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1 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
サノフィ株式会社 アリロクマブ（遺伝子組換え） CTD 第二部－臨床に関する概括評価 2.5 臨床に関する概括評価 Total number of pages: Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) 74 Page 1 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 目 次 2.5 臨床に関する概括評価 .............................................................................................................................. 1 表 目 次........................................................................................................................................................ 6 図 目 次........................................................................................................................................................ 6 略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 7 1 製品開発の根拠................................................................................................................................ 9 1.1 申請適用........................................................................................................................................... 9 1.2 背景及び根拠 ................................................................................................................................... 9 1.2.1 目標適応症の根拠 ............................................................................................................................ 9 1.2.2 薬理学的分類及び作用機序............................................................................................................ 11 1.2.2.1 薬理学的分類 ................................................................................................................................. 11 1.2.2.2 作用機序......................................................................................................................................... 12 1.2.3 臨床開発計画 ................................................................................................................................. 12 1.2.3.1 国内臨床開発計画 .......................................................................................................................... 13 1.2.3.2 グローバル臨床開発計画 ............................................................................................................... 14 1.2.3.3 添付する報告書のない Module 5 の項及びその根拠 ..................................................................... 17 1.2.4 規制当局との対面助言等の経緯 .................................................................................................... 17 2 生物薬剤学に関する概括評価........................................................................................................ 19 3 臨床薬理に関する概括評価 ........................................................................................................... 21 3.1 薬物動態......................................................................................................................................... 21 3.1.1 アリロクマブの体内動態 ............................................................................................................... 21 3.1.2 母集団薬物動態解析 ...................................................................................................................... 21 3.1.3 薬物動態の変動要因 ...................................................................................................................... 22 3.2 薬力学 ............................................................................................................................................ 23 3.2.1 用法用量設定の根拠：脂質低下療法への追加療法としてのアリロクマブ投与............................ 23 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 2 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 3.3 薬物動態／薬力学的関係 ............................................................................................................... 24 3.4 抗アリロクマブ抗体の産生及び影響 ............................................................................................. 24 3.5 薬物動態及び薬力学に関する結論................................................................................................. 25 4 有効性の概括評価 .......................................................................................................................... 26 4.1 緒言................................................................................................................................................ 26 4.2 試験デザイン及び方法................................................................................................................... 26 4.2.1 治験期間......................................................................................................................................... 26 4.2.2 治験薬の投与方法 .......................................................................................................................... 27 4.2.3 試験対象集団 ................................................................................................................................. 27 4.2.4 対照薬の選択 ................................................................................................................................. 27 4.2.5 有効性評価項目.............................................................................................................................. 27 4.3 人口統計学的特性及びその他の特性 ............................................................................................. 28 4.4 有効性の結果 ................................................................................................................................. 28 4.4.1 主要有効性評価項目：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率 ............................ 28 4.4.1.1 日本人患者対象 EFC13672 試験 ................................................................................................... 28 4.4.1.2 国内試験及び海外試験の結果 ........................................................................................................ 29 4.4.2 副次有効性評価項目 ...................................................................................................................... 32 4.4.2.1 LDL-C の推移及び目標値到達率.................................................................................................... 32 4.4.2.2 その他の脂質パラメータ ............................................................................................................... 34 4.5 部分集団及び特別な状況下における有効性 .................................................................................. 34 4.5.1 人口統計学及び疾患 ...................................................................................................................... 34 4.5.2 薬物相互作用 ................................................................................................................................. 35 4.5.3 自己投与......................................................................................................................................... 35 4.6 効果の持続、耐薬性 ...................................................................................................................... 35 4.6.1 日本人患者における長期投与時の有効性...................................................................................... 35 4.6.2 外国人患者における長期投与時の有効性...................................................................................... 36 4.7 有効性と投与量／投与方法／投与期間との関連性 ....................................................................... 38 4.8 有効性に関する考察と結論............................................................................................................ 39 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 3 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5 安全性の概括評価 .......................................................................................................................... 41 5.1 緒言................................................................................................................................................ 41 5.2 安全性の評価 ................................................................................................................................. 42 5.2.1 安全性評価項目及びその定義 ........................................................................................................ 42 5.2.2 非臨床データに関する安全上の問題 ............................................................................................. 43 5.2.3 安全性評価の手順 .......................................................................................................................... 44 5.2.4 グローバル併合安全性データ（参考資料） .................................................................................. 45 5.3 曝露状況......................................................................................................................................... 45 5.4 有害事象......................................................................................................................................... 46 5.4.1 有害事象の概観.............................................................................................................................. 46 5.4.2 比較的よく見られる有害事象 ........................................................................................................ 48 5.4.3 死亡................................................................................................................................................ 49 5.4.4 重篤な有害事象.............................................................................................................................. 51 5.4.5 有害事象による投与中止 ............................................................................................................... 52 5.4.6 その他の重要な有害事象 ............................................................................................................... 53 5.4.6.1 局所注射部位反応 .......................................................................................................................... 53 5.4.6.2 全身性アレルギー性事象 ............................................................................................................... 54 5.4.6.3 神経学的事象 ................................................................................................................................. 55 5.4.6.4 神経認知学的事象 .......................................................................................................................... 55 5.4.6.5 糖尿病及び糖尿病合併症 ............................................................................................................... 56 5.4.6.6 肝障害関連の TEAE ....................................................................................................................... 57 5.4.6.7 眼科学的事象 ................................................................................................................................. 57 5.4.6.8 骨格筋関連事象.............................................................................................................................. 58 5.4.6.9 心血管イベント.............................................................................................................................. 58 5.4.7 投与量別の有害事象 ...................................................................................................................... 60 5.4.8 長期投与時の有害事象................................................................................................................... 60 5.4.9 LDL-C 値 25 mg/dL 未満の患者における有害事象 ........................................................................ 61 5.4.10 抗アリロクマブ抗体に関連する有害事象...................................................................................... 62 5.5 その他のパラメータ ...................................................................................................................... 63 5.6 背景因子別における安全性............................................................................................................ 63 5.6.1 背景因子別における安全性............................................................................................................ 63 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 4 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.6.2 自己投与......................................................................................................................................... 63 5.7 薬物相互作用 ................................................................................................................................. 64 5.8 過量投与......................................................................................................................................... 64 5.9 離脱症状及び反跳現象................................................................................................................... 65 5.10 安全性に関する考察及び結論 ........................................................................................................ 65 6 ベネフィットとリスクに関する結論 ............................................................................................. 67 7 参考文献 ........................................................................................................................................ 71 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 5 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 目 次 表 1 - 国内臨床試験の一覧（評価資料） ...................................................................................................... 14 表 2 - 海外臨床試験の一覧（参考資料） ...................................................................................................... 15 表 3 - 報告書を含めない理由 ........................................................................................................................ 17 表 4 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ... 29 表 5 -投与後 24 週時に LDL-C 目標値に達した患者の割合：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ........ 33 表 6 - グローバル併合安全性データに含めた第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の患者数 ............................................ 42 表 7 - 投与後 24 週までに認められた TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）................. 47 表 8 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） 47 表 9 - TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） ......... 48 表 10 - 死亡に至った TEAE - 安全性解析対象集団（グローバル併合） ...................................................... 50 表 11 - MACE と判定された TEAE - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）.................................... 60 図 目 次 図 1 - LDL-C 管理目標設定のためのフローチャート.................................................................................... 10 図 2 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率：ITT 解析 - ITT 集団（すべての第Ⅲ相試験） ...................................................................................................................................................................... 30 図 3 - LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ............................................... 32 図 4 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験）......................... 36 図 5 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（LONG TERM 試験） .................... 37 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 6 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 略号と用語の定義 AESI: ALT: Apo A-1: Apo B: BMI: CI: CMQ: CTD: CYP: FH: HbA1c: HCV: HDL-C: heFH: HI: HLT: HMG-CoA: HR: ITT: JAS: LDL-C: LDLR: Lp(a): MACE: MedDRA: mITT: MMRM: non-FH: non-HDL-C: PCSA: PCSK9: PD: PFP: PFS: PK: POP PK: PT: adverse event(s) of special interest（特に注目すべき有害事象） alanine aminotransferase（アラニンアミノトランスフェラーゼ） apolipoprotein A-1（アポリポタンパク A-1） apolipoprotein B（アポリポタンパク B） body mass index （体格指数） confidence interval（信頼区間） company MedDRA query（社内の MedDRA 検索式） Common Technical Document cytochrome P450（チトクローム P450） familial hypercholesterolemia（家族性高コレステロール血症） glycated hemoglobin A1c（ヘモグロビン A1c） hepatitis C virus（C 型肝炎ウイルス） high-density lipoprotein cholesterol（高比重リポタンパクコレステロール） heterozygous familial hypercholesterolemia（ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症） hepatic impairment（肝障害） high level term（高位語） 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA） hazard ratio（ハザード比） intent-to-treat Japan Atherosclerosis Society（日本動脈硬化学会） low-density lipoprotein cholesterol（低比重リポタンパクコレステロール） low-density lipoprotein receptors（低比重リポタンパク受容体） lipoprotein (a)（リポタンパク(a)） Major Adverse Cardiovascular Events Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集） modified intent-to-treat mixed effect model with repeated measures non-familial hypercholesterolemia（非家族性高コレステロール血症） non-high-density lipoprotein cholesterol（非高比重リポタンパクコレステロール） potentially clinically significant abnormality proprotein convertase subtilisin kexin type 9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケ キシン 9 型） pharmacodynamic（薬力学） pre-filled pen（プレフィルドペン） pre-filled syringe（プレフィルドシリンジ） pharmacokinetic（薬物動態） population pharmacokinetic（母集団薬物動態） preferred term（基本語） Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 7 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） Q2W: Q4W: SAE: SMQ: SOC: TEAE: TG: Total-C: every 2 weeks （2 週に 1 回） every 4 weeks （4 週に 1 回） serious adverse event（重篤な有害事象） standardized MedDRA query（MedDRA 標準検索式） system organ class（器官別大分類） treatment-emergent adverse event（治験薬投与下有害事象） triglycerides（トリグリセリド） total cholesterol（総コレステロール） ※ Regeneron 社により実施された試験の識別コードは「R727-CL-XXXX」であるが、試験名の記載に ついては「R727」を省略し「CL-XXXX」と表記した。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 8 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 1 製品開発の根拠 1.1 申請適用 アリロクマブ （SAR236553 又は REGN727） は、 Sanofi 社及び Regeneron Pharmaceuticals, Inc. （Regeneron 社）が高コレステロール血症及び混合型脂質異常症の治療及び心血管イベントの発症抑制を目的とし て共同開発している薬剤である。 本邦では、アリロクマブを高コレステロール血症に対する治療薬として開発しており、既存の薬物 治療で低比重リポタンパクコレステロール（LDL-C）が管理目標値に達していない高コレステロール 血症患者又は家族性高コレステロール血症患者に対し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA （HMG-CoA）還元酵素阻害剤（スタチン）との併用（スタチン以外の脂質低下療法の有無は問わな い）で皮下投与されることを目的としている。 1.2 背景及び根拠 1.2.1 目標適応症の根拠 アテローム性動脈硬化症は、欧米のみならず日本においても死亡及び障害の主要な原因であり(1)(2) (3)(4)(5)、高コレステロール血症、特に LDL-C 値の増加は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患 の主な危険因子である(6)(7)(8)。2013 年に実施された疫学調査によると、アテローム性動脈硬化症の 一部である冠動脈疾患及び脳血管疾患は、日本人の死亡原因の第 2 位及び第 4 位を占めている(9)。 LDL-C はコレステロール低下療法の主たる標的であり、冠動脈疾患リスクの有効なサロゲートエン ドポイントとされている(10)(11)(12)(13)。多くの研究で、LDL-C 値と冠動脈疾患イベントの強固な直 接的関連性が指摘されており、スタチンで HMG-CoA 還元酵素を阻害し LDL-C 値を低下させると、冠 動脈疾患リスクは低下することが示されている。無作為化試験 14 試験（90,056 名対象）による大規模 なメタアナリシスの結果、LDL-C 値が 1.0 mmol/L（38.6 mg/dL）低下すると、主要心血管イベントの 発現は 22%減少することが明らかとなった(14)。このメタアナリシスのアップデート（約 17 万名対象） では、LDL-C 値を更に低下させることでより主要心血管イベントのリスク低下が認められ、LDL-C 値 を 2～3 mmol/L（77～116 mg/dL）低下させると主要心血管イベントの発現を 40～50%減少させる可能 性があるとされている(15)。 高コレステロール血症を含む脂質異常症の管理として、日本動脈硬化学会（JAS）の「動脈硬化性 疾患予防ガイドライン 2012 年版」（JAS ガイドライン）では、図 1 に示す患者のリスクに応じて、治 療法及び LDL-C の管理目標値を以下のように決定する(16)。 • 冠動脈疾患の既往を有する二次予防が必要な脂質異常症患者： 生活習慣の改善（食事や運動など） と同時に薬物療法を考慮し、LDL-C の管理目標値は 100 mg/dL 未満に設定されている。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 9 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） • 家族性高コレステロール血症患者： 冠動脈疾患を発症するリスクが極めて高い疾患であることから、二次予防に相当するとみなさ れ、LDL-C の管理目標値は 100 mg/dL 未満に設定されている。しかし、家族性高コレステロー ル血症患者の治療において、LDL-C の管理目標値を達成することは困難な場合が多く、代わ りの目標値として LDL-C の治療前値からの 50%低下を採用できる。 • 糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞又は末梢動脈疾患を合併する一次予防カテゴリーⅢに該 当する患者： 合併疾患自体が心血管イベントの高リスクとなるため、治療早期から積極的な LDL-C 低下の ための薬物療法を考慮し、LDL-C の管理目標値は 120 mg/dL 未満に設定されている。 図 1 - LDL-C 管理目標設定のためのフローチャート JAS ガイドライン 図 1 引用 海外の脂質異常症管理のガイドラインは、これまでのスタチンによる試験から得られたエビデンス を踏まえ、患者の心血管リスクにより LDL-C の管理目標値を設定するよう推奨している。欧州及び米 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 10 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 国のガイドラインではいずれも、以下に要約するように、心血管リスクの高い患者に対してスタチン 強化療法を推奨している。 • 欧州： 心血管リスクの高い患者では、LDL-C の管理目標値を 100 mg/dL 未満とする。心血管リスクが 極めて高い患者では、LDL-C の管理目標値を 70 mg/dL 未満とするか、管理目標値に達しない 場合は LDL-C の治療前値からの 50%以上の低下を目標とする(7)(17)。 • 米国： 最新のガイドラインでは、すべての心血管リスクの高い患者に対し、特定の LDL-C の管理目 標値は設定せず、 スタチン強化療法による LDL-C の治療前値からの 50%低下を目標とする(8)。 これらのガイドラインで推奨されているスタチンを使用しても、依然として LDL-C の管理目標値に 達していないことが多く、更なる脂質低下療法が必要とされている(18)。本邦においても、スタチン は LDL-C を強力に低下させる脂質低下薬として現在幅広く使用されているが、スタチン治療を受けて いる患者の約 3 割において、ガイドラインで設定されている LDL-C の管理目標値に達していないとい う報告がある(19)(20)。そのため、より確実に LDL-C 値を低下させる必要のある家族性高コレステロ ール血症患者やアテローム性動脈硬化症のリスクが高い患者では、更なる脂質低下療法の追加を必要 としている(21)。実際、アテローム性血栓症のリスク因子を有する外来患者を対象とした国際前向き 観察研究 REACH registry の 3 年次報告によると、75.9%の患者は脂質低下薬を投与されていたにもか かわらず、3 年次の心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中及び心血管死）の発現割合は、解析対象集団 全体（39,675 名）で 11.96%［95%信頼区間（95%CI）：11.37; 12.54%］、日本人患者集団（4234 名） で 8.63%（95%CI：7.67; 9.58%）であった。また、再入院を含む複合エンドポイントで見ると、心血 管イベントの発現割合は、解析対象集団全体で 28.39%（95%CI：27.62; 29.16%）、日本人患者集団で 17.34%（95%CI：16.10; 18.56%）であった(22)。これらのデータから、LDL-C のコントロールが不十 分でアテローム性動脈硬化症が進展し心血管イベントが発現した可能性が示唆された。 このような医療状況に鑑み、アリロクマブは、スタチンによる既存治療（他の脂質低下療法の有無 は問わない）で LDL-C のコントロールが不十分な高コレステロール血症患者及び家族性高コレステロ ール血症患者の新たな治療の選択肢として期待される。さらに、これらの患者での心血管イベント発 症抑制の可能性も期待される。 1.2.2 薬理学的分類及び作用機序 1.2.2.1 薬理学的分類 アリロクマブはプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン 9 型（PCSK9）を阻害する完全ヒ ト型モノクローナル抗体（IgG1 アイソタイプ）である。アリロクマブは、完全なヒト免疫グロブリン の κ 型軽鎖とジスルフィド結合にて共有結合したヒト免疫グロブリンの重鎖 2 本からなる共有結合ヘ Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 11 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） テロ 4 量体であり、遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて産生された。 抗体中の重鎖及び軽鎖の可変領域が、アリロクマブの標的である PCSK9 結合部位の相補性決定領域を 形成している。 1.2.2.2 作用機序 アリロクマブは高い親和性で PCSK9 に特異的に結合する。PCSK9 は、合成及び自己触媒的に切断 されると細胞から分泌され、肝細胞表面にある低比重リポタンパク受容体（LDLR）に結合する。LDLR はコレステロールを多く含む LDL 粒子を循環血中から除去する主要な経路であり、肝臓の LDL 取込 みは循環血中の LDL-C 値を決定する。細胞に取り込まれた LDLR に PCSK9 が結合していると LDLR の分解が促進されるため、肝細胞表面に戻り再利用される LDLR が減少する。アリロクマブは、PCSK9 の LDLR への結合を阻害することで、LDL 粒子を除去するための LDLR の数を増加させ、その結果 LDL-C 値を低下させる。 アリロクマブの LDL-C を低下させる作用機序は、LDLR と心血管リスクの関連から特に注目すべき ものである。スタチンは、LDLR 及び PCSK9 遺伝子のいずれをも活性化する転写因子、ステロール調 節エレメント結合タンパク質 2（SREBP-2）の活性及び核移行を増進する HMG-CoA 還元酵素の阻害 を介して LDLR の数を増加させる(23)。これがスタチンによる LDL-C 低下の中心的な作用機序である。 したがって、HMG-CoA 還元酵素の阻害を介したスタチンによるベネフィットは、PCSK9 の阻害を介 しても得られる可能性がある。これは、PCSK9 変異を有する患者で得られた心血管イベントのデータ からも支持される。すなわち、LDL-C 値が高く、かつ家族性高コレステロール血症の臨床診断を受け た患者において、PCSK9 遺伝子の機能獲得突然変異が特定されている(24)。対照的に、PCSK9 機能欠 損変異を有する者では有意に LDL-C 値が低く、心血管リスクも低いことが示されている(25)。また、 稀ではあるが 2 種のアレルに PCSK9 機能欠損変異を有する者では、高比重リポタンパクコレステロー ル（HDL-C）及びトリグリセリド（TG）は正常値であったものの LDL-C 値は極めて低かったと報告 されている(26)。メンデル無作為化解析からも、PCSK9 を含む LDL-C 値に影響を与える突然変異は、 心血管リスクにも重大な影響を与えることが示されている(27)。したがって、抗体製剤により PCSK9 を阻害し LDLR の数を増やす LDL-C 低下療法は、心血管リスクを低下させる可能性がある。 1.2.3 臨床開発計画 アリロクマブの臨床データパッケージに含まれる試験の一覧を表 1及び表 2に示す。 アリロクマブの臨床データパッケージは、国内及び海外で実施した第Ⅰ相試験 10 試験、第Ⅱ相試験 5 試験及び第Ⅲ相試験 11 試験から構成される。そのうち、国内で実施した臨床薬理試験（TDU12190 試験）、用量設定試験（DFI12361 試験）及び第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）を本申請の評価資料とし た。 本申請資料（CTD）に示す臨床データの根拠として使用した試験は、ICH E6 Guideline for Good Clinical Practice の定めるところにより、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に従って実施された。これら Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 12 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） の試験はヘルシンキ宣言、治験依頼者の臨床試験の実施及び文書管理のための標準業務手順書、実施 国の法律及び規制、並びに EC 指令 2001/20/EC の倫理原則にも従っている。 1.2.3.1 国内臨床開発計画 本邦におけるアリロクマブの臨床的位置づけは、既存の標準的薬物治療で LDL-C が管理目標値に達 していない高コレステロール血症患者及び家族性高コレステロール血症患者に対して、脂質低下療法 に追加投与される薬剤である。そのため、本剤の臨床開発計画は、高コレステロール血症患者を対象 にスタチンと併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）したときのアリロクマブの有効性及び 安全性を検討するためにデザインされた。第Ⅲ相試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血 症（heFH）患者及び心血管イベントの発症リスクの高い非家族性高コレステロール血症（non-FH）患 者を対象とした。 臨床データパッケージに含まれる評価資料の試験の概略を以下に示す。 • TDU12190 試験：日本人健康被験者を対象に、アリロクマブ（100 mg、150 mg、250 mg 又は 300 mg）を単回皮下投与したときの安全性、忍容性、薬物動態（PK）及び薬力学（PD）を検 討した。 • DFI12361 試験：一定用量のアトルバスタチンを使用している日本人高コレステロール血症患 者を対象に、アリロクマブ 50 mg、75 mg 及び 150 mg を 2 週に 1 回（Q2W）12 週間皮下投与 し、日本人患者におけるアリロクマブの至適用量を検討した。 • EFC13672 試験： heFH 患者、冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者又は JAS ガイドラインで 一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者を対象とした。基礎治療として一定用量のスタ チン（他の脂質低下療法の有無は問わない）を投与されている患者に、アリロクマブ 75 mg を 2 週に 1 回（75 mg Q2W）皮下投与［75 mg Q2W で LDL-C があらかじめ規定した値より高 い場合は 150 mg を 2 週に 1 回（150 mg Q2W）投与へ増量］したときの有効性及び安全性をプ ラセボと比較して評価することとした。なお、本 CTD には投与後 24 週までに得られた主要及 び副次有効性評価項目の最終の解析結果、及び 24 週間の安全性解析結果を「一次解析」とし て含め、さらに 52 週間投与による長期安全性及び有効性のデータを「最終解析」として提示 した。 アリロクマブの臨床データパッケージに含まれる試験のうち、 評価資料とした国内試験の一覧を表 1 に示す。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 13 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） - 投与後 52 週までの一次解析（投与後 24 週時の主要有効性評価項目を含む）を有する継続 中の二重盲検試験 5 試験 目的とする適応症を支持するための臨床データパッケージは、日本人を対象とした国内評価資料の みで充足されると考える。しかし、グローバル臨床開発計画には、様々な人種背景を有する高コレス テロール血症患者及び混合型脂質異常症患者が種々の病型ごとに組み入れられており、アリロクマブ の有効性及び安全性に関して更なる情報を提供することが可能となる。さらに、アリロクマブは新規 作用機序を有する薬剤であることから、これらの広範な患者から得られた膨大な安全性データは、日 本人患者の安全性プロファイルを理解し、潜在的な安全性のリスクを予想するためにも有用である。 したがって、グローバルデータはアリロクマブの情報をより深く理解するための参考資料となりうる と考え、海外臨床試験を国内臨床データパッケージに含めることとした。アリロクマブの有効性及び 安全性プロファイルの評価を補足するために用いた海外臨床試験は、米国及び欧州の承認申請時の臨 床データパッケージに含めた試験である。 参考資料とした海外臨床試験の一覧を表 2に示す。海外第Ⅲ相試験は ODYSSEY プログラムと呼ば れ、 それぞれの試験は試験番号に加えて試験名「ODYSSEY + 接尾語」 を有している （例として EFC12492 試験は ODYSSEY FH I、EFC11568 試験は ODYSSEY COMBO I）。本 CTD では、試験番号の代わりに 接尾語で海外第Ⅲ相試験を示すこととした。 表 2 - 海外臨床試験の一覧（参考資料） 試験 被験者 数a 対照薬 投与期間 主な目的 （基礎治療） 第Ⅰ相試験 CL-0902 40 プラセボ 単回投与 用量漸増静脈投与の忍容性 CL-0904 32 プラセボ 単回投与 用量漸増皮下投与の忍容性 CL-1001 72 プラセボ 単回反復 投与 用量漸増皮下投与の忍容性 （単剤投与又はアトルバスタチンとの 併用投与） PKD12010 24 該当なし 単回投与 皮下投与の安全性、PK 及び PD PKD12011 24 該当なし 単回投与 皮下投与の安全性、PK 及び PD PKD12275 36 該当なし 単回投与 皮下投与の安全性、PK 及び PD BDR13362 60 該当なし 単回投与 3 つの異なる注射部位に皮下投与したとき の相対的バイオアベイラビリティ、PD 及び安全性 PKD12910 72 該当なし 8 週間 PD 及び PK （単剤投与あるいはエゼチミブ又はフェノ フィブラートとの併用投与） Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 15 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 試験 POP12671 被験者 数a 対照薬 投与期間 主な目的 （基礎治療） 25c 該当なし 単回投与 軽度から中等度の肝障害患者での安全性 及び PK 第Ⅱ相試験 CL-1003 77 プラセボ 12 週間 heFH 患者での用量設定試験 （スタチン ± エゼチミブ） DFI11565 183 プラセボ 12 週間 用量設定試験 （アトルバスタチン） DFI11566 92 プラセボ 8 週間 安全性及び有効性 （アトルバスタチン 10 mg 又は 80 mg） GOF (CL-1018) 23 プラセボ 14 週間 PCSK9 遺伝子の機能獲得型変異又は Apo B 遺伝子の機能喪失型変異を有する患者 での PD 及び安全性 第Ⅲ相試験 FH I (EFC12492) b 486 プラセボ 78 週間 heFH 患者での有効性及び 安全性 （MTD スタチン ± 他の LMT） FH II (CL-1112)b 249 プラセボ 78 週間 heFH 患者での有効性及び安全性 （MTD スタチン ± 他の LMT） HIGH FH (EFC12732)b 107 プラセボ 78 週間 heFH 患者dでの有効性及び 安全性 （MTD スタチン ± 他の LMT） COMBO I (EFC11568) 316 プラセボ 52 週間 心血管リスクの高い non-FH 患者での 有効性及び 安全性 （MTD スタチン ± 他の LMT） COMBO II (EFC11569)b 720 エゼチミブ 104 週間 心血管リスクの高い non-FH 患者での 有効性及び 安全性 （MTD スタチン） LONG TERM (LTS11717)b 2341 プラセボ 78 週間 heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者での長期安全性及び有効性 （MTD スタチン ± 他の LMT） OPTIONS I (CL-1110) 355 エゼチミブ/ アトルバスタチン/ ロスバスタチン 24 週間 心血管リスクの高い患者での 有効性及び 安全性 （アトルバスタチン ± 他の LMT） OPTIONS II (CL-1118) 305 エゼチミブ/ ロスバスタチン 24 週間 心血管リスクの高い患者での有効性及び 安 全性 （ロスバスタチン ± 他の LMT） ALTERNATIVE (CL-1119) 314 エゼチミブ/ アトルバスタチン 24 週間 スタチン不耐性患者での 有効性及び 安全性 （単剤投与又はスタチン以外の LMT） Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 16 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 2 生物薬剤学に関する概括評価 海外で実施した合計 4 試験の生物薬剤学試験において、アリロクマブ製剤のバイオアベイラビリテ ィ、異なる細胞株により製造した製剤の類似性、並びに投与部位、投与容量、及び投与回数が PK プ ロファイルに及ぼす影響を評価した（[Module 2.7.2、表 1]）。 国内外で実施した第Ⅰ相試験の治験薬は、 C1細胞株を用いて製造工程 P1 により製造された （C1P1） 。 その後、国内外の第Ⅱ相試験の治験薬のために、C1 細胞株を用いた製造スケールを拡大した製造工程 P2 を確立した（C1P2）。最後に C2 細胞株を用いた製造工程を確立した（C2P1）。各工程で製造され た製剤間の類似性は、ヒト PK 及び忍容性試験（PKD12010 試験、PKD12011 試験及び PKD12275 試験） （[Module 5.3.1.2]）、物理化学的同等性試験（REGN727-MX-10080 試験）（[Module 3.2.S.2.6]）、並 びにカニクイザルを用いた非臨床試験（REGN727-PK-10069 試験）（[Module 2.6.4: REGN727 -PK10069]）により示された（[Module 2.7.1 .3.2]）。国内外の第Ⅲ相試験に使用された治験薬及び市販予 定製剤は、C2P1 製造工程を用いて製造された製剤である（[Module 2.7.1、表 6]）。 アリロクマブの投与経路は皮下を予定している。アリロクマブを皮下投与したときの絶対的バイオ アベイラビリティは、日本人及びグローバルを対象とした母集団薬物動態（POP PK）解析により 53% 及び 86%と算出され（[Module 2.7.2.2.5.1.1: POH0443]及び[Module 2.7.2.2.5.2.1: POH0377]）、ヒトにお けるアリロクマブの吸収は良好であることが示唆された（[Module 2.7.2.3.1.2]）。 外国人健康被験者を対象とした相対的バイオアベイラビリティ試験 （[Module 2.7.1.2.4.4: BDR13362]） において、アリロクマブを腹部、上腕部又は大腿部に単回皮下投与したときの PK プロファイルは同 様であった。また、日本人及び外国人を対象とした POP PK（[Module 2.7.2.2.5.2.1: POH0377]）から、 注射部位はアリロクマブの PK プロファイルに影響する有意な共変量ではないと報告された。これら の報告から、アリロクマブは腹部、上腕部又は大腿部への皮下投与が可能であることが示唆された （[Module 2.7.1.3.3]）。 初期の国内外の第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験（日本で実施した TDU12190 試験及び DFI12361 試験を含む） では、ガラスバイアルに入ったアリロクマブ製剤を使用した。その後の国内外の臨床開発で使用した 製剤はガラス製のプレフィルドシリンジ（PFS）で、被験者が自己投与できるように PFS（単体）又 はバルク PFS を使い捨てプレフィルドペン（PFP）に組み込んだコンビネーション製品のいずれかで 供給された。 PFS 単体と PFP に組み込んで使用するバルク PFS の容器及び施栓系は同じであった （[Module 2.7.1.3.3]）。 本 CTD に示す国内外の第Ⅲ相試験のうち、LONG TERM 試験（2341 名）では PFS が使用され、そ の他すべての第Ⅲ相試験、すなわち海外で実施された第Ⅲ相試験 9 試験（2955 名）及び日本で実施さ れた EFC13672 試験（216 名） では PFP が使用された。 PFS 又は PFP を用いて患者にアリロクマブ 150 mg を Q2W で皮下投与したときの定常状態における曝露量は同様であり、デバイスはバイオアベイラビ リティに影響しないことが示された（POH0377 試験）（[Module 2.7.1.3.3]）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 19 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 市販予定の 75 mg/mL 製剤と 150 mg/mL 製剤は、投与容量が同じになるようにデザインされており、 いずれも PFS 及び PFP として提供される。本 CTD に示す国内外の第Ⅲ相試験では、これらの製剤を 使用した。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 20 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 3 臨床薬理に関する概括評価 本項では、Module 2.7.2 臨床試験の概要（表 1）（[Module 2.7.2、表 1]）で要約した合計 20 試験の 臨床試験（第Ⅰ相試験 10 試験、第Ⅱ相試験 5 試験及び第Ⅲ相試験 5 試験）で得られたデータを示す。 これらの試験のうち、単回投与試験（TDU12190 試験）、用量設定試験（DFI12361 試験）及び第Ⅲ相 試験（EFC13672 試験）については、日本人被験者及び患者を対象として実施した。本項で考察する 臨床試験並びに POP PK 及び POP PK/PD 試験を[Module 5.2]に示した。 3.1 薬物動態 すべての第Ⅰ相試験において、経時的な採血を実施し、ノンコンパートメント法を用いてアリロク マブの PK を評価した。また、異なる臨床状況における投与量及び投与方法を設定するための追加情 報を得ることを目的として、第Ⅰ相用量漸増試験の投与期間を通して、総及び遊離 PCSK9 を測定した。 実施した第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験のうち、第Ⅱ相試験 5 試験及び第Ⅲ相試験 5 試験において、POP PK モ デルの構築のために、スパースな採血を行いアリロクマブの PK 及び PCSK9 の濃度推移を評価した （[Module 2.7.2.1.2.1]）。 3.1.1 アリロクマブの体内動態 モノクローナル抗体で見られるように、アリロクマブの PK は非線形の標的分子（PCSK9）を介し たクリアランスにより説明され、低濃度における曝露量は用量比を上回る増加を示した（[Module 2.7.2.3.1.3]）。標的分子を介したクリアランスが飽和状態に達すると、曝露量は線形性に増加し、用 量比例性が認められた。皮下投与後のアリロクマブの濃度－時間推移は、一般的な初期の吸収相に続 いて、線形性の β 相とこれに続く標的分子を介した終末相からなる二相性のクリアランスが認められ た（[Module 2.7.2.3.1.1]）。脂質低下療法は PCSK9 の産生を促進させることが知られているため、ア リロクマブと併用投与すると標的分子を介したクリアランスが増加し、単剤投与時に比べて速やかな 消失が認められた（[Module 2.7.2.3.1.5.2.1]）。単剤投与又は他の脂質低下療法との併用投与のいずれ も、アリロクマブを Q2W で皮下投与したとき、アリロクマブ濃度は 2 又は 3 回の投与後に定常状態 に達した（[Module 2.7.2.3.1.4]）。 3.1.2 母集団薬物動態解析 日本人及び外国人を対象とした第Ⅰ相試験 3 試験（うち TDU12190 試験 1 試験は、日本人を対象と して実施）、日本人原発性高コレステロール血症患者を対象としてアトルバスタチンとアリロクマブ を併用投与した第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）、並びに日本人 heFH 及び non-FH 患者を対象としてス タチンとアリロクマブを併用投与した第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）のデータを用いて、日本人を対 象としたアリロクマブ濃度の POP PK 解析を実施した（[Module 2.7.2.2.5.1.1: POH0443]）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 21 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） また、日本人及び外国人を対象とした第Ⅰ相試験 5 試験、第Ⅱ相試験 4 試験及び第Ⅲ相試験 4 試験 を用いて、グローバル患者を対象としたアリロクマブ濃度の POP PK 解析を実施した。解析に組み入 れられたこれらの試験は、異なる患者集団（heFH、心血管リスクの高い non-FH）、異なる用法・用 量［150 mg Q2W、75/150 mg Q2W（開始用量として 75 mg Q2W を投与し、効果不十分な場合には 150 mg Q2W に増量）］、異なる前治療薬（最大耐用量スタチンとの併用、スタチン及びスタチン以外の脂質 低下療法との併用、アリロクマブ単剤療法、スタチン以外の脂質低下療法との併用）など、グローバ ル臨床開発計画の評価対象を代表する情報が含まれていた（[Module 2.7.2.2.5.2.1: POH0377]）。 解析には、線形吸収過程及び非線形性の飽和消失過程を組み込んだ Michaelis-Menten 型 2 コンパー トメントモデルを用いた。このモデルを用いて、人口統計学的因子、総及び遊離 PCSK9 濃度、並びに 併用された脂質低下療法が日本人及び外国人のアリロクマブの PKに及ぼす影響について検討した （3.1.3 項及び[Module 2.7.2.2.5]）。 3.1.3 薬物動態の変動要因 健康被験者にアリロクマブを単回投与又は患者にアリロクマブを Q2W 投与したときのアリロクマ ブの PK に関して、日本人と外国人の間で臨床的に意味のある差は生じないと考えられた（[Module 2.7.2.3.1.5.1.5]）。 主な内因性 PK 変動要因として、日本人患者では体重及び遊離 PCSK9 濃度が特定されたが、それら の影響は中等度（1.6 倍未満）であった。年齢、人種、性別、軽度又は中等度肝障害（HI）、若しく は腎機能障害はアリロクマブの PK に影響しなかった（POH0443 試験）。重度 HI 及び腎機能障害患者 は各試験の対象から除外されたため、このような患者におけるアリロクマブ曝露量のデータは得られ ていない。また、重度 HI 患者の多くは、脂質濃度が低下し、高コレステロール血症が認められるこ とは稀であるため、HI 患者を対象に実施した POP12671 試験でも登録されなかった（[Module 2.7.2.3.1.5.1]）。 外因性変動要因として、スタチンがアリロクマブの曝露量に影響する有意な共変量であると特定さ れた（POH0377 試験）。スタチンは PCSK9 濃度を上昇させることから、スタチンとアリロクマブを 併用投与したとき、アリロクマブの標的分子を介したクリアランスが亢進すると考えられた。日本人 被験者において、低用量スタチンと中／高用量スタチン投与を受けている患者の間で定常状態のアリ ロクマブ曝露量に、臨床的に意味のある差がないことが示された（POH0443 試験）。グローバル患者 を対象とした POP PK（POH0377 試験）において、スタチンを投与されている患者では、投与されて いない患者に比較して定常状態におけるアリロクマブ曝露量が 28～29%低下した （[Module 2.7.2.3.1.5.2]）。 外国人健康被験者では、エゼチミブ及びフェノフィブラートのようなスタチン以外の脂質低下療法と アリロクマブを併用した場合にも、これより軽度ではあるが、標的分子を介したクリアランスに影響 が認められた（[Module 2.7.2.3.2.2.1.1]）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 22 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 3.2 薬力学 3.2.1 用法用量設定の根拠：脂質低下療法への追加療法としてのアリロクマブ投与 国内外で実施したすべての第Ⅰ相試験は LDL-C が 100 mg/dL を超える健康成人を対象として実施し たが、2 試験は例外であり、このうち 1 試験では高コレステロール血症（FH 又は non-FH）患者を対象 とし（CL-1001 試験）、もう 1 試験では HI 患者及び肝機能が正常な被験者を対象とした（POP12671 試験）。国内外で実施したすべての第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験では、高コレステロール血症患者のみを組 み入れた。海外で実施された最初の第Ⅰ相試験（CL-0902 試験、静脈内投与）を除くすべての試験に おいて、アリロクマブは皮下注射により投与した（[Module 2.7.2.1.2]）。 国内外で実施したすべての第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験では、アリロクマブ投与後に一貫した LDL-C 低下作用が認められた（[Module 2.7.2.3.2.2]及び[Module 2.7.3.2.1]）。 日本人及び外国人健康被験者を対象とした第Ⅰ相単回投与皮下試験では、LDL-C が最大効果 （LDL-C 低下率として約 60%）に達するまでは、用量依存的な LDL-C の低下が認められたが、更に用量を増加 させても、LDL-C の最大効果は変わらず、効果の持続時間が延長した（[Module 2.7.2.3.2.2]）。 第Ⅰ相及び第Ⅱ相反復投与試験は、様々な脂質低下療法を受けている高コレステロール血症患者を 対象として実施した。これらの試験では、いずれの脂質低下療法も PCSK9 の産生を促進し、アリロク マブは以下の機序で LDL-C 低下作用に影響を及ぼすことが示された。すなわち、1）アリロクマブと 遊離 PCSK9 の結合が飽和したときに、LDL-C 最大低下作用が認められる、2）アリロクマブの標的分 子を介したクリアランスが亢進した結果、LDL-C 最大低下作用の持続時間が短縮することが示された。 アリロクマブと併用した脂質低下療法の中で、LDL-C 低下作用に最も影響が大きかったのはスタチン であった（[Module 2.7.2.3.2.2.1]）。 DFI11565 試験及び CL-1003 試験の結果、アリロクマブ 50 mg Q2W 投与から 300 mg Q4W 投与の範 囲の用法及び用量で、LDL-C 低下作用が認められた。Q2W 投与したとき、基礎治療にかかわらずす べての患者で、投与間隔を通して一定の LDL-C 低下作用が維持された。スタチンとの併用でアリロク マブを Q4W 投与したとき、投与後 2 週間で最大の LDL-C 低下作用が認められたが、すべての患者で 4 週間の投与間隔を通してこの効果が維持されたわけではなかった。これら試験結果から、国内用量 設定試験である第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）の投与方法として、Q2W 投与が適切であると考えられ た（[Module 2.7.3.4.1]）。 国内用量設定試験（DFI12361 試験）では、アリロクマブ投与後にプラセボに対し統計学的に有意か つ用量依存的な LDL-C 低下作用が認められた。ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化 率（調整平均）のプラセボとの群間差（95%CI）は、アリロクマブ 50 mg Q2W 群で−52.16% （−60.75; −43.58%）、アリロクマブ 75 mg Q2W 群で−59.57%（−68.16; −50.99%）、及びアリロクマブ 150 mg Q2W 群で−69.05%（−77.64; −60.47%）であった（いずれの群も p<0.0001）。LDL-C の最大変化 率は投与後 2 週時で認められ、その効果は投与期間中のすべての評価時点で維持された（4.7項）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 23 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） JAS ガイドラインでは、FH 患者で LDL-C の管理目標値である 100 mg/dL 未満に達していない場合、 治療前値の 50%未満を目指すことも可としていることから、本剤の開始用量は LDL-C 値を少なくとも 50%低下させることが必要であると考えられた。 DFI12361 試験において、 ベースラインから投与後 12 週 時までに LDL-C 値が 50%以上低下した患者の割合は、75 mg Q2W 群では 80%（20/25 名）及び 50 mg Q2W 群では 60%（15/25 名）であった。また、LDL-C 変化率の 95%CI の上限値は、50 mg Q2W 群で は−48.69%、75 mg Q2W 群では−56.11%であり、75 mg Q2W 群は LDL-C の管理目標値である治療前値 からの 50%以上の低下も満たす結果となった。さらに、50 mg Q2W 群と 75 mg Q2W 群の安全性に違 いは認められなかった。これらの結果から、日本で実施した第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）での開始 用量として 75 mg Q2W を選択した。なお、DFI12361 試験で、アリロクマブ 150 mg Q2W の日本人の 忍容性は良好であったこと、また、150 mg Q2W の LDL-C の変化率は 75 mg Q2W に比べて大きく、更 なる LDL-C の低下が期待できると考えられたことから、75 mg Q2W で効果不十分な場合の増量用量 として 150 mg Q2W を選択した（4.7項）。 EFC13672 試験では、 第Ⅱ相試験の結果から予測されたとおりの 75 mg Q2Wの有効性が検証された。 また、75 mg Q2W 投与で LDL-C 値が管理目標値に達しなかった 2 名の患者において、150 mg Q2W 投 与により更なる LDL-C の低下が認められた。（4.7項）。 3.3 薬物動態／薬力学的関係 アリロクマブの LDL-C に対する間接的な作用機序（PCSK9 との結合を介する）により、アリロク マブが遊離 PCSK9 との結合を飽和する濃度を超えると更なる LDL-C の低下は認められないが、低下 した LDL-C の持続時間を延長した（[Module 2.7.2.3.2.2]）。 スタチン及びその他の脂質低下療法は、PCSK9 の産生を促進させることにより標的分子を介したク リアランスを増加させ、アリロクマブの曝露量を低下させると考えられる。アリロクマブとエゼチミ ブ又はフェノフィブラートを併用投与したとき、この PK/PD に対する影響は軽度であった。これは POP PK の結果と一致するものであり、アリロクマブのクリアランスにおいて、スタチンは重要な因 子であるが、エゼチミブ及びフェノフィブラートはそれほど重要な要因ではないことが明らかになっ ている（[Module 2.7.2.3.3.1]）。 150 mg Q2W 投与は、脂質低下療法及びそれ以外の PCSK9 濃度に影響する因子に関係なく、大部分 の患者において PCSK9 を完全に阻害することが示された（[Module 2.7.2.3.2.1]）。 3.4 抗アリロクマブ抗体の産生及び影響 他のタンパク質と同様にアリロクマブは抗体を産生する可能性があることから、 臨床開発において、 抗アリロクマブ抗体を測定した。 日本人患者を対象とした第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、治験薬投与前に抗アリロクマブ抗体 陽性を認めた患者はいなかった。投与後 24 週までに治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性を示した 患者は、アリロクマブ群で 4/143 名（2.8%）及びプラセボ群で 1/72 名（1.4%）であった。治験薬投与 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 24 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 下で抗アリロクマブ抗体陽性を示したすべての患者で中和抗体反応は認められなかった。さらに、抗 アリロクマブ抗体の発現はアリロクマブの PK、LDL-C 低下作用又は安全性に影響を及ぼさなかった （[Module 2.7.2.4.1.1] ）。 海外第Ⅲ相試験全体を通して、治験薬投与下で発現した抗アリロクマブ抗体陽性は、アリロクマブ 群で 147/3033 名（4.8%）及び対照群で 10/1708 名（0.6%）であった。アリロクマブ群において治験薬 投与下で抗アリロクマブ抗体陽性を示した大部分の患者 93/147 名 （63%）は一過性反応に分類された。 各試験について、抗アリロクマブ抗体陽性患者と陰性患者でアリロクマブ曝露量に差は認められなか った。抗アリロクマブ抗体はアリロクマブの有効性に対して意味のある影響を及ぼさず、LDL-C 低下 作用は抗アリロクマブ抗体陽性患者と陰性患者で同様であった。抗アリロクマブ抗体陽性となった患 者の安全性データ解析において、抗アリロクマブ抗体陰性の患者と比較して、注射部位反応の発現割 合の上昇を除き、臨床的に意味のある違いは認められなかった。中和抗体は 36/3033 名（1.2%）のみ で発現し、これらのすべてがアリロクマブ群であった。これらの大部分は、中和抗体陽性が 1 検体の みに認められたことから、一過性に過ぎないことが示された。10/3033 名（0.3%）のみで中和抗体陽 性が 2 検体以上で認められた。これらの患者で、中和抗体の発現と LDL-C 低下作用又は安全性との相 関関係を示唆するデータは認められなかった（[Module 2.7.2.4.1.2]）。 3.5 薬物動態及び薬力学に関する結論 臨床薬理データから、アリロクマブは LDLR の制御に関与している PCSK9 に結合し、これを阻害 することにより LDL-C を大きく低下させることが示された。アリロクマブと遊離 PCSK9 の結合が飽 和状態に達したとき、LDL-C の最大低下率（日本人及び外国人健康被験者を対象とした第Ⅰ相試験に おいて最大 60%）が認められた。アリロクマブ濃度がこれ以上高くなっても、更に LDL-C が低下する ことはなかったが、アリロクマブと遊離 PCSK9 の結合の飽和状態が延長し、これに対応して LDL-C 低下の持続時間が延長した。 スタチン及びスタチン以外の脂質低下療法（エゼチミブ及びフェノフィブラートなどは、スタチン より PCSK9 に対する影響が低い）による PCSK9 濃度の上昇は、LDL-C 低下作用に拮抗し、アリロク マブの作用（PCSK9 を阻害して LDL-C を低下させる間接的な作用）の持続時間を短縮させた。しか し、Q2W で投与した場合、脂質低下療法を併用しても投与期間を通して LDL-C 低下作用が維持され た。 EFC13672 試験では、 第Ⅱ相試験の結果から予測されたとおりの 75 mg Q2Wの有効性が検証された。 また、75 mg Q2W 投与で LDL-C が管理目標値に達しなかった 2 名の患者において、150 mg Q2W 投与 により更なる LDL-C の低下が認められた。 POP PK 及び POP PK/PD 解析において、ベースラインの LDL-C 値及び個々の治療目標を達成するた めに推奨される LDL-C 値の低下の程度以外に、異なる用法用量が必要となるような特異的な患者特性 は認められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 25 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 4 有効性の概括評価 4.1 緒言 日本人患者でのアリロクマブの有効性は、用量設定試験の DFI12361 試験及び検証試験の EFC13672 試験で得られたデータに基づき評価した。本項では、heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者 を対象とした第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）の結果を示す。第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）の結果は[Module 2.7.3]及び[Module 2.7.6]に示した。 EFC13672 試験では、heFH 患者（冠動脈疾患の既往の有無は問わない）、冠動脈疾患の既往を有す る二次予防が必要な non-FH 患者、及び JAS ガイドラインの一次予防カテゴリーⅢに分類された疾患 の既往又は危険因子を有する non-FH 患者を対象とし、一定用量のスタチン（他の脂質低下療法の有 無は問わない）にアリロクマブを併用投与したときの有効性を検討した。本 CTD では、24 週間の二 重盲検投与期間に得られた主要有効性解析結果（一次解析）に基づき、日本人患者におけるアリロク マブの有効性を示す。 なお、参考資料として、海外第Ⅲ相試験の個々の試験結果及び併合有効性データの結果も本 CTD に含めた。海外第Ⅲ相試験は、heFH 患者、心血管リスクの高い又は極めて高い non-FH 患者（混合型 脂質異常症患者及び糖尿病患者も含む）、及び骨格筋関連副作用によりスタチンに対して不耐性の患 者を対象として実施された。海外第Ⅲ相試験は、完了した 5 試験（COMBO I 試験、OPTIONS I 試験、 OPTIONS II 試験、ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）及び一次解析が完了した 5 試験（FH I 試験、 FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO II 試験及び LONG TERM 試験）の 10 試験である。海外併合有効 性データには、これらの試験のデータベースロック（進行中の試験については投与後 52 週までのすべ ての有効性評価項目を含む一次解析のための中間データベースロック）時に確認された利用可能なす べてのデータが含まれている。これらの海外第Ⅲ相試験の個々の試験結果及び海外併合有効性データ の解析結果は、[Module 2.7.6]及び[Module 5.3.5.3-3: ISE]に示した。 4.2 試験デザイン及び方法 4.2.1 治験期間 EFC13672 試験は、治験期間として、スクリーニング期間（最長 3 週間）、二重盲検投与期間（52 週 間）及び投与終了後のフォローアップ期間（8 週間）を設定した。試験全体の投与期間は 52 週間であ るが、主要有効性評価項目は、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C（計算値）の変化率と した。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 26 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 4.2.2 治験薬の投与方法 EFC13672 試験の二重盲検投与期間中、アリロクマブは開始用量として 75 mg を 2週に 1 回投与（75 mg Q2W）された。投与後 8 週時の LDL-C 値が 100 mg/dL 以上（heFH 患者又は冠動脈疾患の既往を有す る non-FH 患者）又は 120 mg/dL 以上（一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者）の場合、盲検 下で投与後 12 週時にアリロクマブ 150 mg を 2 週に 1 回投与（150 mg Q2W）に増量された。 EFC13672 試験で用いたアリロクマブの投与方法（開始用量 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W 増量法） は、多くの海外試験で用いた方法と同じであった。 4.2.3 試験対象集団 EFC13672 試験では、スタチン以外の脂質低下療法を受けているか否かは問わず、一定用量のスタ チンでコントロール不十分な heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患者を組み入れた。心血管リ スクの定義及び対応する LDL-C の管理目標値は JAS ガイドラインに従った(16)。すなわち、スクリー ニング時の LDL-C 値が 100 mg/dL 以上の heFH 患者又は冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者、ある いはスクリーニング時の LDL-C 値が 120 mg/dL 以上の一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者 を本治験に組み入れた。ランダム化時に heFH 集団か否か（Yes/No）により層別割付けした。 4.2.4 対照薬の選択 EFC13672 試験は、二重盲検のプラセボ対照試験である。すべての患者は、基礎治療として一定用 量のスタチン及び他の脂質低下療法を、治験期間を通して維持することとした。スタチンを含む脂質 低下療法を既に受けている患者において、対照としてプラセボを選択することは、アリロクマブの有 効性及び安全性を最も頑健に評価することができると考えた。 4.2.5 有効性評価項目 EFC13672 試験及びすべての海外第Ⅲ相試験において、有効性評価項目の主要解析は intent-to-treat （ITT）アプローチにより行った。ITT アプローチは、治験薬投与の遵守状況を問わず、すべての患者 のデータを解析してそのベネフィットを評価し、可能な限り患者の母集団における効果を最大限に反 映した。ITT 解析は ITT 集団を対象とした。ITT 集団とは、ランダム化された集団のうち主要評価項 目が評価可能、すなわち、ベースラインの LDL-C 値を有し、治験薬投与の有無を問わず、投与後 4 週 時から 24 週時までに 1 時点の analysis window 内で 1 つ以上の LDL-C 値を有する患者集団と定義した。 さらに、有効性評価期間中に収集した脂質データを含めた on-treatment アプローチによる解析を行 った。この解析は、治療を遵守した患者において得られるベネフィットを評価し、ITT 解析を補完す るものである。 すべての第Ⅲ相試験において、主要有効性評価項目は治験期間にかかわらず、ベースラインから投 与後 24 週時までの LDL-C（計算値）の変化率とした。なお、本項では LDL-C はすべて、Friedewald 式で算出した値を示す。主要有効性評価項目について、mixed-effect model with repeated measures Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 27 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） （MMRM）を用いて解析した。ベースライン後の脂質の欠測データは MMRM モデルを用いて説明さ れた。 すべての第Ⅲ相試験において、アリロクマブの有効性プロファイルを明らかにするため、副次有効 性評価項目として、ベースラインから投与後 24 週時とは別の時点までの LDL-C 変化率、あらかじめ 規定した LDL-C の目標値に達した患者の割合及び他の脂質パラメータ［Apo B、非高比重リポタンパ クコレステロール（non-HDL-C）、総コレステロール（Total-C）、リポタンパク(a)（Lp(a)）、TG、 HDL-C、アポリポタンパク A-1（Apo A-1）］を設定した。多重性を調整しながら主要及び重要な副次 評価項目を検定するため、階層手順を事前に規定した。主要評価項目について、有意水準 5%のもと で統計学的に有意であった場合に限り、最初の重要な副次評価項目に関して結論が導かれることとし た。各重要な副次評価項目の検定を行うためには、その直前の順番の重要な副次評価項目に関する検 定の結果が統計学的に有意でなければならない。この階層手順により、全体の第 1 種過誤確率が 5% に制御されることを保証した。 4.3 人口統計学的特性及びその他の特性 EFC13672 試験では、ランダム化された患者 216 名のうち、heFH 患者が 41 名（19.0%）、non-FH 患 者が 175 名（81.0%）であった。性別は女性が 85 名（39.4%）、男性が 131 名（60.6%）であった。患 者全体の年齢（平均）は 60.8 歳（範囲：35～80 歳）であり、患者の 13 名（6.0%）が 75 歳以上であっ た。BMI（平均）は 25.55 kg/m2 であり、BMI が 25 kg/m2 以上の患者は 107 名（49.5%）であった。患 者の 211 名（97.7%）が心血管イベントのリスク因子を有しており、40 名（18.5%）が冠動脈疾患の既 往を有していた。患者の 148 名（68.5%）が糖尿病を有していた。 4.4 有効性の結果 本項では、特に明記しない限り ITT 解析の結果を示す。 4.4.1 主要有効性評価項目：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率 主要有効性評価項目について、EFC13672 試験の結果を以下に示す。さらに、同一の有効性評価項 目を用いた海外試験の結果についても参考データとして以下に示す。 4.4.1.1 日本人患者対象 EFC13672 試験 ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群 で−62.5 ± 1.3%、プラセボ群で 1.6 ± 1.8%であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で大きく LDL-C が低下した。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差（95%CI）は−64.1%（−68.5; −59.8%）で、統計 学的に有意な差が見られた（p<0.0001）（表 4）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 28 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 4 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） Calculated LDL Cholesterol Baseline (mg/dL) Number Mean (SD) Median Min : Max Week 24 percent change from baseline (%) LS Mean (SE) LS mean difference (SE) vs placebo 95% CI p-value vs placebo Placebo (N=72) Alirocumab 75 Q2W/ Up150 Q2W (N=143) 72 141.6 (26.7) 137.0 93 : 216 143 141.1 (26.8) 138.0 94 : 246 1.6 (1.8) -62.5 (1.3) -64.1 (2.2) (-68.5 to -59.8) <0.0001* Note: Least-squares (LS) means, standard errors (SE) and p-value taken from MMRM (mixed-effect model with repeated measures) analysis. The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point, treatment-by-time point and strata-by-time point interaction, as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C value-by-time point interaction MMRM model and baseline description run on patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one of the analysis windows used in the model. The p-value is followed by a '*' if statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_mmrm.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_mmrm_ldlw24_i_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:02) ランダム化因子（heFH 又は non-FH）による主要有効性評価項目（ITT 解析）のサブグループ解析 では、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調整平均）の群間差（95%CI）は、heFH 集団で−54.8%（−64.7; −45.0%）、non-FH 集団で−66.4%（−71.2; −61.6%）であり、いずれの集団でも 一貫した LDL-C のベースラインからの低下が認められた（いずれも p<0.001）。heFH 集団のうち、2 名 の患者が投与後 12 週時に増量された（4.4.1.2.1項）。ランダム化因子の水準間において量的交互作用 が認められた（すなわち p<0.10）が、質的交互作用は認められず、いずれの集団も臨床的に意味のあ る LDL-C の低下が認められた。 4.4.1.2 国内試験及び海外試験の結果 上述したとおり、アリロクマブの日本人における有効性は、heFH 患者、冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者、及び一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者を対象として評価した。海外第Ⅲ相 試験では、 様々な人種背景を有する高コレステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者を対象とし、 種々の病型における有効性を評価した。すなわち、表 2に要約したとおり、heFH 患者、心血管リスク の高い又は極めて高い non-FH 患者、スタチン不耐性患者、スタチンを使用していない心血管リスク Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 29 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） の中程度の non-FH 患者を対象に、プラセボ対照試験（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO I 試験及び LONG TERM 試験）又はエゼチミブ対照試験（COMBO II 試験、OPTIONS I 試験、OPTIONS II 試験、ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）としてアリロクマブの有効性を評価した。 国内外のすべての第Ⅲ相試験のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（ITT 解析） を図 2に要約する。海外第Ⅲ相試験において、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時まで の LDL-C 変化率（調整平均）は、75/150 mg Q2W の用量で実施した試験では−42.7%（OPTIONS II 試 験）から−50.6%（COMBO II 試験）の範囲、150 mg Q2W の用量で実施した試験では−45.7%（HIGH FH 試験）及び−61.0%（LONG TERM 試験）であった。各試験で用いられた基礎治療及びベースラインの LDL-C 値は異なるものの、いずれの試験でもアリロクマブ投与により一貫して頑健な LDL-C の低下 を認めた。 さらに、 EFC13672 試験において日本人患者で認められた効果の大きさは、 FH 集団及び non-FH 集団にかかわらず、海外試験で認められた効果の範囲と重なっていた。国内及び海外の医療環境に基 づく試験計画の差異により、アリロクマブの有効性をこれらの国内外の試験間で直接比較することは できないが、海外試験で得られた結果から、アリロクマブは日本人高コレステロール血症患者におい ても、基礎治療やベースライン時の LDL-C 値にかかわらず様々な患者に対して臨床的に意味のある LDL-C 低下をもたらすことが示唆された。 図 2 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率：ITT 解析 - ITT 集団（すべての第Ⅲ相試験） PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP/REPORT/PGM/eff_fpcomp_mmrm_ldlw24_i_g.sas OUT=REPORT/OUTPUT/eff_fpcomp_mmrm_ldlw24_i_g_i.rtf (17APR2015 - 5:54) Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 30 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 4.4.1.2.1 増量による効果 EFC13672 試験では、投与後 12 週以降に 1 回以上投与された患者のうち、アリロクマブ群の 140 名 中 2 名（1.4%）の患者（いずれも heFH 患者）が 150 mg Q2W へ盲検下で増量した。ベースラインの LDL-C 値（平均）は、75 mg Q2W で維持され増量しなかった患者（140.0 mg/dL）に比べて、増量した 患者（233.5 mg/dL）で高かった。また、ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率（平均） は、増量しなかった患者で−65.0%であったのに対し、増量した患者で−41.9%であり、増量を必要とし た患者ではアリロクマブ 75 mg Q2W の効果は小さかった。投与後 12 週時にアリロクマブ 150 mg Q2W へ増量した患者は、増量前の投与後 12 週時に比べて投与後 24 週時に更なる LDL-C の低下（−7.7%） が認められた（投与後 24 週時の LDL-C 変化率は−49.6%）。 EFC13672 試験で 150 mg Q2W へと増量した患者は少なかったことから、アリロクマブ増量による更 なる LDL-C の低下について結論を述べることはできないが、本試験で増量した 2 名の患者は増量後に LDL-C が更に低下した。さらに、DFI12361 試験では、75 mg Q2W と 150 mg Q2W で用量に依存したア リロクマブの有効性が示されている（ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率の調整平 均のプラセボに対する群間差は、75 mg Q2W で−59.57%及び 150 mg Q2W で−69.05%）。これらのこと から、日本人高コレステロール血症患者において、患者個々の背景、LDL-C の治療目標値及び開始用 量（75 mg Q2W）に対する治療反応性に基づき調整する増量法の有用性が示唆される。 海外第Ⅲ相試験のうち、基礎治療としてスタチンを使用した 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、COMBO I 試験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）及び基礎治療としてスタチンを使用し なかった 2 試験（ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）で、アリロクマブは 75/150 mg Q2W で投与 された。すなわち、アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C 値があらかじ め規定した目標値を達成していなかった場合、投与後 12 週時からアリロクマブ 150 mg Q2W へ盲検下 で増量した。スタチンを使用した 6 試験で、アリロクマブ 150 mg Q2W へ増量した患者の割合が高か ったのは、FH 患者を対象とした 2 試験で（投与後 12 週以降に 1 回以上投与された患者のうち 38.6～ 43.4%）、この 2 試験のベースラインの平均 LDL-C 値は高かった。スタチンを使用したその他の試験 （COMBO I 試験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）では、増量した患者の割 合は 14.0～18.5%の範囲であった。FH 試験併合及びスタチンを使用した 6 試験併合データにおける増 量した患者のサブグループのみを対象に、アリロクマブ 75 mg から 150 mg への増量の有効性について 検討した。FH 試験併合データの投与後 12 週時に増量した患者のサブグループにおいて、投与後 12 週 時から 24 週時までの LDL-C 変化率は−15.7%であり、増量後に更に低下した。同様に、6 試験併合デ ータでも、増量後の投与後 12 週時から 24 週時までの LDL-C 変化率（平均）は−14.2%と更に低下し、 投与後 12 週時から 24 週時までに 10%以上の LDL-C 低下が認められた患者の割合は 58.4%であった （[Module 2.7.3.3]）。 海外第Ⅲ相試験のうち、 基礎治療としてスタチンを使用しなかった ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験では、増量した患者の割合は ALTERNATIVE 試験で 49.5%及び MONO 試験で 30.4%であった。 ALTERNATIVE 試験では、MONO 試験に比べてベースラインの平均 LDL-C 値が高かった。これらの 2 試験併合データで、増量した患者のサブグループのみを対象に、アリロクマブ 75 mg から 150 mg へ Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 31 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） の増量の有効性について検討した。増量後の投与後 12 週時から 24 週時までの LDL-C 変化率は−3.1% であったが、 投与後 12 週時から 24 週時までに 10%以上の LDL-C 低下が認められた患者の割合は 25.5% であった（[Module 2.7.3.3]）。 4.4.2 副次有効性評価項目 4.4.2.1 LDL-C の推移及び目標値到達率 EFC13672 試験でのベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 値の推移を図 3に示す。ベースラ インの LDL-C 値（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群で 141.1 ± 2.2 mg/dL 及びプラセボ群で 141.6 ± 3.1 mg/dL であり、投与後 24 週時ではそれぞれ 53.5 ± 1.8 mg/dL 及び 143.4 ± 2.5 mg/dL であった （[Module 2.7.3.2.2]）。アリロクマブ群では、LDL-C は投与後 4 週時（投与後最初の評価時点）から 低下し、24 週間の二重盲検投与期間中すべての時点で維持された。 図 3 - LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） 160 Placebo Alirocumab 150 140 Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) in mg/dL 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 BASELINE W4 W8 W12 Time point W16 W24 Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated measures) analysis. The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point, treatment-by-time point interaction, strata-by-time point interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C-by-time point interaction. PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP/REPORT/PGM/eff_descsr_ldl_efc13672.sas OUT=REPORT/OUTPUT/eff_descsr_ldl_efc13672_i_g_i.rtf (15JUL2015 - 7:40) Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 32 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 投与後 12 週時の LDL-C 変化率は、増量前のアリロクマブ 75 mg Q2W 用量による有効性の結果であ る。 ベースラインから投与後 12週時までの LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差（95%CI） は、−61.5%（−65.3; −57.7%）で、統計学的に有意な差が見られた（p<0.0001）。投与後 12 週時に多く の患者（138/140 名）は 75 mg Q2W を維持したため、投与後 12 週時の LDL-C 変化率は投与後 24 週時 の結果とほぼ同程度であった。 24 週間の二重盲検投与期間中、アリロクマブ群の多くの患者はあらかじめ規定した LDL-C の目標 値（heFH 患者又は冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者では 100 mg/dL 未満、一次予防カテゴリー Ⅲに該当する non-FH 患者では 120 mg/dL 未満）に達した。投与後 24 週時に LDL-C の目標値に達した 患者の割合は、プラセボ群（10.2%）に比べてアリロクマブ群（96.7%）で高く、統計学的に有意な差 であった（p<0.0001）（表 5）。 表 5 -投与後 24 週時に LDL-C 目標値に達した患者の割合：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） LDL Cholesterol (mg/dL) at Week 24 Proportion of patients reaching calculated LDL-C goal Combined estimate for proportion of patients reaching the level (%) Combined estimate for odds ratio 95% CI p-value vs placebo Placebo (N=72) 10.2 Alirocumab 75 Q2W/ Up150 Q2W (N=143) 96.7 552.1 (105.6 to 2886.8) <0.0001* Note: Multiple imputation method is used to address missing values in the ITT population (seeds = 13672, 27344 ; number of imputations = 100) Combined estimate for proportion of patients is obtained by averaging out all the imputed proportions of patients reaching the level of interest. Combined estimate for odds ratio is obtained by combining the logarithm of odds ratio from logistic regression model analyses of the different imputed data sets, using Rubin's formulae. The logistic regression models stratified by randomization factors as per IWRS include the fixed categorical effect of treatment group and the continuous fixed covariate of baseline calculated LDL-C value The p-value is followed by a '*' if statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level Note: calculated LDL-C goal is defined as calculated LDL-C <100 mg/dL (2.59 mmol/L) for heFH patients or non-FH patients who have a history of documented CHD, or <120 mg/dL (3.10 mmol/L) for non-FH patients who have a history of documented diseases or other risk factors as categorized in primary prevention category III Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_milogreg.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_milogreg_cvrldl1w24_i_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:25) Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 33 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 4.4.2.2 その他の脂質パラメータ Apo B、non-HDL-C 及び Total-C は、LDL-C より広範なアテローム形成性リポタンパクを把握でき、 Apo B 及び non-HDL-C は最近のガイドラインで治療の標的として認識されている(7)。EFC13672 試験 では、Apo B、non-HDL-C 及び Total-C のベースラインから投与後 24 週時までの変化率（調整平均） のプラセボに対する群間差（95%CI）は、Apo B では−53.3%（−57.5; −49.1%）、non-HDL-C では−57.5% （−61.5; −53.5%）、Total-C では−41.5%（−44.6; −38.4%）であり、これらの脂質パラメータは LDL-C と同様に、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で大きく低下した（いずれも p<0.0001）。 以下に示すその他の脂質パラメータに対しても、アリロクマブによる一貫した効果が示された。そ の効果は 24 週間の二重盲検投与期間中、おおむね維持された。詳細な結果は[Module 2.7.3.3.2.2]に示 した。 • Lp(a) 投与後 24 週時に Lp(a)（ベースラインからの変化率の調整平均）は、プラセボ群（+2.5%）と 比べてアリロクマブ群（−39.5%）で大きく低下した。Lp(a)変化率のプラセボに対する群間差 は−42.0%で、統計学的に有意な差が見られた（p<0.0001）。 • 空腹時 TG 投与後 24 週時に空腹時 TG（ベースラインからの変化率の調整平均）は、プラセボ群（+6.7%） と比べてアリロクマブ群（−15.3%）で大きく低下した。空腹時 TG 変化率のプラセボに対する 群間差は−22.0%で、統計学的に有意な差が見られた（p<0.0001）。 • HDL-C 投与後 24 週時に HDL-C（ベースラインからの変化率の調整平均）は、プラセボ群（+2.1%） と比べてアリロクマブ群 （+7.9%） で上昇した。 HDL-C 変化率のプラセボに対する群間差は+5.8% で、統計学的に有意な差が見られた（p=0.0020）。 海外第Ⅲ相試験では、 その他の脂質パラメータに対するアリロクマブの効果は、 開始用量 （75 mg Q2W 又は 150 mg Q2W）及び基礎治療とした脂質低下療法にかかわらず一貫しており、試験期間中概して 維持されていた。ほぼすべての第Ⅲ相試験で、アリロクマブの投与により Lp(a)は一貫して低下した。 さらに、大きな変化ではないものの一貫して空腹時 TG は低下し、HDL-C は上昇した（[Module 2.7.3.3.2.2.3]）。 4.5 部分集団及び特別な状況下における有効性 4.5.1 人口統計学及び疾患 EFC13672 試験では、heFH 又は non-FH、性別、年齢（65 歳未満、65 歳以上）、体格指数（BMI） （25 kg/m²未満、25 kg/m²以上）、心筋梗塞又は虚血性脳卒中の既往歴の有無、糖尿病の有無、慢性 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 34 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 腎臓病の有無、遊離及び総 PCSK9 濃度（中央値未満、中央値以上）、脂質パラメータ（LDL-C、Lp(a) 及び空腹時 TG）のベースライン値別に層別し、LDL-C 変化率を指標とした効果の一貫性について評 価した。その結果、ベースラインの因子別又はあらかじめ特定したサブグループ集団にかかわらず交 互作用について問題は認められず、アリロクマブ投与による一貫した LDL-C の低下が認められた。 4.5.2 薬物相互作用 アリロクマブはモノクローナル抗体であり、他の薬剤の影響は受けないと考えられるため、本項目 に関する有効性の解析は実施しなかった。 スタチンは肝細胞で PCSK9 の産生を誘導し、アリロクマブは標的である PCSK9 を介したクリアラ ンスにより一部が消失するため、EFC13672 試験では、スタチンの種類（プラバスタチン、アトルバ スタチン、ロスバスタチン、その他）及び他の脂質低下療法の有無別の LDL-C 変化率について評価し た（3.1.3項）。その結果、Q2W による投与方法では、スタチン又は他の脂質低下療法と交互作用につ いて問題は認められず、アリロクマブ投与による一貫した LDL-C の低下が認められた。 4.5.3 自己投与 EFC13672 試験では、患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により自己投 与が可能と判断された場合に限り、 投与後 24週以降にいつでも自己投与を選択することを可能とした。 自己投与開始前には、患者に対し治験実施医療機関にてオートインジェクターの取扱いに関する説明 及びトレーニングを実施した。 投与後 24週以降に少なくとも 1回自己投与を実施した患者の割合は、アリロクマブ群で 30.4% （41/135 名）及びプラセボ群で 30.0%（21/70 名）であった。 投与後 24 週時及び 52 週時のベースラインからの LDL-C 変化率は、アリロクマブ群では、自己投与 有りの患者で−58.6%及び−57.1%、自己投与無しの患者で−65.4%及び−65.7%であり、24 週以降も自己 投与の有無にかかわらず、投与後 52 週までアリロクマブ投与による安定した LDL-C の低下が維持さ れた。プラセボ群では、自己投与有りの集団で 1.3%及び −5.5%、自己投与無しの集団で 1.9%及び −2.1% であり、24 週以降も自己投与の有無にかかわらず同程度であった（[Module 2.7.3.3.3.4]）。 4.6 効果の持続、耐薬性 4.6.1 日本人患者における長期投与時の有効性 アリロクマブ群に割付けられた 144 名、プラセボ群に割付けられた 72 名のうち、52 週間投与完了 した患者はそれぞれ 132 名（91.7%）、66 名（91.7%）であった。 アリロクマブの強力な LDL-C 低下効果は投与後 4 週時から認められ、その効果は二重盲検投与期間 が終了する投与後 52 週まで持続していた。ITT 集団における投与後 52 週時の LDL-C 値（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群で 53.4 ± 1.9 mg/dL 及びプラセボ群で 135.6 ± 2.8 mg/dL であり、投与後 24 週時の LDL-C 値（アリロクマブ群 53.5 ± 1.8 mg/dL 及びプラセボ群 143.4 ± 2.5 mg/dL ）と同程度で Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 35 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） あった。また、ベースラインから投与後 52 週時までの LDL-C の変化率は、アリロクマブ群−62.5%及 びプラセボ群−3.6%、その群間差は−58.9%（p<0.0001、図 4）と投与後 24 週時の有効性と同程度であ った（−64.1%, p<0.0001）。 アリロクマブ投与後 52 週時における LDL-C、Apo B、Non-HDL-C、Total-C、Lp(a)、空腹時 TG、 HDL-C 及び Apo A-1 のすべての 副次有効性評価項目については、投与後 24 週時と同様に、本剤によ る LDL-C 低下の作用機序と整合性のある変動が認められた（[Module 2.7.3.5.1]）。 図 4 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験） 10 Placebo Alirocumab Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) % change from baseline 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 BASELINE W4 W8 W12 W16 W24 Time point W36 W52 Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated measures) analysis. The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point, treatment-by-time point interaction, strata-by-time point interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C-by-time point interaction. PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/eff_graphdescsr.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_descsr_ldl_i_g_i.rtf (09NOV2015 - 6:27) 4.6.2 外国人患者における長期投与時の有効性 海外第Ⅲ相試験 10 試験中 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO I 試験、COMBO II 試験及び LONG TERM 試験）において、2408 名（75.9%）の患者がアリロクマブを 52 週間以上投与さ れた。これらのすべての試験で、LDL-C に対するアリロクマブの効果は投与後 4 週から認められ、試 験期間中維持された。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 36 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） LONG TERM 試験のベースラインから投与後 52 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）の推移を 図 5に示す。アリロクマブ群では、LDL-C は投与後 4 週時（投与後最初の評価時点）から低下し、投 与後 52 週時まですべての時点で維持された。 図 5 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（LONG TERM 試験） 20 Placebo Alirocumab 10 LDL-C LS mean (+/-SE) % change from baseline 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 BASELINE W4 W8 W12 W16 W24 Time point W36 W52 Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated measures) analysis. The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IVRS, time point, treatment-by-time point interaction, strata-by-time point interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline LDL-C value and baseline LDL-C-by-time point interaction. Source: LTS11717, CSR No 5.3.5.1-11, PGM=PRODOPS/SAR236553/LTS11717/CIR/REPORT/PGM/eff_graphdescsr.sas OUT=REPORT/OUTPUT/L_eff_descsr_ldl_i_g_i.rtf (30AUG2014 - 8:12) LONG TERM 試験では 78 週間の投与期間を完了した一部の患者 607 名について、投与後 78 週時ま でのデータが得られている。ITT 集団において、ベースラインからの LDL-C の変化率（調整平均）は、 投与後 24 週時ではアリロクマブ群で−61.0%及びプラセボ群で+0.8%であったのに対し、投与後 78 週 時ではアリロクマブ群で−49.7%及びプラセボ群で+8.7%であった。投与後 78 週までの LDL-C 変化率 のプラセボとの群間差の結果から、アリロクマブの効果は 78 週間の試験期間中維持されていた。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 37 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 4.7 有効性と投与量／投与方法／投与期間との関連性 国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者を対象に、 アリロクマブの有効性を一定用量のスタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）で 検討した。 アリロクマブ群に割り付けられた患者は 75 mg Q2W で投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C 値があらかじめ規定した目標値に到達しなかった場合に投与後 12 週以降 150 mg Q2W へ増量すること とした。このアリロクマブの用量（75/150 mg Q2W）は、国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）の結果に 基づき選択した（3.2.1項）。 DFI12361 試験では、アリロクマブ 50 mg Q2W、75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W を 12 週間投与したと きの LDL-C 変化率を指標として、日本人高コレステロール血症患者における一定用量のアトルバスタ チン併用下でのアリロクマブの至適用量を検討した。ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差（95%CI）は、アリロクマブ 50 mg Q2W 群で−52.16% （−60.75; −43.58%）、75 mg Q2W 群で−59.57%（−68.16; −50.99%）、150 mg Q2W 群で−69.05% （−77.64; −60.47%）であった。LDL-C はアリロクマブの用量に依存して低下し、アリロクマブのいず れの用量もプラセボに比べ大きく統計学的に有意に低下した。さらに、LDL-C の低下は投与後 2 週時 から認められ、試験期間中すべての時点で維持されていた。また、これらの用量範囲においてアリロ クマブの忍容性は良好であった。 JAS ガイドラインでは、FH 患者で LDL-C が管理目標値である 100 mg/dL 未満に達していない場合、 治療前値の 50%未満を目指すことを推奨していることから、開始用量は LDL-C 値を少なくとも 50% 低下させることが必要であると考えられた。DFI12361 試験で、ベースラインから投与後 12 週時まで に LDL-C が 50%以上低下した患者の割合は、アリロクマブ 50 mg Q2W 群では 60.0%（15/25 名）、75 mg Q2W 群で 80.0%（20/25 名）であった。また、LDL-C 変化率の 95%CI の上限値は、50 mg Q2W 群では −48.69%、75 mg Q2W 群では−56.11%であり、75 mg Q2W 群は LDL-C の管理目標値である治療前値か らの 50%以上の低下も満たす結果となった。これらの結果から、多くの患者がそれぞれの LDL-C の目 標値に到達するためのアリロクマブの用量は 75 mg Q2Wで十分であると考えた。 したがって EFC13672 試験では、75 mg Q2W を開始用量として選択した。 なお、アリロクマブ 75 mg Q2W 群に比べて 150 mg Q2W 群では LDL-C の変化率（プラセボとの群 間差）がより大きかったことから、75 mg Q2W で LDL-C の目標値に到達しなかった患者に対し更な る LDL-C の低下を期待できる用量として、150 mg Q2W を増量用量として用いることとした。 EFC13672 試験では、24 週間のアリロクマブ投与により有意に LDL-C が低下した（ベースラインか らの LDL-C 変化率の群間差は−64.1%）。アリロクマブの有効性は投与後 4 週時から認められ、24 週 間の一次解析の最終評価時点まで維持された。さらに、heFH 集団又は non-FH 集団における主要有効 性評価項目に対するサブグループ解析の結果、いずれの集団でもプラセボ群に比べてアリロクマブ群 で一貫したベースラインからの LDL-C の低下が認められた。 ほとんどの患者（138/140 名）はアリロクマブ 75 mg Q2W 投与によりあらかじめ規定した LDL-C の 目標値に到達し、投与後 12 週以降も 75 mg Q2W を維持された。一方、75 mg Q2W で LDL-C の目標値 に到達せず投与後 12 週時に盲検下で 150 mg Q2W へ増量した患者は 2 名であった。これらの患者のベ Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 38 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） ースラインの LDL-C 値（平均）は 233.5 mg/dL で、増量しなかった患者の 140.0 mg/dL に比べて高か った。増量した 2 名の患者でのベースラインからの LDL-C の変化率（平均）は、増量前の投与後 12 週 時で−41.9%、増量後の 24 週時で−49.6%であり、アリロクマブを増量することで更に−7.7%の LDL-C 低下が認められた。 この増量による LDL-C の低下は、 DFI12361 試験で認められた 75 mg Q2W 群と 150 mg Q2W 群で得られた LDL-C 変化率の差（約 9%）と同程度であった。 EFC13672 試験の結果から、アリロクマブ 75/150 mg Q2W は日本人患者において良好な忍容性を示 し、増量した患者及び増量しなかった患者で安全性プロファイルに違いは認められなかった （5.10項） 。 さらに、DFI12361 試験でもアリロクマブは 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W のいずれの用量も忍容性は 良好で、用量による違いは認められなかった。 以上のことから、アリロクマブ 75/150 mg Q2W の用法及び用量は、プラセボと比較して LDL-C を 有意に低下させ、安全性プロファイルは良好であることが確認された。 本邦では、アリロクマブは高コレステロール血症に対する治療薬として、既存の薬物治療で LDL-C が目標値に達していない成人の高コレステロール血症患者又は家族性高コレステロール血症患者に対 し、スタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）で使用されることを目的としてい る。アリロクマブの用法及び用量は、投与対象となった患者の多くが治療目標値に達し、かつ投与期 間中安定した LDL-C の推移を示した 75 mg Q2W で投与を開始し、治療目標値に到達しない患者に対 して 150 mg Q2W へ増量することが妥当であると考える。 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析の詳細を[Module 2.7.3.4]に示した。 4.8 有効性に関する考察と結論 アリロクマブは、一定用量のスタチン（他の脂質低下療法の有無は問わない）で適切にコントロー ルされていない heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患者に対し、スタチンとの併用投与により LDL-C を強力かつ持続的に低下させた。 国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率 （調整平均） は−62.5%であり、スタチンとの併用投与により、 アリロクマブ 75/150 mg Q2W のプラセボに対する優越性が検証された（プラセボとの群間差は−64.1%、p<0.0001）。さらに、主要 有効性評価項目に対するサブグループ解析では、サブグループのいずれの集団でもプラセボ群に比べ てアリロクマブ群で一貫したベースラインからの LDL-C の低下が認められた。特に、heFH 集団及び non-FH 集団において、LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差（95%CI）は、それぞれ −54.8%（−64.7; −45.0%）及び−66.4%（−71.2; −61.6%）であり、いずれの集団もアリロクマブ投与によ り統計学的に有意で臨床的に意味のある LDL-C の低下が認められた（いずれも p<0.001）。 海外第Ⅲ相試験では、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調 整平均） は、75/150 mg Q2Wの用量で実施した試験では−42.7% （OPTIONS II試験）から−50.6% （COMBO II 試験） の範囲、150 mg Q2Wの用量で実施した試験では−45.7% （HIGH FH 試験） 及び−61.0% （LONG TERM 試験）であった（図 2）。すべてのプラセボ対照試験で、最大耐用量のスタチンとの併用投与により、 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 39 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） アリロクマブのプラセボに対する優越性が示された。また、スタチン若しくは他の脂質低下療法との 併用投与、又は単剤投与を検討したスタチン不耐性患者を含むすべてのエゼチミブ対照試験でも、ア リロクマブの LDL-C 低下作用における優越性が示された。 EFC13672 試験では、アリロクマブは 75 mg Q2W で投与を開始し、必要に応じて 150 mg Q2W へ増 量することにより、多くの患者がそれぞれの LDL-C の目標値に到達できるようにした。アリロクマブ 群のほとんどの患者（138/140 名）は 75 mg Q2W 投与を 24 週間維持し、投与後 24 週時に LDL-C の目 標値（心血管リスクに応じた JAS ガイドラインの管理目標値である 120 mg/dL 未満又は 100 mg/dL 未 満）に到達した患者の割合はアリロクマブ群で 96.7%であった。 EFC13672 試験では、アリロクマブの有効性は投与後 4 週時から認められ、自己投与の有無を問わ ず、安定かつ持続的な作用が投与後 52 週時まで認められた。試験期間が 52 週間以上の海外第Ⅲ相試 験においても同様に、アリロクマブによる LDL-C の急速な低下及び持続的な有効性が認められた。 LDL-C の低下は各国のガイドラインでも心血管リスクを低下させるための主たる治療目標とされて おり、アリロクマブの臨床開発においても有効性評価の指標として設定した。一方で、アリロクマブ は、心血管リスクと関連する他の脂質パラメータに対しても好ましい効果を示した。EFC13672 試験 では、Apo B、non-HDL-C 及び Total-C について、LDL-C と同様に、アリロクマブはプラセボに対して 統計学的に有意に低下させた （ベースラインから投与後 24 週時までの変化率の群間差は、 Apo B で−53.3%、 non-HDL-C で−57.5%及び Total-C で−41.5%）。また、その他の脂質パラメータについても、アリロク マブ投与により統計学的に有意な Lp(a)及び空腹時 TG の低下、並びに HDL-C の上昇が認められた（ベ ースラインから投与後 24週時までの変化率の群間差は、Lp(a)で−42.0%、 空腹時 TGで−22.0%及び HDL-C で+5.8%）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 40 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 6 - グローバル併合安全性データに含めた第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の患者数 Phase Study Treatment group Placebo Alirocumab CL-1003 15 16 a DFI11565 31 31 a DFI11566 31 61 DFI12361 25 50 b 102 158 EFC12492 (FH I) 163 322 CL-1112 (FH II) 81 167 EFC12732 (HIGH FH) 35 72 EFC11568 (COMBO I) 107 207 LTS11717 (LONG TERM) 788 1550 1174 2318 Ezetimibe Phase 2 Placebo-controlled Total Phase 3 Placebo-controlled Total Ezetimibe-controlled EFC11569 (COMBO II) 479 241 CL-1110 (OPTIONS I) 104 101 CL-1118 (OPTIONS II) 103 101 CL-1119 (ALTERNATIVE) 126 124 EFC11716 (MONO) 52 51 864 618 3340 618 Total Grand total 1276 a Number of patients included in the alirocumab150 mg Q2W group only. b Number of patients included in the alirocumab 75 mg and 150 mg Q2W groups. 5.2 安全性の評価 5.2.1 安全性評価項目及びその定義 安全性解析対象集団は、ランダム化された集団のうち治験薬を少なくとも 1 回量又はその一部を投 与された集団と定義した。患者が割り付けられた投与群と異なる薬剤の投与を受けた場合は、実際に 投与された薬剤群に従って安全性解析を実施した。 各臨床試験において治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）を安全性の解析に含めた。TEAE は、 TEAE 期間に発現又は悪化した有害事象と定義した。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 42 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） TEAE 期間は、 アリロクマブの残存効果が治験薬投与終了後 10 週間継続すると予測されたことから、 治験薬の初回投与から最終投与後 70 日（10 週）までの期間と定義した。 DFI12361 試験及び EFC13672 試験の統計手法は、[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、16.1.9 項]及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、16.1.9 項]に示した。 グローバル併合安全性データの解析は、対象集団とした心血管リスクが高い若しくは極めて高い患 者又は最大耐用量のスタチンを含む脂質低下療法を受けている患者に一般的に認められる有害事象と 区別してアリロクマブと関連のある安全性のシグナルを特定するために、事前に定めた統計解析計画 書に基づいて実施した（[Module 5.3.5.3-5: ISS SAP]）。解析対象集団には糖尿病患者も含まれた。す べての TEAE について以下の段階的方法を用いて評価した。 • Tier 1：アリロクマブの作用機序、非臨床試験の概括評価、公表文献等に基づき、仮説及び包 括的な分析法が事前に規定された TEAE。 • Tier 2：一般的によく見られる TEAE（事前の規定なし）。副作用（薬剤との関連性が否定で きない）として事前に特定される可能性が低いため、統計学的手法による検定を行い、その結 果に基づき臨床的な評価を行う。 • Tier 3：臨床的に評価される必要のある発現頻度の低い TEAE（妊娠等）。 すべての有害事象について、データベース固定時に有効であった ICH 国際医薬用語集（MedDRA） のバージョンを用いて下層語（LLT）、基本語（PT）、高位語（HLT）、高位グループ語（HLGT） 及び器官別大分類（SOC）にコード化した。DFI12361 試験では MedDRA ver.16.1、グローバル併合安 全性データは ver.17.0、EFC13672 試験では ver.17.1 を用いた。 5.2.2 非臨床データに関する安全上の問題 アリロクマブの非臨床試験の安全性は、申請適応症、ヒトでの予定投与経路及び投与期間に応じた 包括的な非臨床試験計画によって評価した。全般的にアリロクマブの安全性に影響する重要な非臨床 プロファイルは認められなかった。動物を用いた毒性試験で見られた脂質への影響は、毒性変化では なく薬理学的作用機序に関連すると考えられた。ラット及びサルを用いた毒性試験において、26 週ま での投与で腫瘍性病変の発現頻度の増加は認められなかった。コレステロール代謝の増加による腸内 胆汁酸負荷の増加と大腸がんの関係が公表文献より示唆されていたが、胆汁酸パラメータへの影響は 見られなかった。生殖機能のサロゲートマーカーの評価においてアリロクマブによる毒性変化は雌雄 いずれにも認められず、実施したいずれの動物試験においても生殖器にアリロクマブによる変化は見 られなかった。 ラット及びサルを用いた胚・胎児の発生／出生前及び出生後の発達に関する試験では、 胎児又は出生児の成長並びに発達についてアリロクマブの影響は認められなかった。生殖発生毒性試 験から胎児及び出生児の成長・発達に対するアリロクマブの影響は認められなかったが、動物での生 殖発生毒性試験は必ずしもヒトでの反応を予測するものではないことから、妊娠中のアリロクマブの 使用は推奨されないと考えられた。ラット及びサルでの毒性試験及び生殖発生毒性試験では性腺への 影響を示唆する所見は認められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 43 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） ラットを用いた 26 週間の毒性試験で視神経萎縮及び変性が認められたが、これは本試験で用いた眼 窩静脈叢からの採血処置及び本試験計画での頻回の眼窩静脈叢採血による二次的な外傷である眼球癆 に伴うものであった。サルを用いた 26 週間毒性試験での眼科検査により投与群及び対照群ともに網脈 絡膜の病変が認められた。 C 型肝炎ウイルス（HCV）の複製及び成熟過程には脂質代謝経路が関与しており、CD81（HCV 侵 入複合体の主成分）を含む多くの宿主細胞由来のタンパク質との相互作用により HCV は肝細胞へ侵 入する(28)。遺伝子操作した非分泌型細胞膜結合型 PCSK9 を過剰発現させると、in vitro で CD81 の肝 細胞表面での発現が低下することが 2009 年に報告された(29)。 この成績は、 アリロクマブによる PCSK9 の抑制で CD81 レベルが上昇すると、それに伴い HCV の肝細胞への侵入が増加するという仮説を導い た。そこで、アリロクマブ投与後の HCV 感染のリスクを評価するために、HCV 侵入複合体の CD81 に対するアリロクマブの影響を検討した。この結果により、CD81 の発現、HCV の侵入、HCV のゲノ ム複製又は増殖は、いずれも可溶性 PCSK9 の濃度又はアリロクマブによる PCSK9-LDLR 相互作用の 阻害によるものではないことが示された。 したがって、 アリロクマブによる可溶性 PCSK9 の阻害は in vivo で患者の HCV 感染への感受性を増強しないと考えられた。 5.2.3 安全性評価の手順 特に注目すべき有害事象（AESI）や心血管イベント等について、報告手順や解析方法を事前に規定 して評価した（[Module 2.7.4.1.1.3.1.2]）。AESI とは、事象の重篤度にかかわらず、各試験の治験実施 計画書において事前に規定した科学的及び医学的に重要な有害事象と定義した。AESI は、アリロクマ ブの作用機序、非臨床試験の概括評価及び公表文献等から特定される理論上の潜在的リスクに基づき 選択した。 さらに、 治験依頼者、 治験責任医師又は分担医師とは独立したデータモニタリング委員会を設定し、 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験において患者の安全性を継続的に監視した。 コレステロールは細胞膜及びミエリンの重要な構成要素であり、様々なホルモン産生能に影響する ことから、LDL-C 低値により以下のリスクが生じる可能性が考えられる（[Module 5.3.5.3-7: ISS、1.2.3 項]）。 • 神経学的影響（ミエリン鞘に関連する障害）(30) • 癌 (31) • 性腺／副腎ステロイドホルモン産生能の障害 (32)(33)(34)(35) • 脂溶性ビタミンのホメオスターシス障害（ビタミン E 欠乏）及びビタミン依存性コレステロ ール代謝障害 (36)(37)(38) • 溶血性貧血 (38) 国内及び海外の第Ⅱ相試験では、アリロクマブ 150 mg を投与された約 40%の患者で LDL-C 値が 25 mg/dL未満となった。 これらの患者における安全性プロファイルはその他の患者と同様であったが、 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 44 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） セボ群 5.6%（4 名）が有害事象により治験薬の投与を中止した。アリロクマブ群で投与後 12 週時以降 に 1 回以上治験薬を投与された 140 名のうち、2 名（1.4%）が投与後 12 週時に盲検下で 75 mg Q2W か ら 150 mg Q2W へ増量し、増量した 2 名はいずれも 52 週の投与期間を終了した。 グローバル併合安全性データ 5243 名（プラセボ対照試験併合 3759 名、エゼチミブ対照試験併合 1484 名）の患者がランダム化さ れ、そのうち 5234 名（アリロクマブ群 3340 名、プラセボ群 1276 名、エゼチミブ群 618 名）が治験薬 を投与された。2408 名が 52 週間以上、639 名が 76 週間以上アリロクマブを投与された。 5.4 有害事象 5.4.1 有害事象の概観 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において TEAE を発現した患者の割合は、アリロクマブ 50 mg 群、75 mg 群、150 mg 群 及びプラセボ群でぞれぞれ 52.0%（13/25 名）、48.0%（12/25 名）、64.0%（16/25 名）及び 32.0%（8/25 名） であった。重篤な有害事象（SAE）はアリロクマブ 150 mg 群 1 名及びプラセボ群 1 名に認められた。 治験薬の投与中止に至った TEAE はアリロクマブ 150 mg 群の 2 名に認められた。 EFC13672 試験において投与後 24 週までに TEAE を発現した患者の割合は、アリロクマブ群 72.7% （104/143 名）、プラセボ群 62.5%（45/72 名）であった。SAE はアリロクマブ群 4.2%（6/143 名）、 プラセボ群 5.6%（4/72 名）に認められた。治験薬の投与中止に至った TEAE はアリロクマブ群 4.2% （6/143 名）、プラセボ群 2.8%（2/72 名）に認められた（表 7）。また、52 週間投与時の TEAE 期間 （52 週の治験薬投与期間及び 8 週間のフォローアップ期間）に TEAE を発現した患者の割合は、アリ ロクマブ群 90.9%（130/143 名）、プラセボ群 83.3%（60/72 名）であった。SAE はアリロクマブ群 7.0% （10/143 名）、プラセボ群 12.5%（9/72 名）に認められた。治験薬の投与中止に至った TEAE はアリ ロクマブ群 4.9%（7/143 名）、プラセボ群 5.6%（4/72 名）に認められた（表 8）。 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験ともに死亡例は報告されず、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で SAE が多く発現する傾向は見られなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 46 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 7 - 投与後 24 週までに認められた TEAE の要約 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） n (%) Patients with any TEAE Patients with any treatment emergent SAE Patients with any TEAE leading to death Patients with any TEAE leading to permanent treatment discontinuation Placebo (N=72) 45 (62.5%) 4 (5.6%) 0 2 (2.8%) Alirocumab 75 Q2W/ Up150 Q2W (N=143) 104 (72.7%) 6 (4.2%) 0 6 (4.2%) n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/ae_overview_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_ae_overview_s_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:51) 表 8 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE の要約 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） n (%) Patients with any TEAE Patients with any treatment emergent SAE Patients with any TEAE leading to death Patients with any TEAE leading to permanent treatment discontinuation Placebo (N=72) Alirocumab 75 Q2W/ Up150 Q2W (N=143) 60 (83.3%) 9 (12.5%) 0 4 (5.6%) 130 (90.9%) 10 (7.0%) 0 7 (4.9%) n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5a, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/ae_overview_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_ae_overview_s_t_all_i.rtf (09NOV2015 - 5:45) グローバル併合安全性データ プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、TEAE、SAE 及び治験薬の投与中止 に至った TEAE を発現した患者の割合はアリロクマブ群と各対照群で同程度であった。死亡に至った TEAE は、プラセボ対照試験併合ではアリロクマブ群 0.5% （13/2476名） 及びプラセボ群 0.9% （11/1276 名）、 エゼチミブ対照試験併合ではアリロクマブ群 0.2%（2/864 名）及びエゼチミブ群 1.1%（7/618 名）に 認められた（表 9）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 47 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 9 - TEAE の要約 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） Placebo-controlled pool n(%) Patients with any TEAE Patients with any treatment emergent SAE Patients with any TEAE leading to death Patients with any TEAE leading to permanent treatment discontinuation Ezetimibe-controlled pool Placebo (N=1276) Alirocumab (N=2476) Ezetimibe (N=618) Alirocumab (N=864) 975 (76.4%) 1876 (75.8%) 421 (68.1%) 607 (70.3%) 182 (14.3%) 340 (13.7%) 69 (11.2%) 113 (13.1%) 11 (0.9%) 13 (0.5%) 7 (1.1%) 2 (0.2%) 65 (5.1%) 131 (5.3%) 60 (9.7%) 76 (8.8%) Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566, CL-1003, DFI12361) Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE) n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_std_overview_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_ae_std_overview_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:58) 5.4.2 比較的よく見られる有害事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、いずれかの投与群で 10%以上に認められた TEAE（PT）は、鼻咽頭炎及び 注射部位反応であった。本試験で認められた TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、3 用量 間で明らかな違いは認められなかった。治験薬との因果関係が否定できない TEAE は、注射部位反応 がアリロクマブ 50 mg 群 1 名、75 mg 群 2 名、150 mg 群 2 名及びプラセボ群 1 名、アラニンアミノト ランスフェラーゼ（ALT）増加がアリロクマブ 50 mg 群 1 名、下痢がプラセボ群 1 名に認められ、こ れらの TEAE はすべて軽度であった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までにアリロクマブ群で 10%以上に認められ、プラセボ群と の差が 2%以上の TEAE（PT）は、鼻咽頭炎（アリロクマブ群 26.6%、プラセボ群 16.7%）及び注射部 位反応（アリロクマブ群 10.5%、プラセボ群 2.8%）であった。治験薬との因果関係が否定できない TEAE は、アリロクマブ群 11.9%（17 名）、プラセボ群 5.6%（4 名）に認められ、アリロクマブ群で 認められた因果関係の否定できない TEAE はほとんどが軽度であった。アリロクマブ群で発現割合が 高かった治験薬との因果関係の否定できない TEAE は注射部位反応［アリロクマブ群 10.5%（15 名）、 プラセボ群 2.8%（2 名）］であり、その他の TEAE はすべて 1 名のみに認められた。 また、52 週間投与時の TEAE 期間にアリロクマブ群で 10%以上に認められ、プラセボ群との差が 2%以上の TEAE（PT）は、鼻咽頭炎（アリロクマブ群 45.5%、プラセボ群 36.1%）、背部痛（アリロ クマブ群 12.6%、プラセボ群 5.6%）及び注射部位反応（アリロクマブ群 12.6%、プラセボ群 4.2%）で あった。SOC 及び PT 別のいずれの TEAE においても、プラセボと比較してアリロクマブの 52 週まで の投与による明らかな発現の増加は認められなかった。治験薬との因果関係が否定できない TEAE は アリロクマブ群 20.3%（29 名）、プラセボ群 11.1%（8 名）に認められた。そのうちアリロクマブ群 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 48 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） で最も発現割合の高かった TEAE は注射部位反応［アリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 4.2% （3 名）］であり、その他の TEAE（PT）に 2 名以上の発現は認められなかった。重症度別の TEAE は、重度がアリロクマブ群 2.8%（4 名）及びプラセボ群 8.3%（6 名）、中等度がアリロクマブ群 21.0% （30 名）及びプラセボ群 15.3%（11 名）に認められた。因果関係別及び重症度別の TEAE において、 プラセボと比較してアリロクマブの 52週までの投与による明らかな発現の増加又は重症度の増悪は認 められなかった（[Module 2.7.4.2.1.1.2]）。 グローバル併合安全性データ プラセボ対照試験併合において、いずれかの投与群で 5%以上に認められた TEAE（PT）は、鼻咽 頭炎（アリロクマブ群 11.3%、プラセボ群 11.1%）、注射部位反応（アリロクマブ群 6.7%、プラセボ 群 4.8%）、上気道感染（アリロクマブ群 6.1%、プラセボ群 7.0%）、インフルエンザ（アリロクマブ 群 5.7%、プラセボ群 4.6%）、頭痛（アリロクマブ群 4.8%、プラセボ群 5.2%）、関節痛（アリロクマ ブ群 4.0%、プラセボ群 5.5%）であった。エゼチミブ対照試験併合において、いずれかの投与群で 5% 以上に認められた TEAE（ PT）は、筋肉痛（アリロクマブ群 6.7%、エゼチミブ群 7.6%）、上気道感 染（アリロクマブ群 5.9%、エゼチミブ群 6.0%）、鼻咽頭炎（アリロクマブ群 5.4%、エゼチミブ群 5.7%） であった。 複数の解析結果から分析を行い、対照群と比較してアリロクマブ群で多く認められ、アリロクマブ と関連性のある可能性の高い有害事象として、最終的に以下の 3 事象を特定した。 • 注射部位反応（HLT）：アリロクマブ群 7.3%、プラセボ群 5.2% • そう痒症（PT）：アリロクマブ群 1.1%、プラセボ群 0.4% • 上気道徴候および症状（HLT）：アリロクマブ群 2.0%、プラセボ群 0.9% 5.4.3 死亡 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験及び EFC13672 試験（52 週間投与時の TEAE 期間）において死亡例は報告されなかっ た。 グローバル併合安全性データ グローバル併合において死亡に至った TEAE はアリロクマブ群 0.4%、対照群 1.0%に認められ、対 照群と比較してアリロクマブ群で低かった（表 10）。主な死因は心血管イベントによるものであり、 試験対象集団として心血管リスクの高い患者を多く組み入れたことから、この結果は予想できるもの であった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 49 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 10 - 死亡に至った TEAE 安全性解析対象集団（グローバル併合） Primary System Organ Class Preferred Term n(%) Any class Control (N=1894) Alirocumab (N=3340) 18 (1.0%) 15 (0.4%) 感染症および寄生虫症 1 (<0.1%) 0 好中球減少性敗血症 1 (<0.1%) 0 4 (0.2%) 3 (<0.1%) 遠隔転移を伴うリンパ腫 0 1 (<0.1%) 遠隔転移を伴う非小細胞肺癌 0 1 (<0.1%) 遠隔転移を伴う膵癌 0 1 (<0.1%) 急性骨髄性白血病 1 (<0.1%) 0 肺の悪性新生物 1 (<0.1%) 0 遠隔転移を伴う食道腺癌 1 (<0.1%) 0 膵癌 1 (<0.1%) 0 精神障害 1 (<0.1%) 0 自殺既遂 1 (<0.1%) 0 神経系障害 1 (<0.1%) 1 (<0.1%) 出血性卒中 0 1 (<0.1%) 認知症 1 (<0.1%) 0 心臓障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 6 (0.3%) 7 (0.2%) 急性心筋梗塞 1 (<0.1%) 3 (<0.1%) 心停止 1 (<0.1%) 1 (<0.1%) 心不全 0 1 (<0.1%) 冠動脈疾患 1 (<0.1%) 1 (<0.1%) 心筋梗塞 1 (<0.1%) 1 (<0.1%) 狭心症 1 (<0.1%) 0 心房細動 1 (<0.1%) 0 心原性ショック 1 (<0.1%) 0 心室内伝導障害 1 (<0.1%) 0 心室細動 1 (<0.1%) 0 心室性頻脈 1 (<0.1%) 0 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 50 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） Primary System Organ Class Preferred Term n(%) Control (N=1894) Alirocumab (N=3340) 血管障害 1 (<0.1%) 3 (<0.1%) 大動脈瘤破裂 0 1 (<0.1%) 大動脈解離 0 1 (<0.1%) 血栓症 0 1 (<0.1%) 末梢性虚血 1 (<0.1%) 0 2 (0.1%) 1 (<0.1%) 肺塞栓症 0 1 (<0.1%) 急性呼吸窮迫症候群 1 (<0.1%) 0 肺水腫 1 (<0.1%) 0 6 (0.3%) 2 (<0.1%) 多臓器不全 2 (0.1%) 1 (<0.1%) 心突然死 2 (0.1%) 1 (<0.1%) 死亡 1 (<0.1%) 0 突然死 1 (<0.1%) 0 1 (<0.1%) 2 (<0.1%) 転倒 0 1 (<0.1%) 外傷性頭蓋内出血 0 1 (<0.1%) 硬膜下血腫 1 (<0.1%) 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 一般・全身障害および投与部位の状態 傷害、中毒および処置合併症 Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566, CL-1003, DFI12361) Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE) MedDRA/J 17.0 . n(%) = number and percentage of patients with at least one TEAE leading to death Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT within SOC in alirocumab group of placebo-controlled pool PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_glb_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_glb_s_t_dth_i.rtf (04JUN2015 - 3:39) 5.4.4 重篤な有害事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、SAE は 2 名に発現し、乳癌がアリロクマブ 150 mg 群の 1 名に、回転性め まいがプラセボ群の 1 名に認められた。これらの SAE の治験薬との因果関係は否定された。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに SAE はアリロクマブ群 4.2%（6 名）（急性腎盂腎炎、 聴神経腫、硝子体出血、突発難聴、狭心症、交通事故、寛骨臼骨折、鎖骨骨折、肋骨骨折、肩甲骨骨 折）、プラセボ群 5.6%（4 名）（急性腎盂腎炎、膵癌、脊椎すべり症、前立腺炎、医療機器不快感） に認められた。これらの PT 別の個々の事象はすべて 1 名のみに認められた。また、52 週間投与時の TEAE 期間に、SAE はアリロクマブ群 7.0%（10 名）、プラセボ 群 12.5%（9 名）に認められた。投与 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 51 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 後 24 週以降に認められた SAE（PT）はアリロクマブ群で蜂巣炎、筋膿瘍、白内障、うっ血性心筋症、 心筋梗塞及び外傷性骨折、プラセボ群で心筋梗塞、冠動脈狭窄、腸閉塞、ネフローゼ症候群及び外傷 性骨折であった。52 週間投与時の TEAE 期間に投与群別で 2 名以上に認められた SAE（PT）はプラセ ボ群 2 名に認められた外傷性骨折のみであり、その他の事象に 2 名以上の発現は認められなかった。 治験薬との因果関係が否定できないと判断された SAE は、 うっ血性心筋症がアリロクマブ群の 1 名に、 前立腺炎（24 週までに発現）及びネフローゼ症候群がプラセボ群の各 1 名に認められた。52 週までの 投与期間において、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で SAE が多く発現する傾向は見られなかっ た（[Module 2.7.4.2.1.3]）。 グローバル併合安全性データ プラセボ対照試験併合において、SAE がアリロクマブ群 13.7%（340 名）、プラセボ群 14.3%（182 名）に認められた。SOC 別及び PT 別での SAE の発現割合において、投与群間に意味のある差は認め られなかった。エゼチミブ対照試験併合においても、SAE の発現割合はアリロクマブ群 13.1%（113 名）、エゼチミブ群 11.2%（69 名）で同程度であった。 5.4.5 有害事象による投与中止 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、治験薬の投与中止に至った TEAE がアリロクマブ 150 mg 群の 2 名に認め られた。1 名は乳癌（SAE を発現した患者と同一）、1 名は治験薬との因果関係が否定できないと判断 された注射部位反応であった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに認められた治験薬の投与中止に至った TEAE の発現割 合はアリロクマブ群 4.2%（6 名）（聴神経腫、2 型糖尿病、大動脈弁閉鎖不全症、大動脈狭窄、鎖骨 下動脈狭窄、注射部位反応、冠動脈再狭窄、交通事故、寛骨臼骨折、鎖骨骨折、肋骨骨折、肩甲骨骨 折）、プラセボ群 2.8%（2 名）（膵癌、脊椎すべり症）であった。また、52 週間投与時の TEAE 期間 における治験薬の投与中止に至った TEAE はアリロクマブ群 4.9%（7 名）、プラセボ群 5.6%（4 名） に認められた。投与後 24 週以降に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE（PT）はアリロクマブ 群で注射部位反応が 1 名、プラセボ群でリウマチ性多発筋痛が 1 名及びネフローゼ症候群が 1 名であ った。52 週間投与時の TEAE 期間で PT 別で 2 名以上に認められた TEAE はアリロクマブ群の注射部 位反応［2.1%（3 名）］のみであり、治験薬の投与中止に至った TEAE に臨床的に明らかな安全性の 懸念は認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.4]）。 グローバル併合安全性データ プラセボ対照試験併合における治験薬の投与中止に至った TEAEの発現割合は、 アリロクマブ群 5.3% （131 名）とプラセボ群 5.1%（65 名）で同程度であった。このうちアリロクマブ群で 3 名以上に認め られた TEAE（PT）は、注射部位反応及び悪心が各 0.2%（5 名）、筋肉痛、疲労及び ALT 増加が各 0.2%（4 名）、貧血、回転性めまい、下痢及びそう痒症が各 0.1%（3 名）であった。プラセボ群では、 注射部位反応及び疲労が各 0.3%（4 名）、浮動性めまい及び背部痛が各 0.2%（3 名）であった。エゼ Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 52 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） チミブ対照試験併合における治験薬の投与中止に至った TEAE の発現割合は、アリロクマブ群 8.8% （76 名）、エゼチミブ群 9.7%（60 名）であった。このうちアリロクマブ群で 3 名以上に認められた TEAE（PT）は、筋肉痛 2.4%（21 名）、頭痛及び注射部位反応が各 0.3%（3 名）であった。エゼチミ ブ群では、筋肉痛 3.7%（23 名）、関節痛 0.6%（4 名）、頭痛及び筋力低下が各 0.5%（3 名）であっ た。骨格筋関連の PT が多く認められた要因は ALTERNATIVE 試験がスタチン不耐性の患者を対象と したことに起因すると考えられた。 5.4.6 その他の重要な有害事象 AESI 及びその他の重要な有害事象の定義及び評価方法について、事前に規定した MedDRA 標準検 索式（SMQ）、又は適切な SMQ がない場合に関連した医学用語をグループ化した社内の MedDRA 検 索式（CMQ）も併せて[Module 2.7.4.1.1.3.1.2]に示した。 5.4.6.1 局所注射部位反応 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、局所注射部位反応はアリロクマブ群 9.3%（7 名）、プラセボ群 4.0%（1 名） に認められた。これらの事象はすべて軽度であった。アリロクマブ群の 1 名が局所注射部位反応によ り治験薬の投与を中止した。本患者に抗アリロクマブ抗体陽性（抗体価 30～60）が認められた。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに局所注射部位反応はアリロクマブ群 10.5%（15 名）、 プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。アリロクマブ群の 2 名が局所注射部位反応により治験薬の投 与を中止した。 また、 52 週間投与時の TEAE 期間に局所注射部位反応はアリロクマブ群 12.6% （18 名） 、 プラセボ群 4.2%（3 名）に認められた。これらの事象はすべて軽度であった。投与後 24 週以降に治験 薬の投与中止に至った局所注射部位反応がアリロクマブ群の 1名に認められたが、 医学的処置なく 5 日 で回復した。全般的に、局所注射部位反応の発現回数、反応の持続時間及び局所注射部位反応の関連 症状において、アリロクマブの 52 週までの投与による明らかな安全性の懸念は認められなかった。な お、52 週間投与時の TEAE 期間に抗アリロクマブ抗体陽性が認められたアリロクマブ群 4 名のうち、 局所注射部位反応が認められた患者は 2 名（いずれも一過性の抗体陽性患者）であった。局所注射部 位反応により治験薬の投与を中止した 3 名に抗アリロクマブ抗体陽性は認められなかった （[Module 2.7.4.2.1.5.1.1]）。 グローバル併合安全性データ 局所注射部位反応は、グローバル併合においてアリロクマブ群で 6.1%、対照群で 4.1%（100 人年あ たりの発現率：アリロクマブ群 6.0 名、対照群 4.2 名）に認められた。局所注射部位反応のほとんどは 軽度かつ一過性であった。重度の局所注射部位反応はアリロクマブ群の 1 名（0.1%未満）のみに認め られた。重篤な局所注射部位反応はいずれの投与群にも認められなかった。治験薬の投与中止に至っ た局所注射部位反応は、アリロクマブ群 0.2%（8 名）、対照群 0.3%（6 名）に認められた。海外第Ⅲ 相試験併合のアリロクマブ群において、治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性が認められた患者 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 53 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） （147 名）のうち局所注射部位反応が 10.2%に認められ、陰性患者（2886 名）の 5.9%と比較して発現 割合が高かった。 5.4.6.2 全身性アレルギー性事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、全身性アレルギー性の TEAE はアリロクマブ群 6 名（結膜炎、アレルギー 性気管支炎、口内炎、皮膚炎、発疹）に認められ、プラセボ群では認められなかった。重篤又は治験 薬の投与中止に至った事象は認められなかった。結膜炎及び口内炎（各 1 名）は、後にアレルギー性 の事象でないと判断された。アレルギー性気管支炎（2 件）を発現した 1 名に抗アリロクマブ抗体陽 性（抗体価 120）及び中和抗体が認められた。アレルギー性気管支炎は治験薬の投与を中止せずに 1 度目は回復、2 度目は軽快と判断され、本事象の治験薬との因果関係は否定された。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに全身性アレルギー性の TEAEはアリロクマブ群 3.5% （5 名） （湿疹、喘息、皮膚炎、発疹）、プラセボ群 4.2%（3 名）（湿疹、発疹、蕁麻疹）に認められた。ま た、52 週間投与時の TEAE 期間に全身性アレルギー性の TEAE はアリロクマブ群 7.7%（11 名）（湿 疹、造影剤アレルギー、皮膚炎、アレルギー性咳嗽、喘息、結膜炎、アレルギー性結膜炎、接触性皮 膚炎、発疹、季節性アレルギー）、プラセボ群 18.1%（13 名）（湿疹、皮膚炎、結膜炎、アレルギー 性結膜炎、発疹、季節性アレルギー、そう痒症、口内炎、蕁麻疹）に認められた。そのうちアリロク マブ群で 2%以上に認められた TEAE（ PT）は湿疹のみであった［アリロクマブ群 2.1%（3 名）、プ ラセボ群 2.8%（2 名）］。52 週間投与時の TEAE 期間における全身性アレルギー性の TEAE の発現割 合はプラセボ群と比較してアリロクマブ群で低く、いずれの投与群においても重篤又は治験薬の投与 中止に至った全身性アレルギー性の TEAE は認められなかった。なお、アリロクマブ群の一過性の抗 アリロクマブ抗体陽性患者 1 名に接触性皮膚炎（非アレルギー性の右手首の接触性皮膚炎）が認めら れたが、治験薬最終投与から約 2 ヵ月後の発現であり、治験薬との因果関係は否定された （[Module 2.7.4.2.1.5.1.2]）。 グローバル併合安全性データ 全身性アレルギー性の TEAE は、対照群と比較してアリロクマブ群でやや発現頻度が高かった。全 身性アレルギー性の TEAE は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 8.6%、プラセボ群 7.8% （100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 7.9 名、プラセボ群 7.2 名）、エゼチミブ対照試験併合に おいてアリロクマブ群 6.8%、エゼチミブ群 5.3%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 8.4 名、 エゼチミブ群 7.3 名）に認められた。この差は対照群と比較してアリロクマブ群で発現頻度が高かっ たそう痒症（ほとんどが軽度で一過性）によるものと考えられた。その他の全身性アレルギー性事象 については対照群との明らかな違いは認められなかった。発現頻度は極めて低いが、アリロクマブ群 において過敏症、貨幣状湿疹、蕁麻疹、過敏性血管炎等のアレルギー反応が認められ、重篤な事象も 報告された。 全身性アレルギー性事象の発現と抗アリロクマブ抗体陽性の関連性は認められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 54 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.4.6.3 神経学的事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験では神経学的事象を AESI として定義しなかった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに神経学的事象に関連する TEAE がアリロクマブ群 2.1% （3 名）（自律神経失調、感覚鈍麻、筋力低下）、プラセボ群 1.4%（1 名）（感覚鈍麻）に認められ た。また、52 週間投与時の TEAE 期間に神経学的事象に関連する TEAE はアリロクマブ群 4.2%（6 名） （感覚鈍麻、自律神経失調、筋力低下、末梢性ニューロパチー）、プラセボ群 2.8%（2 名）（感覚鈍 麻、末梢性ニューロパチー）に認められた。そのうちいずれかの投与群で 2 名以上に認められた TEAE （PT）は感覚鈍麻のみであった［アリロクマブ群 2.1%（3 名）、プラセボ群 1.4%（1 名）］。52 週間 投与時の TEAE 期間に重篤又は治験薬の投与中止に至った神経学的事象は認められず、追加の検査や 専門家への相談を必要とする TEAE は認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.5.1.3]）。 グローバル併合安全性データ 神経学的事象に関連する TEAE は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群及びプラセボ群 のそれぞれ 3.5%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 3.1 名、プラセボ群 3.2 名）、エゼチミブ 対照試験併合においてアリロクマブ群 3.4%、エゼチミブ群 2.4%（100 人年あたりの発現率：アリロク マブ群 4.0 名、エゼチミブ群 3.3 名）に認められた。プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併 合のいずれにおいても、神経学的事象に関連する特定の事象（PT）について投与群間に明らかな不均 衡は認められなかった。重篤な神経学的事象としてアリロクマブ群に視神経炎、ミラー・フィッシャ ー症候群及び脱髄等が認められたが、これらの患者は炎症や免疫に関連した様々な交絡因子を有して おり、 これらの事象の発現がアリロクマブ又は LDL-C 低値に起因する可能性は低いことが示唆された。 5.4.6.4 神経認知学的事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験では神経認知学的事象を AESI として定義しなかった。EFC13672 試験において、52 週間投与時の TEAE 期間に神経認知学的事象に特定される TEAE を発現した患者はいなかった。 グローバル併合安全性データ 神経認知学的事象は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 0.8%、プラセボ群 0.7%（100 人 年あたりの発現率：アリロクマブ群 0.7 名、プラセボ群 0.6 名）、エゼチミブ対照試験併合においてア リロクマブ群 0.9%、エゼチミブ群 1.0%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 1.1 名、エゼチミ ブ群 1.3 名）に認められた。プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合のいずれにおいても、 神経認知学的事象の特定の事象（PT）について投与群間に明らかな不均衡は認められなかった。神経 認知学的事象の多くは非重篤、軽度かつ一時的なものであった。重篤な神経認知学的事象がアリロク マブ群 4 名に認められたが、これらの患者は別の交絡因子を示唆する疾患を有していた。神経認知学 的事象の発現頻度は低く、アリロクマブ投与による特定の安全性の懸念は認められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 55 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.4.6.5 糖尿病及び糖尿病合併症 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において糖尿病に関連する TEAE は認められなかった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに CMQ「糖尿病及び糖尿病合併症」に分類される TEAE がアリロクマブ群 6.3%（9 名）、プラセボ群 4.2%（3 名）に認められた。本試験ではランダム化され た患者の 68.5%（アリロクマブ群 72.9%、プラセボ群 59.7%）が糖尿病を有していた。2 型糖尿病を発 現したプラセボ群の 1 名を除き、糖尿病に関連する TEAE を発現したアリロクマブ群 9 名及びプラセ ボ群 2 名の患者が糖尿病を有し、ベースライン時の HbA1c が 6.5%以上であった。 HbA1c について potentially clinically significant abnormality（PCSA）（HbA1c 8%超）が認められた患 者の割合は、プラセボ群［4.2%（3 名）］と比較してアリロクマブ群［16.9%（24 名）］で高かった。 これらの PCSA が認められたすべての患者が糖尿病を有し、ベースライン時の HbA1c が 6.5%以上で あった。なお、アリロクマブ群の空腹時血糖及び HbA1c のベースラインから投与後 24 週までの平均 変化量については意味のある変動は見られず、プラセボ群と比較して変動の程度に明らかな違いは認 められなかった。 各投与群ともに重篤な糖尿病に関連する TEAE は認められなかった。アリロクマブ群の 1 名におい て糖尿病の悪化により治験薬の投与を中止したが、本事象と治験薬との因果関係は否定された。 また、52 週間投与時の TEAE 期間では、CMQ「糖尿病及び糖尿病合併症」に分類される TEAE が アリロクマブ群 14.7%（21 名）、プラセボ群 9.7%（7 名）に認められた。投与後 24 週までに 2 型糖尿 病を発現したプラセボ群の 1 名を除き、糖尿病に関連する TEAE を発現したアリロクマブ群 21 名及び プラセボ群 6 名のすべての患者が糖尿病を有していた。 また、 アリロクマブ群 21 名及びプラセボ群 7 名 中 5 名のベースライン時の HbA1c が 6.5%以上であった。これらの糖尿病に関連する TEAE のほとん どが軽度であり、アリロクマブ群の多くの事象で回復又は軽快が確認された。治験薬の投与中止に至 った TEAE は投与後 24 週までに認められたアリロクマブ群の 1 名のみであり、重篤な TEAE はいずれ の投与群においても認められなかった。 HbA1c について PCSA が認められた患者の割合は、アリロクマブ群 22.5%（32 名）及びプラセボ群 12.5%（9 名）であった。なお、52 週間投与時の TEAE 期間においてもアリロクマブ群の空腹時血糖及 び HbA1c のベースラインからの平均変化量について臨床的に意味のある変動は見られなかった （[Module 2.7.4.2.1.5.1.6]）。 グローバル併合安全性データ 糖尿病及び糖尿病合併症に関連する TEAEは、 プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 4.2%、 プラセボ群 3.8%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 3.7 名、プラセボ群 3.4 名）、エゼチミブ 対照試験併合においてアリロクマブ群 2.9%、エゼチミブ群 3.6%（100 人年あたりの発現率：アリロク マブ群 3.5 名、エゼチミブ群 4.8 名）に認められた。糖尿病に関連する TEAE と空腹時血糖及び HbA1c の変動との関連性について探索的な解析を行った結果、 ベースライン時の糖尿病の有無にかかわらず、 アリロクマブ投与による潜在的なリスクを示唆する安全性の懸念は認められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 56 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.4.6.6 肝障害関連の TEAE 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、申請者が事前に規定した PCSA の基準に該当する ALT 及びアスパラギン 酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の増加がアリロクマブ 50 mg 群の 1 名に認められた。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに SMQ「肝障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 2.8%（4 名）及びプラセボ群 2.8%（2 名）に認められ、AESI に該当する ALT 増加がアリロクマブ群 0.7%（1 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。また、52 週間投与時の TEAE 期間に SMQ 「肝障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 5.6%（8 名）及びプラセボ群 2.8%（2 名）に認めら れ、AESI に該当する ALT 増加がアリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認めら れた。52 週間投与時の TEAE 期間に重篤又は治験薬の投与中止に至った肝障害に関連する事象は認め られなかった（[Module 2.7.4.2.1.5.1.7]）。 グローバル併合安全性データ 肝障害に関連する TEAE は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 2.5%、プラセボ群 1.8% （100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 2.2 名、プラセボ群 1.6 名）、エゼチミブ対照試験併合に おいてアリロクマブ群 1.9%、エゼチミブ群 2.3%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 2.2 名、 エゼチミブ群 3.1 名）に認められた。これらの結果は、ほとんどの患者がスタチンを併用し、肥満患 者を多く含む患者集団で予想される発現頻度を超えるものではなく、アリロクマブ投与による肝障害 に関連した安全性の懸念は認められなかった。 5.4.6.7 眼科学的事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験では眼科学的事象を AESI として定義しなかった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までに眼科学的事象に関連する TEAE がアリロクマブ群 2.1% （3 名）（糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞、硝子体出血）、プラセボ群 1.4%（1 名）（糖尿病網膜症） に認められた。アリロクマブ群の 1 名に重篤と判断される硝子体出血（中等度）が認められ、右硝子 体手術が施行されたが、治験薬の投与は中止せず、本事象と治験薬との因果関係は否定された。また、 52 週間投与時の TEAE 期間に眼科学的事象に関連する TEAE がアリロクマブ群の 2.8%（4 名）及びプ ラセボ群の 2.8%（2 名）に認められた。そのうち投与後 24 週以降に認められた眼科学的事象に関連す る TEAE はアリロクマブ群で同名性半盲が 1 名、プラセボ群で糖尿病網膜症が 1 名であり、いずれも 治験薬との因果関係は否定された。投与後 24 週以降に認められた眼科学的事象に関連する TEAE にお いて重篤又は治験薬の投与中止に至った事象は認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.5.1.8]）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 57 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） グローバル併合安全性データ 眼科学的事象に関連する TEAE は、プラセボ対照試験併合ではアリロクマブ群 1.8%、プラセボ群 1.4%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 1.6 名、プラセボ群 1.2 名）、エゼチミブ対照試験併 合ではアリロクマブ群 0.8%、エゼチミブ群 0.5%（100 人年あたりの発現率：アリロクマブ群 1.0 名及 びエゼチミブ群 0.6 名）に認められた。眼科学的事象の発現頻度は低く、認められた事象は非特異的 な事象（視力低下、視力障害）や、本患者集団の年齢層でよく見られる網膜障害等であった。詳細な 眼科学的評価を行った LONG TERM 試験の 139 名においても、眼科学的事象の発現についてアリロク マブ群における特定の安全性の懸念は認められなかった。 5.4.6.8 骨格筋関連事象 ALTERNATIVE 試験はスタチン不耐性の患者を対象としたことから、骨格筋関連事象を AESI とし て評価した。国内試験では骨格筋関連事象を AESI として評価していないが、スタチンやフィブラー ト系薬剤が横紋筋融解症の副作用を有することが知られていることから本評価は重要である。本試験 では骨格筋関連事象を、治験責任医師により報告された広域な事象と、事前に専門家の判断により特 定したスタチン不耐性に関連する骨格筋関連事象からなる CMQ の 2 通りで評価した。その結果、骨 格筋関連の TEAE の発現頻度は、アトロバスタチン群又はエゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で 低かった。治験薬の投与中止に至った CMQ による骨格筋関連事象の発現割合についても、アトルバ スタチン群 22.2%、エゼチミブ群 20.2%と比較してアリロクマブ群 15.9%で低かった。 また、プラセボ対照試験併合において ALTERNATIVE 試験で用いた CMQ に基づき骨格筋関連の TEAE を特定し解析を行った結果、骨格筋関連の TEAE の発現割合はアリロクマブ群 15.1%及びプラ セボ群 15.4%、投与中止に至った骨格筋関連の TEAE はアリロクマブ群 0.4%及びプラセボ群 0.5%であ った。全般的に、重篤又は治験薬の投与中止に至った骨格筋関連の TEAE においてアリロクマブ群に おける特定の安全性の懸念は認められなかった。 5.4.6.9 心血管イベント スタチンは LDLR の増加を介して LDL-C 値を低下させ、心血管イベント発症のリスクを低下させる ことが示されている。アリロクマブは LDLR の制御に関与する PCSK9 に結合し、これを阻害するこ とにより LDLR の数を増加させるため、LDL-C 値の低下とともに心血管イベント発症のリスク低下に 関与する可能性がある。国内及び海外の第Ⅲ相試験では、試験実施時に認められたすべての心血管イ ベントについて臨床イベント判定委員会の判定を受けた。また、冠動脈疾患死、非致死性心筋梗塞、 致死性又は非致死性虚血性脳卒中、及び入院を要する不安定狭心症を Major Adverse Cardiovascular Events（MACE）と定義し、MACE の発現状況を評価した。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 58 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において心血管イベントは認められなかった。 EFC13672 試験では、投与後 24 週までに心血管イベント（虚血による冠動脈血行再建術）がアリロ クマブ群の 1 名に認められた。不安定狭心症及び冠動脈血行再建術の既往（#4AV：ステント留置、#2： 狭窄度 75%で処置なし）を有する患者で、治験薬投与後 3 ヵ月に中等度の狭心症（器質性狭心症及び 冠攣縮性狭心症合併）が認められた。フォローアップ心臓カテーテル検査により右冠動脈#4AV に留 置したステントの開存を確認した。右冠動脈#2 の狭窄度に変化は認められなかったが、新たな進行性 の慢性虚血に対する治療として#2 に経皮的冠動脈ステント留置術が施行され、狭窄部位は改善した。 治験薬の投与は中止せず、本事象の治験薬との因果関係は否定された。 52 週間投与時の TEAE 期間では、心血管イベントがアリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。臨床イベント判定委員会のカテゴリー分類による内訳は、アリロクマブ 群で虚血による冠動脈血行再建術 1 名（投与後 24 週までに発現）、入院を要するうっ血性心不全 1 名、 並びに非致死性心筋梗塞及び虚血による冠動脈血行再建術 1 名、プラセボ群で非致死性心筋梗塞及び 虚血による冠動脈血行再建術 1 名であった。アリロクマブ群の 1 名に認められたうっ血性心不全は治 験薬との因果関係が否定できないと判断された。アリロクマブ群の 1 名及びプラセボ群の 1 名に認め られた心筋梗塞は、経皮的冠動脈形成術が施行され回復が確認された。当該事象の治験薬との因果関 係は否定された（[Module 2.7.4.2.1.5.2]）。 グローバル併合安全性データ 海外第Ⅲ相試験併合において、MACE と判定された TEAE は、アリロクマブ群 1.6%、対照群 1.8% に認められた。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 1.5 名、対照群 1.8 名［ハザード比（HR）: 0.81 （95%CI：0.52; 1.25）］であった（表 11）。LONG TERM 試験の事後解析において、MACE はアリロ クマブ群 1.4%、プラセボ群 3.0%に認められた［HR：0.46（95%CI：0.26; 0.82）］。これらの結果か ら、対照群と比較してアリロクマブ群における MACE の発現頻度は低かった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 59 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 表 11 - MACE と判定された TEAE 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合） Category of adjudication n(%) Any patients with treatment emergent MACE event n(%) 95% mid-p CI Number of patients with an event per 100 patient year a 95% CI Control (N=1792) Alirocumab (N=3182) 33 (1.8%) 1.3% to 2.5% 52 (1.6%) 1.2% to 2.1% 1.8 1.2 to 2.5 1.5 1.1 to 1.9 Hazard ratio versus control (95% CI) b CHD death (including undetermined cause) Non-fatal MI Fatal and non-fatal ischemic stroke (including stroke not otherwise specified) Unstable angina requiring hospitalization 0.81 (0.52 to 1.25) 9 (0.5%) 23 (1.3%) 3 (0.2%) 1 (<0.1%) 8 (0.3%) 30 (0.9%) 12 (0.4%) 2 (<0.1%) Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I) Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE) n(%) = number and percentage of patients with at least one event a Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE period b calculated using a Cox model stratified on the study Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_cv_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_cv_cvot_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:48) 5.4.7 投与量別の有害事象 国内第Ⅱ相試験では、TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、アリロクマブ 50 mg Q2W、 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W の 3 用量間で明らかな違いは認められなかった。また、国内及び海外試 験において、アリロクマブ 75 mg Q2W、150 mg Q2W の用法用量の忍容性は良好であり、75 mg Q2W 投与及び 75 mg から 150 mg Q2W への増量投与において、TEAE、SAE、治験薬の投与中止に至った TEAE に明らかな違いは認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.1.3]）。 5.4.8 長期投与時の有害事象 EFC13672 試験では、投与開始から 12 週間ごとに 0～12 週、12～24 週、24～36 週、36～52 週の期 間における TEAE の初回発現時期別の発現率（%/patient-month）の集計を行った。注射部位反応のア リロクマブ群における初回発現時期別の発現率は投与後 24 週までで高く、24 週以降に経時的に減少 する傾向が認められた。海外第Ⅲ相試験併合の結果と同様に、全般的にいずれの TEAE においてもア リロクマブの 52 週までの投与による明らかな経時的な増加は認められなかった。 海外第Ⅲ相試験併合では、投与開始から 24 週間ごとに 0～24 週、24～52 週、52～78 週の期間にお ける TEAE の初回発現時期別の頻度集計を行い、アリロクマブの長期曝露の影響について検討した。 アリロクマブ群に認められた TEAE は経時的に減少する傾向が認められ、アリロクマブを長期投与さ れた患者に特定の安全性の懸念は認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.1.4]）。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 60 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.4.9 LDL-C 値 25 mg/dL 未満の患者における有害事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者がアリロクマブ群 20.0% （15 名）に認められた。これら 15 名（50 mg 群、75 mg 群、150 mg 群でそれぞれ 2 名、4 名、9 名） において、TEAE は各投与群で約 50%の患者に認められた。これは全集団の各投与群における TEAE の発現割合とほぼ同程度であった。 EFC13672 試験において、 投与後 24 週までに LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は、 アリロクマブ群 8.6%（12/140 名）に認められた。これら 12 名のうち 8 名（66.7%）に TEAE（LDL-C 値が最初に 25 mg/dL 未満まで低下した日以降に発現した TEAE） が認められ、アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者（131 名）、アリロクマブ群の全集団（143 名）、 プラセボ群の全集団（72 名）における TEAE の発現割合（それぞれ 72.5%、72.7%、62.5%）と比較し て意味のある違いは認められなかった。 52 週間投与時の TEAE 期間に LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は、アリロクマブ 群 12.1%（17/140 名）に認められた。これら 17 名のうち 14 名（82.4%）に TEAE が認められ、アリロ クマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者、 アリロクマブ群の全集団、 プラセボ群の全集団における TEAE の発現割合（それぞれ 89.7%、90.9%、83.3%）と比較して、発現 割合に違いは認められなかった。また、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者において特 異的な TEAE は確認されず、他の集団との安全性プロファイルの違いは認められなかった （[Module 2.7.4.2.1.5.4]）。 グローバル併合安全性データ グローバル併合データにおいて、LDL-C 値が 1 回以上 25 mg/dL 未満となった患者はアリロクマブ群 で 41.0%（1371 名）に認められ、そのうち LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は 23.8% （796 名）であった。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者と、2 回連続で 25 mg/dL 未満 まで低下しなかった患者との TEAE の発現状況を比較したところ、TEAE、SAE、死亡に至った TEAE、 又は治験薬の投与中止に至った TEAE の発現割合は同程度であった。 アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の 2.0%に白内障状態（HLT） が認められ、アリロクマブ群の LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者（0.6%） と比較して発現割合が高かった。一方、アリロクマブ群と対照群全体の白内障状態（HLT）の発現割 合はいずれの投与群ともに 1.0%であった。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者集団と その他の患者集団の比較は探索的な解析によるものであり、偶発的な結果とも考えられる。白内障の 発現と LDL-C 低値との関連性については引き続き調査を行うことにしている。 神経学的事象、神経認知学的事象あるいはその他の TEAE の発現について、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者集団と、その他の集団及び全アリロクマブ投与集団の間に重要な違いは認 められなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 61 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.4.10 抗アリロクマブ抗体に関連する有害事象 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 DFI12361 試験において、アリロクマブ群の 8 名（50 mg 群 1 名、75 mg 群 4 名、150 mg 群 3 名）に 治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性が認められた。これらの抗体価は低く、30～120 の範囲であ った。アリロクマブ 150 mg 群の 1 名に中和抗体が認められた。抗アリロクマブ抗体陽性が認められた 患者のうち、アリロクマブ群 5 名に TEAE が認められたが、これらの TEAE に全集団との明らかな違 いは認められなかった。 EFC13672 試験において、投与後 24 週までにアリロクマブ群 2.8%（4 名）、プラセボ群 1.4%（1 名） に治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性が認められた。アリロクマブ群に発現した抗アリロクマブ 抗体は、持続性が 2 名、一過性が 1 名及び不確定が 1 名であった。アリロクマブ群での抗体発現まで の時間（中央値）は 8 週間であった。アリロクマブ群の抗アリロクマブ抗体陽性患者 4 名のうち、75% （3 名）に TEAE が認められた。2 名に抗体価 480 の抗アリロクマブ抗体陽性が認められたが、いずれ の患者においてもアレルギー性の TEAE は認められなかった。 なお、投与後 24 週以降 52 週間投与時の TEAE 期間に新たに抗アリロクマブ抗体陽性が認められた 患者はおらず、投与後 24 週以降に抗体価 240 を超える患者はいなかった。52 週間投与時の TEAE 期 間における抗アリロクマブ抗体は、アリロクマブ群で持続性が 2 名及び一過性が 2 名、プラセボ群で 一過性が 1 名であり、中和抗体は認められなかった。 52 週間投与時の TEAE 期間ではすべての抗アリロクマブ抗体陽性患者に TEAE が認められた。注射 部位反応はアリロクマブ群 2 名及びプラセボ群 1 名に認められたが、いずれも一過性の抗体陽性患者 での発現であった。またアリロクマブ群の一過性の抗アリロクマブ抗体陽性患者 1 名に接触性皮膚炎 （非アレルギー性の右手首の接触性皮膚炎）が認められたが、治験薬最終投与から約 2 ヵ月後の発現 であり、治験薬との因果関係は否定された。一方、抗体価 480 を示した持続性の抗アリロクマブ抗体 陽性患者 2 名にアレルギー性の事象は認められなかった。全般的に、抗アリロクマブ抗体陽性患者に 特定の安全性プロファイルは確認されなかった（[Module 2.7.4.2.1.5.3]）。 グローバル併合安全性データ 海外第Ⅲ相試験併合において、治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性がアリロクマブ群 4.8% （147 名）、対照群 0.6%（10 名）に認められた。そのうちほとんどの患者の抗アリロクマブ抗体反応 は一過性で、アリロクマブ群での抗体発現までの時間（中央値）は 12 週間であった。中和抗体はアリ ロクマブ群の 1.2%に認められた。抗アリロクマブ抗体陽性患者の抗体価はほとんどが 240 未満であっ た。抗アリロクマブ抗体陽性患者に陰性患者と比較して局所注射部位反応が多く認められたが（5.4.6.1 項）、その他の TEAE について抗アリロクマブ抗体陽性患者又は中和抗体が認められた患者に特定の 安全性プロファイルは確認されなかった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 62 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.5 その他のパラメータ 国内及び海外臨床試験における臨床検査値、バイタルサイン、体重及び心電図において、全般的に 臨床的に意味のある異常変動は見られず、明らかな投与群間の違いは認められなかった。LONG TERM 試験で評価したコルチゾール、性腺ホルモン及び脂溶性ビタミンについても、全般的に臨床的に意味 のある変動は認められなかった。 5.6 背景因子別における安全性 5.6.1 背景因子別における安全性 EFC13672 試験では投与後 24 週及び 52 週間投与時の TEAE 期間までに認められた TEAE について、 性別、年齢、BMI、heFH 患者又は non-FH 患者、糖尿病の有無、eGFR 値のカテゴリー、ベースライン 時のスタチンの種類及びスタチン以外の脂質低下薬の併用の有無別に層別し、各因子が TEAE の発現 に与える影響について検討した。投与後 24 週までに認められた TEAE においては、アリロクマブ群に おいて注射部位反応が、年齢別で 65 歳以上 18.0%（9/50 名）及び 65 歳未満 6.5%（6/93 名）、性別で 女性 15.0%（9/60 名）及び男性 7.2%（6/83 名）に認められ、65 歳以上及び女性患者において発現割合 が高かった。また 52 週間投与時の TEAE 期間においても、注射部位反応において投与後 24 週時と同 様の傾向が認められた［65 歳以上 20.0%（10/50 名）及び 65 歳未満 8.6%（8/93 名）、女性 16.7%（10/60 名）及び男性 9.6%（8/83 名）］。その他の TEAE においてプラセボ群と比較してアリロクマブ群でい くつかの背景因子に不均衡が認められたが、全体として、各サブグループの患者数が少数であり結果 は限定的であるものの、各 TEAE の発現割合に各因子間で臨床的に意味のある違いは認められなかっ た。 グローバル併合安全性データでは AESI や心血管イベント等重要な TEAE として特定した事象の発 現と背景因子の影響について検討を行った。その結果、投与群と背景因子に臨床的に意味のある交互 作用は認められなかった。 5.6.2 自己投与 EFC13672 試験では、患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により自己投 与が可能と判断された場合に限り、 投与後 24週以降にいつでも自己投与を選択することを可能とした。 投与後 24 週以降に 1 回以上治験薬を投与された患者のうち、少なくとも 1 回自己投与を行った患者 の割合は、アリロクマブ群で 30.4%（41/135 名）及びプラセボ群で 30.0%（21/70 名）であった。自己 投与を選択した患者の投与後 24 週から 52 週までの平均投与回数はアリロクマブ群で 13.6 回、プラセ ボ群で 14.0回であり、これらの投与回数のうち患者が自己投与を実施した割合は、アリロクマブ群 91.5%、 プラセボ群 89.8%であった。自己投与を実施した回数の平均はアリロクマブ群で 12.4 回、プラセボ群 で 12.6 回であった。また、投与後 24 週以降の治験薬投与の遵守状況は良好であり、自己投与を選択 した患者集団において高いコンプライアンスを維持した。自己投与を中止し医療機関での投与に切り 替えた患者はアリロクマブ群の 1 名のみであった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 63 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 投与後 24 週以降の TEAE の発現割合は、アリロクマブ群の自己投与有りの集団及び自己投与無しの 集団でそれぞれ 68.3%（28/41 名）及び 81.9%（77/94 名）、プラセボ群の自己投与有りの集団及び自 己投与無しの集団でそれぞれ 57.1%（12/21 名）及び 77.6%（38/49 名）であり、アリロクマブ群及び プラセボ群ともに自己投与有りの集団の TEAE の発現割合が低かった。 SOC及び PT別のいずれの TEAE においても、自己投与有りの集団で明らかに発現の多い事象は認められなかった。 注射部位反応は、 アリロクマブ群の自己投与有りの集団及び自己投与無しの集団でそれぞれ 7.3% （3/41 名）及び 3.2%（3/94 名）に認められ、プラセボ群では自己投与有りの集団のみに 4.8%（1/21 名）に 認められた。これらの注射部位反応は自己投与の有無によらずすべて軽度であった。自己投与有りの 集団の注射部位反応はいずれも自己投与実施後に発現した。注射部位反応が認められたアリロクマブ 群 3 名のうち、1 名は注射部位反応により治験薬の投与を中止したが、医学的処置なく 5 日で回復し た。その他の 2 名はいずれも投与後 52 週まで自己投与を継続した。注射部位反応の発現回数、重症度、 反応の持続時間、発現までの時間及び注射部位反応の関連症状において、自己投与の有無による意味 のある違いは認められなかった（[Module 2.7.4.5.2.2]）。 5.7 薬物相互作用 アリロクマブはモノクローナル抗体であるため、チトクローム P450（CYP）及びトランスポーター に関連する相互作用を生じることはないと考えられた。海外第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験においてアトルバ スタチン及びロスバスタチンに対するアリロクマブの影響を評価した結果、アトルバスタチン及びロ スバスタチンの代謝に関与する CYP 及びトランスポーター（主に CYP3A4、CYP2C9、P-gp 及び OATP） にアリロクマブが影響を及ぼす可能性は低いことが示された（[Module 2.7.2.3.1.5.2.2]）。 5.8 過量投与 国内第Ⅱ相試験において過量投与は認められなかった。国内第Ⅲ相試験では、在宅での自己投与時 にアリロクマブ 75 mg を前回の投与日から 6 日後に投与したことによる偶発的過量投与が 1 名に認め られた（投与後 50 週の最終投与日に発現）。本事象は無症候性で過量投与に伴う症状は認められず、 医学的処置を必要としなかった。なお、国内第Ⅰ相試験においてアリロクマブ 300 mg までの単回投与 について検討した結果、TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず忍容性は良好であった。 グローバル併合データにおいて、7 日間未満に 2 回投与したことによる過量投与がアリロクマブ群 1.2%に認められたが、 これらはすべて無症候性であった。 さらに、海外第Ⅰ相試験でアリロクマブ 12 mg/kg までの単回静脈内投与について検討した結果、忍容性は良好であった。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 64 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 5.9 離脱症状及び反跳現象 国内第Ⅱ相試験において、Post-Treatment 期間（治験薬の最終投与後 71 日以降の期間）に有害事象 は報告されなかった。国内及び海外第Ⅱ相試験のアリロクマブ 150 mg Q2W 群を対象に、アリロクマ ブ投与中止による LDL-C に対する影響を評価した結果 （最終投与後 6 週、 10 週時に LDL-C 値を測定） 、 アリロクマブの効果は徐々に消失し、離脱症状又は反跳現象は認められなかった。 5.10 安全性に関する考察及び結論 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験において、高コレステロール血症患者 100 名及び 215 名を安全性解析対 象集団として、国内第Ⅱ相試験では 75 名の患者がアリロクマブ 50 mg、75 mg、150 mg Q2W を投与さ れ、国内第Ⅲ相試験では 143 名の患者がアリロクマブ 75/150 mg Q2W を投与された。ランダム化され た患者のうち、国内第Ⅱ相試験の 16%の患者が糖尿病を有し、1%が冠動脈疾患の既往を有していた。 また、国内第Ⅲ相試験の 19%の患者が heFH 患者であり、97.7%が心血管イベントの既往又はリスク因 子、18.5%が冠動脈疾患の既往、68.5%が糖尿病を有していた。 海外第Ⅱ／Ⅲ相試験及び国内第Ⅱ相試験を含むグローバル併合では、高コレステロール血症患者 5234 名を安全性解析対象集団として、3340 名の患者がアリロクマブ 75 mg Q2W、150 mg Q2W、又は 75/150 mg Q2W を投与された。海外第Ⅲ相試験の患者の多くは心血管リスクが高い又は極めて高い患 者であり、ランダム化された患者の 26%が heFH 患者、60～70%が冠動脈疾患の既往、約 30%が糖尿 病を有していた。 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験で認められた TEAE、SAE、治験薬の投与中止に至った TEAE について、 全般的に臨床的に問題となる安全性プロファイルは確認されなかった。52 週間投与時の TEAE 期間に おいてアリロクマブ群で発現割合の高かった TEAE（PT）は鼻咽頭炎、背部痛及び注射部位反応であ った。アリロクマブ群において発現割合の高かった因果関係の否定できない TEAE は注射部位反応で あったが、これらの重症度はすべて軽度で重篤な事象は認められなかった。 国内試験において死亡例は報告されなかった。グローバル併合において死亡に至った TEAE はアリ ロクマブ群 0.4%、 対照群 1.0%に認められた。 国内及び海外試験において、 LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者及び抗アリロクマブ抗体陽性が認められた患者に明らかな安全性の懸念は認められ なかった。 国内及び海外の第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験において評価した AESI についても重要な安全性のシグナル は特定されなかった。潜在的に LDL-C 低値に関連している可能性のある神経認知学的事象や視神経障 害を含む眼科学的事象に安全性の懸念は認められなかった。ただし、神経認知学的事象について他の 脂質低下薬の安全性情報に基づき FDA の評価要請を受けたことから神経認知学的事象を「医薬品リス ク管理計画書（案）」の重要な潜在的リスクとした。また、白内障状態（SMQ 眼科学的事象の評価に 含まれない）の発現割合がグローバル併合においてアリロクマブ群と対照群で同様であったが、アリ ロクマブ群において 2 回連続で 25 mg/dL 未満の LDL-C 値を示した患者では前記レベルに低下しなか Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 65 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） った患者と比較して発現割合が高かったことから、白内障も同様に重要な潜在的リスクとし、これら の事象について製造販売後に医薬品安全性監視活動を実施することとした。なお、国内第Ⅲ相試験に おいて糖尿病に関連する事象がプラセボ群と比較してアリロクマブ群で多く認められたが、これはベ ースライン時に糖尿病を有する患者がプラセボ群よりアリロクマブ群で多かったことが影響している 可能性が考えられた。また、国内第Ⅲ相試験においてアリロクマブの 52 週までの投与による空腹時血 糖や HbA1c の平均変化量の推移に臨床的に意味のある変動は見られず、海外試験においてアリロクマ ブ群の糖尿病に関連する事象の発現リスクは認められなかった。したがって、アリロクマブ投与時に 耐糖能異常等に関する明らかなリスクは示唆されておらず、 糖尿病に関する注意喚起は不要と考えた。 海外でスタチン不耐性患者を対象に実施した ALTERNATIVE試験において骨格筋関連事象について 評価した結果、骨格筋関連の TEAE の発現はアトルバスタチン群、エゼチミブ群と比較してアリロク マブ群で少なかった［アトルバスタチン群に対する HR：0.61（95%CI：0.38; 0.99）、エゼチミブ群に 対する HR：0.70（95%CI：0.47; 1.06）］。この結果から、スタチン不耐性の既往がありスタチンによ る治療が困難な患者に対し、アリロクマブは重要な治療の選択肢となることが示唆された。 さらに、海外第Ⅲ相試験併合において評価した MACE の発現頻度は、対照群と比較してアリロクマ ブ群で低かった［HR：0.81（95%CI：0.52; 1.25）］。また、LONG TERM 試験の事後解析においても 同様の結果が得られた［HR：0.46（95% CI：0.26; 0.82）］。これらの結果から、MACE の発現につい て対照群と比較してアリロクマブの良好な結果が認められた。 アリロクマブ 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W は日本人患者において良好な忍容性を示した。国内第Ⅱ 相試験において TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、いずれの用量も忍容性は良好であっ た。また国内第Ⅲ相試験において、52 週までのアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与に安全性の懸念は認 められなかった。さらに海外第Ⅲ相試験において、アリロクマブ 75 mg Q2W と 150 mg Q2W のいずれ の投与方法においても安全性に関する特定の傾向は認められず、アリロクマブの安全性の観点からの 用量調節の必要性は認められなかった。 以上のことから、アリロクマブ 75/150 mg Q2W は、日本人高コレステロール血症患者に対し良好な 安全性プロファイルを有することが示された。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 66 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 6 ベネフィットとリスクに関する結論 アリロクマブ（75/150 mg Q2W）の有効性及び安全性データは、日本人患者を対象とした国内第Ⅲ 相試験（EFC13672 試験）に基づき評価し、さらに様々な治療背景を有する患者を対象とした海外第 Ⅲ相試験についても参考データとして検討した。EFC13672 試験では、JAS ガイドラインで推奨されて いるスタチン療法で LDL-C のコントロール不十分な heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者 を対象として、一定用量のスタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）でアリロク マブの有効性及び安全性を評価した。本試験結果から得られたアリロクマブのベネフィット及び想定 されるリスクを以下に記述する。 • 強力で持続的な脂質低下作用 国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、LDL-C 変化率を指標として、アリロクマブ 75/150 mg Q2W のプラセボに対する優越性が検証された。 ベースラインから投与後 24 週時及び投与後 52週までの LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボとの群間差は−64.1%（p<0.0001）及び−58.9%（p<0.0001）であり、ア リロクマブはスタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）で統計学的に有意で臨床 的に意味のある LDL-C の低下を示した。この効果は、heFH 集団及び non-FH 集団のサブグループ間で も一貫しており、アリロクマブはいずれの集団も LDL-C を有意に低下させた（投与後 24 週時点にお けるプラセボに対する群間差は heFH 集団で−54.8%及び non-FH 集団で−66.4%、 いずれも p<0.001） （4.4.1.1 項）。 あらかじめ規定した LDL-C の目標値に達した患者の割合は、75 mg Q2W を投与されていた投与後 12 週時（増量前）及び主要有効性評価期間である投与後 24 週時のいずれもプラセボ群に比べてアリ ロクマブ群で高く、アリロクマブ群の 96.7%の患者が投与後 24 週時に LDL-C が目標値に達した。さ らに、多くの横断的な前向き研究からアテローム性心血管イベントとの関連性を報告されている Lp(a) について、アリロクマブ 75/150 mg Q2W の投与により、プラセボに比べ統計学的に有意な低下が認め られた（変化率の群間差；−42.0%）。また、アリロクマブの投与により、統計学的に有意な空腹時 TG の低下（変化率の群間差；−22.0%）及び HDL-C の上昇（変化率の群間差；+5.8%）も認められた （4.4.2項）。 アリロクマブは、heFH 及び non-FH、年齢、BMI、性別、ベースラインの LDL-C 値、糖尿病の有無 にかかわらず、一貫した LDL-C の低下作用を示した。また、併用されたスタチンの種類にもかかわら ず、一貫して LDL-C は低下した（4.5項）。 アリロクマブの有効性は国内外の第Ⅲ相試験で一貫した結果が得られた。海外第Ⅲ相試験では、 様々 な人種背景を有する高コレステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者を対象とし、種々の病型に おけるアリロクマブの有効性を評価した。各試験で用いられた基礎治療及びベースラインの LDL-C 値 は異なるものの、いずれの試験でもアリロクマブ投与により臨床的に意味のある一貫した LDL-C の低 下が認められた。さらに、EFC13672 試験において、日本人高コレステロール血症患者で認められた アリロクマブによる LDL-C 低下の程度は、FH 集団及び non-FH 集団にかかわらず、海外試験で認めら Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 67 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） れた LDL-C 低下の範囲と重なっていた。これらの結果から、アリロクマブは日本人高コレステロール 血症患者においても、基礎治療やベースライン時の LDL-C 値にかかわらず様々な背景の患者に対して 臨床的に意味のある LDL-C 低下をもたらすことが示唆された（4.4.1.2項）。 • 良好な安全性プロファイル アリロクマブの日本人患者での安全性は、DFI12361 試験の 75 名及び EFC13672 試験の 143 名の患 者から得られた結果に基づき評価した。これらの日本人患者での安全性情報に加えて、アリロクマブ 75 mg Q2W及び 150 mg Q2W を投与された 3340 名を評価したグローバル併合安全性データも評価した。 評価したすべての安全性データから、アリロクマブの良好な忍容性が示された。国内試験での TEAE、 SAE 及び治験薬の投与中止に至った TEAE の発現割合からは、全般的に臨床的に問題となるアリロク マブの安全性プロファイルは確認されなかった。グローバル併合安全性データでは、TEAE、SAE 及 び治験薬の投与中止に至った TEAE を発現した患者の割合は投与群間で同程度であり、死亡例は対照 群に比べてアリロクマブ群で少なかった。 国内試験及びグローバル併合安全性データのいずれも、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者での明らかな安全性の懸念は認められず、特に潜在的に低 LDL-C に関連している可能性のある神経学的事象又は他の副作用も認められなかった。年齢及びその 他のサブグループで、アリロクマブの安全性について臨床的に問題となる違いは認められず、肝障害 や骨格筋関連事象、スタチンに関連した一般的な安全性上の懸念とアリロクマブの関連性は示されな かった。さらに、神経学的事象及び神経認知学的事象に関する徴候も認められなかった。 日本人患者で、治験責任医師に治験薬との因果関係を否定されなかった TEAE は少なく、最も多く 報告された TEAE は注射部位反応で、プラセボ群に比べてアリロクマブ群で発現割合が高かった。注 射部位反応は、グローバル併合安全性データにおいても副作用として特定された。しかし、注射部位 反応のほとんどは、軽度で一過性であり、治験薬の投与中止を必要とするものではなかった（5.4項）。 • 低い免疫原性 EFC13672 試験では、52 週間投与時の TEAE 期間において治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性 を示した患者はアリロクマブ群で 2.8%（4/143 名）であり、すべての抗体陽性患者で中和抗体反応は 認められなかった。抗アリロクマブ抗体陽性患者及び陰性患者で、アリロクマブの曝露量、有効性又 は安全性に関して違いは認められなかった。海外第Ⅲ相試験全体［抗体陽性患者はアリロクマブ群で 147/3033 名（4.8%）］では、抗アリロクマブ抗体陽性患者で注射部位反応の発現割合が高かったもの の、日本人患者で得られた結果と同様に、アリロクマブの曝露量、有効性又は安全性に関して違いは 認められなかった。アリロクマブ群で中和抗体を認めた患者はわずかであり、これらの患者で、中和 抗体の発現と LDL-C 低下作用又は安全性との相関関係を示唆するデータは認められなかった （3.4項） 。 一般的に、 モノクローナル抗体は忍容性が良好で、 低分子化合物に比べていくつかの利点を有する。 すなわち、それらの標的に対してより特異性が高く、チトクローム P450 や体内のその他の輸送タン パクと交互作用せず、その結果薬物相互作用の可能性を低下させることができる(39)。一方で、モノ クローナル抗体による標的外への非特異的な毒性についても報告されており、例として過敏性反応が 一般的である。これはモノクローナル抗体の免疫原性に関連していると考えられる。しかし、国内及 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 68 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） び海外の臨床試験で報告されたアレルギーに関連した有害事象は、概して重症度が軽度であった。さ らに、モノクローナル抗体の免疫原性に影響を与える主な要因は、ヒト及びヒト以外の配列の割合で ある(39)。アリロクマブは完全ヒト型モノクローナル抗体であり、標的外への有害事象はより少ない ことが期待される。過敏性反応は、早期のリスク因子の認識、適切なモニタリング及び迅速な介入に より管理することが可能であると考える(40)(41)。 • フレキシブルな投与方法 EFC13672 試験では、ほとんどの患者（138/140 名）がアリロクマブ 75 mg Q2W 投与により LDL-C の目標値に到達し、 投与後 12 週以降も 75 mg Q2W を維持した。 投与後 12 週時に 75 mg Q2W から 150 mg Q2W に増量された患者は 2 名 （投与後 12 週以降に 1 回以上投与された患者のうちの 1.4%） であった。 本試験で増量を必要とした患者が認められたことから、アリロクマブの増量用量の医療ニーズが存在 することを示唆している。これらの増量した患者において、ベースラインからの LDL-C 変化率（平均） は、75 mg Q2W を投与されていた投与後 12 週時では−41.9%であり、150 mg Q2W に増量された投与後 24 週時では−49.6%であったことから、増量により更なる LDL-C 低下（−7.7%）が認められた。この増 量による LDL-C の低下は、 DFI12361 試験で認められた 75 mg Q2W 群と 150 mg Q2W 群で得られた LDL-C 変化率の差（約 9%）と同程度であり、上述した医療ニーズを満たす結果であると考える（4.7項）。 EFC13672 試験でアリロクマブ 75/150 mg Q2W は、有意な LDL-C 低下作用を示し、安全性プロファ イルは良好であった。さらに、DFI12361 試験の結果からも、アリロクマブ 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W では、用量に依存したアリロクマブの有効性が認められ、いずれの用量も忍容性は良好で有害事象の 発現割合で用量による違いは認められなかった。したがって、アリロクマブの用量は、75 mg Q2W で 開始し、治療反応性に基づき 150 mg Q2W へ調整することが妥当である。この投与方法により、治療 ガイドラインで推奨されている患者個々の LDL-C 値に合わせたコントロールが可能となる。 また、EFC13672 試験では患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により自 己投与が可能と判断された場合に限り、投与後 24 週以降にいつでも自己投与を選択することを可能と した。自己投与開始前には、患者に対し治験実施医療機関にてオートインジェクターの取扱いに関す る説明及びトレーニングを実施した。その結果、本試験の患者の約 30%が自己投与を実施し、自己投 与の有無別の解析結果からアリロクマブは自己投与の有無によらず有効であることが確認された。ま た、自己投与による特定の安全性の懸念も認められなかった。したがって、十分な患者説明及びトレ ーニングを実施することにより、自己投与によってもアリロクマブ投与が可能である。 • 海外試験から得られたその他の重要な知見 アリロクマブの安全性プロファイルをより深く理解するために、グローバル臨床開発では、スタチ ン不耐性患者を対象とした安全性や心血管イベントに関する安全性についても評価した。 1. スタチン不耐性患者における安全性 スタチン不耐性の既往を有する外国人患者を対象とした ALTERNATIVE 試験では、骨格筋関 連の TEAE の発現割合をアリロクマブ及びスタチンで比較した。その結果、CMQ による骨格 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 69 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 筋関連の TEAE について、アリロクマブのスタチンに対する HR は 0.61（95%CI：0.38; 0.99） であり、アリロクマブ群の骨格筋関連事象の発現リスクはスタチン群に比べて低かった。この 結果から、既存の脂質低下薬に比べてアリロクマブは安全性上明らかなベネフィットを有する ことが示された。 2. 心血管イベントに関する安全性 EFC13672 試験では、治験薬投与下での心血管イベントの報告はアリロクマブ群で 3 名、プラ セボ群で 1 名と少なく、日本人患者における心血管イベントのリスクについて結論を得ること はできない（アリロクマブ群で冠動脈血行再建術を要した冠攣縮性狭心症、うっ血性心不全、 冠動脈血行再建術を要した心筋梗塞が各 1 名、プラセボ群で冠動脈血行再建術を要した心筋梗 塞が 1 名に報告された）。しかし、心血管リスクの高い又は極めて高い外国人患者を対象とし た LONG TERM 試験の事後解析では、プラセボ群に比べてアリロクマブ群では MACE の発現 リスクが低下する傾向が示された［HR：0.46（95% CI： 0.26; 0.82）］。同様の傾向は、海外 第Ⅲ相試験併合データの事前に規定した解析結果からも認められた［HR：0.81（95%CI：0.52; 1.25）］。なお、アリロクマブによる心血管イベント発症抑制について検証するため、大規模 な第Ⅲ相試験（OUTCOMES 試験、18,000 名を対象）が現在実施中であり、本試験には日本人 患者も登録されている。 • ベネフィット及びリスクに関する結論 アリロクマブは、他の脂質低下療法の有無にかかわらず、一定用量のスタチンとの併用投与により LDL-C を低下させ、他の脂質パラメータに関しても有効であった。このベネフィットはアリロクマブ 投与に関連したリスクを上回るものである。さらに、アリロクマブの推奨される用法用量は、スタチ ンとの併用投与で 75 mg Q2W から投与を開始し、十分な効果が得られない場合には 150 mg Q2W へ増 量することができる、利便性の高いフレキシブルな投与方法である。 以上のことから、アリロクマブのベネフィット・リスクプロファイルは良好であり、既存の薬物治 療で十分にコントロールされていない高コレステロール血症患者又は家族性高コレステロール血症患 者に対し、アリロクマブは新たな治療の選択肢の 1 つとして期待できる。 Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 70 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 7 参考文献 1. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M (British Heart Foundation Health Promotion Research Group, Department of Public Health, University of Oxford), Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A (Health Economics Research Centre, Department of Public Health, University of Oxford). European Cardiovascular Disease Statistics. 2012 ed. Logstrup, S (European Heart Network), O’Kelly, S (European Society of Cardiology), editors. European Heart Network AISBL, Brussels (BE). 2012 Sep. [cited 2014 Oct 20] 125 p. Joint publication of the European Society of Cardiology, Sophia Antipolis (FR). Available from: http://www.escardio.org/about/Documents/EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf 2. Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, et al. Heart disease and stroke statistics -2008 Update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008 Jan 29;117(4):e25-146. 3. Khoo KL, Tan H, Liew YM, Deslypere JP, Janus E. Lipids and coronary heart disease in Asia. Atherosclerosis. 2003 Jul;169(1):1-10. 4. Mabuchi H, Kita T, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Nakaya N, Oikawa S, et al. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia - secondary prevention cohort study of the Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT). Circ J. 2002 Dec;66(12):1096-100. 5. Yang WY, Xiao JZ, Yang Z, Ji L, Jia W, Weng J, et al. Serum lipids and lipoproteins in Chinese men and women. Circulation. 2012 May 8;125(18):2212-21. 6. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, Heiss G, Sorlie PD, Catellier D, et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2001 Sep 4;104(10):1108-13. 7. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. 8. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934. 9. 厚生労働省大臣官房統計情報部人口動態・保健社会統計課. 平成 25 年簡易生命表の概況. Available from: http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/life/life13/index.html Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 71 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 10. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Division of Metabolic and Endocrine Drug Products. Guidelines for the clinical evaluation of lipid-altering agents in adults and children. FDA. Rockville, MD. 1990 Sept. 11. European Medicines Agency. Committee for proprietary medicinal products. Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of lipid disorders (CPMP/EWP/3020/03). EMEA. London, UK. 2004 Jul 29. 7 p. 12. European Medicines Agency. Committee for proprietary medicinal products. Guideline on lipid lowering agents (EMA/CPMP/3020/2003). EMA. London, UK. 2010 Nov 18. 12 p. 13. Rasnake CM, Trumbo PR, Heinonen TM. Surrogate endpoints and emerging surrogate endpoints for risk reduction of cardiovascular disease. Nutr Rev. 2008 Feb;66(2):76-81. 14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78. 15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81. 16. 日本動脈硬化学会編. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2012 年版. 日本動脈硬化学会; 2012. 17. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WM, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. 18. Eber B, Lautsch D, Fauer C, Drexel H, Pfeiffer KP, Traindl O, et al. Can LDL-cholesterol targets be achieved in a population at high risk? Results of the non-interventional study ACT II. Curr Med Res Opin. 2012 Sep;28(9):1447-54. 19. Mabuchi H. 我が国における大規模臨床試験 J-LAP (Japan Lipid Assessment Program). 日本臨床. 2008;66(8):606-10. 20. Baba T, Sashida J, Mitei H, Ozaki H, Ishibashi Y, Kumano Y, et al. The current status of lipid-lowering therapy for dyslipidemia in Kitatama-Hokubu: Kitatama-Hokubu Lipid Assessment Program (K-LAP). 東京 都医師会雑誌. 2009;62(4):421-30. 21. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010 Mar;209(1):189-94. Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 72 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 22. Alberts MJ, Bhatt DL, Mas JL, Ohman EM, Hirsch AT, Röther J, et al.; REduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry Investigators. Three-year follow-up and event rates in the international REduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry. Eur Heart J. 2009 Oct;30(19):2318-26. doi: 10.1093/eurheartj/ehp355. Epub 2009 Aug 31. 23. Welder G, Zineh I, Pacanowski M, Troutt J, Cao G, Konrad R. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res. 2010 Sep;51(9):2714-21. 24. Abifadel M, Rabe JM, Devillers M, Munnich A, Erlich D, Junien C, et al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat. 2009;30(4):520–9. 25. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006 Mar;354(12):1264-72. 26. Cariou B, Ouguerram K, Zaïr Y, Guerois R, Langhi C, Kourimate S et al. PCSK9 dominant negative mutant results in increased LDL catabolic rate and familial hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Dec;29(12):2191-7. 27. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et Al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease. A Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-9. 28. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science. 1998 Oct 30;282(5390):938-41. 29. Labonte P, Begley S, Guevin C, Asselin MC, Nassoury N, Mayer G, et al. PCSK9 impedes hepatitis C virus infection in vitro and modulates liver CD81 expression. Hepatology. 2009 Jul;50(1):17-24. 30. Chong PH, Boskovich A, Stevkovic N, Bartt RE. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy. 2004;24(9):1194-203. 31. Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, Karas RH. Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 30;52(14):1141-7. 32. Kanat M, Sipahioglu M, Arinc H, Serin E, Yildiz O, Tunckale A, et al. Is lipid lowering treatment aiming for very low LDL levels safe in terms of the synthesis of steroid hormones? Med Hypotheses. 2007;69(1):104-12. 33. Stein EA, Raal FJ. Targeting LDL: is lower better and is it safe? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;28(3):309-24. 34. Sezer K, Emral R, Corapcioglu D, Gen R, Akbay E. Effect of very low LDL-cholesterol on cortisol synthesis. J Endocrinol Invest. 2008 Dec;31(12):1075-8. Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 73 2.5 臨床に関する概括評価 SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え） 35. Kanat M, Serin E, Tunckale A, Yildiz O, Sahin S, Bolayirli M, et al. A multi-center, open label, crossover designed prospective study evaluating the effects of lipid lowering treatment on steroid synthesis in patients with Type 2 diabetes (MODEST Study). J Endocrinol Invest. 2009 Nov;32(10):852-6. 36. Galli F, Iuliano L. Do statins cause myopathy by lowering vitamin E levels? Med Hypotheses. 2010 Apr;74(4):707-9. 37. Muller DP. Vitamin E and neurological function. Mol Nutr Food Res. 2010 May;54(5):710-8. 38. Zamel R, Khan R, Pollex RL, Hegele RA. Abetalipoproteinemia: two case reports and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jul 8;3:19. 8 p. 39. Catapano A L, Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: Implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway.Atherosclerosis. 2013;228: 18-28. 40. Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ. The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nat Rev Drug Discov 2010;9:325-38. 41. Maggi E, Vultaggio A, Matucci A. Acute infusion reactions induced by monoclonal antibody therapy. Expert Rev Clin Immunol. 2011;7(1):55-63. Property of the Sanofi group - strictly confidential (electronic 3.0) Page 74