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要旨集 - 東京大学大学院農学生命科学研究科・東京大学農学部
東京大学農学部公開セミナー 第 44 回 健康を支える食の科学 講演要旨集 ～～～～～～～～～～ 【 プログラム 開会の挨拶 ～～～～～～～～～～ 】 １３：３５～１４：２５ 食に対するからだの応答を遺伝子から探る －ニュートリゲノミクス入門－ 機能性食品ゲノミクス寄付講座 【 休 憩 （ 10 分 ） 特任准教授 中井 雄治 朝倉 富子 】 １４：３５～１５：２５ 味覚と健康－その先端科学のあゆみ－ 味覚サイエンス寄付講座 特任教授 【 休 憩 （ 10 分 ） 】 １５：３５～１６：２５ 次世代の健康を考えて食べる －遺伝子に刻まれる栄養の記憶－ 総括寄付講座「食と生命」 【 日 場 主 共 時 所 催 催 特任教授 閉会の挨拶 加藤 】 2013 年 6 月 15 日（土）13：30～16：30 東京大学弥生講堂・一条ホール 東京大学大学院農学生命科学研究科・農学部 （公財）農学会 久典 目 次 食に対するからだの応答を遺伝子から探る −ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 入 門 − … … … … … … … … … … … … 機能性食品ゲノミクス寄付講座 特任准教授 中 井 1 雄 治 日 本 で 始 ま っ た 機 能 性 食 品 研 究 は 、 2000 年 代 に 入 っ て ゲ ノ ム 情 報 と バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス の 手 法 を 取 り 入 れ 、「 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 」 と い う 新 た な 学 問 分 野 を 生 み 出 し た 。本 日 の 公 開 セ ミ ナ ー で は 、そ の 成 り 立 ち 、中 心 的 手 法 で あ る DNA マ イ ク ロ ア レ イ 、実 際 の 研 究 例 な ど に つ い て お 話 し し たい。 味覚と健康―その先端科学のあゆみ― 味覚サイエンス寄付講座 ………………… 9 特任教授 朝 倉 富 子 私 達 は 食 物 を 摂 取 す る 際 、そ れ が 体 に と っ て 有 害 で あ る か 否 か を 匂 い や 味 に よ っ て 判 断 す る 。腐 敗 し た 食 品 は 異 臭 を 放 ち 酸 味 が 増 す な ど 、も と の 食 べ 物 と は 異 な っ た 匂 い や 味 を 呈 す る よ う に な る 。味 覚 は 生 物 が 食 物 摂 取 す る 際 の 是 非 を 決 め る シ グ ナ ル で あ る と 同 時 に 食 欲 の 亢 進 、減 退 な ど 健 康 と の 関 わ り も 大 き い 。味 覚 は 基 本 味 と そ の 他 の 味 に 分 類 さ れ て い る 。味 覚 の 末 梢 受 容 器 は 味 蕾 で あ り 、舌 、口 蓋 、咽 頭 に 存 在 す る 。味 蕾 は 味 細 胞 で 構 成 さ れ 、味 細 胞 に は 、味 物 質 を 受 容 す る 味 覚 受 容 体 が 存 在 す る 。本 セ ミ ナ ー で は 、味 覚 受 容 体 を 利 用 し た 味 覚 修 飾 物 質 の ス ク リ ー ニ ン グ 等 、最 近 の 味 覚 研 究 に つ い て紹介する。 次世代の健康を考えて食べる － 遺 伝 子 に 刻 ま れ る 栄 養 の 記 憶 － … … … … … … … … … … 16 「食と生命」総括寄付講座 特任教授 加 藤 久 典 胎 児 期 か ら 乳 幼 児 期 に か け て の 栄 養 な ど の 環 境 因 子 の 違 い が 、成 長 後 の 生 活習慣病のリスクに明確な影響を及ぼすことがヒトや実験動物での研究か らわかってきた。こうした変化は孫の世代にまで影響を与える場合がある。 私 た ち が 進 め て い る 高 血 圧 モ デ ル ラ ッ ト の 研 究 例 で も 、妊 娠 中 に タ ン パ ク 質 の 少 な い 餌 を 与 え ら れ た 子 は 症 状 が 悪 化 し や す い 。 こ う し た 現 象 に は DNA お よ び DNA と 結 合 す る タ ン パ ク 質 が 修 飾 を 受 け る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス の 機 構 が 関 わ っ て い る と 考 え ら れ て い る 。生 活 習 慣 病 の 有 効 な 予 防 の 重 要 性 が 増 し て い る 現 代 に お い て 、特 定 の 時 期 の 栄 養 が 長 期 に 影 響 を 及 ぼ す 機 構 を 明 ら かにすることは、栄養学に課せられた新しくて大きな使命であるといえる。 司 会 進 行 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 25 応用生命工学専攻 准教授 日 髙 真 誠 食に対するからだの応答を遺伝子から探る −ニュートリゲノミクス入門− 機能性食品ゲノミクス寄付講座 特任准教授 中 井 雄 治 １．はじめに 「 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 」と い う 言 葉 を 耳 に さ れ た こ と の あ る 方 は 、い っ た い ど れ く ら い い ら っ し ゃ る だ ろ う か 。現 在 、私 が 専 門 と し て い る 食 品 研 究 の 分 野 で は 、よ う や く 市 民 権 を 得 つ つ あ る 学 問 分 野 で あ る が 、一 般 の 方 に は まだそれほど浸透していないのでは、と思われる。本日の公開セミナーは、 「ニュートリゲノミクス」を知っていただくよい機会であると考えている。 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス と は 、「 栄 養 」（ nutrition） と 、 遺 伝 情 報 の 全 て を 解 析 す る こ と 、 ま た は そ の 解 析 法 を 示 す 「 ゲ ノ ミ ク ス 」（ genomics） の 複 合 造 語 で あ る 。ひ と 言 で い え ば 、食 べ 物 を 摂 取 し た と き に 生 体 が ど の よ う に 変 化 す る の か 、 に つ い て 、「 遺 伝 子 の 使 わ れ 方 が ど う 変 化 す る の か 」 と い う 観 点 で 研 究 す る こ と 、 で あ る 。 文 献 に 初 め て 登 場 し た の は 2000 年 で 、 2000 年 代 前 半 に 徐 々 に 広 ま っ て い っ た 。本 日 の 話 題 は「 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 入 門」ということで、学問分野としての成り立ちからご紹介したい。 ２．日本で始まった機能性食品研究 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス に つ い て お 話 し す る に あ た り 、そ の 源 流 と な る 機 能 性 食 品 研 究 の 話 か ら 始 め る 必 要 が あ る 。ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス は 知 ら な い が 、 ト ク ホ（ 特 定 保 健 用 食 品 ）は 知 っ て い る 、と い う 方 は 多 い の で は な い だ ろ う か 。ト ク ホ と は 、 「 血 圧 が 高 め の 方 に 」と か「 お な か の 調 子 を 整 え る 」な ど 、 健 康 に 関 す る 効 能（ ヘ ル ス ク レ ー ム ）に 関 し て 、一 定 の 表 示 を 認 め ら れ た 食 品 で あ る 。こ の 、ヘ ル ス ク レ ー ム の 基 と な る 、食 品（ 成 分 ）の 持 つ 生 理 的 機 能 に つ い て の 研 究 は 、今 か ら 約 30 年 前 、こ の 日 本 で 始 ま っ た 。1984 年 、東 京大学農芸化学科を中心とした研究者による当時の文部省科学研究費補助 金 特 定 研 究「 食 品 機 能 の 系 統 的 解 析 と 展 開 」で あ る 。こ の プ ロ ジ ェ ク ト で は 、 食品の機能を栄養的側面の一次機能、嗜好的側面（おいしさ）の二次機能、 そ し て 生 理 的 側 面 の 三 次 機 能 と 明 確 に 定 義 し た 。こ の 、食 品 の も つ 三 次 機 能 （ 生 理 的 機 能 ）の 研 究 は そ の 後 も 1988 年 か ら の 文 部 省 科 学 研 究 費 補 助 金 重 点 領 域 研 究「 食 品 の 生 体 調 節 機 能 の 解 析 」、1993 年 か ら の 文 部 省 科 学 研 究 費 補 助 金 重 点 領 域 研 究「 機 能 性 食 品 の 解 析 と 分 子 設 計 」、2000 年 か ら の 文 部 科 学 省 科 学 技 術 振 興 調 整 費「 食 品 中 の 非 栄 養 性 機 能 物 質 の 解 析 と 体 系 化 」へ と - 1 - 引 き 継 が れ 、「 機 能 性 食 品 研 究 」 と い う 食 品 科 学 の 大 き な 潮 流 と な っ た 。 現 在 で は 、“ functional food” と い う 言 葉 は 世 界 中 の 食 品 研 究 者 に 使 わ れ て お り、日本が世界をリードする研究分野のひとつとなっている。 こうした食品中の機能性成分の生体に及ぼす効果に関する研究は、当初、 主 と し て「 ど の よ う な 効 果 が あ る の か 」に 着 目 す る も の が 多 か っ た が 、様 々 な 機 能 性 成 分 、 様 々 な 効 果 が 明 ら か に な る に つ れ 、「 な ぜ そ の よ う な 効 果 が 現 れ る の か 」に 研 究 者 の 興 味 が 徐 々 に 移 っ て い っ た 。こ の よ う な 疑 問 に 答 え る た め に 、食 品 を 摂 取 し た 時 に 生 体 で 起 こ る こ と を 詳 細 に 解 析 す る 必 要 が 生 じ た 。そ こ で 登 場 し た の が「 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 」な の で あ る 。す な わ ち 、 食 品 摂 取 時 の 生 体 の 応 答 を 遺 伝 子 の 使 わ れ 方 の 変 化 と し て 捉 え 、後 述 す る ゲ ノ ム 情 報 を 有 効 に 利 用 し た 網 羅 的 な 解 析 で 、全 て の 遺 伝 子 の 発 現 量 を 測 定 す る こ と に よ っ て 、そ の 時 何 が 生 体 に 起 こ っ て い る の か を 明 ら か に し よ う と す る研究分野である。 ３．医食同源 機 能 性 食 品 研 究 の 根 底 に は「 医 食 同 源 」と い う 考 え 方 が あ る 。ど う や ら 医 食 同 源 と い う 言 葉 は 、中 国 古 来 の「 薬 食 同 源 」と い う 言 葉 を 近 年 日 本 に 伝 え る際に、よりわかりやすくするために日本人によって作られた造語らしい。 し か し 、同 じ よ う な 考 え 方 は も と も と 日 本 に も あ っ た 。江 戸 時 代 の 日 本 の 観 相 家 （ 占 い 師 ） の 水 野 南 北 （ 1760-1834） が 医 食 同 源 に 近 い 考 え 方 を 持 っ て お り 、南 北 自 身 の 著 書 や 、南 北 の 弟 子 達 が 残 し た い く つ か の 書 物 に そ の 考 え が 記 さ れ て い る 。南 北 の 著 書 で あ る「 南 北 相 法 」に は 多 く の 解 説 書 、現 代 語 訳 が あ る が 、そ れ ら の 中 の 一 つ に 、 「脩身実験録」 （弟子が南北の教えのエッ セ ン ス を ま と め た も の ）が あ る 。本 書 の 一 節 に「 夫（ そ ）れ 人 の 性 命（ 生 命 ） は 食 を 以 て 本 と す 。假 令（ た と え ）良 藥（ 薬 ）を 服 す と い へ ど も 食 を な さ ざ れ ば 性 命 を 保 つ べ か ら ず 。 ま こ と の 良 藥 は 食 な り と 知 る べ し 。」 と い う 記 述 が あ る 。 こ の 文 自 体 で 十 分 理 解 で き る の で 現 代 語 に 直 す ま で も な い が 、「 人 間 の 生 命 の 根 本 は 食 で あ る 。た と え ど ん な に 良 い 薬 を 飲 ん だ と し て も 、食 事 が 正 し く な け れ ば 生 命 を 保 つ こ と が で き な い 。 真 の 良 薬 は 食 な の で あ る 。」 と い っ た と こ ろ で あ ろ う か 。南 北 自 身 、一 年 間 粗 食 を 続 け た こ と で 、運 勢 が 上 向 い た と い う 実 体 験 に 基 づ き 、「 食 事 を 正 し く 摂 る こ と に よ っ て 健 康 に な る 」「 食 は 命 な り 」 と い う 境 地 に 達 し た よ う で あ る 。 南 北 の 、粗 食 で 運 勢 が 変 わ る と い う 体 験 は 、す な わ ち カ ロ リ ー 制 限 と い う 食事法の効能と考えることもできる。最初のニュートリゲノミクス研究は、 カ ロ リ ー 制 限 の 老 化 に 与 え る 影 響 に つ い て 、マ ウ ス の 腓 腹 筋（ ふ く ら は ぎ に 相 当 す る 部 分 の 筋 肉 ） の 遺 伝 子 発 現 を DNA マ イ ク ロ ア レ イ （ 後 述 ） で 調 べ た 論 文 で あ っ た 。必 須 栄 養 素 を 減 ら さ ず 、カ ロ リ ー だ け を 制 限 し た 餌 を げ っ 歯 類 に 長 期 間 与 え る と 、寿 命 を 延 ば す 効 果 が あ る こ と は 知 ら れ て い た が 、遺 - 2 - 伝子発現を網羅的に解析することによってそのメカニズムを解明しようと す る 試 み は 初 め て で あ っ た 。ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス と い う 言 葉 が 世 に 登 場 す る 直 前 の 1999 年 の こ と で あ る 。 世 界 初 の ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 研 究 と 、 日 本の医食同源の考え方のルーツともいえる南北の教えの共通点がカロリー 制限であったことは、不思議な偶然である。 ４ ． ゲノムプロジェクトとバイオインフォマティクス、ニュートリゲノミクス 今 年 は ヒ ト ゲ ノ ム の 完 全 解 読 宣 言 か ら ち ょ う ど 10 年 に あ た る 。 ゲ ノ ム と は 、そ の 生 物 の も つ 全 て の 遺 伝 情 報 の セ ッ ト で あ る 。す な わ ち 全 染 色 体 の 全 DNA 塩 基 配 列 情 報 と 考 え る こ と が で き る 。ヒ ト の ゲ ノ ム サ イ ズ は 約 30 億 塩 基 対 、 イ メ ー ジ し や す い よ う に 1 塩 基 対 を 1 文 字 と す る と 400 字 詰 め 原 稿 用 紙 に し て 750 万 枚 分 の 情 報 で あ る 。こ の 膨 大 な 情 報 を 研 究 に 利 用 す る 際 、 人 間 の 目 で ひ と つ ひ と つ 追 っ て い く の は 不 可 能 で あ る 。そ こ で 重 要 と な る の が コ ン ピ ュ ー タ で あ る 。コ ン ピ ュ ー タ を 駆 使 し て 生 物 学 か ら 得 ら れ る 大 量 の デ ー タ を 扱 う 「 バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス （ 生 物 情 報 科 学 ）」 と い う 学 問 分 野 は ゲ ノ ム プ ロ ジ ェ ク ト 以 前 か ら あ っ た が 、ゲ ノ ム プ ロ ジ ェ ク ト と と も に 重 要 度 が 増 し て き て い る 。現 在 で は 、ヒ ト 以 外 に も シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ 、マ ウ ス 、 ラ ッ ト 、線 虫 な ど 様 々 な 生 物 種 の ゲ ノ ム が 次 々 に 解 読 さ れ 、バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス の 発 展 と と も に 生 物 学 の 研 究 を 加 速 し て い る （ 図 １ ）。 図１ こ れ ま で に ゲ ノ ム が 解 読 さ れ た 生 物 の 例（ ゲ ノ ム 解 読 に 関 す る 論 文 が 掲載された科学雑誌の表紙） 上段左からヒト、ミツバチ、チンパンジー、線虫、下段左からマウス、 ラット、イネ、ショウジョウバエ - 3 - ゲ ノ ム プ ロ ジ ェ ク ト 以 前 は 、「 ゲ ノ ム が 解 読 さ れ れ ば そ の 生 物 の こ と が 全 て わ か る 」と い う よ う な 空 気 も あ っ た が 、そ の 認 識 が 間 違 い で あ る こ と は も う す で に 常 識 に な っ て い る 。 も ち ろ ん 基 本 と な る DNA の 塩 基 配 列 情 報 は 重 要 で は あ る が 、そ れ は ス タ ー ト に 過 ぎ ず 、ど の 遺 伝 子 が 、い つ 、ど の 場 所 で 、ど れ く ら い 発 現 す る か（ 使 わ れ る か ）と い う こ と が 、も っ と 重 要 な の で あ る 。 例 え ば 、 一 人 の ヒ ト は 1 個 の 受 精 卵 か ら 発 生 し 、 そ れ が 最 終 的 に 60 兆 個 の 細 胞 か ら な る 人 間 の 体 を 形 作 る こ と に な る 。全 て の 細 胞 が 持 っ て い る ゲ ノ ム DNA の 塩 基 配 列 情 報 は 基 本 的 に 同 じ は ず な の に 、あ る 細 胞 は 目 に な っ た り 、皮 膚 に な っ た り 、臓 器 に な っ た り 、と 異 な る 形 態 や 機 能 を 示 す 。こ れは、それぞれの細胞や組織で「遺伝子の使われ方」が異なるからである。 従 っ て 、ど の よ う に 体 が 形 作 ら れ る の か を 知 る た め に は 、遺 伝 子 の 使 わ れ 方 やその制御の仕組みについて解明しなくてはならないということになる。 一 方 、生 物 は 生 き て い く た め に 栄 養 源 を 必 要 と す る が 、自 身 の 栄 養 状 態 に 応 じ て も 遺 伝 子 の 使 わ れ 方 は 変 化 す る 。「 食 べ る 」 と い う 行 動 を と る 動 物 に お い て は 、食 物 の 摂 取 に よ っ て も 遺 伝 子 の 使 わ れ 方 が 変 わ る の で あ る 。例 え ば 、食 事 を と る と 、し ば ら く し て 食 物 中 に 含 ま れ る 炭 水 化 物 が 消 化・分 解 さ れ て 生 じ た 糖 分 が 吸 収 さ れ 、血 糖 値 が 上 が る 。す る と イ ン ス リ ン が 分 泌 さ れ て 血 糖 値 を 元 に 戻 そ う と す る 。こ の 時 、体 の 各 組 織 は イ ン ス リ ン に 応 答 し て 糖 の 取 り 込 み だ け で な く 、タ ン パ ク 質 や 脂 質 の 同 化 作 用 も 引 き 起 こ す 。こ れ は 、イ ン ス リ ン に 応 答 し て 遺 伝 子 の 使 わ れ 方 が 一 時 的 に 変 わ っ た こ と を 意 味 している。 ま た 、食 物 は 多 様 な 他 の 生 命 体 で あ り 、当 然 、生 命 体 の 作 り 出 す 多 様 な 二 次 代 謝 産 物 も 含 ま れ て い る 。こ の よ う に 摂 取 し た 多 様 な 成 分 を 含 む 食 品（ 食 物 ）に 対 し て も 、遺 伝 子 の 使 わ れ 方 は 変 わ る 。こ の 変 化 を 測 定 す れ ば 、多 成 分複合体である食品を摂取した際に生体に何が起こっているかについて理 解 で き る の で は な い か 、と い う こ と で 、従 来 の 栄 養 学 の 方 法 論 に ゲ ノ ム 情 報 を用いて遺伝子の使われ方を網羅的に解析する手法を取り入れたのがニュ ートリゲノミクスという訳である。ゲノム情報を利用する、ということで、 当 然 バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス の 方 法 論 も 必 要 と な っ て く る 。私 た ち の 研 究 室 で は 、実 験 系 に 軸 足 を お き つ つ 、バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス の 新 し い 手 法 を取り入れることによって成果を挙げてきている。 ゲ ノ ミ ク ス と い う 言 葉 は ゲ ノ ム に 対 応 し て い る が 、単 に ゲ ノ ム を 解 析 す る （ = DNA の 塩 基 配 列 を 解 析 す る ） だ け で な く 、 遺 伝 子 が ど の よ う に 使 わ れ る か を 調 べ る （ ＝ mRNA レ ベ ル 、 タ ン パ ク 質 レ ベ ル で の 遺 伝 子 発 現 を 調 べ る ）ト ラ ン ス ク リ プ ト ミ ク ス や プ ロ テ オ ミ ク ス の 意 味 合 い も 含 ん で 使 用 さ れ る こ と が 多 い の で あ る （ 図 ２ ）。 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス は ま さ に 摂 取 し た 食 品に対して生体がどのように遺伝子発現を変化させるかについて調べる学 問 分 野 で あ り 、 そ の 中 心 的 な 手 法 は DNA マ イ ク ロ ア レ イ と い う 、 何 万 と - 4 - 図２ セントラルドグマと対応するオミクス（網羅的解析）技術 図 左 の 部 分 は 遺 伝 情 報 が 発 現 す る ま で の 流 れ を 示 し て い る 。全 て の 生 物 が同じシステムを利用している。図右は対応するオミクス技術。 図３ DNA マ イ ク ロ ア レ イ （ 写 真 は Affymetrix 社 の GeneChip） - 5 - い う 数 の ほ ぼ 全 て の 遺 伝 子 に つ い て mRNA レ ベ ル で の 発 現 量 を 同 時 に 測 定 することができるツール（図３）を用いたトランスクリプトミクスである。 十 円 玉 よ り も 小 さ い エ リ ア に 、 各 遺 伝 子 に 対 応 す る 塩 基 配 列 を 持 っ た DNA プ ロ ー ブ が 高 密 度 で 整 列 （ ア レ イ ） し て い る 。 こ の DNA マ イ ク ロ ア レ イ を 用 い る と 、サ ン プ ル 中 に ど の 遺 伝 子 が た く さ ん 発 現 し て い る の か 、数 値 化 し て 解 析 す る こ と が で き る 。す な わ ち 、遺 伝 子 の 使 わ れ 方 を 知 る こ と に よ っ て 、 栄養条件の変化に応じて体の中で起こっていることを推定することが可能 となる。 本日のセミナーでは、上記のようなニュートリゲノミクスの成り立ちや、 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス で 使 わ れ る DNA マ イ ク ロ ア レ イ と は ど う い う も の で あるかについてご紹介する。また、ニュートリゲノミクスの研究例として、 水 野 南 北 の エ ピ ソ ー ド に も 登 場 し た カ ロ リ ー 制 限 に 関 す る 研 究 や 、私 自 身 が 初 め て DNA マ イ ク ロ ア レ イ を 使 っ て 行 っ た ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 研 究 で あ る 、絶 食 時 に 起 こ る 臓 器 中 の 遺 伝 子 発 現 変 化 に 関 す る 結 果 を お 話 し す る 予 定 である。 - 6 - プロフィール な か い ゆ う じ 中井 雄治 所 属 イルシージャパン寄付講座「機能性食品ゲノミクス」 略 歴 1996 年 東京大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了 （ 博 士 （ 農 学 ）） 1996 年 ヒューマンサイエンス振興財団 1997 年 理化学研究所 奨励研究員 1998 年 理化学研究所 研究協力員 2000 年 金沢大学薬学部 2004 年 金沢大学自然科学研究科 2005 年 東京大学大学院農学生命科学研究科アグリバイオインフォマ 助手 助手 ティクス人材養成ユニット 2007 年 特任助教授 東京大学大学院農学生命科学研究科アグリバイオインフォマ ティクス人材養成ユニット 2009 年 流動研究員 特任准教授 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 ILSI Japan 寄 付 講 座 機 能性食品ゲノミクス 特任准教授 主な研究活動 栄 養 条 件 の 変 化 が 生 体 に 及 ぼ す 影 響 を 、遺 伝 子 発 現 の 変 動 と し て 捉 え 、主 と し て DNA マ イ ク ロ ア レ イ を 用 い た 解 析 で 明 ら か に す る 研 究 を 行 っ て い る 。 エ ネ ル ギ ー 状 態 の 変 化 （ 摂 食 ／ 絶 食 ）、 ミ ネ ラ ル の 過 剰 ／ 欠 乏 な ど が 現 在 の 主要な研究テーマ。 主な著書 (1) 抗 肥 満 食 品 ・ 素 材 の 開 発 と 応 用 展 開 ― メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム に お け るバイオマーカーの確立と応用―, 第 4 章「 ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス 」 （共 著 ） シ ー エ ム シ ー 出 版 、 2007 年 (2) Present Knowledge in Nutrition, Ninth Edition (Edited by B.A. Bowman and R.M. Russell) 専門領域の最新情報 最 新 栄 養 学 [第 9 版 ], I.シ ス テ ム 生 物 学 1.「 ゲ ノミクス，プロテオミクス，メタボロミクスおよびシステムバイオロジ ー と ， そ の 栄 養 学 へ の ア プ ロ ー チ 」（ 共 著 ） 建 帛 社 、 2007 年 - 7 - Ｍｅｍｏ - 8 - 味覚と健康―その先端科学のあゆみ― 味覚サイエンス寄付講座 特任教授 朝倉 富子 はじめに 私達は食物を摂取する際、それが体にとって有害であるか否かを匂いや味によって判 断する。腐敗した食品は異臭を放ち酸味が増すなど、もとの食べ物とは異なった匂いや 味を呈するようになる。味覚は生物が食物摂取する際の是非を決めるシグナルである。 よって、味覚は、成長の早い時期から発達している。 １．おいしさを決める因子 味覚は基本味とその他の味に分類されている。基本味とは、その味を他の味を混合す ることによって作り得ない味といえる。これら基本味を受容する細胞は、同一ではなく、 味質を受容する受容体の発現する細胞ごとに応答する細胞が分類される。 基本味以外にも辛味や渋味のように味と称されるものもあるが、これらは体性感覚 （物理的刺激）の一部であり、広義の意味としては、味に分類される場合もあるが、基 本味とは異なる。 味はおいしさを規定する因子としては最も重要である。その他にも食物の持つおいし さは香り、食感、温度、外観（形や色）、音（咀嚼音、喉ごし）など、五感全てが‘お いしさ’を決める(図 1)。 甘味 苦味 旨味 酸味 塩味 基本味 渋味 辛味 収斂味 広義の味 風味（flavor） 匂い（aroma, odor） 味覚 嗅覚 咀嚼音 喉ごし音 聴覚 触覚 視覚 食感（テクスチャー） 温度 色・形 図 1 おいしさの構造 匂 い は 鼻 腔 か ら 入 り 、 嗅 球 に 達 し て 匂 い と し て 感 知 さ れ る 場 合 （ orthonasal olfaction）と、口腔内で発生した香り成分が口腔から嗅上皮に達して感じる風味 9 （retronasal olfaction）とがある。先に食品の「おいしさ」を決める要因として味は 最も重要であると述べたが、私達が｢味｣と感じているものも、実は、匂いと合体して｢味｣ として認知している場合が少なくない。例えば、オレンジ、グレープ、モモなどのキャ ンディーは鼻をつまんで味わうと識別するのが難しい。つまり、これらは、retronasal な香りが、オレンジらしさ、グレープらしさを決めていることがわかる。 食感は英語では、織物を示す単語 texture として表されている。織物のような複雑な 絡み合いがあるということであろうか。日本の主食であるコメは最も texture が「おい しさ」に重要な因子となる食物である。食感は咀嚼、嚥下と深い関わりがあり、近年こ の分野の研究は誤嚥などとの関連から注目されるようになった。 温度は体性感覚に分類され、辛味を受容する受容体である TRPV1 は、温度（43℃以上） に対しても感受性を示す。このほかに冷感（メントール）に応答する TRPM8 なども報告 されているが、これらは、味覚シグナルとは異なる経路を経て認知される。 色、形などの外観もまた重要である。日本食は「器を食べる」と言われるほど食器、 すなわち外観が重要視される。食材の色合いも考慮され、食事をする雰囲気もまた、広 い意味では、おいしさの要素と言える。このように食品、食事の質は五感すべてで認知 され、判断されている。 ２．味覚器の構造と味を検知する能力の変化 味覚の末梢受容器は味蕾 有郭乳頭 で、舌、口蓋、咽頭に存在 するが、舌乳頭に存在する 軟口蓋 数が最も多い。味蕾は胎生 8 週でその原基が見られると 味蕾 葉状乳頭 舌 いわれている。ヒトの味蕾 の分布を図 2 に示す。ヒト 茸状乳頭 の味蕾は舌後方に有郭乳頭、 舌側方に葉状乳頭、舌前方 の茸状乳頭に存在する。舌 図 2 ヒトの味覚受容器と味蕾の存在部位 後方部の乳頭は舌咽神経舌 枝支配下にあり、前方は鼓 索神経支配下にある。有郭乳頭の数は成人で 9 個、味蕾数は約 2000 個である。葉状乳 頭には約 1300 の味蕾があると言われ、茸状乳頭は舌の部位によってあるいは、個人差 が大きいが、平均的数として 1 個の茸状乳頭当たり 4 個の味蕾が存在する。舌全体では 茸状乳頭の総数は約 400 で、味蕾数は約 1600 となる。味の感度は閾値によって示され る。閾値には味が有るか否かを認知する刺激閾と、他の味との区別が出来るか否かを示 す認知閾がある。閾値は味に対する感度を示す尺度となるが、加齢とともに上昇し、感 10 度が低下する傾向がある。味覚の末梢受容器である味蕾の数は年齢とともに減少すると いう報告もあるが、定かではない。 ３．味覚受容体 味 覚 受 容 体 は 、 1999 年 に 苦 味 受 容 体 (T2R) が 発 見 さ れ 、 2001 年 に 甘 味 受 容 体 (T1R2-T1R3)が、うま味受容体(T1R1-T1R3)は 2002 年に相次いで発見された。これらは、 いずれも G タンパク質共役型受容体(GPCR)で、7 回膜貫通領域を有している（図 3）。こ れらは、シグナルの伝達物質として G タンパク質を介してそのシグナルを下流へと送る。 ヒトの T2R は 25 種類が知られ、多様な苦味物質に対応している。 Na+チャネル GPCR TRPチャネル αβγ T1R1+T1R3 T1R2+T1R3 T2Rs PKD2L1+PKD1L3 図 3 味覚受容体 一方、甘味受容体は T1R2-T1R3 の一種類で、様々な甘味物質を受容する。ショ糖、ア スパルテーム、サッカリン、甘味タンパク質のモネリンなど、分子量も構造も全く異な る物質を一つの分子で受容している。T1R2-T1R3 は、Ｎ末端の細胞質側に大きな細胞外 領域を有している。一方、旨味物質のＬ－グルタミン酸は T1R1-T1R3 ヘテロダイマーに よって受容される。甘味受容体も旨味受容体も T1R3 は共通である。ネコでは甘味受容 体遺伝子が欠損している。酸味の受容については明らかとなっていないが、受容体の候 補分子として、酸受容型イオンチャネル PKD2L1-PKD1L3 複合体が、報告されている。塩 味は、濃度によって嗜好と忌避の二面性を持つ味質である。すなわち、低濃度の塩味は 嗜好されるが、高濃度の塩味は忌避される。このように濃度によって嗜好性が変化する 味質は基本味の中で塩味だけである。2010 年に、Jayaram らによって嗜好される塩味に 応答するイオンチャネルとしてナトリウム性上皮チャネル ENaC が報告された。しかし、 高濃度の塩味に応答する分子は発見されていない。 味覚受容体は舌の味蕾で発現しているが、舌以外の組織でも発現している。小腸、胃、 膵臓などの消化器官で発現しており、味覚以外にもこれらの受容体が、グルコースセン サーなどの機能を有することが予想される。 11 ４．塩味と健康 4-1. 塩の健康への影響 食塩は、人間にとって重要な栄養成分であり、水分バランスの恒常性や pH、浸透圧、 神経コンダクタンスの調節など人体において様々な働きを担っているが、現代において はむしろ、その過剰摂取が問題視されている。 高血圧は、心血管疾患の主要な原因であり、脳卒中の 62％、冠状動脈性心疾患の 49％ が、高血圧が原因によるものだと推定されている。その他にも、食塩の過剰摂取は、胃 がん、骨の骨密度低下、肥満などの様々な疾患を引き起こすと考えられている。 このような背景を受け、疾病リスクの上昇を予防する為、厚生労働省は、現在、成人 における食塩の目標摂取量を男性で 9.0 g 未満/日、女性で 7.5 g 未満/日と設定してい る。また、WHO では食塩摂取量を 5.0 g 未満/日を推奨している。しかし、平成 23 年度 国民栄養・健康調査によれば日本の成人の食塩摂取量は、男性 11.4 g/日、女性 9.6 g/ 日であり、WHO の基準はもちろんのこと、国内の基準値にも届いてはいない。 4-2. 塩味代替・増強剤の必要性 前述した食塩摂取の現状からも、食塩の摂取量を減らすことが強く求められている。 しかし、減塩食品は、味がぼやけてしまい呈味性が著しく低下するため、食塩摂取の抑 制は進んでいない。そこで、食品の呈味性を低下させることなく減塩を行うために、塩 味代替品や塩味増強剤が求められている。 食塩代替品としては、KCl、MgCl2、あるいは NH4Cl などが主に知られ、それらを食塩 の一部と置き換える使用法がとられている。しかしながら、これらは苦味・渋味・収斂 味・金属味など、不快な味を有する為に、食品の呈味を損なうという欠点がある。 一方、塩味増強物質には、メイラードぺプチド、数種のアミノ酸が報告されているが、 効率良く塩味を増強する化合物は見当たらず、新たな塩味代替物や増強物質が強く求め られている。 4-3. 塩味増強物質のスクリーニング 先にも述べたとおり、塩味は ENaC というナトリウムチャネルによって受容されると 考えられている。これらの研究では、マウスを用いて塩味に対する応答を検出している。 ヒトにおいても ENaC が塩味受容体として働いている可能性があると考えられ、ヒトの ENaC を活性化する分子は、塩味を増強するという仮説のもと、ENaC 活性化物質の探索 を行っている。まず、ENaC を培養細胞に発現させ、ENaC を活性化させる物質をスクリ ーニングする。さらにアフリカツメガエルの卵母細胞に ENaC を発現させ、活性化能を 検証するという方法である。候補化合物は、創薬の分野で用いられる低分子化合物のラ イブラリーを使用し、活性化物質を探索中である。 12 ５．味覚修飾物質の利用と健康 味覚は健康との関わりが非常に大きい。私達は、無意識のうちに味によって食べ物を 取捨選択している。食欲は「おいしさ」と直接関わっている。日本料理は、世界でも希 にみる繊細で豊かな食事形式を持つ。先進諸国では、カロリーの過剰摂取が問題視され ているが、日本食は低カロリーで栄養価のバランスがとれたスタイルである。日本食の 中心となるのは、塩味と旨味である。特に旨味は、鰹節の旨味成分である核酸、昆布の グルタミン酸ナトリウムがだしの中心的役割を果たす。昆布と鰹節の混合だしは、単独 で用いる場合よりも混合して用いると旨味が増強される。味の相乗効果である。また、 ミラクルフルーツやクルクリゴの果実に含まれる味覚修飾タンパク質は酸味を甘味に 変換させる味覚修飾活性を有している。これらは、近年生理機能が注目されている有機 酸などを、甘味に変えることで摂取し易くすると共に、糖などの摂取が制限されている 人に糖を摂取することなく甘味を与えることができる。このように、味を修飾する物質 を探索することによって健康増進を促進することができる。味覚と健康は、新しい研究 分野として益々発展することが期待される。 13 プロフィール あさくら と み こ 朝倉 富子 所 属 味覚サイエンス寄付講座 略 歴 1993 年 跡見学園女子大学短期大学部家政学科 専任講師 1996 年 跡見学園女子大学短期大学部家政学科 助教授 2005 年 -2006 年 跡見学園女子大学短期大学部家政学科 教授 2006 年 -2007 年 跡見学園女子大学マネジメント学部生活環境マネジメン ト学科 教授 2007 年 東京大学大学院農学生命科学研究科 特任准教授 2012 年 東京大学大学院農学生命科学研究科 特任教授 主な研究活動 食品中の味物質および食品成分間相互作用に関する研究、 植物に存在するタンパク質分解酵素の機能に関する研究 主な著書 (1) Rice Studies,present and future in Rice 小 川 誠 一 郎 監 修 Aspartic Protease 三 共 出 版 （ 2012 年 ） -Function Analysis and Application in Food Processing(2) 新・櫻 井 総 合 食 品 事 典（ 分 担 執 筆 ）荒 井 綜 一 、倉 田 忠 男 、田 島 眞 編（ 2012 年） (3)「 味 の 持 続 性 を 計 測 す る 」生 物 の 科 学 遺 伝（ 2012 年 ）p.661-667 NTS (4)「 味 覚 修 飾 蛋 白 質 ネ オ ク リ ン の 活 性 化 機 構 と 新 規 甘 味 蛋 白 質 」 中 島 健 一 朗 、古 泉 文 子 、朝 倉 富 子 、三 坂 巧 蛋 白 質 核 酸 酵 素（ 2009 年 ）P843-848 共立出版 (5) 食 と 味 覚 （ 分 担 執 筆 ） 建 帛 社 （ 2008 年 ） (6) 機 能 性 食 品 の 事 典 （ 分 担 執 筆 ） (7) 調 理 科 学 実 験 朝 倉 書 店 （ 2007 年 ） 朝倉富子、久木野睦子 - 14 - 京 大 出 版 セ ン タ ー （ 2004 年 ) Ｍｅｍｏ - 15 - 次世代の健康を考えて食べる －遺伝子に刻まれる栄養の記憶－ 「食と生命」総括寄付講座 特任教授 加 藤 久 典 １．生活習慣病胎児期発症仮説 い さ さ か シ ョ ッ キ ン グ な 言 葉 を 最 初 に 出 し ま し た 。 こ れ は 、 1986 年 に イ ギ リ ス の Barker 博 士 ら に よ っ て 提 唱 さ れ た も の で 、出 生 時 の 体 重 と 成 長 後 の 心 血 管 疾 患 と の 関 係 を 調 べ た と こ ろ 、低 出 生 体 重 児 ほ ど 心 血 管 疾 患 で の 死 亡 の 割 合 が 高 く な る と い う 観 察 が 元 に な っ て い ま す 。そ の 後 、成 人 後 の 脂 質 代 謝 異 常 、肥 満 、高 血 圧 、脳 梗 塞 、２ 型 糖 尿 病（ い わ ゆ る 成 人 型 糖 尿 病 ）な ど 様 々 な 生 活 習 慣 病 の 病 態 と 出 生 時 体 重 と の 関 係 が 明 ら か に さ れ て 、生 活 習 慣病の素因が胎児期に形成されるという考え方が支持されるに至りました。 こ れ は 、 そ の 後 の 様 々 な 研 究 の 蓄 積 に よ り 、 DOHaD（ ド ー ハ ッ ド ） と 呼 ば れ る 概 念 に 発 展 し て 現 在 に 至 っ て い ま す 。DOHaD（ Developmental Origins of Health and Disease） 説 と は 、 胎 児 期 か ら 乳 幼 児 期 の 栄 養 等 の 環 境 因 子 に よ っ て 、成 長 後 の 健 康 や 疾 患 リ ス ク に 関 連 す る 不 可 逆 な 変 化 が 生 じ て 、そ の 後 の 過 栄 養 、ス ト レ ス 、運 動 不 足 な ど の マ イ ナ ス の 環 境 要 因 と の ミ ス マ ッ チ に よ っ て 疾 病 が 生 じ る と い う も の で す （ 図 １ ）。 図１ DOHaD の 考 え 方 - 16 - ２ ． DOHaD に 関 わ る ヒ ト に お け る 事 象 上 に も 挙 げ ま し た が 、出 生 時 の 体 重 と 成 長 後 の 生 活 習 慣 病 の リ ス ク の 関 連 を 示 す 疫 学 的 調 査 の 報 告 は 既 に 多 く な さ れ て き ま し た 。日 本 に お け る 結 果 の 例 と し て 、妊 娠 糖 尿 病（ 妊 娠 時 に 糖 尿 病 に な る 。出 産 後 も ２ 型 糖 尿 病 に 移 行 し や す い 。） の 患 者 さ ん が 生 ま れ た と き の 体 重 を 遡 っ て 調 べ た も の が あ り ま す 。 低 体 重 （ 2,500g 未 満 ） で 生 ま れ た 妊 婦 さ ん は 正 常 体 重 で 生 ま れ た 妊 婦 さんの５倍も妊娠糖尿病になりやすいというデータとなっています。また 「 オ ラ ン ダ の 飢 餓 の 冬 」と 呼 ば れ て い る 事 件 は 、DOHaD を 裏 付 け る 歴 史 上 の 不 幸 な 事 例 で す 。第 ２ 次 世 界 大 戦 の 末 期 に 、ナ チ ス ド イ ツ が オ ラ ン ダ に 運 び 込 ま れ る 食 料 を 遮 断 し ま し た 。そ の 冬 の 寒 波 も 相 ま っ て 、そ の 地 方 の 人 々 は 大 変 な 飢 餓 状 態 に 陥 り ま し た 。そ の 後 、こ の 期 間 に 母 親 の 胎 内 に い た 子 供 に 対 し て 、疫 学 的 な 調 査 が 行 わ れ ま し た 。胎 児 期 に 母 親 の 飢 餓 に 暴 露 さ れ た 子供は、出生時体重が低く、統合失調症やうつ病などの頻度も高く、肥満、 糖尿病、高血圧、心血管障害の割合も高いことが明らかとなりました。 こ れ に 対 し て 、わ が 国 に お い て は 従 来「 小 さ く 産 ん で 大 き く 育 て る 」こ と が 推 奨 さ れ て き た と い う 経 緯 が あ り ま す 。難 産 に な る こ と を 防 ぐ た め 、妊 娠 中 毒 症 や 妊 娠 糖 尿 病 の リ ス ク を 低 減 さ せ る た め な ど 、妊 婦 さ ん に は 妊 娠 中 の 体 重 増 加 を 低 め に 抑 え る よ う に と い う 指 導 が 行 わ れ る こ と が 普 通 で し た 。ま た 、妊 婦 さ ん 自 身 が フ ァ ッ シ ョ ン 性 を 重 視 す る 傾 向 や 、出 産 後 に 体 重 を 速 や か に 戻 し た い と い う 願 望 も 背 景 に あ り ま す 。そ の 結 果 、1993 年 に は 6.3％ で あ っ た 低 体 重 出 生 児 の 割 合 が 2003 年 に は 9.1％ と 急 速 に 増 加 す る 結 果 と な り ま し た 。し か し 、低 体 重 で 産 ま れ た 場 合 、特 に 生 後 初 期 に 急 速 な 成 長 を 遂 げると最も２型糖尿病になりやすいことが様々な国の研究で明らかになっ て い ま す 。 こ う し た 流 れ を 受 け て 、 厚 生 労 働 省 は 2006 年 の 「 妊 産 婦 の た め の 食 生 活 指 針 」に お い て 、妊 娠 中 の 推 奨 体 重 増 加 量 を よ り 柔 軟 に 設 定 し て い ます。 出生時体重は、小さいのだけが悪いというわけではありません。上記の Barker 博 士 ら の 調 査 に お い て も 、 そ の 後 の 研 究 に お い て も 、 過 体 重 で 生 ま れ た 赤 ち ゃ ん は 、や は り 肥 満 や 生 活 習 慣 病 の 率 が 高 く な る こ と が 明 ら か に な っ て い ま す 。例 え ば 、妊 娠 期 糖 尿 病 の 母 親 か ら 生 ま れ た 子 は 、出 生 児 の 低 体 重 も 過 体 重 の 何 れ も 割 合 が 高 く な り ま す が 、ど ち ら の 場 合 も 成 長 後 の 生 活 習 慣 病 の 発 症 率 が 高 く な り ま す 。大 き 過 ぎ ず 小 さ 過 ぎ ず が 望 ま し い と い う こ と になります。 ３ ． DOHaD を 支 持 す る 動 物 で の 研 究 DOHaD の 現 象 は 、様 々 な 動 物 実 験 か ら も 明 ら か に さ れ て き ま し た 。例 え ば 妊 娠 中 の ラ ッ ト に 与 え る 餌 を 制 限 す る と 、子 の 高 血 圧 、過 食 や 肥 満 、そ の 他 糖 尿 病 に つ な が る 変 化 な ど が 見 ら れ ま す 。妊 娠 中 に 子 宮 へ の 血 流 を 制 限 し - 17 - た り 、イ ン ス リ ン（ 血 糖 を 下 げ る ホ ル モ ン ）を 作 ら せ な い モ デ ル な ど に お い て 、小 さ く 産 ま れ た 雌 の 子 ラ ッ ト は 妊 娠 期 糖 尿 病 に な る こ と 、さ ら に そ の 雌 ラ ッ ト か ら 生 ま れ た ラ ッ ト（ 孫 ）は 出 生 時 体 重 や そ の 後 の 体 重 も 大 き く 、早 く糖尿病になることも報告されています。 DOHaD の 現 象 が 最 も 顕 著 で 良 く 研 究 さ れ て い る 動 物 実 験 モ デ ル と し て 、 妊 娠 期 に タ ン パ ク 質 含 量 の 低 い 餌 を 食 べ さ せ る（ 低 タ ン パ ク 質 食 ）と い う も のがあります。これについては、後で詳しく述べたいと思います。さらに、 母 獣 の 亜 鉛 欠 乏 や 鉄 欠 乏 で も 、低 体 重 出 生 、イ ン ス リ ン 抵 抗 性 、脂 肪 蓄 積 な どが報告されています。 こ う し た 動 物 モ デ ル を 用 い た 研 究 に よ り 、次 に 述 べ る よ う な DOHaD の 分 子機構が明らかになってきました。 ４ ． DOHaD の 意 味 と メ カ ニ ズ ム で は 、胎 児 期 の 栄 養 状 態 が 悪 い と 成 長 後 の 生 活 習 慣 病 の リ ス ク が 高 く な る と い う の は 、ど の よ う な 意 義 が あ る の で し ょ う か 。人 類 の 歴 史 に お い て 、そ の ほ と ん ど の 期 間 は 飢 餓 と 背 中 合 わ せ で し た 。す な わ ち 、食 餌 か ら 摂 取 し た エネルギーをできるだけ効率よくため込むことができる方が生存に有利だ っ た と 言 え ま す 。こ れ と 関 連 し て 、胎 児 期 の 母 親 の 栄 養 が 悪 い 場 合 に は 、出 生 後 も 栄 養 が 十 分 で な い と い う 可 能 性 が 高 い と 言 え 、そ う し た 中 で も 生 き 抜 く た め に そ ん な 環 境 に さ ら さ れ た 胎 児 は 、栄 養 が 不 十 分 な 状 態 に 対 し て 準 備 が さ れ て い れ ば 有 利 に な る と 考 え る こ と が で き る で し ょ う 。そ う し た 胎 児 は 逆 に 生 ま れ た 後 に 栄 養 が 十 分 あ る い は 過 剰 な 場 合 に 、体 内 の 状 態 と 栄 養 な ど の 環 境 の 不 均 衡 が 生 じ 、生 活 習 慣 病 を 発 症 し や す く な る と 考 え る こ と が で き ま す 。母 親 の 胎 内 で 、生 活 習 慣 病 の 素 因 が プ ロ グ ラ ム さ れ る 、と い う こ と に なります。 で は 、そ の プ ロ グ ラ ム は ど こ に 成 さ れ る の で し ょ う か 。現 在 の 最 有 力 候 補 は （ 候 補 で あ る だ け で な く 多 く の 証 拠 が 蓄 積 さ れ て い ま す が ）、 遺 伝 子 （ ま た は DNA） に 刷 り 込 ま れ る 、 と い う も の で す 。 良 く 知 ら れ て い る よ う に 生 命 活 動 の 主 体 は タ ン パ ク 質 で す が 、遺 伝 子 と は DNA の A、C、G、T の ４ 種 類 の 文 字 （ 全 部 で 30 億 文 字 ） の 並 び に よ っ て 、 ど ん な 種 類 の タ ン パ ク 質 を ど の く ら い 合 成 す る か を 決 定 す る も の で す 。遺 伝 子 か ら タ ン パ ク 質 が 作 ら れ る そ の 過 程 を 、遺 伝 子 の 発 現 と 呼 び ま す 。各 遺 伝 子 に は 、タ ン パ ク 質 の ア ミ ノ 酸 の 並 び の 情 報 を 示 す 部 分 と 、そ の 遺 伝 子 の 発 現 の 強 さ を 示 す 部 分（ プ ロ モ ー タ ー と 言 い ま す ）と が 含 ま れ ま す 。も し 文 字 の 並 び が 変 わ れ ば 、作 ら れ る タ ン パ ク 質 の 種 類 や 量 が 変 化 し た り す る こ と が 予 想 さ れ ま す ね 。そ う い う こ と は ガ ン な ど の 原 因 に な っ た り し ま す 。し か し 、今 議 論 し て い る よ う な 胎 児期から小児期にかけての発達ステージにおける環境による遺伝子の変化 は 、文 字 の 並 び の 変 化 で は あ り ま せ ん 。乱 暴 な 例 え を す れ ば 、文 字 の フ ォ ン - 18 - トを変えたり、下線を引いたり、そんな変化です。 詳 し く 説 明 し ま し ょ う 。 DNA は A と C と G と T か ら な る 長 い ひ も で す が 、 そ の う ち C の 次 に G が 来 る CG と い う 並 び の と こ ろ の C に 、 分 子 の 付 加（ メ チ ル 基 と い う も の が つ く の で 、メ チ ル 化 と 言 い ま す ）が 起 こ る こ と が 知 ら れ て い ま す 。 ま た 、 DNA の ひ も は 、 ヒ ス ト ン と い う タ ン パ ク 質 （ ８ つ の タ ン パ ク 質 が ひ と か た ま り に な っ て い ま す ）に ぐ る ぐ る 巻 き 付 い た 形 に な っ て い ま す 。こ う し た ヒ ス ト ン へ の 巻 き 付 き 方 を 含 め た DNA の 構 造 を 、 ク ロ マ チ ン 構 造 と 言 い ま す 。ヒ ス ト ン に は 、や は り 分 子 の 付 加 が 起 こ り ま す（ メ チ ル 化 、ア セ チ ル 化 、リ ン 酸 化 な ど ）。こ こ で 大 事 な こ と は こ の よ う な DNA や ヒ ス ト ン に 飾 り が つ く こ と（ 修 飾 ）に よ っ て 、そ の 部 分 に あ る 遺 伝 子 の 発 現 が 増 え た り 減 っ た り す る と い う こ と で す （ 図 ２ ）。 例 え ば 、 あ る 修 飾 に よ って巻き付き方がきつくなると、発現が低下することが考えられます。 図２ クロマチンに対するエピジェネティックな修飾と食による 遺伝子発現の変化 DNA の 配 列（ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 情 報 ）に よ ら な い 遺 伝 子 の 構 造 の 変 化 を 、 「 エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク 」な 変 化 と 言 い ま す 。胎 児 期（ あ る い は 出 生 後 の 初 期 ） の栄養等の環境は、胎児の遺伝子にエピジェネティックな変化をもたらし、 そ の 変 化 が そ の 後 長 く 維 持 さ れ 、そ の 結 果 と し て 後 々 の 生 活 習 慣 病 の リ ス ク が変わると考えられています。 既に報告されている胎児期の栄養とエピジェネティックな変化との関係 の 例 を い く つ か 挙 げ ま す 。ま ず 、ラ ッ ト の 実 験 で 母 親 に 低 タ ン パ ク 質 食 を 摂 取 さ せ る と 、子 供 の い く つ か の 遺 伝 子（ 代 謝 を 制 御 す る 重 要 な 遺 伝 子 で あ る GR, PPARαな ど ） の プ ロ モ ー タ ー の 領 域 の メ チ ル 化 が 下 が っ て い た と い う - 19 - も の が あ り ま す 。ま た 、オ ラ ン ダ の 飢 餓 の 冬 の 場 合 も 、子 供 世 代 の 白 血 球 の DNA メ チ ル 化 を 調 べ る と 、IGF2 と い う 遺 伝 子 で 差 が 見 ら れ た と い う 報 告 が あ り ま す 。さ ら に 、子 宮 内 発 達 遅 延 の 子 の 臍 帯 血 で も 、糖 尿 病 と の 関 わ り が 示 さ れ て い る HNF4αと い う 遺 伝 子 の メ チ ル 化 に 変 化 が あ っ た そ う で す 。 ５．妊娠期の低タンパク質食摂取と子の高血圧についての研究事例 胎 児 期 低 タ ン パ ク 質 の 親 か ら 生 ま れ た ネ ズ ミ を 、そ の 親 か ら 離 し て 十 分 な タ ン パ ク 質 を 食 べ て い た 親 に 里 子 に 出 し て 授 乳 さ せ た 実 験 が あ り ま す 。そ の ネ ズ ミ で は 、 寿 命 が 25％ も 短 く な る と い う 結 果 が あ り 、 食 べ さ せ る 餌 を 高 脂 肪 食 に す る と 寿 命 が さ ら に 縮 ま る と の こ と で す 。生 ま れ る 前 は 低 栄 養 で そ の 後 栄 養 が 豊 富 に あ る 場 合 の 、生 体 内 の プ ロ グ ラ ミ ン グ と 環 境 の 不 一 致 が 悪 影響を及ぼすという例のひとつと言えます。 一 方 、私 た ち の グ ル ー プ で は 、DOHaD の モ デ ル と し て 、高 血 圧 発 症 ラ ッ ト を 用 い て き ま し た 。 こ の ラ ッ ト は 、 SHRSP と い う 系 統 で 、 こ れ は 高 血 圧 を 自 然 発 症 し 、ほ と ん ど の ラ ッ ト が 脳 卒 中 で 死 亡 す る 遺 伝 モ デ ル で 、ヒ ト の 本 態 性 高 血 圧 症 お よ び 脳 卒 中 の 疾 患 モ デ ル 動 物 と し て 用 い ら れ て い ま す 。私 た ち は 妊 娠 中 の SHRSP ラ ッ ト に 十 分 な 量 の タ ン パ ク 質（ 牛 乳 の タ ン パ ク 質 で あ る カ ゼ イ ン を 20％ ） を 含 む 餌 、 ま た は タ ン パ ク 質 の 少 な い 餌 （ 低 タ ン パ ク 質 食 、９ ％ カ ゼ イ ン ）を 摂 取 さ せ ま し た 。生 ま れ た 子 供 に 対 し て 、生 後 10 週 目 く ら い か ら 食 塩 入 り の 水 （ １ ％ 食 塩 ） を 飲 ま せ 始 め ま す と 、 図 ３ の A にあるようにタンパク質の少ない餌を食べた母親から生まれたラットの 方が血圧の上がり方が大きくなります。図３の B はそれぞれのグループの 生 存 曲 線 で す 。胎 内 で 低 タ ン パ ク 質 状 態 に 曝 さ れ た 群 の 方 が 早 く 脳 卒 中 で 死 んでいきます。興味深いことに、この現象はその次の世代にも伝わります。 すなわち妊娠中に低タンパク質食を摂取させた母ラットから生まれた子供 を 、 通 常 の 餌 で 成 長 さ せ て 妊 娠 さ せ （ 妊 娠 中 も 通 常 の 餌 ）、 そ の 子 供 が 成 長 し て か ら 食 塩 を 負 荷 す る と い う こ と を し ま す と 、祖 母 タ ン パ ク 質 制 限 群 の 方 が正常餌群よりも早く死亡することがわかりました。 さ ら に 私 た ち は 、こ の よ う に 胎 児 期 低 タ ン パ ク 質 暴 露 が 成 長 後 の 高 血 圧 に 影 響 を 及 ぼ す 機 構 に つ い て 調 べ て 来 ま し た 。例 え ば DNA マ イ ク ロ ア レ イ 法 を 用 い て 、胎 児 期 に 低 タ ン パ ク 質 に 曝 さ れ た 子 は ど ん な 遺 伝 子 の 発 現 が 影 響 を 受 け て い る か な ど も 、解 析 を 行 い ま し た 。ま た 、腎 臓 等 で の 血 圧 調 節 に 関 わ る ア ン ジ オ テ ン シ ン 系 の タ ン パ ク 質 の う ち 、AT2R と い う タ ン パ ク 質 の 量 が胎児期栄養の影響を受けて変わっていることを見出しました。さらに、 AT2R の 遺 伝 子 に つ い て 、 こ の 遺 伝 子 の プ ロ モ ー タ ー 領 域 の DNA メ チ ル 化 の 程 度 も 調 べ 、タ ン パ ク 質 栄 養 の 影 響 で メ チ ル 化 を 受 け て い る 程 度 が 変 わ っ て い る 場 所 が あ る こ と を 見 出 し て い ま す 。こ れ ら の こ と か ら 、胎 児 期 の タ ン パ ク 質 栄 養 の 悪 化 に よ り 、 DNA に エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 変 化 が 生 じ 、 そ れ - 20 - が出生後もある程度維持されるということが考えられます。 最 近 の 技 術 の 進 歩 に よ り 、エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 変 化 を 全 ゲ ノ ム レ ベ ル で 解 析 す る こ と も 可 能 と な っ て い ま す 。胎 児 期 か ら 小 児 期 に か け て の 栄 養 な ど の 環 境 が 、ど の よ う な エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 変 動 を 引 き 起 こ す か 、よ り 広 範 で詳細な情報が蓄積していくことでしょう。 図３ 妊娠中に低タンパク質食を摂取した母ラットから生まれたラットに 食塩を負荷した後の血圧と寿命 ６．おわりに さ て 、こ こ ま で 述 べ て き た 胎 児 期 の 栄 養 と 肥 満 や 生 活 習 慣 病 と の 関 係 に つ い て の 話 題 は 、母 親 あ る い は 祖 母 と 子 供・孫 と の 関 連 で し た 。で は 男 性 に 関 し て は 関 係 な い の か 、と い う 点 が 気 に な る で し ょ う 。そ の よ う な 伝 達 を 示 唆 す る 動 物 実 験 の 論 文 が 2010 年 に 続 け て 発 表 さ れ て 非 常 に 話 題 に な り ま し た 。 ひ と つ は 高 脂 肪 食 を 摂 取 さ せ た 雄 ラ ッ ト の 雌 の 子 供 に お い て 、イ ン ス リ ン の 働 き や DNA の メ チ ル 化 が 変 化 し て い る と い う も の で 、他 は 低 タ ン パ ク 質 食 を 摂 食 さ せ た 雄 マ ウ ス の 子 供 で 、脂 質 代 謝 に 関 わ る 遺 伝 子 等 の 発 現 が 変 わ っ て い た と い う も の で す 。ま た ヒ ト に お い て 、父 親 が 肥 満 で あ る 場 合 に 母 親 が 肥満である場合よりも子供が肥満になるリスクが高いという報告もありま す。 こ の よ う に 、ど ん な 食 生 活 を す る か に よ っ て 変 わ り う る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 制 御 が 、場 合 に よ っ て は 孫 に ま で 伝 わ り 、場 合 に よ っ て は 父 親 か ら も 伝 わ る こ と が 示 唆 さ れ て き ま し た 。今 後 の 研 究 に 期 待 さ れ る こ と と し て 、食 べ - 21 - 物によるエピジェネティックな変化がどのようにしてもたらされるかを明 ら か に す る こ と 、そ し て 胎 児 期 や 発 生 初 期 に 生 じ た プ ロ グ ラ ム の 乱 れ は そ の 後の食によってどのように改善できるかを明らかにすることであると考え ています。 謝辞 高血圧モデルラットの研究を共同で行わせていただいた近畿大学名誉教 授 村 上 哲 男 博 士 、ま た 研 究 を 進 め た 食 と 生 命 総 括 寄 付 講 座 の 研 究 員 や 大 学 院 生、特に大谷りら博士に御礼申し上げます。 - 22 - プロフィール か と う ひさのり 加藤 久典 所 属 「食と生命」総括寄付講座 略 歴 1988 年 -1993 年 東京大学農学部 助手 1991 年 -1993 年 米 国 NIH 客 員 研 究 員 1993 年 -1999 年 宇都宮大学農学部 助教授 1999 年 -2007 年 東京大学大学院農学生命科学研究科 助教授 2007 年 -2009 年 東京大学大学院農学生命科学研究科 准教授 2009 年 東京大学総括プロジェクト機構 特任教授 主な研究活動 食 や 食 に 関 連 す る 習 慣 が 、ど の よ う に し て 体 に 影 響 を 及 ぼ す か 、遺 伝 子 の 働 き の 変 化 、ホ ル モ ン の 働 き の 変 化 な ど を 中 心 に 調 べ て き た 。遺 伝 子 、タ ン パ ク 質 、代 謝 物 な ど の 変 化 を 網 羅 的 に 調 べ る ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス を 活 用 し た 研 究 を 進 め て い る 。ま た 、発 達 期 の 特 定 の 時 期 に お け る 栄 養 が そ の 後 の 健 康 に及ぼす影響の解析にも力を注いでいる。 主な著書 (1) 「 健 康 栄 養 学 － 健 康 科 学 と し て の 栄 養 生 理 化 学 － 」小 田 裕 昭 、加 藤 久 典 、 関 泰 一 郎 （ 編 著 ） 共 立 出 版 （ 2005） (2) 栄 養 学 の 新 し い 潮 流 － 分 子 栄 養 学 か ら ニ ュ ー ト リ ゲ ノ ミ ク ス へ 、加 藤 久典 食 品 と 技 術 、 404, 1-9 (2005) (3) Nutrigenomics: the cutting edge and Asian perspectives. H. Kato, Asia Pac. J. Clin. Nutr. 17(S1), 12-15 (2008) (4) 胎 内 の 低 栄 養 環 境 で 生 じ る 高 血 圧 の 発 症 機 序 、 大 谷 り ら 、 加 藤 久 典 、 村 上 哲 男 医 学 の あ ゆ み 、 235, 833-837 (2010) (5) 「 食 べ 物 と 健 康 」 佐 藤 隆 一 郎 、 加 藤 久 典 （ 編 集 ） 学 文 社 (2012) (6) 「 基 礎 栄 養 学 」 佐 藤 隆 一 郎 、 加 藤 久 典 （ 編 集 ） 学 文 社 (2012) (7) タ ン パ ク 質 お よ び ア ミ ノ 酸 栄 養 に 起 因 す る 生 活 習 慣 病 発 症 機 序 の 解 明 、 大谷りら、佐藤正幸、小山彩香、村上哲男、加藤久典 アミノ酸研究、 6, 141-147 (2012) - 23 - Ｍｅｍｏ - 24 - ＜司 会 進 行＞ 応用生命工学専攻 准教授 - 25 - 日髙 真誠 プロフィール ひ だ か ま こ と 日髙 真誠 所 属 応用生命工学専攻 略 分子育種学研究室 歴 1986 年 東 京 大 学 農 学 系 研 究 科 農 芸 化 学 専 攻 (農 学 博 士 ) 1987 年 東 京 大 学 農 学 部 助 手 2000 年 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 助 教 授 2007 年 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 准 教 授 主な研究活動 1. イ ネ を 取 り 巻 く 窒 素 固 定 細 菌 に 関 す る 分 子 生 態 学 的 研 究 ―窒素固定細菌は生物窒素肥料としてどのように活用すればよいのか 2. 出 芽 酵 母 に お け る tRNA を 題 材 と し た 細 胞 生 物 学 的 研 究 ―細胞が生きるか死ぬかはどのように決定されるのか 主な著書 (1) Inoue-Ito S, Yajima S, Fushinobu S, Nakamura S, Ogawa T, Hidaka M, Masaki H. (2012) sequence-specific Identification and of histidine-free the catalytic ribonuclease residues colicin E5. of J Biochem. 152, 365-372. (2) Shigematsu M, Ogawa T, Kitamoto HK, Hidaka M, Masaki H. (2012) Specific phase arrest of cell cycle restores cell viability against tRNA cleavage by killer toxin. Biochem Biophys Res Commun. 420, 750-754 - 26 -