した循環シミュレータの効果.................................... 126
– iii –
6.2.2 循環シミュレータの応用 ................................................................................. 128
6.2.3 本シミュレータにおける今後の課題 .............................................................. 129
6.3
今後の展開 ........................................................................................................ 131
参考・引用文献 ··············································································································· 133
謝辞 ·································································································································· 145
研究業績
– iv –
図 題 目 次
Fig.1.1
Concept of the development of an evaluation system for the mitral
valvuloplasty, aiming to improve the quality of medical care.......................
3
Anatomy of a human heart. (A) Cross section of a heart at the mitral
annulus plane (B) Insight valve cusps, the chordae tendineae and the
papillary muscles. ........................................................................................
6
Fig.1.3
Leaflet behaviors classified by the range of leaflet motion. .........................
7
Fig.1.4
Heart valve prostheses. (A) Tissue valve; Carpentier-Edwards Pericardium
valve (Courtesy of Edwards Lifesciences Corp.) (B) Mechanical valve; St.
Jude Medical valve (Courtesy of St. Jude Medical Inc.)...............................
8
Management strategy for patients with chronic severe mitral regurgitation.
AF, atrial fibrillation; EF, ejection fraction; ESD, end-systolic diameter;
MV, mitral valve; MVR, mitral valve replacement; NYHA, New York
Heart Association; PHT, pulmonary hypertension. .......................................
8
Four types of clinically approved annuloplasty rings (A)
Carpentier-Edwards Classic ring (Courtesy of Edwards Lifesciences
Corp.) (B) Duran Flexible ring (Courtesy of Medtronic Inc.) (C)
Carpentier-Edwards Physio ring (Courtesy of Edwards Lifesciences
Corp.) (D) Cosgrove-Edwards ring (Courtesy of Edwards Lifesciences
Corp.) ..........................................................................................................
10
Fig.1.7
Current share of mitral annuloplasty rings in Japanese market. ....................
10
Fig.1.8
Flowchart of this thesis of the development of evaluation system for the
mitral valvuloplasty. ....................................................................................
13
Fig.1.2
Fig.1.5
Fig.1.6
Fig.2.1
Mitral valve orifice model (A) Valve configuration adopted in this
study. Four dots express the location of the suturing points of “Chordae
tendinae-papillary muscle” model. (B) Mitral valve orifice model with
Duran Flexible ring ................................................................................. 19
Fig.2.2
Dissection and distribution of mitral valve complex (A) Technical terms
of mitral leaflet (B) Technical terms of chords and papillary muscles ..........
20
Explanation of the angle between papillary muscle and left ventricle wall
of a human heart. MV, mitral valve; LA, left atrium; LV, left ventricle. .......
21
Test apparatus for evaluating of an annuloplasty ring. (A) Cross sectional
view. LA, left atrium; LV, left ventricle. (B) Whole view. ............................
22
Fig.2.5
Measuring Point of annulus load applied to annuloplasty ring. ....................
23
Fig.2.6
Comparison of mitral valve orifice area between Flexible and Rigid Ring. ..
24
Fig.2.3
Fig.2.4
–v–
Fig.2.7
Annulus load distribution corresponding to the location of measurement
and/or orifice area. (A) Rigid Ring (B) Flexible Ring ..................................
25
Comparison of annulus load extracted from 3D expression of Fig.2.6,
under the orifice area of 5.0 cm2 . .................................................................
26
Porcine mitral valve excised from the heart. (A) annular view (B) side
view (leaflets are connected with papillary muscle). ....................................
31
Mitral valve is fixed to the acrylic plates. Papillary muscles are attached
to the aluminum parts ..................................................................................
31
Whole view of test apparatus to evaluate the static characteristics of an
annuloplasty ring. Red circle shows the test section. LA, left atrium; LV,
left ventricle. Unit: mm ...............................................................................
32
Fig.2.12
Centrifugal pump used in this study. LV; left ventricle.................................
32
Fig.2.13
Suturing the annuloplasty ring onto the test system by an experienced
surgeon. .......................................................................................................
33
Fig.2.14
Measuring points of annulus load applied to annuloplasty ring. ...................
33
Fig.2.15
Top view of mitral valves with annuloplasty rings at early and end systole.
∆P expresses the transmitral pressure or pressure gradient at mitral valve. ..
35
Changes in annulus area with Rigid and Flexible ring, at early and end
systole. ........................................................................................................
35
Annulus load distribution at each point of annulus. (A) Rigid Ring. (B)
Flexible Ring. x, y and z axis show the measuring point on annulus,
pressure gradient and annulus load, respectively. .........................................
36
Normal and dilated annulus model used in this study. (A) Normal (B)
Dilated.........................................................................................................
37
Fig.2.19
Annulus load distribution obtained from the normal model..........................
39
Fig.3.1
Evaluation of mitral regurgitation severity on the regurgitant jet area. (A)
Measurement of mitral regurgitant jet. RV, right ventricle; RA, right
atrium; LV, left ventricle; MV, mitral valve; L, maximum length of
regurgitant jet; H, maximum height of regurgitant jet; LA, left atrium; Ao,
aorta; AV, aortic valve; RJA, regurgitant jet area; LAA: left atrium area;
TV, tricuspid valve. (B) Relationship between regurgitant severity
obtained from angiography and maximum value of maximum regurgitant
jet area/left atrium area. AF; atrial fibrillation, NSR; normal sinus rhythm.
....................................................................................................................
42
Fig.3.2
Mitral insufficiency secondary to left ventricular dilation............................
44
Fig.3.3
Stentless mitral valve prosthesis, named Quatrro ® Mitral Valve. ..................
44
Fig.3.4
Schematic drawing of dilatation annuls. (A) Normal mitral valve
configuration (B) Dilated mitral valve .........................................................
45
Fig.2.8
Fig.2.9
Fig.2.10
Fig.2.11
Fig.2.16
Fig.2.17
Fig.2.18
– vi –
Fig.3.5
Schematic drawing of papillary muscle displacement position. (A)
Vertical position (B) Horizontal position .....................................................
47
Mitroaortic angle. LA, left atrium; LV, left ventricle; MV, mitral valve;
AV, aortic valve. ..........................................................................................
48
Fig.3.7
Close view of a diaphragm and the driving port of the mitral simulator. ......
48
Fig.3.8
Mitral annulus dilatation simulated in this simulator. (A) Normal annulus
model (B) Dilated annulus model ................................................................
49
Schematic drawing of newly-developed in vitro test apparatus to evaluate
mitral valvuloplasty. LA, left atrium; LV, left ventricle................................
49
Procedure of vertical and horizontal the papillary muscle displacement.
(A) Top view (B) Side view .........................................................................
50
Forces applied on the papillary muscle, rod and load cell. (A) Schematic
drawing of the system to measure the forces on papillary muscle (B)
Leaflet (C) Papillary muscle (D) Load cell (E) Rod .....................................
52
Fig.3.12
Whole view of mitral valve simulator. LV, left ventricle; LA, left atrium.....
54
Fig.3.13
Close view of LA and LV casing with the electromagnetic flowmeters and
the strain gauge type pressure transducers. LA, left atrium; LV, left
ventricle ......................................................................................................
55
Typical pressure and mitral flow waveforms obtained from the mitral
valve simulator. (A) Pressure waveforms. LVP, left ventricle pressure;
AoP, aortic pressure; LAP, left atrium pressure. (B) Mitral flow waveform..
57
Load waveform applied on the anterior papillary muscle, acquired from
the simulator................................................................................................
58
Comparison of back flow related to annulus and papillary muscle
conditions. Error bars show the 95% confidential interval. ..........................
62
Comparison of regurgitant fraction related to annulus and papillary
muscle conditions. Error bars show the 95% confidential interval. ..............
63
Comparison of effective regurgitant orifice area related to annulus and
papillary muscle conditions. Error bars show the 95% confidential
interval. .......................................................................................................
65
Comparison of load applied on the papillary muscle among several mitral
valve setting shown in Table 3.2. Error bars show the 95% confidential
interval. .......................................................................................................
66
Chordae tendinea tension. All chordae tendineae were cut except the one
under examination. Unit was gram. CTT, Chordae tendinea tension.............
67
Left heart portion of in vitro mitral valve simulator. (A) Side view. LA,
left atrium; LV, left ventricle. (B) Close view of aortic valve. Medtronic
Hall valve with a nominal diameter of 23mm...............................................
75
Fig.3.6
Fig.3.9
Fig.3.10
Fig.3.11
Fig.3.14
Fig.3.15
Fig.3.16
Fig.3.17
Fig.3.18
Fig.3.19
Fig.3.20
Fig.4.1
– vii –
Fig.4.2
Fig.4.3
Fig.4.4
Fig.4.5
Fig.4.6
Fig.4.7
Fig.4.8
Fig.4.9
Fig.4.10
Fig.4.11
Fig.4.12
Close view of LA and LV casing with the electromagnetic flowmeters and
the strain gauge type pressure transducers. LA, left atrium; LV, left
ventricle. .....................................................................................................
76
Mitral valve repair using the Flexible Ring by an experienced surgeon, Dr.
Kasegawa. ...................................................................................................
79
Comparison of backflow among normal model, diseased model, and four
types of annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. *, statistically significant (vs. Normal model); **,
statistically significant (vs. Diseased model) ...............................................
82
Comparison of regurgitant fraction among normal model, diseased model,
and four types of annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper
95% confidential interval. *, statistically significant (vs. Normal model);
**, statistically significant (vs. Diseased model) ..........................................
83
Comparison of effective regurgitant orifice area among normal model,
diseased model, and four types of annuloplasty rings. Error bars show the
lower and upper 95% confidential interval. *, statistically significant (vs.
Normal model); **, statistically significant (vs. Diseased model).................
84
Comparison of effective orifice area among normal model, diseased
model, and four types of annuloplasty rings. Error bars show the lower
and upper 95% confidential interval. *, statistically significant (vs.
Normal model); **, statistically significant (vs. Diseased model).................
86
Comparison of load on papillary muscles among normal, diseased model,
and repaired models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. Left and right bar show the anterior and posterior
papillary muscle, respectively. .....................................................................
88
Comparison of load on papillary muscles among normal, diseased model,
and repaired models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. Left and right bar show the anterior and posterior
papillary muscle, respectively. ...................................................................
89
Comparison of load on papillary muscles among normal model, diseased
model, and repaired models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. Left and right bar show the anterior and posterior
papillary muscle, respectively. .....................................................................
90
Relationship between backflow and effective orifice area, among normal,
diseased and repaired model. Red solid and dotted lines show the 95%
confidential intervals and the 95% range of data distribution, respectively.
UCI, upper confidential interval; LCI, lower confidential interval; F,
Flexible Ring; R, Rigid Ring; P, Physio Ring; C, Cosgrove Ring. ................
91
Changes in annulus area from end diastole to end systole for four types of
rings. ...........................................................................................................
93
– viii –
Fig.4.13
Fig.5.1
Fig.5.2
Depiction of mitral annular area (cm2 ) versus time for animals with no
ring (solid square) and Physio Ring (solid circles). Data are mean values
for all animals in each group, with error bars representing ±1 SEM
(partially revised) ........................................................................................
94
Definition of a billowing, prolapsing and flail anterior leaflet. (A)
Billowing (B) Prolapse (C) Flail ..................................................................
99
Images of the flail anterior leaflet (white arrow) obtained from
transesophageal echocardiogram. Regurgitant jet toward left atrial wall
can be observed. ..........................................................................................
99
Fig.5.3
Appearance of mitral valve closing. (A) Normal condition (B) Prolapsed
(Billowing) condition .................................................................................. 100
Fig.5.4
Chordal replacement using a single ePTFE suture........................................ 101
Fig.5.5
Schematic diagram of the edge to edge technique. (A) A running suture
along the free edge of the leaflets (B) Deep bites through the rough zone
of the leaflets are placed to avoid tearing of the suture ................................ 101
Fig.5.6
Schematic drawing of mitral valve simulator based on Windkessel model. .. 103
Fig.5.7
Measurement of mitral annulus configuration. Dap and Dt represent the
antro-postero and the transverse diameter, respectively................................ 104
Fig.5.8
Chordal replacement on the mitral simulator, using a single ePTFE suture.
(A) Ligation of the ePTFE suture to the anterior leaflet (B) Completion of
the chordal replacement ............................................................................... 106
Fig.5.9
Edge to Edge technique onto the mitral simulator. (A) Polyester suture
passed through anterior and posterior leaflet free margins (B) Completion
of Edge to Edge technique ........................................................................... 106
Fig.5.10
Comparison of backflow among normal, diseased, artificial chordae and
edge to edge technique models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge
technique; *, statistically significant (vs. Normal model); ** , statistically
significant (vs. Prolapse model)................................................................... 108
Fig.5.11
Comparison of regurgitant fraction among normal, diseased, artificial
chordae and edge to edge technique models. Error bars show the lower
and upper 95% confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge
to edge technique; *, statistically significant (vs. Normal model); ** ,
statistically significant (vs. Prolapse model) ................................................ 109
Fig.5.12
Comparison of effective regurgitant orifice area (EROA) among normal,
diseased, artificial chordae and edge to edge technique models. Error bars
show the lower and upper 95% confidential interval. AC, artificial
chordae; E to E, edge to edge technique; *, statistically significant (vs.
Normal model); **, statistically significant (vs. Prolapse model) ................. 110
– ix –
Fig.5.13
Comparison of effective orifice area (EOA) among normal, diseased,
artificial chordae and edge to edge technique models. Error bars show the
lower and upper 95% confidential interval. AC, artificial chordae; E to E,
edge to edge technique; *, statistically significant (vs. Normal model); **,
statistically significant (vs. Prolapse model) ................................................ 111
Fig.5.14
Comparison of orifice area measured among normal, diseased, artificial
chordae and edge to edge technique models. Error bars show the lower
and upper 95% confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge
to edge technique; **, statistically significant (vs. Prolapse model).............. 114
Fig.5.15
Changes in diameter of the annulus at end systole and end diastole. AC,
artificial chordae; E to E, edge to edge technique. (A) Antero-Postero
diameter (B) Transverse diameter. *, statistically significant; †,
statistically significant (vs. Systole); ........................................................... 115
Fig.5.16
Comparison of orifice area measured among normal, diseased, artificial
chordae and edge to edge technique models. Error bars show the lower
and upper 95% confidential interval. Left and right bars show the anterior
and posterior papillary muscles, respectively. AC, artificial chordae; E to
E, edge to edge technique; * and †, statistically significant (vs. Normal
model); ** and ‡, statistically significant (vs. Prolapse model) .................... 117
Fig.5.17
Relationship between load on papillary muscle and annular area. PM;
papillary muscle. ......................................................................................... 120
–x–
表 題 目 次
Table 2.1
Linear regression analyses between the annulus load and the transmitral
pressure gradient. .........................................................................................
37
Patient characteristics at pre- and post-operation. Data were collected at
Sakakibara Heart Institute. ...........................................................................
46
Table 3.2
Mitral valve apparatus setting. .....................................................................
59
Table 3.3
Dummy variables expanded of annulus condition. ........................................
60
Table 3.4
Dummy variables expanded of papillary muscle vertical position.................
60
Table 3.5
Dummy variables expanded of papillary muscle horizontal position.............
60
Table 3.6
Summary of multivariate analysis with regard to backflow. ..........................
62
Table 3.7
Summary of multivariate analysis with regard to regurgitant fraction. ..........
63
Table 3.8
Summary of multivariate analysis with regard to effective regurgitant
orifice area. ..................................................................................................
65
Table 3.9
Summary of multivariate analysis with regard to load on anterior PM. .........
66
Table 3.10
Summary of multivariate analysis with regard to load on posterior PM. .......
66
Table 4.1
Comparison of operative mortality rate; Mitral valve repair vs.
replacement. .................................................................................................
72
Core materials and basic characteristics of four types of annuloplasty rings
used in this study..........................................................................................
74
Table 4.3
Nominal diameter for each annuloplasty ring, adopted in this study. ............
75
Table 4.4
Experimental conditions throughout this study. ............................................
78
Table 4.5
Summary of descriptive statistic for the backflow in each model..................
82
Table 4.6
Tukey-Kramer test results for all the combinations – backflow –..................
82
Table 4.7
Summary of descriptive statistic for the regurgitant fraction in each model.
.....................................................................................................................
83
Table 4.8
Tukey-Kramer test results for all the combinations – regurgitant fraction – ..
83
Table 4.9
Summary of descriptive statistic for the effective regurgitant orifice area
in each model. ..............................................................................................
84
Table 3.1
Table 4.2
– xi –
Table 4.10
Tukey-Kramer test results for all the combinations– effective regurgitant
orifice area – ................................................................................................
84
Summary of descriptive statistic for the effective orifice area in each
model. ..........................................................................................................
86
Tukey-Kramer test results for all the combinations – effective orifice area
–...................................................................................................................
86
Table 4.13
Appearance of four types of annuloplasty rings at end systole and diastole. .
87
Table 4.14
Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each
model. ..........................................................................................................
88
Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary
muscle – Flexible Ring vs. Rigid Ring .........................................................
88
Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each
model. ..........................................................................................................
89
Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary
muscle – Flexible Ring vs. Physio Ring .......................................................
89
Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each
model. ..........................................................................................................
90
Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary
muscle – Flexible Ring vs. Cosgrove Ring ...................................................
90
Table 4.11
Table 4.12
Table 4.15
Table 4.16
Table 4.17
Table 4.18
Table 4.19
Table 5.1
Experimental conditions in this study. .......................................................... 106
Table 5.2
Summary of descriptive statistic for the backflow in each model.................. 108
Table 5.3
Tukey-Kramer test results for all the combinations – backflow –.................. 108
Table 5.4
Summary of descriptive statistic for the regurgitant fraction in each model.
..................................................................................................................... 109
Table 5.5
Tukey-Kramer test results for all the combinations – regurgitant fraction – .. 109
Table 5.6
Summary of descriptive statistic for the effective regurgitant orifice area
in each model. .............................................................................................. 110
Table 5.7
Tukey-Kramer test results for all the combinations – effective regurgitant
orifice area – ................................................................................................ 110
Table 5.8
Summary of descriptive statistic for the effective orifice area in each
model. .......................................................................................................... 111
Table 5.9
Tukey-Kramer test results for all the combinations – effective orifice area
–................................................................................................................... 111
Table 5.10
Appearance of mitral valve configuration at end systole and diastole. .......... 113
– xii –
Table 5.11
Summary of descriptive statistic for the orifice area measured in each
model. .......................................................................................................... 114
Table 5.12
Tukey-Kramer test results for all the combinations – orifice area measured
–................................................................................................................... 114
Table 5.13
Tukey-Kramer test results – Comparison of Antero-Postero diameter – ........ 115
Table 5.14
Tukey-Kramer test results – Comparison of Transverse diameter –............... 115
Table 5.15
Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each
model. .......................................................................................................... 117
Table 5.16
Tukey-Kramer test results for all the combinations – Load on papillary
muscle – ....................................................................................................... 117
– xiii –
– xiv –
記 号 略 号 一 覧
AC
=
artificial chordae
AF
=
atrial fibrillation
AL1
=
projected area of leaflet (upper side)
AL2
=
projected area of leaflet (bottom side)
A M1
=
projected area of pedestal (upper side)
A M2
=
projected area of pedestal (bottom side)
A PM1
=
projected area of papillary muscle (upper side)
A PM2
=
projected area of papillary muscle (bottom side)
AV
=
aortic valve
Ao
=
aorta
AoP
=
aortic pressure
C
=
Cosgrove Ring
C PM
=
buoyancy on papillary muscle
CR
=
buoyancy on pedestal and rod
CTT
=
chordae tendinea tension
D ap
=
antro-postero diameter
Dt
=
transverse diameter
E to E
=
edge to edge technique
EBM
=
evidence based medicine
EF
=
ejection fraction
EOA
=
effective orifice area
EROA
=
effective regurgitant orifice area
ESD
=
end-systolic diameter
F
=
Flexible Ring
F1
=
force on papillary muscle from pedestal
F2
=
force on pedestal from papillary muscle
FL
=
frictional force on rod from linear bush
F PM
=
force on papillary muscle
H
=
maximum height of regurgitrant jet
L
=
maximum length of regurgitrant jet
LA
=
left atrium
LAA
=
left atrium area
LAP
=
left atrial pressure
– xv –
LCI
=
lower 95% confidential interval
LV
=
left ventricle
LVDd
=
left ventricular diastolic diameter
LVDs
=
left ventircular systolic diameter
LVOT
=
left ventricular outflow tract
LVP
=
left ventricular pressure
M
=
mass of pedestal and rod
MV
=
mitral valve
MVR
=
mitral valve replacement
NS
=
not significant
NSR
=
normal sinus rhythm
NYHA
=
New York Heart Association
P
=
Physio Ring
PHT
=
pulmonary hypertension
PM
=
papillary muscle
PTFE
=
polytetrafluoroethylene
Qback
=
mitral backflow
Qin
=
forward mitral flow
R
=
force on rod form load cell
R
=
Rigid Ring
RA
=
right atrium
RF
=
regurgitant fraction
RJA
=
regurgitant jet area
RV
=
right ventricle
SAM
=
systolic anterior motion
SEM
=
standard error of mean
T
=
tension on chordae
TV
=
tricuspied valve
Tdia
=
left ventricle filling time
Tsys
=
time for backflow
UCI
=
upper 95% confidential interval
VE
=
error variance
Vi
=
variance
ePTFE
=
expanded polytetrafluoroethylene
g
=
gravitational acceleration
m1
=
mass of leaflet
m2
=
mass of papillary muscle
– xvi –
xi
=
mean
φE
=
error of degree of freedom
ti j
=
test statistic
†
=
statistically significant
∆Psys
=
transmitral pressure gradient (systolic phase)
∆Pdia
=
transmitral pressure gradient (diastolic phase)
Note: Italic letter was used at mathematical expression.
– xvii –
第1章
序論
1.1
研究目的
1.2
医療，社会的観点から見た本研究の位置付け
1.3
本研究を進める上での基本的事項
1.4
本論文の構成
1.1
研究目的
本研究は左心系の循環の中でも特に僧帽弁位に主眼を置いたシミュレータを開 発
し，臨床で使用されている医療用具の有効性および外科的手術手技の治療効果を医用
機械工学的に検討することで，僧帽弁閉鎖不全に対する外科的治療支援を目的として
いる．本研究の工学的見地から得られた定量的な結果や知見は，臨床医が自身の経験
に基づいて実施していた治療方針の決定に対して科学的根拠を付与するものであり，
医療行為の質の向上や治療戦略の意思決定に大きく貢献できるものであると我々は期
待している．
本章では，本研究の位置付けとして Fig.1.1 にそのコンセプトを図示し，まず本シミ
ュレータ開発によって期待される効果について医療，社会の観点からまとめた．また
併せて本研究を進めていく上での基本的事項について触れた．
1.2
医療，社会的観点から見た本研究の位置付け
1.2.1 医療的観点から見た本研究の意義
医療は外傷やある疾患に罹患した患者を治療する目的で行われる．従来から医療現
場では，治療の際に投与する薬剤の選択やその方法は，医師の経験に基づくものや医
療 施 設 に 伝 統 的 に 伝 わ る 方 法 に 依 存 す る こ と が 多 か っ た と い え る ． 近 年 ， EBM
（Evidence based medicine: 科学的根拠に基づく医療）という言葉が医師の間でも広く
認知されるようになり，今までの経験則に基づく治療から客観的データに基づく治療
へと医療行為が変遷しつつある．内科の領域における一例を見ると，高血圧治療に使
用される薬剤（アンジオテンシン II 受容体ブロッカー：バルサルタン）では，複数の
無作為化大規模臨床試験によりある一定の知見が得られ
1-3)
，EBM に基づく結果とし
てその薬剤効果の認知度は広く定着してきている．一方，外科の領域では，治療効果
を見出すための無作為化臨床試験は，患者に対する倫理面や症例数の確保といった点
から実施するのは困難とされており，また実施されたとしても症例数の少なさから結
果はエビデンスとなりうるかが疑問視されている．本研究で開発する循環シミュレー
タは，工学的に取得されたデータを臨床医に提供することで外科領域における EBM
の一端を少しでも担えるよう意図したものである．つまり，治療効果を裏付けるデー
タ取得や，治療指針の決定に貢献できるシミュレータ開発は EBM の実現に繋がるも
のと考えている．
また，近年の医療訴訟からもわかるように医療の透明化は今後も我々が医療を受け
ていく上で重要な課題であるといえる．患者が自分自身の疾患や治療方法，期待され
る効果について理解しやすい形でインフォームド・コンセントを受けることは必須の
事項となってきており，患者と医師の間における良好な意思疎通は医療の透明化に繋
がる第一歩といえる．その中でも患者が手術を受ける際のインフォームド・コンセン
トは，自分に使用される医療用具を理解する重要な機会になってきている．特に植え
–2–
Fig.1.1 Concept of the development of an evaluation system for the mitral valvuloplasty,
aiming to improve the quality of medical care.
込み型の医療用具はインターネット等で様々な情報が入手できるとはいえ，まだまだ
通常の治療用具としての認知度は低く，インフォームド・コンセントの位置付けはさ
らに重要性を帯びている．臨床医が使用しようとしている医療用具の特徴やさらに患
者の疾患や病態，治療方法や効果などを文書や図だけでなく，視覚的に映像として説
明できれば，患者は医師の意図をより深く理解することが可能になる．つまり，循環
シミュレータをインフォームド・コンセントと連携させ，分かり易いインフォームド・
コンセントを創り上げていくことは，患者が安心して医療を受ける基盤作りに貢献で
き，結果として医療情報の透明化にも寄与できると我々は期待している．こうした医
療全体の質を向上させる可能性を本研究は有している点を考慮すると，本シミュレー
タ開発の意義は大きいといえる．
1.2.2 社会的観点から見た本研究の意義
患者の体内に植え込むことで生活の質の向上を目指しているペースメーカや人 工
心臓といった植え込み型の医療用具は，多くの場合治験が必要となる．治験とは患者
を対象として，医薬品や医療用具の安全性や有効性等の有用性の究極的実証を目的と
した臨床試験のことを意味する
4)
．この治験を実施し，新しい医療用具の十分な安全
–3–
性と有効性が確認できれば，製造（輸入）販売承認が得られ市場に上市することが可
能となる．しかし，開発から上市までの期間をみると，医薬品では 10 年程度，医療用
具に関しても最低 5 年は日数を要してしまうという現状があり，開発されてから上市
され患者がこの新しい医療用具の恩恵を受けるにはかなりの年月が必要とされている．
しかし，海外で実績のある医療用具などでは，国内での臨床試験を実施せず海外での
臨床試験データや既承認品との同等性を示すデータを基に販売承認が取得できる場合
もある．ただし，その場合であっても上市までに数年を要するといわれている．
本邦での植え込み型の医療用具の市場を見てみるとほとんどが海外からの輸入 製
品であり，この傾向は今後も不変であると推察される．つまり，日本の患者が海外で
開発された新しい医療用具による治療を早期に受けるためには，多大な費用と時間を
要する臨床試験を省略し可及的早期に製品を上市できるよう講じる必要がある．これ
を実現するために開発企業にとって必須となってきている事項が，臨床試験の前段階
で安全性に加えて既存の製品との機能的同等性を実証することである．本研究で開発
する循環シミュレータは，患者の諸種の血行動態や体内環境を容易に再現することを
目標としており，既承認品との性能比較を行う上で十分な機能を有するよう考慮され
ている．患者が最新の治療を早い段階で享受できるよう，製品性能の客観的な把握を
目的としたシミュレータ開発は企業からも所望されている．また，試作段階を含む開
発中の製品を対象に性能評価を行うことで，既承認品との比較による問題点の明確化
も可能となり，データのフィードバックによる設計指針の方向性を示すといった点も
循環シミュレータ開発の二次的な効果として予想される．
企業の開発費の抑制や開発期間の短縮，および最新の医療の恩恵を受ける患者のこ
とを考慮すると，前臨床の段階で医療用具を評価できるシステムは必要不可欠なもの
である．そこから得られた結果は製品の質の向上にも寄与するといった点で，循環シ
ミュレータによる評価系の確立は重要な意味を有し，その社会的貢献度は極めて大き
いものであると推察される．
1.2.3 循環シミュレータの意義
生体の血液循環は心臓の収縮に伴う血流の発生と血管系の流体インピーダンス に
よって決定される．つまり，全身循環に必要な血液拍出量は自律神経系が判断し，大
血管のコンプライアンスと末梢血管の流体抵抗に依存している．一般的にこれはウィ
ンドケッセルモデルとして表現され
5)
，本研究で述べる循環シミュレータもこのモデ
ルに準拠するものである．本来であれば，ウィンドケッセルモデルは分布定数で論じ
られるものであるが，本研究は僧帽弁に着目したものであるため左心系の循環は集中
定数化することによってモデル化し，生体の循環系で心臓とその周辺の血管系の血行
動態を流体回路に，自律神経系を流体回路の制御系によって機械的に再現している．
循環シミュレータは様々な試験環境を容易に作製可能であり，またその環境の再現性
があるという利点を有しているため，現在までステント，心臓代用弁，人工心臓とい
–4–
った様々な人工臓器の性能評価に適用されてきた
6-10)
．そこから取得された知見は臨
床現場に対して有用なデータを提供してきたといえる．また，循環シミュレータには
構成要素の付加や変更により，種々の病態を実現することが可能といった利点も有し
ている．この利点を活かし，経験則に基づいて実施されてきた臨床医の外科的治療効
果の裏付けや，患者には直接できなかった新しい手技の試行など，工学的な観点から
その妥当性を示唆することも循環シミュレータの存在意義の 1 つとして考えられる．
1.3
本研究を進める上での基本的事項
1.3.1 僧帽弁機能と僧帽弁膜症
本研究の対象は僧帽弁弁膜症の治療に関連するものであるため，まず僧帽弁に関し
て詳述する．僧帽弁は左心室と左心房の間に位置する房室弁と称され，前尖と後尖の
2 つの弁尖部分からなる二尖弁である（Fig.1.2(A) 図中僧帽弁に関連する名称には黄
色マーカにて表示した） 11) ．弁尖から伸びた多数の腱索が心室壁内面から隆起した乳
頭筋に固定されている．僧帽弁は弁尖のみならず，これを支持する弁輪，腱索，乳頭
筋を含めた 4 要素の協調的な働きによってその機能が成り立っており（Fig.1.2(B)）11-14) ，
弁膜症の 1 つである僧帽弁閉鎖不全症は弁尖自体の病変に加え，弁輪，腱索といった
諸種の構造，機能異常により生じる疾患である．その病因として近年の衛生状態の改
善や抗生剤の進歩によりリウマチ性のものは減少し，これに対して拡張型心筋症や虚
血性心疾患など，心筋収縮不全から左室拡大を呈する病態における虚血性僧帽弁逆流
と呼ばれる二次的な閉鎖不全や僧帽弁逸脱症が増加している
15)
．Fig.1.3 は僧帽弁逆流
発生の要因を弁尖挙動の観点から分類し，概略を図示したものである
16)
．図中 A では
弁の動きは正常であるが，弁尖部分に穿孔が認められた場合や弁輪が拡大したことに
より逆流が発生する．B では，僧帽弁弁尖自由縁から乳頭筋へと繋がる腱索の過剰な
伸長，あるいは破断した場合を示しており，C では乳頭筋の位置が変位することによ
り弁尖の可動域が制限される場合を図示している．
近年 Otsuji らは，腱索および乳頭筋を含む僧帽弁の三次元構築を行った上で，三次
元心エコーにより心収縮による構造変化を定量的に評価し逆流との関連を検討した結
果，乳頭筋の外側への変位，つまり乳頭筋と弁輪の距離が逆流の最も強い決定因子で
あることを報告している
17)
．また，左室が球形になればそれだけ逆流が出現すること
も動物実験から明らかとなっている
18-20)
．したがって，本研究におけるシミュレータ
開発では，まず Fig.1.3 に示した病態の中でも虚血性僧帽弁逆流の機序として最も有力
とされている僧帽弁複合体の構造的な変化に着目し再現を試みる．また，高齢者では
加齢に伴う弁組織の変性から腱索断裂による僧帽弁閉鎖不全症，すなわち僧帽弁逸脱
症が最も多いという報告
21)
に基づき，本疾患も検討対象に加えた．
–5–
前 半 月 弁 Anterior semilunar cusp
肺動脈弁
Pulmonary valve
動 脈 円 錐 Conus arteriosus
右 半 月 弁 Right semilunar cusp
左 繊 維 三 角 Left fibrous trigone
左 半 月 弁 Left semilunar cusp
右 冠 状 動 脈 Right coronary artery
右半月弁
Right semilunar cusp
大動脈弁
Aortic valve
室間部（破線）
Interventricular part
(broken line)
房室部
Atrioventricular part
左半月弁
Left semilunar cusp
心室中隔膜性部
Membranous part of
interventricular
septum
後半月弁
Posterior semilunar cusp
前尖
Anterior cusp
回 旋 枝 Circumflex branch
中隔尖
Septal cusp
前尖
僧帽弁
Anterior cusp
（左房室弁）
後尖
Mitral valve
Posterior cusp
三尖弁（右房室弁）
Tricuspid valve
後尖
Posterior cusp
右繊維輪（三尖弁）
Right fibrous ring (of tricuspid valve)
左繊維輪（僧帽弁）
Left fibrous ring (of mitral valve)
右 繊 維 三 角 Right fibrous trigone
後 室 間 枝 Posterior interventricular branch
房 室 （ AV） 結 節 枝
Atrioventricular (AV) nodal branch
(A)
大 動 脈 弓 Aortic arch
心 膜 横 洞 Transverse pericardial sinus
動脈管索
Ligamentum arteriosum
左 大 静 脈 ヒ ダ （ Marshall 靱 帯 ）
Fold of left vena cava（ ligament of Marshall）
左肺動脈
Left pulmonary artery
左 心 耳 Left auricle
左 心 房 斜 静 脈 （ Marshall）
Oblique vein of left atrium（ Marshall）
右肺動脈
Right pulmonary artery
後 尖 Posterior cusp
僧帽弁
（左房室弁）
Mitral valve
前 尖 Anterior cusp
左 肺 静 脈 Left pulmonary veins
左 心 房 Left atrium
前 乳 頭 筋 Anterior papillary muscle
右肺静脈
Right pulmonary veins
腱 索 Chordae tendineae
冠状静脈洞
Coronary sinus
後 乳 頭 筋 Posterior papillary muscle
下 大 静 脈 Inferior vena cava
(B)
Fig.1.2 Anatomy of a human heart. (A) Cross section of a heart at the mitral annulus
plane (B) Insight valve cusps, the chordae tendineae and the papillary muscles.
11)
–6–
(A) Normal
(B) Excessive
(C) Restrictive
Fig.1.3 Leaflet behaviors classified by the range of leaflet motion.16)
1.3.2 僧帽弁閉鎖不全症に対する治療体系
僧帽弁閉鎖不全症に対する治療は，前負荷や後負荷を軽減する薬剤を用いた内科的
治療と，縫合糸や人工の代替用具を用いて弁機能を修復する外科的治療に分けられる．
僧帽弁逆流に対する外科的処置は僧帽弁形成術，僧帽弁の弁下組織の一部あるいは
全てを温存した弁置換術，そして弁下組織を全て切除しての弁置換術の 3 つに大別さ
れる．それぞれの手術は各々長所短所を有しており適応疾患は幾分異なっているが，
多くの場合弁形成術が第一選択となっている．弁形成術とは，人工弁輪と呼ばれる医
療用具や縫合糸などを使用し自己の弁を温存した上で逆流を抑止する手術手技である．
この手術は術後の左室機能が維持されることや，抗凝固療法が不要といった点で心不
全症状が軽い症例に対しても積極的に行われている
22-27)
．腱索や乳頭筋を温存した上
での弁置換術は，組織を温存しない弁置換術に比して左室機能の維持や，術後の生存
率の観点から見ても優位であるとの報告が多々存在する
24, 28-31)
．しかし，弁形成術と
異なり，Fig.1.4 のような心臓代用弁を使用するために，生体組織で作製された生体弁
使用時には弁の劣化が，カーボン製の機械弁と呼ばれる心臓代用弁を使用した場合に
は慢性的に抗凝固剤が必要となるなど不利な点もある．組織を温存しない弁置換術は，
僧帽弁形成術に比して比較的手技が簡便であることから一部の施設では実施されてい
るが，上記理由から世界的には減少傾向にあり弁形成術の施行がほとんどであ る．
Fig.1.5 は米国で出された僧帽弁逆流患者に対する治療戦略を示している．これによる
と，心不全症状があれば心機能が正常であっても手術適応があると明記されているが
32)
，弁形成術を選択するかあるいは弁置換術を選択するかは心機能の面からみて も
様々であり，最終的な判断は医師に委ねられているのが現状である．また，弁形成術
–7–
A
B
Fig.1.4 Heart valve prostheses. (A) Tissue valve; Carpentier-Edwards Pericardium valve
(Courtesy of Edwards Lifesciences Corp.) (B) Mechanical valve; St. Jude
Medical valve (Courtesy of St. Jude Medical Inc.)
Chronic Severe Mitral Regurgitation
Symptoms
NYHA Class I
Normal LV function
EF>60%
ESD<45mm
NYHA Class II
LV dysfunction
EF<60% and/or
ESD>45mm
NYHA Class III - IV
Normal LV function
EF>60%
ESD<45mm
MV repair
No
Yes
MV repair
AF, PHT
EF>30%
No
Yes
Yes
No
Yes
No
MVR or MV repair
MV repair
MVR
MV repair
Clinical Evaluation 6 months
Medical therapy
Echo 12 months
Fig.1.5 Management strategy for patients with chronic severe mitral regurgitation.32)
AF, atrial fibrillation; EF, ejection fraction; ESD, end-systolic diameter; MV, mitral
valve; MVR, mitral valve replacement; NYHA, New York Heart Association; PHT,
pulmonary hypertension.
–8–
の施行は術後の生存率，患者管理，心機能といった点で有利であることは上述の通り
であるが，患者の弁の解剖学的な状態や術者の手技の習熟度に術後の成績は依存する
と明言されており
33)
，外科医の経験的な要素が強いことから画一的な議論は困難とな
っている．
1.3.3 僧帽弁形成術と人工弁輪
理想的な弁形成は後尖側の拡大した弁輪の修復や弁尖接合部の改善を目標とし，生
理的な弁口面積と正常な僧帽弁輪の動的な挙動を維持することで，術後の再逆流の発
生を防止することにある．その手技も術者によって多種多様であり，弁形成に人工弁
輪と称される Rigid あるいは Flexible な材質の人工物を使用するか，あるいは使用せ
ずに縫合糸で形成するかといった理想的な形成を達成するための方法論については議
論が重ねられてきた．本論文では静的な状態において人工弁輪の基礎的な特性評価が
可能な試験系の開発を行い，次により患者に近い動的な環境での特性を評価していく
ための循環モデルの開発を実施していく．静的および動的環境の両側面から人工弁輪
の特性について検討していくことを踏まえ，本項でははじめに評価対象となる人工弁
輪について以下に述べる．
(1)
僧帽弁形成術に使用される人工弁輪の特徴と開発の歴史
人工弁輪の歴史は 1971 年に Carpentier が硬い人工弁輪を用いた新しい術式を考案し
たことによって始まっている（Fig.1.6A） 34) ．そのコンセンプトは生理的で解剖学的
な形状を保持するフレームでのリモデリングにあり，弁輪の再拡大を防ぎ十分な弁口
面積を維持しながら弁輪面積を減少させることをその目的としている．さらに，1976
年には Duran らにより，Carpentier の人工弁輪を改良し，心周期における僧帽弁輪の
動的な動きに同調する柔軟なシリコーン製の人工弁輪が開発されている（Fig.1.6B）35) ．
この人工弁輪のコンセプトには生体の弁輪に対する追従性に加え，Carpentier の Rigid
Ring に認められた Ring の離開 1 のリスクを減少させることも含まれている．近年，
Carpentier は Physio Ring という，形状は生理的な kidney shape で意図的に前尖部は硬
く後尖部は柔らかい材料から成る新しい人工弁輪を用いた経験を報告している
（Fig.1.6C） 36) ．また，1995 年には，Cosgrove らは前尖部分を意図的になくし，後尖
部分のみから成る柔軟な Cosgrove-Edwards Ring の使用経験を報告している（Fig.1.6D）
37)
．これらの人工弁輪は現在日本でも上市されており（Fig.1.7）， Carpentier-Edwards
Classic Ring が最も臨床例が多く，次いで Duran Flexible Ring となっている．人工弁輪
の開発によって弁形成術の臨床成績は向上したが，数種ある人工弁輪からどれを選択
するのかは外科医によって異なっている．
1
縫合糸の離断等により人工弁輪が生体組織から外れる現象
–9–
B
A
D
C
Fig.1.6 Four types of clinically approved annuloplasty rings (A) Carpentier-Edwards
Classic ring (Courtesy of Edwards Lifesciences Corp.) (B) Duran Flexible ring
(Courtesy of Medtronic Inc.) (C) Carpentier-Edwards Physio ring (Courtesy of
Edwards Lifesciences Corp.) (D) Cosgrove-Edwards ring (Courtesy of Edwards
Lifesciences Corp.)
Carpentier-Edwards Classic
Duran Flexible
Carpentier-Edwards Physio
Cosgrove-Edwards
Others
6%
39%
15%
15%
25%
Fig.1.7 Current share of mitral annuloplasty rings in Japanese market.
– 10 –
(2)
僧帽弁形成術に使用される人工弁輪の優位性
人工弁輪選択における外科医の見解の相違は，人工弁輪の usability だけでなく，各
種人工弁輪に関する数多くの動物実験あるいは臨床研究に基づく様々な知見によるも
のと類推される．動物実験例では，Van Rijk-Zwikker らは摘出したブタの心臓に各々
Rigid Ring と Flexible Ring を植え込むことで両人工弁輪の特性を比較検討したところ，
Flexible Ring では僧帽弁輪の動きは正常であったが，Rigid Ring は後尖の動きや拡張時
の左室充満を阻害すると報告している
38)
．しかし，一方で Castro らは左室の収縮機能
面に与える影響は両人工弁輪間で有意な差はないことをイヌを用いた実験で明らかに
している
39)
．Carpentier の Rigid Ring と Duran の Flexible Ring を用いた僧帽弁形成を
比較する無作為化臨床試験では，David らは左室収縮能の点で Flexible Ring は Rigid
より良いと報告し
40)
，またドップラーエコーを用いた人工弁輪評価では弁の圧較差は
両 Ring 間で有意差はないという報告
41)
もある．人工弁輪の優位性を主張する研究だ
けではなく，人工弁輪そのものの使用に疑問を投げかける臨床医も存在する．つまり，
人工弁輪を使用しなければ僧帽弁逆流の残存や再発による再手術を必要とする“形成
不全”のリスクが増大するとして，僧帽弁形跡術には人工弁輪が必要であると主張す
るグループがいる
42-45)
一方で，Yacoub 46) や Reed 47) は人工弁輪起因の合併症の問題から，
人工弁輪の使用を支持していない．確かに Rigid Ring 48-50) や Flexible Ring 51) のいずれか
を使用すると人工弁輪の部分的な離開，SAM 2 ，溶血といったイベントの発生例が多く
の研究者から報告されているが，どちらの人工弁輪を使用するか，あるいは使用しな
いかという手技の選択は，これらの報告を鑑みても個々の外科医に依存するところが
大きい．人工弁輪を使用する場合であっても，外科医が使い慣れている人工弁輪が最
も信頼性があり，得られる結果に対しても再現性があると Bonchek は主張している 52) ．
ここで述べたように人工弁輪の特性評価に関する研究の多くは，動物実験や臨床使
用に基づくものであり，その優位性の報告も臨床医によって様々であることは上述の
見解から容易に理解できる．したがって，試験環境の再現が可能なシミュレータを開
発すると同時に人工弁輪の評価基準を設け，その基準下で様々な人工弁輪の基礎特性
を取得することは，臨床医の人工弁輪選択や手術手技に対して有益な情報を提示する
ことができるものと期待している．
2
Systolic Anterior Motion の略．収縮期に血流に押されて僧帽弁前尖が前方に飛び出す異常運動のこ
と．結果，LVOT（left ventricular outflow tract） obstruction と呼ばれる左室流出路の閉塞を招く危
険性がある．
– 11 –
1.4
本論文の構成
本論文は以下に示すように 6 章から構成される．
第 1 章では本研究の目的に加え，研究の位置付けとして，医療・開発企業・患者の
観点からシミュレータ開発によって期待される効果についてまとめた．さらに循環シ
ミュレータ開発の意義と，本研究を進めていく上での基本的事項として，僧帽弁の基
本的構造，僧帽弁閉鎖不全症，およびその治療について整理し概説した．
第 2 章では静的な環境下における評価システムとして簡単なモデルを設計し，人工
弁輪の基礎的な特性を弁輪部分に作用する荷重の観点から検討した．ここでは弁が開
放する拡張期と閉鎖する収縮期に各々着目し，弁の開放期と閉鎖期を独立した事象と
捉えることでそれぞれに対するモデルを設計開発し，各種人工弁輪の特性の差異につ
いて検討を加えた．
第 3 章では，生体の僧帽弁機能と循環動態をより高度に再現する循環シミュレータ
の開発を試みた．僧帽弁疾患に対する外科的処置を施行することによる手技の有効性
や動的環境下での人工弁輪特性を評価するためには，その基準となる標準の健常モデ
ルを設計する必要がある．その上で近年増加傾向にある虚血性僧帽弁閉鎖不全の原因
となっている左室拡大に伴う乳頭筋位置異常の病態モデルを再現した．再現した病態
モデルの妥当性については設定した評価パラメータや様々な研究報告を基に多面的に
言及した．
第 4 章では，第 3 章で再現した病態モデルに対して人工弁輪を用いた弁形成術を施
行し，健常モデル，病態モデル，弁形成モデルの三者に関して比較検討を行った．さ
らに人工弁輪の評価対象を 4 種類（Carpentier-Edwards Classis Ring，Duran Flexible Ring，
Carpentier-Edwards Physio Ring，Cosgrove-Edwards Ring）とし各々の特性評価を実施す
ることで，第 2 章で述べた静的環境下での特性評価からは確認できなかった特徴の把
握を試みた．
第 5 章では，循環シミュレータの応用の一つとして，僧帽弁閉鎖不全の中でも腱索
断裂に伴う僧帽弁逸脱症の再現を試みた．この病態モデルに対して縫合糸を用いる人
工腱索再建術，あるいは近年考案された “Edge to Edge” technique といった僧帽弁形成
術の有効性評価を実施し，人工弁輪の特性評価だけでなく，外科的な手術手技の有効
性の把握に貢献できるか検討を加えた．
第 6 章では結論として以上の成果をまとめ，開発した循環シミュレータにより得ら
れた効果や今後の応用について述べた．さらに本研究の課題や，高度なシミュレータ
への展開，さらなる適用の可能性について触れた．
Fig.1.8 に本論文のフローを示した．
– 12 –
第1章
序論
本研究の位置付け
僧帽弁疾患の外科的治療
僧 帽 弁 形 成 術 の 総 合 評 価
人工弁輪の特性評価
第2章
第3章
【静特性試験装置の開発】
【循環シミュレータの開発】
比較
収縮期モデルでの特性比較
健常モデル
拡張期モデルでの特性比較
病態モデル
健常モデルの再現
病態モデルの再現
弁形成術の有効性評価
第4章
第5章
【シミュレータの応用】
健常モデル
病態モデル
健常モデル
弁形成モデル
病態モデル
弁形成モデル
動的環境下における
人 工 腱 索 再 建 術 お よ び “Edge to
各種人工弁輪の有効性評価
Edge” technique の有効性評価
第6章
総論
研究成果
研究総括
今後の展開
Fig.1.8 Flowchart of this thesis of the development of evaluation system for the mitral
valvuloplasty.
– 13 –
– 14 –
第2章
人工弁輪静特性評価試験装置の開発および
人工弁輪特性試験
2.1
本章の目的
2.2
弁開放期における人工弁輪評価装置の開発および人
工弁輪の特性試験
2.3
弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の開発および人
工弁輪の特性試験
2.4
本章の小括
2.1
本章の目的
僧帽弁閉鎖不全に対する外科的治療として，弁形成術はその治療手段の第一選択と
なっている．その際に使用される Carpentier-Edwards Classic Ring（以下 Rigid Ring）や
Duran Flexible Ring（以下 Flexible Ring）といった代表的な 2 つの人工弁輪は，共に世
界的にも認知され臨床の場において広く使用されている．本章では，これら人工弁輪
の特性評価を静的環境下で実施するための装置を考案し，比較検討を行うことを目的
としている．この背景には，長所・短所を有している各々の人工弁輪の特徴を明示す
る研究報告は多数存在する
38-41,53-55)
一方で，動物実験や臨床経験に基づくこれらの研
究には問題も介在している点にある．例えば，Flexible Ring を使用すると僧帽弁機能
や左室機能といった点で Rigid Ring より優位であると報告されているが
38,40,53,54)
，計
測されている項目に統一性がなく多くの症例において追跡期間が短いといった問題点
がある．その一方で，2-5 年の追跡調査が実施された場合であっても，両人工弁輪間
には僧帽弁，左室機能において差は認められなかったという研究報告も存在する
39,41,55)
．こうした研究の限界は，対象となる動物や患者母集団が本質的に多岐に渡っ
ており，交絡変数が人工弁輪そのものの効果を単独的に解釈することを困難にしてい
ることにある．つまり，動物やヒトによる医療用具の評価には様々な影響因子に左右
され，多くの研究者は客観的な性能データの取得に困窮しているといえる．
人工弁輪に関わらず，人工臓器の性能を評価する際には生体の圧力・流量の環境を
模擬した動的な試験に基づいて行うことが一般的に最良とされているが，上記のよう
に製品性能に影響する交絡因子が多く存在するため，結局その差となっている要因が
何かを判断することは非常に難しくなっている．そのため，性能の差を生み出す決定
因子を探索するにはまず静的な環境の下で試験を実施し，影響因子となるパラメータ
が何かを 1 つ 1 つ把握した上で，段階を追って拍動流での試験を行うことが評価の手
順として望ましいといえる．また，生体内の閉鎖された環境下では計測が困難な評価
パラメータについても in vitro モデルでは容易に取得できるという利点を生かし，モデ
ル独自の観点から弁輪に作用する負荷を評価項目として設定し，臨床からは得られな
い新しい知見の把握を目指した．したがって本章では，患者個々人の属性など主に個
体差による交絡因子から独立した形で人工弁輪の特徴把握が実施できるような評価系
の開発を試みた．次にこの装置を用いて，2 種類の代表的な人工弁輪である Rigid Ring
および Flexible Ring の静的環境下における特性について比較検討を行った．
2.2
弁開放期における人工弁輪評価装置の開発および人工弁輪の特性試
験
2.2.1 目的
人工弁輪の特性評価は臨床研究の領域では多数行われてきたが，第 2.1 節で述べた
ように交絡因子の影響により人工弁輪そのものの特性を把握することは困難であると
– 16 –
いえる．一方，試験環境が自由に設定できる工学の領域においても，人工弁輪の研究
報告は極めて少ない．この背景には上市されている人工弁輪の材料特性や形状が様々
であり，同一の環境下で個々の特徴を抽出することは非常に困難であることがその理
由として挙げられる．唯一人工弁輪に関連する工学分野の研究では，Kunzelman らが
有限要素法を用いて弁輪拡大を想定した僧帽弁に Rigid Ring と Flexible Ring を装着し
たモデルを作製し，弁尖や腱索に作用する負荷等を数値的に解析していることに留ま
っている
56)
．しかし，この研究は人工弁輪が弁組織に与える影響を検討したものであ
り，人工弁輪の特性把握を目的としたものではない．本節では第一段階として弁開放
期（心拡張期）に着目し，静的な環境下で人工弁輪の有する特性を取得するためのシ
ミュレータ開発を行った．
2.2.2 弁開放期における人工弁輪評価装置の開発
(1)
評価装置の基本構想
材料特性や形状が異なる人工弁輪の特性を取得するためには，生体の僧帽弁を模擬
したモデルに対して実際に人工弁輪を縫着し，その上で人工弁輪に発生する変化を観
察することが肝要であると判断した．その際に使用する装置についての基本的なコン
セプトは Rigid Ring の本質的な目的である収縮時の正常なサイズと形状に僧帽弁輪を
回復する，あるいは Flexible Ring では弁輪サイズを縮小させるといった点
53)
に着目し
て設定した．
Rigid Ring における開発コンセプトは構造的変化が起こった僧帽弁を“収縮期”に
おける正常な“kidney shape 3 ”形状に修復するという点にある．弁閉鎖から開放へと
変化する過程であっても形状変化が起こることなく kidney shape が維持されているこ
とを確認するために，収縮期末の弁口が閉鎖した状態を基準とし，弁開放への向かう
心拡張期に対して評価を実施することとした．
また，弁輪サイズの縮小という Flexible Ring のコンセプトから，人工弁輪縫着によ
って弁口面積の変化が予想される．したがって，評価系には心拡張期における弁口面
積の変化が計測可能なよう工夫を施した．Babburi らは経胸壁 2D エコーにより健常な
10 人の僧帽弁構造を検討したところ，収縮期と拡張期で弁輪径が 13%変化したと報告
している
57)
．この報告から弁輪の心周期変化に伴って人工弁輪には負荷が作用してい
ると類推し，弁開放に伴う弁口面積の変化と同時に，人工弁輪に作用する負荷につい
ても計測可能なよう装置を設計した．特に人工弁輪に作用する負荷については，人工
弁輪が使用されている生体内環境でのデータ取得は困難であり，開発する評価装置独
自の観点から特性を議論できる有力な情報に成り得ると推察される．
したがって，試験装置の基本的な構想は，弁が閉鎖から開放に向かう心拡張期にお
3
Fig.1.2(A)に示したように心収縮期に閉鎖している僧帽弁形状はそら豆形をしており，腎臓の形に
酷似することから kidney（腎臓）shape と呼ばれる．
– 17 –
いて弁口面積および弁輪部に作用する負荷を評価項目として設定可能な試験系とした．
上記設計インプット項目を満足するために，装置のコンセプトは以下のように設定し
た．
(a)
弁開放期（心拡張期）では，逆止弁としての弁機能は必要ないと判断し，人工
弁輪の縫着を目的とした僧帽弁モデルを作製する．作製に際しては，僧帽弁の
4 つの構成要素を僧帽弁輪−弁尖（僧帽弁口）モデル，腱索−乳頭筋モデルに
分けて各々をモデル化する．
(b)
僧帽弁口モデルは人工弁輪の縫着を容易にするため，ラテックスシートを材料
とする．弁口の形状はブタ僧帽弁を参照し，僧帽弁閉鎖時の“三日月様の”形
態とする．
(c)
腱索−乳頭筋モデルは弁口を開放させる過程を実現する材料であるため，解剖
学的な本数や形態は考慮せず手術用の縫合糸により生体の腱索および乳頭筋
を集中定数化することで模擬する．また，左室の拡張（弁開放）は腱索−乳頭
筋モデルに分銅荷重を作用させる機構を設けることで実現を目指す．
(d)
人工弁輪に作用する荷重を計測するためのセンサ部と人工弁輪を繋ぐ部材は，
センサの分解能を考慮し，自重の影響を受けない軽量な材料とする．また荷重
の応答性を損なわないために伸展性のない材料を選定する．
(2)
人工弁輪評価装置の製作
上記基本構想を満足するために，評価装置の構成要素について検討した．装置の構
成要素は，主に人工弁輪を縫着するための僧帽弁口モデル，腱索−乳頭筋モデル，人
工弁輪に作用する負荷計測のためのセンサを接続する部材から成る．以下には各々の
構成要素に関して詳述した．
(a)
僧帽弁口モデル：僧帽弁口モデルは，厚さ 1mm のラテックスシートから作製
した．弁閉鎖時における僧帽弁の弁口形状は，ブタ心臓を左房側から切開し僧
帽弁を露出することにより形状を画像として取得した．この画像を基に Fig.2.1
に示すように幾何的に左右対称となるようシートに切込みを入れた．基本構想
で述べたように，この僧帽弁口モデルは単純に人工弁輪を縫着することを目的
とし，解剖学的に僧帽弁の“三日月様の”形態を模擬したものであるため，生
体の僧帽弁に観察されるような弁尖接合部は存在しない．同時に，シートであ
ることから弁としての逆流抑止効果といった機能も有していない．ただし，僧
帽弁は前尖（Anterior leaflet）と後尖（Posterior leaflet）により構成される二尖
弁であることから，便宜上僧帽弁口モデルも 2 枚の弁尖を各々前尖，後尖と定
義した．
(b)
腱索−乳頭筋モデル：腱索は弁尖と乳頭筋を結ぶ血管の存在しない紐状の構造
物である（Fig.2.2）．乳頭筋は一部の腱索を除いて左室壁と結ぶ役割を果たして
おり，2 つが左室内に存在している．左室前壁側のものは前外側乳頭筋，左室
– 18 –
37.5
42.0
6.5
6.0
R 6.5
Anterior
Leaflet
11.5
45.0
R45
7.0
Posterior
Leaflet
Unit:mm
(A)
(B)
Fig.2.1 Mitral valve orifice model (A) Valve configuration adopted in this study. Four
dots express the location of the suturing points of “Chordae tendinae-papillary
muscle” model. (B) Mitral valve orifice model with Duran Flexible ring
後壁と心室中隔の位置に付着しているものは後内側乳頭筋と呼ばれている．本
研究では弁口面積を確保することが目的であることから，腱索および乳頭筋の
詳細なモデルは必要ではないと判断し，一体のモデルとして捉えることとした．
この腱索−乳頭筋モデルは弁口面積を確保していく過程で順次荷重を負荷さ
せていく役割を担っている．この際，モデル自身が弾性に富むものであれば，
作用させた負荷に対する弁口面積の応答性が低くなる．また，同時に人工弁輪
の負荷応答への影響も懸念されるため，腱索−乳頭筋モデルの材料に求められ
る機械的特性としてヤング率の高いものが望ましいといえる．Cochran は生体
の腱索，サイズ 2-0 4 の Polyester 製の手術用縫合糸である ETHIBOND”（ETHICON
Inc.），および 2-0 PTFE (polytetrafluoroethylene) 製の手術用縫合糸のヤング率を
検討したところ，ETHIBOND” が最も高値を示したと報告している
って腱索−乳頭筋モデルには 2-0 ETHIBOND
”
58)
．したが
非吸収性縫合糸を採用した．ま
た，腱索−乳頭筋モデルに相当する縫合糸の本数は前後尖それぞれ 2 本とした．
腱索の本数はブタあるいはヒトの心臓によって様々 59) であり，弁尖への付着部
位も異なっている．前尖には Strut chorda（支柱腱索）と呼ばれる他のものより
4
USP 規格（U.S. PHARMACOPEIA：米国薬局方）によって定められたサイズ．2-0 は最大直径
0.339mm，最小直径 0.30mm．
– 19 –
太く強いと考えられている腱索が 2 本付着していることから
12)
，この Strut
chorda を前尖に対する腱索−乳頭筋モデルと考え僧帽弁口モデルの前尖自由縁
部にそれらを結紮した．後尖側の腱索は一般的に前尖側の腱索より薄く短く，
そ ぞ う
多数 Rough zone（粗糙 部）に付着している
14)
．したがって，Rough zone chord
（粗 糙 部腱索）を僧帽弁口モデルの後尖側に付着する腱索とし，前尖側と同様
に 2 本を後尖自由縁に結紮した（Fig.2.1(A)）．
(c)
試験片 – 荷重センサ接続部材：人工弁輪に作用する荷重を微小荷重計測用
Load Cell を用いて計測することから，自重は軽微であることが望ましい．また，
接続に適用した部材が伸展性のある弾性体であると，正確な計測が困難となる
Anterior leaflet
Left fibrous trigone
Right fibrous trigone
X
Posterior commissure
X’
Anterior commissure
Papillary muscle
Posterior leaflet
(A)
Anterior
commissure
Anterior leaflet
Posterior
commissure
Posterior leaflet
X
X’
Posteromedial Middle scallop
scallop
Anterolateral
scallop
Basal zone
Basal
chorda
Clear zone
Rough zone
Cleft chorda
Rough zone chorda
Strut chorda
Posteromedial
papillary muscle
Anterolateral
papillary muscle
(B)
Fig.2.2 Dissection and distribution of mitral valve complex.60) (A) Technical terms of mitral
leaflet (B) Technical terms of chords and papillary muscles
– 20 –
ことが懸念される．そこで，接続部材への要求事項として，軽量でありかつ伸
展性がない材料であることとし，内径 2mm 外径 3mm，重さ 1.4g のアルミニウ
ム製中空棒（日本軽金属㈱）を採用した．
装置の外装は僧帽弁弁口や人工弁輪の変化を観察可能なよう全てアクリル平板 で
作製した．装置は中央で二分する形とし，上部を左房側，下部を左室側とした．その
中央には，2 枚のアクリル平板の中央部を僧帽弁輪の形状と相似形に削り，僧帽弁口
モデルを挟み固定した試験部位を設置した．前尖，後尖自由縁に結紮した各々2 本づ
つの縫合糸は，試験装置の底部に設置した滑車の直前で結び，滑車，底部材料を通し
た後に分銅荷重を作用させられるようにした．また，腱索−乳頭筋モデルの角度は，
Babburi の乳頭筋と左室壁の成す角度は平均 17±6 deg であるという報告 57) に基づいて
設定した（Fig.2.3 および Fig.2.4(A)黄色矢印）．装置上面のアクリル板には人工弁輪に
作用する負荷が計測可能なよう窓を設けた．さらに，微小荷重計測用 Load Cell Model
LVS-1KA（㈱共和電業）にて計測するため，装置上部に Load Cell を固定し，人工弁
輪と Load Cell の接続部材であるアルミニウム製ロッドをセンサと接続した．腱索−
乳頭筋モデルに分銅荷重を
作用させ，荷重に伴う弁口
面積の変化を観察，計測す
るために，デジタルマイク
ロスコープ Model VH-6300
LA
（キーエンス㈱）を試験装
置 上 方 に 設 置 し た
MV
LV
（ Fig.2.4(B)）． マ イ ク ロ ス
17°
コープにより取得された画
像は弁口モデルの状態を観
LV
察するためモニタに出力し
Papillary muscle
た．Fig.2.4(B)中のモニタに
は，人工弁輪を装着する前
に弁口が開いている状態を
確認した画像が一例として
映し出されている．
Fig.2.3 Explanation of the angle between papillary muscle
and left ventricle wall of a human heart. MV,
mitral valve; LA, left atrium; LV, left ventricle.
– 21 –
Microscope
Load Cell
Amplifier
LA part
Aluminum
hollow shaft
Test Specimen
240
Mitral Orifce Model
Anterior
Leaflet
17deg
Chords Papillary Muscle Model
115
Posterior
Leaflet
LV part
Pulley
Dead Weight
180
Unit: mm
(A)
Microscope
Load Cell
Amplifier
(B)
Fig.2.4 Test apparatus for evaluating of an annuloplasty ring. (A) Cross sectional view.
LA, left atrium; LV, left ventricle. (B) Whole view.
– 22 –
2.2.3 人工弁輪評価装置による人工弁輪の特性評価試験
(1)
試験方法
試験装置は Fig.2.4 に示すように装置本体，人工弁輪に作用する負荷を計測する Load
Cell およびアンプ，弁口面積を計測する Microscope から構成されている．僧帽弁口モ
デルを装置中央部に配置し，その僧帽弁口モデルに対して経験のある外科医によりま
ず呼び径 35mm の Duran Flexible Ring を 2-0 のポリエステル製非吸収性合成縫合糸
ETHIBOND’（ETHICON Inc.）を用いてマットレス縫合により縫着した．人工弁輪の
サイズ選定は僧帽弁口モデルの大きさ（左右の繊維三角間距離(Fig.2.2(A))）を参照し，
人工弁輪のサイザーを用いて標準的な手順により実施した．縫着後の余剰な縫合糸は
切断することなく Load Cell へと繋がるアルミニウムロッドとの接続のために利用し
た．試験片の弁尖自由縁に取り付けた腱索−乳頭筋モデルに 50g，100g，以降 600g ま
で 100g 毎に分銅荷重負荷を作用させていき，順次弁口面積を計測した．なお，作用さ
せる分銅荷重は前実験により弁口面積が確保されることを確認した上で設定した．同
時に，弁口が開放していく過程において Load Cell にて人工弁輪に作用する荷重を計
測した．荷重の計測部位は試験片の幾何的な対称性を考慮し，Fig.2.5 に示すように前
尖部から後尖部にかけて結紮箇所の 8 点とした．
さらに僧帽弁口モデルによる差異による影響を除去するために，Flexible Ring での
試験を実施後，縫合糸を全て切断し同一の僧帽弁口モデルに対して呼び径 36mm の
Rigid Ring を縫着し，同様の試験を繰り返した．
(2)
試験結果
(a)
弁口面積の比較
Fig.2.6 に腱索−乳頭筋モデルに負荷を作用させた際の弁口面積変化を Flexible Ring，
A1
A2
A3
Trigone
P1
Anterior
Leaflet
P2
P3
Posterior
Leaflet
P4
P5
Fig.2.5 Measuring Point of annulus load applied to annuloplasty ring.
– 23 –
Flexible Ring
Rigid Ring
Orifice Area cm
2
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0
100
200
300
400
500
600
Dead Weight g
Fig.2.6 Comparison of mitral valve orifice area between Flexible and Rigid Ring.
および Rigid Ring に対して示した．最大の弁口面積が得られた 600g の荷重負荷時にお
いて，Flexible Ring は 5.6cm2 ，Rigid Ring は 5.0cm2 と Flexible Ring が 13.6%高値を示
した．また，各荷重負荷時の弁口面積の比は Flexible Ring が Rigid Ring より平均で
12.2%（範囲；5.0 – 20%）高値を示した．
(b)
人工弁輪に作用する負荷
Fig.2.7(A)および 2.7(B)には Rigid Ring，Flexible Ring の負荷計測結果を 3 次元的に
図示した．弁口面積が大きくなるに従い，人工弁輪に作用する負荷が増大するといっ
た傾向は両人工弁輪において同様であった．また，Rigid Ring では前尖から後尖にか
けて負荷が増大する傾向が認められたが，Flexible Ring では前尖部（A1-A3）と後尖
部（P1-P5）に負荷は二分することが確認された，
Fig.2.8 には，同一弁口面積が確保されたとき（5.0cm2 ）における両人工弁輪の負荷
を各計測点について示した．解剖学的に右交連部に相当する P1 では両人工弁輪に作
用する荷重は Rigid Ring，Flexible Ring 共に 1.1N と同等の値を示したが，全計測部位
で比較すると Flexible Ring は Rigid Ring より平均で 62%（範囲；-4.5 – 71%）低値を
示した．
– 24 –
A1
A2
A3
Trigone
P1
Anterior
Leaflet
P2
Annulus Load
P3
Posterior
Leaflet
P4
N
2.0
P5
1.0
0
6.0
A1
3.0
A2
Orifice Area
A3
P1
P2
P3
P4
Measuring Point
cm
2
0
P5
(A)
A1
A2
A3
Trigone
P1
Anterior
Leaflet
P2
Annulus Load
N
P3
Posterior
Leaflet
2.0
P4
P5
1.0
0
6.0
3.0
A1
A2
A3
Orifice Area
P1
P2
Measuring Point
P3
P4
cm
2
0
P5
(B)
Fig.2.7 Annulus load distribution corresponding to the location of measurement
and/or orifice area. (A) Rigid Ring (B) Flexible Ring
– 25 –
2.5
Rigid Ring
Annulus Load N
2
Flexible Ring
1.5
1
0.5
0
A1
A2
A3
P1
P2
P3
P4
P5
Measuring Point
Fig.2.8 Comparison of annulus load extracted from 3D expression of Fig.2.6, under
the orifice area of 5.0 cm2 .
2.2.4 考察
(1)
評価試験装置の妥当性
(a)
僧帽弁口モデル
本試験では，閉鎖時における僧帽弁口を単純に模擬したラテックスシート製のモデ
ルを使用した．このモデルに対して異なる材料特性，形状を有する人工弁輪を縫着し，
各々の有する特徴から人工弁輪に作用する負荷の差異を検討することを目的としてい
るため，縫着される僧帽弁口モデルの妥当性について検討を加えた．そこで，僧帽弁
口モデルとして採択したラテックスラバーシートの機械的特性の把握に加え，モデル
としての妥当性について検討するため引張試験を行った．引張試験はオートグ ラフ
AG-25TB（㈱島津製作所）引張試験機を用い，試験法は JIS (K6301)61) に準拠して行っ
た．人工弁輪評価に必要とされるのは，前実験からひずみ域 0.05 以下であることが確
認されているため，ひずみ域 0.05 以下の領域に対して最小二乗近似により得られた回
帰直線からヤング率を算出した．取得された引張試験データから最小二乗近似により
算出したヤング率は 1206kPa と，Kunzelman らにより提示されている生体僧帽弁のヤ
ング率 1890kPa 56) に比較して 36.2%低値であったが，オーダーが同等であることから
採択したラテックスラバーシートは生体の僧帽弁モデルとして材料的に妥当であると
判断した．また，針糸の刺入時における感触は生体に近いという人工弁輪を縫着した
外科医からのコメントを考慮しても，ラテックスシートを僧帽弁口モデルの材料とし
て選定したことは適当であると推察される．
– 26 –
(b)
腱索−乳頭筋モデル
腱索−乳頭筋モデルに関しては，前後尖自由縁に心臓血管外科，泌尿器外科領域で
使用されているポリエステル製の非吸収性縫合糸を使用した．本試験の目的が弁口開
放過程での弁輪面積変化や人工弁輪負荷の計測にあることを考慮すると，腱索−乳頭
筋モデルは弁口を確保するための一材料であり，その本数は生体の腱索本数を模擬す
る必要はない．試験結果をみても，腱索−乳頭筋モデルに荷重を作用させることで本
試験の目的である弁口面積の確保を実現している．したがって，前尖部に Strut chorda
をモデル化した 2 本の腱索と後尖部に Rough zone chorda をモデル化した 2 本の腱索を
適用したことは，腱索−乳頭筋モデルとして不適当ではないといえる．また，モデル
の材料特性についても生体腱索よりヤング率の高い材料を使用している
58)
ため，モデ
ルに負荷した荷重に対する弁輪部への応答を損なうことはない．したがって腱索−乳
頭筋モデルに適用したポリエステル製非吸収性合成縫合糸 ETHIBOND は，選定され
た材料として適当と推察される．
(2)
各種人工弁輪の特性の差異
(a)
評価指標としての弁口面積
え や す
今回評価項目に掲げた“弁口面積の得易 さ”は，拡張期における人工弁輪の特性を
示す重要な指標の一つである．Flexible Ring および Rigid Ring を縫着した各試験片に
対して腱索−乳頭筋モデルに同一負荷を作用させた際，Flexible Ring を縫着したモデ
ルは高い弁口面積を得ることが確認された．これは Flexible Ring を縫着することで弁
輪部が縫縮されたことを示す重要な知見であり，各人工弁輪の材料特性の差異が明確
に示唆された結果といえる．本試験でモデル化を試みた僧帽弁は僧帽弁口モデルおよ
び腱索−乳頭筋モデルと 2 つに分けたモデルであり，僧帽弁輪，弁尖，腱索，乳頭筋
といった 4 つの僧帽弁構成要素と解剖学的に完全には模擬していないが，人工弁輪の
性能差を確認するには十分であることが本試験により示されたといえる．また，取得
された弁口面積の差異だけでなく，Flexible Ring の縫縮効果といった人工弁輪そのも
のの有する特徴についても見出すことが可能であり，単純なモデルから構成される試
験系ではあるが Okada らの Flexible Ring には弁輪を縫縮する効果があるという臨床報
告
53)
を踏まえてもモデルとして十分であることを示唆する結論が得られた．Rigid
Ring では弁口面積の変化に関わらず，人工弁輪そのものの変形は確認されなかったと
いう結果も，Rigid Ring の“収縮期における正常な僧帽弁形状の修復”という本来の
コンセプト
34,62)
を反映しており，frame remodeling といった僧帽弁輪を矯正する効果が
確認されたといえる．今回の試験は弁輪が拡大した病態のモデルに対して縫縮を行う
といったことを目的としたものではなく，臨床現場で人工弁輪が使用される環境とは
異なっている．しかし，本試験のように正常な弁輪に対して人工弁輪を適用しても人
工弁輪の一つの目的である“弁輪の縫縮”が行われているかを判断するに十分かつ重
– 27 –
要な情報が得られた．こうした意味でも評価項目として設定した弁口面積は，人工弁
輪特性を把握する上での重要な指標であることが示唆され，静的環境下における評価
指標の一つとして妥当であると判断された．
(b)
評価指標としての弁輪部負荷
弁輪に作用する負荷は弁口面積が大きくなるに従い，急峻に増加する傾向が得られ
た．今回の試験は臨床で使用されている様々な人工弁輪の特性比較試験を前提にして
いるため過剰に弁口面積を確保しているが，35mm の Flexible Ring や 36mm の Rigid
Ring が適用される弁口面積 3.0∼4.0cm2 の弁口面積下においても弁輪各部位の負荷値
には明確に差異が確認されている．今回取得された“前尖部は他の部位に比して低負
荷である”という結果は，臨床上示唆されている可動量の大きい後尖部に比して左右
の繊維三角間（Fig.1.2(A)）は繊維性組織のため非常に堅く安定しており
位が少ない
64)
63,64)
，また変
という知見と同じ傾向があるといえる．一方，人工弁輪の種類に依存せ
ず，後尖部は負荷が大きいという結果は結紮している縫合糸や弁輪組織に多大な影響
を及ぼしていると考えられる．実際に人工弁輪が使用される生体内の環境では，人工
弁輪に作用する負荷を計測することは困難であり，in vitro の環境でも特に静的な環境
下で実施した本試験は臨床からは得られない有力な情報を含んでいると推察される．
つまり，臨床では人工弁輪の部分的離開が報告されてはいるものの
65-67)
，それが手技
に起因するものなのかあるいは人工弁輪の有する特徴に依存するものなのかを裏付け
る検討は実施されてはいない．本試験により，人工弁輪に作用する負荷が人工弁輪の
部分的離開に関与している可能性を示唆する結果が得られたことは，工学的見地から
取得された客観的なデータとして，臨床での事象を説明する一つの科学的根拠に成り
得ると判断される．
臨床での事象や臨床医の経験を本試験結果と照合することで，人工弁輪の部分的離
開から二次的に誘発する溶血，再手術といったリスクの軽減に寄与できる可能性が示
されたといえる．特に，後尖側弁輪など高負荷の領域には多重に糸を結紮するといっ
た針糸の掛け方や，柔軟性に富む人工弁輪の適用など，外科医がより効果的に弁形成
術を施行するための一提案と成り得る成果であると結論付けられる．
2.2.5 まとめ
多くの交絡因子が存在する拍動流下で人工弁輪の特性評価を実施する前段階と し
て，静的環境下での弁開放期における評価試験装置を開発し，特に生体内での計測が
困難である弁輪に作用する負荷に着目することで代表的な 2 種類の人工弁輪である
Rigid Ring および Flexilble Ring の特性比較を試みた．その結果以下の知見が得られた．
(a)
簡単な評価装置ではあるが，静的な環境下において弁開放期（心拡張期）での
各種人工弁輪の有する特徴を試験結果から見出すことが可能であった．
(b)
評価指標として挙げた弁口面積変化や弁輪部の負荷変化は，拡張期における人
– 28 –
工弁輪特性を評価するに適当であることが確認され，新規人工弁輪に対しても
特性把握のための指標に成り得ることが示された．
(c)
臨床所見として人工弁輪に作用する負荷を検討した報告がないため絶対値と
して本試験結果を解釈することは困難であるが，本評価シミュレータは比較試
験として適用するのであれば十分有用な試験装置であり，取得データは有益な
情報を提示するものであることが示唆された．
次節にて，弁開放期における人工弁輪性能比較に続き，弁閉鎖期に着目することで
人工弁輪の特性比較を試みる．
2.3
弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の開発および人工弁輪の特性試
験
2.3.1 目的
第 2.1 節で述べたように，臨床現場における人工弁輪の特性把握はその材料，形状
の差異に加え，様々な交絡因子の影響により定量的な科学的根拠に基づくデータの取
得を困難なものにしている．したがって，臨床からでは得られない情報を簡易な in
vitro モデルを用いることで実験的に取得することは，人工弁輪特性の評価の一手段と
して多大な意義があると推察される．前節では交絡因子の影響に左右されない独立し
た環境において，心拡張期に対して Rigid Ring と Flexible Ring の特性比較を行った．
その結果，弁開放に伴う弁口面積の差や，前尖部，後尖部において負荷分布の傾向が
異なるといった性能差を明確にすることができ，臨床経験からでは得られない情報を
取得することが可能であった．本節では，前節における弁開放期における人工弁輪特
性評価に続いて弁閉鎖期（心収縮期）に着目し，交絡因子の影響から独立した形で人
工弁輪特性把握が実施可能なよう静的環境下での試験装置の開発を目的とした．さら
に同装置を用いて，特に生体では直接計測が困難な人工弁輪の負荷や弁口面積といっ
た観点から，in vitro 装置独自の観点から特性把握を試みた．
2.3.2 弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の開発
(1)
人工弁輪評価装置の基本構想
心収縮期における人工弁輪特性を評価するに重要な事項は，左心室圧上昇に伴う左
心房圧との圧較差を生じさせることにある．左心室圧が左心房圧を超過すると，僧帽
弁は閉鎖を開始し，圧較差の増大により最終的に弁が閉鎖する．この弁閉鎖期には弁
さら
尖は 100mmHg 以上の圧力負荷に曝 されているが，前後尖自由縁が十分に接合するこ
とにより逆流発生を抑止している．また，生体では弁が閉鎖する収縮期と弁が開放に
向かう拡張期で弁輪径が変化することや
きく変化することが確認されている
57)
，弁輪によって囲まれる面積は心周期で大
37,53,54,68,69)
．こうした変化は心周期に伴う弁輪運
動によるものだけでなく，左心室−左心房圧較差によっても弁輪の変形が発生してい
– 29 –
ることを示す重要な知見といえる．ここで開発するシミュレータは生体内のような動
的な環境を模擬するモデルではないが，静的に弁閉鎖の過程を作製することで，心臓
収縮による動的な弁輪運動から独立した形で，弁輪に与える圧力負荷の影響を見出す
ことが可能になる．特に弁輪部は弁尖のヒンジ部として機能しているため
14)
，弁尖に
作用する圧力負荷（圧較差の増大）に対しても弁輪部の変化を来すものと予想される．
したがって，弁輪部に縫着された人工弁輪の性能差を明確化する手段として，心収縮
期を念頭においた本シミュレータは臨床では確認できなかった情報を得られるものと
推察される．
したがって，弁閉鎖期における人工弁輪評価装置の基本的なコンセプトは以下のよ
うに設定した．
(a)
ブタから採取した僧帽弁を左心房，左心室間に固定を可能とする．
(b)
弁閉鎖期をモデルで再現するために僧帽弁に対して圧較差を実現する機構を
有する．左心室側は閉鎖系とし，左心房をオーバーフロー型の開放系とするこ
とで左心室側の圧力変化により任意の圧較差を設定可能な機構とする．目標と
する寸法は，90 (W)×250 (H) mm（左心房；90 (W)×120 (H) mm，左心室；90 (W)
×120 (H) mm，僧帽弁固定部：90 (W)×10 (H) mm）とした．
(c)
さらに圧較差から生じる圧力負荷に伴う弁輪面積変化や弁輪負荷変動を評価
項目として設定可能な試験系とした．弁輪部負荷については，圧力変化に伴い
負荷変化が荷重センサに伝達するようアルミニウム製のロッドを弁輪部に接
触させる方式とする．
(d)
人工弁輪は弁輪拡大症例に対して適用される
70-72)
ことから，弁輪拡大の再現も
実現可能なよう工夫を施した．
上記項目を満足するような試験系の製作を実施した．
(2)
人工弁輪評価装置の製作
(a)
僧帽弁モデル
第 2.2 節における僧帽弁モデルはシート状の弁口モデルであり，弁開放過程を実現
することを目的としていたため逆止弁としての機能は有していない．弁閉鎖期におい
て，弁前後の圧較差による圧力負荷を弁に作用させるためには，僧帽弁が逆流を抑止
するという正常な機能を果たし，弁輪，弁尖，腱索および乳頭筋の空間的調和が不可
欠となってくる．そこで弁閉鎖期における評価装置の開発にあたり，これら僧帽弁の
4 つの構成要素を有する僧帽弁モデルとして，入手が容易で解剖学的にもヒトと酷似
している
59)
ブタから採取した僧帽弁を採用することとした．
ブタ僧帽弁は弁輪，弁尖，腱索および乳頭筋の 4 つの要素を維持する形で連続性を
保ち採取する必要がある．後尖側の自由壁，前尖側の中隔壁，大動脈弁等の余分な組
織を切除した後に，乳頭筋部位，弁輪部位をトリミングした（Fig.2.9）．弁輪部は僧帽
弁を摘出する際にあらかじめサイザーにて径を計測し，試験装置に装着可能なように
– 30 –
厚さ 1mm のラテックスシー
ト に 2-0 の 手 術 用 縫 合 糸
ETHIBOND Ⓡ (ETHICON Inc.)
にて縫合した．さらにラテッ
クスシートおよびアクリル平
板にて挟み込む形で僧帽弁を
設置し，乳頭筋部はアルミニ
ウム製の取り付け具に固定し
(A)
た（Fig.2.10）．
(b)
左心房及び左心室モ
デル
(B)
Fig.2.9 Porcine mitral valve excised from the heart.
(A) annular view (B) side view (leaflets are
connected with papillary muscle).
心収縮期において人工弁
輪縫着に対する弁輪形状の変
化を確認するため，試験装置
上部から弁輪を直視可能であ
ることが要求事項として求め
られる．したがって左心房，
左心室モデルはともに透明な
アクリル樹脂により製作した．
左心房モデルはオーバーフロ
ー型とし，左心房圧を定圧に
保てるよう設計した．左心室
モデルにはポンプを接続する
ポートを設け，左心室に流体
を定常的に流入させることで，
左心室圧を定量的に上昇させ
Fig.2.10 Mitral valve is fixed to the acrylic plates.
Papillary muscles are attached to the
aluminum parts.
ることが可能な機構とした．
これにより僧帽弁に任意の圧較差（0-200mmHg）を与え，静的に弁閉鎖を再現するこ
とを可能とした．
(c)
弁輪拡大の再現
臨床で多く使用されている Rigid Ring および Flexible Ring は材料特性や形状が異な
っているが，両人工弁輪ともに弁輪拡大症例に対する外科的治療に用いられて いる
70-72)
．そこで，試験装置上で臨床に即した弁輪拡大を再現し，それに対して人工弁輪
を縫合したモデルを評価対象として設定した．一般的に，前尖側弁輪部は繊維性に富
む組織であることから伸展や拡大は認められず，後尖側弁輪に対して拡大が顕著であ
– 31 –
Load Cell
250
LA casing
LV casing
90
Fig.2.11 Whole view of test apparatus to evaluate the static characteristics of an
annuloplasty ring. Red circle shows the test section. LA, left atrium; LV,
left ventricle. Unit: mm
ると報告されている
16)
．したがって，
From reservoir
本節で再現を試みる弁輪拡大は，ラテ
ックスラバーシートを後尖方向の 3 方
To LV
向に 5mm 伸展することで拡大モデル
Centrifugal
pump
の実現を目指した．
Fig.2.11 には開発した人工弁輪評価
装置の全景を示した．アクリル樹脂で
製作した左心室ケーシング，および左
心房ケーシングの間に Fig.2.10 に示し
たアクリル平板により固定したブタ僧
帽弁を配置した．左心室側のケーシン
Fig.2.12 Centrifugal pump used in this
study. LV; left ventricle.
グには左心室圧をモニタするための圧
力ポートを設け，圧力トランスデュー
サ Model UK801(TW)（バクスター㈱）
を装備した．左心室ケーシングの底部
に設けたポートには Fig.2.12 に示した遠 心ポ ンプ Model BP-10（Medtronic Inc.）を接
続し，連続的に流れを送流可能とした．上部には弁輪面積を計測するためのデジタル
ビデオカメラ Model DCR-TRV900（ソニー㈱）を設置し，さらに弁輪に作用する荷重
を計測する目的でアルミニウム製ロッドを接続した Load Cell Model LUR-A-50NSA1
– 32 –
（㈱共和電業）を配置した．
2.3.3 人工弁輪評価装置による人工弁輪の特性評価試験
(1)
試験方法
試験対象とする人工弁輪は Flexible Ring および Rigid Ring とした．経験のある外科
医により 25mm の Duran Flexible Ring を 2-0 のポリエステル製非吸収性合成縫合糸
ETHIBOND’（ETHICON Inc.）を用いてマットレス縫合により弁輪拡大モデルに対し
て縫着した（Fig.2.13）．同様に弁輪拡大モデルに対して，28mm の Rigid Ring を縫着
した．生体における標準的な左心室圧および左心房圧は収縮期において 150mmHg（上
限），2-12mmHg である点
73)
を考慮し，それぞれのモデルに対して僧帽弁前後の圧較差
を 140mmHg まで 20mmHg 毎に増加
させ，Fig.2.14 に示す前尖から後尖
にかけて 5 点に作用する荷重を計測
した．第 2.2 節では呼び径 35-36mm
の人工弁輪を僧帽弁口モデルに縫着
したため計測点は結紮箇所の 8 点と
したが，本節で試験対象とする人工
弁輪は 25mm あるいは 28mm であり
人工弁輪のサイズが異なっている．
したがって，結紮箇所が減少してい
ることから，本試験における計測点
数は前節の試験より 5 点と減少して
いる．荷重の計測は Load Cell Mod el
LUR-A-50NSA1（㈱共和電業）に直
Fig.2.13 Suturing the annuloplasty ring onto
the test system by an experienced
surgeon.
径 4mm のアルミニウム製ロッドを
接続し，弁輪の計測部位に直接的に
A1
接触させる方法を採用した．また圧
A2
較差の設定は，左心房圧が定圧に保
たれているため左心室圧を作動流体
P1
の容量負荷をかけることにより上昇
させ，圧力トランスデューサ Model
P2
UK801(TW)（バクスター㈱）にてモ
P3
ニタリングすることで行った．弁輪
面積の計測はデジタルビデオカメラ
Model DCR-TRV900（ソニー㈱）に
より，収縮期初期および収縮期末期
Fig.2.14 Measuring points of annulus load
applied to annuloplasty ring.
– 33 –
について人工弁輪装着モデルに対して実施した（Fig.2.14 中斜線部）．なお，弁輪負荷
計測時にはあらかじめ僧帽弁が閉鎖した状態を基準とするため，圧較差 20mmHg 時を
弁閉鎖時の初期状態として定義した．
作動流体は弁の組織を保存するために生理食塩水を採用した．
(2)
試験結果
(a)
弁輪面積の比較
弁開放から弁閉鎖まで過程の様子を Fig.2.15 に示し，収縮期初期および収縮期末期
における各々の人工弁輪面積の変化を Fig.2.16 に図示した．健常時モデルおよび弁輪
拡大モデルは弁接合において視覚的に顕著な差は確認されなかった．人工弁輪面積は，
Rigid Ring では 3.4cm2 （弁開放期）から 3.3cm2 （弁閉鎖期）とほぼ一定の値を示し，
人工弁輪形状に変化は認められなかったが，Flexible Ring では 2.8cm2 （弁開放期）か
ら 1.4cm2 （弁閉鎖期）と 50%減少する結果が得られた．
(b)
弁輪に作用する負荷
Fig.2.17 には x 軸に計測点を，y 軸に圧較差を，z 軸に弁輪に作用する負荷をとり，
三次元上に負荷分布を図示した．Table 2.1 に示したように，Rigid Ring，Flexible Ring
の両人工弁輪においていずれの計測点についても，圧較差に対する弁輪部負荷は線形
的に増加する傾向が認められた（Rigid Ring；p<0.0001, r2 =0.999∼1.00. Flexible Ring；
p<0.0001, r2 =0.991∼1.00）．また Flexible Ring では，交連部に相当する P1 においてい
ずれの圧較差条件についても低値を示した．最大圧較差 140mmHg の条件下では交連
部の負荷値は 0.9N であり，最も高負荷を示した前尖中央部（A1）の 2.0N に比して 45%
の値であった．一方，Rigid Ring では，各計測点において同様に負荷は増加していく
傾向が観察され，最大圧較差 140mmHg の条件下において 2.0∼2.4N という負荷値を示
した．
2.3.4 考察
(1)
弁輪拡大モデルの妥当性
弁輪の中でも右繊維三角−左繊維三角間（Fig.1.2(A)）は最も安定しており構造的に
も確実である
ている
74)
63,64)
ことから，Flexible Ring のサイズの選定は繊維三角間距離を参照し
．つまり，弁輪拡大は後尖側弁輪に対して拡大が顕著である
16)
といった僧帽
弁輪の構造の面から見ても，人工弁輪を適用する弁輪拡大症例は実質後尖側が拡大し
ていることがこのような研究報告から容易に理解できる．本研究では，僧帽弁を後尖
方向に 5mm 伸展させることで弁輪拡大を試みた．これにより，弁輪拡大時における
弁輪面積は 4.4cm2 であることが観察され，健常モデルの 3.0cm2 に比して 47%の拡大
が実現可能であった（Fig.2.18）．Zhou らの弁輪拡大症例における弁輪面積拡大は健常
– 34 –
Rigid Ring
Flexible Ring
Early Systole
(∆P= 0mmHg)
End Systole
(∆P= 140mmHg)
Fig.2.15 Top view of mitral valves with annuloplasty rings at early and end systole.
∆P expresses the transmitral pressure or pressure gradient at mitral valve.
5.0
Flexible Ring
2
Annulus Area cm2
Rigid Ring
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Early systole End systole
Fig.2.16 Changes in annulus area with Rigid and Flexible
ring, at early and end systole.
– 35 –
A1
A2
Anterior
Leaflet
P1
Posterior
Leaflet
P2
Annulus Load
N
2.5
2.0
P3
1.5
1.0
(A)
0.5
z
y
0
140
x
100
A1
A2 P1
60
P2
P3 20
Pressure Gradient
mmHg
Measuring
Point
A1
A2
Anterior
Leaflet
P1
Posterior
Leaflet
P2
Annulus Load
N
2.5
P3
2.0
1.5
1.0
(B)
0.5
z
y
0
140
x
100
A1
A2 P1
60
P2
P3 20
Pressure Gradient
mmHg
Measuring
Point
Fig.2.17 Annulus load distribution at each point of annulus. (A) Rigid Ring. (B) Flexible
Ring. x, y and z axis show the measuring point on annulus, pressure gradient and
annulus load, respectively.
– 36 –
Table 2.1 Linear regression analyses between the annulus load and
gradient.
Measuring
Ring type
coefficient
LCI
UCI
Point
-2
-2
Rigid
A1
1.93×10
2.02×10 -2
1.98×10
A2
1.69
1.67
1.71
P1
1.98
1.94
2.03
P2
1.88
1.82
1.93
P3
1.90
1.82
1.98
Flexible
A1
1.60
1.42
1.77
A2
1.22
1.13
1.32
P1
0.744
0.734
0.754
P2
0.873
0.832
0.914
P3
1.09
1.00
1.18
the transmitral pressure
p-value
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
r2
1.00
1.00
1.00
0.999
0.999
0.991
0.996
1.00
0.998
0.995
LCI, lower 95% confidential interval; UCI, upper 95% confidential interval.
B
A
Fig.2.18 Normal and dilated annulus model used in this study. (A) Normal (B) Dilated
人に対して 44%高値であるという臨床知見
75)
を鑑みると，本試験で試みた弁輪拡大モ
デルは面積変化率の観点から近似した値であることが確認され，本試験で人工弁輪を
縫着する病態モデルとして妥当であることが示唆された．
(2)
人工弁輪に対する評価指標としての弁輪面積
(a)
弁輪面積の観点からみた各種人工弁輪の特性
人工弁輪特性を評価するための指標の一つとして掲げた圧較差増加に対する弁 輪
面積変化に関して検討を行った．Rigid Ring では収縮期初期から末期において弁輪面
積は一定に保たれ，弁閉鎖に伴う形状の変化は認められなかった．これは Rigid Ring
– 37 –
の芯材がチタンであり柔軟性は乏しいという材料特性に起因するものであり，収縮期
の生理的な弁輪形状を保持するといった本人工弁輪の有する基本的特徴 34,62) を示唆す
る知見が本試験により確認されたといえる．一方，Flexible Ring は圧較差上昇による
弁閉鎖に伴い，人工弁輪面積が減少し著明な形状変化が観察された（Fig2.15）．Flexible
Ring の芯材は Rigid Ring と異なり柔軟性の富むシリコーンであるため，弁閉鎖に伴う
ブタ僧帽弁の弁輪形状変化に追従したものと推察される．臨床においては心収縮期に
おいて Rigid Ring の弁輪面積は一定であり，Flexible Ring の面積が減少することが多
数報告されている
53,54,76)
．しかし，臨床から得られている知見はこうした影響因子が
圧較差に依存するものなのか，心臓の収縮に伴う弁輪の変化に起因するものなのか，
あるいはそれらの組み合わせによるものかを判断することは難しい．本試験では圧力
の影響のみに着目した上で弁輪（面積）の変化を検討し，その結果，左心房−左心室
圧較差は弁輪の変化に影響を及ぼす決定因子であることが確認された．当然，弁輪形
状の変化には心収縮の影響が関与していると類推されるが，少なくとも圧力負荷が弁
輪の変形に影響するという結果が得られたことは，臨床や動物実験例からでは認めら
れなかった新しい知見であると著者は認識している．また，圧較差をブタ僧帽弁に作
用させることで縫着した各種人工弁輪の特性差を明確にできたという点で，既承認品
だけでなく新しい人工弁輪が開発された際の基礎特性の把握にも十分貢献できる試験
装置であると結論付けられる．
(b)
各種人工弁輪における弁輪縫縮効果
弁輪拡大モデル（4.4cm2 ）に人工弁輪を縫着することによる弁輪縫縮効果を確認し
たところ，Rigid Ring（3.4cm2 ）では健常モデル（3.0cm2 ）まで弁輪面積は回復してい
ない一方で，Flexible Ring（2.8cm2 ）では健常のモデルまで縫縮の効果が認められてい
る．本試験により，人工弁輪の目的の一つである“弁輪の縫縮”が行われているかを
判断するための重要な情報を取得できたといえ，弁輪面積を人工弁輪の評価項目とす
ることはその特性を把握する指標の一つに成り得ると類推される．
(3)
人工弁輪に対する評価指標としての弁輪負荷
人工弁輪に作用する負荷は，僧帽弁に作用する圧較差の増大に伴い線形的に増加す
る傾向が本試験により確認された．しかし，Rigid Ring および Flexible Ring では負荷
分布の様相は異なっており，Rigid Ring ではいずれの計測部位においてもほぼ近似し
た値を示しているが，Flexible Ring では交連部（P1）が顕著に低値を示している．
Fig.2.19 には前試験により，人工弁輪を縫着しないブタ僧帽弁単体を健常時モデルと
して弁輪部負荷分布を取得した結果を図示した．Rigid Ring に比して Flexible Ring は
健常時モデルに負荷分布の傾向が類似していることが観察される．この結果より
Flexible Ring は変形することで生理的な弁輪変化を温存し，人工弁輪に作用するスト
レスを軽減させるよう働いていることが示唆される一方で，Rigid Ring は逆に弁輪の
– 38 –
Annulus Load
N
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
z
y
0
140
x
100
A1
A2 P1
60
P2
P3 20
Pressure Gradient
mmHg
Measuring
Point
Fig.2.19 Annulus load distribution obtained from the normal model.
変形を拘束していると推察される．弁輪部における面積変化に関する検討結果からわ
かるように，心拡張期から収縮期にかけて Flexible Ring では面積が変化し，Rigid Ring
では変化が認められなかった点を考慮すると，弁輪の形状変化は弁輪部への負荷に大
きく影響を及ぼしていることが理解できる．Rigid Ring では，人工弁輪へのストレス
から誘発される人工弁輪の部分的離開が問題視されており，このリスクを最小限に抑
える目的で開発された Flexible Ring の基本的コンセプト 35) を視覚的にかつ理解し易い
形で提示した知見が得られたといえる．
近年，弁尖の接合面積を増加させる目的で，通常より 1∼2 サイズ小さい人工弁輪
を用いた弁形成術が施行されている
77-80)
．今回は異なるサイズ間における比較試験を
実施していないが，将来的にこうしたサイズ選択の適切さを弁輪面積や人工弁輪に作
用する負荷の観点から論じることも本シミュレータにより可能になったと推察される．
2.3.5 まとめ
本節では，心収縮期（弁閉鎖期）における人工弁輪の特性を把握する目的で，静的
環境を模擬したシミュレータを開発し，臨床で汎用されている 2 種類の人工弁輪の評
価試験を行った．その結果，以下の知見が得られた．
(1)
臨床での心臓収縮に伴う弁輪運動といった影響因子から独立した形で圧較差
– 39 –
（圧力負荷）のみを可変パラメータとして，人工弁輪面積変化や弁輪部に作用
する負荷変動を取得することが可能となり，各々の人工弁輪の特性差を明確に
することができた．
(2)
臨床で行われている 3D エコー画像からの再構築による間接的な人工弁輪挙動
の観察に比して，本シミュレータでは容易にかつ直接的に人工弁輪の変化が観
察可能であった．
本試験装置は心収縮期のみを再現する簡易なモデルであるが，人工弁輪特性の比較
を行うための評価系として十分な機能を有していることが示唆された．
2.4
本章の小括
本章では，心収縮期，拡張期の観点から人工弁輪の特性把握が可能な評価シミュレ
ータを開発し，他の影響因子に左右されない静的な環境を作製することで 2 種類の代
表的な人工弁輪の比較評価を行った．特に人工弁輪に作用する負荷などといった生体
内では直接計測が困難なデータ取得を目標に試験を実施した結果，以下の知見が取得
された．
(1)
僧帽弁が開放する心拡張期における評価系での人工弁輪性能評価から，Flexible
Ring は Rigid Ring に比して弁口面積が確保し易く，弁輪に作用する負荷につい
てはその傾向が大きく異なるといった知見が得られた．
(2)
弁が閉鎖に向かう心収縮期においては，Rigid Ring の弁輪面積は不変であり，
Flexible Ring では著明に減少することが確認された．弁輪に作用する負荷につ
いては，左心室−左心房圧較差の上昇に伴い両人工弁輪ともに増加する傾向が
認められたが，負荷分布の傾向は著しく異なる知見が取得された．
心収縮期，拡張期を独立した事象と捉えることで開発した 2 種類の評価シミュレー
タは簡便な装置ではあるが，各々の人工弁輪の特徴を定量的に明示でき，臨床では取
得できない貴重な情報を見出すことが可能であったといえる．対象とした人工弁輪は
既承認品である 2 種類としたものの各々の特徴を見出せたことを考慮すると，本評価
装置は今後新規の人工弁輪が開発された際の基礎特性把握にも十分適用可能であるこ
とが示された．
次章では，生体内の動的な環境を模擬したシミュレータの開発を試み，本章での静
的な環境下と異なる視点から人工弁輪の特性把握を目指して行く．
– 40 –
第3章
僧帽弁形成術支援を目的とした高機能循環シミュレータ
の開発および健常モデル，病態モデルの再現
3.1
本章の目的
3.2
僧帽弁形成術支援を目的とした高機能循環シミュレ
ータの開発
3.3
血行動態からみた循環シミュレータのバリデーショ
ン試験−健常モデル，病態モデルの再現−
3.4
考察
3.5
本章の小括
本章の目的
3.1
第 2 章では静的な状態下における人工弁輪の特性評価について述べ，人工弁輪の有
する特徴を客観的に判断できるデータの取得が可能であることが明らかとなった．し
かし，実際に人工弁輪が使用されている環境は患者の体内といった特殊なものである
ことから，体内環境を模擬した拍動流下での試験を実施することにより，静的および
動的試験の両面から人工弁輪特性を議論することが望ましいといえる．また，人工弁
輪評価だけに留まらず，僧帽弁形成術といった手技の有効性評価を包括的に展開して
いくには，体内の動的環境を模擬した血液循環系モデルの開発が不可欠となっている．
本章では，この血液循環モデルの開発について述べたものであり，続いてそのバリデ
ーションを実施することを目的としている．従来，人工弁輪や手術手技の評価方法に
ついては，臨床現場では経食道心エコーを用いて行われる心機能の検査や，カラード
プラ法による逆流の重症度を判定することが一般的である
81,82)
．しかし，この手法は
間接的に弁機能を計測したものであり，逆流ジェットの到達距離や Fig.3.1 に示すよう
A
B
Fig.3.1 Evaluation of mitral regurgitation severity on the regurgitant jet area.82) (A)
Measurement of mitral regurgitant jet. RV, right ventricle; RA, right atrium; LV,
left ventricle; MV, mitral valve; L, maximum length of regurgitant jet; H,
maximum height of regurgitant jet; LA, left atrium; Ao, aorta; AV, aortic valve;
RJA, regurgitant jet area; LAA: left atrium area; TV, tricuspid valve. (B)
Relationship between regurgitant severity obtained from angiography and
maximum value of maximum regurgitant jet area/left atrium area. AF; atrial
fibrillation, NSR; normal sinus rhythm.
– 42 –
に逆流ジェットの面積によって重症度を診断するという半定量的なものとなっている．
したがって，ジェットが偏位している場合では，結果を過小評価してしまうという問
題点も存在していると同時に，検者の熟練度や施設によって主観的で曖昧な評価に陥
ることも以前から指摘されている
82)
．こうした臨床での評価に散見される問題点は直
接的に弁の開閉，弁尖接合の状態といった弁挙動の観察や血行動態を把握することが
困難なことにある．そのため，取得されたデータは手技の有効性を判断するための十
分な材料といえず，他の臨床所見や客観的なデータとの照合の必要性が謳われている
82)
．本章で開発する循環シミュレータは，様々な患者の僧帽弁機能や形態を人為的に
模擬することで，手術の有効性や安全性を直視下で判断可能とし，曖昧であった臨床
データの裏付けや新しい手技の試行による効果の判定ができるよう配慮している．ま
ず本章では，人工弁輪の動特性評価に加え僧帽弁形成術における手術手技の有効性評
価を視野に入れた汎用性の高い高機能循環シミュレータの開発について述べ，さらに
開発したシミュレータにより作製した僧帽弁閉鎖不全モデル（病態モデル）の再現性
について検討を加えた．
3.2
僧帽弁形成術支援を目的とした高機能循環シミュレータの開発
3.2.1 循環シミュレータの基本構想
体内環境を模擬した拍動流下での人工弁輪特性の把握や，弁形成術に関連する外科
的処置の効果を検討するに際して，循環シミュレータに要求される基本的事項は，正
常な僧帽弁機能と病態モデルとしての僧帽弁閉鎖不全を再現することである．この病
態をシミュレータ上で作製し僧帽弁形成術を実施することで，健常なモデルとの差異
を定量的に示し手術の有効性を判定することが可能になると推察される．以下には再
現対象とする僧帽弁閉鎖不全，およびそれを実現するためのシミュレータ構成要素や
計測系に求められる仕様について述べた．
(1)
開発対象とする僧帽弁閉鎖不全モデル
近年，僧帽弁閉鎖不全症に対して僧帽弁形成術が積極的に施行されている背景には，
術後に左室機能が温存される等の理由に加え，弁形成術の適応対象となりやすい変性
性僧帽弁閉鎖不全や虚血性僧帽弁閉鎖不全が増加しているという理由も存在する
16,60,82,83)
．変性性僧帽弁閉鎖不全は Fig.1.3 に示すように，腱索断裂，腱索延長，弁輪
拡大といったものがその主たる成因である．一方，虚血性僧帽弁閉鎖不全は左心室の
拡大に伴い，乳頭筋の位置が偏位して弁尖の接合が悪くなる病態が多いと報告されて
いる（Fig.3.2） 16,82) ．上記点を考慮し，in vitro で再現すべき僧帽弁閉鎖不全として特
に症例数の多い，変性性僧帽弁閉鎖不全の成因となっている腱索断裂，弁輪拡大，お
よび虚血性僧帽弁閉鎖不全の成因である左室拡大による乳頭筋位置異常を僧帽弁閉鎖
不全モデルの対象とした．
– 43 –
(2)
シミュレータの構成要素と
しての僧帽弁
シミュレータ上に設置する僧帽
弁は各種病態モデルを再現する上で
重要な構成要素である．ヒトの僧帽
弁は弁輪，弁尖，乳頭筋，腱索の 4
つの要素から成り立っており，空間
的な調和により弁機能を維持してい
る．
本シミュレータ開発において僧
Fig.3.2 Mitral insufficiency secondary to left
ventricular dilation. 16)
帽弁に求められる仕様は，健常，病
態モデルを再現可能なだけでなく，
人工弁輪の縫着に際して弁輪部は縫
合糸による結紮に耐えうる必要があ
り，かつ他の外科的手術手技の有効
性を確認する際には，他の部位も糸
針の刺入等に抵抗性を示す材料的性
質を有していることである．しかし，
こうした複雑な生体僧帽弁を形態，
機能ともに満足する弁は非常に少な
く，唯一，上記要件を満たすモデル
の一つとして僧帽弁の弁置換術に使
用される Stentless 人工弁と呼ばれる
Fig.3.3 Stentless mitral valve prosthesis,
named Quatrro ® Mitral Valve.
Quatrro ® Mitral Valve（Fig.3.3） 84-86)
が挙げられる．この弁はグルタルア
ルデヒド処理されたウシ心膜製で，
弁輪，弁尖，腱索，乳頭筋から構成されており，弁置換術に使用されることから僧帽
弁位における過酷な圧力変化や，糸針に対しても材料的に耐性がある
84)
．しかし，本
®
邦では Quatrro Mitral Valve は入手が困難な上に，心臓代用弁であることから諸種の病
態モデルの再現が容易ではない点を考慮し，第 2 章と同様，比較的入手が容易でヒト
の僧帽弁とほぼ同等の構造・大きさであるブタ僧帽弁
59)
を採用し，健常モデルおよび
病態モデルの再現を試みることとした．
(3)
シミュレータに要求される計測系
僧帽弁閉鎖不全症は弁輪−弁尖−腱索−乳頭筋の空間的位置関係のバランスが 崩
れた際に発症し，弁形成術はこのバランスを修復する目的で施行される．このことか
– 44 –
Left fibrous trigone
Anterior
leaflet
Right fibrous trigone
Posterior
leaflet
(A)
(B)
Fig.3.4 Schematic drawing of dilatation annulus. 16) (A) Normal mitral
valve configuration (B) Dilated mitral valve
らも，僧帽弁を構成する要素のバランス変化は弁挙動，血行動態に影響を与えると推
察される．したがって，装置の計測系については，圧力・流量の計測，弁の開閉状況
の観察が可能とするよう配慮した．
また，弁輪−弁尖−腱索−乳頭筋の 4 要素の位置関係が変化することは，力学的な
力のバランスにも影響を及ぼすことが予想される．しかし，臨床では力の直接計測は
難しく，間接的にもデータの取得は困難なため，こうした仮説を裏付けるような臨床
研究は存在しない．そこで，腱索断裂や乳頭筋断裂に伴う弁閉鎖不全といった疾患や，
それに対する外科的治療が存在することを考慮し，上述の仮説を検討する目的で弁閉
鎖時における腱索−乳頭筋に作用する荷重に着目した．動的な環境である拍動下にお
いて，臨床では取得困難なデータを取得できれば，本シミュレータ独自の観点より僧
帽弁形成術の評価が可能となり，治療計画の立案に際しても有用な指標に成り得ると
推察される．したがって，本シミュレータには腱索−乳頭筋に加わる力を計測可能と
する機構を装備することとした．
3.2.2 循環シミュレータの設計製作
(1)
開発対象とする僧帽弁閉鎖不全モデルの再現
(a)
弁輪拡大機構
榊原記念病院で加瀬川氏により収集された僧帽弁逆流に対する弁形成術施行患 者
47 名の基礎データによると，弁形成術前後の弁輪短軸距離は 33.9±5.8mm，27.4±
2.4mm（平均±標準偏差）であった（Table 3.1）．47 名の患者はすべてが弁輪拡大症例
ではないが，弁形成を施行したことにより弁輪サイズが縮小化していることを示すデ
ータであることが理解できる．弁輪状態が弁形成によって健常時まで改善されたと仮
定した場合，形成によって約 6.5mm 縫縮されたことになる．したがって弁輪拡大は，
左右繊維三角を基点として後尖方向に顕著に見られるという臨床報告（Fig.3.4）16) と，
– 45 –
Table 3.1 Patient characteristics at pre- and post-operation. Data were collected at Sakakibara
Heart Institute.
Pre-operation
Post-operation
mean±sd
95%CI
mean±sd
95%CI
p-value*
LVDd
mm
59.5±7.2
57.2 – 61.8
48.7±4.8
46.9 – 50.5
<0.0001
LVDs
mm
38.2±7.1
35.9 – 40.5
34.3±5.7
32.2 – 36.4
0.0558
%
62.2±11.8
58.3 – 66.2
54.8±14.0
49.5 – 60.0
0.0005
3.4±0.8
3.1 – 3.7
1.3±0.5
1.2 – 1.5
<0.0001
33.9±5.8
32.0 – 35.9
27.4±2.4
26.5 – 28.3
<0.0001
EF
Grade
Annular length
mm
PM-annulus
0.0002
mm 39.3±6.4 37.1 – 41.5
34.2±4.2 32.5 – 35.8
Length
*, Wilcoxson signed rank test; LVDd, left ventricular diastolic diameter; LVDs left
ventiricular systolic diameter; EF, ejection fraction; PM; papillary muscle; CI, confidential
interval.
榊原記念病院での臨床データを基に，健常時モデルに対して後尖方向に 10mm ラテッ
クスラバーを伸長させることで再現を目指した．
(b)
乳頭筋位置異常
拡張型心筋症といった症例では左室拡大に伴い，乳頭筋の位置は水平方向に広がり，
かつ鉛直方向に下がるということが報告されている（Fig.3.2） 16) ．この病態を再現す
るには鉛直方向だけでなく水平方向に乳頭筋を調節可能な機構が必要となる．乳頭筋
の位置は弁尖の交連部直下を水平方向の基準状態した．また鉛直方向に対しては弁閉
鎖時に弁尖が可動制限を受けず，弁尖接合不全が起きない状態を基準とした．本研究
では，これら水平・鉛直方向に対して乳頭筋の位置が基準状態にあるときを健常時モ
デル（あるいは病態モデルに対する Normal モデル）と定義した．
左室拡大の際の空間的な広がりを模擬し病態モデルを作製するために，乳頭筋の水
平方向は，先ほどの Normal モデルを基準として，左右 10mm ずつ外側に移動させた
ものを Lateral モデルとし，左右 5mm ずつ外側に移動し，かつ後尖方向に 5mm 移動さ
せたものを Postero-Lateral モデルとした（Fig.3.5）．また鉛直方向は Normal モデルを
基準として，下方向に 10mm 移動させたものを Apical モデルとし，乳頭筋位置異常の
再現を試みた．
(c)
腱索断裂
ブタの僧帽弁を本シミュレータに適用したことから，腱索断裂のモデルは腱索を切
断することにより再現が可能であると予想される．したがって，循環シミュレータと
して再現のための特別な機構は設けなかった．腱索断裂を再現した病態モデルについ
ては，第 5 章にて人工弁輪を用いない僧帽弁形成術の有効性評価に対して適用するた
– 46 –
Lateral
5
Normal
5 5
30
10
Normal
Postero-Lateral
( Unit：mm )
Apical
(A)
(B)
Fig.3.5 Schematic drawing of papillary muscle displacement position. (A) Vertical
position (B) Horizontal position
め，本章では詳細な検討は実施しなかった．
(2)
循環シミュレータの設計・製作
(a)
循環シミュレータの回路系に関する概説
直視下での僧帽弁挙動観察を可能とするため，本循環シミュレータはほとんどの部
材を透明なアクリル平板で製作，構成した．シミュレータの僧帽弁組み込み部は上下
に分解でき，上部を左心房モデル，下部を左心室モデルとした．僧帽弁は左心房・左
心室モデルの境界部に固定し，乳頭筋は左心室モデルに取り付けられたステンレス製
のロッドに固定する機構を採用した．上部にある左心房モデルのみを取り外すことで，
弁輪拡大モデルの作製，あるいは人工弁輪の縫着等といった様々な弁形成術の施行を
可能とした．また，僧帽弁，左心室モデルの解剖学的な位置関係については，僧帽弁
前尖を大動脈弁側に設置可能なよう配慮し，さらに僧帽弁−大動脈弁角度（mitroaortic
angle）は約 120°である（Fig.3.6）という Lee や Komoda らの報告
87,88)
に基づき設定
した．また，左室自由壁の壁運動がシミュレータの左室収縮に関与するよう，左心室
モデルの僧帽弁後尖側にポリウレタン製ダイアフラムを装備し，空気による陽陰圧を
作用させることにより心拍出を実現するよう設計した．このダイアフラムは 70bpm
(beat/min)の拍動数にて生体の心拍出量の約 5L/min が達成できるよう，一回拍出量と
– 47 –
して約 70mL の容量を目標に真空成形
によって製作されている（Fig.3.7）．
ブ タ から 採 取 し た僧 帽 弁 は第 2.3.2
項と同様の方法でトリミングし，僧帽
弁弁輪部を 2-0 のポリエステル製手術
LA
用縫合糸 ETHIBOND（ETHICON Inc.）
AV
MV
にて厚さ 1mm のラテックスシートに
120°
縫合した．乳頭筋はアルミニウム製の
乳 頭 筋 マ ウ ン ト 台 （ 15mm(W) ×
LV
20mm(D)）に弁輪縫合時と同種の手術
用縫合糸で固定した．その後，組織固
定のため乳頭筋部のみを 0.25%のグル
LV free wall
Septum wall
タルアルデヒド水溶液に 3 分間含浸さ
せた．
上記基本構想で述べたように，僧帽
弁の拡大は後尖方向に 10mm 伸展させ，
さらにラテックスシートとの縫合部か
Fig.3.6 Mitroaortic angle. LA, left atrium;
LV, left ventricle; MV, mitral
valve; AV, aortic valve.
らの漏れの影響を除去するためステン
レス平板にて覆うことで実現を目指し
た（Fig.3.8）．
前述したように健常時における僧
帽弁モデルは収縮期に弁尖接合部の逸
脱または沈下が起きないように乳頭筋
Driving port
の高さを調節することにより設定した．
Fig.3.9 に示したように，乳頭筋を支え
るロッドは，軸受け A・B・C・D の 4
部材により支持されている．軸受け C
内部にリニアブッシュ LM4（THK㈱）
を組み込み，垂直方向運動に対して摩
擦による抵抗を除去した．乳頭筋の鉛
Diaphragm
直方向の位置調節はこのロッドの位置
を変更することにより実施した．また，
水平方向の位置調節については，
Fig.3.9 に示した部材 C・D の固定ねじ
を緩め，回転させることことにより，
Fig.3.7 Close view of a diaphragm and the
driving port of the mitral simulator.
Fig.3.5 に前掲したような乳頭筋位置に
設定することを可能とした（Fig.3.10）．
– 48 –
A
B
Fig.3.8 Mitral annulus dilatation simulated in this simulator. (A) Normal annulus model
(B) Dilated annulus model
Flow direction
Electromagnetic
flowmeter
LA pressure port
Flow direction
Porcine mitral valve
LA casing
Electromagnetic
flowmeter
Driving port
Aortic valve
LV pressure port
LV casing
Parts A
Parts B
Diaphragm
Parts C
Parts D
Load cell
Fig.3.9 Schematic drawing of newly-developed in vitro test apparatus to
evaluate mitral valvuloplasty. LA, left atrium; LV, left ventricle.
– 49 –
(A)
Vertical displacement
Horizontal displacement
(B)
Fig.3.10 Procedure of vertical and horizontal the papillary muscle displacement. (A) Top
view (B) Side view
– 50 –
(b)
循環シミュレータの計測系に関する概説
僧帽弁機能を把握するための僧帽弁位流量，左心房圧力，左心室圧力，試験条件を
調節する血行動態の指標として大動脈流量，大動脈圧力を本研究で計測すべき圧力・
流量とした．僧帽弁位流量は弁挙動観察を優先させるために，左心房モデル流入路に
管路径 30mm の電磁血流量プローブ Model FF-300TA（日本光電㈱）を取り付けること
とした．また，大動脈流量は大動脈弁位後方に管路径 18mm の電磁血流量プローブ
Model FF-180T（日本光電㈱）を設置した．
左心房圧，左心室圧は，僧帽弁前後の圧較差を計測するために，それぞれ左心房ケ
ーシング，左心室ケーシングに圧力ポートを Fig.3.9 に示した箇所に設けた．大動脈圧
は，コンプライアンスタンクに圧力ポートを設け，ひずみゲージ式圧力トランスデュ
ーサ Model UK801(TW)（バクスター㈱）を用いて計測した．
本シミュレータは直視下で僧帽弁の挙動を観察可能なように，大部分を透明なアク
リル平板によって構成した．僧帽弁の挙動は，左心房モデルの上部のアクリル板を通
してデジタルビデオカメラ Model DCR-TRV900（ソニー㈱）によって撮影した．
僧帽弁を構成する弁輪−弁尖−腱索−乳頭筋の 4 要素の位置関係を変化させること
により作製する病態モデルでは力のバランスも変化する，という我々の仮説を検討す
るために，乳頭筋に作用する荷重を計測する機構を本シミュレータに付設した．本来，
荷重は弁輪平面に対して水平・垂直成分の両方を計測すべきであるが，弁尖が弁輪平
面に対して垂直方向に動く点を考慮すると，水平成分と比して垂直成分の荷重の方が
大きいと予想される．したがって，本研究では垂直成分のみを計測することとした．
Fig.3.9 に示したように乳頭筋の荷重計測機構は，アルミ製マウント台，ステンレス製
ロッド，アルミ製軸受け A・B・C・D，荷重センサである Load Cell で構成されている．
軸受け C 内にリニアブッシュを装着し，ロッドを支持することで，乳頭筋に作用する
垂直方向の荷重を摩擦で損失することなく Load Cell に伝達するようにした．
Load Cell の定格荷重の選定は弁尖，乳頭筋，ロッドといった各構成部に作用する力の
運動方程式を垂直方向上向きを正として，Fig.3.11 に示す力について立式することに
より行った．ただし，弁尖，腱索，乳頭筋は弾性要素を持たないものとし，乳頭筋と
各弁尖間は 1 本の腱索で結ばれているものと仮定した．
弁尖の運動方程式は，
C L − 2T − LAP・AL1 + LVP・AL 2 − m1 g = 0
(3.1)
と表現され，乳頭筋の運動方程式は，
CPM + 2T + F1 + LVP・APM2 − LVP・APM1 − m2g = 0
となる．また，マウント台およびロッドの運動方程式は，
– 51 –
(3.2)
LAP
CL
Leaflet
CL
m1g
m1g
LVP
LVP
T
T
T
Chordae
LVP
T
C PM
LVP
LVP
Papillary muscle
F1
m2g
Rod
LVP
(B)
F2
(C)
Linear bush
CR
R
FL
Mg
Load Cell
R
(D)
(A)
(E)
Fig.3.11 Forces applied on the papillary muscle, rod and load cell. (A) Schematic
drawing of the system to measure the forces on papillary muscle (B) Leaflet (C)
Papillary muscle (D) Load cell (E) Rod
CR + LVP・AM 2 − F2 − LVP・AM1 − FL − R − Mg = 0
と立式される．ただし，
m1 ：弁尖の質量
m2 ：乳頭筋質量
M：マウント台・ロッドの合計質量
g：重力加速度
R：ロードセルからロッドに作用する力
LAP：左心房圧力
LVP：左心室圧力
T：腱索に作用する張力
AL1 ：弁尖の上部投影面積
– 52 –
(3.3)
AL2 ：弁尖の下部投影面積
A PM1 ：乳頭筋の上部投影面積
A PM2 ：乳頭筋の下部投影面積
A M1 ：マウント台の上部投影面積
A M2 ：マウント台の下部投影面積
CPM ：乳頭筋に作用する浮力
CR ：マウント台・ロッドに作用する浮力
F1 ：乳頭筋がマウント台から受ける力
F2 ：マウント台が乳頭筋から受ける力
FL ：ロッドがリニアブッシュから受ける摩擦力
とした．
作用・反作用の法則より，F1 と F 2 の大きさは同じである．また，AL1 と A L2 ，A PM1
と A PM2 ，A M1 と A M2 の値は同じであり，リニアブッシュによる摩擦力 FL も無視できる
とすると，式(3.1)は
2T = ( LVP − LAP ) AL + C L − m1 g
(3.4)
となり（ただし，A L は弁尖の投影面積），式(3.2)，(3.3)は
2T = R − (C L + C R + C PM ) + (m1 + m 2 + M ) g
(3.5)
とまとめることができる．実験では装置内に作動流体を満たした状態でゼロ点をとる
ため，式(3.4)，(3.5)の重力項，浮力項は影響を及ぼさない．よって，最終的に式の形
は，
FPM = R = ( LVP − LAP ) AL
(3.6)
と表現される．弁閉鎖時の左心室圧力と左心房の圧較差（LVP − LAP）を 200mmHg
(26.7kPa)，前尖・後尖の合計面積が弁輪面積と等しいと考え，弁尖の面積 A L を弁輪の
平均面積値である 8cm2 とすると
89)
，F PM は 21N と算出された．この力が前外側，後
内側乳頭筋に分散されるとすると，1 つの乳頭筋に作用する荷重は 10.5N となる．そ
こで，本装置で使用する Load Cell は定格 50N を採用した．
開発した血液循環シミュレータの全景および試験部位となる左心房・左心室モデル部
の近影図を Fig.3.12，3.13 に示した．
– 53 –
Load sensor amplifier
Pressure amplifier
Personal computer
Electromagnetic
flowmeter
LA casing
Aortic compliance
Preload overflow tank
LV casing
Fig.3.12 Whole view of mitral valve simulator. LV, left ventricle; LA, left atrium.
– 54 –
Elastic LA model
Electromagnetic
flowmeter probe
Strain gauge pressure
transducer
LA casing
Electromagnetic
flowmeter probe
LV casing
Load sensor
Fig.3.13 Close view of LA and LV casing with the electromagnetic flowmeters and the
strain gauge type pressure transducers. LA, left atrium; LV, left ventricle.
– 55 –
3.3
血行動態からみた循環シミュレータのバリデーション試験−健常モ
デル，病態モデルの再現−
3.3.1 試験方法
試験装置
(1)
開発した循環シミュレータは，左心系心臓部，大血管のコンプライアンス要素およ
び末梢血管の流体抵抗をそれぞれ集中定数化することにより模擬したコンプライアン
スタンク，末梢抵抗から構成されるウィンドケッセルモデルとした（Fig.3.12, 3.13）．
左心房ケーシングの上流部には左心房弾性要素を付加し，さらに左房圧を定圧に保つ
オーバーフロータンクを配置した．シミュレータの左心房・左心室ケーシング間に位
置する僧帽弁位にはブタから採取した僧帽弁を，大動脈弁位には 23mm の機械式単葉
弁である Medtronic Hall 弁（Medtronic Inc.）を装着した．
左室収縮を実現する駆動源として，左心室モデルの駆動部に空気圧駆動装置
VCT-100（東洋紡績㈱）を接続した．作動流体は組織保存のため常温の生理食塩水を
採用した．
計測項目
(2)
上述のように本試験での血行動態に関連する計測項目は，僧帽弁機能の指標として
僧帽弁位流量，左心房圧，左心室圧の 3 項目を，試験条件設定のための参照として大
動脈位流量，大動脈圧の 2 項目とした．僧帽弁位流量，および大動脈弁位流量はそれ
ぞれ電磁血流量計 Model FF-300T，ModelFF-180T（日本光電㈱）を用いて計測し，左
心 房 圧 ， 左 心 室 圧 ， 大 動 脈 圧 は ひ ず み ゲ ー ジ 式 圧 力 ト ラ ン ス デ ュ ー サ Model
UK801(TW)（バクスター㈱）により計測した．また，左右の乳頭筋に作用する負荷は
荷重センサ Model LUR-A-50NSA1（㈱共和電業）を用いて計測し，弁の挙動を観察す
るためにデジタルビデオカメラ Model DCR-TRV900（ソニー㈱）を左心房ケーシング
上方に設置し撮影を行った．
(3)
評価項目
(a)
僧帽弁逆流量（Backflow）
本循環シミュレータは僧帽弁形成術の適応対象となる弁輪拡大による僧帽弁閉 鎖
不全や，左室拡大に伴う乳頭筋位置異常による虚血性僧帽弁閉鎖不全を再現するよう
設計されている．したがって，本装置が設計指針に符合した形で僧帽弁閉鎖不全を再
現可能であるか検討する必要がある．臨床では僧帽弁閉鎖不全の診断に経食道心エコ
ードプラー法を用いて取得画像から弁動態の観察と逆流の評価を間接的に行っている
が
81)
，本シミュレータは流量計によりデータを直接取得できるよう設計していること
から，1 心拍あたりの僧帽弁逆流量（心収縮期における流量波形負値の時間積分）を
僧帽弁閉鎖不全の再現を確認するための評価指標の 1 つとした．
Fig.3.14 には本シミュレータにより取得された典型的な圧力・流量波形を示した．
– 56 –
140
LVP
120
AoP
(A)
Pressure mmHg
100
80
60
40
LAP
20
0
-20
-40
Time sec
0.5
Time sec
0.5
30
(B)
Flow rate L/min
20
10
0
-10
-20
-30
Fig.3.14 Typical pressure and mitral flow waveforms obtained from the mitral valve
simulator. (A) Pressure waveforms. LVP, left ventricle pressure; AoP, aortic
pressure; LAP, left atrium pressure. (B) Mitral flow waveform.
(b)
逆流分画（Regurgitant fraction）
僧帽弁逆流の重症度を評価する指標の 1 つとして，臨床では逆流分画が採用されて
いる
90)
82,90)
．逆流分画は 1 心拍あたりの左室流入量に対する逆流量の比として算出され
，個人差のある逆流量の絶対値ではなく，流入に対してどの程度逆流しているかを
知ることが可能であるために，より現実的な指標となってきている．
したがって，本試験においても臨床と同様の逆流評価指標である逆流分画を評価項
目として設定した．
– 57 –
(c)
有効逆流弁口面積（Effective regurgitant orifice area; EROA）
有効逆流弁口面積は，左心房左心室の圧較差，逆流量から逆流に関与している概念
上の面積を意味しており，逆流分画と同様に，近年注目されている逆流の評価指標で
ある
82,91,92)
算出した
．逆流有効弁口面積は Gorlin の方法を Yellin らが修正した以下の式により
93-95)
．
まず，左室駆出期における平均左心室−左心房圧較差 ∆Psys は，
∆Psys =
∫
Tsys
( LVP − LAP ) dt
(3.7)
Tsys
Tsys ：逆流時間
により算出される．この間の逆流有効弁口面積 EROA は，
EROA =
1.1 × Qback
0.31 × Tsys × ∆Psys
(3.8)
ただし，
Qback ：僧帽弁逆流量 (mL/beat)
とした．
(d)
乳頭筋負荷（Load on papillary muscle）
健常モデル，病態モデルの作製に
より僧帽弁の力のバランス関係が変
化するという我々の仮定を検証する
3
ために設定した乳頭筋負荷を指標の
Load on PM N
1 つに設定した．臨床では乳頭筋の
負荷計測が困難とされ，シミュレー
タにより新しい知見を得られること
を期待している．Fig.3.15 は本循環
シミュレータにより取得された典型
的な乳頭筋負荷の波形を示している．
2
1
Load
0
-1
この波形を基に，本試験では最大値
Time sec
0.5
−最小値の差を乳頭筋負荷と定義し
た上で，各種病態モデルの比較検討
を行った．
Fig.3.15 Load waveform applied on the anterior
papillary muscle, acquired from the
simulator.
– 58 –
Table 3.2 Mitral valve apparatus setting.
Abbreviation
Papillary muscle position
Annulus condition
Vertical
N-N-N
Normal
Normal
N-N-L
N-N-P
N-A-N
Lateral
Postero-Lateral
Normal
Normal
Apical
N-A-L
Lateral
N-A-P
Postero-Lateral
D-N-N
Normal
Normal
D-N-L
D-N-P
D-A-N
Lateral
Postero-Lateral
Dilated
Normal
Apical
D-A-L
Lateral
Postero-Lateral
D-A-P
(4)
Horizontal
試験方法
試験は，基準の状態となる健常モデルに対して弁輪拡大および乳頭筋位置異常を再
現するために，ブタ僧帽弁の弁輪状態，乳頭筋の位置をそれぞれ独立に変化させ，合
計 11 種類（健常モデルを含めると 12 種類）の僧帽弁閉鎖不全モデルを作製した上で
実施した．各モデルにおける弁輪の状態，乳頭筋の位置に対する組み合わせを Table 3.2
に示した．
弁輪部は，健常時のものを Normal (N)とし，弁輪を縫合したラテックスラバーを後
尖方向に 10mm 伸展したものを弁輪拡大モデル Dilated (D)とした 2 種類を設定した
（Fig.3.5(A)）．乳頭筋部の垂直方向（心尖方向）の位置は，正常なモデルを Normal (N)
とし，Normal に対して 10mm 下方に移動させたものを Apical(A)とした 2 種類の状態
とした．
また，Fig.3.5(B)に示したように，乳頭筋部の水平位置は Normal (N)，Lateral (L)，
Postero-Lateral (P)の 3 種類を設定した．便宜上，各モデルにおける僧帽弁の状態を
Table3.2 に示したように，弁輪形状‐乳頭筋垂直方向‐乳頭筋水平方向の順番でアル
ファベット 3 文字にて表わすこととした．例えば，D-A-P は，弁輪を拡大（Dilated）
させ，乳頭筋を垂直方向（Apical）に，さらに水平方向（Postero-Lateral）に変位させ
た弁の状態を表している．
試験条件として，空気圧駆動装置の駆動条件を心拍数 70bpm，収縮時間比 35%（収
縮時間：約 400msec）に設定し，平均大動脈流量 5.0L/min，平均大動脈圧 90mmHg と
なるように駆動陽圧，駆動陰圧および末梢抵抗を適宜調節した．なお，前負荷である
– 59 –
左心房圧はオーバーフロータンクにより 10mmHg の水頭圧に設定した．
データ取得は，計測制御用ソフトウェア Labview Ver.6.02（ National Instruments Corp.）
を使用し，A/D コンバータ DaqPad-MIO-16XE-50（National Instruments Corp.）を介し
てパーソナルコンピュータにサンプリング周波数 500Hz にて記録した．
(5)
統計解析
弁輪を拡大させる，あるいは乳頭筋の位置を変位させるといった定性的な変量に対
して，評価対象となる逆流や逆流分画などといった評価指標への影響を検討するため，
ダミー変数を用い数量化理論 I 類による多変量解析を実施した
96)
．この数理統計学的
手法を用いることで，可変パラメータに対する評価指標の差異を体系的に判断するこ
とが可能となることから，次章で行う人工弁輪特性評価の際の病態モデルの選定に効
果的といえる．
まず，以下に示したようなダミー変数を用いた統計的数学モデルを構築した．可変
パラメータとなる僧帽弁の状態は Table 3.3-3.5 に示したように，各々ダミー変数に展
開した．
j −1
l −1
n −1
i =1
k =1
m =1
y = β0 + ∑ βi X i + ∑ β k X k + ∑ βm X m + e
(3.9)
Table 3.3 Dummy variables expanded of annulus condition.
Annulus condition
Category
Dummy variables
Xi=1
Xi=2
Normal
0
0
0
Dilated
1
0
1
Table 3.4 Dummy variables expanded of papillary muscle vertical position.
Papillary muscle
Category
(vertical position)
Dummy variables
Xk=1
Xk=2
Normal
0
0
0
Apical
1
0
1
Table 3.5 Dummy variables expanded of papillary muscle horizontal position.
Papillary muscle
Category
(horizontal position)
Dummy variables
X m=1
X m=2
X m=3
Normal
0
0
0
0
Lateral
1
0
1
0
Postero-lateral
2
0
0
1
– 60 –
なお，交互作用が認められた場合には，層別化することによりそれぞれモデルを構
築し解析を行った．
このモデルにより，基準状態となる健常モデルに対して，弁輪拡大，あるいは乳頭
筋位置を Apical や Potero-Lateral に変化させた際の目的変数（例えば逆流量）の変化
量を，他の影響因子を統計的に補正した上で大小関係の明確化が可能となる．
上記統計的数学モデルの目的変数（y）は各々逆流量，逆流分画，有効逆流弁口面積，
乳頭筋負荷とし，ダミー変数化した説明変数である弁輪拡大や乳頭筋位置の偏回帰係
数に対して有意水準 5%以下（p<0.05）を統計学的有意として解析を行った．解析には
統計解析ソフトウェア STATA Ver.7.0（Stata Corp.）を用いた．
3.3.2 試験結果
(1)
僧帽弁逆流量（Backflow）
Fig.3.16 に 12 モデル各々における僧帽弁逆流量を図示した．D-A-L モデルでは 11.5
±0.5（平均±標準偏差）mL/beat と最大の逆流量を示し，最小の逆流量であった健常
モデル N-N-N の 5.5±0.5mL/beat に比して約 2.1 倍の高値を示した．Table 3.6 には数量
化理論 I 類により解析した結果をまとめた．統計学的に他の影響因子に対して補正を
施した結果，弁輪の状態を基準時から拡大へと変化させることにより，逆流量は
2.1mL/beat 高値を示し，統計学的に有意差を認めた．同様に，乳頭筋位置を基準時か
ら心尖方向に変位させることにより 2.7mL/beat，また，Lateral 方向へ変位させた場合
には 1.3mL/beat，Postero-Lateral 方向に変位させた場合には 0.7mL/beat 逆流量は高値を
示し，いずれも統計学的に有意であった．
(2)
逆流分画（Regurgitant fraction）
Fig.3.17 に 12 モデル各々における逆流分画を図示した．D-A-L モデルにおいて逆流
分画は 13.3±0.6（平均±標準偏差）%と 12 のモデル間で最大値を示し，最小であっ
た N-N-N モデルの逆流分画 7.0±0.6%に比して約 1.9 倍の高値を示した．Table 3.7 に
は，取得されたデータを基に統計学的手法を用いて体系的に解析した結果をまとめた．
乳頭筋位置変化の影響を統計学的に補正した上で，弁輪を健常時から拡大させること
による逆流分画の変化を検討したところ，2.5%高値を示すことが確認された．また，
弁輪拡大の影響や乳頭筋の水平方向の位置変化による影響を調整した上で，乳頭筋位
置を基準時から心尖方向に変位させることによる逆流分画の変化は 2.9%高値を示し
統 計 学 的 に 有 意 差 を 認 め た ． 同 様 に ， Lateral 方 向 へ 変 位 さ せ た 場 合 に は 1.2% ，
Postero-Lateral 方向に変位させた場合には 0.7%逆流量は高値を示し，いずれも統計学
的に有意であった．
– 61 –
16
Normal
Dilated
Back flow mL/beat
14
12
n=15
10
8
6
4
2
0
N-N
N-L
N-P
A-N
A-L
A-P
Papillary muscle position (vertical-horizontal)
Fig.3.16 Comparison of backflow related to annulus and papillary muscle conditions. Error
bars show the 95% confidential interval.
Annulus:
Table 3.6 Summary of multivariate analysis with regard to backflow.
Changes in backflow
Model condition
95% CI
Sign. Dif.
mL/beat
Normal
PM vertical position:
Dilated
2.1 (vs. normal)
1.90 ~ 2.20
†
Normal
-
-
-
Apical
2.7 (vs. normal)
2.50 ~ 2.80
†
-
-
Lateral
1.3 (vs. normal)
1.12 ~ 1.49
†
Postero-lateral
0.7 (vs. normal)
0.49 ~ 0.86
†
PM horizontal position: Normal
PM, papillary muscle; CI, confidential interval; †, statistically significant
– 62 –
Regurgitant fraction %
18
Normal
16
14
Dilated
n=15
12
10
8
6
4
2
0
N-N
N-L
N-P
A-N
A-L
A-P
Papillary muscle position (vertical-horizontal)
Fig.3.17 Comparison of regurgitant fraction related to annulus and papillary muscle
conditions. Error bars show the 95% confidential interval.
Table 3.7 Summary of multivariate analysis with regard to regurgitant fraction.
Changes in RF
Model condition
95% CI
Sign. Dif.
%
Annulus:
Normal
PM vertical position:
Dilated
2.4 (vs. normal)
2.20 ~ 2.57
†
Normal
-
-
-
Apical
2.9 (vs. normal)
2.74 ~ 3.11
†
-
-
Lateral
1.2 (vs. normal)
0.95 ~ 1.40
†
Postero-lateral
0.7 (vs. normal)
0.50 ~ 0.95
†
PM horizontal position: Normal
PM, papillary muscle; CI, confidential interval; RF, regurgitant fraction; †, statistically
significant
– 63 –
(3)
有効逆流弁口面積（Effective regurgitant orifice area; EROA）
Fig.3.18 に各モデルから得られたデータを基に算出した有効逆流弁口面積を図示した．
最小の逆流弁口面積を示した N-N-N モデル（5.4±0.5mm2 ）に比して，D-A-L モデル
では最大の逆流弁口面積 10.8±0.5mm2 を示し，約 2.0 倍高値であった．数量化理論 I
類により解析した結果を Table 3.8 にまとめた．乳頭筋の位置変化による影響を補正す
ることにより，弁輪拡大の有無による逆流弁口面積の変化を検討したところ，基準状
態である健常モデルに比して弁輪拡大では 1.9mm2 高値を示すことが確認され，統計
学的にも有意差を認めた．また，弁輪拡大の影響，乳頭筋水平変位を調整したことに
よる，乳頭筋垂直変位による影響は，心尖方向に基準状態から変化させることで逆流
弁口面積は 2.5mm2 増加することが認められた．同様に，他の因子を補正することで，
乳頭筋水平変位について逆流弁口面積の変化を検討したところ，Lateral，Postro-lateral
に変化させることで各々1.1mm2 ，0.6mm2 の面積増加を認め，いずれも統計学的に有意
であった．
(4)
乳頭筋負荷（Load on papillary muscle）
Fig.3.19 に 12 のモデルから取得された乳頭筋の負荷について，前外側乳頭筋，およ
び後内側乳頭筋各々に対して図示した．前外側，後内側乳頭筋における負荷は弁輪拡
大の有無に関して交互作用を認めたため，各々を独立させることで層別化することに
より解析を行った．前外側乳頭筋に関する層別解析結果を Table 3.9 に，後内側乳頭筋
については Table 3.10 にまとめた．弁輪拡大の有無による負荷の影響は前外側乳頭筋
および後内側乳頭筋それぞれ有意差を認めたが，前外側乳頭筋では統計学的有 意に
0.3N 減少し，後内側乳頭筋では 0.3N 増加するといった逆の傾向が確認された．また，
乳頭筋の垂直方向変位については，前外側・後内側乳頭筋に同様の傾向が確認され，
前外側では 2.3N，後内側乳頭筋では 2.6N 負荷が増加する結果が得られた．一方，水
平方向変位（Postero-lateral）では，前外側乳頭筋では 2.9N 減少し，後内側乳頭筋では
2.6N 減少する傾向が確認された．
3.4
考察
3.4.1 再現した僧帽弁閉鎖不全モデルおよび評価項目に関する妥当性
任意の環境を作製することが可能であるというシミュレータの特性を生かし，弁輪
拡大，乳頭筋位置異常といったモデルの再現を試みた．その結果，弁輪の拡大や乳頭
筋の位置を水平方向，垂直方向に各々独立させて変更することで，基準となる健常モ
デルに対していずれのモデルについても逆流量の増加を確認した．こうした弁輪拡大
や乳頭筋の位置異常により弁尖の動きが制限されることは逆流発生要因の 1 つとして
考えられており，Carpentier らの提唱する弁尖の動きに基づく分類（ここでは Restricted
leaflet motion; Fig.1.3(C)）16,62) を忠実に再現できた結果であるといえる．また，逆流量
– 64 –
2
Effective regurgitant orifice area mm 1
14
Normal
Dilated
12
n=15
10
8
6
4
2
0
N-N
N-L
N-P
A-N
A-L
A-P
Papillary muscle position (vertical-horizontal)
Fig.3.18 Comparison of effective regurgitant orifice area related to annulus and papillary
muscle conditions. Error bars show the 95% confidential interval.
Table 3.8 Summary of multivariate analysis with regard to effective regurgitant orifice area.
Changes in EROA
Model condition
95% CI
Sign. Dif.
mm2
Annulus:
Normal
PM vertical position:
Dilated
1.9 (vs. normal)
1.78 ~ 2.09
†
Normal
-
-
-
Apical
2.5 (vs. normal)
2.34 ~ 2.65
†
-
-
-
Lateral
1.1 (vs. normal)
0.90 ~ 1.28
†
Postero-lateral
0.6 (vs. normal)
0.34 ~ 0.77
†
PM horizontal position: Normal
PM, papillary muscle; CI, confidential interval; EROA, effective regurgitant orifice area;
†, statistically significant
– 65 –
Load on papillary muscle N
10
Anterior
Posterior
8
n=15
6
4
2
0
N- N- N- N- N- N- D- D- D- D- D- DN-N N-L N-P A-N A-L A-P N-N N-L N-P A-N A-L A-P
Fig.3.19 Comparison of load applied on the papillary muscle among several mitral valve
setting shown in Table 3.2. Error bars show the 95% confidential interval.
Table 3.9 Summary of multivariate analysis with regard to load on anterior PM.
Changes in load on
Model condition
95% CI
Sign. Dif.
anterior PM N
Annulus:
Normal
PM vertical position:
Dilated
-0.3 (vs. normal)
-0.53 ~ -0.0088
†
Normal
-
-
-
Apical
2.3 (vs. normal)
2.07 ~ 2.59
†
-
-
-
Lateral
-1.4 (vs. normal)
-1.76 ~ -1.12
†
Postero-lateral
-2.9 (vs. normal)
-3.19 ~ -2.55
†
PM horizontal position: Normal
PM, papillary muscle; CI, confidential interval; †, statistically significant
Table 3.10 Summary of multivariate analysis with regard to load on posterior PM.
Changes in load on
Model condition
95% CI
Sign. Dif.
posterior PM N
Annulus:
Normal
PM vertical position:
Dilated
0.3 (vs. normal)
0.09 ~ 0.60
†
Normal
-
-
-
Apical
2.6 (vs. normal)
2.31 ~ 2.83
†
-
-
-
Lateral
-0.1 (vs. normal)
-0.43 ~ 0.20
NS
Postero-lateral
-2.6 (vs. normal)
-2.93 ~ -2.30
†
PM horizontal position: Normal
PM, papillary muscle; CI, confidential interval; NS, not significant; †, statistically significant
– 66 –
だけでなく，評価項目に設定した逆流分画
や有効逆流弁口面積についても，数量化理
論 I 類による統計的手法を用いることで各
可変パラメータ単独の影響を体系的に見出
すことが可能であり，逆流モデル評価に対
する評価項目の適切性を示唆する知見が得
られた．
取得された評価パラメータの絶対値に
関して他の研究報告と直接比較し議論する
ことは計測方法の違いといった点で若干困
難であるが，Otsuji らの報告
17)
によると逆
流量は平均で 6.7mL，有効逆流弁口面積は
10mm2 と本試験結果と近似した値を示して
いる．一方，逆流分画については本シミュ
Fig.3.20 Chordae tendinea tension.98)
All chordae tendineae were
cut except the one under
examination.
Unit
was
gram.
CTT,
chordae
tendinea tension.
レータで得られた結果は臨床例でみられる
20%
97)
に満たず低値を示した．しかし，3 つの評価パラメータから総合的に判断する
と，作製した病態モデルは僧帽弁閉鎖不全のモデルとして満足のいくものであり，健
常モデルとの相対的な比較を実施するに十分な機能を有しているといえる．したがっ
て次章で行う人工弁輪特性を把握するための僧帽弁閉鎖不全モデルを本シミュレータ
で再現し，健常モデル，病態モデル，弁形成モデルの三者で逆流抑止効果について比
較検討することは問題ないと推察される．一方，乳頭筋に作用する負荷に関しては，
弁輪を拡大することで前外側乳頭筋と後内側乳頭筋で交互作用が認められるなど，一
定の傾向は得られなかった．また，乳頭筋の位置を幾何学的に変更することによる様々
な閉鎖不全モデルに対する負荷傾向の相違も確認できなかった．実験的に検討した研
究として Salisbury らは雑種成犬を用い，対象とする 1 本の腱索以外を全て切除した上
で腱索に作用する負荷を計測し，Fig.3.20 に示すような波形を取得している
98)
．1 つ
の腱索を残し全てを切除しているためにこの値は乳頭筋に作用している荷重をそのま
ま反映しているものといえる．この研究報告は，多くの腱索を切除しているために，
弁尖の逸脱が生じ重度の逆流が発生していると予想されることから直接本試験結果と
比較することは難しいが，我々が取得した乳頭筋の波形に酷似していることが見て取
れる．つまり，計測した乳頭筋負荷に対しては波形の観点からみると Salisbury らの報
告と一致しており，乳頭筋の位置をある一定条件に固定した上での比較検討には十分
有用な情報を得られるものと類推される．特に臨床においては乳頭筋の負荷は取得す
ることは困難であり，第 5 章にて実施する腱索断裂モデルに対する手術手技の有効性
評価の一指標に成り得ると考察される．
– 67 –
3.4.2 僧帽弁閉鎖不全モデルと臨床の関連性
本試験の結果は様々な臨床報告や実験的に確認された研究報告
17-20,99-102)
と一致し
ているといえる．例を挙げると，Boltwood らは 2D エコーにより拡張型心筋症に罹患
した患者は弁輪拡大により僧帽弁逆流が増大すると報告しており，乳頭筋位置異常と
いった因子から独立した形で弁輪拡大の影響を検討した我々の試験結果と一致してい
る
99)
．ここで作製した弁輪拡大モデルは後尖側弁輪を伸長することによって弁輪短軸
径は 5.5mm 伸展し，弁輪面積は 3.7cm2 から 5.2cm2 まで約 41%増大した．Zhou らの弁
輪拡大症例における弁輪面積拡大は健常人に対して 44%高値であるという臨床知見 74)
を鑑みると，本試験で試みた弁輪拡大モデルは逆流の増大といった点だけでなく面積
変化率の観点からも類似していることが確認され，弁輪拡大モデルとして妥当である
ことが理解できる．また，Godley，Burch，Ogawa らは乳頭筋位置異常によって弁尖が
緊張し，弁尖接合不全から逆流が発生していると報告しており
100-102)
輪平面−乳頭筋間距離と逆流の関係をエコーにより検討している
17)
，Otsuji らも弁
．Table 3.1 に示し
た榊原記念病院のデータからも，弁形成前後で有意に弁輪−乳頭筋間距離が減少する
ことで，逆流の程度を示す Grade も有意に改善していることがわかる．本シミュレー
タは乳頭筋位置異常のみを左室機能から独立させた形で再現することが可能であり，
得られた結果も位置異常から誘発される弁尖接合不全（弁輪平面−乳頭筋間距離の増
加）により逆流が発生していることを示唆するものと推察される．こうした結果は逆
流発生メカニズムを検討する臨床報告を裏付ける結果であるといえる．Kono や Sabbah
らも同様に，逆流はより心室形態が球形に近いほど，つまり乳頭筋の位置が異常に変
位することにより発生すると報告している
18-20)
．ここで例示した上記の研究は我々の
研究結果と類似していることが理解できる．しかし，こうした臨床あるいは実験的な
研究の問題は心室形態の幾何学的な位置と血行動態を独立させた上で逆流発生のメカ
ニズムを検討したものではなく，in vivo による検討の典型的な limitation であることを
留意しておく必要がある．つまりこれらの研究は，心室形態の変化に着目していると
はいえ血行動態にはばらつきがあり，心室形態あるいは血行動態のいずれのパラメー
タが逆流に影響を及ぼしているのか，あるいは組み合わせによって逆流が発生してい
るのか，詳細な判断は困難となっている．本シミュレータは流量や動脈圧といった血
行動態を維持しているにも関わらず，左室の幾何学的な形態変化のみを模擬すること
で十分な僧帽弁逆流が再現可能であった．つまり，血行動態から完全に独立した形で
逆流発生のメカニズムを検証でき，臨床研究や実験的研究の成果を支持する結論が得
られたといえる．
本研究で開発した in vitro シミュレータは乳頭筋位置，弁輪サイズといった僧帽弁構
造を独立して，あるいは組み合わせでコントロールし，逆流との相互関係を見出すこ
とが可能であった．元来僧帽弁は弁輪，弁尖，腱索，乳頭筋といった要素が統合的に
機能し，心周期を通して効果的に閉鎖しているものであるが
104)
，その調和が崩れた
際の逆流発生のメカニズムを本シミュレータで容易に再現できたといえる．つまり，
– 68 –
弁輪拡大，乳頭筋位置異常はそれぞれが僧帽弁閉鎖不全の決定因子であり，僧帽弁の
空間的調和がそのいずれか，あるいは複合して崩壊することで逆流発生やその増悪化
に関与することが明らかとなったと結論付けられる．こうしたシミュレータのコンセ
プトや，本試験から得られた知見は，臨床医の逆流発生メカニズムの分かり易い理解
に繋がると推察され，治療戦略の立案に対する効果的な情報に成り得る可能性を有し
ているといえる．つまり，弁輪拡大症例に対する人工弁輪適用の逆流抑止効果として
の意義や
63,103,104)
，内科的治療の有効性評価（薬剤による後負荷減少といった血行動
態 の 変 化 に よ る 逆 流 の 軽 減 ）， あ る い は 乳 頭 筋 間 の 心 筋 切 除
repositioning
103,106)
105)
や乳頭筋位置の
といった新しい外科的な処置に対する効果の把握に重要な役割を果
たすものと考えている．
3.4.3 人工弁輪特性評価のための僧帽弁閉鎖不全モデルの選定
弁形成術の目的は，後尖側の拡大した弁輪の修復や弁尖接合部の改善を目標とし，
生理的な弁口面積と正常な僧帽弁輪の動的な挙動を維持することで，術後の再逆流の
発生を防止することにある
16,22,34,62)
．その際に用いられる人工弁輪は，拡張型心筋症
から誘引される二次的な弁輪拡大や，乳頭筋位置異常に伴う僧帽弁逆流に対して多く
適用されている
70-72)
ことから，人工弁輪特性評価に適用する僧帽弁閉鎖不全モデルは
弁輪拡大，乳頭筋位置異常により僧帽弁に構造的変化を来しているモデルの必要があ
る．特に，乳頭筋位置異常については，左室拡大に伴って乳頭筋が心尖方向に変位す
る点，および虚血性心疾患に伴う僧帽弁逆流は乳頭筋が弁輪平面より離れ，特に慢性
期においては外側に変位するといった点に基づき，最終的に D-A-P モデルを人工弁輪
評価のための僧帽弁閉鎖不全モデルとして選定した．本試験結果からも明白なように，
このモデルは健常モデルである N-N-N に対して逆流量，逆流分画，逆流有効弁口面積
といった評価項目に関していずれも有意に増悪しており，D-A-P モデルを人工弁輪適
用モデルとすることは上記臨床報告を考慮しても問題ないと推察される．
3.5
本章の小括
本章では人工弁輪の動特性評価や僧帽弁閉鎖不全に対する外科的治療の有効性 評
価を目的に血液循環シミュレータの開発を行い，僧帽弁の構造的変化に着目すること
で，病態モデルである僧帽弁閉鎖不全モデルの再現を試みた．その結果以下の知見が
得られた．
(1)
大血管のコンプライアンス要素および末梢血管の流体抵抗をそれぞれ集中定数
化することで表現されるウィンドケッセルモデルを基本とした循環シミュレー
タに弁輪，弁尖，腱索，乳頭筋の連続性を保持した状態で採取したブタの僧帽弁
を組み込んだ．このブタ僧帽弁を構成する 4 つの要素の位置関係を相互に変更す
る機構を装備することで，患者で観察される諸種の僧帽弁閉鎖不全モデルの具現
– 69 –
化が可能であった．
(2)
モデル試験により得られた結果を数量化理論 I 類による統計的数学モデルを構築
し解析することで，弁輪拡大や乳頭筋位置異常といった各々のパラメータが虚血
性僧帽弁閉鎖不全における逆流発生の決定因子である可能性が示された．この知
見は虚血性僧帽弁閉鎖不全の機序を検討した様々な臨床研究や動物実験結果を
工学的に支持するものであり，僧帽弁閉鎖不全モデルとしての妥当性を示唆する
ものであった．
(3)
また，開発した循環シミュレータは，その特徴を生かすことによって現行の僧帽
弁閉鎖不全に対する外科的治療の有効性確認に適用できるだけでなく，新しい医
療用具や治療法の評価を実施するツールとしてもその汎用性の高さを示唆する
ものであると結論付けられた．
第 4 章では，僧帽弁閉鎖不全に対する外科的治療の有効性評価の一貫として，臨床
で使用されている各種人工弁輪を本循環シミュレータに適用し，各々の人工弁輪の有
する特性の把握や，人工弁輪による僧帽弁閉鎖不全治療の効果について検討していく．
– 70 –
第4章
循環シミュレータを用いた動的環境下での
各種人工弁輪性能評価
4.1
本章の目的
4.2
試験方法
4.3
試験結果
4.4
考察
4.5
本章の小括
4.1
本章の目的
僧帽弁逆流に対する弁形成術は患者の弁の解剖学的な状態や術者の手技の熟練 度
に依存する
33)
とされているものの，術後の生存率，患者管理，心機能といった点で弁
置換術に比して弁形成術は有利であることから外科的処置の第一選択として積極的に
施行されている．歴史的にみると，弁形成術の初期の段階では，拡張している後尖側
弁輪を糸により縫縮し，前尖を利用して逆流を抑止するといった弁輪縫縮術が主体で
あった
107,108)
が，手技の再現性や逆流の再発といった問題が散見され広く普及するこ
とはなかった．しかし，体外循環や心筋保護の進歩に加え，弁形成術に人工弁輪を適
用することによって良好な手術成績が現在では確保されつつある．Table 4.1 は弁形成
術と弁置換術の術後の死亡率を比較した様々な研究報告をまとめたものである
46,109-114)
．各々の報告から得られた共通の知見としては，顕著に弁形成術における術後
死亡率の低さが示唆されている．こうした臨床例からも人工弁輪を用いた僧帽弁形成
術の優位性は理解できるが，使用されている人工弁輪の特性評価に着目するとその報
告が様々であることは第 1.3.3 項で述べた通りである．第 3 章では，僧帽弁閉鎖不全
モデルの作製を目的に体内環境を模擬した循環シミュレータを開発し，バリデーショ
ン試験を実施した結果，僧帽弁の構造的な変化を意図的に行うことで臨床で認められ
る僧帽弁閉鎖不全を再現可能であることが確認された．本章では，再現した僧帽弁閉
鎖不全モデルに対して人工弁輪を用いた弁形成術を施行することで，健常モデル，病
態（僧帽弁閉鎖不全）モデル，弁形成モデルの三者に関して比較検討を行い，人工弁
輪の特性評価に加えて，人工弁輪を用いた弁形成術の効果を把握することを目的に，
検討を加えた．
Table 4.1 Comparison of operative mortality rate; Mitral valve repair vs. replacement.46,109-114)
Mitral Valve Repair
Yacoub et al.
46)
Oliveira et al.
109)
Orszulak et al.
Adebo et al.
Sand et al.
110)
111)
112)
Angell et al.
Oury et al.
113)
114)
Mitral Valve Replacement
n
% Mortality
n
% Mortality
86
5.0
46
11.0
82
4.9
101
5.0
131
6.1
106
7.5
21
0
44
6.8
48
0
222
4.0
5.4
72
18.1
0
46
13.0
112
34
– 72 –
4.2
試験方法
4.2.1 対象とした人工弁輪
現在，本邦で使用されている人工弁輪は Fig.1.7 で示したように，Carpentier-Edwards
Classis Ring （ 以 下 Rigid Ring ）， Duran Flexible Ring （ 以 下 Flexible Ring ），
Carpentier-Edwards Physio Ring （ 以 下 Physio Ring ）， Cosgrove-Edwards Ring （ 以 下
Cosgrove Ring）の 4 種類となっている．各々の人工弁輪の特徴については，Table 4.2
にまとめた．
本試験では，上記 4 種類の人工弁輪 Flexible Ring，Rigid Ring，Physio Ring，Cosgrove
Ring を対象として比較検討を行った．使用した人工弁輪のサイズは，Table 4.3 に示し
たように Flexible Ring は 25, 27, 29mm とし，Rigid Ring では 34mm，Physio Ring では
32mm，Cosgrove Ring では 30mm を採用した．サイズの選択は，臨床における標準的
な手法の左右繊維三角間距離や前尖の大きさを参照する
74)
等，各人工弁輪のサイザー
を用いることにより実施した．
4.2.2 試験装置および計測項目
第 3 章で述べたように，開発した循環シミュレータは左心系の循環をウィンドケッ
セル理論に基づきモデル化した血液循環モデルである．左心系の循環を模擬する本シ
ミュレータの構成要素の中で心臓に相当する箇所は透明なアクリル平板により作製さ
れ上下に分解することが可能となっている．上部を左心房ケーシング，下部を左心室
ケーシングとし，左心房−左心室のモデル間にブタから intact な状態で採取したブタ
僧帽弁を設置した．左心房モデルケーシングの上流部には左心房弾性要素を付加し，
さらに左房圧を定圧に保つオーバーフロータンクを配置した．左心室ケーシングには
ケーシングの側面にポリウレタン製の膜（ダイアフラム）を取り付け，空気による陽
陰圧を作用させることにより心拍出を実現するよう，駆動源として左心室モデルに空
気圧駆動装置 VCT-100（東洋紡績㈱）を接続した．大血管のコンプライアンス要素お
よび末梢血管の流体抵抗はそれぞれ集中定数化することにより，大動脈コンプライア
ンスタンク，末梢抵抗から構成した．なお，大動脈弁位には 23mm の機械式単葉弁で
ある Medtronic Hall 弁（Medtronic Inc.）を装着した（Fig.4.1）．
体循環状態の把握，および目標とする大動脈圧や体循環流量を設定するために，大
動脈コンプライアンスタンクに設けた圧力ポートより，大動脈圧計測用のひずみゲー
ジ式圧力トランスデューサ Model UK801(TW)（バクスター㈱）を装着し，圧力値を計
測した．また，大動脈弁下流側には，径 18mm の電磁血流量計プローブ Model FF-180T
（日本光電㈱）を設置し，循環動態のモニタリングを実施した．
僧帽弁機能を評価するための僧帽弁位流量は，左心房弾性要素および左心房ケーシ
ング間の流入路に管路径 30mm の電磁血流量プローブ Model FF-300TA（日本光電㈱）
を取り付けることでデータを取得した．左心房圧力，左心室圧力については，それぞ
れ左心房ケーシング，左心室ケーシングに圧力ポートを設け，ひずみゲージ式圧力ト
– 73 –
Table 4.2 Core materials and basic characteristics of four types of annuloplasty rings used in
this study.
Ring types
Core Materials
Characteristics
to need a remodel for a normal
shape
to minimize a redilate conditon
after the annuloplasty
Titanium alloy
to secure a maximum mitral
orifice area
to reduce a risk of
Carpentier-Edwards Classic Ring
thromboembolism
(Hereinafter; Rigid Ring)
to keep a left ventricle function
to maintain a physiological
annulus movement
to minimize a risk of LV outflow
Silicone rubber
tract obstruction due to systolic
anterior motion (SAM)
Duran Flexible Ring
(Hereinafter; Flexible Ring)
to preserve natural 3:4 ratio
between the anteroposterior
Anterior side;
diameter and transverse diameter
Titanium alloy
during systole
to restores anatomical size and
Posterior side;
shape to provide optimal orifice
Polyester
area
Carpentier-Edwards Physio Ring
(Hereinafter; Physio Ring)
to keep a left ventricle function
to maintain a physiological
annulus movement
Silicone rubber
Cosgrove-Edwards Ring
(Hereinafter; Cosgrove Ring)
– 74 –
Table 4.3 Nominal diameter for each annuloplasty ring, adopted in this study.
Test cycles
Valve#1
Valve#2
Valve#3
Flexible Ring
27
Rigid Ring
25
−
Physio Ring
34
−
29
−
−
Cosgrove Ring
−
32
−
30
Unit: mm
Flow direction
Flow direction
LA
Driving port
LV
Porcine mitral valve
A
Aortic valve
B
Fig.4.1 Left heart portion of in vitro mitral valve simulator. (A) Side view. LA, left atrium;
LV, left ventricle. (B) Close view of aortic valve. Medtronic Hall valve with a
nominal diameter of 23mm.
– 75 –
ランスデューサ Model UK801(TW)（バクスター㈱）を用いることにより計測を行った．
（Fig.4.2）
また，僧帽弁の挙動は，左心房モデルの上部のアクリル板を通してデジタルビデオ
カメラ Model DCR-TRV900（ソニー㈱）によって撮影した．
作動流体は組織保存の目的で常温の生理食塩水とした．
Elastic LA model
Electromagnetic
flowmeter probe
Strain gauge pressure
transducer
LA casing
Electromagnetic
flowmeter probe
LV casing
Fig.4.2 Close view of LA and LV casing with the electromagnetic flowmeters and
the strain gauge type pressure transducers. LA, left atrium; LV, left
ventricle.
– 76 –
4.2.3 評価項目
(1)
設定した評価項目の概要
本章では，人工弁輪を病態モデルである僧帽弁閉鎖不全モデルに適用した弁形成モ
デルを作製し，人工弁輪を用いた僧帽弁形成術の施行により，病態が改善しているか
について評価を実施する．したがって評価項目は，弁が閉鎖の過程にある心収縮期に
おいて，逆流に関連する指標を主体として設定した．また，弁形成術により逆流の抑
止効果は改善されたが，過剰な縫縮により弁開放期に人工弁輪が抵抗要素として働く
ことや，左心室への流入路となる弁口が閉塞するなどといった流入不全の問題が懸念
されるため，逆流関連の指標に併せて弁が開放する過程である心拡張期についても評
価指標を設定した．
(2)
心収縮期における評価項目
心収縮期における評価項目は，本シミュレータの流量計により取得した僧帽弁流量
波形から，1 心拍あたりの僧帽弁逆流量（心収縮期における流量波形負値の時間積分）
を算出することにより，評価指標の 1 つとした．同様に，僧帽弁逆流の重症度を評価
する指標の 1 つとして，臨床で適用されている逆流分画
82,90)
，および有効逆流弁口面
積（左心房左心室の圧較差および逆流量から算出した逆流に関与している概念上の面
積） 82,91,92) を設定した．各々の詳細については第 3.3.1 項を参照されたい．
(3)
心拡張期における評価項目
心拡張期においては，弁が開放する過程での左心房−左心室圧較差および，左心室
への流入流量から算出する有効弁口面積を評価指標として設定した．僧帽弁閉鎖不全
モデルに対して人工弁輪による形成術を実施後，人工弁輪が抵抗として働く場合には
圧較差が増大し，有効弁口面積は低値を示すことになる．また，過度の縫縮により，
流入のオリフィスが小さくなる場合も本指標は加味している．有効弁口面積は以下の
式により算出される
115,116)
．
左室流入期における平均左心房−左心室圧較差 ∆Pdia は，
∆Pdia
∫
=
Tdia
( LAP − LVP ) dt
(4.1)
Tdia
Tdia : 流入時間
EOA =
Qin
51.6 × ∆Pdia
(4.2)
– 77 –
EOA (Effective Orifice Area)：有効弁口面積
Qin ：流入流量
(4)
その他項目
左心房ケーシング上部に設置したデジタルビデオカメラにより撮影した弁挙動 の
映像を Adobe Premiere 6 LE（Adobe Systems Inc.）を用いてキャプチャ画像として抽出
し，僧帽弁開放期および閉鎖期における人工弁輪の様子を観察した．
また，前外側乳頭筋および後内側乳頭筋に作用する負荷については，左心室ケーシ
ング下方に設置した Load Cell により計測を行い，シミュレータに特化した評価指標
として弁形成前後における負荷の変化を検討した．
4.2.4 試験方法
第 3 章で選定した僧帽弁閉鎖不全モデル（D-A-P モデル：弁輪を拡大させ，乳頭筋
を心尖方向かつ Postero-lateral に変位）に対し，試験対象とする 4 種類の人工弁輪を縫
着した弁形成モデルを作製した．試験は，対照として健常モデル，僧帽弁逆流を模擬
した閉鎖不全モデルである病態モデル，病態モデルに人工弁輪を適用した弁形成モデ
ルの 3 者に対して比較検討を行った．
ブタ僧帽弁に対して人工弁輪を縫合するに際し，同一の弁に対して第 4.2.1 項で示
した 4 種類の人工弁輪を縫着することは，縫合部からの漏れや弁の構造的劣化を来す
可能性がある．そのため，1 つのブタ僧帽弁に対して 2 つの人工弁輪を適用すること
とした．したがって，試験は Table 4.3 に示したように 3 つのブタ僧帽弁に対して実施
した．人工弁輪の縫着は試験結果に対する人為的なバイアスを除去するために，経験
のある外科医（半蔵門循環器クリニック 加瀬川均氏，榊原記念病院 下川智樹氏）に
より上部左心房ケーシングのみを取り外した上で実施された（Fig.4.3）．
試験条件は Table 4.4 に示した通り，空気圧駆動装置(㈱東洋紡績：VCT-100)の駆動
条件を拍動数 70bpm（beat/min），収縮時間比 35%（収縮時間：約 400msec）に設定し，
平均大動脈流量 5.0L/min，平均大動脈圧 90mmHg となるように，駆動陽圧，駆動陰圧
及び末梢抵抗を適宜調節した．
Table 4.4 Experimental conditions throughout this study.
Items
Setting value
Preload (LAP)
mmHg
10
Afterload (AoP)
mmHg
90
Aortic flow rate
L/min
Approx. 5.0
Heart rate
beat/min
Systolic fraction
%
LAP, left atrial puressure; AoP, aortic pressure.
– 78 –
70
35
Fig.4.3 Mitral valve repair using the Flexible Ring by an experienced surgeon, Dr.
Kasegawa.
まず，健常モデルにおいて，第 4.2.2 項で述べた計測項目についてデータを取得し
た．その後，僧帽弁閉鎖不全を実現するために，ブタ僧帽弁の弁輪を拡大させ，乳頭
筋位置を垂直方向下方に，さらに水平方向に変位させ，病態モデルである D-A-P モデ
ルを作製した（詳細は Fig.3.5 および Table 3.2 を参照のこと）．健常モデルと同様に各
種計測項目についてデータ取得後人工弁輪を病態モデルに縫着し，弁形成モデルを作
製した．人工弁輪については，上述のように 1 つのブタ僧帽弁に対して 2 種類まで適
用し，1 つの人工弁輪におけるデータ取得後，離断した上で，異なる人工弁輪を縫着
し同様の試験を繰り返した．
データ取得は，計測制御用ソフトウェア Labview Ver.6.02（ National Instruments Corp.）
を使用し，A/D コンバータ DaqPad-MIO-16XE-50（National Instruments Corp.）を介し
てパーソナルコンピュータ Model PDP-121（(前)Compaq Computer Corp.）にサンプリ
ング周波数 500Hz にて記録した．
4.2.5 統計解析
評価項目はすべて二値変数ではなく連続量であることから，平均，分散といった記
述統計量にて結果を表した．また，群間の比較が容易に理解できるよう，併せて平均
値の 95%信頼区間についても付記した．
本章では，健常モデル，病態モデル，弁形成モデルの 3 者（実際は 4 種類の人工弁
輪を含めると 6 者）について比較を行い，人工弁輪による弁形成の効果や，各種人工
弁輪の特性を検討するため，多群間の比較が必要となる．従来実施される 2 群間の平
– 79 –
均値の差の検定では t 検定等が適用される場合が多いが，この繰り返しでは第一種過
誤の確率が高くなることから多重性を考慮した Tukey-Kramer test を本試験では実施し
117)
，全ての群間に対して対比較を行った．
Tukey-Kramer test では，以下の(4.3)，(4.4)式から各群毎に平均 xi および分散 V i を
計算する．
ni
xi =
∑x
j =1
ij
(i = 1, 2, ⋅ ⋅⋅, a)
ni
ni
Vi =
∑ (x
j =1
ij
(4.3)
− xi ) 2
(i = 1, 2, ⋅ ⋅⋅, a )
ni − 1
(4.4)
φ E および誤差分散 VE を計算すると
次に，誤差自由度
φ E = N − a = n1 + n2 + L + na − a
(4.5)
a
VE =
∑ (n − 1) V
j =1
i
i
(4.6)
φE
となる．各群のすべての組み合わせについて検定統計量 t i j を以下の式により算出す
る．
ti j =
xi − x j
1 1
VE  + 
n n 
j 
 i
(i, j = 1, 2, ⋅ ⋅⋅, a; i < j )
(4.7)式により算出された検定統計量 t i j の絶対値が | ti j | ≥ q (a, φ E ; α )
(4.7)
2 であれば，i
群と j 群の平均値に差があると判断できる．ここで， q(a, φE ; α ) はステュデント化され
た範囲の上側 100 α %点である．
この手法を用いることで，検出力を弱めることなく多群間における対比較が可能と
なる．
記 述 統 計 の 解 析 に は 統 計 解 析 ソ フ ト ウ ェ ア STATA Ver.7.0 （ Stata Corp. ） を ，
Tukey-Kramer test にはオープンソースの統計解析ソフトウェア R を用い，p<0.05 を統
計学的有意とした．
– 80 –
4.3
試験結果
4.3.1 逆流量
Fig.4.4 には健常モデル，病態モデル，および弁形成モデルとして Flexible Ring，Rigid
Ring，Physio Ring，Cosgrove Ring における逆流量の比較を図示した．Table 4.5 には各々
のモデルにおける観測数，逆流の平均値，分散，および平均値の上限・下限 95%信頼
区間をまとめ，さらに Table 4.6 には Tukey-Kramer test により全群間に対する多重比較
を行った結果として p 値を示した．僧帽弁閉鎖不全である病態モデルを作製すること
により，逆流量は健常モデルの 5.9mL/beat から 10.8mL/beat と，83%有意に増大する
傾向を認めた（p<0.0001）．また，病態モデルに対して 4 種の人工弁輪を用いて弁形成
術を施行することにより，健常モデルまで逆流量が改善することは確認されなかった
が，いずれの人工弁輪においても高度に逆流量の減少を認めた（Flexible Ring; 平均逆
流量 8.7mL/beat, p<0.0001. Rigid Ring; 9.3mL/beat, p<0.0001. Physio Ring; 9.8mL/beat,
p<0.005. Cosgrove Ring; 8.0mL/beat, p<0.0001）．人工弁輪間での比較では，Flexible Ring
と Physio Ring，Rigid Ring と Cosgrove Ring，Physio Ring と Cosgrove Ring については
統計学的に有意差が認められた（各々p<0.005，p<0.005，p<0.0001）．
4.3.2 逆流分画
Fig.4.5 には逆流分画について，健常モデル，病態モデル，および 4 種類の人工弁輪
を用いた弁形成モデルの比較結果を図示した．また，Table 4.5 と同様に，逆流分画に
関する記述統計量についてすべてのモデルに対して Table 4.7 にまとめた．健常モデル
における逆流分画は 7.1%を示し，病態モデルを作製することで逆流分画は 12.5%まで
約 76%増大した（p<0.0001）．この病態モデルに対して弁形成を実施することにより，
逆流分画はいずれも高度に減少した（Flexible Ring; 平均逆流分画 10.4%, p<0.0001.
Rigid Ring; 10.7%, p<0.0001. Physio Ring; 11.6%, p<0.05. Cosgrove Ring; 9.6%, p<0.0001）
が，健常モデルと比較すると著明に高値を示した（Table 4.8）．弁形成モデルにおける
各種人工弁輪の比較では，Cosgrove Ring は他の人工弁輪の中で最も逆流分画は低値を
示し，いずれも統計学的に有意差を認めた（p<0.05; vs Flexible Ring. p<0.05; vs Rigid
Ring. p<0.0001; vs Physio Ring）．また，Flexible Ring の逆流分画は平均で 10.4%と，
Physio Ring の 11.6%に比して有意に低値を示した（p<0.005）．
4.3.3 有効逆流弁口面積
逆流の重症度を判定する一指標である有効逆流弁口面積に関して，健常モデル，病
態モデル，弁形成モデルの比較結果を Fig.4.6 に図示した．さらに，Fig.4.6 の結果を記
述統計量および，Tukey-Kramer test における各群間比較の結果として p 値を用いて
Table 4.9, 4.10 にまとめた．病態モデルにおいて有効逆流弁口面積は 10.4mm2 を示し，
健常モデルの 5.8mm2 に比して 79%増大する結果が得られ，統計学的にも有意差を認
めた（p<0.0001）．一方，この病態モデルに弁形成術を施行することにより，有効逆流
– 81 –
12
*
**
Backflow mL/beat
10
**
**
**
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible
Rigid
Physio
Cosgrove
Repaired
Fig.4.4 Comparison of backflow among normal model, diseased model, and four types of
annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper 95% confidential interval.
*, statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant (vs.
Diseased model)
Table 4.5 Summary of descriptive statistic for the backflow in each model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Normal model
52
5.9
0.94
5.63
6.17
Diseased model
50
10.8
0.66
10.55
11.02
Flexible
51
8.7
1.56
8.39
9.09
Rigid
16
9.3
0.65
8.92
9.78
Physio
17
9.8
0.68
9.35
10.20
7.63
8.34
Repaired model
Cosgrove
17
8.0
0.48
LCI, lower confidential interval; UCI, upper confidential interval.
Table 4.6 Tukey-Kramer test results for all the combinations – backflow –
Normal model
Diseased model
p<0.0001
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Physio
---
---
---
---
Repaired model
Flexible
<0.0001
<0.0001
---
---
---
Rigid
<0.0001
<0.0001
0.248
---
---
Physio
<0.0001
<0.005
<0.005
0.807
---
Cosgrove
<0.0001
<0.0001
0.07
<0.005
– 82 –
<0.0001
14
Regugitant fraction % 1
*
**
12
**
**
**
10
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible
Rigid
Physio
Cosgrove
Repaired
Fig.4.5 Comparison of regurgitant fraction among normal model, diseased model, and four
types of annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper 95% confidential
interval. *, statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant (vs.
Diseased model)
Table 4.7 Summary of descriptive statistic for the regurgitant fraction in each model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Normal model
52
7.1
1.12
Diseased model
50
12.5
0.725
6.8
12.2
7.4
12.7
Flexible
51
10.4
1.94
Rigid
16
10.7
0.682
Physio
16
11.6
0.784
10.0
10.3
11.1
9.1
10.8
11.2
12.1
10.0
Repaired model
Cosgrove
17
9.6
0.671
LCI, lower confidential interval; UCI, upper confidential interval.
Table 4.8 Tukey-Kramer test results for all the combinations – regurgitant fraction –
Normal model
Diseased model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Physio
p<0.0001
---
---
---
---
Flexible
<0.0001
<0.0001
---
---
---
Rigid
<0.0001
<0.0001
0.919
---
---
Physio
<0.0001
<0.05
<0.005
0.178
---
Cosgrove
<0.0001
<0.0001
<0.05
Repaired model
– 83 –
<0.05
<0.0001
2
Effective regurgitant orifice area mm
12
*
**
10
**
**
**
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible
Rigid
Physio
Cosgrove
Repaired
Fig.4.6 Comparison of effective regurgitant orifice area among normal model, diseased
model, and four types of annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper
95% confidential interval. *, statistically significant (vs. Normal model); **,
statistically significant (vs. Diseased model)
Table 4.9 Summary of descriptive statistic for the effective regurgitant orifice area in each
model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Normal model
51
5.8
0.79
5.54
6.04
Diseased model
49
10.4
0.54
10.20
10.62
Flexible
51
8.3
1.37
7.97
8.63
Rigid
16
8.9
0.63
8.51
9.36
Physio
17
9.6
0.66
9.20
10.30
7.07
7.74
Repaired model
Cosgrove
17
7.4
0.42
LCI, lower confidential interval; UCI, upper confidential interval.
Table 4.10 Tukey-Kramer test results for all the combinations
– effective regurgitant orifice area –
Normal model
Diseased model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Physio
p<0.0001
---
---
---
---
Flexible
<0.0001
<0.0001
---
---
---
Rigid
<0.0001
<0.0001
0.149
---
---
Physio
<0.0001
<0.05
<0.0001
<0.0001
---
Cosgrove
<0.0001
<0.0001
<0.01
<0.05
Repaired model
– 84 –
<0.0001
弁口面積は 4 種類全ての人工弁輪において著明に改善を認めた（Flexible Ring; 8.3mm2 ,
p<0.0001. Rigid Ring; 8.9mm2 , p<0.0001. Physio Ring; 9.6mm 2 , p<0.05. Cosgrove Ring;
7.4mm2 , p<0.0001）．中でも Cosgrove Ring は他の人工弁輪に比較して最も低値を示し
ており，Flexible Ring，Rigid Ring，Physio Ring に比して有意差を認めた（p<0.01; vs
Flexible Ring. p<0.05; vs Rigid Ring. p<0.0001; vs Physio Ring）．
4.3.4 有効弁口面積
心拡張期における評価指標として設定した有効弁口面積に関して，健常モデル，病
態モデル，4 種の弁形成モデルの比較結果を Fig.4.7 に図示した．Table 4.11 にまとめ
た記述統計結果からも明らかなように病態モデルでは有効弁口面積が 5.0cm2 を示し，
健常モデルの 3.4cm2 に比して 47%高値であった．また，弁形成を施すことにより，拡
大した有効弁口面積は Flexible Ring，Physio Ring，Cosgrove Ring については健常モデ
ルまで改善する結果が Tukey-Kramer test より明らかとなった（Table 4.12）．一方，Rigid
Ring に関しては病態モデルと比較すると有意に有効弁口面積は減少しているが，健常
モデルに対しては有意に高値を示した．また人工弁輪間の比較では，Rigid Ring のみ
他の 3 つの人工弁輪に比して高値であり統計学的に有意差を認めた．Flexible Ring，
Physio Ring，Cosgrove Ring の 3 者では有意差は認められず，同等の有効弁口面積を示
した．
また，各人工弁輪を縫着したときの収縮期，拡張期における弁の様子を Table 4.13
にまとめた．
4.3.5 乳頭筋負荷
乳頭筋に作用する負荷は，Table 4.3 に示した弁#1∼3 について交互作用を認めたた
め，各々の弁に関する結果として示した．
弁#1 で実施した Flexible Ring と Rigid Ring における乳頭筋負荷の比較について健常
モ デ ル ， 病 態 モ デ ル と 併 せ て Fig.4.8 に 示 し た ． Table 4.14, 4.15 の 記 述 統 計 量 ，
Tukey-Kramer test 結果からもわかるように，前外側および後内側乳頭筋ともに，健常
モデルに比して病態モデルは高値を示した（いずれも p<0.0001）．Flexible Ring を用い
た弁形成モデルでは，病態モデルに比して負荷は減少傾向を認めたが，特に後内側乳
頭筋についてはその傾向は著しかった．一方，Rigid Ring では前外側乳頭筋に作用す
る負荷は病態モデルの 4.7N から 5.3N へと 13%増加したが，逆に後内側乳頭筋では 9.2N
から 5.7N へと 38%の減少を認めた．
Flexible Ring と Physio Ring の検討を行った弁#2 では Fig.4.9 に示したように，健常
モデルから病態モデルで負荷は増加傾向を認めた．さらに弁形成モデルでは，両人工
弁輪共に病態モデルに比して前外側，後内側乳頭筋に関わらず負荷の増加を認 めた
（Table 4.16, 4.17）．
Fig.4.10 および Table 4.18, 4.19 に示した Flexible Ring と Cosgrove Ring の比較では，
– 85 –
6
Effective orifice area cm
2
*
5
**
4
**
**
**
3
2
1
0
Normal
Diseased
Flexible
Rigid
Physio
Cosgrove
Repaired
Fig.4.7 Comparison of effective orifice area among normal model, diseased model, and four
types of annuloplasty rings. Error bars show the lower and upper 95% confidential
interval. *, statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant
(vs. Diseased model)
Table 4.11 Summary of descriptive statistic for the effective orifice area in each model.
n
Normal model
45
Mean
LCI
UCI
5.9×10
-2
3.33
3.48
-2
4.95
5.12
3.39
3.64
Variance
3.4
45
5.0
8.3×10
Flexible
45
3.5
Rigid
15
4.2
0.17
4.0×10 -3
Diseased model
Repaired model
Physio
15
4.7×10
3.4
4.12
4.19
-3
3.39
3.47
-3
3.51
3.55
1.0×10
Cosgrove
15
3.5
LCI, lower confidential interval; UCI, upper confidential interval.
Table 4.12 Tukey-Kramer test results for all the combinations – effective orifice area –
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Physio
---
---
---
---
0.441
<0.0001
---
---
---
Rigid
<0.0001
<0.0001
<0.0001
---
---
Physio
1.000
<0.0001
0.921
<0.0001
---
Cosgrove
0.674
<0.0001
1.000
<0.0001
0.931
Diseased model
p<0.0001
Repaired model
Flexible
– 86 –
Table 4.13 Appearance of four types of annuloplasty rings at end systole and diastole.
End Systole
End Diastole
Flexible Ring
Rigid Ring
Physio Ring
Cosgrove Ring
– 87 –
Load on PM N
12
10
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible
Rigid
Repaired
Fig.4.8 Comparison of load on papillary muscles among normal, diseased and repaired
models. Error bars show the lower and upper 95% confidential interval. Left and
right bar show the anterior and posterior papillary muscle, respectively.
Table 4.14 Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each model.
Anterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Posterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
n
Mean
Variance
LCI
UCI
18
18
1.6
4.7
1.7×10 -4
3.3×10 -4
1.60
4.65
1.61
4.67
18
18
3.3
5.3
17.7×10 -3
12.9×10 -4
3.24
5.28
3.37
5.32
18
19
2.5
9.2
1.5×10 -3
26.3×10 -3
2.51
9.16
2.55
9.31
18
18
1.2
13.4×10 -3
2.8×10 -3
1.14
5.69
1.26
5.74
5.7
Table 4.15 Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary muscle –
Flexible Ring vs. Rigid Ring
Diseased model
Repaired model
Flexible
p<0.0001
---
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
Normal model
Anterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
Posterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Rigid
– 88 –
--<0.0001
----<0.0001
Load on PM N
12
10
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible
Physio
Repaired
Fig.4.9 Comparison of load on papillary muscles among normal, diseased and repaired
models. Error bars show the lower and upper 95% confidential interval. Left and
right bar show the anterior and posterior papillary muscle, respectively.
Table 4.16 Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each model.
Anterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Physio
Posterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Physio
n
Mean
Variance
LCI
UCI
16
15
4.0
5.1
1.7×10 -4
6.7×10 -4
3.96
5.06
3.97
5.09
18
18
8.9
9.1
15.9×10 -4
22.3×10 -4
8.86
9.09
8.90
9.14
16
15
3.4
6.3
2.6×10 -4
23.0×10 -4
3.35
6.31
3.37
6.36
18
18
7.3
6.6
4.6×10 -4
5.0×10 -4
7.29
6.62
7.31
6.64
Table 4.17 Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary muscle –
Flexible Ring vs. Physio Ring
Diseased model
Repaired model
Flexible
p<0.0001
---
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
Normal model
Anterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Physio
Posterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Physio
– 89 –
--<0.0001
----<0.0001
Load on PM N
12
10
8
6
4
2
0
Normal
Diseased
Flexible Cosgrove
Repaired
Fig.4.10 Comparison of load on papillary muscles among normal, diseased, and repaired
models. Error bars show the lower and upper 95% confidential interval. Left and
right bar show the anterior and posterior papillary muscle, respectively.
Table 4.18 Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each model.
Anterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Cosgrove
Posterior PM
Normal model
Diseased model
Repaired model
Flexible
Cosgrove
n
Mean
Variance
LCI
UCI
18
17
2.0
7.4
4.7×10 -3
0.7×10 -3
1.95
7.42
2.01
7.45
18
18
5.0
3.3
1.0×10 -3
1.2×10 -3
4.96
3.24
4.99
3.27
18
16
2.1
9.5
1.5×10 -4
5.5×10 -4
2.14
9.53
2.16
9.55
18
18
5.2
4.0
7.1×10 -4
37.8×10 -4
5.14
4.01
5.17
4.07
Table 4.19 Tukey-Kramer test results for all the combinations – load on papillary muscle –
Flexible Ring vs. Cosgrove Ring
Diseased model
Repaired model
Flexible
p<0.0001
---
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
---
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
Normal model
Anterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Cosgrove
Posterior PM
Diseased model
Repaired model
Flexible
Cosgrove
– 90 –
--<0.0001
----<0.0001
病態モデルに比して前外側，後内側乳頭筋ともに負荷は減少し，その傾向は Cosgrove
Ring に顕著に認められた．
4.4
考察
4.4.1 人工弁輪による僧帽弁形成術の効果
僧帽弁形成術は，逆流が起こった弁機能を手術により正常化させる目的で実施され
ている．その際に用いられる人工弁輪は様々な形状や材料特性のものが存在している
が，共通していえることはいずれも逆流の抑止を最も重要な目標としていることであ
る．今回実施した試験結果をみると，逆流に関連する指標として設定した 3 つの評価
項目，逆流量，逆流分画，有効逆流弁口面積は，健常モデルの水準までとはいかなか
ったが，いずれの人工弁輪を使用した弁形成モデルにおいても病態モデルに比して著
明に改善する結果が得られた．これらは人工弁輪の主要目的である“逆流抑止”を達
成し，人工弁輪による僧帽弁形成術の有用性を示す重要な知見であるといえる．心収
縮期における逆流抑止効果に対して，心拡張期における評価指標として掲げた有効弁
口面積は，人工弁輪を使用した際に懸念されている“過剰な縫縮”が認められないか
を検証するものである．つまり，人工弁輪により拡大した弁輪を縫縮し逆流を軽減し
たものの，締め過ぎによる流入不全が発生していないかをみた指標である．理解を容
易にするために，本試験結果を基に Fig.4.11 には横軸に逆流量，縦軸に有効弁口面積
の関係をまとめた．赤色実線は健常モデルにおける各々の平均値に対する 95%信頼区
Effective orifice area cm
2
間であり，赤色破線で示した mean±1.96sd はデータ分布の 95%範囲を示している．健
mean-1.96sd LCI
6
UCI
mean+1.96sd
Valve#1
Valve#2
5
Diseased
Valve#3
Normal
4
R
F
C
mean+1.96sd
UCI
LCI
mean-1.96sd
F
P
3
F
Repaired
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Backflow mL/beat
Fig.4.11 Relationship between backflow and effective orifice area, among normal,
diseased and repaired model. Red solid and dotted lines show the 95%
confidential intervals and the 95% range of data distribution, respectively. UCI,
upper confidential interval; LCI, lower confidential interval; F, Flexible Ring;
R, Rigid Ring; P, Physio Ring; C, Cosgrove Ring.
– 91 –
常モデルから弁輪拡大および乳頭筋位置異常を伴った病態モデルを作製することで，
弁口面積や逆流量は増大し顕著に増悪化している．さらにこの病態モデルを対象とし
た弁形成術により弁口面積，逆流量ともに減少していることが理解できる．形成術を
施行したモデルでは，逆流量については健常モデルまで改善していないが，弁口面積
は同等のレベルまで回復しており，過度の縫縮は認められていない．心収縮期および
心拡張期の両面から検討した結果を考慮しても，僧帽弁閉鎖不全を来した病態モデル
に対する人工弁輪を用いた弁形成術は満足する効果が得られたといえる．
人工弁輪による弁形成術の有効性評価は臨床経験に基づくものがほとんどであ る
34-37,40-45,48-51)
が，心機能の状態や血行動態にばらつきのある臨床報告からでは見出せな
かった客観的なデータを取得することが可能であり，臨床経験を工学面から裏付けら
れたといえる．本試験から得られた結果は，弁形成術における人工弁輪の有効性評価
だけでなく，本シミュレータが弁形成術の効果判定に適用可能であることも示唆する
重要な知見であると結論付けられる．
4.4.2 各種人工弁輪の特性比較
4 種類の人工弁輪についてはいずれも十分な弁尖接合が観察され，逆流軽減の観点
からみると奏効していることが確認されたが，有効弁口面積をみると Rigid Ring のみ
Flexible Ring，Physio Ring，Cosgrove Ring に比して統計学的有意に高値を示す結果が
得られている．Rigid Ring は芯材がチタンであり，正常な形状に強制するコンセプト
により開発された人工弁輪であることから
34.62)
，他のシリコーンを芯材としている
Flexible Ring， Cosgrove Ring や後尖側にポリエステル繊維を採用している Physio Ring
に比較すると縫縮効果は少なかったものと推察される．一方，心拡張期末期，および
心収縮期末期において人工弁輪に囲まれた面積の観点から人工弁輪そのものの柔軟性
を検討するために，各種人工弁輪の面積変化の比較を Fig.4.12 に図示した．この図か
らも明らかなように，Rigid Ring は人工弁輪の堅さから心収縮期，拡張期で弁輪面積
の変化は確認されていない．一方，Flexible Ring や Cosgrove Ring では著明に弁輪面積
が変化しており，人工弁輪の縫縮効果を反映する有効弁口面積の減少は芯材の柔軟性
に依存していることが理解できる．また，Fig.4.12 に示した動的環境の本試験から導
出された弁輪面積変化は，第 2 章で述べた Rigid Ring と Flexible Ring の静的試験にお
ける弁輪面積変化（Fig.2.16）と符合している．第 2 章で実施した静的環境の試験およ
び本章で実施した動的環境の試験の両面からみても，心周期を通して弁輪面積が変化
しない Rigid Ring 34) や逆に変化するとされている Flexible Ring 35) の特徴を明確に見出
すことができ，Okada や Yamaura らの臨床報告
53,54,75)
る．Physio Ring は semi-rigid な人工弁輪とされており
と同様の知見が得られたといえ
36)
，前尖部がチタンにより製作
されていることから堅く，後尖側がポリエステル製で選択的にやや柔らかく設計され
ている．この Physio Ring においても病態モデルに比して有効弁口面積は減少しており
縫縮効果は確認できたが，Fig.4.12 に示した拡張期末から収縮期末への弁輪面積の変
– 92 –
Flexible
Physio
Rigid
Cosgrove
5
Annulus area cm
2
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
Diastole
Systole
Fig.4.12 Changes in annulus area from end diastole to end
systole for four types of rings.
化からはその柔軟性を十分に確認することはできなかった．Glasson ら
118)
も羊を用い
た実験により Physio Ring の柔軟性を検討しているが，心周期を通して弁輪面積の変化
は観察されず（Fig.4.13），我々と同様の知見を得ている．本循環シミュレータに特化
した指標として乳頭筋の負荷を提示し評価した結果，柔軟性がある Flexible Ring や
Cosgrove Ring については病態モデルに比較し負荷は減少傾向を認めている．逆に，柔
軟性に乏しい Rigid Ring や Physio Ring では弁閉鎖時の乳頭筋負荷は著明に減少するこ
とはなかった．こうした負荷の差異は，各人工弁輪の柔軟性にも関連しているといえ，
Flexible Ring や Cosgrove Ring では人工弁輪が変形することにより負荷を緩和している
ものと推察される．典型的な材料の違いが弁負荷に与える影響を Flexible Ring と Rigid
Ring を対象として有限要素解析を行った研究 56) も，柔軟性に富む Flexible Ring が Rigid
Ring に比較すると低負荷であると結論付けており，材料の違いが乳頭筋負荷の差異に
影響を与えるという我々の知見と符合している．人工弁輪を使用した弁形成術を長期
的な観点からみると，乳頭筋への繰り返し荷重から誘発される乳頭筋断裂，さらにそ
れに伴う僧帽弁閉鎖不全といった二次的，三次的な合併症も予想されることから乳頭
筋に作用する負荷は低い方が望ましいといえる．実際，本試験での健常モデルにおい
ては乳頭筋の負荷は低値を示していることからも，負荷を軽減する人工弁輪選択や弁
形成術の重要性が示唆される．
– 93 –
Fig.4.13 Depiction of mitral annular area (cm2 ) versus time
for animals with no ring (solid square) and Physio
Ring (solid circles). 118) Data are mean values for
all animals in each group, with error bars
representing ±1 SEM (partially revised)
64,68)
から広
く認知されている．しかし，人工弁輪を適用した場合の柔軟性を検討した研究
53,54,75)
僧帽弁輪の動的な柔軟性については，動物を用いた研究
38,118)
や臨床研究
は僅かであり，生体弁輪の運動に追従するか否かの言及に留まっている．本シミュレ
ータは弁の挙動が観察可能であり，人工弁輪の柔軟性に関する特性を容易に把握する
ことが可能であった．また，シミュレータ独自の観点から乳頭筋に作用する負荷を計
測することで，臨床例からでは確認できない新しい知見を得ることができ，逆流抑止
効果や人工弁輪の挙動などを含め総合的に人工弁輪の特徴を見出すことが可能であっ
たといえる．また，患者の諸種の血行動態や体内環境を再現することを目標として開
発した循環シミュレータは，製品の性能比較を行う上で十分な機能を有していること
が確認された．今後新しい人工弁輪
119,120)
が日本に導入される際には，本シミュレー
タから取得された客観的なデータと海外の臨床報告を照合することで，臨床医は製品
性能のより深い理解が可能となり，結果として医療行為の質の向上へと繋がることが
期待できる．
4.5
本章の小括
開発した循環シミュレータにより再現した僧帽弁閉鎖不全モデルに対し，人工弁輪
を用いた僧帽弁形成術を施行した．その結果以下の知見が得られた．
(1)
僧帽弁閉鎖不全を忠実に再現した病態モデルに対して，現在日本で上市されてい
る 4 種類の人工弁輪を縫着することが可能であった．これは未だ日本で上市され
ていない新しい人工弁輪の性能評価に対しても本シミュレータを適用すること
– 94 –
が可能であることを示唆するものである．
(2)
試験対象とした 4 種類の人工弁輪はいずれも“弁輪の縫縮効果”により逆流の軽
減が確認され，人工弁輪を用いた僧帽弁形成術の有用性が示唆された．また，有
効弁口面積や観察した人工弁輪の挙動に加え，本シミュレータ独自の評価項目で
ある乳頭筋負荷の観点から，各々の人工弁輪の特性を論ずることが可能であった．
(3)
一方，拡張期における特性として有効弁口面積を設定し“過度の縫縮”により流
入障害が発生していないかについて検討を試みたが，いずれも流入障害を発生さ
せる事象は観察されなかった．
(4)
心拡張期から収縮期に移行する過程での弁輪面積の変化を検討したところ，特に
チタンを芯材としている Rigid Ring や Semi-Rigid Ring と称される Physio Ring に
おいては面積変化は確認されなかった．一方，シリコーンを芯材とする Flexible
Ring や Cosgrove Ring では劇的に減少することが観察された．これらの結果は臨
床で検討された人工弁輪の性能評価に関する研究報告と類似しており，人工弁輪
の動的環境下での性能把握に本循環シミュレータは適応可能であることが示唆
された．
次章では，循環シミュレータの応用として僧帽弁閉鎖不全の中でも腱索断裂に伴う
僧帽弁逸脱症の再現を試み，人工腱索再建あるいは “Edge to Edge” technique と称され
る人工弁輪を使用しない僧帽弁形成術の有効性評価を試みる．
– 95 –
– 96 –
第5章 人工腱索再建術および “Edge to Edge” technique による
僧帽弁形成術の有効性評価 −循環シミュレータの応用−
5.1
本章の目的
5.2
僧帽弁逸脱およびその外科的治療
5.3
試験方法
5.4
試験結果
5.5
考察
5.6
本章の小括
5.1
本章の目的
第 3 章で開発した僧帽弁閉鎖不全を再現可能な循環シミュレータを用い，第 4 章で
は僧帽弁閉鎖不全に対する外科的治療として一般的に使用されている人工弁輪の特性
評価を実施した．第 4 章で行った人工弁輪特性評価の際の僧帽弁閉鎖不全モデルは，
虚血性僧帽弁閉鎖不全の機序として有力視されている弁輪拡大，乳頭筋の位置異常と
いった僧帽弁の構造的変化に注目したモデルであった．本章では，僧帽弁閉鎖不全の
中でも特に高齢者によく見られると報告されている，加齢に伴う弁組織の変性からの
腱索断裂による僧帽弁閉鎖不全症
21)
，すなわち僧帽弁逸脱症を検討対象として再現を
試みた．一般に僧帽弁逸脱は異常に肥厚した，余剰な僧帽弁弁尖が収縮期に左房側に
落ち込む状態であると理解されている
121)
ため，広義での僧帽弁逸脱では僧帽弁逆流
が生じない場合や高度な逆流を伴う場合など様々となっている．そのため僧帽弁逸脱
に伴う症状の発症についても広範に及び，Framingham study では胸痛，呼吸困難，心
房細動，鬱血性心不全，脳血管障害などといった罹病は僧帽弁逸脱の有無で差はない
という報告も存在する
122)
．
本章では，本循環シミュレータの応用として，僧帽弁逸脱症を再現した僧帽弁閉鎖
不全モデルに対して人工弁輪を使用しない僧帽弁形成術である人工腱索再建お よび
“Edge to Edge” technique を施行し，2 種類の手術手技の有効性を血行動態や僧帽弁挙
動の観点から検討することを目的とした．
5.2
僧帽弁逸脱およびその外科的治療
5.2.1 僧帽弁逸脱と本循環シミュレータでの再現
僧帽弁逸脱では，僧帽弁のコラーゲン線維が粘液腫様変性を来すことで組織が脆弱
化し，弁尖や腱索の延長を生じることがその原因とされている
123)
．その結果，僧帽
弁弁尖がドーム状に膨らむことで左房側に落ち込み，場合によっては逆流を伴うこと
がある．Fig.5.1 はその僧帽弁逸脱を Duran が弁尖の状態に応じて 3 種類に分類し，定
義した概略図を示している
124)
．Fig.5.1(A)は前後尖が十分に接合しているものの，弁
尖が弁輪平面から左房側に突出している状態（billowing）を示しており，多くの場合
僧帽弁逆流を認めない．Fig.5.1(B)では前後尖の接合がずれている状態（prolapse）を
示しており，腱索の延長が認められた際によく観察される．Fig.5.1(C)はさらに接合不
全が進んでいる状態（flail）であり，腱索断裂が発生した場合によく認められる．後
者 2 つの prolapse および flail の病変では僧帽弁逆流を発生する．Fig.5.2 は 1 例として
経食道心エコーにより取得された前尖逸脱による逆流を示したものである．前 尖の
flail により左房壁方向に逆流ジェットが観察されている
125)
．こうした腱索断裂から誘
引される僧帽弁閉鎖不全の急性増悪によって，動悸や胸痛といった心不全症状を来た
す場合があり，心不全の薬物治療や外科的処置を要する．本章では，僧帽弁逸脱モデ
ルに対する外科的処置の有効性評価を目的としていることから，僧帽弁逸脱は逆流を
– 98 –
(A)
(B)
(C)
Fig.5.1 Definition of a billowing, prolapsing and flail anterior leaflet. 124) (A) Billowing
(B) Prolapse (C) Flail
Fig.5.2 Images of the flail anterior leaflet (white arrow) obtained from transesophageal
echocardiogram. 125) Regurgitant jet toward left atrial wall can be observed.
伴ったモデルとし，腱索断裂によって flail した状態を作製することを目指した．本循
環シミュレータにはヒトの僧帽弁と類似した構造を有するブタ僧帽弁を適用している
ため，腱索断裂は適当な腱索を切断することにより作製が可能と予想される．今回は
僧帽弁逸脱の中でも billowing や prolapse といったモデルの作製は試みないが，弁輪平
面と乳頭筋相互の位置関係を変化させることでこうしたモデルも本シミュレータ上で
– 99 –
B
A
Fig.5.3 Appearance of mitral valve closing. (A) Normal condition (B) Prolapsed (Billowing)
condition
容易に作製可能であることを補説しておく．Fig.5.3 は前外側乳頭筋および後内側乳頭
筋を共に上方に移動させることで，腱索の延長を模擬し僧帽弁逸脱の billowing を再現
した図を示している．僧帽弁弁尖が僧帽弁輪平面から上方に過剰に隆起し，billowing
が忠実に再現できていることがこの図から理解できる．本章では，弁輪平面−乳頭筋
間の位置関係は変化させず，ブタ僧帽弁の腱索を切断することで僧帽弁逸脱モデルの
再現を試みた．切断する腱索は前尖自由縁に付着している marginal chordae とし，前
尖の逸脱モデルを作製した．腱索断裂あるいは腱索延長による前尖逸脱は後尖逸脱に
比較するとその症例数の内訳は 30-40% 109,126) に相当し，後尖の逸脱がより発症率が高
127)
い
．しかし，後尖逸脱に関する外科的手術は比較的簡便とされていることから
手技が煩雑である
62)
124)
，
前尖の逸脱を本試験での僧帽弁逸脱モデルと設定した．
5.2.2 僧帽弁逸脱に対する外科的治療
(1)
人工腱索再建
腱索断裂に伴う僧帽弁の前尖逸脱では，腱索再建術として自己の腱索を利用す る
Flip over 法 や ， 本 試 験 で 施 行 す る 手 術 用 縫 合 糸 な ど を 腱 索 に 見 立 て た chordal
replacement（人工腱索再建），その他様々な手術手技が外科的処置として適用される
62,124)
．以前は自己心膜 128) が腱索再建に用いられていたが，近年，PTFE 製 129,130) や ePTFE
製 131-134) の手術用縫合糸が腱索再建の材料に適しているとして David や Eishi など多く
の外科医により使用されている．Fig.5.4 は切断した腱索に対して ePTFE 製の Goretex ®
縫合糸を用いて腱索再建を施行した概略図である
124)
．乳頭筋の繊維部に縫合糸を通
し，逸脱している弁尖（図では前尖）の自由縁に糸を結紮している．近年多くの施設
で腱索再建術が施行され経験も蓄積されてきているため，手技の方法（針糸の掛け方）
も変遷している
135)
．しかし，本試験での人工腱索再建は Fig.5.4 に示したような従来
から実施されている標準的な手法を採用し，基礎的な特性把握を試みることとした．
– 100 –
Fig.5.4 Chordal replacement using a single ePTFE suture.125)
(A)
(B)
Fig.5.5 Schematic diagram of the edge to edge technique.136,137) (A) A running suture along
the free edge of the leaflets (B) Deep bites through the rough zone of the leaflets
are placed to avoid tearing of the suture
(2)
“Edge to Edge” technique
“Edge to Edge” technique は，前後尖の自由縁を結紮することにより弁閉鎖時の逆流
を軽減する目的で考案された新しい手技である（Fig.5.5）136,137) ．近年，“Edge to Edge”
technique は煩雑な弁形成術に代わる簡易な手技として注目され，僧帽弁逆流が著明に
軽減するといったエビデンスも蓄積されてきている
138-141)
．また，手技が簡便である
ことから，開胸手術による弁形成術ではなく人工心肺を使用しない低侵襲手術として
– 101 –
“Edge to Edge” technique を施行しようという試みがなされている．現在では，その際
に使用するための様々な新しいデバイスが考案され，動物を用いた実験や一部では臨
床試験による検討が重ねられている
136,142-145)
．
この “Edge to Edge” technique は極めて簡便な手技であることからその有効性評価
は主に臨床成績に基づくものがほとんどであり，臨床領域以外における本手技の基礎
的な特徴を把握する研究は少ない．唯一有限要素法を用い，弁口を “Double-orifice” に
することによる血行動態に与える影響を数値解析的に検討した報告
146)
はあるが，循
環モデルによる手技の有効性評価を検討した例はない．本シミュレータはブタ僧帽弁
を組み込んでいるため，“Edge to Edge” technique を容易に再現可能であり，実験的に
血行動態に与える影響を検討することができる利点を有している．特にこの手技は左
心房から左心室への流入路の中心を結紮するために，弁口が小さくなり流入抵抗が大
きくなる“狭窄”が潜在的なリスクとして存在すると Bonis らは明言している
147)
．試
験環境を任意に設定可能なシミュレータは患者間による差の影響などといった交絡因
子から独立した形でこうした仮説の検証が実施できるため最適と判断される．したが
っ て 本 試 験 で は ， 僧 帽 弁 逸 脱 に 対 す る 弁 形 成 術 手 術 手 技 と し て “Edge to Edge”
technique を検討対象に加え，心収縮期における逆流抑止効果や心拡張期における弁開
放特性の把握を試みた．
5.3
試験方法
5.3.1 循環シミュレータの構成および計測項目
本循環シミュレータは体重約 50kg の成人血液循環系を模擬することを目的に開発
を進めており，真空成形により製作したダイアフラムに対して空気圧による陽陰圧を
作用させることで標準的な体循環流量約 5L/min を拍出可能とした．心臓上部に位置す
る左心房ケーシングおよび下部の左心室ケーシング間には弁輪，弁尖，腱索，乳頭筋
の 4 要素をすべて包括した状態で摘出したブタの僧帽弁を配置した．また，左心房ケ
ーシング上流側には左房弾性モデルおよび，静脈リザーバとなるオーバーフロー型の
タンクを装備した，大動脈弁位には 23mm の機械式単葉弁である Medtronic-Hall 弁
（Medtronic Inc.）を装着し，弁後流側には大動脈の血管コンプライアンスを集中定数
化することにより模擬したコンプライアンスタンク，さらに末梢には血管抵抗を模擬
した抵抗要素を配した．空気圧駆動装置からの陽圧によりダイアフラムは変位し，作
動流体は大動脈弁を介してコンプライアンスタンク，末梢へと流れ，静脈タンクに貯
留される．貯留された流体はダイアフラムに陰圧が作用した心拡張期に左房弾性モデ
ル，左心房ケーシング，左心室ケーシングへと受動的に流入するという一巡の閉鎖回
路を本シミュレータは構成している（Fig.5.6）．
ブタ僧帽弁の機能や手術手技の効果を評価するための僧帽弁位流量は，左心房弾性
要素および左心房ケーシング間の流入路に管路径 30mm の電磁血流量プローブ Model
– 102 –
FF-300TA（日本光電㈱）を取り付け，左心房圧力，左心室圧力については，それぞれ
左心房ケーシング，左心室ケーシングにひずみゲージ式圧力トランスデューサ Model
UK801(TW)（バクスター㈱）を装着することで，各々計測を行った．その際の目標と
する大動脈圧や体循環流量の設定は，大動脈コンプライアンスタンクに設置した圧力
トランスデューサ Model UK801(TW)（バクスター㈱），および大動脈弁近傍に装備し
た電磁血流量計プローブ Model FF-180T（日本光電㈱）により実施した．
弁閉鎖時における乳頭筋の負荷計測は，乳頭筋を固定したアルミ製マウント台に接
続されたステンレス製ロッド，リニアブッシュを配したアルミ製軸受けを介して，荷
重センサ Load Cell Model LUR-A-50NSA1（㈱共和電業）で行った．
また，僧帽弁の挙動は，左心房モデルの上部のアクリル板を通してデジタルビデオ
カメラ Model DCR-TRV900（ソニー㈱）によって撮影した．
Fig.5.6 Schematic drawing of mitral valve simulator based on Windkessel model.
– 103 –
5.3.2 評価項目
(1)
収縮期特性
心収縮期における人工腱索再建や “Edge to Edge” technique といった弁形成術モデ
ルの特性を健常な僧帽弁モデルや僧帽弁逸脱モデルと比較評価する項目として，第 4
章で実施した人工弁輪の特性評価と同様，逆流に関連する逆流量，逆流分画，逆流有
効弁口面積を指標として設定した．逆流量は計測した僧帽弁流量波形から 1 心拍にお
ける負の流量を時間積分することにより算出した．逆流分画は，流入流量に対する逆
流量の比として算出し，流入量によるばらつきを考慮した指標として有用であること
から一指標として設けた．また，逆流有効弁口面積は逆流時における圧力と流量の情
報が加味されており，逆流に関与する概念上の面積として臨床で使用されていること
も踏まえて有効と判断し，一指標として採択した．各々の算出方法など詳細について
は第 3.3.1 項を参照されたい．
(2)
拡張期特性
左心房から左心室への流入期における心拡張期の特性として弁形成モデルを健 常
モデルや僧帽弁逸脱モデルと比較するために，血行動態に関連する評価項目を設定し
た．項目としては，流入流量とその際の左心房−左心室圧較差から算出する有効弁口
面積を指標として設けた．弁口が形成により狭窄した場合に，抵抗要素としてこの指
標は圧較差の増大を反映することから拡張期の特性として有用と判断し採用した．有
効弁口面積の算出方法については第 4.2.3 項を参照のこと．
(3)
弁口面積および弁輪挙動
左心房ケーシング上部に設
置したデジタルビデオカメラに
より撮影した弁挙動の映像を
Adobe Premiere 6 LE （ Adobe
Systems Inc.）を用いてキャプチ
ャ画像として抽出し，弁輪短軸
D ap
径（Antero-Postero diameter）お
Dt
よ び 弁 輪 長 軸 径 （ Transverse
diameter）を計測した（Fig.5.7）．
また同時に弁開放期における面
積 を 面 積 測 定 ソ フ ト
VH-Analyzer（キーエンス㈱）を
用いて計測し，僧帽弁開放期に
おける僧帽弁輪の様子を観察し
Fig.5.7 Measurement of mitral annulus configuration.
D ap and Dt represent the antro-postero and the
transverse diameter, respectively.
た．
– 104 –
(4)
乳頭筋負荷
前外側乳頭筋および後内側乳頭筋に作用する負荷については，左心室ケーシング下
方に設置した Load Cell により計測を行い，シミュレータに特化した評価指標として
弁形成前後における負荷の変化を検討した．
5.3.3 試験方法
ブタ僧帽弁を弁尖の逸脱や開閉運動の制限がないよう留意して循環シミュレー タ
に設置した．この状態を健常モデルと定義し，僧帽弁逸脱モデル，人工腱索再建モデ
ルあるいは Edge to Edge モデルといった僧帽弁形成モデルを作製し，試験を実施した．
僧帽弁逸脱モデルは第 5.2.1 項で述べたように，手技が多様でかつ煩雑である
62)
前
尖逸脱モデルとした．前尖逸脱モデルは後内側乳頭筋から前尖自由縁に付着している
marginal chordae を自由縁近傍で切断することにより作製した．
試験手順は，まず健常モデル（Normal model）において各種血行動態や弁輪挙動を
コントロールとして取得した．その後 marginal chordae を切離することで僧帽弁逸脱
モデル（Prolapse model）を作製し同様の項目について計測を実施した．僧帽弁形成モ
デルは僧帽弁逸脱モデルでの計測終了後，左房ケーシングを取り外しシミュレータ上
にて作製した．まず，僧帽弁形成モデルのうち人工腱索再建術を施行した．人工腱索
には臨床でも使用されている
131-134)
サイズ CV-5 5 の ePTFE 製縫合糸である Gore-Tex ®
（W.L. Gore & Associates, Inc.）を用いた．人工腱索は Fig.5.4 に示したように乳頭筋を
介して逸脱が見られる前尖の自由縁に縫合した（Fig.5.8）．人工腱索再建モデルでのデ
ータ取得後再建した人工腱索を切除し，もう一つの検討対象モデルである “Edge to
Edge” technique による僧帽弁形成術を施行した．“Edge to Edge” にはサイズ 4-0 の
polypropylene 縫合糸
126,137-139)
である Nescosuture ® （㈱アズウェル）を用い，逸脱した
前尖を後尖と各々自由縁にて結紮した（Fig.5.9）．人工腱索再建および “Edge to Edge”
technique といった手技の施行は経験のある外科医（半蔵門循環器クリニック 加瀬川
均氏）により実施された．その後健常モデルや逸脱モデルと同様の手順で各種計測項
目を記録した．データ取得は，計測制御用ソフトウェア Labview Ver.6.02（National
Instruments Corp. ） を 使 用 し ， A/D コ ン バ ー タ DaqPad-MIO-16XE-50 （ National
Instruments Corp.）を介してパーソナルコンピュータ Model MA12H（日本電気㈱）に
サンプリング周波数 500Hz にて記録した．
試験条件は Table 5.1 に示した通り，左心室の駆動源である空気圧駆動装置 VCT-100
（㈱東洋紡績）にて拍動数 70bpm（beat/min），収縮時間比 35%（収縮時間：約 400msec）
に設定し，平均体循環流量約 5.0L/min，平均大動脈圧約 90mmHg となるよう，駆動陽
圧，駆動陰圧及び末梢抵抗を適宜調節した．作動流体には僧帽弁の組織保存のため常
温の生理食塩水を用いた．
5
平均直径 0.246mm
– 105 –
A
B
Fig.5.8 Chordal replacement on the mitral simulator, using a single ePTFE suture. (A)
Ligation of the ePTFE suture to the anterior leaflet (B) Completion of the chordal
replacement
A
B
Fig.5.9 Edge to Edge technique onto the mitral simulator. (A) Polyester suture passed
through anterior and posterior leaflet free margins (B) Completion of Edge to Edge
technique
Table 5.1 Experimental conditions in this study.
Items
Setting value
Preload (LAP)
mmHg
10
Afterload (AoP)
mmHg
90
Aortic flow rate
L/min
Approx. 5.0
Heart rate
beat/min
Systolic fraction
%
LAP, left atrial puressure; AoP, aortic pressure.
– 106 –
70
35
5.3.4 統計解析
本試験では健常モデル，僧帽弁逸脱モデル，人工腱索再建および Edge to Edge とい
った弁形成モデルの 4 者について多群間の比較を実施した．解析手法としては多重性
を考慮した Tukey-Kramer test を採用し，全ての群間に対して対比較を行った．また各
モデルにおける平均値，分散，上限下限 95%信頼区間も併せて記述統計量として示し
た．
Tukey-Kramer test にはオープンソースの統計解析ソフトウェア R を，記述統計の解
析には統計解析ソフトウェア STATA Ver.7.0（Stata Corp.）を用い，p<0.05 を統計学的
有意とした．
5.4
試験結果
5.4.1 心収縮期における逆流特性
健常モデル，僧帽弁逸脱モデル，弁形成モデルとして人工再建術および “Edge to
Edge” technique を施行した 4 者について逆流量の比較を Fig.5.10 に示した．また，こ
れらの記述統計量を Table 5.2 に，4 つのモデルに対する多重比較の結果を Table 5.3 に
まとめた．健常モデルから僧帽弁逸脱モデルを作製することにより，逆流量は
3.6mL/beat から 13.7mL/beat へと著明に増加し，約 3.8 倍の高値を示した（p<0.0001）．
逸脱モデルに人工腱索再建術を施行することにより逆流量は 5.0mL/beat へ，Edge to
Edge technique では 4.9mL/beat へと両弁形成モデル共に著しく減少することが確認さ
れた（人工腱索再建術; p<0.0001 vs. Prolapse model, “Edge to Edge” technique; p<0.0001
vs. Prolapse model）．一方，2 つの弁形成モデルである人工腱索再建術および “Edge to
Edge” technique の間では，逆流量に統計学的有意差を認めなかった．
逆流分画，および逆流有効弁口面積に関する各モデル間の比較を各々Fig.5.11，5.12
に図示し，対応する記述統計量および Tukey-Kuramer test による多重比較の結果を
Table 5.4-5.7 にまとめた．逆流分画，逆流有効弁口面積ともに健常モデルから僧帽弁
逸脱モデルへ変化させることで増悪化し，さらに弁形成術を施すことによっていずれ
も改善するといった逆流量を評価パラメータとした際と同様の傾向が認められた．同
時に，人工腱索再建術および “Edge to Edge” technique の 2 つの弁形成モデル間の比較
では，いずれの評価指標においても有意差は認められず，手技の比較においても逆流
量を評価指標とした場合と同様の傾向が確認された．
5.4.2 心拡張期における開放特性としての有効弁口面積
心拡張期における僧帽弁の開放特性として算出した有効弁口面積を各モデルに つ
いて Fig.5.13 に図示した．また，4 つのモデルでの有効弁口面積に関する記述統計量
および各モデル間における多重比較結果を Table 5.8，5.9 にまとめた．有効弁口面積
は健常モデルおよび人工腱索再建術を施行した弁形成モデルにおいて共に 1.5cm2 と
– 107 –
Backflow mL/beat
16
*
12
8
**
**
4
0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.10 Comparison of backflow among normal, diseased, artificial chordae and edge to
edge technique models. Error bars show the lower and upper 95% confidential
interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; *, statistically
significant (vs. Normal model); **, statistically significant (vs. Prolapse model)
Table 5.2 Summary of descriptive statistic for the backflow in each model.
n
Mean
Variance
6.6×10
-2
LCI
UCI
3.44
3.73
Normal model
15
3.6
Prolapse model
15
13.7
1.4
13.09
14.39
15
5.0
0.20
4.73
5.23
Repaired model
AC
E to E
15
4.9
0.15
4.66
5.08
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.3 Tukey-Kramer test results for all the combinations – backflow –
Prolapse model
Repaired model
Normal model
Prolapse model
p<0.0001
---
---
<0.0001
<0.0001
---
AC
Repaired model
AC
E to E
<0.0001
<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 108 –
0.966
Regurgitant fraction %
18
*
15
12
9
**
6
**
3
0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.11 Comparison of regurgitant fraction among normal, diseased, artificial chordae and
edge to edge technique models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; *,
statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant (vs. Prolapse
model)
Table 5.4 Summary of descriptive statistic for the regurgitant fraction in each model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Normal model
15
4.5
0.11
4.29
4.65
Prolapse model
15
14.4
1.6
13.72
15.12
15
5.7
0.30
5.35
5.97
Repaired model
AC
E to E
15
5.6
0.27
5.29
5.87
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.5 Tukey-Kramer test results for all the combinations – regurgitant fraction –
Prolapse model
Repaired model
Normal model
Prolapse model
p<0.0001
---
---
<0.0005
<0.0001
---
AC
Repaired model
AC
E to E
<0.005
<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 109 –
0.990
16
EROA mm
2
*
12
8
**
**
4
0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.12 Comparison of effective regurgitant orifice area (EROA) among normal, diseased,
artificial chordae and edge to edge technique models. Error bars show the lower and
upper 95% confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge
technique; *, statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant
(vs. Prolapse model)
Table 5.6 Summary of descriptive statistic for the effective regurgitant
orifice area in each model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Normal model
15
3.5
0.061
3.34
3.62
Prolapse model
15
13.0
1.2
12.36
13.56
15
4.9
0.20
4.61
5.10
Repaired model
AC
E to E
15
4.8
0.14
4.56
4.98
AC, artificial chorda; E to E, edge to edge technique; LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.7 Tukey-Kramer test results for all the combinations
– effective regurgitant orifice area –
Prolapse model
Normal model
Prolapse model
p<0.0001
---
Repaired model
AC
---
Repaired model
AC
<0.0001
<0.0001
E to E
<0.0001
<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 110 –
--0.985
EOA cm
2
1.8
1.6
*
**
1.4
1.2
1.0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.13 Comparison of effective orifice area (EOA) among normal, diseased, artificial
chordae and edge to edge technique models. Error bars show the lower and upper
95% confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; *,
statistically significant (vs. Normal model); **, statistically significant (vs. Prolapse
model)
Table 5.8 Summary of descriptive statistic for the effective orifice area in each model.
n
Normal model
Prolapse model
Mean
15
LCI
UCI
1.8×10
-2
1.45
1.60
-3
1.42
1.47
1.44
1.49
Variance
1.5
15
1.4
2.2×10
15
1.5
1.7×10 -3
Repaired model
AC
-4
8.2×10
E to E
15
1.4
1.35
1.38
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.9 Tukey-Kramer test results for all the combinations – effective orifice area –
Normal model
Prolapse model
Prolapse model
p<0.05
Repaired model
AC
---
---
0.934
---
Repaired model
AC
0.154
E to E
<0.0001
<0.05
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 111 –
<0.005
最も高値を示した．また，腱索断裂による僧帽弁逸脱モデルでは 1.4cm2 の有効弁口面
積を示し健常モデルに比して有意に低値であった（p<0.05）．一方，人工腱索再建モデ
ルは健常モデル，僧帽弁逸脱モデルに対していずれも有意差を認めなかった（p=0.154
vs. Normal model, p=0.934 vs. Prolapse model）． “Edge to Edge” technique により弁形成
を施したモデルは，有効弁口面積 1.4cm2 を示し，健常モデル，僧帽弁逸脱モデルおよ
び 人 工 腱 索 再 建 モ デ ル の い ず れ に 対 し て も 統 計 学 的 に 低 値 を 示 し た （ p<0.0001 vs.
Normal model, p<0.05 vs. Prolapse model, p<0.005 vs. Artificial chordae model）．
5.4.3 弁口面積および弁輪挙動
Table 5.10 には左房側から取得した弁開放，閉鎖の画像をまとめた．逸脱モデルの
収縮期末期では弁閉鎖時に前尖の逸脱が観察された．また，弁形成術を施行した人工
腱索再建モデルおよび “Edge to Edge” technique ではこの前尖逸脱は消失しているこ
とが確認された．
Table 5.11 を基に実測した弁口面積について 4 者のモデルの結果を Fig.5.14 に示し，
併せて各々の記述統計量，および群間比較の Tukey-Kramer test 結果を Table 5.11，5.12
にまとめた．健常モデル，僧帽弁逸脱モデル，腱索再建モデルにおいて，いずれも実
測した弁口面積は 2.6cm2 を示し，これら 3 つのモデル間では統計学的な有意差は認め
なかった．一方，“Edge to Edge” technique による弁形成モデルでは弁口面積は 1.7cm2
と著明に低値を示し，他の 3 つのモデルに比していずれも高度に有意差を示した
（p<0.0001 vs. Normal model, p<0.0001 vs. Prolapse model, p<0.0001 vs. Artificial chordae
model）．
Fig.5.15 には弁輪短軸径（Antero-Postero diameter）および弁輪長軸径（Transverse
diameter）について，収縮期末から拡張期末への変化を 4 つのモデルに対して示した．
また，Table 5.13，5.14 には，収縮期における 4 つのモデル間の比較，拡張期における
比較，さらに各モデルの収縮期から拡張期への変化に関する比較を短軸径，長軸径に
関してまとめた．
弁輪短軸径については，収縮期において健常モデル，僧帽弁逸脱モデルでは差はな
く，拡張期においても両者では差は認められなかった．腱索再建モデルでは，収縮期，
拡張期ともに健常モデルとは有意差を認めなかったが，逸脱モデルに対しては著明に
低値を示した（収縮期; p<0.05, 拡張期; p<0.0001）．一方，“Edge to Edge” technique で
は収縮期，拡張期に関わらず健常モデル，僧帽弁逸脱モデルに対して顕著に低値を示
した（いずれも p<0.0001）．また，収縮期から拡張期にかけて，健常モデルと 2 つの
弁形成モデルは有意に増加傾向を認めたが，逸脱モデルに関しては径変化は観察され
なかった．
弁輪長軸径では収縮期において，健常モデルと僧帽弁逸脱モデルでは差は認められ
なかったが，人工腱索再建モデルおよび “Edge to Edge”モデルは健常モデルと有意差
が確認された（人工腱索再建; p<0.05, Edge to Edge; p<0.001）．また，逸脱モデルは 2
– 112 –
Table 5.10 Appearance of mitral valve configuration at end systole and diastole.
End Systole
End Diastole
Normal
Prolapse
Prolapsed
AC
E to E
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique
– 113 –
Orifice area cm
2
3.0
2.5
**
2.0
1.5
1.0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.14 Comparison of orifice area measured among normal, diseased, artificial chordae and
edge to edge technique models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; **,
statistically significant (vs. Prolapse model)
Table 5.11 Summary of descriptive statistic for the orifice area measured in each model.
n
Normal model
Prolapse model
Mean
6
LCI
UCI
1.0×10
-2
2.48
2.68
-2
2.50
2.77
2.51
2.76
Variance
2.6
6
2.6
1.7×10
6
2.6
1.3×10 -2
Repaired model
AC
-4
3.1×10
E to E
6
1.7
1.73
1.77
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.12 Tukey-Kramer test results for all the combinations – orifice area measured –
Prolapse model
Repaired model
Normal model
Prolapse model
0.796
---
---
0.781
1.000
---
AC
Repaired model
AC
E to E
<0.0001
<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 114 –
<0.0001
Normal
AC
22
Prolapse
E to E
Antero-Postero diameter
Normal
AC
31
n=5
Prolapse
E to E
Transverse diameter
n=5
†
30
†
Diameter mm
Diameter mm
21
*
*
20
*
*
*
†
* *
*
19
*
29
*
†
†
*
28
18
27
Systole
Diastole
Systole
Diastole
(A)
(B)
Fig.5.15 Changes in diameter of the annulus at end systole and end diastole. AC, artificial
chordae; E to E, edge to edge technique. (A) Antero-Postero diameter. (B)
Transverse diameter. *, statistically significant; †, statistically significant (vs.
Systole)
Table 5.13 Tukey-Kramer test results
– Comparison of Antero-Postero diameter –
Systole
Normal
Systole
Prolapse p=0.992
AC
E to E
Diastole Normal
0.0788
Prolapse
AC
E to E
Normal
Prolapse
E to E
---
---
---
---
---
---
<0.05
---
---
---
---
---
<0.0001
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
<0.0001 <0.0001
<0.05
Diastole
Prolapse
---
0.101
---
---
0.0808
---
---
AC
---
---
<0.0001
---
0.642
<0.0001
---
E to E
------<0.05
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
Table 5.14 Tukey-Kramer test results
<0.0001 <0.05
– Comparison of Transverse diameter –
Systole
Systole
<0.0001
Diastole
Normal
Prolapse
AC
E to E
Normal
Prolapse
AC
Prolapse
p=0.652
---
---
---
---
---
---
AC
<0.05
0.734
---
---
---
---
---
E to E
<0.001
0.109
0.916
---
---
---
---
1.00
---
---
---
---
---
---
Diastole Normal
Prolapse
---
0.975
---
---
0.984
---
---
AC
---
---
<0.001
---
0.920
0.412
---
E to E
------<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 115 –
0.295
<0.05
0.948
つの弁形成モデルと差を認めず，人工腱索再建モデル，“Edge to Edge”モデル間でも有
意差を認めなかった．一方拡張期においては，健常モデルは逸脱モデルや弁形成モデ
ルといった他の 3 つのモデルと差は観察されなかった．また，人工腱索再建モデル，
Edge to Edge モデル間においても有意差は確認されなかった．収縮期から拡張期への
変化に伴う長軸径は，健常モデルおよび逸脱モデルでは変化が観察されず，人工腱索
再建モデル，“Edge to Edge”モデルは有意に減少する傾向を認めた（人工腱索再建;
p<0.001, Edge to Edge; p<0.0001）．
5.4.4 乳頭筋負荷
健常モデル，僧帽弁逸脱モデルおよび 2 つの弁形成術モデルである腱索再建モデル
と “Edge to Edge”モデル各々に関して，前外側乳頭筋，後内側乳頭筋に作用する負荷
を Fig.5.16 に図示した．図中，左側は前外側乳頭筋負荷を，右側は後内側乳頭筋の負
荷を示している．併せて，それぞれのモデルにおける記述統計量および多群比較結果
を Table 5.15，5,16 にまとめた．健常モデルから逸脱モデルを作製することにより，
前外側乳頭筋に作用する負荷は 3.4N から 3.6N へと 5.9%増加し，後内側乳頭筋では
3.0N から 3.4N へと 13%の増加を認めた．逸脱モデルに対して人工腱索再建を施行す
ることにより，前外側および後内側乳頭筋ともに 3.3N，3.0N へと減少した（いずれも
p<0.0001）．この傾向は “Edge to Edge”のモデルにおいても同様に観察され，前外側お
よび後内側乳頭筋に作用する負荷は 3.1N および 3.0N へと減少を認めた（いずれも
p<0.0001）．弁形成モデルにおける後内側乳頭筋については，統計的有意差を認めたも
のの，健常モデルと同等の水準まで回復することが確認された．
5.5
考察
5.5.1 前尖逸脱を再現した僧帽弁閉鎖不全モデル
本試験で検討対象とした僧帽弁閉鎖不全モデルは加齢に伴う弁組織の変性に誘 引
されると報告されている腱索断裂のモデル
存在する上に煩雑
62)
21)
とし，その中でも特に形成手技が多様に
とされている前尖部位の腱索断裂の再現を試みた．前尖部位に付
着する marginal chordae を切離した結果，Table 5.10 に示したように前尖部位の逸脱が
観察され，また血行動態の面からみても健常モデルに比較すると十分な逆流が発生し
ていることが確認された．弁の閉鎖の様子および逆流の観点から，弁形成術を施行す
るための僧帽弁逸脱モデルとして十分妥当であることが伺える．今回は前尖逸脱を作
製し，このモデルに対して 2 種類の形成術を施行したが，前尖逸脱に対する他の術式
である Flip over 法，Chordal shortening や Triangular resection といった手技
62,124,148 ）
の
有効性確認や，手技そのものの再現性を確認するためのツールとしても本シミュレー
タは適用可能であることが示唆され，僧帽弁閉鎖不全を実現する一つのモデルとして
満足する結論が得られたといえる．
– 116 –
4.0
Load on PM N
* †
3.5
** ‡
** ‡
3.0
2.5
2.0
Normal
Prolapse
AC
E to E
Repaired
Fig.5.16 Comparison of orifice area measured among normal, diseased, artificial chordae and
edge to edge technique models. Error bars show the lower and upper 95%
confidential interval. Left and right bars show the anterior and posterior papillary
muscles, respectively. AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; * and
†, statistically significant (vs. Normal model); ** and ‡, statistically significant (vs.
Prolapse model)
Table 5.15 Summary of descriptive statistic for the load on papillary muscle in each model.
n
Mean
Variance
LCI
UCI
Anterior PM
Normal model
15
3.4
3.43
3.45
2.7×10 -4
-4
Prolapse model
3.64
3.66
15
3.6
2.1×10
Repaired model
AC
15
3.3
3.27
3.30
3.8×10 -4
E to E
3.11
3.14
15
3.1
4.5×10 -4
Posterior PM
Normal model
15
3.0
2.99
3.01
2.8×10 -4
Prolapse model
15
3.3
3.25
3.27
2.1×10 -4
Repaired model
AC
2.99
3.02
15
3.0
4.5×10 -4
E to E
15
3.0
3.02
3.05
2.1×10 -4
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique; LCI, lower confidential interval; UCI,
upper confidential interval.
Table 5.16 Tukey-Kramer test results for all the combinations – Load on papillary muscle –
Repaired model
Normal model
Prolapse model
AC
Anterior PM
Prolapse model
p<0.0001
----Repaired model
AC
E to E
Posterior PM
Prolapse model
Repaired model
AC
E to E
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
--<0.0001
<0.0001
---
---
0.642
<0.0001
<0.0001
<0.0001
--<0.0001
AC, artificial chordae; E to E, edge to edge technique.
– 117 –
5.5.2 血行動態から見た僧帽弁形成術
前 尖 の 僧 帽 弁 逸 脱 に 対 し て 施 行 さ れ る 人 工 腱 索 再 建 お よ び “Edge to Edge”
technique のといった 2 種類の僧帽弁形成術は，外科的治療の一手技としてほぼ確立し
たものとなっている
124,138)
．本試験においても，前尖逸脱をモデル化した僧帽弁閉鎖
不全モデルに対して，人工腱索再建および “Edge to Edge” technique による僧帽弁形成
術をシミュレータ上にて施行したところ，いずれも逸脱部位の修復および十分な弁尖
の接合が観察され，弁形成における最重要項目である逆流量に関連する評価パラメー
タ（逆流量，逆流分画，有効逆流弁口面積）は全て著明に改善する結果が取得された．
設定したこれらの評価指標において，人工腱索再建および“Edge to Edge” technique が
統計学的に健常モデルまで改善することはなかったが，逆流抑止のための形成術とし
て両形成モデルは同等であることが確認され，十分有効な手技であることを示唆する
知見が得られたといえる．一方，拡張期の指標として設定した流入特性を把握するた
め の 概念 上 の 弁 口面 積 は ， 前後 尖 を polyester 製縫 合 糸 で 結 紮し た “Edge to Edge”
technique モ デ ル が 統 計 学 的 に は 最 も 低 値 を 示 し て い る ． 取 得 画 像 か ら 実 測 し た
Fig.5.14 の弁口面積結果を見ると，Edge to Edge モデルの弁口面積は明らかに小さいこ
とが理解できるが，実際の流入抵抗としての弁前後圧較差や流入流量から算出した有
効弁口面積では他のモデルと遜色はないといえる．一般に，“Edge to Edge” technique
を施行すると，左室への流入を中心で阻害することになるため流入障害が発生するの
ではないかという潜在的なリスクが問題視されている
147)
．しかし，弁のオリフィス
の大小や抵抗を相互に加味した有効弁口面積の観点からは，臨床上で問題と指摘され
るほどの影響ではないといえ，健常モデルとほぼ同等であると結論付けられる．一方，
人工腱索再建モデルは，有効弁口面積や実測した弁口面積ともに，拡張期の開放特性
として健常モデルと差は認められず，弁閉鎖時の逆流の抑止効果も考慮するとその有
用性が示唆される結論が得られたといえる．
5.5.3 弁輪挙動から見た僧帽弁形成術
弁形成術の評価指標として掲げた弁輪の径変化については，収縮期から拡張期にか
けて弁輪短軸径は人工腱索再建および “Edge to Edge” technique において健常モデル
と同様に増加する傾向が認められた．しかし，収縮期，拡張期各々における弁輪短軸
径 は 人 工 腱 索 再 建 モ デ ル と 健 常 モ デ ル で 差 は な か っ た も の の ， “Edge to Edge”
technique では顕著に低値を示している．これは，前尖，後尖を結紮していることによ
り “Edge to Edge” technique は明らかに径が短縮していることがその理由として理解
できる．一方長軸径をみると，“Edge to Edge” technique では短軸径が前後尖の結紮に
より拘束されていることから弁輪が歪み，収縮期において最も高値を示している．長
軸径の変化においても十分な拡張が得られず逆に短縮する様子が観察された．“Edge
to Edge” technique による弁形成術を施すと，弁輪の構造やその径変化において健常モ
デルと大きく異なり，逆流を抑止する効果はあるものの前後尖の結紮部位に何らかの
– 118 –
ストレスが生じているものと推察される．Arts らは弁閉鎖時に接合部に作用する荷重
は理論的にゼロであると主張している
149)
が，病変部位に対して弁接合を強いること
はこの主張と異なる可能性がある．実際に，カテーテルの先端に装着したクリップで
“Edge to Edge” を施行する低侵襲デバイスの臨床試験が現在米国で実施されている
144)
が，本デバイスで形成術を受けた 1 人の患者はクリップが外れるといった有害事象
を経験しており，クリップに力学的な荷重が作用しているものと類推される．Cohn
も “Edge to Edge” technique は逆流の再発生が起こった経験があるため，単独では施行
せず人工弁輪と併用するべきであると報告している
150)
．こうした事例は “Edge to
Edge” technique による弁輪構造変化が慢性的にクリップや結紮糸にストレスを与えた
ことを示唆していると推測され，本試験結果からもこうした報告を支持する知見が得
られたと推察される．本シミュレータでは “Edge to Edge” technique 施行時における僧
帽弁輪の変化について確認可能であったが，結紮に作用する荷重については検討して
いない．しかし，こうしたイベントの原因探索や，新しい低侵襲デバイスが開発され
た際の有効性や物理的側面からみた安全性について検討していくには，弁輪の変化と
Edge to Edge に作用する荷重の関係を明確にすることが必須の事項となってくる．ま
た，その重要性を示唆する知見が本試験より得られたといえ，弁尖接合部に作用する
荷重の計測機構を有するシミュレータの開発は今後の課題であると考えられる．
5.5.4 僧帽弁形成術評価指標としての乳頭筋負荷
(1)
乳頭筋負荷と僧帽弁の形態の関連性
本シミュレータに特化した評価指標として設定した乳頭筋に作用する負荷は，健常
モデルでの後内側乳頭筋から伸びる腱索を切断することで，前外側・後内側乳頭筋に
関わらず増加した．乳頭筋に作用する負荷は，第 3 章での式(3.6)で示したように弁閉
鎖時に作用する僧帽弁前後の圧較差と面積の積で表される．つまり，僧帽弁逸脱モデ
ルを作製することにより，前外側乳頭筋，後内側乳頭筋ともに負荷が増加した理由は
収縮期における弁尖の面積に影響しているといえる．逸脱モデルでは本来腱索に支持
され後尖と接合している部分が断裂により自由端となり弁輪部分も弛緩することで，
逸脱した箇所が圧力を受けるため過剰な負荷が作用していると推察される．これは健
常モデルと比して逸脱モデルにおける弁輪短軸径および長軸径が統計学的に有意差は
ないが高値を示しており（Fig.5.15），弁輪面積が逸脱モデルで増大していることから
も予想されることである．弁尖には前外側乳頭筋，後内側乳頭筋から腱索が繋がって
いるため，こうした負荷の増加は両乳頭筋に観察されている．この後内側乳頭筋から
前尖へと繋がる腱索が断裂した僧帽弁逸脱モデルに弁形成術を施行することにより後
内側乳頭筋の負荷は健常モデルまで回復する一方で，前外側乳頭筋については健常モ
デル以上に負荷は低値を示す結果が得られた．“Edge to Edge” technique では，その手
技本来の意図が十分な接合を図ることにあるため，閉鎖期の弁尖の投影面積は健常モ
デルより低値を示しているといえる，これは弁輪短軸径が収縮期で健常モデルより著
– 119 –
しく短いことからも理解できる
Anterior
Posterior
3.8
（Fig.5.15）．結果として，前外側
乳頭筋へと続く腱索が支持する弁
y = 1.62x + 0.07
p<0.0001
3.6
Load on PM
尖の面積減少から負荷の減少を誘
引し，腱索再建時にも同様に現象
が起こったと推察される．Fig.5.17
には本試験から取得された弁輪短
3.4
3.2
3
軸径長軸径から楕円近似により弁
輪面積を概算し，弁輪面積と前外
y = 0.52x + 2.09
p=0.024
2.8
1.8
側乳頭筋および後内側乳頭筋に作
1.9
2
2.1
2.2
2
用する負荷との関係を示した．前
Annular area cm
Fig.5.17 Relationship between load on papillary
muscle and annular area. PM; papillary
muscle.
外側乳頭筋，後内側乳頭筋の負荷
は共に弁輪に囲まれた面積と正の
相関が認められた（前外側乳頭筋;
p=0.024，後内側乳頭筋; p<0.0001）．
つまり，乳頭筋に作用する負荷は弁輪の形態変化に依存し，健常時に比して閉鎖不全
モデルや形成モデルでは弁輪の短軸径や長軸径（弁尖投影面積）がどう変化している
かを示す重要な指標となることがわかる．乳頭筋負荷は参照値として試験実施中に即
座に表示されるため，別途画像解析を要する弁輪面積に比して手技施行時の善し悪し
を判断する一手段として簡便であり，弁形成術の有効性評価の指標として有用である
ことが示された．弁形成術は逆流を抑止する手技として有効であることは周知の事実
として広く認知されている．その際の留意点として正常な弁輪形状を保つ形で修復す
ることの重要性を本知見は示唆しており，逆流抑止とともに僧帽弁の形態も考慮する
ことが真の意味での僧帽弁形成術であることが本研究により実証されたといえる．
(2)
人工腱索再建術における腱索長決定に対する乳頭筋負荷計測の意義
本試験で実施した人工腱索再建術においては，腱索長が短いと逆流が残存するだけ
でなく，僧帽弁輪の形態も変化することから健常モデルに比較すると乳頭筋に作用す
る負荷は低値となることが予想され，逆に腱索長が長いと逸脱モデルに近い負荷傾向
を示すことは容易に予想できる．Kasegawa らは腱索再建時における人工腱索の長さの
決定に関して簡易な方法を提案しており
長さを決定している
152)
151)
，Duran らも独自に工夫することで至適な
．こうした人工腱索の適切な長さは，形態的変化を来した僧
帽弁を本来の構造に修復することで，残存逆流の軽減を図ろうとする役割を担ってい
るものと推察される．本試験では様々な人工腱索の長さについて検討は行っていない
が，今後こうした腱索長の適切性やそれを決定する新しいデバイスが開発された際の
確認に，僧帽弁輪の形態変化を反映する乳頭筋負荷は有用な指標に成り得ると考えら
れる．
– 120 –
5.5.5 シミュレータを用いた僧帽弁形成術評価
開発したシミュレータでは構造的変化を来した僧帽弁病変を再現でき，閉鎖不全の
病態モデルとしての機能を有していることが確認された．こうした僧帽弁閉鎖不全に
対して施行する弁形成術として今回は人工腱索再建および “Edge to Edge” technique
を採用し，それらの有効性評価を試みた．いずれの手技も左心房ケーシングを取り外
すだけでシミュレータ上にて施行することができ，本試験で実施した 2 種類の僧帽弁
形成術以外の手技に対しても十分施行可能であることが示されたといえる．つまり，
ここで得られた知見は，循環シミュレータにおける様々な僧帽弁疾患モデルの再現性
と，そのモデルに対する手術手技施行に対する汎用性の高さを示すものである．また，
本試験で実施した弁形成術そのものの効果についても，2 種類の手技はともに逆流の
抑止といった点で僧帽弁機能を正常に回復させる手術として満足のいく結果が得られ
た．人工腱索再建術においては人工腱索の適切な長さの設定が困難であり，再建長が
短いと弁尖が“tethering”を起こし開閉運動に制限を生じてしまう，また逆に長かっ
た場合だと形成不全による逆流が残存してしまう問題点がある．本試験では逆流の残
存は観察されておらず，人工腱索による弁形成術は奏効したといえる．“Edge to Edge”
technique についても，逸脱部分の修復により十分な弁尖の接合が実現され弁形成術と
して効を奏したことが本試験より確認された．しかし，この手技の有効性に関しては
まだまだ議論が必要であると手技を考案した Alfieri 136) 自身が明言しているように，今
後は血行動態面だけではなく左室内の流れや結紮部の負荷といった観点からの検討が
必要であると考えられる．本試験からも，弁輪の形状変化が “Edge to Edge” technique
で著明に観察されたことから，前尖，後尖の結紮部位には過剰なストレスが生じてい
るものと推察され，この点については特に検討を加える必要がある．シミュレータに
よる医工学的な評価は，臨床では得られないモデル試験に特化したデータ取得に加え
客観的なデータの蓄積を最大の利点としていることから，得られた知見は将来的に臨
床への有用な情報となることが期待される．
僧帽弁形成術はある一つの病変に対しても多様な手技が存在し，人工弁輪といった
人工臓器の使用も含めるとその手技はさらに多岐に渡る．本循環シミュレータは血行
動態をリアルタイムで把握でき，さらに臨床では困難であった弁挙動の直視下での観
察を可能とするよう配慮しているため，外科医は様々な手技を本シミュレータ上で試
行しその効果を即時に判定することが可能である．近年患者はインターネットを含め
た様々な情報を基に，手術を受ける際には経験の豊かな外科医を選択する風潮にある．
特に熟練度を要する僧帽弁形成術において，こうした環境は若手の外科医を養成する
機会を失う方向へと向かわせている．これまでに開発した循環シミュレータは様々な
病態を再現でき，それに対する手術手技の施行が可能であることを本試験から確認し
ている．つまり，若手外科医の養成を目的とした僧帽弁形成術訓練用シミュレータと
して，本循環シミュレータは一つの訓練の場に成り得るといえ，その有用性が伺える．
– 121 –
今後，患者に手術を施す前段階で外科医のイメージする術式の確認や，自身の技術
レベルの確認，あるいはヒトでは試すことのできなかった新しい手技の試行など，様々
な用途に応用されることが期待される．
5.6
本章の小括
本循環シミュレータの応用例の一つとして，僧帽弁逸脱症を再現した僧帽弁閉鎖不
全モデルに対して人工腱索再建術および “Edge to Edge” technique といった人工弁輪
を使用しない僧帽弁形成術を施行し，その手術手技の有効性を血行動態や僧帽弁挙動
の観点から検討した．その結果以下の知見が得られた．
(1)
再現を試みた僧帽弁逸脱による閉鎖不全は，前尖自由縁に付着する腱索を切断す
ることで，生体で観察される僧帽弁逆流と同様の状態を実現することが可能であ
った．このモデルは対照となる健常時のモデルに比して逆流の増大が認められ，
僧帽弁形成術を施行する閉鎖不全モデルとして妥当であることが確認された．
(2)
僧 帽 弁 逸 脱 モ デ ル に 対 し て 施 行 し た 人 工 腱 索 再 建 術 お よ び “Edge to Edge”
technique は，ともに本シミュレータ上で実施することが可能であり，その他の形
成術を施行できる可能性を示唆する知見が得られた．
(3)
2 つの僧帽弁形成術の効果については，逸脱部位の改善により十分な弁の閉鎖が
観察され，心収縮期における逆流の抑止といった点で両手技ともに満足のいく結
果が得られ，両者に差は認められなかった．一方，心拡張期における指標として
設定した有効弁口面積では，“Edge to Edge” technique で懸念されていた弁口部の
狭窄は認められず，“Edge to Edge” technique は血行動態の観点で人工腱索再建術
と遜色のない結果が確認された．
本試験から，開発した循環シミュレータは第 4 章で実施した人工弁輪を用いた僧帽
弁形成術の評価だけでなく，その他の外科的な手術手技の有効性把握に対しても適用
可能である結論が得られた．
– 122 –
第6章
6.1
研究成果
6.2
研究総括
6.3
今後の展開
総論
6.1
研究成果
近年，僧帽弁形成術はその有効性が広く認知され，僧帽弁閉鎖不全に対する外科手
術として積極的に行われている．1999 年の胸部外科学会の年次報告によると，単独僧
帽弁手術 2,985 例中，1,094 例に弁形成術が施行されている点を考慮しても僧帽弁形成
術は弁膜症に対する根治療法として一般化したといえる
153)
．しかし，その際に使用
される医療用具（この場合は人工弁輪）の特性や手術手技の有効性を十分に理解した
上で外科医が手術を実施しているかについては不明な点が多く，また手技の完成度や
患者の予後は外科医の熟練度に依存するといった問題点も存在する．一般的に，僧帽
弁形成術の評価は動物実験や臨床研究において実施されているが，患者間における心
機能や血行動態などの差が交絡因子として存在することから，人工弁輪の特性比較や
様々な手技の効果の把握においてもばらつきが生じてしまい，研究者らが評価対象（あ
るいは目標）とするポイントが不明瞭になっている．本研究では血行動態を一定に保
つことや僧帽弁の構造などを任意に変更することを可能とする循環シミュレータの開
発を行い，そのモデルを用いた試験を実施することで，交絡因子の影響を排除した上
で評価対象の特徴を見出すことを目指している．つまり，モデリングの利点は，(1)
試験環境を容易にかつ任意に設定可能，(2) 同一環境下での医療用具の特性比較や手
術手技の比較が可能な点にあり，モデルの観点から各々の特徴を論じられることにあ
る．これら利点を勘案すると，その基盤となるモデルの構築は最重要項目であること
から，本研究の主要目的は左心系の循環の中でも特に僧帽弁位に主眼を置いたシミュ
レータを開発し，健常のモデルや患者の僧帽弁閉鎖不全といった病態モデルを再現す
ることとした．その適用例として僧帽弁形成術に使用される人工弁輪の特性評価およ
び，人工弁輪を使用しない僧帽弁形成術の治療効果の把握を副次的目的として設定す
ることで僧帽弁疾患に対する外科的治療支援が可能かを医用機械工学的に論じた．
第 1 章では研究目的や動機付けについて述べ，第 2 章では，人工弁輪を用いた僧帽
弁形成術に着目し，動的な環境では取得が困難な人工弁輪に作用する負荷の観点から
人工弁輪の特性把握を試みた．まず静的環境下で負荷の計測機構を有する評価試験装
置を収縮期，および拡張期に分けて開発した．この装置を基に，臨床で汎用されてい
る芯材がチタンから成る Rigid Ring およびシリコーン製の Flexible Ring の特性評価を
行った結果，弁が開放および閉鎖するそれぞれの過程で両人工弁輪に作用する負荷の
傾向が全く異なることが明らかとなった．弁が開放する心拡張期の過程では前尖から
後尖にかけて負荷が単調に増加する Rigid Ring に比して Flexible Ring では，前尖−交
連部間では低負荷，交連部−後尖部間では高負荷といった異なる負荷分布傾向が確認
された．また弁が閉鎖する心収縮期の過程においても両人工弁輪の負荷分布の傾向は
全く異なり，Rigid Ring では前尖部−後尖部にかけてほぼ一定の値を示す一方で，
Flexible Ring では前尖−交連部間にかけて負荷は減少し，交連部−後尖部間にかけて
は負荷が増加するといった結果が得られた．同時に各々の材料特性の違いから，弁開
放期には Flexible Ring で弁口面積が得易いことや，人工弁輪で囲まれた面積変化は
– 124 –
Rigid Ring では認められず，逆に Flexible Ring では顕著に変化するといった特徴を見
出すことができた．収縮期，拡張期各々における簡易な評価試験装置の開発により，
視覚的にかつ理解し易い形で人工弁輪の特徴を提示することが可能となった．
次に，第 3 章では生体内環境を模擬した拍動流下での人工弁輪の評価を実施する前
段階として，僧帽弁閉鎖不全を再現する循環シミュレータの開発を行った．人工弁輪
評価だけに留まらず，僧帽弁形成術といった手技の有効性評価を包括的に展開してい
くには，体内の動的環境を模擬した血液循環系モデルの開発，特に僧帽弁閉鎖不全と
いった病態モデルの再現可能なシミュレータ開発が不可欠となってくる．したがって，
健常のモデルに加え病態モデルとして僧帽弁閉鎖不全の実現を主要目的に開発を行っ
た．大血管のコンプライアンス要素および末梢血管の流体抵抗をそれぞれ集中定数化
することで表現されるウィンドケッセルモデルを基本とする循環シミュレータに弁輪，
弁尖，腱索，乳頭筋の連続性を保持した状態で採取したブタの僧帽弁を組み込んだ．
この僧帽弁を構成する 4 つの要素の位置関係を意図的に変化させることで，僧帽弁の
構造的変化に起因する虚血性僧帽弁閉鎖不全の再現を試みた．平均流量 5L/min，平均
動脈圧 90mmHg の環境下において，僧帽弁の構成要素である弁輪や乳頭筋の空間的な
位置関係を基準となる健常時から変化させることで逆流の増大が認められた．開発し
た循環シミュレータにより容易に僧帽弁閉鎖不全モデルの作製が実現でき，再現した
僧帽弁閉鎖不全モデルは人工弁輪の特性評価や弁形成術の治療効果の把握に寄与でき
る可能性が示唆された．同時に，モデル試験により得られた結果を数量化理論 I 類に
よる統計的数学モデルを構築し解析することで，弁輪拡大や乳頭筋位置異常といった
各々のパラメータが虚血性僧帽弁閉鎖不全における逆流発生の決定因子である可能性
が示された．この知見は虚血性僧帽弁閉鎖不全の機序を検討した様々な臨床研究や動
物実験結果を工学的に支持するものであり，僧帽弁閉鎖不全モデルとしての妥当性を
示唆するものであった．
第 4 章では，開発した循環シミュレータで再現した僧帽弁閉鎖不全モデルに対して
人工弁輪を縫着し，人工弁輪の特性評価および人工弁輪を用いた僧帽弁形成術の効果
の把握が可能かを検討することを目的に，動的な環境下にて評価を実施した．対象と
した人工弁輪は第 2 章で適用した 2 種類の人工弁輪に加え，芯材がチタンとポリエス
テル繊維から構成される Physio Ring および，芯材がシリコーンで形状が部分的なリン
グの Cosgrove Ring の計 4 種類とした．僧帽弁形成術の主目的である“心収縮期にお
ける逆流の軽減”を評価するため設定した 3 つの指標について，試験対象とした 4 種
類の人工弁輪についてはいずれも“弁輪の縫縮効果”により逆流の軽減が認められ，
人工弁輪を用いた僧帽弁形成術の治療効果が確認できた．一方，拡張期における特性
として有効弁口面積を設定し“過度の縫縮”により流入障害が発生していないかにつ
いて検討を試みたが，いずれも流入障害を発生させる事象は観察されなかった．また，
心拡張期から収縮期に移行する過程での弁輪面積の変化を検討したところ，特にチタ
ンを芯材としている Rigid Ring や Semi-Rigid Ring と称される Physio Ring においては
– 125 –
面積変化は確認されなかった．一方，シリコーンを芯材とする Flexible Ring や Cosgrove
Ring では劇的に減少することが観察された．これらの結果は臨床で検討された人工弁
輪の性能評価に関する研究報告と類似しており，人工弁輪の動的環境下での性能把握
に本循環シミュレータは適応可能であることが示唆された．本試験から，対象とした
人工弁輪の拍動流下における特性を見出すことが可能であり，また人工弁輪を用いた
僧帽弁形成術の効果を理解する上での重要な知見が取得された．
第 5 章では第 3 章で開発した循環シミュレータを用い，人工弁輪の特性評価だけで
はなく，シミュレータの応用例として人工弁輪を用いない僧帽弁形成術の有効性の把
握に貢献できるかを検討することを目的に評価を実施した．対象疾患モデルは，高齢
者によく見られるとされている僧帽弁逸脱とし，中でも手技が煩雑でかつ，様々な手
技が適用される前尖の逸脱を試みた．前尖自由縁に付着する marginal chordae を切離
することで前尖逸脱モデルを作製することが可能であり，ヒトで観察される僧帽弁閉
鎖不全を容易に実現できた．この僧帽弁逸脱モデルに対して人工腱索再建術お よび
“Edge to Edge” technique といった 2 種類の僧帽弁形成術を施行し各々の効果を検討し
たところ，両弁形成モデルともに逸脱部位の改善および十分な弁の閉鎖が観察され，
逆流の軽減が認められた．また， “Edge to Edge” technique は，臨床上懸念されていた
弁口部の狭窄は血行動態の観点から確認されず，人工腱索再建術と遜色のない術式で
あることが示唆された．僧帽弁逸脱モデルを再現した循環シミュレータ上にて，2 種
類の僧帽弁形成術を施行可能であり，各々の手術手技の有効性を把握することが可能
であった．同時に他の手術手技の効果判定にも本シミュレータを応用できる可能性が
示唆された．
再現した閉鎖不全モデルに対して施行した人工弁輪を用いた弁形成術や，あるいは
人工弁輪を使用しない弁形成術の効果の把握，人工弁輪そのものの性能評価に本循環
シミュレータは有用であることが示唆され，汎用性の高い高機能なシミュレータが開
発できたといえる．本研究で得られた定量的なデータは外科的な治療方針の決定に対
して科学的な根拠を付与するものであると考えられ，現場の臨床医への有益な情報提
示が可能であったと結論付けられた．
6.2
研究総括
6.2.1 医療の質の向上を目指した循環シミュレータの効果
(1)
僧帽弁閉鎖不全の機序を理解した上での治療
僧帽弁閉鎖不全を罹病した患者の臨床評価は依然として課題であるといえ，患者の
病因や心機能面に関連する様々な臨床報告に見られる見解の相違が，虚血性僧帽弁閉
鎖不全のメカニズムの同定を困難なものにしている．それにも関わらず，虚血性僧帽
弁閉鎖不全に対する外科的治療は，従来から施行されてきた弁形成術に加え現在では
様々な手技が考案され，世界中の多くの施設において実践されてきている．例えば，
– 126 –
本研究で検討対象とした“Edge to Edge” technique はその典型例であるといえる．開発
した循環シミュレータでは僧帽弁閉鎖不全といった病態モデルの再現が実現でき，さ
らに統計学的手法を用いることでその機序についても明らかにすることができた．外
科医が新しい手技を考案し臨床で応用する，あるいはその効果を予測するためには虚
血性僧帽弁閉鎖不全の機序を理解しておく重要性が増してきているといえ，工学的に
その一端を担うことが本研究により可能になったといえる．また，上述のように開発
した循環シミュレータは様々な患者の状態（病態）を再現することが可能であるため，
外科医がアイデアを形にするには最適であり，患者で直接試す必要性がないことから
医療倫理の観点からみても寄与できるモデルであることは明白である．虚血性僧帽弁
閉鎖不全の機序を理解した上で従来の治療あるいは新しい治療を医師が実施していく
ことは，結果として患者の予後にも影響を与える要素になると推察され，外科医が治
療戦略を立てるための有用な情報を本研究により提示できたと考えられる．
(2)
新しいインフォームド・コンセント形式の提供
本研究では，僧帽弁形成術に従来から使用されている人工弁輪の性能比較を静的な
環境および拍動流下における動的環境にて実施し，また，僧帽弁形成術における手技
の有効性について論じてきた．結果，臨床報告で散見された心機能の状態や血行動態
のばらつきといった交絡因子の影響を排除し，各種人工弁輪や手技の効果に関する客
観的なデータを取得することで，臨床経験を工学面から裏付けることができた．こう
した循環シミュレータから得られたデータを外科医が自身の経験や臨床報告と照合し
製品性能をより深く理解することは，今後の治療方針の決定にも寄与でき，医療を受
ける患者に対しても分かり易いインフォームド・コンセントを提供できるものと考え
ている．また，循環シミュレータで患者の病態を再現し，シミュレータ上で手術を実
施する映像をインフォームド・コンセントの一部として利用することで，従来の模型
や用紙を主体とした説明に加え視覚的に訴える患者説明も視野に入れている．つまり，
患者の視点に立って手術方法やその効果を表現することで，“よく理解できないまま
手術を受ける”といった不安要素を排除することを期待し，現在その試みを実施中で
ある．こうした患者が安心して医療を受けられる基盤作りや，医療行為を透明化して
いく点で本研究の貢献度は非常に大きいといえる．
(3)
製品開発期間の短縮による患者への波及効果
人工弁輪特性評価に関して本研究では静的および動的な環境下の両面から検討 を
行った．その結果，臨床例からでは確認できない新しい知見を得ることができ，逆流
抑止効果や人工弁輪の挙動などを含め総合的に人工弁輪の特徴を見出すことが可能で
あった．また，患者の諸種の血行動態や体内環境を再現することを目標として開発し
た循環シミュレータは，製品の性能比較を行う上で十分な機能を有していることが本
研究の成果として得られた．今後試作段階を含む開発中の新しい人工弁輪を対象に性
– 127 –
能評価を行い本試験で得られた既承認品のデータと比較することで，問題点の明確化，
あるいは Design Input の変更といった開発プロセスの短縮や高効率化が図れるものと
考えている．また，海外で使用されている製品が日本に導入される際には，厚生労働
省の承認取得までの期間短縮やコストの削減を図るために臨床試験を省略できるよう，
前臨床の段階での既承認品との同等性を証明する“ツール”として本シミュレータを
利用していく方針である．第 2 章で紹介した評価システムを用い，本邦で未承認の人
工弁輪（デュラン・フレキシブル・パーシャルリング）と既承認品との機能的同等性
を示すことで，臨床試験を実施することなく厚生労働省の承認を得られた（平成 15
年 10 月 6 日承認）という実績は本研究の一つの成果であるといえる．今後も，患者が
早期に海外で使用されている最新の医療用具の恩恵を受けられるよう，患者や開発企
業の立場から製品性能の評価を重ねていく必要がある．こうした積み重ねが結果とし
て医療の質の向上に繋がることを我々は期待している．
6.2.2 循環シミュレータの応用
本研究で開発した循環シミュレータは人工弁輪の性能評価に適用できるだけで な
く，僧帽弁形成術の手技の施行も可能としている．僧帽弁形成術の適応となる病態モ
デルは，本論文で述べてきたように弁輪拡大や乳頭筋の位置異常といった虚血性僧帽
弁閉鎖不全（第 3 章）および前尖逸脱を模擬した僧帽弁逸脱（第 5 章）であり，各々
のモデルに対して弁形成術を施行することでその手技の効果を検討してきた．僧帽弁
形成術は弁関連合併症非発生率及び術後の死亡率が低いという点で，弁置換術よりも
患者の QOL（生活の質）を向上させる効果が期待できるといった利点を有しているが，
その反面，弁形成術はその手術方法の施行について外科医の主観的判断に依存し，手
技の再現性は経験に大きく左右するという問題も存在する
33)
．本循環シミュレータは
様々な病態を再現することが可能であり，それに対して弁形成術を施行することで習
熟度の向上を図るといった訓練シミュレータとしての応用が考えられる．手技の完成
度が経験に依る僧帽弁形成の分野では訓練を重ねることが重要であるにも関わらず，
訓練の場は非常に少ない．特に若手の外科医は手術件数も少なく技術の習得が困難に
なっているため，経験豊富な外科医と若手の外科医の較差を少しでも埋めるためにも，
循環シミュレータの手術手技訓練シミュレータとしての応用は有用である．一方，経
験の豊かな外科医に対しては，自身の技術レベルの確認や，新しく考案した手技を試
行するための患者モデルとして循環シミュレータを使用することができる．本循環シ
ミュレータは血行動態や弁の挙動から即座に手技の効果判定ができるため，動物や患
者で手技を確認するといった従来の手法に代替するシステムともいえ，倫理的側面か
らも循環シミュレータは広く活用されていく可能性を有している．
また，近年ロボット手術が医療現場に導入され，患者の QOL 向上を目的に実施さ
れているが，技術的に正確な操作を行うには十分なトレーニング時間と段階的なアプ
ローチが不可欠といわれている
154)
．本シミュレータは外科医自身の技術トレーニン
– 128 –
グ用のツールとしてだけでなく，今後さらに広がるであろうロボット手術の操作性確
認やオペレータの技術の向上に対しても応用されていくと我々は期待している．
なお，本研究で開発した一部の装置については手術手技訓練用シミュレータとして
特許を取得済みである（特開 2001-005378 号，2001 年）．
6.2.3 本シミュレータにおける今後の課題
(1)
模擬した試験環境
開発した循環シミュレータ上で僧帽弁疾患に罹患した患者の状態をモデルとし て
再現し，この疾患モデルに対して使用される様々な人工臓器の特性や，あるいは適用
される手術手技の効果を評価する目的は，医師が自信を持って治療に望めるよう工学
的に得られた定量的なデータで医師の経験を裏付けることにある．しかし，本研究で
実現された僧帽弁閉鎖不全モデルは一部の疾患モデルであり，また血行動態も特定の
状態に限定されていることから，循環シミュレータおよびシミュレータにより得られ
た結果を外科医に広く認知してもらうためには，再現する対象をより広範に広げてい
く必要がある．例えば，僧帽弁逆流が観察される患者では少なからず心不全の症状を
有しており，血圧も生体のホメオスタシスにより変化しているが，本研究ではこうし
た状態を一定に保ち，交絡因子の影響を排除することで医療用具の性能評価や各々の
手技の効果を把握する手法を採用している．これは目的に応じた試験環境設定という
意味では最良であると判断されるが，僧帽弁疾患から誘発される二次的な状態を考慮
したものではなく，今後念頭において検討を加えていく課題であるといえる．こうし
た生体の恒常性機能といった適応能力を考慮した上で，工学面から取得されたデータ
に生理学的，かつ組織学的な面も加味し系統的に事象を捉えていくことが，臨床への
エビデンスとしての情報提示に結びつくものと考えている．
(2)
流体粘性を加味したモデルの構築
本研究で採用した作動流体は常温の生理食塩水であり，流体のもつ粘性の影響を加
味していないモデルであった．本来心臓代用弁といった弁の挙動を評価する際には血
液の粘性である約 3.5 – 4.0 mPa･s に調整した上で実施することが一般的とされている．
D-ソルビット−ポリビニルピロリドン溶液やグリセリン水溶液といった粘性を血液
に合わせた作動流体での試験は心臓代用弁には適用可能であるが，表面修飾等を施し
ていない生体組織を採用している本研究の弁においては，浸透圧差に起因する脱水の
影響，つまり弁組織の脆弱化が危惧されたため粘性については省略した．また，血液
を作動流体とした場合では弁の観察が不可能となるといった点も考慮し作動流体は生
理食塩水を採用した．人工弁輪特性や手術手技の評価に関しては，同一条件下で試験
を実施することを最重要項目とし，相対的な比較評価を目的としているため流体粘性
が本研究結果に与える影響は僅少であると考えている．今後，本シミュレータにより
得られる結果を絶対値として臨床データと直接比較する際には，流体粘性の影響を加
– 129 –
味したより高度なモデルの開発および試験が必要になってくるであろう．
(3)
手術手技に関する目標値の設定
本研究における人工弁輪を用いるあるいは用いない僧帽弁形成術の効果判定は，病
態モデルである僧帽弁閉鎖不全を作製する前段階での健常モデルを対照とし，どの程
度健常モデルに近づいているかという相対評価を行うことで実施してきた．試験結果
からは，僧帽弁形成モデルでは病態モデルから健常モデルへ改善し治療が奏効する結
論を得ることができたが，その目標値を設定するには至らなかった．つまり，シミュ
レータといったモデルを用いた試験の優位性は臨床では設定が困難な目標値を設定可
能な点であるにも関わらず，術者が手技の再現性を確認するために必要となる指標や，
手術が奏効したといえるための値を見出すことができなかった．例えば，健常時にお
ける腱索一本一本に作用する荷重を計測しその値を参照値とすることが可能になれば，
これを目標値とすることで手技の再現性や手術の効果判定を絶対値として議論するこ
とができると考えられる．このような腱索の荷重といった観点を加味したさらに高度
な試験系を構築することは，僧帽弁形成術による形態修復の程度のより定量的な把握
へと繋がることが期待できる．これは結果として，熟達した外科医とそれ以外の外科
医における技術の差異を明示でき，両者の技術格差を埋めるための参照値にも成り得
ると考えられる．
今後は血行動態の改善の有無に加え，こうした物理量を参考にシミュレータに特化
した手技の有効性や手技そのものの再現性について議論することが望ましいであろう．
(4)
医療用具や手術手技に対する経時的評価
開発した循環シミュレータは，僧帽弁形成術に使用される人工弁輪と呼ばれる医療
用具の性能評価や，僧帽弁形成術の有効性評価に適応可能であることが本研究により
確認された．しかし，本研究は時間軸を対象としてみると，周術期いわゆる手術直後
に相当し，中長期的に生体から受ける影響は考慮されていない．人工血管では血液等
の浸潤によりグラフト繊維の劣化が危惧されており，また 1970 年代に開発された第一
世代の生体弁においては術後 7-10 年で構造的劣化が発生している
155,156)
．こうした医
療用具の経年劣化の影響や手術手技の経時的変化に対する安定性を in vitro で再現す
るには，物理的な耐久性評価に加え血液適合性を含む生体からの応答も加味する必要
がある．本研究で開発した循環シミュレータは手技施行直後の物理的機能のみに着目
しているが，生体内での時間経過に伴う医療用具や治療効果の変化を把握することは
力学的観点に焦点を絞れば可能であると考えている．モデルを用いた試験では目的に
応じた試験系を構築し評価項目を設定する必要があり，その上で血液適合性，あるい
は時間的要素を踏まえた医療用具の信頼性を検討することが肝要であろう．近い将来，
目的別に複数のシミュレータを開発し，得られた結果を総合的に判断することで，僧
帽弁形成術の効果を包括的に捉えることが可能になると期待している．
– 130 –
6.3
今後の展開
今日の医学は分子レベルの科学に支えられているところが大きい．特に，近年ゲノ
ムの解析も進み，患者各人の体質の違いを予測した上で予防や治療を遺伝子レベルで
行おうというテイラーメイド医療が導入されようとしている．このテイラーメイド医
療の実現によって，副作用が少なく，効果の高い治療が可能になるだけでなく，個人
の遺伝子情報の違いから，病気になりやすい体質を事前に把握し，高血圧や糖尿病な
どの生活習慣病やがんなどの予防や早期治療を行うことが可能になるといえる．個々
人の体質は千差万別であることから，ひとりひとりの必要に応じて支援技術は提供さ
れるべきであり，支援技術の一つとしてテイラーメイド医療の担う役割は非常に大き
い．今後，僧帽弁疾患患者に対しても遺伝子情報をベースとして，同様の医療が実施
されるであろうことは容易に予想される．僧帽弁形成術の症例数は今後も増加傾向に
あり，手術手技や患者の予後等のデータ蓄積はデータベースとして十分可能なレベル
にある．本研究で開発した循環シミュレータで取得したデータを臨床データベースと
照合しモデルを学習させることが可能になれば，循環シミュレータを基本とした患者
の予後予測モデルに発展していくことも可能である．つまり，患者個々の疾患を再現
した上で患者に応じた手術を事前に施行し治療効果を予測するといったことだけでは
なく，手術適応の有無や時期の決定，患者の手術に対するリスクの同定といった，い
わゆるリスク分析が本シミュレータにより実現できる．遺伝子情報を基に予防，治療
を行うテイラーメイド医療に加え，医工学的見地から治療を予測するテイラーメイド
シミュレータが共に支援技術として臨床現場で具現化されるよう，今後循環シミュレ
ータを展開させていくことが必要であろう．
治療を受ける患者と医師が対等の関係のなかで 1 対 1 の治療を目指し，開発した循
環シミュレータが治療の予測システムとして活用されることを期待し，本論文を終え
ることにする．
– 131 –
– 132 –
参考・引用文献
1.
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J,
McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group.
Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens
based
on
valsartan
or
amlodipine:
the
VALUE
randomised
trial.
Lancet.
2004;363(9426):2022-2031.
2.
Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, Solomon
SD, Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger JD, Henis M, Edwards S,
Zelenkofske S, Sellers MA, Califf RM; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial
Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart
failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-1906.
3.
Latini R, Masson S, Anand I, Judd D, Maggioni AP, Chiang YT, Bevilacqua M, Salio M,
Cardano P, Dunselman PH, Holwerda NJ, Tognoni G, Cohn JN; Valsartan Heart Failure
Trial Investigators. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and
norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial
(Val-HeFT). Circulation. 2002;106(19):2454-2458.
4.
薬事審査研究会監修 医療用具製造申請の手引き−第 10 版− 薬事日報社発行
359, 2001.
5.
Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s blood flow in arteries. Theoretical,
experimental and clinical principles. Fourth ed. Arnold, 6 1998.
6.
Umezu M, Iwasaki K, Horikiri Y, Arita M. In vitro study on the engineering evaluation
of coronary stents. Jpn Intervnet Radiol Supple. 2003;18(Suppl):48-49.
7.
Sabbah HN, Stein PD. Comparative study of the amount of backflow produced by four
types of aortic valve prostheses. J Biomech Eng. 1984;106(1):66-71.
8.
Ellis JT, Healy TM, Fountaine AA, Weston FM, Jarret CA, Saxena R, Yoganathan AP.
An in vitro investigation of the retrograde flow fields of two bileaflet mechanical heart
valves. J Heart Valve Dis. 1996;5(6):600-606.
9.
Koenig SC, Pntalos GM, Gillars KJ, Ewert DL, Litwak KN, Etoch SW. Hemodynamic
and pressure-volume responses to continuous and pulsatile ventricular aasist in an adult
mock circulation. ASAIO J. 2004;50(1):15-24.
10. Kosaka R, Yanagi K, Sato T, Ishitoya H, Ichikawa S, Motomura T, Kawahito S, Mikami
M, Linneweber J, Nonaka K, Takano T, Glueck J, Asankai Y, Nose Y. Operating point
control system for a continuous flow artificial heart: in vitro study. ASAIO J.
2003;49(3):259-264.
11. 相磯貞和訳 ネッター解剖学図譜第 2 版 丸善 209-210, 2001
12. Lam JH, Ranganathan N, Wigle ED, Silver MD. Morphology of the human mitral valve.
– 133 –
I. Chordae tendineae: a new classification. Circulation. 1970;41(3):449-458.
13. Ranganathan N, Lam JH, Wigle ED, Silver MD. Morphology of the human mitral valve.
II. The valve leaflets. Circulation. 1970;41(3):459-467.
14. Ho SY. Anatomy of the mitral valve. Heart. 2002;88(Suppl IV):iv5-iv10.
15. 北浦泰，出口寛文著：拡張型心筋症，杉本 恒明監修, 篠山重威, 矢崎義雄編集：
循環器疾患最新の治療 1998−1999, 南江堂, 138, 1998.
16. Cosgrove DM, Stewart WJ. Mitral valvuloplasty. Curr Probl Cardiol. 1989;14(7):353416.
17. Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, Jiang L, Song, JK, Guerrero JL,
Vlahakes GJ, Levine RA. Insights from three-dimensional echocardiography into the
mechanism of functional mitral regurgitation. Direct in vivo demonstration of altered
leaflet tethering geometry. Circulation. 1997;96(6):1999-2008.
18. Kono T, Sabbah HN, Rosman H, Alam M, Jafri S, Stein PD, Goldstein S. Mechanism of
functional mitral regurgitation during acute myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol.
1992;19(5):1101-1105.
19. Sabbah HN, Kono T, Rosman H, Jafri S, Stein PD, Goldstein S. Left ventricular shape: a
factor in the etiology of functional mitral regurgitation in heart failure. Am Heart J.
1992;123(4):961-966.
20. Kono T, Sabbah HN, Rosman H, Alam M, Jafri S, Goldstein S. Left ventricular shape is
the primary determinant of functional mitral regurgitation in heart failure. J Am Coll
Cardiol. 1992;20(7):1594-1598.
21. 矢部敏和，土居義典著. 高齢者の心疾患（虚血性を除く）, 杉下靖郎, 門間和夫, 矢
崎義雄, 高本眞一編集：Annual Review 循環器 2001, 中外医学社，112-117, 2001
22. Melo JQ, Abecasis M, Neves J, Bruges L, Ferreira M, Rebocho MJ, Ribeiras R, Canada
M, Seabra-Gomes R, Machado-Macedo M. Atrioventricular valve repair using
externally adjustable flexible rings. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110(5):1333-1336.
23. Perier P, Clausnizer B, Mistarz K. Carpentier "sliding leaflet" technique for repair of the
mitral valve: early results. Ann Thorac Surg. 1994;57(2):383-386.
24. David TE, Uden DE, Strauss HD. The importance of the mitral apparatus in left
ventricular function after correction of mitral regurgitation. Circulation. 1983;68(3 Pt
2):II-76-II-82.
25. Goldman ME, Mora F, Guarino T, Fuster V, Mindich BP. Mitral valvuloplasty is
superior to valve replacement for preservation of left ventricular function: an
intraoperative
two-dimensional
echocardiographic
study.
J
Am
Coll
Cardiol.
1987;10(3):568-575.
26. Tischler MD, Cooper KA, Rowen M, LeWinter MM. Mitral valve replacement versus
mitral valve repair: a Doppler and quantitative stress echocardiographic study.
– 134 –
Circulation. 1994;89(1):132-137.
27. Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Orszulak TA, Tajik AJ, Bailey KR, Frye RL. Valve
repair improves the outcome of surgery for mitral regurgitation: a multivariate analysis.
Circulation. 1995;91(4):1022-1028.
28. David TE, Burns RJ, Bacchus CM, Druck MN. Mitral valve replacement for mitral
regurgitation with and without preservation of chordae tendineae. J Thorac Cardiovasc
Surg 1984;88(5 Pt 1):718-725.
29. Hennein HA, Swain JA, McIntosh CL, Bonow RO, Stone CD, Clark RE. Comparative
assessment of chordal preservation versus chordal resection during mitral valve
replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99(5):828-836.
30. Rozich JD, Carabello BA, Usher BW, Kratz JM, Bell AE, Zile MR. Mitral valve
replacement with and without chordal preservation in patients with chronic mitral
regurgitation: mechanisms for differences in postoperative ejection performance.
Circulation 1992;86(6):1718-1726.
31. Horskotte D, Schulte HD, Bircks W, Strauer BE. The effect of chordal preservation on
late outcome after mitral valve replacement: a randomized study. J Heart Valve Dis
1993;2(2):150-158.
32. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease. A
report of the American College of Cardiology/American Heart Association. Task Force
on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart
Disease). J Am Coll Cardiol 1998;32(5):1486-1588.
33. Antunes MJ, Colsen PR, Kinsley RH. Mitral valvuloplasty: a learning curve. Circulation.
1983;68(Suppl II):II70-II75.
34. Carpentier A, Deloche A, Dauptain J, Soyer R, Blondeau P, Piwnica A, Dubost C,
McGoon DC. A new reconstructive operation for correction of mitral and tricuspid
insufficiency. J Thorac Cardiovasc Surg. 1971;61(1):1-13.
35. Duran CG, Ubago JL. Clinical and hemodynamic performance of a totally flexible
prosthetic
ring
for
atrioventricular
valve
reconstruction.
Ann
Thorac
Surg.
1976;22(5):458-463.
36. Carpentier AF, Lessana A, Relland JYM, Belli E, Mihaileanu S, Berrebi AJ, Palsky E,
Loulmet DF. The "Physio-Ring": an advanced concept in mitral valve annuloplasty. Ann
Thorac Surg. 1995;60(5):1177-1185.
37. Cosgrove DM, Arcidi JM, Rodriguez L, Stewart WJ, Powell K, Thormas JD. Initial
experience with the Cosgrove-Edwards annuloplasty system. Ann Thorac Surg.
1995;60(3):499-504.
38. Van Rijk-Zwikker GL, Mast F, Schipperheyn JJ, Huysman HA, Bruschke AVG.
Comparison of rigid and flexible rings for annuloplasty of the porcine mitral valve.
– 135 –
Circulation. 1990;82(Suppl IV):IV-58-IV64.
39. Castro LJ, Moon MR, Rayhill SC, Niczyporuk MA, Ingels NB Jr, Daughters GT 3rd,
Derby GC, Miller DC. Annuloplasty with flexible or rigid ring does not alter left
ventricular systolic performance, energetics, or ventricular-arterial coupling in
conscious, closed-chest dogs. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;105(4):643-658.
40. David TE, Komeda M, Pollick C, Burns RJ. Mitral valve annuloplasty: the effect of the
type on left ventricular function. Ann Thorac Surg. 1989;47(4):524-528.
41. Unger-Graeber B, Lee RT, Sutton MS, Plappert M, Collins JJ, Cohn LH. Doppler
echocardiographic comparison of the Carpentier and Duran anuloplasty rings versus no
ring
after
mitral
valve
repair
for
mitral
regurgitation.
Am
J
Cardiol.
1991;67(6):517-519.
42. Cohn LH, Kowalker W, Bhatia S, DiSesa VJ, St John-Sutton M, Shemin RJ, Collins JJ
Jr.
Comparative morbidity of mitral valve repair versus replacement for mitral
regurgitation
with
and
without
coronary
artery
disease.
Ann
Thorac
Surg.
1988;45(3):284-290.
43. David TE, Armstrong S, Sun Z, Daniel L. Late results of mitral valve repair for mitral
regurgitation due to degenerative disease. Ann Thorac Surg. 1993;56(1):7-12.
44. Deloche A, Jebara VA, Relland JYM, Chauvand S, Fabiani JN, Perier P, Dreyfus G,
Mihaileanu S, Carpentier A. Valve repair with Carpentier techniques. J Thorac
Cardiovasc Surg 1990;99(6):990-1002.
45. Czer LS, Maurer G, Trento A, DeRobertis M, Nessim S, Blanche C, Kass RM, Chaux A,
Matloff JM. Comparative efficacy of ring and suture annuloplasty for ischemic mitral
regurgitation. Circulation. 1992;86(Suppl II):II46-II52.
46. Yacoub M, Halim M, Radley-Smith R, Mckay R, Nuveld A, Towers M. Surgical
treatment of mitral regurgitation caused by floppy valves: repair versus replacement.
Circulation. 1981;64(Suppl II):II210-II216.
47. Reed GE, Pooley RW, Moggio RA. Durability of measured mitral annuloplasty:
Seventeen-year study. J Thorac Cardiovasc Surg 1980;79(3):321-325.
48. Cohn LH. Mitral and tricuspid valve repair. Ann Thorac Surg 1987(5);43:572-573.
49. Grossi EA, Galloway AC, Parish MA, Asai T, Gindea AJ, Harty S, Kronzon I, Spencer
FC, Colvin SB. Experience with twenty-eight cases of systolic anterior motion after
mitral valve reconstruction by the Carpentier technique. J Thorac Cardiovasc Surg.
1992;103(3):466-470.
50. Mihaileanu S, Marino JP, Chauvaud S, Perier P, Forman J, Vissoat J, Julien J, Dreyfus G,
Abastado P, Carpentier A. Left ventricular outflow obstruction after mitral valve repair
(Carpentier's technique). Proposed mechanisms of disease. Circulation. 1988;78(Suppl
I):I78-184.
– 136 –
51. Duran CG, Pomar JL, Revuelta JM, Gallo I, Poveda J, Ochoteco A, Ubago JL.
Conservative operation for mitral insufficiency: critical analysis supported by
postoperative hemodynamic studies of 72 patients. J Thorac Cardiovasc Surg.
1980;79(3):326-337.
52. Bonchek LI. Discussion. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107(1):143-151.
53. Okada Y, Shomura T, Yamaura Y, Yoshikawa J. Comparison of the Carpentier and Duran
prosthetic rings used in mitral reconstruction. Ann Thorac Surg. 1995;59(3):658-663.
54. Yamaura Y Yoshikawa J, Yoshida K, Hozumi T, Akasaka T, Okada Y. Three-dimentional
analysis of configuration and dynamics in patients with an annuloplasty ring by
multiplane transesophageal echocardiography: comparison between flexible and rigid
annuloplasty rings. J Heart Valve Dis. 1995;4(6):618-622.
55. Cohn LH, Couper GS, Aranki SF, Rizzo RJ, Kinchla NM, Collins JJ Jr. Long-term
results of mitral valve reconstruction for regurgitation of the myxomatous mitral valve.
J Thorac Cardiovasc Surg. 1994;107(1):143-150.
56. Kunzelman KS, Reimink MS, Cochran RP. Flexible versus rigid ring annuloplasty for
mitral valve annular dilatation: a finite element model. J Heart Valve Dis.
1998;7(1):108-116.
57. Babburi H, Oommen R, Brofferio A, Ilercil A, Frater R, Shirani J. Functional anatomy
of the normal mitral apparatus: a transthoracic, two-dimensional echocardiographic
study. J Heart Valve Dis. 2003;12(2):180-185.
58. Cochran RP, Kunzelman KS. Comparison of viscoelastic properties of suture versus
porcine mitral valve chordae tendineae. J Card Surg. 1991;6(4):508-513.
59. Kunzelman KS, Cochran RP, Verrer ED, Eberhart RC. Anatomic basis for mitral valve
modeling. J Heart Valve Dis. 1994;3(5):491-496.
60. 友田春夫. 心臓弁膜症. 永井書店. 2 1990．
61. Hukuhara M. JIS Handbook Rubber. Japanese Standards Association. 1997;288-289. (in
Japanese)
62. Carpentier A. Cardiac valve surgery--the "French correction". J Thorac Cardiovasc Surg.
1983;86(3):323-337.
63. Rankin JS, Hickey MSJ, Smith LR, DeBruijn NP, Sheikh KH, Sabiston DC Jr. Current
concepts in the pathogenesis and treatment of ischemic mitral regurgitation. In: Vetter
HO, Hetzer R, Schmutzler H, eds. Ischemic mitral incompetence. New York, NY:
Springer-Verlag; 1991:157-178.
64. Komoda T, Hetzer R, Oellinger J, Siniawski H, Hofmeister J, Hubler M, Felix R, Uyama
C, Maeta H. Mitral annular flexibility. J Card Surg. 1997;12(2):102-109.
65. Saito A, Katahira S, Hirata K, Kitamura M. Rerepair for recurrent mitral regurgitation
due to Physio ring dehiscence. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;51(2):71-72.
– 137 –
66. Gillinov AM, Cosgrove DM, Lytle BW, Taylor PC, Stewart RW, McCarthy PM, Smedira
NG, Muehrcke DD, Apperson-Hansen C, Loop FD. Reoperation for failure of mitral
valve repair. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113(3):467-475.
67. Cerfolio RJ, Orzulak TA, Pluth JR, Harmsen WS, Schaff HV. Reoperation after valve
repair for mitral regurgitation: early and intermediate results. J Thorac Cardiovasc Surg.
1996;111(6):1177-1183.
68. Ormiston JA, Shah PM, Tei C, Wong M. Size and motion of the mitral valve annulus in
man. A two-dimentional echocardiographic method and findings in normal subjects.
Circulation. 1981;64(1):113-120.
69. Green GR, Dagum P, Glasson JR, Daughters GT, Bolger AF, Foppiano LE, Berry GJ,
Ingels NB Jr, Miller DC. Mitral annular dilatation and papillary muscle dislocation
without mitral regurgitation in sheep. Circulation. 1999;100(19 Suppl):II95-II102.
70. Green GR, Dagum P, Glasson JR, Nistal JF, Daughters GT 2nd, Ingels NB Jr, Miller DC.
Restricted posterior leaflet motion after mitral ring annuloplasty. Ann Thorac Surg.
1999;68(6):2100-2106.
71. David TE, Armstrong S, Sun Z. Left ventricular function after mitral valve surgery. J
Heart Valve Dis. 1995;4(Suppl II):S175-S180.
72. Bishay ES, McCarthy PM, Cosgrove DM, Hoercher KJ, Smedira NG, Mukherjee D,
White J, Blackstone EH. Mitral valve surgery in patients with severe left ventricular
dysfunction. Eur J Cardiothorac Surg. 2000;17(3):213-221.
73. 木全心一, 中澤誠. 心機能の臨床. 中外医学社. 1983;15-32.
74. Choo SJ, Olomon J, Bowles C, Luo HH, Pang D, Oury JH, Duran CM. An in vitro study
of the correlation between aortic valve diameter and mitral intertrigonal distance: a
simple method to select the correct mitral annuloplasty ring size. J Heart Valve Dis.
1998;7(5):593-597.
75. Zhou X, Otsuji Y, Yoshifuku S, Yuasa T, Zhang H, Takasaki K, Matsukida K, Kisanuki
A, Minagoe S, Tei C. Impact of atrial fibrillation on tricuspid and mitral annular
dilatation and valvular regurgitation. Circ J. 2002;66(10):913-916.
76. Yamaura Y, Yoshida K, Hozumi T, Akasaka T, Morioka S, Yoshikawa J. Evaluation of
the mitral annulus by extracted three-dimensional images in patients with an
annuloplasty ring. Am J Cardiol. 1998;82(4):534-536.
77. Bolling SF. Mitral reconstruction in cardiomyopathy. J Heart Valve Dis. 2002;11 (Suppl
I):S26-S31.
78. Badhwar V, Bolling SF. Mitral valve surgery: when is it appropriate? Congest Heart Fail.
2002;8(4):210-213.
79. Isomura T, Suma H, Yamaguchi A, Kobashi T, Yuda A. Left ventricular restoration for
ischemic cardiomyopathy--comparison of presence and absence of mitral valve
– 138 –
procedure. Eur J Cardiothorac Surg. 2003;23(4):614-619.
80. Mehra MR, Gheorghiade M, Bonow RO. Mitral regurgitation in chronic heart failure:
more questions than answers? Curr Cardiol Rep. 2004;6(2):96-99.
81. 許俊鋭, 松村誠, 尾本良三. 弁膜症, 大血管手術時の術中エコー, 経食道エコー.
循環器 NOW13 弁膜疾患・大動脈疾患，南江堂. 1996;20-32.
82. 丸尾健, 中谷敏. 心エコーを読む. -僧帽弁逆流の重症度はとう読めばいいのか？Heart View. メジカルビュー社. 2002;6(12):60-67.
83. 岡田行功. 僧帽弁形成術. Bio Clinica 2000;15:70-75.
84. Hofmann B, Cichon R, Knaut M, Kappert U, Tugtekin SM, Aron W, Schuler S. Early
experience with a quadrileaflet stentless mitral valve. Ann Thorac Surg. 2001;71(5
Suppl):S323-326.
85. Walther T, Walther C, Falk V, Langebartels G, Kruger M, Dagge A, Diegeler A,
Autschbach R, Mohr FW. Quadrileaflet stentless mitral valve replacement. Thorac
Cardiovasc Surg. 1999;47(6):357-360.
86. Aybek T, Simon A, Dogan S, Greinecker GW, Moritz A. Two years' clinical experience
with a quadrileaflet stentless bioprosthesis in the mitral position. J Heart Valve Dis.
2000;9(5):667-673.
87. Lee KS, Stewart WJ, Lever HM, Underwood PL, Cosgrove DM. Mechanism of outflow
tract obstruction causing failed mitral valve repair. Anterior displacement of leaflet
coaptation. Circulation. 1993;88(5 Pt II):II24-II29.
88. Komoda T, Hetzer R, Siniawski H, Huebler M, Felix R, Maeta H. Mitral annulus after
mitral repair: geometry and dynamics. ASAIO J. 2002;48(4):412-418.
89. Bronzino JD. The Biomedical Engineering HANDBOOK. CRC Press. 1995;447.
90. 白土邦男, 池田淳. 観血的検査法での心機能の評価. 吉川純一, 笠貫宏, 土師一夫,
別 府 慎 太 郎 , 松 崎 益 徳 編 . 心 臓 病 診 療 プ ラ ク テ ィ ス 3. 心 機 能 を 知 る . 文 光 堂 .
2000;162.
91. Dujardin KS, Enriquez-Sarano M, Bailey KR, Nishimura RA, Seward JB, Tajik AJ.
Grading of mitral regurgitation by quantitative Doppler echocardiography: calibration
by
left
ventricular
angiography
in
routine
clinical
practice.
Circulation.
1997;96(10):3409-3415.
92. Enriquez-Sarano M, Miller FA Jr, Hayes SN, Bailey KR, Tajik AJ, Seward JB. Effective
mitral regurgitant orifice area: clinical use and pitfalls of the proximal isovelocity
surface area method. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3):703-709.
93. Gorlin R, Dexter L. Hydraulic formula for the calculation of the cross-sectional area of
the mitral valve during regurgitation. Am Heart J. 1952;43(2):188-205.
94. Yellin EL, Yoran C, Sonnenblick EH, Gabbay S, Frater RW. Dynamic changes in the
canine
mitral regurgitant orifice area during ventricular ejection. Circ Res.
– 139 –
1979;45(5):677-683.
95. Yoran C, Yellin EL, Becker RM, Gabbay S, Frater RW, Sonnenblick EH. Dynamic
aspects of acute mitral regurgitation: effects of ventricular volume, pressure and
contractility on the effective regurgitant orifice area. Circulation. 1979;60(1):170-176.
96. Rosner B. Fundamentals of biostatistics. 5 th ed. Pacific Grove, CA: Duxbury Thomson
Learning. 2000:536-537.
97. 大倉宏之, 赤坂隆史. 逆流の評価法は何がよいか. 吉川純一, 笠貫宏, 土師一夫,
別府慎太郎, 松崎益徳編. 心臓病診療プラクティス 6. 弁膜症を考える. 文光堂.
1995;74-83.
98. Salisbury PF, Cross CE, Rieben PA. Chorda tendinea tension. Am J Physiol.
1963;205:385-392.
99. Boltwood CM, Tei C, Wong M, Shah PM. Quantitative echocardiography of the mitral
complex in dilated cardiomyopathy: the mechanism of functional mitral regurgitation.
Circulation. 1983;68(3):498-508.
100. Godley RW, Wann LS, Rogers EW, Feigenbaum H, Weyman AE. Incomplete mitral
leaflet
closure
in
patients
with
papillary
muscle
dysfunction.
Circulation.
1981;63(3):565-571.
101. Burch GE, DePasquale NP, Phillips JH. The syndrome of papillary muscle dysfunction.
Am Heart J. 1968;75(3):399-415.
102. Ogawa S, Hubbard FE, Mardelli TJ, Dreifus LS. Cross-sectional echocardiographic
spectrum of papillary muscle dysfunction. Am Heart J. 1979;97(3):312-321.
103. Frater RWM, Cornelissen P, Sisto D. Mechanism of ischemic mitral insufficiency and
their surgical correction. In: Vetter HO, Hetzer R, Schmutzler H, eds. Ischemic mitral
incompetence. New York, NY: Springer-Verlag; 1991:117-130.
104. David TE. Techniques and results of mitral valve repair for ischemic mitral
regurgitation. J Card Surg. 1994;9(2 Suppl):274-277.
105. Bellotti G, Moraes A, Bochi E, Medeiros C, Bacal F, Esteves A, Graziosi P, Moreira LF,
Cerri GG, Stolf NG. Surgical remodeling of the left ventricle in severe dilated
cardiomyopathy: short-term results on cardiac mechanics. Circulation. 1996;94(Suppl
I):1-548.Abstract.
106. Liel-Cohen N, Guerrero JL, Otsuji Y, Handschumacher MD, Rudski LG, Hunziker PR,
Tanabe H, Scherrer-Crosbie M, Sullivan S, Levine RA. Design of a new surgical
approach for ventricular remodeling to relieve ischemic mitral regurgitation: insights
from 3-dimensional echocardiography. Circulation. 2000;101(23):2756-2763.
107. Reed GE, Tice DA, Clauss RH. Asymmetric exaggerated mitral annuloplasty: repair of
mitral insufficiency with hemodynamic predictability. J Thorac Cardiovasc Surg.
1965;49:752-761.
– 140 –
108. Burr LH, Krayenbuhl C, Sutton MS. The mitral plication suture: a new technique of
mitral valve repair. J Thorac Cardiovasc Surg. 1977;73(4):589-595.
109. Oliveira DB, Dawkins KD, Kay PH, Paneth M. Chordal rupture. II: comparison between
repair and replacement. Br Heart J. 1983;50(4):318-324.
110. Orszulak TA, Schaff HV, Danielson GK, Piehler JM, Pluth JR, Frye RL, McGoon DC,
Elveback LR. Mitral regurgitation due to ruptured chordae tendineae. Early and late
results of valve repair. J Thorac Cardiovasc Surg. 1985;89(4):491-498.
111. Adebo OA, Ross JK. Surgical treatment of ruptured mitral valve chordae. A comparison
between
valve
replacement
and
valve
repair.
Thorac
Cardiovasc
Surg.
1984;32(3):139-142.
112. Sand ME, Naftel DC, Blackstone EH, Kirklin JW, Karp RB. A comparison of repair and
replacement
for
mitral
valve
incompetence.
J
Thorac
Cardiovasc
Surg.
1987;94(2):208-219.
113. Angell WW, Oury JH, Shah P. A comparison of replacement and reconstruction in
patients with mitral regurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg. 197;93(5):665-674.
114. Oury JH, Peterson KL, Folkerth TL, Daily PO. Mitral valve replacement versus
reconstruction. An analysis of indications and results of mitral valve procedures in a
consecutive series of 80 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 1977;73(6):825-835.
115. Cohen MV, Gorlin R. Modified orifice equation for the calculation of mitral valve area.
Am Heart J. 1972;84(6):839-840.
116. Rashtian MY, Stevenson DM, Allen DT, Yoganathan AP, Harrison EC, Edmiston WA,
Faughan P, Rahimtoola SH. Flow characteristics of four commonly used mechanical
heart valves. Am J Cardiol. 1986;58(9):743-752.
117. 永田靖, 吉田道広. 統計的多重比較法の基礎. サイエンティスト社. 2001;8-39.
118. Glasson JR, Green GR, Nistal JF, Dagum P, Komeda M, Daughters GT, Bolger AF,
Foppiano LE, Ingels NB Jr, Miller DC. Mitral annular size and shape in sheep with
annuloplasty rings. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;117(2):302-309.
119. Seguin JR, Demaria R, Rogier R, Chaptal PA. Advance in mitral valve repair using a
device flexible in three dimensions. The St Jude Medical-Seguin annuloplasty ring.
ASAIO J. 1996;42(5):M368-M371.
120. Timek TA, Dagum P, Lai DT, Tibayan F, Liang D, Daughters GT, Hayase M, Ingels NB
Jr, Miller DC. Will a partial posterior annuloplasty ring prevent acute ischemic mitral
regurgitation? Circulation. 2002;106(Suppl 1):I33-I39.
121. Devereux RB, Kramer-Fox R, Shear MK, Kligfield P, Pini R, Savage DD. Diagnosis and
classification of severity of mitral valve prolapse: methodologic, biologic, and
prognostic considerations. Am Heart J. 1987;113(5):1265-1280.
122. Freed LA, Levy D, Levine RA, Larson MG, Evans JC, Fuller DL, Lehman B, Benjamin
– 141 –
EJ. Prevalence and clinical outcome of mitral-valve prolapse. N Engl J Med.
1999;341(1):1-7.
123. Perloff JK, Roberts WC. The mitral apparatus. Functional anatomy of mitral
regurgitation. Circulation. 1972;46(2):227-239.
124. Duran CM. Surgical techniques for the repair of anterior mitral leaflet prolapse. J Card
Surg. 1999;14(6):471-481.
125. 水重克文, 和田佳宏. 弁膜症の重症度と手術適応 僧帽弁疾患. 弁膜症の手術適応
を考える.
Heart View. メジカルビュー社. 2000;4(1):60-67.
126. Alfieri O, Maisano F. An effective technique to correct anterior mitral leaflet prolapse. J
Card Surg. 1999;14(6):468-470.
127. Roberts WC, McIntosh CL, Wallace RB. Mechanisms of severe mitral regurgitation in
mitral valve prolapse determined from analysis of operatively excised valves. Am Heart
J. 1987;113(5):1316-1323.
128. Rittenhouse EA, Davis CC, Wood SJ, Sauvage LR. Replacement of ruptured chordae
tendineae of the mitral valve with autologous pericardial chordae. J Thorac Cardiovasc
Surg. 1978;75(6):870-876.
129. David TE, Bos J, Rakowski H. Mitral valve repair by replacement of chordae tendineae
with polytetrafluoroethylene sutures. J Thorac Cardiovasc Surg. 1991;101(3):495-501.
130. Duebener LF, Wendler O, Nikoloudakis N, Georg T, Fries R, Schafers HJ. Mitral-valve
repair without annuloplasty rings: results after repair of anterior leaflet versus
posterior-leaflet defects using polytetrafluoroethylene sutures for chordal replacement.
Eur J Cardiothorac Surg. 2000;17(3):206-212.
131. David TE, Omran A, Armstrong S, Sun Z, Ivanov J. Long-term results of mitral valve
repair for myxomatous disease with and without chordal replacement with expanded
polytetrafluoroethylene sutures. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998;115(6):1279-1285.
132. Frater RW, Vetter HO, Zussa C, Dahm M. Chordal replacement in mitral valve repair.
Circulation. 1990;82(5 Suppl):IV125-IV130.
133. Zussa C, Frater RW, Polesel E, Galloni M, Valfre C. Artificial mitral valve chordae:
experimental and clinical experience. Ann Thorac Surg. 1990;50(3):367-373.
134. Eishi K, Kawazoe K, Nakano K, Kosakai Y, Sasako Y, Kobayashi J. Long-term results
of artificial chordae implantation in patients with mitral valve prolapse. J Heart Valve
Dis. 1997;6(6):594-598.
135. David TE. Artificial chordae. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2004;16(2):161-168.
136. Alfieri O, Elefteriades JA, Chapolini RJ, Steckel R, Allen WJ, Reed SW, Schreck S.
Novel suture device for beating-heart mitral leaflet approximation. Ann Thorac Surg.
2002;74(5):1488-1493.
137. Maisano F, Schreuder JJ, Oppizzi M, Fiorani B, Fino C, Alfieri O.
– 142 –
The double-orifice
technique as a standardized approach to treat mitral regurgitation due to severe
myxomatous disease: surgical technique. Eur J Cardiothorac Surg. 2000;17(3):201-205.
138. Maisano F, Torracca L, Oppizzi M, Stefano PL, D'Addario G, La Canna G, Zogno M,
Alfieri O. The edge-to-edge technique: a simplified method to correct mitral
insufficiency. Eur J Cardiothorac Surg. 1998;13(3):240-246.
139. Alfieri O, Maisano F, De Bonis M, Stefano PL, Torracca L, Oppizzi M, La Canna G. The
double-orifice technique in mitral valve repair: a simple solution for complex problems.
J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122(4):674-681.
140. Fucci C, Sandrelli L, Pardini A, Torracca L, Ferrari M, Alfieri O. Improved results with
mitral valve repair using new surgical techniques. Eur J Cardiothorac Surg.
1995;9(11):621-627.
141. Umana JP, Salehizadeh B, DeRose JJ Jr, Nahar T, Lotvin A, Homma S, Oz MC.
"Bow-tie" mitral valve repair: an adjuvant technique for ischemic mitral regurgitation.
Ann Thorac Surg. 1998;66(5):1640-1646.
142. Morales DL, Madigan JD, Choudhri AF, Williams MR, Helman DN, Elder JB, Naka Y,
Oz MC. Development of an off bypass mitral valve repair. Heart Surg Forum.
1999;2(2):115-120.
143. Block PC. Percutaneous mitral valve repair for mitral regurgitation. J Interv Cardiol.
2003;16(1):93-96.
144. Brizmohun N. Evalve clip promises to make mitral valve repair less invasive. Clinica.
PJB Publications Ltd. 2004;9:17.
145. Fann JI, St Goar FG, Komtebedde J, Oz MC, Block PC, Foster E, Butany J, Feldman T,
Burdon TA. Beating heart catheter-based edge-to-edge mitral valve procedure in a
porcine model: efficacy and healing response. Circulation. 2004;110(8):988-993.
146. Maisano F, Redaelli A, Pennati G, Fumero R, Torracca L, Alfieri O. The hemodynamic
effects of double-orifice valve repair for mitral regurgitation: a 3D computational model.
Eur J Cardiothorac Surg. 1999;15(4):419-425.
147. Bonis MD, Lapenna E, Alfieri O. The “Edge-to-Edge” technique in mitral valve repair.
Heart Views. 2002;3(4):164-169.
148. Smedira NG, Selman R, Cosgrove DM, McCarthy PM, Lytle BW, Taylor PC,
Apperson-Hansen C, Stewart RW, Loop FD. Repair of anterior leaflet prolapse: chordal
transfer
is
superior
to
chordal
shortening.
J
Thorac
Cardiovasc
Surg.
1996;112(2):287-292.
149. Arts T, Meerbaum S, Reneman R, Corday E. Stresses in the closed mitral valve: a model
study. J Biomech. 1983;16(7):539-547.
150. Cohn LH, Couper GS, Aranki SF, Rizzo RJ, Adams DH, Collins JJ Jr. The long-term
results of mitral valve reconstruction for the "floppy" valve. J Card Surg. 1994;9(2
– 143 –
Suppl):278-281.
151. Kasegawa H, Kamata S, Hirata S, Kobayashi N, Mannouji E, Ida T, Kawase M. Simple
method for determining proper length of artificial chordae in mitral valve repair. Ann
Thorac Surg. 1994;57(1):237-239.
152. Duran CM, Pekar F. Techniques for ensuring the correct length of new mitral chords. J
Heart Valve Dis. 2003;12(2):156-161.
153. 迫史朗, 江石清行. 弁膜症診療の進歩 僧帽弁形成術の現状と適応. 特集 弁膜症
−最近の動向. CARDIAC PRACTICE. メディカルレビュー社. 2002;13(1):57-64.
154. Detter C, Boehm DH, Reichenspurner H, Deuse T, Arnold M, Reichart B.
Robotically-assisted coronary artery surgery with and without cardiopulmonary bypass from first clinical use to endoscopic operation. Med Sci Monit. 2002;8(7):MT118-123.
155. 冨 澤 康 子 . 人 工 血 管 . 心 臓 外 科 学 -The21st century. 小 柳 仁 監 修 自 然 科 学 社 .
2001;417-421.
156. Cohn LH, Collins JJ Jr, DiSesa VJ, Couper GS, Peigh PS, Kowalker W, Allred E.
Fifteen-year experience with 1678 Hancock porcine bioprosthetic heart valve
replacements. Ann Surg. 1989;210(4):435-443.
– 144 –
謝 辞
本研究を進めるにあたり，多大な御指導と御教示を賜りました早稲田大学大学院理
工学研究科生命理工学専攻の梅津光生教授に心より感謝いたします．また，学部 3 年
から現在に至るまで，研究活動だけでなくあらゆる面で公私にわたり御激励を賜りま
した．ここに厚く御礼申し上げます．そして本論文をまとめるにあたり，適切な御指
導，御検討を賜りました早稲田大学大学院理工学研究科生命理工学専攻内山明彦教授，
並木秀男教授，藤江正克教授に深甚なる謝意を表します．
本研究において，医学的側面から様々な御助言を下さった半蔵門循環器クリニック
院長の加瀬川均氏に深く感謝いたします．加瀬川医師には御多忙の中，早稲田大学に
足をお運び下さり実験に御協力頂いたこと，心より御礼申し上げます．また，人工弁
輪の縫合において御協力頂きました榊原記念病院心臓血管外科の下川智樹氏に感謝申
し上げます．
学位論文作成の機会を与えて下さったニプロ㈱総合研究所所長服部博行氏，同総合
研究所第五研究開発部部長堀江政雄氏に心より感謝の意を表します．
実験に使用したブタ心臓および人工弁輪を提供して下さった日本メドトロニッ ク
㈱の勝見誠氏，エドワーズライフサイエンス㈱の原田裕久氏，手術用縫合糸を提供し
て下さったジョンソン・エンド・ジョンソン㈱の高瀬守氏に御礼申し上げます．
本研究に関して御指摘・御討論賜りました芝浦工業大学理工学部機械工学科の藤本
哲男教授，群馬パース学園短期大学武田淳史教授に御礼申し上げます．また，本研究
における統計的手法に関して御指導頂きました早稲田大学人間総合研究センター客員
研究員吉田正徳氏（現㈲SciStat）に深謝いたします．
実験装置の製作にあたり，技術的なアドバイスを下さった㈲安久工機の田中隆氏に
深く感謝いたします．
本研究は著者が修士課程から早稲田大学理工学総合研究センター嘱託研究員を 経
て，現在までの研究成果をまとめたものであり，東野純大氏（早稲田大学大学院 2001
年修士課程修了，現㈱日立製作所），内田浩司氏（早稲田大学大学院 2002 年修士課程
修了，現ゴールドマン・サックス証券会社），須田直人氏（早稲田大学 2002 年学部卒
業，現オリンパス㈱），奥田宗臣氏（早稲田大学大学院 2004 年度修士課程修了，現㈱
日本総合研究所），土井博文氏（現修士課程 2 年），野田怜子氏（現修士課程 1 年），平
山智博氏（現学部 4 年）の多大な協力により，実験・研究を遂行することができまし
た．ここに感謝いたします．
最後に，本論文をまとめるにあたり支援して下さった両親と家族、日々の生活を支
えてくれた妻祐三子に深く感謝いたします．
研 究 業 績
種類別
有田 誠
題名
発行年月
発表年月
発表・発行掲載誌名
連名者
1 論文
○論文
Multiple purpose simulator using
a natural porcine mitral valve
2004 年 12 月
Asian Cardiovasc Thorac Arita M
Ann.
Tono S
Vol.12, No.4.
Kasegawa H
Umezu M
○論文
Static analysis of annuloplasty
rings sutured on annulus model
of mitral valve: Comparison
between Duran ring and
Carpentier Classic ring
2004 年
J of Artificial Organs.
Vol.7, No.1.
○論文
Development of in-vitro
evaluation system for
annuloplasty rings
2001 年 3 月
Asian Cardiovasc Thorac Arita M
Ann.
Kasegawa H
Vol.9, No.1.
Umezu M
○論文
Mechanical characteristics of a
flexible mitral annuloplasty band
2000 年 12 月
Proc. of the 10th
International Conference
on Biomedical
Engineering.
Arita M
Kasegawa H
Umezu M
論文
In vitro mitral simulator to
evaluate an effectiveness of
valvuloplasty technique
2004 年 10 月
Life Science Simulation
and Modeling
Conference 2004.
Doi H
Arita M
Okuda M
Noda R
他4名
論文
Biomedical engineering
approaches to evaluate a function
of artificial organs
2002 年 12 月
International Conference
on Biomedical
Engineering 2002.
CD-ROM
Umezu M
Shiraishi Y
Iwasaki K
Arita M
他3名
論文
Development of a multi-purpose
mock circulatory system to
reproduce a mitral valve disease
2002 年 11 月
Asian Simulation
Conference/ the 5th
International Conference
on System Simulation
and Scientific
Computing.
Okuda M
Arita M
Doi H
Yagi T
他3名
論文
Left ventricular simulator for
surgeons' support
2002 年
Biocybernetics and
Biomedical Engineering.
Vol.22, No.4.
Umezu M
Arita M
Iwasaki K
Shiraishi Y
他2名
論文
ブタ僧帽弁を組み込んだ手術
支援シミュレータの開発−機
械式循環モデルの有効活用例
−
2002 年 8 月
日本 ME 学会 BME.
Vol.16, No.8.
岩﨑清隆
内田浩司
有田 誠
加瀬川均
梅津光生
(1)
Arita M
Kasegawa H
Umezu M
研 究 業 績
種類別
有田 誠
題名
発行年月
発表年月
発表・発行掲載誌名
連名者
2 講演
講演
僧帽弁手術をサポートする血
液循環シミュレータの開発
2004 年 10 月
第 42 回日本人工臓器
学会大会.
梅津光生
土井博文
野田怜子
岩﨑清隆
他2名
講演
In vitro study of commercially
available annuloplasty rings for
mitral regurgitation
2004 年 9 月
XXXI. ESAO Congress.
Noda R
Arita M
Okuda M
Doi H
他4名
講演
血液循環モデルの人工臓器評
価への応用
2004 年 5 月
第 43 回日本 ME 学会大 梅津光生
会.
岩﨑清隆
白石泰之
有田 誠
他4名
講演
機械式循環モデルを用いた人
工弁輪動特性比較- Duran ring
vs. Carpentier Classic ring –
2003 年 11 月
第 41 回日本人工臓器
学会大会.
有田 誠
梅津光生
加瀬川均
講演
RISK AND BENEFIT のバラン
ス感覚を支える人工臓器の IN
VITRO 性能評価のあり方
2003 年 11 月
第 41 回日本人工臓器
学会大会.
梅津光生
岩﨑清隆
白石泰之
有田 誠
他5名
講演
Dynamic and static evaluation of
two types of annuloplasty rings
at mitral position using a mock
circuit with fresh porcine valve
2003 年 9 月
XXX ESAO Congress.
Umezu M
Iwasaki K
Arita M
Okuda M
他4名
講演
Development of an in vitro
evaluation system for mitral
annuloplasty
2003 年 8 月
World Congress on
Medical Physics and
Biomedical Engineering.
Doi H
Arita M
Okuda M
Yagi T
他3名
講演
ブタ僧帽弁を用いた弁膜疾患
の機械シミュレータの開発と
人工臓器開発への応用
2003 年 3 月
平成 14 年度文部科学
省学術フロンティア推
進事業採択生体医工学
研究センター公開シン
ポジウム.
梅津光生
岩﨑清隆
有田 誠
奥田宗臣
他3名
(2)
研 究 業 績
種類別
有田 誠
題名
講演
Biomechanical approach to
evaluate a function of artificial
organs
講演
Development of multi-purpose
simulator for mitral valve disease
講演
発行年月
発表年月
2002 年 10 月
発表・発行掲載誌名
連名者
第 40 回日本人工臓器
学会大会.
Umezu M
Shiraishi Y
Iwasaki K
Arita M
他2名
2002 年 3 月
2nd Waseda-RenJi
Hospital BioMedical
Engineering
Symposium.
Arita M
Uchida K
Okuda M
Suda N
他3名
心臓血管外科支援用循環シミ
ュレータ
2002 年 2 月
日本機械学会第 14 回
バイオエンジニアリン
グ学術講演会.
梅津光生
内田浩司
有田 誠
岩﨑清隆
他2名
講演
僧帽弁輪形成法に関する医工
学的研究−Total Ring か
Partial Ring か−
2002 年 2 月
第 32 回日本心臓血管
外科学会学術総会.
加瀬川均
有田 誠
梅津光生
加藤久畠
他7名
講演
ブタ僧帽弁を組み込んだ手術
支援シミュレータ
2001 年 12 月
第 15 回日本 ME 学会秋 岩﨑清隆
季大会大会.
有田 誠
内田浩司
加瀬川均
梅津光生
講演
新しい人工弁輪評価システム
を用いた人工弁輪特性比較
-Duran ring vs. Carpentier
Classic ring-
2001 年 11 月
第 39 回日本人工臓器
学会大会.
有田 誠
梅津光生
加瀬川均
講演
Development of a mock
circulatory system to analyze a
dynamic performance of mitral
annuloplasty rings
2001 年 11 月
13th World Congress of
ISAO.
Umezu M
Tono S
Arita M
Iwasaki K
他2名
講演
Innovative approaches to
evaluate a hydrodynamic
function of prosthetic heart
valves and/or annuloplasty rings
2001 年 11 月
13th World Congress of
ISAO.
Umezu M
Arita M
Iwasaki K
Shiraishi Y
講演
In vitro evaluation of the
dynamic performance of
annuloplasty rings
2001 年 8 月
6th Symposium of World
Artifcial-Organ,
Immunology and
Transplantation Society.
Umezu M
Tono S
Arita M
Iwasaki K
他2名
(3)
研 究 業 績
種類別
有田 誠
題名
講演
Left ventricular simulator for
surgeons' support
講演
人工臓器の安全性・有効性評
価の科学的方法論の確立
講演
Preliminary trials for the
evaluation of annuloplasty rings
3 その他
(○論文) 自己拡張型ステントにおける
力学的評価法の検討
発行年月
発表年月
2001 年 6 月
発表・発行掲載誌名
連名者
63rd ICB Seminar 5th
Polish-Japanese Seminar
on Biomedical
Measurements.
Umezu M
Arita M
Iwasaki K
Shiraishi Y
他2名
2000 年 9 月
第 38 回日本人工臓器
学会大会.
梅津光生
白石泰之
有田 誠
ZG Feng
他3名
1999 年 12 月
Waseda-RenJi Hospital
BME Symposium '99.
Arita M
Kasegawa H
Umezu M
Tanaka T
2003 年 4 月
Jpn J of Intervent Radiol. 有田 誠
Vol.18, Supple.
大森謙一
堀切芳一
梅津光生
(○論文)
Method of ranking of heart valve
characteristics at mitral position
based on statistical model
analysis
2001 年
J of Artificial Organs.
Vol.4, No.2.
Arita M
Iwasaki K
Umezu M
Yoshida M
他2名
(○論文)
僧帽弁再構築を目的とした外
科的治療法の力学的検討
2000 年 6 月
ライフサポート.
Vol.12, No.2.
有田
(論文)
Effect of the elastic conditions
around a stentless valvular
bioprosthesis on opening
behavior
2004 年
J of Artificial Organs.
Vol.7, No.3.
Fujimoto T
Kawaguchi
D
Shiraishi Y
Iwasaki K
他3名
(論文)
Biomedical engineering
approach to evalate anastomosis
methods for coronary artery
bypass grafting
2004 年 10 月
Life Science Simulation
and Modeling
Conference 2004.
Umezu M
Kawai J
Suehiro J
Arita M
他3名
(論文)
コロナリーステントの工学的
評価
2003 年 4 月
Jpn J of Intervent Radiol. 梅津光生
Vol.18, Supple.
岩﨑清隆
堀切芳一
有田 誠
(4)
誠
研 究 業 績
種類別
有田 誠
題名
発行年月
発表年月
2003 年
発表・発行掲載誌名
連名者
Biocybernetics and
Biomedical Engineering.
Vol.23, No.2.
Fujimoto T
Kawaguchi
D
Shiraishi Y
Iwasaki K
他2名
(論文)
Evaluation of Freestyle
Bioprosthesis Behavior in
Mechanical Circulatory System
(論文)
Investigation of the anastomosis
methods for coronary bypass
grafting
2002 年 12 月
International Conference
on Biomedical
Engineering 2002.
CD-ROM
Kawai J
Arita M
Akutsu T
Noguchi Y
他2名
(論文)
A challenge to develop an
inexpensive “Spiral Vortex
Pump”
2002 年 11 月
Asian Simulation
Conference/ the 5th
International Conference
on System Simulation
and Scientific
Computing.
Tsujimoto T
Iwasaki K
Saeki W
Yoshida K
他7名
(論文)
Spiral vortex ventricular assist
device: Improvement by
engineering analysis and
simulation
2002 年 11 月
Asian Simulation
Conference/ the 5th
International Conference
on System Simulation
and Scientific
Computing.
Iwasaki K
Umezu M
Ye CX
Nugent A
他7名
(論文)
高齢者の血行動態を再現する
血液循環シミュレータの開発
（第 2 報）高血圧時の血行動
態の再現の機械工学的検討
2002 年 3 月
ヒューマンサイエンス. 白石泰之
Vol.14, No.2.
齋藤勇二
有田 誠
藤本哲男
梅津光生
(論文)
薬物負荷動物実験に基づく動
脈血管系負荷定量化の試み
2002 年 3 月
ヒューマンサイエンス. 白石泰之
Vol.14, No.2.
齋藤勇二
有田 誠
藤本哲男
他3名
(論文)
高齢者の血行動態を再現する
血液循環シミュレータ開発の
ための検討
2001 年 3 月
ヒューマンサイエンス. 白石泰之
Vol.13, No.2.
梅津光生
有田 誠
藤本哲男
(論文)
Basic study towards the
establishment of a fabrication
technology for a vacuum-formed
blood pump
1998 年
Heart Replacement –
Artificial Heart 6.
(5)
Umezu M
Ranawake
M
Nakayama T
Ohmuna T
他7名
研 究 業 績
有田 誠
種類別
題名
(講演)
Biomedical engineering analysis
on the effectiveness of
cardiovascular surgery:
Anastomosis methods for
coronary artery bypass grafting
(講演)
Development of a coronary
mock simulator to evaluate an
effectiveness of coronary artery
bypass grafting anastomosis
(講演)
発行年月
発表年月
2004 年 9 月
発表・発行掲載誌名
連名者
76th ICB Seminar
7th Polish - Japanese
Seminar on "New
technologies for
future artificial organs"
Umezu M
Kawai J
Suehiro J
Arita M
他3名
2004 年 9 月
XXXI. ESAO Congress.
Umezu M
Kawai J
Suehiro J
Niinami H
他3名
冠動脈ステントの力学的特性
試験装置の開発
2003 年 1 月
日本機械学会第 15 回
バイオエンジニアリン
グ学術講演会.
梅津光生
岩﨑清隆
有田 誠
掘切芳一
(講演)
身体を補完する人工臓器
2002 年 12 月
2002 年度早稲田大学人 有田
間総合研究センターシ
ンポジウム.
(講演)
自己拡張型ステントにおける
拡張力計測に関する検討
2002 年 10 月
第 40 回日本人工臓器
学会大会.
有田 誠
大森謙一
堀切芳一
梅津光生
(講演)
ステントレス生体弁周囲の弾
性力学的条件が弁開放特性に
およぼす影響
2002 年 10 月
第 40 回日本人工臓器
学会大会.
藤本哲男
川口大輔
白石泰之
岩﨑清隆
他2名
(講演)
Vascular sesponse after
six-month implantation of
self-expanding stents with
different radial forces in porcine
arteries
2002 年 10 月
CIRSE 2002 Congress.
Takamiya M
Tanaka R
Umezu M
Arita M
(講演)
拡張力の異なる自己拡張型ス
テントの動脈内留置後の血管
組織反応の比較：ミニ豚実験
2002 年 7 月
第 8 回日本血管内治療
学会.
高宮 誠
田中良一
梅津光生
有田 誠
大森謙一
(講演)
自己拡張型ステントにおける
力学的評価法の検討
2002 年 6 月
第 20 回日本 Metallic
Stents & Grafts 研究会.
有田 誠
大森謙一
堀切芳一
梅津光生
(6)
誠
研 究 業 績
有田 誠
種類別
題名
(講演)
コロナリーステントの工学的
評価
(講演)
Spiral vortex ventricular assist
device: Its history and present
status
(講演)
発行年月
発表年月
2002 年 6 月
発表・発行掲載誌名
連名者
第 20 回日本 Metallic
Stents & Grafts 研究会.
梅津光生
有田 誠
大森謙一
堀切芳一
2002 年 3 月
2nd Waseda-RenJi
Hospital BioMedical
Engineering
Symposium.
Umezu M
Ye CX
Nugent A
Nakamura T
他6名
A challenge to develop an
inexpensive ‘Spiral vortex
pump’
2002 年 3 月
2nd Waseda-RenJi
Hospital BioMedical
Engineering
Symposium.
Iwasaki K
Umezu M
Tsujimoto T
Saeki W
他7名
(講演)
Development of diseased
coronary artery models for a
validation of coronary stent
performance
2001 年 11 月
13th World Congress of
ISAO.
Ohmori K
Katayose H
Soga S
Arita M
他3名
(講演)
Analysis of flow patterns in
Toyobo-VAD at various drive
condition
2001 年 11 月
3rd Japan-Australia
Cardiovascular
Bioengineering
Symposium.
Suzuki T
Arita M
Oban H
Umezu M
Akutsu T
(講演)
In vitro characteristic of
coronary arterial anastomosis
methods
2001 年 11 月
3rd Japan-Australia
Cardiovascular
Bioengineering
Symposium.
Kawai J
Arita M
Noguchi Y
Niinami H
Umezu M
(講演)
Engineering analysis of the
effect of left atrial plication on
giant left atrium
2001 年 11 月
3rd Japan-Australia
Cardiovascular
Bioengineering
Symposium.
Uchida K
Masaka T
Arita M
Umezu M
(講演)
Comparison of freestyle
bioprosthesis behavior under
different implanting condition
2001 年 8 月
XXVIII Congress of
ESAO.
Fujimoto T
Kawaguchi
D
Shiraishi Y
Iwasaki K
他3名
(講演)
人工血管置換手術における左
心機能変化
2001 年 8 月
日本機械学会福祉工学
シンポジウム講演会.
鈴木洋平
藤本哲男
白石泰之
有田 誠
梅津光生
(7)
研 究 業 績
有田 誠
種類別
題名
(講演)
統計的数学モデル解析に基づ
く僧帽弁位における人工弁特
性の工学的ランク付けの試み
(講演)
大動脈人工血管置換前後の血
管系負荷要素の定量比較の試
み
(講演)
発行年月
発表年月
2000 年 9 月
発表・発行掲載誌名
連名者
第 38 回日本人工臓器
学会大会.
有田 誠
岩﨑清隆
吉田正徳
藤本哲男
他3名
2000 年 9 月
第 38 回日本人工臓器
学会大会.
白石泰之
有田 誠
梅津光生
藤本哲男
他2名
The performance of bi-leaflet
rotational valve: In-vitro test
results
2000 年 9 月
The 8th Annual Meeting
of the Asian Society for
Cardiovascular Surgery.
Umezu M
Tsutsumi Y
Minami S
Arita M
他3名
(講演)
Mathematical modelling of the
arterial system with ascending
aortic vascular prostheses as left
ventricular load
2000 年 8 月
The XXXVIIth Congress
of ESAO.
Shiraishi Y
Arita M
Fujimoto T
Umezu M
他2名
(講演)
In-vitro evaluation system for
coronary stents
2000 年 5 月
2nd Japan-Australia
Cardiovascular
Bioengineering
Symposium.
Umezu M
Arita M
Iwasaki K
Soga S
Shiraishi Y
(講演)
Newly-developed artificial left
ventricle model
1999 年 12 月
Waseda-RenJi Hospital
BME Symposium '99.
Tono S
Arita M
Fujimoto T
Umezu M
(講演)
Hydrodynamic performance of a
newly-developed polymer valve
(Ye's Butterfly Valve)
1999 年 12 月
Waseda-RenJi Hospital
BME Symposium '99.
Feng ZG
Nurishi M
Kawaguchi
D
Shiraishi Y
他5名
(講演)
人工血管置換前後の左室ポン
プ負荷の力学的検討
1999 年 10 月
第 37 回日本人工臓器
学会大会.
白石泰之
石橋和幸
有田 誠
藤本哲男
他2名
(講演)
生体左心室のねじり収縮を模
擬した左心室モデルの製作お
よび評価
1999 年 10 月
第 15 回ライフサポー
ト学会大会.
東野純大
有田 誠
藤本哲男
梅津光生
(8)
研 究 業 績
有田 誠
種類別
題名
(講演)
Development of an artificial left
ventricle model simulated to the
contraction form of the natural
heart
(講演)
医療経済問題と独自の研究開
発の狭間にある我が国の ME
産業
(講演)
発行年月
発表年月
1999 年 5 月
発表・発行掲載誌名
連名者
Inaugural
Japan-Australia
Cardiovascular
Bioengineering Meeting.
Arita M
Tono S
Fujimoto T
Umezu M
1999 年 3 月
第 63 回日本循環器学
会.
武田淳史
有田 誠
岩﨑清隆
武田信彬
梅津光生
Basic performance of
"WASEDA" mock circulatory
system
1998 年 11 月
International centre of
biocybernetics.
Umezu M
Fujimoto T
Shiraishi Y
Arita M
Tono S
(講演)
補助人工心臓の耐久性評価法
の検討
1997 年 10 月
第 13 回ライフサポー
ト学会大会.
中山忠相
小林研二
大沼智之
有田 誠
他9名
(講演)
The effect of testing fluids on
hydrodynamic charateristics of
ventricular assist system
1996 年 8 月
International Congress
of Modeling and
Simulation Technology
for Artificial Organs.
Nakayama T
Arita M
Ishikawa A
Umezu M
他2名
(特許)
医療用具の拡張力測定用保持
具
2004 年
特開 2004-57732 号.
梅津光生
有田 誠
大森謙一
(特許)
手術手技訓練用シミュレータ
2001 年
特開 2001-005378 号.
加瀬川均
梅津光生
有田 誠
田中 隆
(特許)
生体左心室の収縮形態を模擬
した左心室サック及びその製
作方法
2001 年
特開 2001-046496 号.
梅津光生
東野純大
有田 誠
白石泰之
(9)