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2 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
2.7.3.および 2.7.4.の略号等一覧 略号（略称） ADME ALP ALT ANCOVA AST ATC ATS AUC AV BD BDI BDP BMI bpm CAT CI CK Cmax CNS COA COPD CRF CSR CT CYP2D6 CYP3A4 EAR ECG eCRF ED50 EET EMA EQ-5D ESA ESWT EU FDA FEV1 FF FP FRC FVC GCP GGT GOLD GSK HLT HPA-axis IC ICH ICS Apr 11 2013 10:36:27 内容 吸収、分布、代謝および排泄 アルカリホスファターゼ アラニンアミノトランスフェラーゼ 共分散分析 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 解剖治療化学 米国胸部学会 血漿中濃度－時間曲線下面積 房室 1 日 2 回投与 Baseline dyspnea index ベクロメタゾンプロピオン酸エステル ボディマス指数 拍／分 COPD Assessment Test 信頼区間 クレアチンキナーゼ 最高血漿中濃度 中枢神経系 八酢酸セロビオース 慢性閉塞性肺疾患 症例報告書 総括報告書 コンピューター断層撮影 チトクローム P450 2D6 チトクローム P450 3A4 即時型喘息反応 心電図 電子症例報告書 予測される最大反応の 50%に必要な用量 運動持続時間 欧州医薬品庁 EuroQoL-5D Ethnic Sensitivity Assessment シャトルウォーキング試験 欧州 米国食品医薬品局 1 秒量 フルチカゾンフランカルボン酸エステル フルチカゾンプロピオン酸エステル 機能的残気量 努力性肺活量 医薬品の臨床試験の実施の基準 γ-グルタミルトランスフェラーゼ 慢性閉塞性肺疾患の診断・管理・予防のグローバルストラテジー GlaxoSmithKline MedDRA 高位語 視床下部－下垂体－副腎皮質系 最大吸気量 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 吸入ステロイド薬 略号（略称） INR ISE ISS ISWT ITT LABA LAMA LAR LOCF LRTI LS MACE MCHC MCID MedDRA mITT mMRC MMRM MRC MRHD NDPI NHANES OCS PD PEF P-gp PK PP PPK PT QD QTc（B） QTc（F） RAP Raw RBC RV SALM SD SDAP SE sGaw SGRQ SMQ SOC SVE TDI TFH TIO Tmax ULN UMEC VCO2 Apr 11 2013 10:36:27 内容 国際標準比 Integrated Summary of Efficacy Integrated Summary of Safety 漸増シャトルウォーキング試験 Intent-to-Treat 長時間作用性 β2 刺激薬 長時間作用性ムスカリン拮抗薬 遅発型喘息反応 Last Observation Carried Forward 下気道感染 最小二乗 Major Adverse Cardiac Event 平均赤血球血色素濃度 臨床的に意義のある差 ICH 国際医薬用語集 modified Intent-to-Treat 英国医学研究協議会の呼吸困難評価指標 反復測定混合モデル 英国医学研究協議会 ヒトにおける最大推奨用量 新規ドライパウダー吸入器 米国健康栄養試験調査 経口ステロイド薬 薬力学 最大呼気流量 P-糖蛋白質 薬物動態 Per protocol 母集団薬物動態 基本語 1 日 1 回投与 Bazett 補正法により補正した QTc 間隔 Fridericia 補正法により補正した QTc 間隔 解析計画書 気道抵抗 赤血球 残気量 サルメテロール／サルメテロールキシナホ酸塩 標準偏差 Summary Document Analysis Plan 標準誤差 特異的気道コンダクタンス St. George's Respiratory Questionnaire MedDRA 標準検索式 器官別大分類 異所性上室期外収縮 Transition dyspnea index 24-Hour チオトロピウム／チオトロピウム臭化物水和物 最高血中濃度到達時間 基準値上限 ウメクリジニウム臭化物 炭酸ガス摂取量 略号（略称） Ve VI VO2 WHO Apr 11 2013 10:36:27 内容 分時換気量 ビランテロール／ビランテロールトリフェニル酢酸塩 酸素摂取量 世界保健機関 2.7.3. 2.7.3. 2.7.3.1. 2.7.3.1.1. 臨床的有効性 臨床的有効性 背景および概観 ウメクリジニウム臭化物／ビランテロールトリフェニル酢酸塩の臨床開発プ ログラムの概要 ウメクリジニウム臭化物（UMEC）／ビランテロールトリフェニル酢酸塩（VI）吸入用散 剤（UMEC/VI）は新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用いて 1 日 1 回吸入投与で用いる 新規の長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（LAMA）／長時間作用性 β2 刺激薬（LABA） の配合剤である。UMEC/VI は慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者における気流閉塞の長期管理 を目的として 1 日 1 回吸入投与の気管支拡張薬として開発された。UMEC/VI 配合剤、 UMEC 単剤および VI 単剤の有効性は、本邦の規制要件および米国および欧州の規制当局の COPD 治療薬の開発ガイドライン[CPMP/EWP/562/98, 1999; FDA COPD Guidance, 2007]なら びに本邦、米国および欧州においては規制当局からの助言に従い、総合的な臨床開発プログ ラムにより評価した。 本承認申請における UMEC/VI の有効性は、本邦から参加した国際共同試験を含む、海外 の臨床開発データパッケージを用いて評価する（表 2.7.3.1-1）。 海外の臨床開発データパッケージには 16 本の臨床試験が含まれる。その内訳は、 UMEC/VI 配合剤、UMEC 単剤および VI 単剤の有効性を評価する臨床試験が 8 試験、なら びに UMEC 単剤および VI 単剤の用量と投与間隔の選択を支持する臨床試験が 8 試験である。 UMEC/VI 配合剤、UMEC 単剤および VI 単剤の有効性を評価する 8 本の臨床試験には、 以下の臨床試験が含まれる。 24 週間投与の主要な有効性試験（Primary Efficacy Studies）（4 試験：DB2113361 試験 、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験） 12 週間投与の運動耐容能試験（Exercise Studies）（2 試験：DB2114417 試験および DB2114418 試験） 52 週間投与の長期安全性試験（DB2113359 試験） UMEC を 12 週間投与した時の有効性および安全性を検討した試験（AC4115408 試験） UMEC 単剤および VI 単剤の用量と投与間隔の選択を支持する 8 本の臨床試験には、以下 の臨床試験が含まれる。 UMEC の用量設定試験［3 試験：AC4113589 試験、AC4113073 試験および AC4115321 試験（いずれも COPD 患者を対象とした臨床試験）］ UMEC の臨床薬理試験（2 試験：AC4105209 試験および AC4108123 試験） VI の用量設定試験［3 試験：B2C111045 試験（COPD 患者を対象とした臨床試験）、 HZA113310 試験および B2C109575 試験（喘息患者を対象とした臨床試験）］ 本承認申請では、UMEC の臨床薬理試験 2 試験を除いた 14 本の臨床試験を評価資料とし、 UMEC の臨床薬理試験 2 試験を参考資料とした。 Apr 09 2014 15:54:57 2.7.3 - p. 1 2.7.3. 臨床的有効性 以上のうち、本邦から参加した国際共同試験は DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験の 3 試験である。海外の臨床開発プログラムの試験成績を用いて UMEC/VI の日本人 COPD 患者における有効性を評価することの妥当性を示すため、3 試験の結果を用 いて UMEC/VI の有効性に対する民族的要因の影響について評価を行い（Ethnic Sensitivity Assessment：ESA）、日本人被験者集団の結果と日本人以外の被験者集団の結果に一貫性が 認められるか否かを検討した（2.7.3.3.4.）。さらに、国内では長期投与試験（DB2115362 試 験）を実施し、日本人における UMEC/VI 長期投与時の安全性を検討した。DB2115362 試験 では安全性を評価する試験であり、本 2.7.3.には含めない。 有効性データの併合解析は、試験デザイン（並行群間／クロスオーバー）、対象患者およ び投与期間の違いにより、24 週間投与の主要な有効性試験（4 試験）および 12 週間投与の 運動耐容能試験（2 試験）について実施した。その他の臨床試験については有効性データの 併合解析は実施しなかった。 Apr 09 2014 15:54:57 2.7.3 - p. 2 表 2.7.3.1-1 臨床開発プログラム（有効性評価に用いた臨床試験） 2.7.3 - p. 3 399 399 399 266 399 399 399 266 208 208 208 208 208 208 208 208 144 144 72 48 48 168 144 144 72 48 48 168 Population Integrated COPD COPD COPD Yes, as Primary Efficacy Studies COPD COPD Yes, as Exercise Studies COPD 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:54:57 No. of Subjects Planned 2.7.3. Relevant Treatment Arms (mcg) Study Number Phase Study Objective(s) Study Design Duration (once-daily unless otherwise specified) STUDIES SUPPORTING EFFICACY OF THE UMEC/VI COMBINATION AND INDIVIDUAL COMPONENTS Primary Efficacy Studies UMEC/VI 125/25 UMEC 125 DB2113361 III Safety, efficacy, and population PK R, DB, PG, PC 24 weeks VI 25 PLA UMEC/VI 62.5/25 UMEC 62.5 DB2113373 III Safety, efficacy, and population PK R, DB, PG, PC 24 weeks VI 25 PLA UMEC/VI 125/25 UMEC/VI 62.5/25 DB2113360 III Safety and efficacy R, DB, DD, PG, AC 24 weeks VI 25 TIO 18 UMEC/VI 125/25 UMEC/VI 62.5/25 DB2113374 III Safety and efficacy R, DB, DD, PG, AC 24 weeks UMEC 125 TIO 18 Exercise Studies UMEC/VI 125/25 12 weeks per UMEC/VI 62.5/25 R, DB, PC, XO period, VI 25 DB2114417 III Exercise endurance and lung function 2 periods per UMEC 125 Incomplete block subject UMEC 62.5 PLA UMEC/VI 125/25 12 weeks per UMEC/VI 62.5/25 VI 25 R, DB, PC, XO period, DB2114418 III Exercise endurance and lung function Incomplete block 2 periods per UMEC 125 UMEC 62.5 subject PLA 表 2.7.3.1-1 Study Number Phase Study Objective(s) 臨床開発プログラム（有効性評価に用いた臨床試験）（続き） Study Design Duration Relevant Treatment Arms (mcg) (once-daily unless otherwise specified) No. of Subjects Planned Population Integrated COPD No COPD No 66 66 66 66 COPD No 170 a COPD No Other Supportive Studies III Long-term safety R, DB, PG, PC 52 weeks 200 200 100 66 66 66 2.7.3 - p. 4 2.7.3. UMEC/VI 125/25 UMEC 125 PLA UMEC 125 AC4115408 III Efficacy and safety R, DB, PG, PC 12 weeks UMEC 62.5 PLA STUDIES SUPPORTING DOSING INTERVAL AND DOSE SELECTION OF THE INDIVIDUAL COMPONENTS UMEC Dose-Ranging and Dosing-Interval Studies UMEC 125 UMEC 250 AC4113589 IIb Dose-ranging R, DB, PG, PC 28 days UMEC 500 PLA Once-daily: UMEC 62.5 UMEC 125 UMEC 250 UMEC 500 3 periods per UMEC 1000 R, DB, XO, PC subject, 14 TIO 18 OL AC4113073 IIb Dose-ranging, dosing-interval, and PK days per Incomplete block PLA period Twice-daily: UMEC 62.5 UMEC 125 UMEC 250 PLA DB2113359 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:54:58 表 2.7.3.1-1 臨床開発プログラム（有効性評価に用いた臨床試験）（続き） Study Number Phase Study Objective(s) Study Design AC4115321 IIb Dose-ranging and dosing-interval R, DB, XO, PC Incomplete block Relevant Treatment Arms (mcg) Duration (once-daily unless otherwise specified) Once-daily: UMEC 15.6 UMEC 31.25 UMEC 62.5 3 periods per UMEC 125 subject, 7 days TIO 18 OL PLA per period Twice-daily: UMEC 15.6 UMEC 31.25 PLA No. of Subjects Planned Population Integrated 160 b COPD No Healthy subjects No COPD No COPD No UMEC Clinical Pharmacology Studies 2.7.3 - p. 5 AC4105209 I FTIM, safety, tolerability, PK, PD R, DB, PC, XO Single Dose Ascending Single dose AC4108123 I Safety, tolerability, PK, PD R, DB, PC, DD, XO, Single Dose Ascending Single dose 10 10 10 10 10 10 20 20 24 24 14 10 24 VI 3 VI 6.25 VI 12.5 VI 25 VI 50 PLA 96 96 96 96 96 96 B2C111045 Apr 09 2014 15:54:58 IIb Dose-ranging R, DB, PG, PC Stratified c 28 days 2.7.3. VI Dose-Ranging and Dosing-Interval Studies 臨床的有効性 UMEC/DISKUS 10 UMEC/DISKUS 20 UMEC/DISKUS 60 UMEC/DISKUS 100 UMEC/DISKUS 250 UMEC/DISKUS 350 TIO 18 PLA UMEC/DISKUS 250 UMEC/DISKUS 500 UMEC/DISKUS 1000 TIO 18 PLA 表 2.7.3.1-1 臨床開発プログラム（有効性評価に用いた臨床試験）（続き） Study Number Phase Study Objective(s) Study Design HZA113310 IIb Dose-ranging and dosing-interval R, DB, XO, PC B2C109575 IIb Dose-ranging R, DB, PG, PC Stratified d 2.7.3 - p. 6 Relevant Treatment Arms (mcg) Duration (once-daily unless otherwise specified) Once-daily: VI 6.25 5 periods per VI 12.5 subject, 7 days VI 25 per period Twice-daily: VI 6.25 PLA VI 3 VI 6.25 VI 12.5 28 days VI 25 VI 50 PLA No. of Subjects Planned Population Integrated 150 Asthma No 99 99 99 99 99 99 Asthma No AC：実薬対照、DB：二重盲検、DD：ダブルダミー、FTIM：ヒトでの最初の臨床試験、OL：非盲検、PC：プラセボ対照、PD：薬力学、PG：並行群間、PK：薬物動態、PLA：プラセボ、 R：無作為化、TIO：チオトロピウム、XO：クロスオーバー a. 117 例が 3 期すべての治験薬投与期間を完了するように無作為化された計画被験者数（N=170）。被験者は、プラセボおよび 2 つの実薬が投与されるように無作為割付けされた。 b. 112 例が 3 期すべての治験薬投与期間を完了するように無作為化された計画被験者数（N=160）。 c. 無作為化は、被験者のサルブタモールによる可逆性に基づいて層別化した。 d. 無作為化は、被験者のベースラインにおける 1 秒量（FEV1）値（予測値の 40～65%および>65～90%）に基づいて層別化した。 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:54:58 2.7.3. 2.7.3.1.2. 臨床的有効性 UMEC/VI 配合剤、UMEC 単剤および VI 単剤の有効性を評価する臨床試験 2.7.3.1.2.1. 主要な有効性試験 2.7.3.1.2.1.1. 試験デザイン DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験は、COPD 患 者を対象に UMEC/VI、UMEC、VI を 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を 評価する無作為化、二重盲検、並行群間試験であった。DB2113361 試験および DB2113373 試験はプラセボ対照試験であり、DB2113360 試験および DB2113374 試験は実薬［チオトロ ピウム臭化物水和物（チオトロピウム、以下 TIO）］対照試験であった。各試験で用いた治 療群を表 2.7.3.1-2 に示す。 表 2.7.3.1-2 Study DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 UMEC/VI 62.5/25 μg ○ ○ ○ UMEC/VI 125/25 μg ○ ○ ○ 主要な有効性試験の治療群 UMEC 62.5 μg ○ - UMEC 125 μg ○ ○ VI 25 μg TIO 18 μg プラセボ ○ ○ ○ - ○ ○ ○ ○ - 無作為化割付けの割合は、実薬対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）では 1：1：1：1 であったが、プラセボ対照試験（DB2113361 試験および DB2113373 試験）では 実薬群の曝露例を多くして安全性の評価結果を多く得るために、3：3：3：2 とした。 実薬対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）では、ダブルダミー法により、 UMEC/VI 配合剤、UMEC 単剤および VI 単剤は NDPI を用いて、TIO はハンディヘラー®を 用いて投与した。 4 試験すべてにおいて、スクリーニング時（Visit 1）に適格性の基準を満たした被験者は 7～14 日間の前観察期間の終了後、24 週間の治療期間に移行した。被験者は、スクリーニン グ時、無作為割付け時（投与 1 日目）、投与 2 日目、投与 4、8、12、16、24 週目および投 与 24 週目の翌日に来院した（Visit 1～9）。さらに、Visit 9 または早期終了時の約 1 週間後 に、安全性の後観察評価を電話連絡または来院により実施した。試験期間は後観察評価を含 め約 26～27 週間であった。すべての試験において、COPD の増悪を発現した被験者は試験 を中止することが治験実施計画書で規定された。有効性の評価項目は 2.7.3.1.2.1.3.に示す。 4 試験すべてにおいて、安全性評価として、有害事象、臨床検査、バイタルサインおよび 12 誘導心電図を評価した。DB2113361 試験および DB2113373 試験では、母集団薬物動態 （PPK）解析のための採血を行った。さらに、DB2113361 試験および DB2113373 試験の部 分集団を対象に、肺機能評価のための 24 時間連続スパイロメトリーおよび安全性評価のた めの 24 時間ホルター心電図測定を行った。 4 試験すべてにおいて、ヘルスアウトカムズの評価として、St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）および医療機関の利用状況を評価した。DB2113360 試験および DB2113374 試験では、EuroQol-5D（EQ-5D）および COPD Assessment Test（CAT）も行った。 Apr 09 2014 15:54:58 2.7.3 - p. 7 2.7.3. 2.7.3.1.2.1.2. 臨床的有効性 組入れ基準 主要な有効性試験における組入れ基準は、長期間の喫煙歴（10 pack-years 以上）を有し、 中等度～極めて高度の気流閉塞［気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 70%以下であり、 FEV1／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未満］がある 40 歳以上の COPD 患者とした。COPD の病歴は米国胸部学会（ATS）／欧州呼吸器学会による定義を用いた[Celli, 2004]。スパイロ メトリー予測値は米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準方程式を用いて算出した [Hankinson, 1999; Hankinson, 2010]。また、英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指標 （mMRC）のスコアが 2 以上である患者とした。 全身性ステロイド薬およびテオフィリン製剤を含む長時間作用性気管支拡張薬の併用は禁 止し、UMEC または VI を過去に使用したことがある患者は除外した。一定用量の吸入ステ ロイド薬（ICS）の併用は許容した。喘息（既往を除く）、α1-アンチトリプシン欠損症、臨 床的に重大なコントロール不良の疾患、臨床的に重大な心電図異常、臨床的に重大な臨床検 査値異常を有する患者、または下気道感染あるいは COPD の増悪を最近起こした患者は除 外した。 2.7.3.1.2.1.3. 有効性評価項目 主要な有効性試験における有効性評価項目を表 2.7.3.1-3 に示し、併合解析に用いた項目 と用いなかった項目に分類した。本承認申請で DB2113361 試験および DB2113373 試験の副 次評価項目に含まれている Transition dyspnea index（TDI）は、欧州医薬品庁（EMA）への 申請資料においても副次評価項目であったが、米国食品医薬品局（FDA）への申請資料にお いてはその他の評価項目であった。 Apr 09 2014 15:54:59 2.7.3 - p. 8 2.7.3. 表 2.7.3.1-3 臨床的有効性 有効性の評価項目（主要な有効性試験） Primary Secondary Other Endpoint Endpoints Endpoints Study Integrated Integrated Integrated Not Integrated DB2113361, 投与 169 日目の 投与 168 日目（投 その他の来院時の FEV1 投与 1 日目の投与後 0～6 時間 DB2113373, FEV1 トラフ値 与 24 週目）の TDI トラフ値および投与後 0 における効果発現までの時間 DB2113360, focal scorea ～6 時間の FEV1 加重平 DB2113374 投与 1 日目の投与後 0～6 時間 均値 投与 168 日目（投 に FEV1 値がベースラインから 与 24 週目）の投与 その他の来院時の TDI 12%以上かつ 200 mL 以上増加 後 0～6 時間の focal score した被験者の割合 FEV1 加重平均値 投与後 0～6 時間の連続 FEV1 トラフ値がベースライン FEV1 値（各測定時点） から 100 mL 以上増加した被験 者の割合 FEV1 ピーク値 FVC トラフ値および連続 FVC 救済薬の使用状況（救 値 済薬未使用日数の割合 および 1 日あたりの平 投与後 0～24 時間の FEV1 加重 均使用回数） 平均値および連続 FEV1 値（部 分集団） TDI 奏効例の割合 SOBDA の平均値 最初の COPD の増悪ま での時間 SOBDA 奏効例の割合 DB2113360, N/A DB2113374 N/A SGRQ EQ-5D 朝の最大呼気流量（PEF）率 CAT 吸入器についての被験者評価 N/A：該当せず、SOBDA：shortness of breath with daily activities a: DB2113360 試験および DB2113374 試験では、本評価項目はその他の評価項目であった。 2.7.3.1.2.2. 2.7.3.1.2.2.1. 運動耐容能試験 試験デザイン DB2114417 試験および DB2114418 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI（125/25 μg お よび 62.5/25 μg）を 1 日 1 回投与した時の肺機能、運動持続時間（EET）および安全性をプ ラセボと比較した無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2 期（各 12 週間）、不完全ブロッ ク、クロスオーバー試験であった。これらの試験には UMEC（125 μg および 62.5 μg）群お よび VI 25 μg 群も設定した。 DB2114417 試験の一部の被験者集団を対象にシャトルウォーキング中に心肺機能評価を実 施したことを除いて、両試験に違いはなかった。心肺機能評価は Oxycon mobile system を用 いて実施した。 被験者は事前に設定した投与順に無作為に割り付けられた。投与順は UMEC/VI （125/25 μg および 62.5/25 μg）およびプラセボ間の比較の検出力を最適化するように選択さ れたため、各治療群の被験者数は一致しなかった。 Apr 09 2014 15:54:59 2.7.3 - p. 9 2.7.3. 臨床的有効性 スクリーニング時（Visit 1）に試験の適格性の基準を満たした被験者は 12～21 日間の前 観察期間終了後、2 種類の治療群の投与順に無作為に割り付けられた。治験薬投与期間は各 12 週間とし、それぞれの治験薬投与期間の間に 14 日間のウォッシュアウト期間を設けた。 被験者は 12 回来院することとした（図 2.7.3.1-1）。 安全性評価のための後観察評価を第 2 治験薬投与期間終了後または早期中止後の 7 日目に 電話にて実施した。試験期間は後観察期間も含めて約 30 週間であった。COPD の増悪を発 現した被験者は試験中止することが治験実施計画書で規定された。 Source: DB2114417 CSR Figure 1, DB2114418 CSR Figure 1 D：日 Note: 第 1 治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 5）、投与 6 週目（Visit 6）および投与 12 週目（Visit 7）。第 2 治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 10）、投与 6 週目（Visit 11）および投与 12 週目（Visit 12）。 図 2.7.3.1-1 試験デザイン（DB2114417 試験および DB2114418 試験） EET の評価には定常式負荷を用いたシャトルウォーキング試験（ESWT）を用いた。 ESWT は持久力を測定する運動負荷試験であり、気管支拡張薬投与後の COPD 患者の EET の変化を検出する上で感度が高いことが分かっている[Pepin, 2005]。第 1 治験薬投与期間に おける ESWT 実施時の歩行速度を決定するために、前観察期間に漸増シャトルウォーキン グ試験（ISWT）を行った。また、第 2 治験薬投与期間における ESWT 実施時の歩行速度を 再設定するために、ウォッシュアウト期間にも ISWT を行った。有効性の評価項目について は 2.7.3.1.2.2.3.に示す。 安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図および COPD の増悪を評価した。ヘルスアウトカムズの評価として、労作時の呼吸困難の程度（修 正 Borg スケール）を評価した。 2.7.3.1.2.2.2. 組入れ基準 以下の点を除いて、主要な有効性試験と同様であった。 機能的残気量（FRC）が予測値の 120%以上（主要な有効性試験では規定なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～70%（主要な有効性試験では 70%以下） FRC の基準は、過膨張が運動能を規定する重要な因子であることから、運動制限のある被 験者を選択するために設定した。また、FEV1 の予測値の下限は、運動負荷試験を実施する ことから、非常に重度な被験者を除外するために設定した。 Apr 09 2014 15:54:59 2.7.3 - p. 10 2.7.3. 2.7.3.1.2.2.3. 臨床的有効性 有効性評価項目 運動耐容能試験における有効性評価項目を表 2.7.3.1-4 に示す。本 2.7.3 では複合主要評価 項目については併合解析を行った。 表 2.7.3.1-4 Study Integrated Co-Primary Endpoints DB2114417 投与 12 週目（投与 85 日 DB2114418 目）の投与後の EET 投与 12 週目（投与 85 日 目）の FEV1 トラフ値 有効性の評価項目（運動耐容能試験） Not Integrated Secondary Endpoints Other Endpoints 投与 12 週目（投与 85 日目）の最 救済薬の使用状況（救済薬未使 大吸気量（IC） 用日数の割合および 1 日あたり の平均使用回数） 投与 12 週目（投与 85 日目）の FRC NDPI の使いやすさ 投与 12 週目（投与 85 日目）の残 気量（RV） DB2114417 N/A 投与 12 週目（投与 85 日目）の投 与後 3 時間の FEV1 値 N/A 運動最大吸気量 心肺機能評価：心拍数、酸素摂 取量（VO2）、炭酸ガス摂取量 （VCO2）、分時換気量（Ve）、 ガス交換率、酸素飽和度、呼吸 数、一回換気量、Ve/VCO2、 Ve/VO2 および吸入酸素濃度 2.7.3.1.2.3. 2.7.3.1.2.3.1. 有効性を支持するその他の臨床試験 DB2113359 試験 試験デザイン DB2113359 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を 1 日 1 回 52 週間投与した時の長期安全性および忍容性を評価する第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、 プラセボ対照、並行群間試験であった。 スクリーニング時（Visit 1）に適格性の基準を満たした被験者は約 7～10 日間の前観察期 間終了後、52 週間の治療期間に移行し、UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群またはプ ラセボ群に 2：2：1 の割合で無作為に割り付けられた。被験者はスクリーニング時、無作為 割付け時ならびに投与 1、3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の 7 回来院した（Visit 1～ 7）。さらに、Visit 7 または早期中止時の約 1 週間後に、安全性の後観察評価を電話連絡に より実施した。試験期間は約 54 週間であった。 安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図およびホル ター心電図を評価した。スパイロメトリー（FEV1 トラフ値および FVC トラフ値）、COPD の増悪、救済薬［サルブタモールおよび／またはイプラトロピウム臭化物水和物（イプラト ロピウム）］の使用状況および救済薬未使用日数の割合も安全性の評価項目に含めた。 Apr 09 2014 15:54:59 2.7.3 - p. 11 2.7.3. 臨床的有効性 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～80%（主要な有効性試験では 70%以下） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） 有効性評価項目 有効性評価項目は設定しなかった。しかし、事前に規定した安全性評価項目として収集し たデータ（投与 1、3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の FEV1 トラフ値および FVC トラフ 値、救済薬（サルブタモールおよび／またはイプラトロピウム）の使用状況、救済薬未使用 日数の割合ならびに COPD の増悪）は、UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg の有効性 を支持するものであった。 2.7.3.1.2.3.2. AC4115408 試験 試験デザイン AC4115408 試験は、COPD 患者を対象に UMEC 62.5 μg および 125 μg を 1 日 1 回 12 週間 投与した時の有効性および安全性を評価する第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、 並行群間試験であった。本試験から UMEC/VI 配合剤の配合成分である UMEC の 2 用量の有 効性を支持するデータが得られた。 スクリーニング（Visit 1）で適格性の基準を満たした被験者は約 5～9 日間の前観察期間 終了後、UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群またはプラセボ群に 1：1：1 の割合で無作為に 割り付けられ、12 週間の治療期間に移行した。被験者はスクリーニング時、無作為割付け 時ならびに投与 2 日目、投与 2、4、8、12 週目および投与 12 週目の翌日（投与 85 日目）に 来院した（Visit 1～8）。Visit 8 または早期中止の約 7 日後に、安全性の後観察評価を電話連 絡により実施した。試験期間は後観察期間を含め約 15 週間であった。 薬物動態（PK）の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタ ルサイン、12 誘導心電図検査および COPD の増悪を評価した。ヘルスアウトカムズの評価 として SGRQ を評価した。 組入れ基準 主要な有効性試験と同様であった。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は投与 85 日目の FEV1 トラフ値であった。有効性の副次評価項目は、 投与 1、28 日目および投与 84 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値および投与 1 日目および投与 84 日目における投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続 FEV1 値であった。 Apr 09 2014 15:55:00 2.7.3 - p. 12 2.7.3. 2.7.3.1.3. 臨床的有効性 UMEC 単剤および VI 単剤の用量選択を支持する臨床試験 2.7.3.1.3.1. 2.7.3.1.3.1.1. 2.7.3.1.3.1.1.1. UMEC 用量および投与間隔の設定に関する臨床試験 AC4113589 試験 試験デザイン AC4113589 試験は、COPD 患者を対象に UMEC の 3 用量（125 μg、250 μg および 500 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量反応性を評価する第Ⅱ相、無作為化、二重盲 検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 スクリーニング（Visit 1）で適格性の基準を満たした被験者は約 5～8 日間の前観察期間 終了後、28 日間の治療期間に移行し、4 つの治療群のいずれかに 1：1：1：1 の割合で無作 為に割り付けられた。被験者はスクリーニング時（Visit 1）、無作為割付け時（Visit 2）な らびに投与 2、14、28 日目および投与 29 日目の 7 回来院した（Visit 3、5～7）。さらに、 投与 7 日目（Visit 4）および最終来院の 7 日後（Visit 8）に電話連絡により評価を実施した。 PK の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図および COPD の増悪を評価した。 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 被験者の年齢は 40～80 歳（主要な有効性試験では上限なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～70%（主要な有効性試験では下限なし） FEV1/FVC 比が 0.70 以下（主要な有効性試験では 0.70 未満） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） また、除外基準に関して、ボディマス指数（BMI）が 35 kg/m2 を超える被験者は除外した （主要な有効性試験では BMI に関する規定なし）。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量であっ た。有効性の副次評価項目は、投与 1 日目および投与 28 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値ならびに投与 1 日目および投与 28 日目における投与後 1、3、6、23、24 時 間の連続 FEV1 値であった。 2.7.3.1.3.1.1.2. AC4113073 試験 試験デザイン AC4113073 試験は、COPD 患者を対象に 14 日間、UMEC の 5 用量（62.5 μg、125 μg、 250 μg、500 μg および 1000 μg）を 1 日 1 回投与および UMEC の 3 用量（62.5 μg、125 μg お よび 250 μg）を 1 日 2 回投与する後期第Ⅱ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、3 期、 不完全ブロック、クロスオーバー試験であった。非盲検の実薬対照群として TIO をハンデ ィヘラーを用いて 1 日 1 回投与する治療群を設定した。 Apr 09 2014 15:55:00 2.7.3 - p. 13 2.7.3. 臨床的有効性 適格性の基準を満たした被験者は約 5～8 日間の前観察期間終了後、各 14 日間の 3 期の治 験薬投与期間に移行した。被験者は、いずれかの治験薬投与期間に必ずプラセボが投与され、 残りの 2 つの治験薬投与期間に 9 つの実薬のうち 2 つが投与されるよう無作為に割り付けら れた。各治験薬投与期間の間には 10～14 日間のウォッシュアウト期間を設けた。第 3 期の 治験薬投与期間終了後に 7～9 日間の後観察期間を設けた。各治験薬投与期間中に被験者は 3 回（投与 1、7 日目および投与 14～15 日目）来院した。さらに、最終来院または早期中止 の 7～9 日後に有害事象の後観察評価を電話連絡により実施した。試験期間は約 12 週間であ った。 PK の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図検査、24 時間ホルター心電図および COPD の増悪を評価した。 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 被験者の年齢は 40～80 歳（主要な有効性試験では上限なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～70%（主要な有効性試験では下限なし） FEV1/FVC 比が 0.70 以下（主要な有効性試験では 0.70 未満） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） また、除外基準に関して、BMI が 35 kg/m2 を超える被験者は除外した（主要な有効性試 験では BMI に関する規定なし）。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は各治験薬投与期間の最終評価時（投与 15 日目）における FEV1 ト ラフ値（朝）のベースラインからの変化量であった。有効性の副次評価項目は、各治験薬投 与期間の投与 14 日目の朝の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値および各治験薬投与期間の 投与 14 日目の朝の投与後 28 時間にわたる各評価時点の連続 FEV1 値であった。 2.7.3.1.3.1.1.3. AC4115321 試験 試験デザイン AC4115321 試験は、COPD 患者を対象に UMEC の 4 用量（15.6 μg、31.25 μg、62.5 μg お よび 125 μg）を 1 日 1 回 7 日間投与した時および UMEC の 2 用量（15.6 μg および 31.25 μg）を 1 日 2 回 7 日間投与した時の有効性および安全性を評価する後期第Ⅱ相、無作 為化、二重盲検、プラセボ対照、3 期、不完全ブロック、クロスオーバー試験であった。非 盲検の実薬対照群（TIO を 1 日 1 回ハンディヘラーを用いて投与）も設けた。 適格性の基準を満たした被験者は約 5～7 日間の前観察期間終了後、各 7 日間の 3 期の治 験薬投与期間に 8 種類の治療群のうち 3 種類が投与されるように無作為に割り付けられた。 各治験薬投与期間の間には 10～14 日間のウォッシュアウト期間を設けた。第 3 期治験薬投 与期間終了後に 7～9 日間の後観察期間を設けた。各治験薬投与期間中に被験者は投与 1 日 Apr 09 2014 15:55:00 2.7.3 - p. 14 2.7.3. 臨床的有効性 目および投与 7 日目に来院した。さらに、最終来院または早期中止の 7 日後に有害事象の後 観察評価を電話連絡により評価を実施した。 PK の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサインおよ び COPD の増悪を評価した。 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 被験者の年齢は 40～80 歳（主要な有効性試験では上限なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～70%（主要な有効性試験では下限なし） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） また、除外基準に関して、BMI が 35 kg/m2 を超える被験者は除外した（主要な有効性試 験では BMI に関する規定なし）。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は、各治験薬投与期間における投与 8 日目の FEV1 トラフ値であっ た。FEV1 トラフ値の主要な解析は母集団用量反応性モデルを用いた用量反応性の検討であ った。有効性の副次評価項目は、各治験薬投与期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値ならびに各治験薬投与期間における投与 7 日目の朝の投与後 1、3、 6、9、12、13、15、23 および 24 時間の連続 FEV1 値であった。 2.7.3.1.3.1.2. 臨床薬理試験 UMEC の用量選択を支持した臨床薬理試験には、イプラトロピウムに反応を示す健康被験 者を対象とした AC4105209 試験およびイプラトロピウムに反応を示す COPD 患者を対象と した AC4108123 試験の 2 試験が含まれる。 2.7.3.1.3.1.2.1. AC4105209 試験 試験デザイン AC4105209 試験は、イプラトロピウムに反応を示す健康な男性被験者を対象に UMEC を 単回吸入投与した時の安全性、忍容性、薬力学（PD）および PK を評価する無作為化、二重 盲検、プラセボ対照、ヒトに最初に投与した試験であった。 本試験の治療期間として、各コホート 10 例の健康な男性被験者から成る 2 つの連動した コホート（コホートⅠおよびコホートⅡ）を設定した（図 2.7.3.1-2）。コホートⅠおよびⅡ の被験者には 5 期クロスオーバー法により、コホートⅠの被験者には UMEC 10 μg、UMEC 60 μg、UMEC 250 μg、TIO 18 μg およびプラセボが、コホートⅡの被験者には UMEC 20 μg、 UMEC 100 μg、UMEC 350 μg、TIO 18 μg およびプラセボが、無作為に投与された。TIO は ハンディヘラーを用いて投与した。 Apr 09 2014 15:55:01 2.7.3 - p. 15 2.7.3. 臨床的有効性 個々のコホートの各治療期間の間には 14 日以上のウォッシュアウト期間を設けた。増量 前に PK パラメータの評価を実施するために、コホートⅠとコホートⅡの各治療期間の間に 7 日以上の間隔を設けた。 図 2.7.3.1-2 試験デザイン（AC4105209 試験） 被験者は投与前日に来院し、投与後 24 時間（各コホートの最終治療期間は投与後 48 時 間）まで観察下に置いた。後観察来院は最終治験薬投与期間の約 14 日後に行った。退院前 に理学的検査および臨床検査を実施した。コホートⅠおよびコホートⅡの最長試験期間はい ずれも約 16 週間（スクリーニング～後観察）であった。 安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図（ホルター 心電図および第Ⅱ誘導モニタリングを含む）および肺機能（FEV1 値および FVC 値）を評価 した。 組入れ基準 本試験の組入れ基準は、18～50 歳の白人の健康な男性被験者で、非喫煙者であり、スパ イロメトリーの結果が正常（FEV1 が予測値の 80%以上、FEV1/FVC が 70%以上）、かつイ プラトロピウムに反応を示す被験者とした。イプラトロピウムに反応を示す被験者とは、イ プラトロピウム 80 μg 吸入後 2 時間の特異的気道コンダクタンス（sGaw）が投与前ベースラ インと比較して 25%以上増加した被験者あるいはその確認記録がある被験者と定義した。 有効性評価項目 主要評価項目は安全性であり、有効性評価項目は設定しなかった。PK および PD の評価 項目は、血漿中および尿中 UMEC 濃度、PK パラメータ、ならびに投与後 24 時間の連続 sGaw、気道抵抗（Raw）、FEV1 値および各コホートの最終治療期間における 48 時間連続 sGaw および Raw であった。 2.7.3.1.3.1.2.2. AC4108123 試験 試験デザイン AC4108123 試験は、イプラトロピウムに反応を示す COPD 患者を対象に UMEC を単回吸 入投与した時の安全性および忍容性を評価する第Ⅰ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、 Apr 09 2014 15:55:01 2.7.3 - p. 16 2.7.3. 臨床的有効性 プラセボ対照、ダブルダミー、用量漸増、4 期、不完全ブロック、クロスオーバー試験であ った。 被験者を、5 種類の治験薬［UMEC（250 μg、500 μg および 1000 μg）、TIO（18 μg）なら びにプラセボ］のうち 4 種類が単回吸入投与されるように、無作為に割り付けた。治療期間 として 4 回の単回投与期間を設けた。被験者は治験薬の投与日または投与前日に来院し、投 与後は 24 時間以上観察下に置かれた。各投与期間の間には 14 日間以上のウォッシュアウト 期間を設けた。被験者は、後観察のために最終投与後 10 日以内に来院した。試験期間は後 観察期間を含め約 14 週間であった。 安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導心電図（ホルター 心電図および第Ⅱ誘導モニタリングを含む）および肺機能（FEV1 値および FVC 値）を評価 した。 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 イプラトロピウムに反応を示す COPD 患者（主要な有効性試験では特定の COPD 患者 に限定せず） 被験者の人種は白人のみ（主要な有効性試験では特定の人種に限定せず） 被験者の年齢は 40～75 歳（主要な有効性試験では上限なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 40～80%（主要な有効性試験では下限なし） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） BMI が 18.0～32.0 kg/m2（主要な有効性試験では規定なし） イプラトロピウムに反応を示す被験者とは、イプラトロピウム 80 μg 吸入後 2 時間の sGaw が投与前ベースラインと比較して 25%以上増加した被験者あるいはスクリーニングの前 3 ヵ 月以内にその確認記録がある被験者と定義した。 有効性評価項目 主要評価項目は安全性であり、有効性評価項目は設定しなかった。PK および PD の評価 項目は、COPD 患者における血漿中および尿中 UMEC 濃度、PK パラメータ、ならびに投与 後 24 時間の連続 sGaw、Raw および FEV1 値であった。 2.7.3.1.3.2. 2.7.3.1.3.2.1. VI 用量および投与間隔の設定に関する臨床試験（COPD 患者を対象とした 臨床試験） 2.7.3.1.3.2.1.1. B2C111045 試験 試験デザイン B2C111045 試験は、COPD 患者を対象に VI の 5 用量（3 μg、6.25 μg、12.5 μg、25 μg およ び 50 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量反応性、有効性および安全性を評価する後期 第Ⅱ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 Apr 09 2014 15:55:01 2.7.3 - p. 17 2.7.3. 臨床的有効性 適格性の基準を満たした被験者は 14 日間の前観察期間終了後、28 日間の治療期間に移行 し、6 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられた。無作為化は、可逆性［可逆性あり （サルブタモール吸入後に FEV1 が 12%以上かつ 200 mL 以上増加）または可逆性なし］に 基づいて層別化した。被験者は治療期間に 6 回来院した（投与 1、2、7、14、28 日目および 投与 29 日目）。治療期間終了後に被験者は 7（±2）日間の後観察期間に移行した。試験期 間は約 7 週間であった。 PK の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値（PD を評価するため空 腹時カリウムおよびグルコースも含む）、バイタルサイン（動脈圧を含む）、12 誘導心電 図および COPD の増悪を評価した。 組入れ基準 以下の点を除いて主要な有効性試験と同様であった。 被験者の年齢は 40～80 歳（主要な有効性試験では上限なし） 気管支拡張薬吸入後の FEV1 が予測値の 35～70%（主要な有効性試験では下限なし） FEV1/FVC 比が 0.70 以下（主要な有効性試験では 0.70 未満） mMRC スコアの基準なし（主要な有効性試験では mMRC スコアが 2 以上） 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は投与 29 日目の FEV1 トラフ値ベースラインからの変化量であった。 有効性の副次評価項目は、投与 1 日目および投与 28 日目における投与後 24 時間の連続 FEV1 値、投与 1 日目（0～4 時間）に FEV1 値がベースラインと比較して 12%以上増加する までの時間および投与 1 日目（0～4 時間）に FEV1 値がベースラインと比較して 100 mL 以 上増加するまでの時間であった。 2.7.3.1.3.2.2. 用量および投与間隔の設定に関する臨床試験（喘息患者を対象とした臨 床試験） 2.7.3.1.3.2.2.1. HZA113310 試験 試験デザイン HZA113310 試験は、喘息患者を対象に 7 日間、VI の 3 用量（6.25 μg、12.5 μg および 25 μg）を 1 日 1 回投与および VI の 1 用量（6.25 μg）を 1 日 2 回投与した時の有効性および 安全性を評価する後期第Ⅱ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、5 期、クロスオーバー 試験であった。 適格性の基準を満たした被験者は 7 日（＋7 日）間の前観察期間終了後、5 種類の投与順 のいずれかに無作為に割り付けられた。各治験薬投与期間（7 日間）とその間にウォッシュ アウト期間（7 日間）を設けた。被験者は各治験薬投与期間の初日と最終日に来院した。第 5 期の治験薬投与期間の終了後または早期中止後に 7 日（±3 日）間の後観察期間を設けた。 試験期間は約 9～19 週間であった。 Apr 09 2014 15:55:01 2.7.3 - p. 18 2.7.3. 臨床的有効性 安全性評価として、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、理学的検査、12 誘導心電 図および喘息の増悪を評価した。 組入れ基準 本試験は喘息と診断された被験者を対象として実施した。年齢 18 歳以上で、気管支拡張 薬吸入前の FEV1 が予測値の 40～85%で、喘息の可逆性が認められており、Visit 1 の少なく とも 8 週間前から ICS を使用しており、Visit 1 の少なくとも 4 週間前から治験実施計画書に 規定する一定用量の ICS を使用している被験者を対象とした。スクリーニング時の 3 ヵ月以 内にタバコ製品を使用している被験者あるいは喫煙歴が 10 pack-years 以上の被験者は除外し た。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は投与 7 日目の FEV1 トラフ値であった。有効性の副次評価項目は、 投与 7 日目における投与後 24 時間の連続 FEV1 加重平均値であった。 2.7.3.1.3.2.2.2. B2C109575 試験 試験デザイン B2C109575 試験は、持続型喘息を有する青少年および成人患者を対象に VI の 5 用量 （3 μg、6.25 μg、12.5 μg、25 μg および 50 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与する後期第Ⅱ相、無 作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 適格性の基準を満たした被験者は 14 日間の前観察期間終了後、28 日間の治療期間に移行 し、6 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられた。無作為化は、FEV1 の予測値に対す る割合（40～65%または>65～90%）に基づいて層別化した。被験者は治療期間に 6 回来院 した（投与 1、2、7、14、28 日目および投与 29 日目）。治療期間終了後に被験者は 7（± 2）日間の後観察期間に移行した。試験期間は約 7 週間であった。 PK の評価を実施した。安全性評価として、有害事象、臨床検査値（PD を評価するため空 腹時カリウムおよびグルコースも含む）、バイタルサイン（動脈圧を含む）、12 誘導心電 図および喘息の増悪を評価した。 組入れ基準 本試験は持続型喘息を有する被験者を対象として実施した。年齢 12 歳以上で、気管支拡 張薬吸入前の FEV1 が予測値の 40～90%で、喘息の可逆性が認められており、またスクリー ニング時の少なくとも 4 週間前から一定用量の ICS を使用している被験者を対象とした。 有効性評価項目 有効性の主要評価項目は投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量であっ た。有効性の副次評価項目は以下のとおりであった。 Apr 09 2014 15:55:02 2.7.3 - p. 19 2.7.3. 臨床的有効性 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 24 時間連続 FEV1 加重平均値のベースラインか らの変化量 28 日間の治療期間を通した夜の PEF のベースラインからの平均変化量 28 日間の治療期間を通した朝の PEF のベースラインからの平均変化量 28 日間の治療期間での 24 時間無症状期間の割合のベースラインからの変化量 28 日間の治療期間での 24 時間救済薬未使用期間の割合のベースラインからの変化量 以下におけるサルブタモール吸入後の FEV1 値の差 投与 1 日目と投与 28 日目の投与後 24 時間 スクリーニング時と投与 1 日目の投与後 24 時間 スクリーニング時と投与 28 日目の投与後 24 時間 2.7.3.1.4. 統計学的考察 個々の試験の統計解析手法の詳細は各試験の解析計画書（RAP）に示す。本承認申請のた めに実施した併合解析の詳細は Summary Document Analysis Plan（SDAP）に示す。 2.7.3.1.4.1. 解析計画書に規定していなかった感度分析 UMEC/VI およびフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）／VI の臨床開発プログラ ムにおいて、治験責任医師 040688 の施設で医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）からの 重大な逸脱が判明したため、治験責任医師 040688 の施設のデータは主要な有効性試験の併 合解析から除外した。 AC4115321 試験および DB2113360 試験では、治験責任医師 040688 の施設で組み入れられ た 18 例および 20 例がそれぞれ modified intent-to-treat（mITT）集団および intent-to-treat （ITT）集団に含まれていたため（mITT 集団および ITT 集団の定義は 2.7.3.1.4.2.に示す）、 これらの試験では感度分析を実施した。DB2113359 試験には治験責任医師 040688 の施設で 組み入れられた 10 例が ITT 集団に含まれていたが、この試験では安全性評価項目のみが設 定されていたため、データの除外や感度分析は実施しなかった。 AC4115321 試験および DB2113360 試験における感度分析の結果は ITT 集団（または mITT 集団）の結果とおおむね一致するものであった。したがって、併合データについては 感度分析を実施しなかった。 2.7.3.1.4.2. 解析対象集団 有効性併合解析に含まれる主要な有効性試験および運動耐容能試験の有効性評価項目の主 要解析対象集団は ITT 集団とした。 ITT 集団は、無作為割付けされ、治療期間に治験薬が少なくとも 1 回投与されたすべての 被験者と定義した。無作為割付けされた被験者は、治験薬が 1 回も投与されていないとする 明らかな証拠がない限り治験薬が投与されたとみなした。結果は割付けされた治療群に従っ て集計した。 主要な有効性試験の併合解析における ITT 集団は、DB2113361 試験、DB2113373 試験お よび DB2113374 試験では ITT 集団、DB2113360 試験では治験責任医師 040688 の施設で組み Apr 09 2014 15:55:02 2.7.3 - p. 20 2.7.3. 臨床的有効性 入れられた被験者を除外した ITT 集団とした。本 2.7.3.において、DB2113360 試験に関する 表データは、治験責任医師 040688 の施設で組み入れられた被験者を除外した ITT 集団を対 象としている。 DB2113361 試験および DB2113373 試験では、24 時間連続スパイロメトリーの解析対象集 団を設定した［24-Hour（TFH）集団］。TFH 集団は、ITT 集団のうち 24 時間の連続スパイ ロメトリーまたは 24 時間のホルター心電図データが収集された部分集団と定義した。なお、 24 時間連続スパイロメトリーの併合解析は実施しなかった。 有効性を支持する臨床試験のうち併合解析を実施しない臨床試験においても、有効性評価 項目の主要解析集団は、AC4115321 試験および AC4113073 試験を除いて ITT 集団とした。 AC4115321 試験および AC4113073 試験では mITT 集団を主要解析集団とした。 mITT 集団は、ITT 集団と同様に、無作為割付けされ、治験薬が少なくとも 1 回投与され たすべての被験者と定義した。mITT 集団は実際に投与された治験薬が無作為化割付け時に 予定された治験薬と異なる場合には実際に投与された治験薬の治療群に基づいた集団とした ことが、ITT 集団と異なる点であった。また、無作為割付けされた被験者は、治験薬が 1 回 も投与されていないとする明らかな証拠がない限り治験薬が投与されたとみなした。 AC4115321 試験および AC4113073 試験では UMEC 1 日 1 回投与群と UMEC 1 日 2 回投与 群が設定されており、UMEC の適切な用量間隔を評価することを試験の目的の一つとしてい たため、無作為化された治療群ではなく実際に投与された治療群に基づきデータを解析・要 約することとした。24 時間にわたる FEV1 値の結果が実際に投与された薬剤の効果を反映し ていることが重要であった。この手法は ITT 本来の考え方とは異なるが、治療効果を正確に 反映させるために必要と判断した。 2.7.3.1.4.3. 2.7.3.1.4.3.1. 治療群間の比較 主要な比較 主要な有効性試験の併合解析では、主要評価項目の投与 169 日目の FEV1 トラフ値を以下 の治療群間で比較した。 UMEC/VI の各用量とプラセボ UMEC の各用量とプラセボ VI とプラセボ UMEC/VI の各用量と VI UMEC/VI の各用量と対応する UMEC の用量 UMEC/VI の各用量と TIO 運動耐容能試験の併合解析では、複合主要評価項目の投与 85 日目の投与後 3 時間に測定 した EET および FEV1 トラフ値を以下の治療群間で比較した。 Apr 09 2014 15:55:02 UMEC/VI の各用量とプラセボ 2.7.3 - p. 21 2.7.3. UMEC の各用量とプラセボ VI とプラセボ UMEC/VI の各用量と VI UMEC/VI の各用量と対応する UMEC の用量 2.7.3.1.4.3.2. 臨床的有効性 その他の比較 主要な有効性試験の併合解析では、副次評価項目（TDI focal score および投与後 0～6 時間 の FEV1 加重平均値）ならびにその他の評価項目（投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値、ピーク FEV1 値、救済薬の使用状況、TDI 奏効例の割合、最初の COPD の増悪までの時間および SGRQ 評価項目）についても、前項に示した治療群間で比較した。 DB2113360 試験および DB2113374 試験の EQ-5D および CAT スコアの併合解析では正式 な治療群間の比較は実施しなかった。データは以下の群について要約した。 UMEC/VI の各用量 TIO 2.7.3.1.4.5.で述べる部分集団での解析では、各部分集団において主要評価項目および副次 評価項目を 2.7.3.1.4.3.1.に示した治療群間で比較した。 2.7.3.1.4.4. 2.7.3.1.4.4.1. データ解析の一般的事項 多施設共同試験 DB2113361 試験および DB2113373 試験では、無作為化は国および部分集団（TFH 集団を 含む場合と含まない場合）内で一元的に行った。DB211360 試験および DB2113374 試験では、 無作為化は施設ごとに行った。DB2114417 試験および DB2114418 試験では無作為化は一元 的に行った。 組入れ例数が極めて少ない施設があったため、統計解析における調整では、施設ではなく、 地域別による施設グループ（主要な有効性試験では米国、欧州とその他の地域、運動耐容能 試験では米国とその他の地域）を用いた。 2.7.3.1.4.4.2. 多重比較および多重性 治療群間の比較と重要な評価項目における多重性を考慮して、個々の試験内ではステップ ダウン閉検定法を適用した。この方法は、事前に定義した階層内での検定における推定は、 その階層内の前段階の検定で統計学的な有意性が得られることに依存している。ステップダ ウン多重性方針については個々の試験の治験実施計画書および CSR に示す。多重性検定の 結果は試験ごとに 2.7.3.2.に示す。 階層内のいかなる段階においても比較や評価項目に統計学的な有意性がみられない場合に は、階層内で事前に定めたその後のすべての統計解析についても詳細に記述したが、それら は厳密な推定に基づくものではない。階層内で事前に定めたすべての比較で統計学的な有意 Apr 09 2014 15:55:02 2.7.3 - p. 22 2.7.3. 臨床的有効性 性がみられた場合には、その他のすべての有効性評価項目に関するすべての群間比較から、 多重性を調整せずに推定を導いた。 本資料中ではデータの透明性を保つため、厳密な統計学的検定方針については言及せずに 個々の試験結果［最小二乗（LS）平均値、治療群間の差、95%信頼区間（CI）および p 値］ を 2.7.3.3.に示す。いくつかの試験で頑健で再現性のある所見が得られる場合には、個々の 試験の検定の厳密な階層よりもその所見の方が重要と考えられる。 併合解析では正式な多重性に関する基準は適用しなかった。 2.7.3.1.4.5. 併合解析における有効性の解析 併合解析における有効性の解析計画を以下に要約する。詳細は SDAP に記載する。 2.7.3.1.4.5.1. 主要な有効性試験 主要な有効性試験では、主要評価項目として投与 169 日目の FEV1 トラフ値の併合解析を 実施した。また、副次評価項目として、投与 168 日目の TDI focal score および投与 168 日目 の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の併合解析を実施した。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値は、ITT 集団を対象に反復測定混合モデル（MMRM）を用 いて解析を実施した。このモデルでは、臨床試験、FEV1 値のベースライン値、喫煙状況、 投与日、施設グループ、治療群、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療 群の交互作用項を共変量とした（投与日は計画された投与日）。このモデルは投与 2、28、 56、84、112、168 日目および投与 169 日目に測定したすべての FEV1 トラフ値に対して用い られた。 投与 168 日目の TDI focal score は、ITT 集団を対象に MMRM を用いて解析を実施した。 このモデルでは、臨床試験、TDI focal score のベースライン値［Baseline dyspnea index （BDI）focal score］、喫煙状況、投与日、施設グループ、治療群、投与日と BDI focal score の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした（投与日は計画された投与 日）。このモデルは投与 28、84 日目および投与 168 日目に測定したすべての TDI focal score に対して用いられた。 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値は、ITT 集団を対象に MMRM を用い て解析を実施した。このモデルでは、臨床試験、FEV1 値のベースライン値、喫煙状況、投 与日、施設グループ、治療群、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群 の交互作用項を共変量とした（投与日は計画された投与日）。このモデルは投与 1、28、84 日目および投与 168 日目に測定したすべての投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に対して用 いられた。 Apr 09 2014 15:55:03 2.7.3 - p. 23 2.7.3. 2.7.3.1.4.5.2. 臨床的有効性 運動耐容能試験 運動耐容能試験では、複合主要評価項目として、投与 12 週目の投与後 3 時間の EET およ び投与 12 週目の FEV1 トラフ値の併合解析を実施した。なお、副次評価項目の併合解析は実 施しなかった。 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET は、ITT 集団を対象に MMRM を用いて解析を実施し た。このモデルでは、臨床試験、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、 喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度の交互作用項、Visit と平均歩行速度の交互作用 項、および Visit と治療群の交互作用項を共変量とした（Visit は計画された Visit）。 投与 12 週目の FEV1 トラフ値は、ITT 集団を対象に MMRM を用いて解析を実施した。こ のモデルには、臨床試験、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期 間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作 用項、Visit と平均ベースラインの交互作用項、および Visit と治療群の交互作用項を共変量 とした（Visit は計画された Visit）。 2.7.3.1.4.6. データの取扱いに関する方針 2.7.3.1.4.6.1. 2.7.3.1.4.6.1.1. サブグループ 主要な有効性試験 主要評価項目および副次評価項目の併合解析において実施したサブグループ解析を表 2.7.3.1-5 に示す。 表 2.7.3.1-5 併合解析におけるサブグループ解析（主要な有効性試験） Primary Subgroup Gender Age Race Geographic region Treatment-naïve status ICS use GOLD stage Smoking status Reversibility to salbutamol Reversibility to salbutamol and ipratropium a Efficacy Endpoints Secondary Trough FEV1 on Day 169 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ TDI Focal Score at Week 24 ○ ○ ○ ○ ○ Weighted mean FEV1 0 to 6 hours postdose on Day 168 ○ ○ ○ ○ - ○ ○ - GOLD：慢性閉塞性肺疾患の診断・管理・予防のグローバルストラテジー a. 可逆性の影響をさらに検討するために、SDAP で追加されたサブグループ解析 表 2.7.3.1-5 に示した以外のサブグループ解析として、救済薬の使用状況および SGRQ 合 計スコアについて、サルブタモールに対する可逆性によるサブグループ解析を実施した。ま Apr 09 2014 15:55:03 2.7.3 - p. 24 2.7.3. 臨床的有効性 た、FEV1 トラフ値、TDI focal score、救済薬の 1 日あたりの平均使用回数および SGRQ 合計 スコアについて、GOLD 分類とサルブタモールに対する可逆性の組み合わせによるサブグル ープ解析を実施した。 FEV1 トラフ値の追加集計として、GOLD Stage（Ⅱ、ⅢまたはⅣ）および GOLD Grade（B または D）に基づき[Gold, 2011]、集計を実施した。なお、GOLD StageⅠ（サルブタモール 吸入後の FEV1 が予測値の 80%以上）の被験者、GOLD Grade A または C（mMRC スコアが 0 または 1）の被験者は組み入れられなかった。GOLD Grade B および D は、前年の増悪の 回数（B は 1 回以下、D は 2 回以上）および mMRC スコア（B、D ともに 2 以上）に基づい た。 人種および年齢のサブグループにおいて被験者数が少ないカテゴリーがあったため、これ らのサブグループ解析は、各サブグループ内のカテゴリーを別々に解析し、被験者が少ない カテゴリーを除外した場合のみ、実施可能とした。 各サブグループ解析において、治療群および各サブグループカテゴリー間の交互作用項の 統計学的検定を実施した。この検討では、人種と年齢のカテゴリーを、それぞれ白人と白人 以外、64 歳以下と 65 歳以上に再分類した。また、地域のカテゴリーについても、欧州と欧 州以外、米国と米国以外に再分類した。 主要評価項目および副次評価項目に関連する治療効果に各サブグループのカテゴリーを通 して一貫性があるかどうかを検討するために、サブグループおよびサブグループと治療群の 交互作用項を共変量とした追加モデルを各ケースにあてはめた。後者は有意水準 10%で検定 を行った。最終時点で統計学的に有意な交互作用が認められた場合、さらに検討した。 2.7.3.1.4.6.1.2. 運動耐容能試験 複合主要評価項目の投与 12 週目の EET および FEV1 トラフ値の併合解析において、年齢、 性別、人種および地域によるサブグループ解析を実施した。 2.7.3.1.4.6.2. 主要な有効性の解析の計画時からの変更 SDAP に規定した主要な有効性の解析の計画時からの変更を以下に示す。 治療効果に対する可逆性の影響をさらに検討するため、追加のサブグループ解析を実施 した。 救済薬の使用状況および SGRQ 合計スコアについて、サルブタモールに対する可 逆性に基づくサブグループ解析 FEV1 トラフ値および TDI focal score について、サルブタモールおよびイプラトロ ピウムに対する可逆性に基づくサブグループ解析 Apr 09 2014 15:55:03 2.7.3 - p. 25 2.7.3. 臨床的有効性 FEV1 トラフ値、TDI focal score、救済薬の 1 日あたりの平均使用回数および SGRQ 合計スコアについて、サルブタモールに対する可逆性および GOLD 分類に基づく サブグループ解析 主要な有効性試験について、年齢および人種のサブグループにおいて被験者数が少ない カテゴリーがあったため、年齢については 85 歳以上を、人種についてはハワイ先住民 または他の太平洋諸島の先住民を除外し、各サブグループ内で別々に解析した。 運動耐容能試験について、人種のサブグループにおいて被験者数が少ないカテゴリーが あったため、アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統および白人について別々に解析した。 SDAP には試験間の異質性検定について矛盾した記述があった。SDAP では主要評価項 目および複合主要評価項目についてのみ実施するとの記述、ならびに最初の COPD の 増悪までの時間について実施するとの記述があった。主要評価項目および複合主要評価 項目についてのみ実施するとの記述が正しい内容であったため、最初の COPD の増悪 までの時間について試験間の異質性検定は実施せず、主要評価項目および複合主要評価 項目についてのみ実施した。 2.7.3.1.4.7. メタ解析 UMEC/VI の臨床開発プログラムの一部として 2 種類のメタ解析を行った。 UMEC の用量反応を詳細に検討するため、post-hoc 解析として 2 本の用量反応試験 （AC4113073 試験および AC4115321 試験）のメタ解析を実施した。 COPD 患者に UMEC/VI 125/25 μg、UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC 125 μg、VI 25 μg およ び TIO を 1 日 1 回投与した時の UMEC/VI の有効性（呼吸困難に対する効果）を検討す るため、2 本の第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、並行群間試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）のメタ解析を実施した。本メタ解析は、DB2113360 試験および DB2113374 試験の治験実施計画書に規定されていた。 2.7.3.1.4.7.1. UMEC の用量設定に関する解析（AC4116689 メタ解析） AC4113073 試験および AC4115321 試験のデータを用いて UMEC の用量反応のメタ解析を 実施し、報告書を作成した（AC4116689 メタ解析）。 2.7.3.1.4.7.2. TDI に関する解析（DB2116844 メタ解析） DB2113360 試験および DB2113374 試験のデータを用いて TDI のメタ解析を実施し、報告 書を作成した（DB2116844 メタ解析）。 本メタ解析の主要評価項目は投与 168 日目の TDI focal score であった。TDI は DB2113360 試験および DB2113374 試験の有効性評価項目であり、EMA の COPD 治療薬開発のガイドラ イン[CPMP/EWP/562/98, 1999]で必要とされる症状の改善効果のエビデンスを得るために、 ならびに症状の評価項目を必要とする地域における承認申請を支持するために含められた。 個々の試験の被験者数は、メタ解析における TDI focal score の UMEC/VI 群と TIO 群の比 較において十分な検出力を有するように設定された。 Apr 09 2014 15:55:03 2.7.3 - p. 26 2.7.3. 臨床的有効性 メタ解析の主要比較として、投与 168 日目の TDI を UMEC/VI 群と TIO 群で比較すること が事前に規定された。TIO は COPD の標準的治療として設定された。 Apr 09 2014 15:55:04 2.7.3 - p. 27 2.7.3. 2.7.3.2. 臨床的有効性 個々の試験結果の要約 2.7.3.2.1. 2.7.3.2.1.1. 主要な有効性試験 DB2113361 試験 DB2113361 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 125/25 μg、UMEC 125 μg および VI 25 μg を、NDPI を用いて 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価する、無 作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 2114 例の被験者が組み入れられ、1493 例が UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群、VI 25 μg 群またはプラセボ群に 3：3：3：2 の割合で無作為に割り付けられた。1489 例が ITT 集団に含まれ、1118 例が試験を完了した。 予定治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群で 167 ～168 日間と同様であった。 2.7.3.2.1.1.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった。被験者の大多数は白人 （88%）および男性（65%）で、平均年齢は 62.9 歳、平均 BMI は 26.64 kg/m2 であった。 スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および喫煙状況はすべての治療群で同様であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 38.9 年、44.0 pack-years）、被験 者の 52%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と診 断されてからの期間は、被験者の大多数（75%）で 10 年未満であった。被験者の大多数は スクリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性ステロイド薬および／または抗生物質の投与 を必要とする COPD の増悪はなく（76%）、入院を必要とする COPD の増悪もなかった （91%）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 48.2%（範囲： 47.6～48.8%）であった。他の肺機能パラメータもすべての治療群で同様であった。 被験者の 47%は GOLD StageⅡであり、53%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。被験者の 54% はサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し（FEV1 がベースラインと 比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加）、31%がサルブタモール吸入に対して可逆性を示 した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合はすべての治療群で同様であっ た（44～50%）。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値（2.3～2.4）および分布はすべ ての治療群で同様であった。 2.7.3.2.1.1.2. 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、投与 169 日目の FEV1 トラフ値、投与 168 日目の TDI focal score、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の順で適用した。 主要評価項目および副次評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-1 に示す。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値の解析では、検定階層のすべての比較で統計学的に有意であ った。投与 168 日目の TDI focal score については、UMEC/VI 125/25 μg 群はプラセボ群との Apr 09 2014 15:55:04 2.7.3 - p. 28 2.7.3. 臨床的有効性 比較では統計学的に有意であったが、UMEC 125 μg 群とプラセボ群の比較では統計学的に 有意ではなかった。このため、これ以降のすべての統計解析の結果についても順次記述する が、厳密な推測ではない。 表 2.7.3.2-1 主要評価項目および副次評価項目の結果：ステップダウン閉検定 （DB2113361 試験、ITT 集団） UMEC/VI 125/25 vs. Placebo UMEC 125 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 UMEC/VI 125/25 vs. Placebo UMEC 125 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 UMEC/VI 125/25 vs. Placebo UMEC 125 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 Primary Endpoint Trough FEV1 (L) at Day 169 Treatment Difference 95% CI p-value 0.238 (0.200, 0.276) <0.001 0.160 (0.122, 0.198) <0.001 0.124 (0.086, 0.162) <0.001 0.114 (0.081, 0.148) <0.001 0.079 (0.046, 0.112) <0.001 Secondary Endpoint TDI Score at Day 168 Treatment Difference 95% CI p-value 1.0 (0.5, 1.5) <0.001 0.4 (-0.1, 0.9) 0.108 0.5 (0.0, 1.0) 0.054 0.5 (0.1, 1.0) 0.019 0.6 (0.2, 1.0) 0.006 Secondary Endpoint 0 to 6 Hour Weighted Mean FEV1 (L) at Day 168 Treatment Difference 95% CI p-value 0.287 (0.250, 0.324) <0.001 0.178 (0.141, 0.216) <0.001 0.145 (0.107, 0.182) <0.001 0.142 (0.109, 0.175) <0.001 0.109 (0.076, 0.141) <0.001 Source: DB2113361 CSR Table 6.05, Table 6.17, Table 6.62 2.7.3.2.1.1.3. 結論 UMEC/VI 125/25 μg、UMEC 125 μg および VI 25 μg の 1 日 1 回投与により、有効性の主 要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値に、プラセボ投与と 比較して統計学的に有意な改善が認められた。 UMEC/VI 125/25 μg 投与により、有効性の主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値に、UMEC 125 μg 投与および VI 25 μg 投与と比較して統計学的 に有意な改善が認められた。 主要評価項目の結果は、副次評価項目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して 実薬群とプラセボ群の比較ならびに UMEC/VI 125/25 μg 群と各単剤群（UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群）の比較で数値上の大きな改善が認められたことからも裏付けら れた。 UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群では投与 168 日目の TDI focal score にベースラインから臨床的に意義ある改善（スコアの改善が 1 以上）がみら れた。UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群における TDI focal score は、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群の投与 168 日目を除くすべての評価時点で、 Apr 09 2014 15:55:04 2.7.3 - p. 29 2.7.3. 臨床的有効性 プラセボ群より改善した。UMEC/VI 125/25 μg 群の TDI focal score は、UMEC 125 μg 群 および VI 25 μg 群と比較して大きかった。 2.7.3.2.1.2. DB2113373 試験 DB2113373 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC 62.5 μg および VI 25 μg を、NDPI を用いて 1 日 1 回 24 時間投与した時の有効性および安全性を評価する、無 作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 2210 例の被験者が組み入れられ、1536 例が UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、 VI 25 μg 群またはプラセボ群に 3：3：3：2 の割合で無作為に割り付けられた。1532 例が ITT 集団に含まれ、1178 例が試験を完了した。 予定治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群で 167 ～168 日間と同様であった。 2.7.3.2.1.2.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった。被験者の大多数は白人 （85%）および男性（71%）で、平均年齢は 63.1 歳、平均 BMI は 26.81 kg/m2 であった。 スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および喫煙状況はすべての治療群で同様であった。 スクリーニング時に、被験者には広範な喫煙歴があり（平均 38.4 年、46.2 pack-years）、被 験者の 50%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と 診断されてからの期間は、被験者の大多数（75%）で 10 年未満であった。被験者の大多数 はスクリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性ステロイド薬および／または抗生物質の投 与を必要とする COPD の増悪はなく（72%）、入院を必要とする COPD の増悪もなかった （89%）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.4%（範囲： 46.7～48.2%）であった。他の肺機能パラメータもすべての治療群で同様であった。 被験者の 46%は GOLD StageⅡであり、54%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。被験者の 55% はサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し、33%がサルブタモール吸 入に対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合はすべて の治療群で同様であった（49～52%）。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値（いず れの群においても 2.4）および分布はすべての治療群で同様であった。 2.7.3.2.1.2.2. 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、投与 169 日目の FEV1 トラフ値、投与 168 日目の TDI focal score、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の順で適用した。 主要評価項目および副次評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-2 に示す。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値の解析では、検定階層のすべての比較で統計学的に有意であ った。投与 168 日目の TDI focal score は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群とプラセボ群との比較では統計学的に有意であったが、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と Apr 09 2014 15:55:05 2.7.3 - p. 30 2.7.3. 臨床的有効性 UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群との比較では統計学的に有意ではなかった。このため、 これ以降のすべての統計解析の結果についても順次記述するが、厳密な推測ではない。 表 2.7.3.2-2 主要評価項目および副次評価項目の結果：ステップダウン閉検定 （DB2113373 試験、ITT 集団） UMEC/VI 62.5/25 vs. Placebo UMEC 62.5 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 62.5 UMEC/VI 62.5/25 vs. Placebo UMEC 62.5 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 62.5 UMEC/VI 62.5/25 vs. Placebo UMEC 62.5 vs. Placebo VI 25 vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 62.5 Primary Endpoint Trough FEV1 (L) at Day 169 Treatment Difference 95% CI p-value 0.167 (0.128, 0.207) <0.001 0.115 (0.076, 0.155) <0.001 0.072 (0.032, 0.112) <0.001 0.095 (0.060, 0.130) <0.001 0.052 (0.017, 0.087) 0.004 Key Secondary Endpoint TDI Score at Day 168 Treatment Difference 95% CI p-value 1.2 (0.7, 1.7) <0.001 1.0 (0.5, 1.5) <0.001 0.9 (0.4, 1.4) <0.001 0.4 (-0.1, 0.8) 0.117 0.3 (-0.2, 0.7) 0.244 Secondary Endpoint 0 to 6 Hour Weighted Mean FEV1 (L) at Day 168 Treatment Difference 95% CI p-value 0.242 (0.202, 0.282) <0.001 0.150 (0.110, 0.190) <0.001 0.122 (0.082, 0.162) <0.001 0.120 (0.084, 0.155) <0.001 0.092 (0.056, 0.127) <0.001 Source: DB2113373 CSR Table 6.05, Table 6.17, Table 6.62 2.7.3.2.1.2.3. 結論 UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC 62.5 μg および VI 25 μg の 1 日 1 回投与により、有効性の 主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値に、プラセボ投与 と比較して統計学的に有意な改善が認められた。 UMEC/VI 62.5/25 μg 投与により、有効性の主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値に、UMEC 62.5 μg 投与および VI 25 μg 投与と比較して統計学 的に有意な改善が認められた。 主要評価項目の結果は、副次評価項目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して 実薬群とプラセボ群の比較ならびに UMEC/VI 62.5/25 μg 群と各単剤群（UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群）の比較で数値上の大きな改善が認められたことからも裏付けら れた。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群において投与 168 日目の TDI focal score にベースラインから臨床的に意義ある改善（スコアの改善が 1 以上）が みられた。UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群の投与 168 日目 の TDI focal score は、プラセボ群と比較して統計学的に有意に改善した。UMEC/VI Apr 09 2014 15:55:05 2.7.3 - p. 31 2.7.3. 臨床的有効性 62.5/25 μg 群の TDI focal score は、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群と比較して大きか ったが、統計学的な有意差は認められなかった。 2.7.3.2.1.3. DB2113360 試験 DB2113360 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 125/25 μg、UMEC/VI 62.5/25 μg、VI 25 μg および TIO 18 μg を 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価する、無 作為化、二重盲検、TIO 対照試験であった。 1141 例の被験者が組み入れられ、846 例が UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC/VI 62.5/25 μg 群、 VI 25 μg 群または TIO 18 μg 群に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けられた。843 例が ITT 集団（安全性の解析集団）に、治験責任医師 040688 の施設で組み入れられた被験者を 除いた 823 例が ITT 集団（有効性およびヘルスアウトカムズの解析集団）に含まれ、696 例 が試験を完了した。 予定治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群で 167 ～168 日間と同様であった。 本試験において、56 例（7%）で治験薬供給の中断により治験薬の投与が一時中断した。 このうち 3 例（UMEC/VI 62.5/25 μg 群 2 例および UMEC/VI 125/25 μg 群 1 例）では、この中 断により服薬遵守率が 80%未満となり、治験実施計画書からの重要な逸脱に該当し、Per Protocol（PP）集団（ITT 集団のうち治験実施計画書からの重要な逸脱が認められなかった 被験者集団）から除外された。PP 集団における解析結果は、ITT 集団における解析結果 （2.7.3.2.1.3.2.）を支持するものであった。 2.7.3.2.1.3.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった。被験者の大多数は白人 （86%）および男性（69%）で、平均年齢は 62.9 歳、平均 BMI は 27.20 kg/m2 であった。 スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および喫煙状況はすべての治療群で同様であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 36.7 年、43.0 pack-years）、被験 者の 51%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と診 断されてからの期間は被験者の大多数（73%）で 10 年未満であった。被験者の大多数はス クリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性ステロイド薬および／または抗生物質の投与を 必要とする COPD の増悪はなく（69%）、入院を必要とする COPD の増悪もなかった （85%）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.7%（範囲： 47.2～48.0%）であった。他の肺機能パラメータもすべての治療群で同様であった。 被験者の 47%は GOLD StageⅡであり、53%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。被験者の 50% はサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し、26%がサルブタモール吸 入に対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合はすべて の治療群で同様であった（40～48%）。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値（平均 2.4）および分布はすべての治療群で同様であった。 Apr 09 2014 15:55:05 2.7.3 - p. 32 2.7.3. 2.7.3.2.1.3.2. 臨床的有効性 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、以下のとおりであった。まず UMEC/VI 125/25 μg 群と TIO 群の比較、次に UMEC/VI 125/25 μg 群と VI 25 μg 群の比較を、有効性の主要評価項目 （投与 169 日目の FEV1 トラフ値）および副次評価項目［投与 24 週目（投与 168 日目）の投 与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値］の順で行い、その後に同じ有効性評価項目について UMEC/VI 62.5/25 μg 群と TIO 群の比較、次に UMEC/VI 62.5/25 μg 群と VI 25 μg 群の比較を 有効性の主要評価項目および副次評価項目の順で実施した。 主要評価項目および副次評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-3 に示す。 主要および副次評価項目の解析結果はすべての階層において統計学的に有意であり、ステ ップダウン閉検定手順の条件に適合した。したがって、これ以降の統計学的な解析は厳密な 推測であると考えられる。 表 2.7.3.2-3 主要評価項目および副次評価項目の結果：ステップダウン閉検定 ［DB2113360 試験、ITT（治験責任医師 040688 を除く）集団］ Primary Efficacy Endpoint Trough FEV1 (L) at Day 169 Step-down Testing Order UMEC/VI 125/25 vs. TIO UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 UMEC/VI 125/25 vs. TIO UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 UMEC/VI 62.5/25 vs. TIO UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 UMEC/VI 62.5/25 vs. TIO UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 Treatment Difference (L) 0.088 0.088 0.090 0.090 - 95% CI p-value (0.036, 0.140) (0.036, 0.140) (0.039, 0.141) (0.039, 0.142) - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 - Secondary Efficacy Endpoint 0 to 6 Hour Weighted Mean FEV1 (L) at Day 168 Treatment 95% CI p-value Difference (L) 0.083 (0.031, 0.134) 0.002 0.086 (0.033, 0.138) 0.001 0.074 (0.022, 0.125) 0.005 0.077 (0.025, 0.128) 0.004 Source: DB2113360 CSR Table 6.05, Table 6.17 2.7.3.2.1.3.3. 結論 UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 62.5/25 μg の 1 日 1 回投与により、主要評価項目であ る投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を指標とした肺機能に、TIO 投与およ び VI 25 μg 投与と比較して統計学的に有意な改善が認められた。 主要評価項目の結果は、副次評価項目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値において いずれの UMEC/VI 群と TIO 群との比較およびいずれの UMEC/VI 群と VI 25 μg 群の比 較においても、統計学的に有意な改善が認められたことからも裏付けられた。 2.7.3.2.1.4. DB2113374 試験 DB2113374 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC/VI 125/25 μg、 UMEC 125 μg および TIO 18 μg を 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価 する、無作為化、二重盲検、TIO 対照試験であった。 Apr 09 2014 15:55:05 2.7.3 - p. 33 2.7.3. 臨床的有効性 1191 例の被験者が組み入れられ、872 例が UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC/VI 62.5/25 μg 群、 UMEC 125 μg 群または TIO 18 μg 群に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けられた。869 例 が ITT 集団に含まれ、670 例が試験を完了した。 予定治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群で 167 ～168 日間と同様であった。 本試験において、38 例（4%）で治験薬供給の中断により治験薬の投与が一時中断した。 この中断により服薬遵守率が 80%未満となった被験者はいなかった。 2.7.3.2.1.4.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった。被験者の大多数は白人 （76%）および男性（68%）で、平均年齢は 64.6 歳、平均 BMI は 26.54 kg/m2 であった。 スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および喫煙状況はすべての治療群で同様であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 39.6 年、49.1 pack-years）、被験 者の 45%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と診 断されてからの期間は被験者の大多数（78%）で 10 年未満であった。被験者の大多数はス クリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性ステロイド薬および／または抗生物質の投与を 必要とする COPD の増悪はなく（69%）、入院を必要とする COPD の増悪もなかった （94%）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.1%（範囲： 46.2～47.7%）であった。他の肺機能パラメータもすべての治療群で同様であった。 被験者の 44%は GOLD StageⅡであり、56%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。被験者の 56% はサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し、32%がサルブタモール吸 入に対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合はすべて の治療群で同様であった（47～56%）。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値（平均 2.4～2.5）および被験者のスコア分布はすべての治療群で同様であった。 2.7.3.2.1.4.2. 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、DB2113360 試験の統計検定階層と同じであった。 主要評価項目および副次評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-4 に示す。 主要評価項目の投与 169 日目の FEV1 トラフ値は UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群 の比較で統計学的に有意ではなく、ステップダウン閉検定手順の条件に適合しなかった。こ のため、これ以降のすべての統計解析の結果については厳密な推測ではない。 ステップダウン閉検定手順により、主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に ついての UMEC/VI 125/25 μg 群と TIO 群の比較のみが統計学的に有意であった。 Apr 09 2014 15:55:06 2.7.3 - p. 34 2.7.3. 表 2.7.3.2-4 臨床的有効性 主要評価項目および副次評価項目の結果：ステップダウン閉検定 （DB2113374 試験、ITT 集団） Primary Efficacy Endpoint Trough FEV1 (L) at Day 169 Step-down Testing Order UMEC/VI 125/25 vs. TIO UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 UMEC/VI 125/25 vs. TIO UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 UMEC/VI 62.5/25 vs. TIO UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 125 UMEC/VI 62.5/25 vs. TIO UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 125 Secondary Efficacy Endpoint 0 to 6 hour Weighted Mean FEV1 (L) at Day 168 Treatment Difference 95% CI p-value (L) - Treatment Difference (L) 0.074 95% CI p-value (0.025, 0.123) 0.003 0.037 (-0.012, 0.087) 0.142 - - - - - - 0.101 (0.055, 0.147) <0.001 - - - 0.076 (0.029, 0.122) 0.001 0.060 (0.010, 0.109) 0.018 - - - 0.022 (-0.027, 0.072) 0.377 - - - - - - 0.096 (0.050, 0.142) <0.001 - - - 0.070 (0.024, 0.117) 0.003 Source: DB2113374 CSR Table 6.05, Table 6.17 2.7.3.2.1.4.3. 結論 UMEC/VI 125/25 μg の 1 日 1 回投与により、主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を指標とした肺機能に、TIO 投与と比較して統計学的に有意な 改善が認められた。UMEC/VI 125/25 μg 投与と UMEC125 μg 投与との比較では主要評価 項目に関して統計学的な有意差は認められなかった。 UMEC/VI 62.5/25 μg の 1 日 1 回投与により、主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を指標とした肺機能に、TIO 投与と比較して数値的に大きな 改善が認められた。UMEC/VI 62.5/25 μg 投与と UMEC125 μg 投与との比較では主要評 価項目に関して数値的に大きな改善は認められなかった。 2.7.3.2.2. 2.7.3.2.2.1. 運動耐容能試験 DB2114417 試験 DB2114417 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC/VI 125/25 μg を 1 日 1 回 12 週間投与した時の運動耐容能および安全性を、UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg、VI 25 μg またはプラセボと比較するクロスオーバー試験であった。 596 例の被験者が組み入れられ、349 例が 2 種類の治療群から成る投与順に無作為に割り 付けられた。348 例が ITT 集団に含まれ、258 例が試験を完了した。 各治験薬投与期間の予定期間は 12 週間であった。曝露期間の中央値は各治療群で 85.0 日 間であった。 Apr 09 2014 15:55:06 2.7.3 - p. 35 2.7.3. 2.7.3.2.2.1.1. 臨床的有効性 人口統計学的および他の基準値の特性 被験者の大多数は白人（97%）および男性（56%）で、平均年齢は 61.6 歳、平均 BMI は 27.11 kg/m2 であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 39.0 年、48.7 pack-years）、被 験者の 63%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と 診断されてからの期間は被験者の大多数（76%）で 10 年未満であった。サルブタモール吸 入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51.3%であった。ベースライン時の平均 EET は UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では 280.5～322.6 秒、プラセボ群では 316.1 秒であ った。 被験者の 53%は GOLD StageⅡであり、47%が GOLD StageⅢであった。被験者の 55%はサ ルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し、34%がサルブタモール吸入に 対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合は 28%であっ た。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値は 2.3 であった。FRC の予測値に対する割 合の平均値は 153.563%であった。 2.7.3.2.2.1.2. 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、UMEC/VI 125/25 μg 群とプラセボ群の比較を投与 12 週 目の投与後 3 時間の EET、投与 12 週目の FEV1 トラフ値の順で行い、その次に UMEC/VI 62.5/25 μg 群とプラセボ群の比較を投与 12 週目の投与後 3 時間の EET、投与 12 週目の FEV1 トラフ値の順で実施した。 複合主要評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-5 に示す。 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET の解析において、検定階層の最初の比較で統計学的に 有意差は認められなかった。このため、これ以降のすべての統計解析の結果についても順次 記述するが、厳密な推測ではない。UMEC/VI 62.5/25 μg 群とプラセボ群および UMEC/VI 125/25 μg 群とプラセボ群との比較にのみ検出力があった。 表 2.7.3.2-5 複合主要評価項目の結果：ステップダウン閉検定 （DB2114417 試験、ITT 集団） Step-down Testing Order UMEC/VI 125/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 125/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 μg vs. Placebo Co-Primary Efficacy Endpoint 3-hour Postdose EET at Week 12 Treatment Difference 95% CI p-value (s) 32.4 -3.9, 68.8 0.080 21.9 -14.2, 58.0 0.234 - Source: DB2114417 CSR Table 6.06, Table 6.18 Apr 09 2014 15:55:06 2.7.3 - p. 36 Co-Primary Efficacy Endpoint Trough FEV1 (L) at Week 12 Treatment Difference 95% CI p-value (L) 0.169 0.129, 0.209 <0.001 0.211 0.172, 0.249 <0.001 2.7.3. 2.7.3.2.2.1.3. 臨床的有効性 結論 UMEC/VI 125/25 μg および UMEC/VI 62.5/25 μg の 1 日 1 回投与により、有効性の複合主 要評価項目である投与 12 週目の EET に、プラセボ投与と比較して統計学的および臨床 的に有意な改善は認められなかった。 UMEC/VI の両群において、複合主要評価項目の FEV1 トラフ値にプラセボ群と比較し て数値上の大きな改善が認められた。 2.7.3.2.2.2. DB2114418 試験 DB2114418 試験は COPD 患者を対象に UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC/VI 125/25 μg を 1 日 1 回 12 週間投与した時の運動耐容能および安全性を、UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg、VI 25 μg またはプラセボと比較するクロスオーバー試験であった。 634 例の被験者が組み入れられ、308 例が 2 種類の治療群から成る投与順に無作為に割り 付けられた。307 例が ITT 集団に含まれ、217 例が試験を完了した。 各治験薬投与期間の予定期間は 12 週間であった。曝露期間の中央値は各治療群で 85.0 日 間であった。 2.7.3.2.2.2.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 被験者の大多数は白人（97%）および男性（55%）で、平均年齢は 62.6 歳、平均 BMI は 27.02 kg/m2 であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 39.9 年、47.4 pack-years）、被 験者の 61%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と 診断されてからの期間は被験者の大多数（75%）で 10 年未満であった。サルブタモール吸 入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51.3%であった。ベースライン時の平均 EET は UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では 278.3～323.2 秒、プラセボ群では 339.7 秒であ った。 被験者の 52%は GOLD StageⅡであり、47%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。被験者の 66% はサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示し、39%がサルブタモール吸 入に対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合は 39%で あった。スクリーニング時の mMRC スコアの平均値は 2.3 であった。FRC の予測値に対す る割合の平均値は 151.569%であった。 2.7.3.2.2.2.2. 有効性の結果 本試験における統計検定階層は、DB2114417 試験の統計検定階層と同じであった。 複合主要評価項目のステップダウン閉検定の結果を表 2.7.3.2-6 に示す。 投与 12 週目の投与後 3 時間の ETT および投与 12 週目の FEV1 トラフ値の解析において、 検定階層のすべての比較は統計学的に有意であった。UMEC/VI 62.5/25 μg 群とプラセボ群お よび UMEC/VI 125/25 μg 群とプラセボ群との比較にのみ検出力があった。 Apr 09 2014 15:55:06 2.7.3 - p. 37 2.7.3. 表 2.7.3.2-6 臨床的有効性 複合主要評価項目の結果：ステップダウン閉検定 （DB2114418 試験、ITT 集団） Step-down Testing Order UMEC/VI 125/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 125/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 μg vs. Placebo UMEC/VI 62.5/25 μg vs. Placebo Co-Primary Efficacy Endpoint 3-hour Postdose EET at Week 12 Treatment Difference 95% CI p-value (s) 65.8 20.3, 111.3 0.005 69.4 24.5, 114.4 0.003 - Co-Primary Efficacy Endpoint Trough FEV1 (L) at Week 12 Treatment Difference 95% CI p-value (L) 0.261 0.220, 0.303 <0.001 0.243 0.202, 0.284 <0.001 Source: DB2114418 CSR Table 6.06, Table 6.18 2.7.3.2.2.2.3. 結論 UMEC/VI 125/25 μg および UMEC/VI 62.5/25 μg の 1 日 1 回投与により、有効性の複合主 要評価項目の投与 12 週目の EET に、プラセボ投与と比較して統計学的および臨床的に 有意な改善が認められた。 UMEC/VI の両群において、複合主要評価項目の投与 12 週目の FEV1 トラフ値にプラセ ボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。 2.7.3.2.3. 2.7.3.2.3.1. 有効性を支持するその他の臨床試験 DB2113359 試験 DB2113359 試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を、 NDPI を用いて 1 日 1 回 52 週間（12 ヵ月）投与した時の安全性および忍容性を評価する、 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 893 例の被験者が組み入れられ、563 例が UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群または プラセボ群に 2：2：1 の割合で無作為に割り付けられた。562 例が ITT 集団に含まれ、342 例が試験を完了した。 予定治療期間は 12 ヵ月間（364 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群で 約 357 日間と同様であった。 2.7.3.2.3.1.1. 人口統計学的および他の基準値の特性 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった。被験者の大多数は白人 （94%）および男性（67%）で、平均年齢は 61.3 歳、平均 BMI は 27.91 kg/m2 であった。 スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および喫煙状況はすべての治療群で同様であった。 スクリーニング時に被験者には広範な喫煙歴があり（平均 37.1 年、41.7 pack-years）、被験 者の 63%は現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）であった。COPD と診 断されてからの期間は被験者の大多数（78%）で 10 年未満であった。サルブタモール吸入 後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 54.7%（範囲：54.2～55.1%）であった。他の肺 機能パラメータもすべての治療群で同様であった。 Apr 09 2014 15:55:07 2.7.3 - p. 38 2.7.3. 臨床的有効性 被験者の 60%は GOLD StageⅡであり、39%が GOLD StageⅢであった。1 例（1%未満）は GOLD StageⅠであり、GOLD StageⅣの被験者はいなかった。被験者の 34%はサルブタモー ル吸入に対して可逆性を示した。ICS をスクリーニング時に使用していた被験者の割合はす べての治療群で同様であった（32～37%）。 2.7.3.2.3.1.2. 有効性の結果 DB2113359 試験では有効性評価項目は設定しなかったが、安全性評価項目として FEV1 ト ラフ値を 52 週間にわたり評価しており、この結果から UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg の有効性および UMEC/VI の有効性に対する VI による上乗せ効果を支持するデータ が得られた。 投与 6 ヵ月目および 12 ヵ月目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平 均値は、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg 群ではプラセボ群と比較して大きかっ た（表 2.7.3.2-7）。 表 2.7.3.2-7 投与 6 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の FEV1 トラフ値（L） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Month 6 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI Month 12 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI N=109 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 103 79 1.489 (0.0320) -0.015 (0.0320) - 215 163 1.649 (0.0221) 0.144 (0.0221) 0.160 (0.083,0.236) 216 178 1.686 (0.0214) 0.181 (0.0214) 0.197 (0.121,0.272) 103 66 1.459 (0.0332) -0.045 (0.0332) - 215 132 1.637 (0.0232) 0.133 (0.0232) 0.178 (0.098,0.258) 216 143 1.691 (0.0224) 0.186 (0.0224) 0.231 (0.153,0.310) Source: DB2113359 CSR Table 7.53 SE：標準誤差 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与直前の測定値）、喫煙状況、施設グループ、月（投与日）、 月（投与日）とベースライン値の交互作用項および月（投与日）と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを 用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3.2.3.1.3. 結論 UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg 群ではプラセボ群と比較して肺機能の大き な改善が 12 ヵ月間にわたり持続した。 Apr 09 2014 15:55:07 2.7.3 - p. 39 2.7.3. 2.7.3.2.3.2. 臨床的有効性 AC4115408 試験 AC4115408 試験は、COPD 患者を対象に UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg を、NDPI を 用いて 1 日 1 回 12 週間投与した時の有効性および安全性を評価する、無作為化、二重盲検、 プラセボ対照、並行群間試験であった。 本試験から UMEC/VI の配合成分である UMEC 単剤の有効性および用量選択を支持するデ ータが得られた（UMEC の用量選択に関する考察については 2.7.3.4.1.1.参照）。 246 例の被験者が組み入れられ、206 例が無作為割付けされた。206 例すべてが ITT 集団 に含まれ、168 例が試験を完了した。 曝露期間の中央値はすべての治療群で 83～84 日間と同様であった。 被験者の大多数は白人（88%）および男性（62%）で、平均年齢は 63.1 歳であった。平均 BMI は 26.99 kg/m2 であり、被験者は体重超過の傾向がみられた。COPD と診断されてから の期間は被験者の大多数で 1 年以上 10 年未満であった。被験者の大多数（54%）は現喫煙 者であり、長期の喫煙歴があった（平均 38.4 年、48.3 pack-years）。サルブタモール吸入後 の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 46.5%（範囲：16～70%）であった。 投与 85 日目の FEV1 トラフ値の結果を表 2.7.3.2-8 に示す。 UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群における投与 85 日目の FEV1 トラフ値のベースラ インからの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群と比較して統計学的および臨床的に有意 に改善した。 表 2.7.3.2-8 投与 85 日目の FEV1 トラフ値（L）（AC4115408 試験、ITT 集団） Placebo Day 85 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value N=68 67 50 1.235 (0.0280) -0.007 (0.0280) - UMEC 62.5 N=69 69 61 1.363 (0.0257) 0.120 (0.0257) 0.127 (0.052,0.202) <0.001 UMEC 125 N=69 66 55 1.388 (0.0268) 0.145 (0.0268) 0.152 (0.076,0.229) <0.001 Source: AC4115408 CSR Table 6.05 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および 5 分の 2 回の測定値の平均値）、喫煙状況、 施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測 定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 Apr 09 2014 15:55:07 2.7.3 - p. 40 2.7.3. 2.7.3.2.4. 臨床的有効性 用量および投与間隔の設定に関する臨床試験 2.7.3.2.4.1. 2.7.3.2.4.1.1. UMEC（COPD 患者を対象とした臨床試験） AC4113589 試験 AC4113589 試験は、COPD 患者を対象に UMEC 125 μg、UMEC 250 μg および UMEC 500 μg を、NDPI を用いて 1 日 1 回 28 日間投与した時の有効性および安全性を評価する無作 為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 421 例の被験者がスクリーニングされ、288 例が無作為に割り付けられた。285 例が ITT 集団に含まれ、264 例が試験を完了した。 平均曝露期間はすべての治療群で 26.6～27.2 日間と同様であった（中央値は各群 28 日 間）。すべての治療群において大半の被験者（96%以上）の曝露期間は 15～30 日間であっ た。 被験者の大多数は白人（96%）および男性（57%）で、平均年齢は 61.4 歳であった。女性 の割合は UMEC 群（42～49%）と比較してプラセボ群（34%）でやや少なかった。平均 BMI はすべての治療群で同様であった（25.60～27.25 kg/m2）。COPD と診断されてからの 期間は被験者の大多数（75%）で 10 年未満であった。被験者の喫煙歴は約 38 年、平均 42.5 pack-years であった。FEV1 の予測値に対する割合（気管支拡張薬吸入後）の平均値はす べての治療群で 51.4～53.9%であった。 投与 29 日目の FEV1 トラフ値の結果を表 2.7.3.2-9 に示す。 いずれの UMEC 群においても、投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化 量の最小二乗平均値は、プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。 表 2.7.3.2-9 投与 29 日目の FEV1 トラフ値（L）（AC4113589 試験、ITT 集団） Day 29 n LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value Placebo N=71 67 1.417 (0.025) 0.013 (0.025) - 125 N=71 64 1.576 (0.025) 0.171 (0.025) 0.159 (0.088,0.229) <0.001 UMEC Once-daily 250 N=72 68 1.586 (0.025) 0.181 (0.025) 0.168 (0.099,0.238) <0.001 500 N=71 64 1.567 (0.025) 0.163 (0.025) 0.150 (0.080,0.220) <0.001 Source: AC4113589 CSR Table 6.02 Note: 反復測定解析には、ベースライン値、国、性別、年齢、治療群、喫煙状況、投与日、投与日とベースライン値の交 互作用項および投与日と治療群の交互作用項を含めた。 2.7.3.2.4.1.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験は COPD 患者を対象に 14 日間、UMEC の 5 用量（62.5 μg、125 μg、 250 μg、500 μg および 1000 μg）を 1 日 1 回投与および UMEC の 3 用量（62.5 μg、125 μg お よび 250 μg）を 1 日 2 回投与した時の用量反応性、安全性、有効性および PK を非盲検の Apr 09 2014 15:55:07 2.7.3 - p. 41 2.7.3. 臨床的有効性 TIO（18 μg）1 日 1 回投与およびプラセボと比較・評価する、無作為化、二重盲検、プラセ ボ対照、3 期、クロスオーバー試験であった。 324 例の被験者がスクリーニングされ、179 例が無作為割付けされた。176 例が mITT 集団 に含まれ、135 例が試験を完了した。 曝露期間の中央値はすべての治療群で 14～15 日間であった。平均曝露期間は UMEC の 1 日 1 回群および 1 日 2 回群が 13.4～15.1 日間、TIO 群が 14.3 日間であった。 mITT 集団の被験者は、大多数（98%）が白人で、男性（57%）が女性（43%）よりやや多 く、平均年齢は 59.7 歳、平均 BMI は 26.71 kg/m2 であった。COPD と診断されてからの期間 は被験者の大多数（77%）で 10 年未満であった。被験者の喫煙歴は平均 39.0 年、52.2 packyears で、被験者の 70%が現喫煙者であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対す る割合の平均値は 52.4%であった。 いずれの UMEC 群および TIO 群においても、投与 15 日目の FEV1 トラフ値のベースライ ンからの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群と比較して統計学的に有意に改善した （p0.03）（表 2.7.3.4-6）。プラセボ群と UMEC 群の差は、UMEC 1 日 1 回投与では 0.095 ～0.186 L、UMEC 1 日 2 回投与では 0.079～0.172 L であった。プラセボ群との差がもっとも 大きかった UMEC 群は、1 日 1 回投与では 1000 μg 群（0.186 L）、1 日 2 回投与では 250 μg 群（0.172 L）であった。 2.7.3.2.4.1.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験は、COPD 患者を対象に 7 日間、UMEC の 4 用量（15.6 μg、31.25 μg、 62.5 μg および 125 μg）を 1 日 1 回投与および UMEC の 2 用量（15.6 μg および 31.25 μg）を 1 日 2 回投与した時の用量反応性を非盲検の TIO（18 μg）1 日 1 回投与およびプラセボと比 較評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完全ブロック、クロスオーバー、用量 設定試験であった。 244 例の被験者が組み入れられ、163 例が無作為割付けされた。163 例すべてが mITT 集団 に含まれ、147 例が試験を完了した。 平均曝露期間はすべての治療群で同様であり（7.2～7.5 日間）、各治験薬投与期間におい て大多数（75%以上）の被験者の曝露期間は 7 日間以上であった。 大多数の被験者は白人（89%）および女性（52%）であった。平均年齢は 59.5 歳であった。 平均 BMI は 27.36 kg/m2 であった。被験者の大半（64%）が組入れ時に現喫煙者であり、長 期の喫煙歴があった（平均 38.2 年、49.4 pack-years）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予 測値に対する割合の平均値は 51.1%であった。 Apr 09 2014 15:55:08 2.7.3 - p. 42 2.7.3. 臨床的有効性 有効性の主要評価項目は投与 8 日目の FEV1 トラフ値であった。本試験における FEV1 ト ラフ値の主解析は、母集団用量反応性モデルを用いて用量反応性を検討することであった。 FEV1 トラフ値を用いた母集団用量反応性モデルより、UMEC の 1 日 1 回投与後の ED50（予 測される最大反応の 50%に必要な用量）の幾何平均値は 37 μg（95% CI：18, 57）であり、 母集団から FEV1 値（最大値）は 0.185 L（95% CI：0.154, 0.216）と予測されたことから、本 剤は強い気管支拡張作用を有することが確認された。本モデルを用いた解析結果より、 FEV1 トラフ値の評価において 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の間には明らかな差は示されな かった。 FEV1 トラフ値の副次的な解析として、投与 8 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの 変化量を検討した（表 2.7.3.4-3）。いずれの UMEC の 1 日 1 回投与および 1 日 2 回投与に おいても、投与 8 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量はプラセボ群と比較し て統計学的に有意な改善が認められた。FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の調整 済平均値のプラセボ群との差は UMEC のすべての群で 0.101～0.183 L（p<0.001）であった。 UMEC 1 日 1 回投与の比較において、UMEC 15.6 μg 群（0.113 L）および UMEC 31.25 μg 群 （0.101 L）は UMEC 62.5 μg 群（0.124 L）および UMEC 125 μg 群（0.183 L）より小さく、 用量に依存した改善が認められた。 2.7.3.2.4.2. 2.7.3.2.4.2.1. VI B2C111045 試験（COPD 患者を対象とした臨床試験） B2C111045 試験は COPD 患者を対象に VI の 5 用量（3 μg、6.25 μg、12.5 μg、25 μg およ び 50 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量反応性、有効性および安全性を評価する無作 為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。 1206 例の被験者がスクリーニングされ、851 例が組み入れられた。605 例が無作為割付け され、602 例が ITT 集団に含まれた。539 例が試験を完了した。 28 日間の治療期間における平均曝露期間は、プラセボ群（26.2 日間）が VI 群（27.0～ 27.5 日間）と比較してやや短かった。すべての治療群において大半の被験者（88%以上）の 曝露期間は 15～30 日間であった。 人口統計学的特性はすべての治療群でほぼ同様であった。大多数の被験者は白人（86%） および男性（61%）であり、平均年齢は 62 歳、平均 BMI は 27.7 kg/m2 であった。COPD と 診断されてからの期間は被験者の大多数（76%）で 10 年未満であった。組入れ時において ほぼ半数（47%）が現喫煙者であり、被験者の喫煙歴は約 38 年、平均 49 pack-years であっ た。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51%であった。ICS を ベースライン時に使用していた被験者の割合は 31%であった。被験者の 36%がサルブタモ ールに対して可逆性があった。本試験では、スクリーニング時のサルブタモールに対する可 逆性に基づき層別割付けを実施した。 Apr 09 2014 15:55:08 2.7.3 - p. 43 2.7.3. 臨床的有効性 投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの調整済平均値に、すべての VI 群にお いてプラセボ群と比較して統計学的に有意で（p<0.001）、用量依存的な改善差が認められ た（表 2.7.3.4-15）。FEV1 トラフ値に臨床的に重要な改善（プラセボ群と比較して 100 mL 以上）がみられた VI 群は、VI 12.5 μg 群（0.110 L）、VI 25 μg 群（0.137 L）および VI 50 μg 群（0.165 L）であり、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群においてのみ 130 mL 以上の改善がみら れた。 2.7.3.2.4.2.2. HZA113310 試験（喘息患者を対象とした臨床試験） HZA11310 試験は、18 歳以上の持続型喘息の患者を対象に 7 日間、VI 6.25 μg、VI 12.5 μg および VI 25 μg を 1 日 1 回投与および VI 6.25 μg を 1 日 2 回投与した時の有効性および安全 性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、5 期、クロスオーバー試験であった。 136 例の被験者がスクリーニングされた。75 例が ITT 集団に含まれ、72 例が試験を完了 した。 治験薬の曝露期間の中央値はすべての治療群で 9～10 日間であった。 大多数の被験者は白人（68%）および女性（63%）であった。平均年齢は 38.9 歳（範囲： 18～71 歳）であった。被験者の大半（87%）は喫煙歴がなかった。スクリーニング時の肺機 能については、気管支拡張薬吸入前の平均 FEV1 値が 2.233 L、気管支拡張薬吸入後の平均 FEV1 値が 2.841 L、FEV1 の予測値に対する割合の平均値が 66.4%、可逆性の平均値が 27.9%、 FEV1 値の可逆性の絶対値の平均値が 607.9 mL であった。 投与 7 日目の FEV1 トラフ値の結果を表 2.7.3.2-10 に示す。 投与 7 日目の FEV1 トラフ値の平均値は、VI 群のいずれの用法、用量においてもプラセボ 群と比較して統計学的に有意な改善が認められ（p<0.001）、VI 群とプラセボ群との差は 0.094～0.140 L であった。 表 2.7.3.2-10 投与 7 日目の FEV1 トラフ値（L） （HZA113310 試験、ITT 集団） Placebo Change from Baseline n LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value N=74 74 2.498 (0.0625) 0.059 (0.0221) - VI 6.25 QD N=73 73 2.593 (0.0626) 0.153 (0.0222) 6.25 BD N=74 74 2.638 (0.0625) 0.198 (0.0221) 12.5 QD N=73 73 2.601 (0.0625) 0.161 (0.0221) 25 QD N=73 73 2.624 (0.0625) 0.184 (0.0221) 0.094 (0.049, 0.140) <0.001 0.140 (0.095, 0.185) <0.001 0.102 (0.057, 0.147) <0.001 0.125 (0.080, 0.170) <0.001 Source: HZA113310 CSR Table 6.2 BD：1 日 2 回、QD：1 日 1 回 Note: 解析は、治療群、治験薬投与期間、性別および年齢を固定効果とした混合効果モデルを用いた共分散分析 （ANCOVA）により実施した。被験者をランダム効果としてあてはめ、治療期間ベースラインの評価を 2 変量応答変数 の一部として含めた。治療期間ベースライン値に関するモデルに治療群の影響はなかった。 Apr 09 2014 15:55:08 2.7.3 - p. 44 2.7.3. 2.7.3.2.4.2.3. 臨床的有効性 B2C109575 試験（喘息患者を対象とした臨床試験） B2C109575 試験は、持続型喘息を有する 12 歳以上の青少年および成人患者を対象に VI 3 μg、VI 6.25 μg、VI 12.5 μg、VI 25 μg および VI 50 μg を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量 反応、有効性および安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、用量 設定試験であった。 1140 例の被験者がスクリーニングされ、614 例が無作為割付けされた。607 例が ITT 集団 に含まれ、539 例が試験を完了した。 治験薬の曝露期間の中央値はすべての治療群で 29 日間であった。 大多数の被験者は白人（73～81%）および女性（50～60%）であった。平均年齢は 39.9～ 44.4 歳であった。被験者の大半（79～86%）は喫煙歴がなかった。気管支拡張薬吸入前の平 均 FEV1 値は 2.127～2.257 L、FEV1 値の可逆性の平均値は 24.2～27.4%、FEV1 値の可逆性の 絶対値の平均値は 517.8～562.7 mL であった。本試験では、ベースライン時の FEV1 の予測 値に対する割合に基づき層別割付けを実施した（40～65%および>65～90%）。 治療期間終了時の FEV1 トラフ値の結果を表 2.7.3.2-11 に示す。 VI の 1 日 1 回 28 日間投与により用量依存的な肺機能の改善が認められ、VI 12.5 μg 群、 VI 25 μg 群および VI 50 μg 群における投与 29 日目の FEV1 トラフ値（投与 28 日目の最終投 与後 23～24 時間に測定した FEV1 値）は、プラセボ群と比較して統計学的に有意に改善し、 プラセボ群との差はそれぞれ 130 mL、121 mL および 162 mL であった。FEV1 の予測値に対 する割合に基づいた各層においても同様の用量依存性が認められた。 表 2.7.3.2-11 治療期間終了時の FEV1 トラフ値（L）（LOCF） （B2C109575 試験、ITT 集団） Placebo Day 28 n LS Mean LS Mean Change (SE) Column vs. placebo Difference 95% CI p-value N=102 95 2.388 0.147 (0.036) - 3 N=101 98 2.452 0.212 (0.036) 0.064 6.25 N=101 99 2.458 0.217 (0.035) 0.069 VI 12.5 N=100 97 2.518 0.278 (0.036) 0.130 25 N=101 99 2.509 0.269 (0.035) 0.121 50 N=102 100 2.550 0.309 (0.035) 0.162 - -0.036,0.164 0.208 -0.029,0.168 0.169 0.030,0.230 0.011 0.023,0.220 0.016 0.062,0.261 0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.4 LOCF：Last Observation Carried Forward Apr 09 2014 15:55:08 2.7.3 - p. 45 2.7.3. 2.7.3.3. 臨床的有効性 全試験を通しての結果の比較と解析 本項では有効性の結果を以下の試験グループにまとめて示す。 主要な有効性試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験） 運動耐容能試験（DB2114417 試験および DB2114418 試験） また、主要な有効性試験の結果の記載においては、TDI focal score の結果に関するメタ解 析（DB2116844 メタ解析）およびヘルスアウトカムズの結果（EQ-5D および CAT スコア） の要約において、TIO 対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）というグループ も用いた。 2.7.3.3.1. 2.7.3.3.1.1. 試験対象集団 被験者集団の要約 被験者の大半（77%）は主要な有効性試験を完了した。よくみられたおもな試験中止理 由は効果不十分（7%）および有害事象（6%）であった。 主要な有効性試験の被験者の大半は白人（84%）および男性（68%）で、平均年齢は 63.3 歳、平均 BMI は 26.76 kg/m2 であった。 主要な有効性試験の被験者は中等度～極めて高度の気流閉塞を有する COPD 患者集団 であった（サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.7%）。 気流閉塞に基づき、GOLD StageⅠの被験者は含まれておらず、GOLD StageⅡは被験者 の 46%、GOLD StageⅢが 43%および GOLD StageⅣが 11%であった。症状および増悪の リスクによる最新の GOLD 分類では、GOLD Grade B が被験者の 88%、GOLD Grade D が 12%であった。被験者の大半（76%）は COPD と診断されてから 10 年以下であった。 被験者の大半（72%）はスクリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性ステロイド薬お よび／または抗生物質の投与を必要とする COPD の増悪はなかった。被験者には広範 な喫煙歴があり（平均 45.3 pack-years）、ICS をスクリーニング時に使用していた被験 者の割合は 49%であった。被験者の 31%がサルブタモール吸入に対して可逆性を示し、 53%がサルブタモール＋イプラトロピウム吸入に対して可逆性を示した。 試験対象集団について主要な有効性試験と運動耐容能試験で異なった点は、運動耐容能 試験では、運動制限のある被験者を選択するために肺過膨張の記録がある被験者を組入 れ基準に含めていたこと（組入れ基準では FRC が予測値の 120%以上であったが、実際 の FRC の予測値に対する割合の平均値は約 150%であった）、およびサルブタモール吸 入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値（51.3%）がやや高かったことであった。 また、運動耐容能試験では、スクリーニング時に ICS を使用していた被験者の割合も少 なかった（33%）。 人口統計学的および他の基準値の特性に関して主要な有効性試験および運動耐容能試験 に特記すべき違いはなかった。 Apr 09 2014 15:55:09 2.7.3 - p. 46 2.7.3. 2.7.3.3.1.2. 2.7.3.3.1.2.1. 臨床的有効性 解析対象集団の被験者数 主要な有効性試験 主要な有効性試験の各試験および併合解析について、無作為割付けされた被験者数および ITT 集団の被験者数を表 2.7.3.3-1 に示す。また、TIO 対照試験についても示す。 表 2.7.3.3-1 被験者集団の要約（主要な有効性試験：個々の試験、 TIO 対照試験および併合解析） Population Placebo N=557 Randomized All Studies DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 DB2113360 & DB2113374 Intent-to-Treat All Studies DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 DB2113360 & DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=839 N=830 557 277 280 0 0 0 839 0 414 207 218 425 555 (>99) 275 (>99) 280 (100) 0 0 0 837 (>99) 0 413 (>99) 207 (100) 217 (>99) 424 (>99) 830 403 0 210 217 427 UMEC UMEC 62.5 125 N=421 N=631 Number of Subjects 421 631 0 409 421 0 0 0 0 222 0 222 VI 25 N=1030 TIO Total N=419 N=4727 1030 404 421 205 0 205 419 0 0 204 215 419 4727 1493 1536 826 872 1698 418 (>99) 0 0 203 (>99) 215 (100) 418 (>99) 4713 (>99) 1489 (>99) 1532 (>99) 823 (>99) 869 (>99) 1692 (>99) Number of Subjects (% of Randomized) 826 (>99) 418 (>99) 629 (>99) 1030 (100) 403 (100) 0 407 (>99) 404 (100) 0 418 (>99) 0 421 (100) 208 (>99) 0 0 205 (100) 215 (>99) 0 222 (100) 0 423 (>99) 0 222 (100) 205 (100) Source: ISE Table 3.01 主要な有効性試験におけるサブグループ別の被験者数は表 2.7.3.3-36 に示す。 2.7.3.3.1.2.2. 運動耐容能試験 運動耐容能試験の各試験および併合解析について、無作為割付けされた被験者数および ITT 集団の被験者数を表 2.7.3.3-2 に示す。 表 2.7.3.3-2 Randomized All Studies DB2114417 DB2114418 Intent-to-Treat All Studies DB2114417 DB2114418 被験者集団の要約（運動耐容能試験：個々の試験および併合解析） Placebo UMEC/VI 62.5/25 321 170 151 282 152 130 321 (100) 170 (100) 151 (100) 282 (100) 152 (100) 130 (100) UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 Number of Subjects 273 90 91 145 49 50 128 41 41 Number of Subjects (% of Randomized) 272 (>99) 89 (99) 91 (100) 144 (>99) 49 (100) 50 (100) 128 (100) 40 (98) 41 (100) Source: ISE Table 3.92 Note: クロスオーバー試験であり、被験者は治療群ごとに集計した。 Apr 09 2014 15:55:09 2.7.3 - p. 47 VI 25 Total 140 76 64 657 349 308 140 (100) 76 (100) 64 (100) 655 (>99) 348 (>99) 307 (>99) 2.7.3. 2.7.3.3.1.3. 2.7.3.3.1.3.1. 臨床的有効性 被験者の内訳 主要な有効性試験 主要な有効性試験では、4713 例の被験者が無作為割付けされ、ITT 集団に含まれた（表 2.7.3.3-3）。大半の被験者（77%）が試験を完了した。よくみられたおもな試験中止理由は 効果不十分（7%）および有害事象（6%）であった。COPD の増悪による効果不十分のため に試験中止となった被験者の割合は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群が 4～7%、プラ セボ群が 11%、TIO 群が 4%であった。有害事象のために試験中止となった被験者の割合は、 UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群が 6～8%、プラセボ群が 5%、TIO 群が 5%であった。 Apr 09 2014 15:55:09 2.7.3 - p. 48 表 2.7.3.3-3 Placebo 2.7.3 - p. 49 Completion Status Completed a Withdrawn Primary Reason/Subreason b for Withdrawal Adverse event Lack of efficacy Exacerbation Protocol deviation Subject reached protocol-defined stopping criteria ECG abnormality Lab abnormality Holter abnormality Study closed/terminated Lost to follow-up Withdrew consent Subject relocated Frequency of visits Burden of procedures Other 被験者の内訳（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 VI 25 N=1030 TIO Total N=418 N=4713 659 (80) 167 (20) 324 (78) 94 (22) 477 (76) 152 (24) 779 (76) 251 (24) 349 (83) 69 (17) 3647 (77) 1066 (23) 53 (6) 41 (5) 35 (4) 11 (1) 26 (3) 47 (6) 38 (5) 33 (4) 13 (2) 34 (4) 34 (8) 20 (5) 18 (4) 7 (2) 13 (3) 41 (7) 60 (10) 46 (7) 4 (<1) 22 (3) 59 (6) 85 (8) 70 (7) 22 (2) 40 (4) 20 (5) 19 (5) 15 (4) 1 (<1) 11 (3) 280 (6) 344 (7) 277 (6) 66 (1) 171 (4) 23 (3) 0 3 (<1) 0 3 (<1) 31 (4) 3 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 19 (2) 32 (4) 0 2 (<1) 0 4 (<1) 31 (4) 5 (<1) 6 (<1) 4 (<1) 14 (2) 7 (2) 2 (<1) 4 (<1) 0 0 20 (5) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 10 (2) 14 (2) 0 8 (1) 0 2 (<1) 23 (4) 1 (<1) 0 4 (<1) 15 (2) 30 (3) 2 (<1) 9 (<1) 0 5 (<1) 40 (4) 6 (<1) 7 (<1) 4 (<1) 16 (2) 11 (3) 0 0 0 3 (<1) 15 (4) 0 2 (<1) 5 (1) 8 (2) 133 (3) 4 (<1) 35 (<1) 0 18 (<1) 187 (4) 20 (<1) 24 (<1) 29 (<1) 90 (2) N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 387 (70) 168 (30) 672 (80) 165 (20) 26 (5) 81 (15) 60 (11) 8 (1) 25 (5) 16 (3) 0 9 (2) 0 1 (<1) 27 (5) 3 (<1) 5 (<1) 4 (<1) 8 (1) Source: ISE Table 3.02 ECG：心電図 a. 治療期間中の最終来院（Visit 9）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選択しないことも可能であった。 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:09 2.7.3. 2.7.3.3.1.3.2. 臨床的有効性 運動耐容能試験 運動耐容能試験では、655 例の被験者が無作為割付けされ、ITT 集団に含まれた（表 2.7.3.3-4）。大半の被験者（73%）が試験を完了した。よくみられたおもな試験中止理由は 効果不十分（11%）および有害事象（8%）であった。COPD の増悪による効果不十分のため に試験中止となった被験者の割合は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群が 2～8%、プラ セボ群が 6%であった。有害事象のために試験中止となった被験者の割合は、UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 群が 3～6%、プラセボ群が 5%であった。 表 2.7.3.3-4 被験者の内訳（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo N=321 Completion Status Completed a 267 (83) Withdrawn 54 (17) Primary/Subreason for Withdrawal b Adverse event 16 (5) Lack of efficacy 26 (8) Exacerbation 20 (6) Protocol deviation 3 (<1) Subject reached protocol-defined stopping criteria 0 ECG abnormality 0 Lab abnormality 0 Study closed/terminated 0 Lost to follow-up 3 (<1) Withdrew consent 6 (2) Subject relocated 2 (<1) Frequency of visits 0 Burden of procedures 2 (<1) Other 2 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=282 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=272 N=89 N=91 VI 25 N=140 N=655 Total 242 (86) 40 (14) 236 (87) 36 (13) 80 (90) 9 (10) 76 (84) 15 (16) 114 (81) 26 (19) 475 (73) 180 (27) 12 (4) 13 (5) 12 (4) 2 (<1) 10 (4) 15 (6) 13 (5) 3 (1) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 0 3 (3) 7 (8) 7 (8) 1 (1) 9 (6) 9 (6) 8 (6) 2 (1) 53 (8) 72 (11) 62 (9) 11 (2) 4 (1) 4 (1) 0 0 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 6 (<1) 6 (<1) 0 0 2 (<1) 7 (2) 2 (<1) 0 1 (<1) 4 (1) 3 (1) 0 1 (<1) 0 0 3 (3) 0 1 (1) 0 1 (1) 3 (3) 0 0 0 2 (1) 3 (2) 0 0 1 (<1) 12 (2) 25 (4) 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (1) 0 2 (<1) 0 2 (2) 1 (1) 3 (3) 2 (1) 1 (<1) 6 (<1) 14 (2) Source: ISE Table 3.93 Note: いずれの治験薬投与期間も完了した被験者は、投与された治療群ごとおよび Total に含めて集計した。 第 2 治験薬 投与期間の前に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間および Total のいずれにおいても中止例として集計した。第 2 治 験薬投与期間中に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間の完了例として、また第 2 治験薬投与期間および Total の中止 例として集計した。 a. 最終来院を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、該当する治験薬投与期間を完了したとみなした。 b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選 択しないことも可能であった。 2.7.3.3.1.4. 2.7.3.3.1.4.1. 人口統計学的特性 主要な有効性試験 主要な有効性試験における被験者の人口統計学的特性はすべての治療群でおおむね同様で あった（表 2.7.3.3-5）。被験者の大半は白人（84%）および男性（68%）で、平均年齢は 63.3 歳であった。被験者の 8%はヒスパニックまたはラテン系であった。平均 BMI は 26.76 kg/m2 であり、やや体重超過の傾向がみられた。 Apr 09 2014 15:55:10 2.7.3 - p. 50 表 2.7.3.3-5 人口統計学的特性（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 51 UMEC 125 N=629 629 63.6 8.45 40, 86 629 211 (34) 418 (66) 629 42 (7) 587 (93) 629 10 (2) 0 77 (12) 0 VI 25 N=1030 1030 62.9 8.73 40, 88 1030 340 (33) 690 (67) 1030 57 (6) 973 (94) 1030 19 (2) 24 (2) 76 (7) 2 (<1) Total N=418 418 64.1 8.87 41, 88 418 127 (30) 291 (70) 418 61 (15) 357 (85) 418 14 (3) 19 (5) 38 (9) 0 N=4713 4713 63.3 8.70 40, 93 4713 1497 (32) 3216 (68) 4713 382 (8) 4331 (92) 4713 125 (3) 85 (2) 425 (9) 4 (<1) 49 (9) 0 475 (86) 72 (9) 2 (<1) 690 (82) 76 (9) 0 694 (84) 35 (8) 0 354 (85) 77 (12) 0 533 (85) 74 (7) 0 899 (87) 38 (9) 0 336 (80) 421 (9) 2 (<1) 3981 (84) 0 2 (<1) 0 10 (2) 0 555 168.5 9.12 139, 190 555 76.20 19.386 34.0, 170.0 0 0 0 27 (3) 0 837 169.0 9.73 144, 198 837 77.75 19.283 34.3, 160.9 0 1 (<1) 0 11 (1) 0 826 169.5 9.17 138, 200 825 76.47 17.858 36.0, 170.0 1 (<1) 1 (<1) 0 10 (2) 0 418 168.7 9.34 138, 200 418 75.62 18.643 36.2, 153.1 0 0 0 8 (1) 1 (<1) 629 169.1 8.82 142, 198 629 75.91 18.754 33.8, 160.1 0 2 (<1) 1 (<1) 9 (<1) 0 1030 169.1 8.94 142, 196 1029 77.47 18.923 37.0, 146.1 0 1 (<1) 0 10 (2) 0 418 168.7 9.02 146, 192 418 76.95 19.104 40.7, 157.3 1 (<1) 7 (<1) 1 (<1) 85 (2) 1 (<1) 4713 169.0 9.17 138, 200 4711 76.78 18.833 33.8, 170.0 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:10 UMEC 62.5 N=418 418 64.0 9.16 40, 93 418 120 (29) 298 (71) 418 37 (9) 381 (91) 418 14 (3) 3 (<1) 35 (8) 0 TIO N=555 555 62.2 8.79 40, 86 555 185 (33) 370 (67) 555 26 (5) 529 (95) 555 18 (3) 1 (<1) 49 (9) 0 UMEC/VI 125/25 N=826 826 63.4 8.40 40, 84 826 268 (32) 558 (68) 826 62 (8) 764 (92) 826 21 (3) 22 (3) 77 (9) 1 (<1) 2.7.3. Demographic Characteristic Age (years), n Mean SD Min, Max Sex, n Female, n (%) Male, n (%) Ethnicity, n Hispanic/Latino, n (%) Not Hispanic/Latino, n (%) Race, n African American/African heritage, n (%) American Indian or Alaska native, n (%) Asian, n (%) Central/South Asian heritage, n (%) Japanese/East Asian heritage/ Southeast Asian heritage, n (%) Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) White, n (%) African American/African heritage & American Indian or Alaska native & White, n (%) African American/African heritage & White, n (%) American Indian or Alaska native & Asian, n (%) American Indian or Alaska native & White, n (%) Asian & White, n (%) Height (cm), n Mean SD Min, Max Weight (kg), n Mean SD Min, Max UMEC/VI 62.5/25 N=837 837 63.6 8.67 40, 86 837 246 (29) 591 (71) 837 97 (12) 740 (88) 837 29 (3) 16 (2) 73 (9) 1 (<1) 表 2.7.3.3-5 人口統計学的特性（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団）（続き） Placebo Demographic Characteristic Body Mass Index (kg/m2), n Mean SD Min, Max N=555 555 26.70 6.003 12.3, 50.7 UMEC/VI 62.5/25 N=837 837 27.12 5.994 14.5, 54.6 UMEC/VI 125/25 N=826 825 26.48 5.291 13.9, 52.5 UMEC 62.5 N=418 418 26.46 5.595 14.5, 47.1 UMEC 125 N=629 629 26.42 5.791 14.4, 56.7 VI 25 N=1030 1029 26.99 5.917 13.3, 48.3 TIO Total N=418 418 26.89 5.696 15.1, 53.2 N=4713 4711 26.76 5.774 12.3, 56.7 Source: ISE Table 3.06, Table 3.08 Max：最大値、Min：最小値、SD：標準偏差 2.7.3 - p. 52 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:10 2.7.3. 2.7.3.3.1.4.2. 臨床的有効性 運動耐容能試験 運動耐容能試験における被験者の人口統計学的特性を表 2.7.3.3-6 に示す。被験者の大半 は白人（97%）および男性（55%）で、平均年齢は 62.0 歳であった。ヒスパニックまたはラ テン系の被験者はいなかった。平均 BMI は 27.07 kg/m2 であり、やや体重超過の傾向がみら れた。 Apr 09 2014 15:55:10 2.7.3 - p. 53 表 2.7.3.3-6 人口統計学的特性（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 54 UMEC 62.5 N=89 89 61.7 7.92 44, 84 89 36 (40) 53 (60) 89 0 89 (100) 89 5 (6) 0 1 (1) 0 UMEC 125 N=91 91 63.2 8.77 44, 84 91 43 (47) 48 (53) 91 0 91 (100) 91 1 (1) 1 (1) 0 0 VI 25 N=140 140 61.5 8.21 41, 81 140 60 (43) 80 (57) 140 0 140 (100) 140 5 (4) 0 0 0 N=655 655 62.0 8.09 41, 84 655 292 (45) 363 (55) 655 0 655 (100) 655 17 (3) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 312 (97) 0 321 169.4 9.16 148, 191 321 77.2 17.71 34, 134 321 26.82 5.457 15.1, 43.0 1 (<1) 0 269 (95) 2 (<1) 282 170.1 8.83 148, 193 282 77.8 17.68 40, 133 282 26.75 5.224 16.0, 47.5 0 0 267 (98) 0 272 168.9 9.20 148, 193 272 78.2 19.11 34, 142 272 27.31 5.792 15.1, 47.0 1 (1) 0 83 (93) 0 89 169.4 8.58 148, 188 89 77.5 20.53 46, 188 89 26.92 6.439 16.6, 62.8 0 0 89 (98) 0 91 168.7 9.40 151, 188 91 77.0 19.71 40, 142 91 26.90 5.961 15.2, 43.0 0 0 134 (96) 1 (<1) 140 170.1 9.26 151, 193 140 79.7 17.91 42, 132 140 27.44 5.431 15.8, 47.0 1 (<1) 0 634 (97) 2 (<1) 655 169.5 9.09 148, 193 655 78.1 18.88 34, 188 655 27.07 5.736 15.1, 62.8 Source: ISE Table 3.96, Table 3.97 Note: クロスオーバー試験であり、被験者は治療群ごとに集計した。 Apr 09 2014 15:55:11 Total 臨床的有効性 N=321 321 62.0 8.20 42, 84 321 141 (44) 180 (56) 321 0 321 (100) 321 9 (3) 0 0 0 UMEC/VI 125/25 N=272 272 61.8 8.25 41, 81 272 131 (48) 141 (52) 272 0 272 (100) 272 4 (1) 1 (<1) 0 0 2.7.3. Demographic Characteristic Age (years), n Mean SD Min, Max Sex, n Female, n (%) Male, n (%) Ethnicity, n Hispanic/Latino, n (%) Not Hispanic/Latino, n (%) Race, n African American/African heritage, n (%) American Indian or Alaska native, n (%) Asian, n (%) Central/South Asian heritage Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) White, n (%) American Indian or Alaska native & White, n (%) Height (cm), n Mean SD Min, Max Weight (kg), n Mean SD Min, Max Body Mass Index (kg/m2), n Mean SD Min, Max UMEC/VI 62.5/25 N=282 282 62.0 7.88 43, 81 282 122 (43) 160 (57) 282 0 282 (100) 282 10 (4) 0 1 (<1) 0 2.7.3. 2.7.3.3.1.5. 2.7.3.3.1.5.1. 臨床的有効性 COPD の病歴および喫煙歴 主要な有効性試験 主要な有効性試験におけるスクリーニング時の COPD の病歴はいずれの治療群でも同様 であり、COPD と診断されてから 1 年未満の被験者が 8%、1 年以上 5 年未満が 37%、5 年以 上 10 年未満が 30%および 10 年以上が 25%であった（表 2.7.3.3-7）。被験者の 66%が慢性 気管支炎、61%が肺気腫と診断された。慢性気管支炎と肺気腫の両方が診断された被験者も みられた。 表 2.7.3.3-7 COPD の罹患期間および診断（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Duration of COPD, n <1 year 1 to <5 years 5 to <10 years 10 to <15 years 15 to <20 years 20 to <25 years 25 years COPD Type a, n Chronic bronchitis Emphysema N=555 555 36 (6) 201 (36) 183 (33) 99 (18) 18 (3) 9 (2) 9 (2) 552 381 (69) 333 (60) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=837 N=826 837 826 83 (10) 76 (9) 313 (37) 282 (34) 239 (29) 260 (31) 129 (15) 132 (16) 36 (4) 34 (4) 20 (2) 31 (4) 17 (2) 11 (1) 836 825 561 (67) 550 (67) 487 (58) 487 (59) Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 418 629 36 (9) 55 (9) 151 (36) 242 (38) 127 (30) 182 (29) 70 (17) 80 (13) 15 (4) 37 (6) 10 (2) 17 (3) 9 (2) 16 (3) 418 625 274 (66) 386 (62) 271 (65) 393 (63) VI 25 N=1030 1030 81 (8) 394 (38) 293 (28) 182 (18) 45 (4) 22 (2) 13 (1) 1029 678 (66) 617 (60) TIO Total N=418 418 33 (8) 161 (39) 118 (28) 68 (16) 26 (6) 9 (2) 3 (<1) 417 266 (64) 257 (62) N=4713 4713 400 (8) 1744 (37) 1402 (30) 760 (16) 211 (4) 118 (3) 78 (2) 4702 3096 (66) 2845 (61) Source: ISE Table 3.12 a. 慢性気管支炎、肺気腫または両方を選択することが可能であった。 主要な有効性試験の被験者の大半において、スクリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身 性ステロイド薬および／または抗生物質の投与を必要とする COPD の増悪はなく（72%）、 入院を必要とする COPD の増悪もなかった（90%）。 すべての治療群でスクリーニング時に広範な喫煙歴があった（平均 38.5 年、45.3 packyears）（表 2.7.3.3-8）。スクリーニング時に、被験者の 49%は現喫煙者（スクリーニング 前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）で、51%は元喫煙者であった。 Apr 09 2014 15:55:11 2.7.3 - p. 55 2.7.3. 表 2.7.3.3-8 喫煙歴および喫煙状況（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Years smoked, n Mean SD Median Min, Max Smoking pack-years a, n Mean SD Median Min, Max Smoking status at Screening, n Current smoker, n (%) Former smoker, n (%) 臨床的有効性 N=555 555 38.5 10.15 40.0 8, 67 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=837 N=826 837 826 38.5 38.4 10.96 10.73 40.0 40.0 8, 67 7, 69 UMEC 62.5 N=418 418 39.1 10.95 40.0 6, 75 UMEC 125 N=629 629 39.7 10.57 40.0 8, 66 VI 25 N=1030 1030 37.7 10.86 40.0 10, 68 TIO Total N=418 418 38.2 10.61 40.0 5, 65 N=4713 4713 38.5 10.73 40.0 5, 75 555 45.4 25.28 40.0 10, 185 837 46.3 26.26 41.0 10, 250 826 45.0 25.03 40.0 3, 225 418 46.8 27.03 41.0 10, 225 629 45.3 24.94 40.0 10, 190 1030 43.1 23.25 40.0 10, 175 418 47.9 28.93 41.0 10, 265 4713 45.3 25.47 40.0 3, 265 555 293 (53) 262 (47) 837 390 (47) 447 (53) 826 415 (50) 411 (50) 418 207 (50) 211 (50) 629 314 (50) 315 (50) 1030 511 (50) 519 (50) 418 196 (47) 222 (53) 4713 2326 (49) 2387 (51) Source: ISE Table 3.16 Smoking pack years =（1 日の喫煙本数/20）×喫煙年数 2.7.3.3.1.5.2. 運動耐容能試験 運動耐容能試験では、COPD と診断されてから 1 年未満の被験者が 8%、1 年以上 5 年未 満が 34%、5 年以上 10 年未満が 34%および 10 年以上が 24%であった（表 2.7.3.3-9）。被験 者の 68%が慢性気管支炎、66%が肺気腫と診断された。慢性気管支炎と肺気腫の両方が診断 された被験者もみられた。 表 2.7.3.3-9 COPD の罹患期間および診断（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Duration of COPD, n <1 year 1 to <5 years 5 to <10 years 10 to <15 years 15 to <20 years 20 to <25 years 25 years COPD Type a, n Chronic bronchitis Emphysema N=321 321 27 (8) 111 (35) 108 (34) 52 (16) 10 (3) 11 (3) 2 (<1) 321 206 (64) 220 (69) UMEC/VI 62.5/25 N=282 281 25 (9) 101 (36) 90 (32) 41 (15) 13 (5) 7 (2) 4 (1) 281 195 (69) 191 (68) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=272 N=89 N=91 272 89 91 20 (7) 6 (7) 6 (7) 97 (36) 29 (33) 32 (35) 95 (35) 31 (35) 27 (30) 40 (15) 16 (18) 17 (19) 10 (4) 3 (3) 3 (3) 6 (2) 3 (3) 5 (5) 4 (1) 1 (1) 1 (1) 272 89 91 184 (68) 59 (66) 61 (67) 164 (60) 64 (72) 51 (56) VI 25 N=140 138 13 (9) 47 (34) 52 (38) 19 (14) 3 (2) 2 (1) 2 (1) 138 96 (70) 93 (67) Total N=655 653 53 (8) 224 (34) 219 (34) 105 (16) 25 (4) 19 (3) 8 (1) 653 441 (68) 430 (66) Source: ISE Table 3.99 Note: クロスオーバー試験であり、被験者は治療群ごとに集計した。 a. 慢性気管支炎、肺気腫または両方を選択することが可能であった。 運動耐容能試験の被験者の大半において、スクリーニング前 12 ヵ月以内に経口／全身性 ステロイド薬および／または抗生物質の投与を必要とする COPD の増悪はなく（77%）、入 院を必要とする COPD の増悪もなかった（94%）。 Apr 09 2014 15:55:11 2.7.3 - p. 56 2.7.3. 臨床的有効性 すべての治療群でスクリーニング時に広範な喫煙歴があった（平均 39.4 年、48.1 packyears）（表 2.7.3.3-10）。スクリーニング時に、被験者の 62%は現喫煙者（スクリーニング 前 6 ヵ月以内の禁煙者も含む）で、38%は元喫煙者であった。 表 2.7.3.3-10 喫煙歴および喫煙状況（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Years smoked, n Mean SD Median Min, Max Smoking pack-years a, n Mean SD Median Min, Max Smoking status at Screening, n Current smoker, n (%) Former smoker, n (%) N=321 321 38.8 9.62 40.0 12, 73 321 47.6 25.10 42.0 10, 153 321 194 (60) 127 (40) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=282 N=272 282 272 39.1 39.2 9.77 9.94 40.0 40.0 11, 61 11, 63 282 272 47.4 46.9 23.32 24.34 43.0 43.0 11, 132 11, 183 282 272 172 (61) 110 (39) 171 (63) 101 (37) UMEC 62.5 N=89 89 39.4 10.32 40.0 10, 62 89 48.8 23.79 43.0 10, 120 89 UMEC 125 N=91 91 40.3 10.45 41.0 11, 63 91 53.5 32.06 46.0 10, 183 91 VI 25 N=140 140 40.7 9.21 41.0 13, 61 140 50.0 24.90 45.5 11, 144 140 N=655 655 39.4 9.93 40.0 10, 73 655 48.1 25.01 44.0 10, 183 655 52 (58) 37 (42) 58 (64) 33 (36) 91 (65) 49 (35) 406 (62) 249 (38) Total Source: ISE Table 3.101 Note: クロスオーバー試験であり、被験者は治療群ごとに集計した。 a. Smoking pack years =（1 日の喫煙本数/20）×喫煙年数 2.7.3.3.1.6. 2.7.3.3.1.6.1. スクリーニングおよびベースラインにおける肺機能 主要な有効性試験 スクリーニング時、被験者は中等度～極めて高度の気流閉塞を有する COPD 患者集団で あった（表 2.7.3.3-11）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.7%（各治療群で 46.8～48.3%）であった。他の肺機能パラメータもすべての治療群で同 様であった。ICS を使用していた被験者の割合もすべての治療群で同様であった（47～ 52%）。 気流閉塞に基づき GOLD StageⅠの被験者は含まれておらず、GOLD StageⅡは被験者の 46%、GOLD StageⅢは 43%および GOLD StageⅣは 11%であった。症状および増悪のリスク による最新の GOLD 分類では、GOLD Grade B は被験者の 88%、GOLD Grade D が 12%であ った。GOLD Stage および GOLD Grade による分類はすべての治療群で同様であった。 Apr 09 2014 15:55:12 2.7.3 - p. 57 表 2.7.3.3-11 スクリーニング時における肺機能（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 58 UMEC 62.5 N=418 417 1.211 0.4764 1.140 0.31, 2.80 417 1.347 0.4730 1.290 0.42, 2.71 412 1.446 0.5133 1.390 0.43, 3.25 417 46.775 11.0696 47.100 19.70, 69.50 UMEC 125 N=629 626 1.243 0.4800 1.160 0.35, 3.09 627 1.400 0.4969 1.340 0.34, 3.23 620 1.500 0.5275 1.430 0.39, 3.46 627 46.379 10.8955 46.100 20.80, 69.80 VI 25 N=1030 1026 1.276 0.4906 1.220 0.34, 3.17 1024 1.425 0.4999 1.360 0.36, 3.24 1017 1.516 0.5356 1.470 0.37, 3.38 1024 47.417 11.2647 47.400 18.90, 77.70 TIO Total N=555 554 1.234 0.4595 1.165 0.38, 2.81 554 1.378 0.4662 1.330 0.47, 2.83 544 1.472 0.4975 1.430 0.51, 3.14 554 46.759 11.3812 46.300 21.90, 73.70 UMEC/VI 125/25 N=826 824 1.246 0.4680 1.190 0.24, 3.00 821 1.392 0.4658 1.340 0.37, 2.84 819 1.483 0.4940 1.440 0.44, 3.29 821 46.380 11.0132 46.100 13.10, 69.90 N=418 413 1.231 0.4693 1.160 0.36, 2.79 415 1.367 0.4694 1.320 0.45, 2.70 413 1.456 0.4957 1.390 0.54, 2.91 415 46.878 11.7713 46.400 19.80, 69.80 N=4713 4697 1.248 0.4803 1.180 0.24, 3.17 4692 1.394 0.4875 1.340 0.34, 3.24 4652 1.488 0.5197 1.430 0.37, 3.69 4692 46.914 11.2427 46.900 13.10, 77.70 554 47.1 12.59 47.0 17, 70 555 275 (50) 280 (50) 834 47.8 13.19 49.7 16, 70 837 408 (49) 429 (51) 821 47.4 12.69 47.6 13, 76 826 389 (47) 437 (53) 417 46.8 13.39 48.3 13, 70 418 219 (52) 199 (48) 627 47.9 12.62 47.9 16, 76 629 317 (50) 312 (50) 1024 48.3 12.94 49.3 15, 74 1030 485 (47) 545 (53) 415 47.5 13.22 48.8 16, 72 418 208 (50) 210 (50) 4692 47.7 12.92 48.4 13, 76 4713 2301 (49) 2412 (51) 2.7.3. Parameter Pre-bronchodilator FEV1 (L), n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol FEV1 (L), n Mean SD Median Min, Max Post-ipratropium FEV1 (L) a, n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol FEV1/FVC (%), n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol Percent Predicted FEV1 (%), n Mean SD Median Min, Max ICS use at Screening, n ICS user, n (%) ICS non-user, n (%) UMEC/VI 62.5/25 N=837 837 1.256 0.4996 1.180 0.30, 3.07 834 1.401 0.5136 1.330 0.35, 3.07 827 1.499 0.5464 1.430 0.37, 3.69 834 47.417 11.4116 47.900 18.50, 69.90 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:12 表 2.7.3.3-11 スクリーニング時における肺機能（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団）（続き） Placebo Parameter GOLD stage, n I: FEV180% predicted, n II: 50%FEV1<80% predicted, n (%) III: 30%FEV1<50% predicted, n (%) IV: FEV1<30% predicted, n (%) GOLD subgroup, n I/II: FEV150% predicted, n (%) III/IV: FEV1<50% predicted, n (%) GOLD grade b, n B (1 exacerbation in past year), n (%) D (2 exacerbations in past year), n (%) N=555 554 0 240 (43) 265 (48) 49 (9) 554 240 (43) 314 (57) 555 494 (89) 61 (11) UMEC/VI 62.5/25 N=837 834 0 409 (49) 331 (40) 94 (11) 834 409 (49) 425 (51) 837 743 (89) 94 (11) UMEC/VI 125/25 N=826 821 0 362 (44) 375 (46) 84 (10) 821 362 (44) 459 (56) 826 727 (88) 99 (12) UMEC 62.5 N=418 417 0 191 (46) 172 (41) 54 (13) 417 191 (46) 226 (54) 418 368 (88) 50 (12) UMEC 125 N=629 627 0 280 (45) 286 (46) 61 (10) 627 280 (45) 347 (55) 629 559 (89) 70 (11) VI 25 N=1030 1024 0 498 (49) 425 (42) 101 (10) 1024 498 (49) 526 (51) 1030 918 (89) 112 (11) TIO Total N=418 415 0 195 (47) 169 (41) 51 (12) 415 195 (47) 220 (53) 418 352 (84) 66 (16) N=4713 4692 0 2175 (46) 2023 (43) 494 (11) 4692 2175 (46) 2517 (54) 4713 4161 (88) 552 (12) 2.7.3 - p. 59 Source: ISE Table 3.18, Table 3.04 a. イプラトロピウム吸入後のスパイロメトリーは、サルブタモール吸入後のスパイロメトリー終了後に行った。 b. 選択基準（mMRC が 2 以上）に基づき、GOLD Grade A および C の被験者は主要な有効性試験に含まれなかった。 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:12 2.7.3. 臨床的有効性 被験者のサルブタモールに対する可逆性を評価するため、サルブタモールの吸入前後にス パイロメトリーを実施した。気管支拡張薬の可逆性をさらに特徴づけるために、サルブタモ ール吸入後のスパイロメトリー後にイプラトロピウムを吸入して再度スパイロメトリーを実 施した。サルブタモール吸入前（ベースライン）と比較して、サルブタモール吸入後の FEV1 が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合をサルブタモールに対して可逆性ありとし、 イプラトロピウム吸入後の FEV1 が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合をサルブタモー ル＋イプラトロピウムに対して可逆性ありとした。 被験者の 53%がサルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性を示し、31%がサルブ タモールに対して可逆性を示した（表 2.7.3.3-12）。 Apr 09 2014 15:55:12 2.7.3 - p. 60 表 2.7.3.3-12 Placebo 2.7.3 - p. 61 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 Total N=418 N=4713 553 13.7 14.64 10.9 -30, 79 553 143.5 155.92 126.0 -323, 823 834 13.9 14.90 12.0 -35, 101 834 146.6 165.19 132.0 -513, 981 821 13.9 14.42 11.8 -33, 82 821 144.2 156.63 136.0 -801, 995 415 13.9 14.92 11.4 -15, 109 415 137.3 147.36 125.0 -322, 654 625 14.7 14.55 12.1 -36, 91 625 157.4 156.97 143.0 -628, 913 1022 13.9 14.46 11.3 -35, 79 1022 149.5 165.62 127.0 -969, 1034 412 13.3 14.87 11.0 -16, 93 412 135.4 155.71 128.0 -363, 755 4682 13.9 14.64 11.6 -36, 109 4682 146.1 159.30 131.0 -969, 1034 543 21.7 18.56 19.9 -30, 110 827 22.5 18.97 19.7 -20, 137 819 21.8 18.23 19.0 -49, 115 411 22.3 18.51 19.8 -28, 153 618 23.3 17.91 20.9 -28, 111 1014 21.5 18.60 18.4 -37, 121 410 21.4 19.54 18.3 -17, 122 4642 22.1 18.58 19.2 -49, 153 543 236.6 192.09 220.0 -320, 900 553 385 (70) 168 (30) 827 245.8 209.67 230.0 -330, 1620 834 586 (70) 248 (30) 819 236.1 188.79 220.0 -690, 1210 821 549 (67) 272 (33) 411 235.7 179.41 220.0 -210, 900 415 294 (71) 121 (29) 618 258.0 190.37 240.0 -460, 1090 625 418 (67) 207 (33) 1014 241.5 203.43 215.0 -740, 1600 1022 697 (68) 325 (32) 410 223.3 191.96 210.0 -210, 920 412 306 (74) 106 (26) 4642 240.8 196.05 220.0 -740, 1620 4682 3235 (69) 1447 (31) 543 255 (47) 288 (53) 827 380 (46) 447 (54) 819 381 (47) 438 (53) 411 188 (46) 223 (54) 618 263 (43) 355 (57) 1014 489 (48) 525 (52) 410 205 (50) 205 (50) 4642 2161 (47) 2481 (53) Source: ISE Table 3.18, Table 3.04 Note: サルブタモール吸入前と比較して、サルブタモール吸入後の FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、被験者はサルブタモールに対して可逆性があるとし、イプラトロピ ウム吸入後の FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、被験者はサルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性があるとした。 Apr 09 2014 15:55:13 臨床的有効性 UMEC/VI 125/25 N=826 TIO N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 2.7.3. Parameter Percent Reversibility to Salbutamol (%), n Mean SD Median Min, Max Reversibility to Salbutamol (mL), n Mean SD Median Min, Max Percent Reversibility to Salbutamol and Ipratropium (%), n Mean SD Median Min, Max Reversibility to Salbutamol and Ipratropium (mL), n Mean SD Median Min, Max Reversibility to Salbutamol, n Not reversible, n (%) Reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropium, n Not reversible, n (%) Reversible, n (%) FEV1 値の可逆性（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3. 2.7.3.3.1.6.2. 臨床的有効性 運動耐容能試験 スクリーニング時、被験者は中等度～高度の気流閉塞を有する COPD 患者集団であった （表 2.7.3.3-13）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51.3%で あった。FRC の予測値に対する割合の平均値は、DB2114417 試験で 153.563%、DB2114418 試験で 151.569%であった。 被験者の 53%が GOLD StageⅠ/Ⅱ、47%が GOLD StageⅢ/Ⅳであった。GOLD StageⅠ/Ⅱの 被験者のうち GOLD StageⅠは 2 例のみであった。被験者の 60%がサルブタモール＋イプラ トロピウムに対して可逆性を示し、37%がサルブタモールに対して可逆性を示した。ICS を 使用していた被験者の割合は 33%であった。 Apr 09 2014 15:55:13 2.7.3 - p. 62 表 2.7.3.3-13 スクリーニング時における肺機能（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 63 UMEC 62.5 N=89 88 1.397 0.4324 1.330 0.53, 2.57 88 1.572 0.4083 1.550 0.70, 2.60 86 1.671 0.4544 1.610 0.74, 2.74 88 48.208 10.1664 48.750 27.70, 67.60 88 53.2 9.80 53.3 35, 70 87 15.7 12.29 14.7 -9, 58 UMEC 125 N=91 91 1.322 0.4230 1.230 0.52, 2.55 90 1.503 0.3989 1.430 0.63, 2.68 90 1.624 0.4287 1.555 0.70, 2.92 90 49.247 11.7911 49.900 25.70, 75.20 90 52.1 10.55 50.4 35, 99 90 16.3 18.69 13.4 -22, 119 VI 25 N=140 140 1.395 0.4500 1.360 0.51, 2.83 140 1.556 0.4454 1.520 0.68, 2.96 138 1.649 0.4912 1.540 0.75, 3.13 140 49.373 9.3916 49.100 29.80, 67.50 140 51.4 9.60 51.0 34, 71 140 13.7 14.70 10.3 -11, 79 Total N=655 654 1.364 0.4374 1.310 0.48, 2.83 652 1.526 0.4176 1.470 0.55, 2.96 643 1.631 0.4543 1.570 0.52, 3.13 652 48.633 10.2093 48.400 25.60, 75.20 652 51.3 9.82 50.8 24, 99 651 14.3 14.93 12.1 -44, 119 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:13 N=321 321 1.346 0.4327 1.290 0.48, 2.77 319 1.511 0.4107 1.480 0.55, 2.81 315 1.622 0.4508 1.570 0.52, 2.99 319 48.762 10.2224 48.400 25.60, 69.90 319 50.9 9.83 50.9 24, 90 319 14.9 15.25 12.8 -44, 79 UMEC/VI 125/25 N=272 272 1.355 0.4339 1.330 0.48, 2.73 271 1.515 0.4184 1.460 0.69, 2.81 268 1.613 0.4505 1.575 0.73, 3.13 271 48.688 9.7297 48.600 25.70, 69.90 271 51.3 9.38 51.4 34, 72 271 13.9 15.10 11.4 -22, 119 2.7.3. Parameter Pre-bronchodilator FEV1 (L), n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol FEV1 (L), n Mean SD Median Min, Max Post-ipratropium FEV1 (L) a, n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol FEV1/FVC (%), n Mean SD Median Min, Max Post-salbutamol Percent Predicted FEV1 (%), n Mean SD Median Min, Max Percent Reversibility to Salbutamol (%), n Mean SD Median Min, Max UMEC/VI 62.5/25 N=282 281 1.400 0.4496 1.360 0.53, 2.83 282 1.547 0.4242 1.500 0.68, 2.96 275 1.666 0.4620 1.620 0.73, 3.06 282 48.380 10.3844 47.600 26.90, 69.90 282 51.5 9.70 50.8 35, 70 281 13.1 14.49 10.9 -44, 73 表 2.7.3.3-13 スクリーニング時における肺機能（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団）（続き） Placebo 2.7.3 - p. 64 N=321 319 166.0 185.55 162.0 -1112, 703 UMEC/VI 125/25 N=272 271 157.1 154.64 144.0 -452, 786 UMEC 62.5 N=89 87 188.1 142.96 184.0 -186, 683 UMEC 125 N=91 90 175.5 181.48 160.0 -452, 786 VI 25 N=140 140 161.6 161.31 140.0 -235, 711 Total N=655 651 162.0 170.60 153.0 -1112, 786 315 22.9 17.07 20.3 -12, 100 274 21.9 17.34 19.1 -14, 97 268 22.1 19.44 18.3 -14, 176 85 22.0 13.37 19.7 -3, 70 90 26.2 24.84 22.0 -3, 176 138 20.3 17.16 17.9 -10, 100 642 22.3 18.18 19.3 -14, 176 315 274.6 181.99 250.0 -240, 950 321 113 (35) 208 (65) 319 166 (52) 153 (48) 319 194 (61) 125 (39) 315 121 (38) 194 (62) 274 268.4 194.86 260.0 -200, 1020 282 85 (30) 197 (70) 282 153 (54) 129 (46) 281 184 (65) 97 (35) 274 112 (41) 162 (59) 268 259.7 192.79 240.0 -200, 1160 272 88 (32) 184 (68) 271 145 (54) 126 (46) 271 178 (66) 93 (34) 268 111 (41) 157 (59) 85 281.3 162.89 270.0 -40, 1020 89 27 (30) 62 (70) 88 55 (63) 33 (38) 87 50 (57) 37 (43) 85 29 (34) 56 (66) 90 296.7 210.05 255.0 -50, 1160 91 30 (33) 61 (67) 90 46 (51) 44 (49) 90 53 (59) 37 (41) 90 34 (38) 56 (62) 138 253.2 193.34 230.0 -180, 910 140 43 (31) 97 (69) 140 76 (54) 64 (46) 140 95 (68) 45 (32) 138 63 (46) 75 (54) 642 267.5 189.72 250.0 -240, 1160 655 219 (33) 436 (67) 652 345 (53) 307 (47) 651 413 (63) 238 (37) 642 259 (40) 383 (60) Apr 09 2014 15:55:13 臨床的有効性 Source: ISE Table 3.95, Table 3.102 Note: クロスオーバー試験であり、被験者は治療群ごとに集計した。 Note: サルブタモール吸入前と比較して、サルブタモール吸入後の FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、被験者はサルブタモールに対して可逆性があるとし、イプラトロピ ウム吸入後の FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、被験者はサルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性があるとした。 a. イプラトロピウム投与後のスパイロメトリーは、サルブタモール投与後のスパイロメトリー終了後に行った。 2.7.3. Parameter Reversibility to Salbutamol (mL), n Mean SD Median Min, Max Percent Reversibility to Salbutamol and Ipratropium (%), n Mean SD Median Min, Max Reversibility to Salbutamol and Ipratropium (mL), n Mean SD Median Min, Max ICS use at Screening, n ICS user, n (%) ICS non-user, n (%) GOLD subgroup, n I & II: FEV150% predicted, n (%) III & IV: FEV1<50% predicted, n (%) Reversibility to Salbutamol, n Not reversible, n (%) Reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropium, n Not reversible, n (%) Reversible, n (%) UMEC/VI 62.5/25 N=282 281 149.5 179.50 142.0 -1112, 594 2.7.3. 2.7.3.3.2. 臨床的有効性 全有効性試験の結果の比較検討 COPD 患者を対象とした有効性試験の結果の一覧を付録 2.7.3.7-1 に添付する。 治療群の比較における多重性を考慮して適用したステップダウン閉検定手順の結果および 個々の試験における重要な評価項目の結果は 2.7.3.2.に示す。本項では各試験内の治療群間 の比較の統計学的有意性を、各試験の検定方針に基づいて示す。いくつかの試験で頑健で再 現性のある所見が得られる場合には、個々の試験の検定の厳密な階層よりもその所見の方が 重要と考えられる。個々の試験の結果は検定の厳密な階層に基づいて記載するが、表中には その断りを入れていない。2.7.3.1.4.4.2.で述べたように、併合解析では正式な多重性に関す る基準は適用しなかった。 2.7.3.3.2.1. 有効性に関する主要な結果の要約 主要な有効性試験において COPD 患者を対象に UMEC/VI、UMEC および VI を 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性の結果は以下のとおりであった。結果の詳細は各項に示す。 プラセボを対照とした主要な有効性試験である DB2113361 試験および DB2113373 試験 において、有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、2 用 量の UMEC/VI 群（125/25 μg および 62.5/25 μg）では同用量の UMEC 群（125 μg および 62.5 μg）、VI 25 μg 群およびプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた （p0.004）。投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、UMEC 125 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認めら れた（p<0.001）。副次評価項目の投与 168 日目の TDI focal score に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して臨床的に意義のある改善（スコアの改善が 1 以 上）が認められた。投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の結果は FEV1 トラフ値の結果 と一致するものであったが、先行する検定階層の治療群間の比較で統計学的な有意性が 示されなかったことから、FEV1 加重平均値およびそれ以降の評価項目については厳密 な推測ではなかった。投与 168 日目の SGRQ 合計スコアに関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して数値的に大きな減少がみられ、その治療群間差は臨床的に 意義のある差（MCID）の 4 に近似または 4 以上であった（p0.001）。投与 1～24 週目 の救済薬の使用状況に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して数値的 に大きな減少が認められた（p0.001）。 TIO を対照とした主要な有効性試験である DB2113360 試験において、主要評価項目で ある投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群および VI 25 μg 群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。副次評価項目 の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の結果は FEV1 トラフ値の結果と一致するもので あった。投与 168 日目の TDI focal score および SGRQ スコアに関して、2 用量の UMEC/VI 群では臨床的に意義のあるベースラインからの改善が認められた。 TIO を対照とした主要な有効性試験である DB2113374 試験において、主要評価項目で ある投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群では TIO 群と比較 して統計学的に有意な改善が認められた（p=0.003）。主要評価項目に関して、 Apr 09 2014 15:55:14 2.7.3 - p. 65 2.7.3. 臨床的有効性 UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群の比較では統計学的に有意差は認められなか ったことから、これ以降の評価項目については厳密な推測ではなかった。投与 169 日目 の FEV1 トラフ値に関して、UMEC/VI 62.5/25 μg 群では TIO 群と比較して数値的に大き な改善が認められた（p=0.018）。副次評価項目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 に関して、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群および UMEC 125 μg 群と比較して数値的に 大きな改善が認められた（p0.003）。投与 168 日目の TDI focal core および SGRQ スコ アに関して、2 用量の UMEC/VI 群および UMEC 125 μg 群では臨床的に意義のあるベー スラインからの改善が認められた。 主要な有効性試験の併合解析の結果は、2 用量の UMEC/VI 群では UMEC 群および VI 群と比較して肺機能に大きな改善がみられたこと、ならびにプラセボ群と比較して TDI focal score および SGRQ スコアに大きな改善がみられたことから、個々の試験の結果を 支持するものであった。 UMEC/VI の有効性が 1 年間持続することについては 2.7.3.5.に記述する。主要評価項目の FEV1 トラフ値に関する UMEC/VI の有効性に対する UMEC 単剤および VI 単剤による上乗せ 効果については 2.7.3.6.2.で考察する。また、UMEC 単剤および VI 単剤の有効性のプラセボ との比較については 2.7.3.6.1.に詳述する。 2.7.3.3.2.2. 2.7.3.3.2.2.1. 2.7.3.3.2.2.1.1. 主要な有効性試験 FEV1 トラフ値 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（主要評価項目） 個々の試験結果 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）およ び各単剤群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）（表 2.7.3.3-14）。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群では各単剤群（DB2113373 試験）と比較して、また VI 25 μg 群 （DB2113360 試験）と比較して統計学的に有意な改善が認められた（それぞれ p0.004、 p<0.001）。UMEC/VI 125/25 μg 群では各単剤群（DB2113361 試験）と比較して、また VI 25 μg 群（DB2113360 試験）と比較して統計学的に有意な改善が認められた（いずれも p<0.001）が、UMEC 125 μg 群（DB2113374 試験）との間には統計学的な有意差は認められ なかった（p=0.142）。 DB2113374 試験では、主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、 UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群との間には統計学的な有意差は認められなかった。 UMEC 125 μg 群では FEV1 トラフ値のベースラインからの改善が投与 2～84 日目まで持続し て認められ、投与 84～169 日目ではさらなる改善が認められた。この推移は、（1） DB2113374 試験の他の治療群、（2）DB2113361 試験の UMEC 125 μg 群、（3）他の主要な Apr 09 2014 15:55:14 2.7.3 - p. 66 2.7.3. 臨床的有効性 有効性試験のいずれの実薬群（図 2.7.3.3-2）、（4）主要な有効性試験の併合解析のいずれ の UMEC 群（図 2.7.3.3-3）における推移とも異なっていた（上記の治療群では FEV1 トラフ 値のベースラインからの改善は 24 週間の治療期間を通してほぼ一貫して認められた）。ま た、長期安全性試験の DB2113359 試験においても、UMEC 125 μg 群の FEV1 トラフ値は 52 週間の治療期間を通して一貫しており、時間経過に伴う FEV1 トラフ値の改善は認められな かった（図 2.7.3.5-1）。UMEC の後期第Ⅱ相試験および第Ⅲ相試験の結果から、UMEC の FEV1 トラフ値に関する薬力学的効果は投与 7 日目以降に定常状態になることが示されてい る（表 2.7.3.4-1）。したがって、この DB2113374 試験の UMEC 125 μg 群の FEV1 トラフ値 に関する結果は他の試験の結果と一致するものではなく、本試験の解釈には注意が必要であ る。 TIO 対照試験である DB2113360 試験および DB2113374 試験では、投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群で は TIO 群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p0.003）（表 2.7.3.3-14）。また、 DB2113360 試験では UMEC/VI 62.5/25 μg 群は TIO 群と比較して統計学的に有意な改善が認 められ（p<0.001）、DB2113374 試験では UMEC/VI 62.5/25 μg 群では TIO 群と比較して数値 的に大きな改善が認められた（p=0.018）が、DB2113374 試験では先行する検定階層の治療 群間の比較で有意性が示されなかったことから、この結果については厳密な推測ではない。 Apr 09 2014 15:55:14 2.7.3 - p. 67 表 2.7.3.3-14 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） Placebo-Controlled Placebo 2.7.3 - p. 68 Day 169 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value Active-Controlled VI 25 N=205 203 162 1.431 (0.0189) 0.121 (0.0189) 0.090 (0.039,0.142) <0.001 0.088 (0.036,0.140) <0.001 UMEC/VI 125/25 N=403 401 323 1.484 (0.0119) 0.207 (0.0119) 0.238 (0.200,0.276) <0.001 TIO N=203 201 173 1.431 (0.0186) 0.121 (0.0186) 0.090 (0.039,0.141) <0.001 0.088 (0.036,0.140) <0.001 Placebo N=280 278 201 1.239 (0.0158) 0.004 (0.0158) UMEC/VI 62.5/25 N=217 212 161 1.355 (0.0180) 0.208 (0.0180) - DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 416 419 322 317 1.354 (0.0126) 1.311 (0.0127) 0.119 (0.0126) 0.076 (0.0127) 0.115 0.072 (0.076,0.155) (0.032,0.112) <0.001 <0.001 0.052 0.095 (0.017,0.087) (0.060,0.130) 0.004 <0.001 DB2113374 UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=215 N=222 213 219 164 163 1.369 (0.0179) 1.332 (0.0178) 0.223 (0.0179) 0.186 (0.0178) 0.022 (-0.027, 0.072) 0.377 0.037 (-0.012, 0.087) 0.142 UMEC/VI 62.5/25 N=413 411 330 1.406 (0.0126) 0.171 (0.0126) 0.167 (0.128,0.207) <0.001 TIO N=215 213 175 1.295 (0.0176) 0.149 (0.0176) 0.060 (0.010, 0.109) 0.018 0.074 (0.025, 0.123) 0.003 Apr 09 2014 15:55:14 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Table 6.05, DB2113373 CSR Table 6.05, DB2113360 CSR Table 6.05, DB2113374 CSR Table 6.05 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用 項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 Note: すべての Column との比較では、治療群間差を示している。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. Day 169 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value N=275 269 182 1.245 (0.0153) -0.031 (0.0153) - DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 404 402 312 299 1.405 (0.0119) 1.370 (0.0121) 0.129 (0.0119) 0.093 (0.0121) 0.160 0.124 (0.122,0.198) (0.086,0.162) <0.001 <0.001 0.079 0.114 (0.046,0.112) (0.081,0.148) <0.001 <0.001 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=207 N=208 207 204 177 167 1.521 (0.0183) 1.519 (0.0187) 0.211 (0.0183) 0.209 (0.0187) - 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平 均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群（62.5/25 μg および 125/25 μg）および各単剤群ではプ ラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）（表 2.7.3.3-15）。投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では UMEC 群、VI 群および TIO 群との比較においても統計学的に有意な改善 が認められた（いずれも p<0.001）。 Apr 09 2014 15:55:15 2.7.3 - p. 69 表 2.7.3.3-15 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 70 Day 169 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Difference 95% CI p-value VI 25 vs. Column Difference 95% CI p-value N=555 547 383 1.237 (0.0115) -0.008 (0.0115) UMEC/VI 62.5/25 N=837 830 668 1.436 (0.0090) 0.191 (0.0090) UMEC/VI 125/25 N=826 818 654 1.453 (0.0091) 0.208 (0.0091) UMEC 62.5 N=418 416 322 1.371 (0.0133) 0.126 (0.0133) UMEC 125 N=629 623 475 1.389 (0.0107) 0.144 (0.0107) VI 25 N=1030 1024 778 1.340 (0.0081) 0.095 (0.0081) TIO N=418 414 348 1.373 (0.0129) 0.128 (0.0129) 0.199 (0.170, 0.228) <0.001 - - 0.064 (0.033, 0.095) <0.001 - 0.095 (0.072, 0.119) <0.001 0.062 (0.032, 0.093) <0.001 0.216 (0.187, 0.245) <0.001 - - - 0.064 (0.037, 0.091) <0.001 0.113 (0.089, 0.137) <0.001 0.080 (0.049, 0.110) <0.001 0.135 (0.101, 0.168) <0.001 - - - - - - 0.152 (0.121, 0.183) <0.001 - - - - - - 0.104 (0.076, 0.131) <0.001 - - - - - - 2.7.3. Source: ISE Table 3.34 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライ ン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:15 2.7.3. 臨床的有効性 投与 169 日目の FEV1 トラフ値の治療群間の差（95% CI）のフォレストプロットから、治 療効果の大きさは、DB2113374 試験の UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群の比較を除 き、個々の試験および併合結果のすべての比較で一貫していることが示された（図 2.7.3.3-1）。 Source: ISE Figure 3.49 Note: 個々の試験において、対象となる治療群間の比較が実施されていない場合、その結果は示されていない。 図 2.7.3.3-1 フォレストプロット：投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースライン からの変化量（L）について治療群間の差（95% CI） （主要な有効性試験：個々の試験および併合解析、ITT 集団） 治療群と臨床試験の交互作用項は統計学的に有意でなかった。 2.7.3.3.2.2.1.2. その他の来院時の FEV1 トラフ値 個々の試験結果 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）お よび各単剤群の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、すべての 来院時でプラセボ群より大きかった（図 2.7.3.3-2）。各用量の UMEC/VI 群の FEV1 トラフ 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、大半の来院時で各単剤群および TIO Apr 09 2014 15:55:15 2.7.3 - p. 71 2.7.3. 臨床的有効性 群（DB2113360 試験および DB2113374 試験）より大きかったが、前項で述べたように DB2113374 試験の後半の時点では UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群の間にほとんど 差はみられなかった。 Apr 09 2014 15:55:15 2.7.3 - p. 72 2.7.3 - p. 73 各来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（95% CI） （主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:16 臨床的有効性 図 2.7.3.3-2 2.7.3. Source: DB2113361 CSR Figure 6.03, DB2113373 CSR Figure 6.03, DB2113360 CSR Figure 6.03, DB2113374 CSR Figure 6.03 から修正 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交 互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群ではプラセボ群と比較して、すべての来院時で統計学的 に有意な改善が認められた（p<0.001）（図 2.7.3.3-3）。FEV1 トラフ値のベースラインから の変化量の最小二乗平均値に関して、各 UMEC/VI 群では各単剤群と比較して、また TIO 群 と比較して、すべての来院時で統計学的に有意な改善が認められた（それぞれ p0.015、 p<0.001）。 Source: ISE Figure 3.01 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を 共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-3 各来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値（L）（95% CI）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.2.2. 2.7.3.3.2.2.2.1. TDI focal score 投与 168 日目の TDI focal score DB2113361 試験および DB2113373 試験と異なり、TIO 対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）における TDI の群間比較には十分な検出力がなく、これらの試験では本 評価項目はその他の有効性評価項目とした。一方、TIO 対照試験の 2 試験のメタ解析では、 本評価項目を両用量の UMEC/VI 群および TIO 群で比較する上で十分な検出力を持つように 設定した（DB2113844 メタ解析）。メタ解析における主要な比較は各用量の UMEC/VI 群と TIO 群の比較であった。 Apr 09 2014 15:55:16 2.7.3 - p. 74 2.7.3. 臨床的有効性 個々の試験結果 すべての主要な有効性試験で、投与 168 日目において 2 用量の UMEC/VI 群、各単剤群お よび TIO 群では臨床的に意義のある TDI focal score（ベースラインからのスコアの改善が 1 以上）[Witek, 2003]が認められた（表 2.7.3.3-16）。 DB2113373 試験では、投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値に関して、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群ではプラセボ群と比較して統計 学的に有意に大きかった（p<0.001）。UMEC/VI 62.5/25 μg 群と各単剤群の間には統計学的 な有意差は認められなかったが、UMEC/VI 62.5/25 μg 群ではプラセボ群と比較して臨床的に 意義のある改善（スコアの差が 1 以上）が認められた。 DB2113361 試験では、TDI focal score の最小二乗平均値に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群 ではプラセボ群と比較して統計学的に有意に大きかった（p<0.001）。UMEC 125 μg 群およ び VI 25 μg 群では、プラセボ群の間には統計学的な有意差は認められなかったことから、こ れ以降の検定階層の UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群との比較結 果（それぞれ p=0.006、p=0.019）は厳密な推測ではなかった。投与 168 日目の TDI focal score に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群と比較して臨床的に意義のある改善 （スコアの差が 1 以上）が認められた。 Apr 09 2014 15:55:16 2.7.3 - p. 75 表 2.7.3.3-16 Placebo-Controlled Placebo 2.7.3 - p. 76 Day 168 na nb LS mean (SE) Column vs. Placebo 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value Active-Controlled VI 25 N=205 193 159 2.1 (0.23) 0.2 (-0.4,0.8) 0.494 0.8 (0.2,1.5) 0.013 DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 376 362 313 294 1.2 (0.16) 1.3 (0.16) 0.4 0.5 (-0.1,0.9) (0.0,1.0) 0.108 0.054 0.6 0.5 (0.2,1.0) (0.1,1.0) 0.006 0.019 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=207 N=208 199 192 177 164 2.3 (0.22) 2.9 (0.23) - UMEC/VI 125/25 N=403 371 324 1.8 (0.15) 1.0 (0.5,1.5) <0.001 TIO N=203 188 171 2.4 (0.23) -0.1 (-0.7,0.5) 0.721 0.5 (-0.2,1.1) 0.135 Placebo N=280 260 204 1.2 (0.20) UMEC 125 N=222 203 163 1.9 (0.25) 0.4 (-0.3, 1.1) 0.249 0.5 (-0.2, 1.2) 0.152 DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 394 389 326 317 2.2 (0.16) 2.1 (0.16) 1.0 0.9 (0.5,1.5) (0.4,1.4) <0.001 <0.001 0.3 0.4 (-0.2,0.7) (-0.1,0.8) 0.244 0.117 DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=217 N=215 194 198 162 167 2.3 (0.25) 2.4 (0.25) - UMEC/VI 62.5/25 N=413 389 336 2.4 (0.16) 1.2 (0.7,1.7) <0.001 TIO N=215 194 175 2.1 (0.25) 0.2 (-0.5, 0.9) 0.548 0.3 (-0.4, 1.0) 0.381 Apr 09 2014 15:55:16 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Table 6.62, DB2113373 CSR Table 6.62, DB2113360 CSR Table 6.53, DB2113374 CSR Table 6.53 Note: 解析は、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用 いて行った。 Note: すべての Column との比較は、投与群間差を示している。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. Day 168 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value N=275 234 186 0.8 (0.20) - 投与 168 日目の TDI focal score（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 2.7.3. 臨床的有効性 TDI メタ解析結果（DB2116844 メタ解析） DB2113360 試験および DB2113374 試験のメタ解析では、各試験で事前に設定した検定階 層に従い主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関する各用量の UMEC/VI 群 と TIO 群の比較が統計学的に有意であった場合においてのみ、投与 168 日目の TDI focal score に関して厳密な推測ができると規定した。この検定階層において、DB2113360 試験で は 2 用量の UMEC/VI 群が適合し（表 2.7.3.2-3）、DB2113374 試験では UMEC/VI 125/25 μg 群は適合したが、UMEC/VI 62.5/25 μg 群は適合しなかった（表 2.7.3.2-4）。したがって、本 メタ解析における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と TIO 群の TDI focal score の比較結果は厳密な推 測ではなかった。 投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値は、すべての治療群で臨床的に意義のあ る（ベースラインからのスコアの改善が 1 以上）ものであった（表 2.7.3.3-17）。投与 168 日目の TDI focal score に関して、UMEC/VI 各群と TIO 群の主要な比較は統計学的に有意で はなかった。 表 2.7.3.3-17 Day 168 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value 投与 168 日目の TDI focal score（メタ解析、ITT 集団） UMEC/VI 62.5/25 N=424 393 339 2.3 (0.17) UMEC/VI 125/25 N=423 390 331 2.6 (0.17) UMEC 125 N=222 203 163 1.9 (0.25) VI 25 N=205 193 159 2.1 (0.26) TIO N=418 382 346 2.2 (0.17) - - 0.4 (-0.2,1.0) 0.147 0.2 (-0.4,0.8) 0.475 0.1 (-0.4,0.5) 0.817 - - 0.8 (0.2,1.4) 0.010 0.6 (0.0,1.2) 0.068 0.4 (-0.1,0.9) 0.097 Source: DB2116844 Meta-analysis Results Report Table 6.05 Note: 解析は、臨床試験、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作 用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 併合解析結果 投与 168 日目の TDI focal score は、プラセボ群を含むすべての治療群で臨床的に意義のあ るものであった（表 2.7.3.3-18）。 投与 168 日目の TDI focal score に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較し て統計学的に有意に大きく（p<0.001）、臨床的に意義のある改善（スコアの差が 1 以上） が認められた。UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群では、プラセボ群と比 較して統計学的に有意に大きかった（p0.006）。 投与 168 日目の TDI focal score に関して、UMEC/VI 各群では、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群の比較を除き（p=0.194）、各単剤群と比較して統計学的に有意に大きかっ Apr 09 2014 15:55:17 2.7.3 - p. 77 2.7.3. 臨床的有効性 た（p0.007）。2 用量の UMEC/VI 群と TIO 群の投与 168 日目の TDI focal score はほぼ同じ であった。 Apr 09 2014 15:55:17 2.7.3 - p. 78 表 2.7.3.3-18 Placebo 2.7.3 - p. 79 Day 168 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Difference 95% CI p-value VI 25 vs. Column Difference 95% CI p-value 投与 168 日目の TDI focal score（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） N=555 494 390 1.1 (0.15) UMEC/VI 62.5/25 N=837 782 675 2.2 (0.12) UMEC/VI 125/25 N=826 761 655 2.4 (0.12) UMEC 62.5 N=418 394 326 2.0 (0.18) UMEC 125 N=629 579 476 1.6 (0.14) VI 25 N=1030 944 770 1.8 (0.11) TIO N=418 382 346 2.2 (0.17) 1.2 (0.8, 1.6) <0.001 - - 0.3 (-0.1, 0.7) 0.194 - 0.4 (0.1, 0.7) 0.007 0.1 (-0.3, 0.5) 0.759 1.3 (0.9, 1.7) <0.001 - - - 0.7 (0.4, 1.1) <0.001 0.5 (0.2, 0.9) <0.001 0.2 (-0.2, 0.6) 0.397 0.9 (0.5, 1.4) <0.001 - - - - - - 0.6 (0.2, 1.0) 0.006 0.8 (0.4, 1.1) <0.001 - - - - - - 2.7.3. Source: ISE Table 3.52 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互 作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:17 2.7.3. 2.7.3.3.2.2.2.2. 臨床的有効性 その他の来院時の TDI focal score 個々の試験結果 プラセボ対照試験において、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）および各単剤群の投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score は、プラセボ群より大きかった（図 2.7.3.3-4）。 プラセボ対照試験における UMEC/VI 各群と各単剤群の比較では、UMEC/VI 125/25 μg 群 の投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score は UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群よ り大きかった（DB2113361 試験）が、UMEC/VI 62.5/25 μg 群では UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群との間に差はみられなかった（DB2113373 試験）。 Apr 09 2014 15:55:17 2.7.3 - p. 80 2.7.3 - p. 81 Apr 09 2014 15:55:18 各来院時の TDI focal score の最小二乗平均値（95% CI）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 臨床的有効性 図 2.7.3.3-4 2.7.3. Source: DB2113361 CSR Figure 6.61, DB2113373 CSR Figure 6.61, DB2113360 CSR Figure 6.42, DB21133374 CSR Figure 6.42 から修正 Note: 解析は、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用 いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 TDI メタ解析結果（DB2116844 メタ解析） DB2113360 試験および DB2113374 試験のメタ解析において、TDI focal score の最小二乗平 均値は、UMEC 125 μg 群の投与 28 日目（スコアの改善が 0.9）を除いて、すべての治療群 のいずれの来院時においても臨床的に意義のあるベースラインからの改善（スコアの改善が 1 以上）を示した（表 2.7.3.3-19 および図 2.7.3.3-5）。 投与 168 日目の TDI focal score に関する UMEC/VI 各群と TIO 群の主要な比較は統計学的 に有意ではなかった（表 2.7.3.3-17）が、投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score の最小二乗平均値は 2 用量の UMEC/VI 群で TIO 群より大きかった（p0.032）（表 2.7.3.3-19）。 表 2.7.3.3-19 投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score （主要な有効性試験：メタ解析、ITT 集団） Day 28 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value Day 84 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 N=424 UMEC/VI 125/25 N=423 UMEC 125 N=222 VI 25 N=205 TIO N=418 393 391 1.8 (0.14) 390 387 1.9 (0.15) 203 202 0.9 (0.21) 193 189 1.3 (0.22) 382 381 1.3 (0.15) - - 0.9 (0.4,1.4) <0.001 0.5 (0.0,1.0) 0.070 0.5 (0.1,0.9) 0.017 - - 1.0 (0.5,1.5) <0.001 0.6 (0.1,1.1) 0.020 0.6 (0.2,1.0) 0.002 393 371 2.2 (0.15) 390 363 2.3 (0.15) 203 183 1.8 (0.22) 193 179 1.9 (0.23) 382 365 1.7 (0.15) - - 0.4 (-0.1,1.0) 0.109 0.3 (-0.2,0.8) 0.289 0.5 (0.0,0.9) 0.032 - - 0.5 (0.0,1.0) 0.055 0.4 (-0.2,0.9) 0.172 0.5 (0.1,1.0) 0.011 Source: DB2116844 Meta-analysis Results Report Table 6.05 Note: 解析は、臨床試験、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作 用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 Apr 09 2014 15:55:18 2.7.3 - p. 82 2.7.3. 臨床的有効性 Source: DB2116844 Meta-analysis Results Report Figure 6.03 Note: 解析は、臨床試験、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作 用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-5 各来院時の TDI focal score の最小二乗平均値 （主要な有効性試験：メタ解析、ITT 集団） 併合解析結果 投与 28 日目および投与 84 日目に臨床的に意義のある TDI focal score が、プラセボ群を除 いたすべての治療群で認められた（表 2.7.3.3-20）。 投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプ ラセボ群と比較して統計学的に有意に大きく（p<0.001）で、臨床的に意義のある改善が認 められた（表 2.7.3.3-20）。UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群では、プ ラセボ群と比較して統計学的に有意に大きかった（p<0.001）。 投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score に関して、UMEC/VI 各群では、投与 28 日目の UMEC/VI 62.5/25 μg と UMEC 62.5 μg 群の比較（p=0.065）を除き、各単剤群と比較 して統計学的に有意に大きかった（p0.049）。2 用量の UMEC/VI 群では、TIO 群と比較し て統計学的に有意な改善が認められた（p0.023）。 2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群とプラセボ群の比較、ならびに 2 用量の UMEC/VI 群と各単剤群の比較に関して、投与 28 日目および投与 84 日目の結果は投与 168 日目の結果 と同様であった（2.7.3.3.2.2.2.1.）。なお、UMEC/VI 各群と TIO 群の比較において投与 28 日 目および投与 84 日目に統計学的に有意な差がみられたが（表 2.7.3.3-20）、投与 168 日目の 比較では統計学的に有意な差はみられなかった（表 2.7.3.3-17）。 Apr 09 2014 15:55:18 2.7.3 - p. 83 2.7.3. 表 2.7.3.3-20 臨床的有効性 投与 28 日目および投与 84 日目の TDI focal score （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Day 28 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column 95% CI p-value VI 25 vs. Column 95% CI p-value Day 84 na nb LS mean (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column 95% CI p-value VI 25 vs. Column 95% CI p-value N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 N=418 494 494 0.3 (0.13) 782 780 1.7 (0.10) 761 755 1.9 (0.10) 394 392 1.4 (0.15) 579 577 1.3 (0.12) 944 937 1.3 (0.09) 382 381 1.2 (0.15) 1.5 (1.2, 1.8) <0.001 - - 0.3 (0.0, 0.7) 0.065 - 0.4 (0.2, 0.7) 0.002 0.5 (0.2, 0.9) 0.004 1.6 (1.3, 1.9) <0.001 - - - 0.6 (0.3, 0.9) <0.001 0.6 (0.3, 0.8) <0.001 0.6 (0.3, 1.0) <0.001 1.2 (0.8, 1.5) <0.001 - - - - - - 1.0 (0.6, 1.3) <0.001 1.1 (0.8, 1.4) <0.001 - - - - - - 494 445 0.9 (0.13) 782 742 2.1 (0.11) 761 713 2.2 (0.11) 394 358 1.7 (0.16) 579 529 1.7 (0.13) 944 876 1.6 (0.09) 382 365 1.7 (0.16) 1.2 (0.9, 1.5) <0.001 - - 0.4 (0.0, 0.7) 0.049 - 0.5 (0.2, 0.7) 0.001 0.4 (0.1, 0.8) 0.023 1.3 (0.9, 1.6) <0.001 - - - 0.5 (0.2, 0.8) 0.002 0.5 (0.3, 0.8) <0.001 0.5 (0.1, 0.9) 0.006 0.8 (0.4, 1.2) <0.001 - - - - - - 0.8 (0.4, 1.2) <0.001 0.7 (0.4, 1.1) <0.001 - - - - - - TIO Source: ISE Table 3.52 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 Note: すべての Column との比較は、治療群間差を示している。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 すべての治療群における投与 28、84 日目および投与 168 日目の TDI focal score の最小二 乗平均値を図 2.7.3.3-6 に示す。 Apr 09 2014 15:55:18 2.7.3 - p. 84 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.18 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-6 各来院時の TDI focal score の最小二乗平均値（95% CI） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.2.2.3. TDI 奏効例の割合 来院時の TDI focal score が 1 以上の被験者を TDI 奏効例と定義し、TDI focal score の解析 から臨床的に意義のある改善を示した被験者の割合を検討した。 個々の試験結果 すべてのプラセボ対照の主要な有効性試験において、投与 168 日目の TDI 奏効例の割合 は、DB2113373 試験では UMEC/VI 62.5/25 μg 群（58%）、UMEC 62.5 μg 群（53%）および VI25 μg 群（51%）がプラセボ群（41%）より高く、DB2113361 試験では UMEC/VI 125/25 μg 群（49%）、UMEC 125 μg 群（41%）および VI 25 μg 群（38%）がプラセボ群 （30%）より高かった。投与 28 日目および投与 84 日目の結果も同様であった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）お よび各単剤群の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、すべての時点でプラセボ 群より高かった（p0.037）。 UMEC/VI 各群の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、投与 168 日目の UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群の比較（p=0.143）を除き、すべての時点で各単剤 群より高かった（p0.039）。 Apr 09 2014 15:55:19 2.7.3 - p. 85 2.7.3. 臨床的有効性 メタ解析結果（DB2116844 メタ解析） DB2113360 試験および DB2113374 試験のメタ解析では、投与 168 日目の TDI 奏効例の割 合は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群が 56%、UMEC/VI 125/25 μg 群が 59%、UMEC 125 μg 群が 50%、VI 25 μg 群が 49%および TIO 群が 55%であった。 投与 168 日目の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、UMEC/VI 各群と TIO 群 で同様であった。しかし、投与 28 日目および投与 84 日目の TDI 非奏効例に対する TDI 奏 効例のオッズ比は、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC/VI 62.5/25 μg 群が TIO 群より高か った（p0.022）。 併合解析結果 併合解析では、投与 168 日目の TDI 奏効例の割合は UMEC/VI 62.5/25 μg 群（57%）、 UMEC/VI 125/25 μg 群（54%）、UMEC 62.5 μg 群（53%）、UMEC 125 μg 群（44%）および VI 25 μg 群（45%）でプラセボ群（36%）より高く、TIO 群（55%）と同程度またはやや低 かった。投与 28 日目および投与 84 日目の結果も同様であった。 併合解析では、2 用量の UMEC/VI 群（62.5/25 μg および 125/25 μg）および各単剤群の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、すべての時点でプラセボ群と比較して統計 学的に有意であった（p<0.001）。 UMEC/VI 各群の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、投与 168 日目の UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群の比較を除き、すべての評価時点で各単剤群と比 較して統計学的に有意であった（p0.026）。 2 用量の UMEC/VI 群の TDI 非奏効例に対する TDI 奏効例のオッズ比は、投与 28 日目お よび投与 84 日目では TIO 群と比較して統計学的に有意であった（p0.006）が、投与 168 日 目では統計学的に有意ではなかった。 2.7.3.3.2.2.3. 2.7.3.3.2.2.3.1. 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 個々の試験結果 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二 乗平均値に関して、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群 （DB2113361 試験）および各単剤群ではプラセボ群と比較して数値的に大きな改善が認めら れた（p<0.001）が、いずれの試験においても先行する検定階層の治療群間の比較で統計学 的な有意性が示されなかったことからこれらの結果は厳密な推測ではなかった（表 2.7.3.3-21）。 すべての主要な有効性試験では、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベ ースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群で各単剤群と比 較して数値的に大きな改善が認められた（p0.004）。しかし、DB2113360 試験を除いた 3 Apr 09 2014 15:55:19 2.7.3 - p. 86 2.7.3. 臨床的有効性 試験では先行する検定階層の治療群間の比較において統計学的な有意性が示されなかったこ とから、これら 3 試験における投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベース ラインからの変化量の最小二乗平均値については厳密な推測ではなかった。 DB2113360 試験では、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースライ ンからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して統 計学的に有意な改善が認められた（p0.005）。DB2113374 試験では、投与 168 日目の投与 後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して数値的に大きな改善が認められた（p<0.001）が、 前述のとおりこの結果については厳密な推測ではなかった。 Apr 09 2014 15:55:19 2.7.3 - p. 87 表 2.7.3.3-21 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） Placebo-Controlled Placebo 2.7.3 - p. 88 Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value Active-Controlled VI 25 N=205 204 161 1.491 (0.0189) 0.178 (0.0189) 0.077 (0.025,0.128) 0.004 0.086 (0.033,0.138) 0.001 UMEC/VI 125/25 N=403 401 316 1.544 (0.0118) 0.269 (0.0118) 0.287 (0.250,0.324) <0.001 TIO N=203 202 168 1.494 (0.0187) 0.181 (0.0187) 0.074 (0.022,0.125) 0.005 0.083 (0.031,0.134) 0.002 Placebo N=280 279 206 1.237 (0.0158) 0.001 (0.0158) UMEC 125 N=222 220 161 1.351 (0.0167) 0.206 (0.0167) 0.070 (0.024, 0.117) 0.003 0.076 (0.029, 0.122) 0.001 DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 414 421 319 311 1.387 (0.0128) 1.359 (0.0128) 0.151 (0.0128) 0.123 (0.0128) 0.150 0.122 (0.110,0.190) (0.082,0.162) <0.001 <0.001 0.092 0.120 (0.056,0.127) (0.084,0.155) <0.001 <0.001 DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=217 N=215 215 215 161 164 1.422 (0.0168) 1.427 (0.0167) 0.276 (0.0168) 0.282 (0.0167) - UMEC/VI 62.5/25 N=413 412 333 1.479 (0.0127) 0.243 (0.0127) 0.242 (0.202,0.282) <0.001 TIO N=215 214 172 1.326 (0.0165) 0.180 (0.0165) 0.096 (0.050, 0.142) <0.001 0.101 (0.055, 0.147) <0.001 Apr 09 2014 15:55:19 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Table 6.17, DB2113373 CSR Table 6.17, DB2113360 CSR Table 6.17, DB2113374 CSR Table 6.17 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用 項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 Note: すべての Column との比較は、治療群間差を示している。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value N=275 274 180 1.257 (0.0150) -0.018 (0.0150) - DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 405 403 311 298 1.435 (0.0118) 1.402 (0.0119) 0.160 (0.0118) 0.127 (0.0119) 0.178 0.145 (0.141,0.216) (0.107,0.182) <0.001 <0.001 0.109 0.142 (0.076,0.141) (0.109,0.175) <0.001 <0.001 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=207 N=208 207 206 173 166 1.567 (0.0183) 1.576 (0.0187) 0.254 (0.0183) 0.263 (0.0187) - 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの 変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群ではプラセボ群と 比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）（表 2.7.3.3-22）。投与 168 日目の 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、 2 用量の UMEC/VI 群では同用量の UMEC 群、VI 群および TIO 群との比較においても統計 学的に有意な改善が認められた（いずれも p<0.001）。 Apr 09 2014 15:55:20 2.7.3 - p. 89 表 2.7.3.3-22 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 90 Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Difference 95% CI p-value VI 25 vs. Column Difference 95% CI p-value N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 TIO N=418 553 386 1.239 (0.0112) -0.006 (0.0112) 0.261 (0.233, 0.289) <0.001 0.274 (0.246, 0.302) <0.001 0.163 (0.130, 0.196) <0.001 0.179 (0.149, 0.210) <0.001 0.142 (0.115, 0.169) <0.001 834 667 1.500 (0.0088) 0.255 (0.0088) - 822 646 1.513 (0.0090) 0.268 (0.0090) - 414 319 1.402 (0.0130) 0.157 (0.0130) 0.098 (0.068, 0.129) <0.001 - 625 472 1.418 (0.0105) 0.173 (0.0105) 0.095 (0.068, 0.121) <0.001 - 1028 770 1.381 (0.0080) 0.136 (0.0080) 0.119 (0.096, 0.143) <0.001 0.132 (0.108, 0.156) <0.001 - 416 340 1.423 (0.0128) 0.178 (0.0128) 0.077 (0.047, 0.107) <0.001 0.089 (0.059, 0.120) <0.001 - Source: ISE Table 3.64 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライ ン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:20 2.7.3. 2.7.3.3.2.2.3.2. 臨床的有効性 その他の来院時の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 個々の試験結果 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）お よび各単剤群の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値は、すべての来院時でプラセボ群より大きかった（図 2.7.3.3-7）。UMEC/VI 各群の 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、すべ ての来院時で各単剤群および TIO 群より大きかった。 Apr 09 2014 15:55:20 2.7.3 - p. 91 2.7.3 - p. 92 各来院時の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（95% CI） （主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:20 臨床的有効性 図 2.7.3.3-7 2.7.3. Source: DB2113361 CSR Figure 6.12, DB2113373 CSR Figure 6.12, DB2113360 CSR Figure 6.12, DB2113374 CSR Figure 6.12 から修正 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与 30 分および 5 分前の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用 項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二 乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群ではプラセボ群と比較して、すべ ての来院時で統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）（図 2.7.3.3-8）。投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、UMEC/VI 各群では各単剤群と比較して、また TIO 群と比較して、すべての来院時で統計学的に有意 な改善が認められた（いずれも p<0.001）。 Source: ISE Figure 3.29 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与 30 分および 5 分前の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量と した反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-8 各来院時の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの 変化量の最小二乗平均値（L）（95% CI） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.2.4. その他の有効性の結果 有効性のその他の評価項目についても有効性を包括的に評価するために併合解析を実施し た。併合解析を実施した評価項目を表 2.7.3.1-3 に示す。連続 FEV1 値および FEV1 ピーク値 については、気管支拡張効果の発現までの時間および最大値を検討するために併合した。救 済薬の使用状況については、症状に関連したベネフィットを検討するために併合した。各試 験において COPD の増悪の発現頻度が少ないと予測されたため、最初の COPD の増悪まで の時間についても、本評価項目を包括的に評価するために併合した。SGRQ データは、ヘル スアウトカムズに対する治療効果を評価するために併合した。なお、DB2113360 試験を除く 主要な有効性試験 3 試験において先行する検定階層の治療群間の比較で統計学的な有意性が 示されなかったことから、その他の評価項目について統計解析の結果は順次記載するが厳密 な推測は DB2113360 試験においてのみ行った。 Apr 09 2014 15:55:21 2.7.3 - p. 93 2.7.3. 2.7.3.3.2.2.4.1. 臨床的有効性 連続 FEV1 値 ITT 集団を対象として、投与 1 日目および投与 168 日目の投与後 15 および 30 分、投与後 1、3、6、23 および 24 時間、ならびに投与 28 日目および投与 84 日目の投与後 15 および 30 分、投与後 1、3 および 6 時間の連続 FEV1 値を治療群ごとに要約する。TIO を対照とした DB2113360 試験および DB2113374 試験では、投与 28 日目の連続 FEV1 値は評価しなかった。 個々の試験結果 投与 1 日目および投与 168 日目の投与後 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値に関して、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）および UMEC/VI 125/25 μg 群 （DB2113361 試験）ではプラセボ群と比較して投与後 24 時間までのすべての時点において 数値的に大きな改善が認められた。投与 28 日目および投与 84 日目の投与後 6 時間までの時 点においても同様の結果であった。 すべての試験で、2 用量の UMEC/VI 群では各単剤群と比較してすべての時点において投 与後 FEV1 値に数値的に大きな改善が認められた。2 用量の UMEC/VI 群では各単剤群より大 きな改善が認められた（p0.030、投与後 15 分、30 分および 1 時間における UMEC/VI 群と VI 25 μg 群の比較、および DB2113374 試験での投与 1 日目の投与後 60 分および投与 168 日 目の投与後 23 時間および 24 時間における UMEC/VI 群と UMEC 125 μg 群の比較を除く）。 また、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群より大きな改善が多くの時点で認められた （p0.044）。投与 1 日目および投与 168 日目の連続 FEV1 値の結果を図 2.7.3.3-9 に示す。 Apr 09 2014 15:55:21 2.7.3 - p. 94 2.7.3 - p. 95 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:21 2.7.3. （続く） 2.7.3 - p. 96 2.7.3. 図 2.7.3.3-9 Apr 09 2014 15:55:21 連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（95% CI）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Figure 6.20, Figure 6.29, DB2113373 CSR Figure 6.20, Figure 6.29, DB2113360 CSR Figure 6.20, Figure 6.26, DB2113374 CSR Figure 6.20, Figure 6.26 から修正 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、時間、時間とベースライン値の交互作 用項および時間と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 投与後 0～24 時間の連続 FEV1 値（TFH 集団） プラセボを対照とした DB2113361 試験および DB2113373 試験では、一部の施設における 約 200 例の部分集団を対象に、肺機能を評価するために投与 1、84 日目および投与 168 日目 に 24 時間連続スパイロメトリーを実施した。これらのデータは各試験の TFH 集団を対象に 示す（2.7.3.1.4.2.）。部分集団の被験者数は、24 時間連続 FEV1 値の評価および 24 時間ホル ター心電図を用いた心血管系の安全性評価ができるように設定した。 投与 1 日目および投与 168 日目の 24 時間連続 FEV1 値から、UMEC/VI 62.5/25 μg 群 （DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）および各単剤群では、プラ セボ群と比較して肺機能の改善が投与後 24 時間持続したことが示された。2 用量の UMEC/VI 群では各単剤群と比較してすべての時点で数値的に大きな改善が認められた（投 与 1 日目の投与後 15 分～1 時間における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群との比較を除く）。TFH 集団における投与 1 日目および投与 168 日目の 24 時間 連続スパイロメトリーの結果を図 2.7.3.3-10 に示す。 Apr 09 2014 15:55:22 2.7.3 - p. 97 2.7.3 - p. 98 投与 1 日目および投与 168 日目における連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（95% CI） （投与後 0～24 時間）（主要な有効性試験：個々の試験、TFH 集団） Apr 09 2014 15:55:22 臨床的有効性 図 2.7.3.3-10 2.7.3. Source: DB2113361 CSR Figure 6.50, Figure 6.56, DB2113373 CSR Figure 6.50, Figure 6.56 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、時間、時間とベースライン値の交互作 用項および時間と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群では、すべての測定日のいずれの時点においてもプラセ ボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。連続 FEV1 値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では各単剤群と比較して、また 2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較 して、すべての測定日のいずれの時点においても統計学的に有意な改善が認められた（それ ぞれ p0.035、p<0.001）。投与 1 日目および投与 168 日目の連続 FEV1 値の結果を図 2.7.3.3-11 に示す。 Apr 09 2014 15:55:22 2.7.3 - p. 99 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.40, Figure 3.43 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分前の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を 共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-11 連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L） （95% CI）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.2.4.2. FEV1 ピーク値 投与後 15 および 30 分、1、3 および 6 時間に記録した FEV1 の最大値を、投与 1、28、84 日目および投与 168 日目の FEV1 ピーク値と定義した。 個々の試験結果 投与 1、28、84 日目および投与 168 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値に関して、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）および各単剤群ではプラセボ群と比較して数値的に大きな改善が認め Apr 09 2014 15:55:22 2.7.3 - p. 100 2.7.3. 臨床的有効性 られた（p<0.001）。投与 1 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小二乗平 均値は UMEC/VI 62.5/25 μg 群が 0.273 L、UMEC/VI 125/25 μg が 0.308 L、プラセボ群 （DB2113373 試験および DB2113361 試験）がそれぞれ 0.106 L および 0.090 L であった。投 与 168 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は UMEC/VI 62.5/25 μg 群が 0.320 L、UMEC/VI 125/25 μg が 0.341 L、プラセボ群（DB2113373 試験およ び DB2113361 試験）がそれぞれ 0.096 L および 0.061 L であった。 すべての試験のすべての評価時点において FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では各単剤群と比較して数値的に大きな改 善が認められ（p0.016）、このうち DB2113360 試験では統計学的有意な改善が認められた。 投与 1、84 日目および投与 168 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小 二乗平均値に関して、DB2113360 試験の 2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して統計学 的に有意な改善が認められた（p0.028）。DB2113374 試験の 2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して数値的に大きな改善が認められた（p<0.001）。DB2113360 試験および DB2113374 試験における投与 1 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小二 乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群がそれぞれ 0.310 L および 0.282 L、UMEC/VI 125/25 μg 群がそれぞれ 0.314 L および 0.283 L、TIO 群がそれぞれ 0.226 L および 0.217 L であった。投 与 168 日目の FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群がそれぞれ 0.345 L および 0.349 L、UMEC/VI 125/25 μg 群がそれぞれ 0.333 L お よび 0.349 L、TIO 群がそれぞれ 0.273 L および 0.256 L であった。 併合解析結果 併合解析では、FEV1 ピーク値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群ではすべての時点（投与 1、28、84 日目および投与 168 日目）においてプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。 FEV1 ピーク値に関して、各用量の UMEC/VI 群では各単剤群と比較して、また 2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して、すべての時点において統計学的に有意な改善が認めら れた（いずれも p<0.001）。 2.7.3.3.2.2.4.3. 救済薬の使用状況 【1 日あたりの平均使用回数】 個々の試験結果 投与 1～24 週目の救済薬の 1 日あたりの平均使用回数のベースラインからの変化量の最小 二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して数値的に大きな減少 が認められた（p0.001）（表 2.7.3.3-23）。また、UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群 の比較、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群の比較、および UMEC/VI 125/25 μg 群と TIO 群の比較のいずれにおいても、UMEC/VI 群で数値的に大きな改善が認められた（それ Apr 09 2014 15:55:23 2.7.3 - p. 101 2.7.3. 臨床的有効性 ぞれ p0.001、p0.014 および p0.031）。2 用量の UMEC/VI 群と VI 25 μg 群の比較および UMEC/VI 62.5/25 μg 群と TIO 群の比較の結果に一貫性はみられなかった。 Apr 09 2014 15:55:23 2.7.3 - p. 102 表 2.7.3.3-23 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数（投与 1～24 週目）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） Placebo-Controlled Placebo 2.7.3 - p. 103 Weeks 1 to 24 n LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value Active-Controlled VI 25 N=205 179 2.8 (0.21) -1.8 (0.21) -0.3 (-0.8,0.3) 0.385 -0.2 (-0.8,0.4) 0.450 UMEC/VI 125/25 N=403 345 2.2 (0.14) -2.2 (0.14) -1.5 (-1.9,-1.0) <0.001 TIO N=203 179 3.2 (0.21) -1.4 (0.21) -0.7 (-1.2,-0.1) 0.022 -0.6 (-1.2,-0.1) 0.031 Placebo N=280 231 4.1 (0.20) -1.4 (0.20) UMEC 125 N=222 185 3.5 (0.22) -2.1 (0.22) -0.6 (-1.2, 0.0) 0.055 -1.1 (-1.7, -0.5) <0.001 DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 345 346 3.8 (0.16) 3.2 (0.16) -1.7 (0.16) -2.4 (0.16) -0.3 -0.9 (-0.8, 0.2) (-1.4, -0.4) 0.276 <0.001 -0.6 0.1 (-1.0, -0.1) (-0.3, 0.5) 0.014 0.675 DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=217 N=215 174 172 2.9 (0.23) 2.4 (0.23) -2.7 (0.23) -3.2 (0.23) - Source: DB2113361 CSR Table 6.57, DB2113373 CSR Table 6.57, DB2113360 CSR Table 6.48, DB2113374 CSR, Table 6.48 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与前 1 週間の平均値）、喫煙状況および施設グループを共変量とした ANCOVA モデルを用いて行った。 UMEC/VI 62.5/25 N=413 356 3.3 (0.16) -2.3 (0.16) -0.8 (-1.3, -0.3) 0.001 TIO N=215 184 3.5 (0.22) -2.1 (0.22) -0.6 (-1.2, 0.0) 0.069 -1.1 (-1.7, -0.5) <0.001 2.7.3. Weeks 1 to 24 n LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value N=275 209 3.7 (0.18) -0.7 (0.18) - DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 344 332 2.8 (0.14) 2.9 (0.14) -1.5 (0.14) -1.5 (0.14) -0.8 -0.8 (-1.3,-0.4) (-1.2,-0.3) <0.001 <0.001 -0.7 -0.7 (-1.0,-0.3) (-1.1,-0.3) 0.001 <0.001 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=207 N=208 187 179 2.5 (0.20) 2.5 (0.21) -2.0 (0.20) -2.0 (0.21) - 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:23 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 併合解析では、投与 1～24 週目の救済薬の 1 日あたりの平均使用回数のベースラインから の変化量に関して、2 用量の UMEC/VI 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群ではプラセボ 群と比較して統計学的に有意な減少が認められた（p<0.001）が、UMEC 62.5 μg 群では有意 差は認められなかった（表 2.7.3.3-24）。UMEC/VI 125/25 μg 群と各単剤群（UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群）の比較、および UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群の比較にお いて、UMEC/VI 群で統計学的に有意な減少が認められた（p<0.001）が、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と VI 25 μg 群の比較では統計学的な有意差は認められなかった。2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して統計学的に有意な減少が認められた（p0.007）。 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数のベースラインからの減少は、投与 1～4 週目、投与 5～8 週目、投与 9～12 週目、投与 13～16 週目、投与 17～20 週目、投与 21～24 週目の各 4 週間において、いずれの治療群でも同様であった（図 2.7.3.3-12）。救済薬の 1 日あたりの 平均使用回数は、多くの治療群で時間の経過とともに減少した。 Apr 09 2014 15:55:23 2.7.3 - p. 104 表 2.7.3.3-24 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数（投与 1～24 週目）（主要な有効性試験：併合解析の結果、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 105 Baseline Mean puffs/day, n Mean SD Median Min, Max Weeks 1 to 24 n LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Difference 95% CI p-value VI 25 vs. Column Difference 95% CI p-value N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 N=418 547 5.3 5.88 3.8 0, 37 826 5.3 5.39 3.7 0, 35 814 4.8 5.08 3.6 0, 41 410 5.5 5.71 4.0 0, 37 623 5.3 5.81 3.6 0, 33 1014 5.0 5.21 3.6 0, 34 414 5.1 4.58 4.0 0, 28 440 3.88 (0.142) -1.12 (0.142) -1.02 (-1.38, -0.66) <0.001 -1.42 (-1.79, -1.05) <0.001 -0.33 (-0.75, 0.09) 0.126 -0.69 (-1.08, -0.30) <0.001 -0.88 (-1.21, -0.54) <0.001 717 2.86 (0.112) -2.14 (0.112) - 696 2.46 (0.116) -2.54 (0.116) - 345 3.55 (0.176) -1.45 (0.176) -0.68 (-1.08, -0.29) <0.001 - 529 3.19 (0.136) -1.81 (0.136) -0.73 (-1.05, -0.40) <0.001 - 857 3.00 (0.100) -2.00 (0.100) -0.14 (-0.44, 0.16) 0.362 -0.54 (-0.85, -0.23) <0.001 - 363 3.39 (0.167) -1.61 (0.167) -0.53 (-0.91, -0.14) 0.007 -0.93 (-1.31, -0.55) <0.001 - 2.7.3. Source: ISE Table 3.78, Table 3.79 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の前 1 週間における割合 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの救済薬吸入回数の平均値および地域を共変量とした ANCOVA モデルを用いて行った。 TIO 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:24 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.70 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの救済薬吸入回数の平均値および地域を 共変量とした ANCOVA モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-12 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値（95% CI）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 【救済薬未使用日数の割合】 個々の試験結果および併合解析結果 個々のプラセボ対照試験（DB2113361 試験および DB2113373 試験）（表 2.7.3.3-25）およ び主要な有効性試験の併合解析（表 2.7.3.3-26）から、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群 ではプラセボ群と比較して投与 1～24 週目の救済薬未使用日数の割合が高いことが示された。 個々の TIO 対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）（表 2.7.3.3-25）および 主要な有効性試験の併合解析（表 2.7.3.3-26）から、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比 較して投与 1～24 週目の救済薬未使用日数の割合が高いことが示された。 投与 1～24 週目の救済薬未使用日数の割合が 2 用量の UMEC/VI 群でプラセボ群および TIO 群より高かった結果は、投与 1～24 週目の救済薬の 1 日あたりの平均使用回数が 2 用量 の UMEC/VI 群でプラセボ群および TIO 群より減少したことと一貫性がみられた。 Apr 09 2014 15:55:24 2.7.3 - p. 106 2.7.3. 表 2.7.3.3-25 救済薬未使用日数の割合（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） N=275 DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 271 27.1 39.48 0.0 0, 100 403 26.4 39.13 0.0 0, 100 Placebo Placebo-controlled Studies Baseline Rescue-free Days (%), n Mean SD Median Min, Max Weeks 1 to 24 Change from Baseline, n Mean SD Median Min, Max Active-Controlled Studies Baseline Rescue-free Days (%), n Mean SD Median Min, Max Weeks 1 to 24 Change from Baseline, n Mean SD Median Min, Max 臨床的有効性 209 0.4 31.65 0.0 -100, 100 VI 25 N=205 402 24.5 37.90 0.0 0, 100 UMEC/VI 125/25 N=403 Placebo N=280 DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 398 26.8 38.70 0.0 0, 100 276 22.2 37.49 0.0 0, 100 410 23.2 37.78 0.0 0, 100 344 332 345 9.3 11.1 17.2 34.74 35.54 39.93 0.0 0.0 1.2 -100, 100 -100, 100 -100, 100 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI TIO 62.5/25 125/25 N=207 N=208 N=203 231 -0.9 33.26 0.0 -100, 99 UMEC 125 N=222 410 21.6 36.64 0.0 0, 100 UMEC/VI 62.5/25 N=413 408 24.9 38.51 0.0 0, 100 345 346 356 7.5 13.0 11.1 35.07 34.08 33.55 0.0 0.0 0.0 -100, 100 -100, 100 -100, 100 DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI TIO 62.5/25 125/25 N=217 N=215 N=215 202 26.4 39.28 0.0 0, 100 205 22.9 35.46 0.0 0, 100 205 25.7 38.09 0.0 0, 100 202 22.3 35.11 0.0 0, 100 220 23.7 38.63 0.0 0, 100 213 22.3 36.25 0.0 0, 100 211 24.9 38.19 0.0 0, 100 212 19.8 34.76 0.0 0, 100 179 16.3 37.15 2.5 -100, 100 187 18.6 34.75 4.3 -99, 100 179 18.8 39.24 2.0 -100, 100 179 11.7 35.77 0.7 -100, 100 185 14.0 36.62 0.0 -100, 100 174 17.6 40.11 2.1 -100, 100 172 26.9 41.32 11.3 -100, 100 184 13.4 34.38 0.0 -100, 100 Source: DB2113361 CSR Table 6.55, DB2113373 CSR Table 6.55, DB2113360 CSR Table 6.46, DB2113374 CSR Table 6.46 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の前 1 週間の割合 Apr 09 2014 15:55:24 2.7.3 - p. 107 2.7.3. 表 2.7.3.3-26 臨床的有効性 救済薬未使用日数の割合（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo N=555 Baseline Rescue-free Days (%), n Mean SD Median Min, Max Weeks 1 to 24 Rescue-free days (%), n Mean SD Median Min, Max Change from Baseline, n Mean SD Median Min, Max UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=837 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 N=418 TIO 547 24.6 38.53 0.0 0, 100 826 23.7 37.17 0.0 0, 100 814 26.0 38.38 0.0 0, 100 410 23.2 37.78 0.0 0, 100 623 25.4 38.94 0.0 0, 100 1014 23.7 37.69 0.0 0, 100 414 21.0 34.91 0.0 0, 100 444 24.8 36.85 1.3 0, 100 440 -0.3 32.47 0.0 -100, 100 723 38.2 41.44 15.6 0, 100 717 14.7 35.67 0.7 -100, 100 706 46.0 41.95 40.3 0, 100 696 20.0 40.25 2.4 -100, 100 350 31.1 40.29 2.6 0, 100 345 7.5 35.07 0.0 -100, 100 532 37.8 41.78 11.6 0, 100 529 11.0 35.44 0.0 -100, 100 863 37.5 41.14 13.9 0, 100 857 13.0 35.32 0.6 -100, 100 367 34.3 39.76 10.4 0, 100 363 12.5 35.03 0.6 -100, 100 Source: ISE Table 3.77 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の前 1 週間の割合 2.7.3.3.2.2.4.4. SGRQ スコア 【SGRQ 合計スコア】 個々の試験結果 すべての試験の 2 用量の UMEC/VI 群、各単剤群および TIO 群において、投与 168 日目の SGRQ 合計スコアの平均値に臨床的に意義のあるベースラインからの改善（スコアが 4 以上 減少）[Jones, 2005]が認められた（表 2.7.3.3-27 および図 2.7.3.3-13）。 DB2113361 試験および DB2113373 試験における投与 168 日目の SGRQ 合計スコアのベー スラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と 比較して数値的に大きな減少が認められ、スコアの治療群間差は MCID である 4 に近似また は 4 以上であった（p0.001）。DB2113373 試験において UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群ではプラセボ群と比較して大きな減少が認められた（p<0.001）が、DB2113361 試験にお いて UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群ではプラセボ群と比較して大きな差は認められなか った。 SGRQ 合計スコアに関する各用量の UMEC/VI 群と各単剤群の比較の結果に、4 試験を通 して一貫性はみられなかった。 DB2113360 試験および DB2113374 試験における投与 168 日目の SGRQ 合計スコアのベー スラインからの変化量の最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較 して大きな差は認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:24 2.7.3 - p. 108 表 2.7.3.3-27 Placebo-Controlled Placebo 2.7.3 - p. 109 Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value Active-Controlled VI 25 N=205 186 152 41.48 (1.058) -8.29 (1.058) 1.42 (-1.46,4.30) 0.334 -0.74 (-3.68,2.20) 0.620 DB2113361 UMEC VI 125 25 N=407 N=404 361 353 294 274 43.38 (0.664) 42.82 (0.681) -4.14 (0.664) -4.71 (0.681) -0.31 -0.87 (-2.46,1.85) (-3.05,1.30) 0.778 0.432 -3.29 -2.72 (-5.13,-1.44) (-4.59,-0.86) <0.001 0.004 DB2113360 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=207 N=208 193 186 168 155 42.90 (1.017) 40.74 (1.053) -6.87 (1.017) -9.03 (1.053) - UMEC/VI 125/25 N=403 356 297 40.10 (0.665) -7.43 (0.665) -3.60 (-5.76,-1.44) 0.001 TIO N=203 178 158 42.15 (1.054) -7.62 (1.054) 0.75 (-2.12,3.63) 0.607 -1.41 (-4.34,1.52) 0.346 Placebo N=280 254 192 46.62 (0.950) -2.56 (0.950) UMEC 125 N=222 201 158 40.72 (0.966) -8.40 (0.966) -1.55 (-4.25, 1.16) 0.262 -2.12 (-4.80, 0.57) 0.122 DB2113373 UMEC VI 62.5 25 N=418 N=421 388 381 312 304 41.93 (0.753) 41.43 (0.760) -7.25 (0.753) -7.75 (0.760) -4.69 -5.19 (-7.07,-2.31) (-7.58,-2.80) <0.001 <0.001 -0.82 -0.32 (-2.90,1.27) (-2.41,1.78) 0.441 0.767 DB2113374 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=217 N=215 190 197 155 160 39.17 (0.981) 38.60 (0.967) -9.95 (0.981) -10.52 (0.967) - UMEC/VI 62.5/25 N=413 381 317 41.11 (0.749) -8.07 (0.749) -5.51 (-7.88,-3.13) <0.001 TIO N=215 190 169 39.34 (0.954) -9.78 (0.954) -0.17 (-2.85, 2.52) 0.904 -0.74 (-3.41, 1.93) 0.588 Apr 09 2014 15:55:25 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Table 6.84, DB2113373 CSR Table 6.84, DB2113360 CSR Table 6.70, DB2113374 CSR Table 6.70 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前のスコア）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項 を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 Note: すべての Column との比較は、治療群間差を示している。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column 95% CI p-value N=275 219 165 43.69 (0.875) -3.83 (0.875) - 投与 168 日目の SGRQ 合計スコア（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 2.7.3 - p. 110 2.7.3. 図 2.7.3.3-13 Apr 09 2014 15:55:25 SGRQ 合計スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（95% CI）（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Figure 6.77, DB2113373 CSR Figure 6.77, DB2113360 CSR Figure 6.56, DB2113374 CSR Figure 6.56 から修正 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前のスコア）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項 を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 2.7.3. 臨床的有効性 併合解析結果 投与 168 日目の SGRQ 合計スコアの平均値に臨床的に意義のあるベースラインからの改 善が、プラセボ群を除くすべての治療群で認められた（図 2.7.3.3-14）。 併合解析では、投与 168 日目の SGRQ 合計スコアのベースラインからの変化量の最小二 乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群ではプラセボ群と比較して統計学 的に有意な減少が認められた（p0.011）（表 2.7.3.3-28）。UMEC/VI 125/25 μg 群では各単 剤群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p0.008）が、UMEC/VI 62.5/25 μg 群 と各単剤群の比較および UMEC/VI 各群と TIO 群の比較では統計学的な有意差は認められな かった。 Apr 09 2014 15:55:25 2.7.3 - p. 111 表 2.7.3.3-28 投与 168 日目の SGRQ 合計スコア（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 112 Day 168 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Difference 95% CI p-value VI 25 vs. Column Difference 95% CI p-value N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 TIO N=418 473 357 45.33 (0.671) -3.43 (0.671) -4.42 (-6.08, -2.75) <0.001 -5.41 (-7.11, -3.70) <0.001 -3.75 (-5.70, -1.81) <0.001 -2.34 (-4.15, -0.54) 0.011 -3.50 (-5.09, -1.92) <0.001 764 640 40.92 (0.513) -7.85 (0.513) - 739 612 39.93 (0.529) -8.84 (0.529) - 388 312 41.58 (0.767) -7.18 (0.767) -0.67 (-2.43, 1.10) 0.459 - 562 452 42.99 (0.621) -5.78 (0.621) -3.06 (-4.61, -1.52) <0.001 - 920 730 41.83 (0.469) -6.93 (0.469) -0.92 (-2.28, 0.45) 0.189 -1.90 (-3.31, -0.50) 0.008 - 368 327 40.74 (0.749) -8.02 (0.749) 0.17 (-1.58, 1.93) 0.846 -0.82 (-2.57, 0.94) 0.362 - Source: ISE Table 3.86 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン時の合計スコア、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用 項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:25 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.44 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン時の合計スコア、投与日、地域、投与日 とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-14 SGRQ 合計スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値 （95% CI）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 【SGRQ 合計スコアに基づく奏効例の割合】 SGRQ 合計スコアがベースライン（投与 1 日目の投与前のスコア）から 4 点以上減少した 被験者を SGRQ 奏効例と定義し、SGRQ スコアの解析から臨床的に意義のある改善を示した 被験者の割合を検討した。 個々の試験結果 投与 168 日目の SGRQ 奏効例の割合は、DB2113373 試験では UMEC/VI 62.5/25 μg 群 （49%）がプラセボ群（34%）より高く、DB2113361 試験では UMEC/VI 125/25 μg 群 （49%）がプラセボ群（37%）より高かった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（DB2113373 試験）、UMEC/VI 125/25 μg 群（DB2113361 試験）の 投与 168 日目の SGRQ 非奏効例に対する SGRQ 奏効例のオッズ比は、プラセボ群と比較し て数値的に大きかった（それぞれ p<0.001、p=0.002）。SGRQ 非奏効例に対する SGRQ 奏効 例のオッズ比に関して、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群（DB2113373 試験）ではプラセ ボ群と比較して統計学的に有意であった（p0.003）が、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群 （DB2113361 試験）ではプラセボ群と比較して数値的に大きな差はみられなかった。 投与 168 日目の SGRQ 非奏効例に対する SGRQ 奏効例のオッズ比は、DB2113361 試験を 除いたすべての主要な有効性試験において、2 用量の UMEC/VI 群と各単剤群で同様であっ た。DB2113361 試験の UMEC/VI 125/25 μg 群では、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群と比 較して数値的に大きかった（それぞれ p=0.013、p=0.026）。 Apr 09 2014 15:55:26 2.7.3 - p. 113 2.7.3. 臨床的有効性 DB2113360 試験および DB2113374 試験では、UMEC/VI 各群と TIO 群で同様であった。 併合解析結果 併合解析では、投与 168 日目の SGRQ 非奏効例に対する SGRQ 奏効例の割合は、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（50%）、UMEC/VI 125/25 μg 群（50%）、UMEC 62.5 μg 群（44%）、 UMEC 125 μg 群（43%）および VI 25 μg 群（46%）がプラセボ群（35%）より高く、TIO 群 （53%）と同程度または低かった。 併合解析では、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群の投与 168 日目の SGRQ 非奏効例に 対する SGRQ 奏効例のオッズ比は、プラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった （p0.023）。 投与 168 日目の SGRQ 非奏効例に対する SGRQ 奏効例のオッズ比に関して、2 用量の UMEC/VI 群と各単剤群では、UMEC/VI 125/25 μg 群が UMEC 125 μg 群と比較して統計学的 に有意に高かった（p=0.013）ことを除いて、同様であった。2 用量の UMEC/VI 群と TIO 群 では同様であった。 【SGRQ ドメインスコア】 併合解析では、SGRQ ドメインスコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関 して、すべての実薬群でプラセボ群と比較して大きな減少が認められた。この結果は SGRQ 合計スコアの結果とおおむね一致するものであった。活動ドメインおよび衝撃ドメインにつ いては UMEC/VI 群と TIO 群は同様であったが、症状ドメインについては 2 用量の UMEC/VI 群では TIO 群と比較して大きな減少が認められた（表 2.7.3.3-29）。 Apr 09 2014 15:55:26 2.7.3 - p. 114 2.7.3. 表 2.7.3.3-29 臨床的有効性 投与 168 日目の SGRQ の症状、活動および衝撃ドメインスコア （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Day 168 N=555 Symptoms Domain Baseline, n 548 Baseline mean 59.73 Change from baseline, n 373 Mean -5.57 SD 19.724 Median -4.53 Min, Max -81.8, 53.9 Activity Domain Baseline, n 543 Baseline mean 64.39 Change from baseline, n 371 Mean -2.00 SD 16.307 Median 0.00 Min, Max -74.5, 63.7 Impacts Domain Baseline, n 544 Baseline mean 38.63 Change from baseline, n 377 Mean -3.79 SD 16.585 Median -3.50 Min, Max -68.8, 77.0 UMEC/VI 62.5/25 N=837 UMEC/VI 125/25 N=826 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1030 N=418 829 58.29 818 58.21 413 57.91 620 59.25 1020 58.61 413 58.35 657 -12.55 20.222 -12.47 -84.6, 66.2 637 -13.27 20.552 -11.41 -79.8, 53.6 313 -10.97 20.054 -7.80 -78.6, 44.0 465 -9.30 19.378 -8.74 -81.5, 51.9 769 -9.63 19.579 -9.15 -72.3, 68.2 336 -10.76 20.391 -9.93 -68.0, 55.0 828 63.77 811 63.71 414 63.61 618 64.25 1003 63.10 412 65.00 663 -7.10 17.491 -6.08 -76.5, 59.8 630 -6.87 16.012 -6.14 -79.6, 47.0 322 -5.62 18.879 -1.06 -94.1, 52.8 465 -4.46 16.289 -5.06 -85.8, 66.7 743 -5.65 16.844 -5.93 -72.8, 68.1 336 -7.43 17.318 -6.29 -94.7, 38.7 826 37.63 812 36.53 414 37.36 617 36.15 1008 37.42 411 38.37 661 -7.13 16.977 -5.75 -72.2, 50.7 638 -7.77 14.438 -6.91 -61.0, 47.6 324 -6.30 17.325 -4.54 -88.4, 46.0 463 -5.69 13.618 -4.25 -50.4, 37.2 755 -6.87 14.917 -5.73 -66.3, 49.7 337 -8.55 16.459 -7.51 -66.8,49.6 TIO Source: ISE Table 3.81, Table 3.82, Table 3.83, Table 3.84 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前に記録されたスコアであった。 2.7.3.3.2.2.4.5. COPD の増悪 主要な有効性試験では、治験薬または救済薬以外の治療を必要とする COPD 症状の急性 悪化を COPD の増悪と定義した。治験薬または救済薬以外の治療には、全身性ステロイド 薬、抗生物質および／または緊急治療あるいは入院が含まれた。主要な有効性試験は、 COPD の増悪に対する治療効果の評価を目的としたものではなく、COPD の増悪を発現した 被験者は試験を中止することとした。被験者数の算出は COPD の増悪の評価に基づくもの ではなく、個々の試験において COPD の増悪の被験者数は少ないことが予測されたため、 最初の COPD の増悪までの時間を包括的に評価するために併合解析を実施した。 治療期間中または治療期間の最終日の翌日までに発現した COPD の増悪を、治療期間中 の COPD の増悪と分類した。 個々の試験結果および併合解析結果 プラセボ対照試験（DB2113361 試験および DB2113373 試験）における治療期間中の COPD の増悪の発現頻度は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群（6～9%）と比較してプラ セボ群（13～14%）で高かった（表 2.7.3.3-30）。 Apr 09 2014 15:55:26 2.7.3 - p. 115 2.7.3. 臨床的有効性 TIO 対照試験（DB2113360 試験および DB2113374 試験）における治療期間中の COPD の 増悪の発現頻度は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では 5～12%に対して、TIO 群では 5～7%であった。 併合解析における COPD の増悪の発現頻度は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群（6～ 9%）と比較してプラセボ群（13%）で高かった。 表 2.7.3.3-30 治療期間中の COPD の増悪（主要な有効性試験：個々の試験および 併合解析、ITT 集団） Number of subjects with a COPD exacerbation, n (%) a Integrated, N n (%) DB2113361, N n (%) DB2113373, N n (%) DB2113360, N n (%) DB2113374, N n (%) Placebo 555 73 (13) 275 38 (14) 280 35 (13) - UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 837 826 67 (8) 50 (6) 403 23 (6) 413 27 (7) 207 208 14 (7) 11 (5) 217 215 26 (12) 16 (7) UMEC 62.5 418 33 (8) 418 33 (8) - UMEC 125 629 58 (9) 407 32 (8) 222 26 (12) VI 25 1030 88 (9) 404 32 (8) 421 39 (9) 205 17 (8) - TIO 418 25 (6) 203 11 (5) 215 14 (7) Source: ISE Table 3.90, DB2113361 CSR Table 6.89, DB2113373 CSR Table 6.89, DB2113360 CSR Table 6.79, DB2113374 CSR Table 6.79 a. 割合は分母として N を用いて算出した。 【最初の COPD の増悪までの時間】 最初の COPD の増悪までの時間の併合解析では、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群で はプラセボ群と比較して統計学的に有意に COPD の増悪のリスクが減少した（p0.011） （表 2.7.3.3-31）。UMEC/VI 125/25 μg 群では各単剤群と比較して統計学的に有意に COPD の増悪のリスクが減少した（p0.048）。2 用量の UMEC/VI 群と TIO 群の比較では統計学的 な有意差は認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:27 2.7.3 - p. 116 2.7.3. 表 2.7.3.3-31 臨床的有効性 治療期間中の最初の COPD 増悪までの時間 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Number of Subjects with Event, n (%) Number of Subjects Censored, n (%) Probability of Having Event (%) 95% CI Median Time to Onset (days) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Hazard Ratio 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Hazard Ratio 95% CI p-value UMEC 62.5 vs. Column Hazard Ratio 95% CI p-value UMEC 125 vs. Column Hazard Ratio 95% CI p-value VI 25 vs. Column Hazard Ratio 95% CI p-value N=555 73 (13) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=837 N=826 67 (8) 50 (6) UMEC 62.5 N=418 33 (8) UMEC 125 N=629 58 (9) VI 25 N=1030 88 (9) N=418 25 (6) TIO 482 (87) 770 (92) 776 (94) 385 (92) 571 (91) 942 (91) 393 (94) 15.3 10.3 6.7 8.9 10.0 10.4 8.9 (12.3, 19.0) (7.1, 14.9) NA NA (5.1, 8.7) NA (6.4, 12.4) (7.8, 12.7) (8.1, 13.3) (4.6, 16.9) NA NA NA NA 0.5 (0.3, 0.7) <0.001 - - 0.9 (0.5, 1.4) 0.508 - 0.8 (0.6, 1.1) 0.207 1.5 (0.9, 2.4) 0.089 0.4 (0.2, 0.5) <0.001 - - - 0.7 (0.5, 1.0) 0.048 0.6 (0.4, 0.9) 0.007 1.1 (0.7, 1.9) 0.618 0.6 (0.4, 0.9) 0.011 - - - - - - 0.5 (0.4, 0.8) 0.002 - - - - - - 0.6 (0.4, 0.8) 0.002 - - - - - - Source: ISE Table 3.91 NA：該当せず Note: 発現までの時間の中央値は Kaplan-Meier 解析より求めた。データの 50%以上が打切りの場合、中央値は NA とした。 Note: ハザード比および CI は、臨床試験で層別し、治療群、スクリーニング時の喫煙状況および地域を共変量とした Cox 比例ハザードモデルより求めた。 最初の COPD の増悪までの時間の Kaplan-Meier 曲線を、個々の主要な有効性試験につい ては図 2.7.3.3-15 に、併合解析については図 2.7.3.3-16 に示す。 Apr 09 2014 15:55:27 2.7.3 - p. 117 2.7.3 - p. 118 2.7.3. 図 2.7.3.3-15 Apr 09 2014 15:55:27 治療期間中の最初の COPD の増悪までの時間の Kaplan-Meier 曲線（主要な有効性試験：個々の試験、ITT 集団） 臨床的有効性 Source: DB2113361 CSR Figure 6.80, DB2113373 CSR Figure 6.80, DB2113360 CSR Figure 6.59, DB2113374 CSR Figure 6.59 から修正 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.48 図 2.7.3.3-16 治療期間中の最初の COPD の増悪までの時間の Kaplan-Meier 曲線 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.2.5. ヘルスアウトカムズ（DB2113360 試験および DB2113374 試験） 2.7.3.3.2.2.5.1. EQ-5D Index Score 併合解析では、投与 168 日目の EQ-5D Index Score のベースラインからの平均変化量は、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群 0.07、UMEC/VI 125/25 μg 群 0.09 および TIO 群 0.06 であった。 UMEC/VI 125/25 μg 群の EQ-5D Index Score のベースラインからの変化量は 0.09 であり、臨 床的に意義のある変化量の閾値（スコアの変化が 0.074 超）[Walters, 2005]を上回った。 DB2113360 試験および DB2113374 試験の各試験における EQ-5D Index Score のベースライン からの変化量は、併合解析の結果と同様であった。 2.7.3.3.2.2.5.2. CAT スコア 併合解析では、投与 84 日目および投与 168 日目の CAT スコアに、ヘルスアウトカムズの 改善を示すベースラインからの臨床的に意義のある減少（スコアの減少が 1.3 超）[Dodd, 2011]が、2 用量の UMEC/VI 群および TIO 群で認められた。DB2113360 試験および DB2113374 試験の各試験における CAT スコアのベースラインから変化量は、併合解析の結 果と同様であった。 2.7.3.3.2.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験の複合主要評価項目である投与後 3 時間の EET および FEV1 トラフ値につ いての主要な治療群間の比較は、UMEC/VI 125/25 μg 群とプラセボ群の比較および UMEC/VI 62.5/25 μg 群とプラセボ群の比較であった。被験者数は、これらの比較に基づき算 出した。運動耐容能試験の結果はこれらの比較に基づき考察する。 Apr 09 2014 15:55:27 2.7.3 - p. 119 2.7.3. 2.7.3.3.2.3.1. 臨床的有効性 運動持続時間（複合主要評価項目） 個々の試験結果 DB2114418 試験では、投与 12 週目の投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意 な改善が認められ、その差は臨床的に意義のある（MCID：45～85 秒[Pepin, 2011]）もので あった（表 2.7.3.3-32）。 DB2114417 試験では、投与 12 週目の投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群とプラセボ群で統計学的な有意差が認めら れなかった（p=0.080）。そのため、それ以降の結果はすべて厳密な推測ではない。 Apr 09 2014 15:55:28 2.7.3 - p. 120 2.7.3. 表 2.7.3.3-32 臨床的有効性 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET（s） （運動耐容能試験：個々の試験、ITT 集団） Placebo Week 12 DB2114417, N na nb LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value DB2114418, N na nb LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value 170 169 145 36.7 (13.17) UMEC/VI 62.5/25 152 151 131 58.6 (13.82) UMEC/VI 125/25 144 142 130 69.1 (13.99) UMEC 62.5 49 49 43 63.2 (23.93) UMEC 125 50 50 44 49.8 (23.77) VI 25 76 74 63 26.7 (19.72) - 21.9 (-14.2,58.0) 0.234 32.4 (-3.9,68.8) 0.080 26.5 (-25.9,78.9) 0.321 13.1 (-38.9,65.1) 0.620 -10.0 (-55.5,35.4) 0.665 - - - -4.6 (-57.6,48.4) 0.865 - 31.9 (-14.1,77.9) 0.174 151 147 117 0.1 (16.66) 130 129 115 69.5 (17.09) 128 125 109 65.9 (17.48) 40 39 37 25.1 (30.18) 19.3 (-33.4,71.9) 0.472 41 40 32 74.8 (31.58) 42.4 (-3.8,88.7) 0.072 64 61 54 30.7 (24.79) - 69.4 (24.5, 114.4) 0.003 65.8 (20.3, 111.3) 0.005 25.0 (-41.0, 91.0) 0.456 74.7 (6.0, 143.4) 0.033 30.6 (-26.8, 88.0) 0.295 - - - 44.4 (-21.8, 110.6) 0.188 - 38.8 (-18.9, 96.5) 0.187 - - - - -8.9 (-77.8, 60.1) 0.801 35.2 (-22.7, 93.1) 0.233 Source: DB2114417 CSR Table 6.06, DB2114418 CSR Table 6.06 Note: 解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度の 交互作用項、Visit と平均歩行速度の交互作用項および Visit と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用い て行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 DB2114418 試験では、2 用量の UMEC/VI 群ではプラセボ群と比較して EET の改善が投与 2 日目に認められ、その改善は投与 6 週目および投与 12 週目にも持続した（図 2.7.3.3-17）。 DB2114417 試験では、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群と比較して EET に MCID（45～ 85 秒）に近い数値的な改善が投与 2 日目に認められ（42.0 秒；p<0.001）、その改善は投与 6 週目にも持続した（42.0 秒；p=0.006）が、投与 12 週目にはみられなかった。UMEC/VI 62.5/25 μg 群では投与 2 日目の EET にプラセボ群と比較して 38.2 秒の改善が認められた （p=0.002）が、投与 6 週目および投与 12 週目ではその改善はみられなかった。 Apr 09 2014 15:55:28 2.7.3 - p. 121 2.7.3. 臨床的有効性 Source: DB2114417 CSR Figure 6.03, DB2114418 CSR Figure 6.03 Note: 解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度の 交互作用項、Visit と平均歩行速度の交互作用項および Visit と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用い て行った。 図 2.7.3.3-17 投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値（s）（95% CI）（運動耐容能試験：個々の試験、ITT 集団） 併合解析結果 併合解析では、投与 12 週目の投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の最小二 乗平均値に関して、いずれの UMEC/VI 群においてもプラセボ群と比較して統計学的に有意 な改善が認められた（p0.002）（表 2.7.3.3-33）。 Apr 09 2014 15:55:28 2.7.3 - p. 122 2.7.3. 表 2.7.3.3-33 臨床的有効性 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET（s） （運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Week 12 na nb LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 N=282 280 246 62.9 (10.80) UMEC/VI 125/25 N=272 267 239 66.7 (10.99) UMEC 62.5 N=89 88 80 44.6 (18.85) UMEC 125 N=91 90 76 59.2 (19.20) VI 25 N=140 135 117 27.9 (15.52) - 43.7 (15.5, 72.0) 0.002 47.5 (19.0, 76.1) 0.001 25.4 (-15.8, 66.6) 0.226 40.0 (-1.8, 81.8) 0.061 8.8 (-27.0, 44.5) 0.631 - - - 18.3 (-23.2, 59.9) 0.387 - 35.0 (-1.2, 71.1) 0.058 - - - - 7.5 (-34.7, 49.7) 0.727 38.8 (2.5, 75.1) 0.036 N=321 316 262 19.2 (10.39) - Source: ISE Table 3.109 Note: 解析は、臨床試験、治験薬投与期間、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、地域、投与日、平均歩行速度、歩行 速度、投与日と平均歩行速度の交互作用項、投与日と歩行速度の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量 とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 治療群と臨床試験の交互作用項は統計学的に有意ではなかった。 併合解析における投与 12 週目の投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の最小 二乗平均値に関して、いずれの UMEC/VI 群においてもプラセボ群と比較して、すべての来 院時で統計学的に有意な改善が認められた（UMEC/VI 62.5/25 μg 群 p0.002、UMEC/VI 125/25 μg 群 p<0.001）（図 2.7.3.3-18）。 Apr 09 2014 15:55:28 2.7.3 - p. 123 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.50 Note: 解析は、臨床試験、治験薬投与期間、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、地域、投与日、平均歩行速度、歩行 速度、投与日と平均歩行速度の交互作用項、投与日と歩行速度の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量 とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-18 EET のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（s）（95% CI） （運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.2.3.2. FEV1 トラフ値（複合主要評価項目） 個々の試験結果 DB2114418 試験では、投与 12 週目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小 二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な増加 が認められた（p<0.001）（表 2.7.3.3-34）。 DB2114417 試験では、投与 12 週目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小 二乗平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群および各単剤群でプラセボ群と比較して数値的 に大きな増加が認められた（UMEC/VI 群 p<0.001、各単剤群 p0.003）。しかし、先行する EET の検定階層の治療群間の比較で統計学的な有意性が示されなかったことから、この結果 については厳密な推測ではなかった。 Apr 09 2014 15:55:29 2.7.3 - p. 124 2.7.3. 表 2.7.3.3-34 臨床的有効性 投与 12 週目の FEV1 トラフ値（L） （運動耐容能試験：個々の試験、ITT 集団） Placebo Week 12 DB2114417, N na nb LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value DB2114418, N na nb LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value 170 170 148 1.404 (0.0149) -0.032 (0.0149) - UMEC/VI 62.5/25 152 150 130 1.615 (0.0156) 0.178 (0.0156) UMEC/VI 125/25 144 142 132 1.573 (0.0158) 0.136 (0.0158) UMEC 62.5 49 49 43 1.491 (0.0264) 0.054 (0.0264) VI 25 76 76 64 1.503 (0.0218) 0.067 (0.0218) 0.211 0.169 0.087 0.140 0.099 (0.172, 0.249) (0.129, 0.209) (0.030, 0.143) (0.084, 0.196) (0.050, 0.148) <0.001 <0.001 0.003 <0.001 <0.001 - - - 0.124 (0.067, 0.181) <0.001 151 149 119 1.277 (0.0156) -0.043 (0.0156) 130 130 117 1.520 (0.0156) 0.200 (0.0156) 128 126 112 1.538 (0.0159) 0.218 (0.0159) 40 40 38 1.421 (0.0267) 0.101 (0.0267) - UMEC 125 50 50 44 1.544 (0.0263) 0.108 (0.0263) - 0.111 (0.062, 0.161) <0.001 0.029 0.070 (-0.028, 0.086) (0.019, 0.120) 0.320 0.007 41 64 41 64 33 56 1.532 1.388 (0.0287) (0.0222) 0.212 0.069 (0.0287) (0.0222) 0.243 0.261 0.144 0.255 0.112 (0.202, 0.284) (0.220, 0.303) (0.086, 0.203) (0.193, 0.318) (0.061, 0.163) <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 - - - 0.099 (0.041, 0.157) <0.001 - - - - - 0.132 (0.081, 0.183) <0.001 0.006 0.150 (-0.055, 0.067) (0.098, 0.201) 0.849 <0.001 Source: DB2114417 CSR Table 6.18, DB2114418 CSR Table 6.18 Note: 解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル ープ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作用項、Visit と平均ベースラインの交互作用項および Visit と治療群の 交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 DB2114417 試験および DB2114418 試験の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値についての経時変化を図 2.7.3.3-19 に示す。 Apr 09 2014 15:55:29 2.7.3 - p. 125 2.7.3. 臨床的有効性 DB2114417 DB2114418 Source: DB2114417 CSR Figure 6.14, DB2114418 CSR Figure 6.14 Note: 解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル ープ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作用項、Visit と平均ベースラインの交互作用項および Visit と治療群の 交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-19 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L） （95% CI）（運動耐容能試験：個々の試験、ITT 集団） 併合解析結果 併合解析において、投与 12 週目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値に関して、2 用量の UMEC/VI 群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認 められた（p<0.001）（表 2.7.3.3-35）。 Apr 09 2014 15:55:29 2.7.3 - p. 126 2.7.3. 表 2.7.3.3-35 臨床的有効性 投与 12 週目の FEV1 トラフ値（L） （運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） Placebo Week 12 na nb LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 95% CI p-value UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 95% CI p-value N=321 319 267 1.348 (0.0108) -0.035 (0.0108) - UMEC/VI 62.5/25 N=282 280 247 1.572 (0.0110) 0.189 (0.0110) UMEC/VI 125/25 N=272 268 244 1.559 (0.0112) 0.176 (0.0112) UMEC 62.5 N=89 89 81 1.459 (0.0188) 0.076 (0.0188) UMEC 125 N=91 91 77 1.536 (0.0193) 0.153 (0.0193) VI 25 N=140 140 120 1.453 (0.0155) 0.070 (0.0155) 0.224 0.211 0.111 0.187 0.104 (0.196, 0.252) (0.182, 0.239) (0.070, 0.151) (0.146, 0.229) (0.069, 0.140) <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 - - - 0.113 (0.072, 0.154) <0.001 - - - - - 0.119 (0.084, 0.155) <0.001 0.023 0.106 (-0.018, 0.065) (0.071, 0.142) 0.269 <0.001 Source: ISE Table 3.121 Note: 解析は、臨床試験、治験薬投与期間、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、地域、投与日、平均ベースライン、 治験薬投与期間ベースライン、投与日と平均ベースラインの交互作用項、投与日と治験薬投与期間ベースラインの交互作 用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 投与 12 週目の治療群と臨床試験の交互作用項は統計学的に有意であった（p=0.020）。両 試験における治療効果は同じ傾向であったが、大きさに試験間でいくらか差があった。 併合解析において、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値に関し て、いずれの UMEC/VI 群においてもプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がすべて の来院時で認められた（p<0.001）（図 2.7.3.3-20）。 Apr 09 2014 15:55:29 2.7.3 - p. 127 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.59 Note: 解析は、臨床試験、治験薬投与期間、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、地域、投与日、平均ベースライン、 治験薬投与期間ベースライン、投与日と平均ベースラインの交互作用項、投与日と治験薬投与期間ベースラインの交互作 用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-20 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L） （95% CI）（運動耐容能試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.3. 2.7.3.3.3.1. 2.7.3.3.3.1.1. 部分集団における結果の比較 主要な有効性試験 サブグループ別の結果の要約 主要な有効性試験の併合解析において以下のことが示された。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値、投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値お よび投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と性別（男性／女性）および治療 群と年齢（64 歳以下／65 歳以上）との間には統計学的に有意な交互作用は認められな かった（p>0.10）。各評価項目についての治療効果は、サブグループの各カテゴリー ［性別（男性／女性）、年齢（64 歳以下／65～74 歳／75～84 歳）］で同じ傾向であり、 大きさも同様であった。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と治療歴、治療群と GOLD による分類 （GOLDⅠ/Ⅱおよび GOLDⅢ/Ⅳ）および治療群と喫煙状況（元喫煙者／現喫煙者）と の間には統計学的に有意な交互作用は認められなかった（p>0.10）。治療効果はサブグ ループの各カテゴリーで同じ傾向であり、大きさも同様であった。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と人種（白人／白人以外）との間に統 計学的に有意な交互作用が認められた（p=0.015）。白人における結果は全体集団の結 果を反映していたが、他の人種は被験者数が少ないため治療効果の差を検出することは 困難であった。人種間の治療効果の差は臨床的に重要ではないと考えられた。投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値および投与 168 日目の TDI focal score に関し て、治療群と人種との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:30 2.7.3 - p. 128 2.7.3. 臨床的有効性 投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と地域（欧州／欧州以外）との間に統 計学的に有意な交互作用は認められなかったが、治療群と地域（米国／米国以外）およ び治療群と ICS の使用との間には統計学的に有意な交互作用が認められた（それぞれ p=0.085 および p=0.002）。治療効果はサブグループの各カテゴリーで同じ傾向あり、 大きさの違いは臨床的に重要ではないと考えられた。投与 168 日目の投与後 0～6 時間 の FEV1 加重平均値および投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と地域との 間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。 投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群とサルブタモールに対する可逆性およ び治療群とサルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性との間に統計学的に有意 な交互作用が認められた（いずれも p<0.001）。治療効果の傾向はサブグループの各カ テゴリーで同じであったが、治療効果は可逆性なしの部分集団と比較して可逆性ありの 部分集団で一貫して大きかった。また、可逆性ありの部分集団では、UMEC/VI 125/25 μg 群のプラセボ群に対する治療効果の差は UMEC/VI 62.5/25 μg 群より大きかっ た。 2.7.3.3.3.1.2. サブグループ別の被験者数 主要な有効性試験の各サブグループ別の被験者数を表 2.7.3.3-36 に示す。 Apr 09 2014 15:55:30 2.7.3 - p. 129 表 2.7.3.3-36 Placebo 2.7.3 - p. 130 N=555 555 185 (33) 370 (67) 555 335 (60) 170 (31) 49 (9) 1 (<1) 555 UMEC/VI 125/25 N=826 826 268 (32) 558 (68) 826 439 (53) 309 (37) 78 (9) 0 826 VI 25 N=1030 1030 340 (33) 690 (67) 1030 589 (57) 345 (33) 93 (9) 3 (<1) 1030 TIO Total N=418 418 127 (30) 291 (70) 418 208 (50) 160 (38) 48 (11) 2 (<1) 418 N=4713 4713 1497 (32) 3216 (68) 4713 2572 (55) 1663 (35) 464 (10) 14 (<1) 4713 18 (3) 29 (3) 21 (3) 14 (3) 10 (2) 19 (2) 14 (3) 125 (3) 1 (<1) 49 (9) 16 (2) 73 (9) 22 (3) 77 (9) 3 (<1) 35 (8) 0 77 (12) 24 (2) 76 (7) 19 (5) 38 (9) 85 (2) 425 (9) 0 475 (86) 12 (2) 555 26 (5) 529 (95) 555 135 (24) 268 (48) 152 (27) 135 (24) 420 (76) 555 182 (33) 373 (67) 2 (<1) 689 (82) 28 (3) 837 58 (7) 779 (93) 837 228 (27) 237 (28) 372 (44) 228 (27) 609 (73) 837 301 (36) 536 (64) 0 694 (84) 12 (1) 826 55 (7) 771 (93) 826 193 (23) 384 (46) 249 (30) 193 (23) 633 (77) 826 264 (32) 562 (68) 0 354 (85) 12 (3) 418 20 (5) 398 (95) 418 118 (28) 124 (30) 176 (42) 118 (28) 300 (72) 418 128 (31) 290 (69) 0 533 (85) 9 (1) 629 56 (9) 573 (91) 629 145 (23) 311 (49) 173 (28) 145 (23) 484 (77) 629 176 (28) 453 (72) 0 898 (87) 13 (1) 1030 41 (4) 989 (96) 1030 254 (25) 468 (45) 308 (30) 254 (25) 776 (75) 1030 354 (34) 676 (66) 0 336 (80) 11 (3) 418 36 (9) 382 (91) 418 103 (25) 122 (29) 193 (46) 103 (25) 315 (75) 418 138 (33) 280 (67) 2 (<1) 3979 (84) 97 (2) 4713 292 (6) 4421 (94) 4713 1176 (25) 1914 (41) 1623 (34) 1176 (25) 3537 (75) 4713 1543 (33) 3170 (67) 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:30 Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 418 629 120 (29) 211 (34) 298 (71) 418 (66) 418 629 217 (52) 335 (53) 148 (35) 232 (37) 50 (12) 61 (10) 3 (<1) 1 (<1) 418 629 UMEC/VI 62.5/25 N=837 837 246 (29) 591 (71) 837 449 (54) 299 (36) 85 (10) 4 (<1) 837 2.7.3. Subgroups Sex, n Female Male Age (years), n 64 65 to 74 75 to 84 85 Race, n African American/ African heritage American Indian or Alaskan native Asian Native Hawaiian or other Pacific Islander White Mixed Race n East Asian Not East Asian Geographic regions a, n United States European Union Other United States Non-United States Treatment naive b, n Treatment naive Not treatment naive サブグループ別の被験者数の要約（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 表 2.7.3.3-36 Placebo 2.7.3 - p. 131 Subgroups ICS use at Screening c, n ICS user ICS non-user GOLD status, n I & II: FEV150% predicted III & IV: FEV1<50% predicted History of smoking use, n Current smoker d Former smoker Reversibility to Salbutamol e, n Not reversible Reversible Reversibility to Salbutamol and Ipratropium f, n Not reversible Reversible サブグループ別の被験者数の要約（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団）（続き） Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 418 629 219 (52) 317 (50) 199 (48) 312 (50) 417 627 191 (46) 280 (45) VI 25 N=1030 1030 485 (47) 545 (53) 1024 498 (49) TIO Total N=418 418 208 (50) 210 (50) 415 195 (47) N=4713 4713 2301 (49) 2412 (51) 4692 2175 (46) 459 (56) 826 415 (50) 411 (50) 821 549 (67) 272 (33) 226 (54) 418 207 (50) 211 (50) 415 294 (71) 121 (29) 347 (55) 629 314 (50) 315 (50) 625 418 (67) 207 (33) 526 (51) 1030 511 (50) 519 (50) 1022 697 (68) 325 (32) 220 (53) 418 196 (47) 222 (53) 412 306 (74) 106 (26) 2517 (54) 4713 2326 (49) 2387 (51) 4682 3235 (69) 1447 (31) 819 381 (47) 438 (53) 411 188 (46) 223 (54) 618 263 (43) 355 (57) 1014 489 (48) 525 (52) 410 205 (50) 205 (50) 4642 2161 (47) 2481 (53) N=555 555 275 (50) 280 (50) 554 240 (43) UMEC/VI 62.5/25 N=837 837 408 (49) 429 (51) 834 409 (49) UMEC/VI 125/25 N=826 826 389 (47) 437 (53) 821 362 (44) 314 (57) 555 293 (53) 262 (47) 553 385 (70) 168 (30) 425 (51) 837 390 (47) 447 (53) 834 586 (70) 248 (30) 543 255 (47) 288 (53) 827 380 (46) 447 (54) Source: ISE Table 3.04 a. その他の地域には、アルゼンチン、オーストラリア、カナダ、チリ、日本、韓国、メキシコ、フィリピン、ペルー、ロシア、タイ、ウクライナおよび南アフリカが含まれる。 b. スクリーニング前 30 日以内に短時間作用性気管支拡張薬以外の COPD 治療薬が投与されていない被験者を治療歴がない被験者とした。 c. スクリーニング時に ICS が投与されていた被験者を ICS 使用者、スクリーニング時に ICS が投与されていなかった被験者を ICS 非使用者とした。 d. スクリーニング前 6 ヵ月までに禁煙していない被験者を現喫煙者とした。 e. サルブタモールを 4 回吸入後に FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモールに対して可逆性ありとした。 f. サルブタモールおよびイプラトロピウムの吸入後に FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性ありとした。 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:30 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3. 2.7.3.3.3.1.3.1. 臨床的有効性 投与 169 日目の FEV1 トラフ値 性別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と性別との 間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は性別にかかわらず同じ傾向 であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-21）。 Source: ISE Figure 3.08 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、性別、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項お よび性別、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-21 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（性別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:31 2.7.3 - p. 132 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.2. 臨床的有効性 年齢別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と年齢（64 歳以下／65 歳以上）との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は 64 歳以下、65～74 歳および 75～84 歳で同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-22）。 Source: ISE Figure 3.09 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共 変量とした各サブグループの反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-22 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（年齢別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:31 2.7.3 - p. 133 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.3. 臨床的有効性 人種別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と人種（白 人／白人以外）との間に統計学的に有意な交互作用が認められた（p=0.015）。白人におけ る結果は全体集団の結果を反映していた。他の人種は被験者数が少ないため人種間の比較に ついて意味のある結論を導くことは困難であった。このことは、投与 169 日目の最小二乗平 均値の治療群間の差の CI の幅からも示される（図 2.7.3.3-23）。人種間の治療効果の差は臨 床的に重要ではないと考えられた。 Source: ISE Figure 3.10 Af Am：アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統、Am Ind：アメリカ先住民またはアラスカ先住民 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共 変量とした各サブグループの反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-23 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（人種別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:31 2.7.3 - p. 134 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.4. 臨床的有効性 地域別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と欧州／欧 州以外との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかったが、治療群と米国／米国以外 との間に統計学的に有意な交互作用が認められた（p=0.085）。治療効果はすべての地域 （米国／欧州／その他の地域）で同じ傾向あり、大きさの違いは臨床的に重要ではないと考 えられた（図 2.7.3.3-24）。 Source: ISE Figure 3.11 EU：欧州、US：米国 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、地域と 治療群の交互作用項および地域、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-24 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（地域別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:31 2.7.3 - p. 135 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.5. 臨床的有効性 治療歴の有無別 スクリーニング前 30 日以内に短時間作用性気管支拡張薬以外の COPD 治療薬が投与され ていない患者を、治療歴がない被験者と定義した。 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と治療歴と の間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は治療歴の有無にかかわら ず同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-25）。 Source: ISE Figure 3.12 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、治療歴、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、 治療歴と治療群の交互作用項および治療歴、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-25 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（治療歴の有無別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:32 2.7.3 - p. 136 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.6. 臨床的有効性 ICS の使用の有無別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と ICS の使 用との間に統計学的に有意な交互作用が認められた（p=0.002）。治療効果は ICS の使用の 有無にかかわらず同じ傾向であり、大きさの違いは臨床的に重要ではないと考えられた（図 2.7.3.3-26）。 Source: ISE Figure 3.13 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、ICS の使用、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作 用項、ICS の使用と治療群の交互作用項および ICS の使用、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデル を用いて行った。 図 2.7.3.3-26 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（ICS の使用の有無別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:32 2.7.3 - p. 137 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.7. 臨床的有効性 GOLD による分類別 主要な有効性試験では GOLD Stage I の被験者は含まれておらず、GOLD StageⅠ/Ⅱのサブ グループには GOLD StageⅡの被験者のみが含まれた。 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と GOLD に よる分類（GOLD StageⅠ/Ⅱと GOLD StageⅢ/Ⅳ）との間に統計学的に有意な交互作用は認 められなかった。治療効果は GOLD による分類にかかわらず同じ傾向であり、大きさも同 様であった（図 2.7.3.3-27）。 Source: ISE Figure 3.14 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、GOLD による分類、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群 の交互作用項、GOLD による分類と治療群の交互作用項および GOLD による分類、投与日と治療群の交互作用項を共変 量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-27 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（GOLD による分類別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:32 2.7.3 - p. 138 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.8. 臨床的有効性 喫煙状況別 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と喫煙状況 との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は喫煙状況にかかわらず 同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-28）。 Source: ISE Figure 3.15 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、喫煙状 況と治療群の交互作用項および喫煙状況、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-28 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（喫煙状況別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:32 2.7.3 - p. 139 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.3.9. 臨床的有効性 サルブタモールに対する可逆性別 サルブタモール吸入前のベースラインと比較してサルブタモール吸入後の FEV1 が 12%以 上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモールに対して可逆性があると定義した [Pellegrino, 2005]。 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群とサルブタ モールに対する可逆性との間に統計学的に有意な交互作用が認められた（p<0.001）。治療 効果はサルブタモールに対する可逆性にかかわらず同じ傾向であったが、その大きさは可逆 性ありの部分集団が可逆性なしの部分集団より大きかった。（図 2.7.3.3-29）。また、可逆 性ありの部分集団では UMEC/VI 62.5/25 μg 群と比較して UMEC/VI 125/25 μg 群で大きな治 療効果の差がみられたが、可逆性なしの部分集団ではこのような差はみられなかった。 Source: ISE Figure 3.16 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、サルブタモールに対する可逆性、投与日とベースライン値の交互作用項、投与 日と治療群の交互作用項、サルブタモールに対する可逆性と治療群の交互作用項およびサルブタモールに対する可逆性、 投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-29 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（サルブタモールに対する可逆性別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） UMEC/VI の用量選択を補完するために、サルブタモールに対する可逆性に基づくさらな るサブグループ解析として、以下の評価項目についてプラセボ群との治療効果の差を検討し た（2.7.3.4.2.1.）。 Apr 09 2014 15:55:33 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（図 2.7.3.4-18 および表 2.7.3.4-18） 2.7.3 - p. 140 2.7.3. TDI focal score（図 2.7.3.4-19） SGRQ 合計スコア（図 2.7.3.4-20） 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数（図 2.7.3.4-21） 2.7.3.3.3.1.3.10. 臨床的有効性 サルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性別 サルブタモール吸入前のベースラインと比較してサルブタモール＋イプラトロピウム吸入 後の FEV1 が 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモール＋イプラトロピウム に対して可逆性があると定義した[Pellegrino, 2005]。イプラトロピウムはサルブタモール吸 入後のスパイロメトリー終了後に投与した。 有効性の主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関して、治療群とサルブタ モール＋イプラトロピウムに対する可逆性との間に統計学的に有意な交互作用が認められた （p<0.001）。サルブタモールに対する可逆性の結果と同様に、治療効果はサルブタモール ＋イプラトロピウムに対する可逆性にかかわらず同じ傾向であったが、その大きさは可逆性 ありの部分集団が可逆性なしの部分集団より大きかった（図 2.7.3.3-30）。 Source: ISE Figure 3.17 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、サルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性、投与日とベースライン値 の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、サルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性と治療群の交互作用項 およびサルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデル を用いて行った。 図 2.7.3.3-30 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（サルブタモール＋イプラトロピウムに 対する可逆性別）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:33 2.7.3 - p. 141 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.4. 臨床的有効性 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 2.7.3.3.3.1.4.1. 性別 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して、治療群と性別との間に統計 学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は性別にかかわらず同じ傾向であり、 大きさも同様であった（図 2.7.3.3-31）。 Source: ISE Figure 3.36 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、性別、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、 性別と治療群の交互作用項および性別、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-31 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）の ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（性別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:33 2.7.3 - p. 142 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.4.2. 臨床的有効性 年齢別 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して、治療群と年齢（64 歳以下 ／65 歳以上）との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は 64 歳以 下、65～74 歳および 75～84 歳で同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-32）。 Source: ISE Figure 3.37 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共 変量とした各サブグループの反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-32 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）の ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（年齢別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:33 2.7.3 - p. 143 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.4.3. 臨床的有効性 人種別 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して、治療群と人種（白人／白人 以外）との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。白人における結果は全体集 団の結果を反映していた。他の人種は被験者数が少ないため人種間の比較について意味のあ る結論を導くことは困難であった。このことは、投与 168 日目の最小二乗平均値の治療群間 の差の CI の幅からも示される（図 2.7.3.3-33）。人種間の治療効果の差は臨床的に重要では ないと考えられた。 Source: ISE Figure 3.38 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共 変量とした各サブグループの反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-33 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）の ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（人種別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:34 2.7.3 - p. 144 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.4.4. 臨床的有効性 地域別 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値に関して、治療群と地域（米国／米国 以外または欧州／欧州以外）との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療 効果は地域（米国／欧州／その他の地域）で同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-34）。 Source: ISE Figure 3.39 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分およ び投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、地域と 治療群の交互作用項および地域、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-34 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）の ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の治療群間差（95% CI）（地域別） （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:34 2.7.3 - p. 145 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.5. 2.7.3.3.3.1.5.1. 臨床的有効性 TDI focal score 性別 投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と性別との間に統計学的に有意な交互作 用は認められなかった。治療効果は性別にかかわらずほぼ同じ傾向であり、大きさも同様で あった（図 2.7.3.3-35）。 Source: ISE Figure 3.25 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 性別、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、性別と治療群の交互作用項および性別、投 与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-35 投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値の 治療群間差（95% CI）（性別）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:34 2.7.3 - p. 146 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.5.2. 臨床的有効性 年齢別 投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と年齢（64 歳以下／65 歳以上）との間 に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は 64 歳以下、65～74 歳および 75～84 歳でほぼ同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-36）。 Source: ISE Figure 3.26 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした各サブグループの反復測定モデ ルを用いて行った。 図 2.7.3.3-36 投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値の 治療群間差（95% CI）（年齢別）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:34 2.7.3 - p. 147 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.5.3. 臨床的有効性 人種別 投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と人種（白人／白人以外）との間に統計 学的に有意な交互作用は認められなかった。白人における結果は全体集団の結果を反映して いた。他の人種は被験者数が少ないため人種間の比較について意味のある結論を導くことは 困難であった。このことは、投与 168 日目の最小二乗平均値の治療群間の差の CI の幅から も示される（図 2.7.3.3-37）。人種間の治療効果の差は臨床的に重要ではないと考えられた。 Source: ISE Figure 3.27 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量とした各サブグループの反復測定モデ ルを用いて行った。 図 2.7.3.3-37 投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値の 治療群間差（95% CI）（人種別）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:35 2.7.3 - p. 148 2.7.3. 2.7.3.3.3.1.5.4. 臨床的有効性 地域別 投与 168 日目の TDI focal score に関して、治療群と地域（米国／米国以外または欧州／欧 州以外）との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。治療効果は地域（米国／ 欧州／その他の地域）でほぼ同じ傾向であり、大きさも同様であった（図 2.7.3.3-38）。 Source: ISE Figure 3.28 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、地域と治療群の交互作用項および地域、投与日と 治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.3-38 投与 168 日目の TDI focal score の最小二乗平均値の 治療群間差（95% CI）（地域別）（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） 2.7.3.3.3.2. 2.7.3.3.3.2.1. 運動耐容能試験 サブグループ別の結果の要約 運動耐容能試験の併合解析において以下のことが示された。 有効性の複合主要評価項目である投与 12 週目の投与後 3 時間の EET および投与 12 週 目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と年齢（64 歳以下／65 歳以上）、治療群と人種 （白人／アフリカ系アメリカ人）および治療群と地域（米国／米国以外）との間にはい ずれも統計学的に有意な交互作用は認められなかった（p>0.10）。各評価項目に対する 治療効果は、サブグループの各カテゴリー［年齢（64 歳以下／65～74 歳／75～84 歳）、 人種（白人／アフリカ系アメリカ人）、地域（米国／米国以外）］で同じ傾向であり、 大きさも同様であった。 有効性の複合主要評価項目である投与 12 週目の FEV1 トラフ値に関して、治療群と性 別（男性／女性）との間に統計学的に有意な交互作用が認められた（p=0.063）。治療 Apr 09 2014 15:55:35 2.7.3 - p. 149 2.7.3. 臨床的有効性 効果は性別にかかわらずほぼ同じ傾向であり、大きさの違いは臨床的に重要ではないと 考えられた。有効性の複合主要評価項目である投与 12 週目の投与後 3 時間の EET に関 して、治療群と性別との間に統計学的に有意な交互作用は認められなかった。 2.7.3.3.4. 日本人における UMEC/VI の有効性（Ethnic Sensitivity Assessment： ESA） UMEC/VI の COPD 治療における有効性について、日本人の被験者集団の結果と日本人以 外の被験者集団および全被験者集団の結果の比較を行い、民族差について検討した（ESA）。 本項では、日本の被験者集団を「日本人」とし、その他の地域の被験者集団を「日本人以 外」とした。さらに、全体（全被験者）集団を「全被験者集団」と表記することとした。 2.7.3.3.4.1. ESA 解析に用いた臨床試験ならびに解析方法 UMEC/VI の臨床開発プログラムにおいて、日本人の COPD 患者における UMEC/VI の有 効性および安全性に関する情報は、DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試 験から収集した。また、FF/VI 臨床開発プログラムの HZC112206 試験および HZC112207 試 験からも日本人の COPD 患者における VI の安全性に関する情報を得た。 ESA 解析で併合した臨床試験と治療群を表 2.7.3.3-37 に示す。 ESA 有効性解析では、DB2113361 試験および DB2113373 試験の試験デザインは同様であ ることから、これら 2 試験の有効性の結果を併合して検討した（ESA 有効性併合解析）。一 方、AC4115408 試験は、治療期間が異なることから、併合せずに検討した。 ESA 安全性解析では、日本人の COPD 患者における安全性データを最大限に活用するた め、DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験に加えて、HZC112206 試験お よび HZC112207 試験の関連する 2 群（VI 25 μg 群およびプラセボ群）のデータを含めた併 合解析にて検討した（ESA 安全性併合解析）。 これらの併合データを用いて、「日本人」、「日本人以外」および「全被験者集団」の結 果を比較した。 また、ESA 有効性併合解析の検討においては、必要に応じて、4 本の主要な有効性試験 （DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113734 試験）の併合解析 結果とも比較した。なお、本項に示す主要な有効性試験の併合解析結果には TIO 群の結果 は記載していない。 さらに、ESA 有効性併合解析に加えて DB2113361 試験、DB2113373 試験については、試 験ごとにサブグループ解析を行い、試験ごとの「日本人」および「全被験者集団」の結果を 比較した。本項では、個々の試験の結果、ESA 有効性併合解析の順で結果を示す。 Apr 09 2014 15:55:35 2.7.3 - p. 150 2.7.3. 表 2.7.3.3-37 Study DB2113361 DB2113373 AC4115408 HZC112206 HZC112207 臨床的有効性 ESA 解析で併合した臨床試験と治療群 Treatment Arms (once daily by oral inhalation) UMEC/VI 125/25 g UMEC 125 g VI 25 g Placebo UMEC/VI 62.5/25 g UMEC 62.5 g VI 25 g Placebo UMEC 62.5 g UMEC 125 g Placebo VI 25 g Placebo FF/VI 50/25 g FF/VI 100/25 g FF 100 g VI 25 g Placebo FF/VI 100/25 g FF/VI 200/25 g FF 100 g FF 200 g ESA 有効性併合解析 ESA 安全性併合解析 ○ ○ ○ ○ × ○ × ○ × × × ○ × × 個々の試験のうち、DB2113361 試験および DB2113373 試験の有効性評価項目は表 2.7.3.13 に示す。また、AC4115408 試験の有効性評価項目は 2.7.3.1.2.3.2.に記述した。 ESA 有効性併合解析に含まれた有効性評価項目を表 2.7.3.3-38 に示す。 表 2.7.3.3-38 ESA 有効性解析に含まれた有効性評価項目 （DB2113361 試験および DB2113373 試験） Efficacy Endpoints Primary Efficacy Endpoint Trough FEV1 on Treatment Day 169 Secondary Efficacy Endpoints TDI focal score on Treatment Day 168 Weighted mean FEV1 0-6 hours post-dose on Treatment Day 168 Assessment Days Primary time point: Day 169 Other time points: Days 2, 28, 56, 84, 112 and 168 Primary time point: Day 168 Other time points: Days 28 and 84 Primary time point: Day 168 Other time points: Days 1, 28 and 84 個々の試験の統計解析手法の詳細は各試験の RAP に示す。本項では、個別の試験の結果 を日本人と全被験者集団で比較した。 ESA 有効性併合解析の統計解析は、MMRM を用いて実施した。このモデルには、臨床試 験、ベースライン値、喫煙状況、投与日、地域（日本人／日本人以外）、治療群、投与日と ベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、治療群と地域の交互作用項、 地域と治療群と投与日の交互作用項を共変量とした。 Apr 09 2014 15:55:35 2.7.3 - p. 151 2.7.3. 臨床的有効性 要約統計量およびベースラインからの変化量の箱ひげ図は、日本人、日本人以外、全被験 者集団に分けて、治療群別に表示した。 2.7.3.3.4.2. 被験者集団および被験者の内訳 被験者数 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）において治療群 に無作為割付けされ、治療期間中に二重盲検下で治験薬が 1 回以上投与された被験者は、 DB2113361 試験で 1489 例（UMEC/VI 125/25 μg 群 403 例、UMEC 125 μg 群 407 例、VI 群 404 例、プラセボ群 275 例）、DB2113373 試験で 1532 例（UMEC/VI 62.5/25 μg 群 413 例、 UMEC 62.5 μg 群 418 例、VI 群 421 例、プラセボ群 280 例）、AC5411408 試験で 206 例 （UMEC 62.5 μg 群 69 例、UMEC 125 μg 群 69 例、プラセボ群 68 例）であった。各試験の日 本人被験者数は、DB2113361 試験で 74 例（UMEC/VI 125/25 μg 群 19 例、UMEC 125 μg 群 21 例、VI 群 21 例、プラセボ群 13 例）、DB2113373 試験で 68 例（UMEC/VI 62.5/25 μg 群 20 例、UMEC 62.5 μg 群 18 例、VI 群 18 例、プラセボ群 12 例）、AC5411408 試験で 21 例 （UMEC 62.5 μg 群 7 例、UMEC 125 μg 群 6 例、プラセボ群 8 例）であった（付録 2.7.3.7-2 表 1、付録 2.7.3.7-2 表 2 および付録 2.7.3.7-2 表 3）。 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験の被験者数を治療群ごとに表 2.7.3.3-39 に示 す。 ESA 有効性併合解析において、スクリーニングおよび前観察期間を完了した 3021 例が治 療群に無作為割付けされ、治療期間中に二重盲検下で治験薬が 1 回以上投与された。この集 団には、日本人 142 例（5%）が含まれた（プラセボ群 25 例、UMEC/VI 62.5/25 g 群 20 例、 UMEC/VI 125/25 g 群 19 例、UMEC 62.5 g 群 18 例、UMEC 125 g 群 21 例および VI 25 g 群 39 例）。全被験者集団に対する日本人の割合は、いずれの治療群でも同様であった。 表 2.7.3.3-39 Integrated Population Japan Not-Japan Overall ISEb Four Primary Efficacy Studies 治療群ごとの被験者数（ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験） Subject Population: Number (%) of Subjects Per Treatment Arma UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 25 JNDA Efficacy Analyses: DB2113361 & DB2113373 25 (5) 20 (5) 19 (5) 18 (4) 21 (5) 39 (5) 530 (95) 393 (95) 384 (95) 400 (96) 386 (95) 786 (95) 555 413 403 418 407 825 555 837 826 418 629 1030 Total 142 (5) 2879 (95) 3021 4713 Source: ESA Table 1.01, ISE Table 3.01 a. 全被験者集団に対する割合（%） b. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析。Total には TIO 群の 418 例を含 む。 Apr 09 2014 15:55:36 2.7.3 - p. 152 2.7.3. 臨床的有効性 被験者の内訳 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）の完了例の割合 は、日本人と全被験者集団でおおむね同様の傾向が認められた。個別の試験を治療群間で比 較した場合、全被験者集団では DB2113361 試験および DB2113373 試験では治療群間で完了 例の割合はおおむね同様であったが、日本人では治療群間に偏りがみられ、DB2113373 試験 の VI 群および UMEC/VI 62.5/25 μg で高い傾向が認められた。また、DB2113361 試験では UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg でやや高い傾向が認められた（付録 2.7.3.7-2 表 1、付録 2.7.3.7-2 表 2 および付録 2.7.3.7-2 表 3）。 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）におけるおもな 中止理由はいずれの集団においても効果不十分および有害事象であった。全体的には、日本 人と全被験者集団の間でおおむね同様の傾向が認められたが、各試験を治療群間で比較した 場合、一部の治療群において効果不十分（COPD 増悪）による中止の割合が日本人で全被験 者集団と比べて高かった［DB2113337 試験の UMEC 62.5 μg 群（日本人 17%、全被験者集団 4%）および DB2113361 試験の UMEC 125 μg 群（日本人 14%、全被験者集団 6%）］。 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験における被験者の内訳を表 2.7.3.3-40 に示す。 ESA 有効性併合解析において、日本人、日本人以外および全被験者集団のすべてで実薬治 療群のいずれにおいても 70%以上の被験者が試験を完了した。日本人では、試験を中止した 被験者の割合がプラセボ群（40%）で実薬群（5～28%）より高かった。ESA 有効性併合解 析における日本人以外および全被験者集団、ならびに主要な有効性試験においても、同様の 傾向が認められた（プラセボ群：30%、実薬群：19～26%）が、日本人で認められたような 治療群間における中止例の偏りはなかった。。 おもな試験中止理由は、いずれの集団においても効果不十分および有害事象であった。 Apr 09 2014 15:55:36 2.7.3 - p. 153 2.7.3. 表 2.7.3.3-40 Japan NotJapan Overall ISEc Four Primary Efficacy Studies N Completedb Withdrawn N Completedb Withdrawn N Completedb Withdrawn N Completedb Withdrawn 臨床的有効性 被験者の内訳（ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験） Completion Status: Number (%) of Subjects Per Treatment Arma UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 JNDA Efficacy Analyses: DB2113361 & DB2113373 25 20 19 18 21 15 (60) 19 (95) 16 (84) 13 (72) 18 (86) 10 (40) 1 (5) 3 (16) 5 (28) 3 (14) 530 393 384 400 386 372 (70) 313 (80) 309 (80) 311 (78) 294 (76) 158 (30) 80 (20) 75 (20) 89 (22) 92 (24) 555 413 403 418 407 387 (70) 332 (80) 325 (81) 324 (78) 312 (77) 168 (30) 81 (20) 78 (19) 94 (22) 95 (23) 555 837 826 418 629 387 (70) 672 (80) 659 (80) 324 (78) 477 (76) 168 (30) 165 (20) 167 (20) 94 (22) 152 (24) VI 25 Total 39 31 (79) 8 (21) 786 585 (74) 201 (26) 825 616 (75) 209 (25) 1030 779 (76) 142 112 (79) 30 (21) 2879 2184 (76) 695 (24) 3021 2296 (76) 725 (24) 4713 3647 (77) 251 (24) 1066 (23) Source: ESA Table 1.02 (Overall), Table 1.03 (Japan), Table 1.03 (Not-Japan), ISE Table 3.02 a. 各治療群の N 数に対する割合（%） b. 治療期間中の最終来院を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 c. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析。Total には TIO 群の 418 例を含 む。 2.7.3.3.4.3. 人口統計学的および他の基準値の特性 人口統計学的特性 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）について、試験 ごとの人口統計学的特性を全被験者集団と日本人と比較した結果は、付録 2.7.3.7-2 表 4 に 示す。いずれの試験も、日本人は全被験者集団と比較して、高齢で、男性の割合が高く、身 長、体重が低い傾向にあった。 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験における人口統計学的特性を表 2.7.3.3-41 に 示す。 ESA 有効性併合解析において、日本人は、日本人以外および全被験者集団と比較して、高 齢であり、男性の割合が高かった。これらの傾向は、日本の COPD 患者における既知のプ ロファイルと一致していた。また、全被験者集団と比較して日本人の平均体重は軽く、BMI は小さかった。身長も低かった。 Apr 09 2014 15:55:36 2.7.3 - p. 154 2.7.3. 表 2.7.3.3-41 臨床的有効性 人口統計学的特性（ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験） Demographic Characteristics Age (y) Mean (SD) Male / Female (%) Weight (kg) Mean (SD) Height (cm) Mean (SD) BMI (kg/m2) Mean (SD) Ethnicity: Not Hispanic / Latino, n (%) Race, n (%) Asian-Japanese Heritage Asian-East Asian Heritage Asian-Central/South Asian Heritage Asian-South East Asian Heritage White-White/Caucasian/ European Heritage White-Arabic/North African Heritage White-Mixed Race African American/African Heritage American Indian or Alaska Native Native Hawaiian or Other Pacific Islander Mixed Race 68.9 (7.29) 94 / 6 58.4 (11.25) 163.9 (7.06) 21.7 (3.32) 142 (100) 62.7 (8.63) 67 / 33 77.6 (18.86) 169.3 (9.20) 27.0 (5.79) 2743 (95) 63.0 (8.67) 68 / 32 76.7 (19.02) 169.1 (9.18) 26.7 (5.81) 2885 (95) ISEa Four Primary Efficacy Studies N=4713 63.3 (8.70) 68 / 32 76.8 (18.83) 169.0 (9.17) 26.8 (5.77) 4331 (92) 142 (100) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 (<1) 3 (<1) 123 (4) 2612 (91) 4 (<1) 1 (<1) 71 (2) 11 (<1) 1 (<1) 47 (2) 142 (5) 6 (<1) 3 (<1) 123 (4) 2612 (86) 4 (<1) 1 (<1) 71 (2) 11 (<1) 1 (<1) 47 (2) 147 (3) 145 (3) 4 (<1) 129 (3) 3974 (84) 5 (<1) 2 (<1) 125 (3) 85 (2) 2 (<1) 95 (2) JNDA Efficacy Analyses Japan Not-Japan Overall N=142 N=2879 N=3021 Source: ESA Table 1.06, Table 1.14 (Overall), Table 1.07, Table 1.15 (Japan, Not-Japan), ISE Table 3.06, Table 3.10 a. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験の併合解析。TIO 群の 418 例を含む。 AC4115408 試験の年齢、性別、体重、BMI および身長についても、ESA 有効性併合解析 と同様の傾向が認められた。 肺機能 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験のスクリーニング時の肺機能を 全被験者集団と日本人を比較した結果を、付録 2.7.3.7-2 表 5 に示す。また、DB2113361 試 験、DB2113373 試験および AC4115408 試験のベースライン FEV1 トラフ値を、それぞれ付 録 2.7.3.7-2 表 6、付録 2.7.3.7-2 表 7 および付録 2.7.3.7-2 表 8 に示す。DB2113361 試験およ び DB2113373 試験の日本人における FEV1 値の絶対値［スクリーニング時の気管支拡張薬 （サルブタモール＋イプラトロピウム）投与前、投与後およびベースラインの FEV1 値］は、 全被験者集団と比較して低かった。AC4115408 試験のスクリーニング時の肺機能は、全被験 者集団とおおむね同様であった（表 2.7.3.3-42）が、UMEC 62.5 μg 群のベースラインの FEV1 値は全被験者集団よりやや高かった（付録 2.7.3.7-2 表 8）。 サルブタモール吸入後の FEV1 値の予測値に対する割合は、いずれの試験においても日本 人および全被験者集団で、おおむね同様であった。 Apr 09 2014 15:55:36 2.7.3 - p. 155 2.7.3. 表 2.7.3.3-42 臨床的有効性 スクリーニング時の肺機能（AC4115408 試験、ITT 集団） Lung Function Parameter mean (SD) [Min, Max] Japan N=21 45.3 (9.45) [26.90, 66.90] 1.22 (0.502) [0.52, 2.59] 1.35 (0.435) [0.62, 2.05] 1.43 (0.426) [0.76, 2.19] 55.1 (13.03) [23, 70] 2.69 (0.777) [0.98, 3.85] 2.98 (0.775) [1.42, 4.81] 3.15 (0.756) [1.53, 4.92] Post-salbutamol FEV1/FVC (%) Pre-bronchodilator FEV1 (L) Post-salbutamol FEV1 (L) Post-ipratropium FEV1 (L)a % Predicted post-salbutamol FEV1 (%) Pre-bronchodilator FVC (L) Post-salbutamol FVC (L) Post-ipratropium FVC (L) Overall N=206 47.5 (10.92) [22.90, 69.40] 1.27b (0.495) [0.44, 2.64] 1.37 (0.504) [0.43, 2.86] 1.47c (0.523) [0.56, 3.04] 46.5 (13.84) [16, 70] 2.70b (0.829) [0.87, 5.29] 2.90 (0.885) [1.03, 5.96] 3.04c (0.899) [1.31, 6.36] Source: AC4115408 CSR Table 5.23 (Overall), Table 5.24 (Japan) a. イプラトロピウム吸入後のスパイロメトリーはサルブタモール吸入後のスパイロメトリー終了後に実施した。 b. n=205 c. n=202 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験 ESA 有効性解析および主要な有効性試験におけるスクリーニング時の肺機能を表 2.7.3.3-43 に示す。 日本人における FEV1 値の絶対値［スクリーニング時の気管支拡張薬（サルブタモール＋ イプラトロピウム）投与前、投与後およびベースラインの FEV1 値］は、日本人以外および 全被験者集団と比較して低かった。 サルブタモール吸入後の FEV1 値の予測値に対する割合は、日本人、日本人以外および全 被験者集団で、おおむね同様であった。 Apr 09 2014 15:55:37 2.7.3 - p. 156 2.7.3. 表 2.7.3.3-43 臨床的有効性 スクリーニング時の肺機能（ESA 有効性併合解析および 主要な有効性試験） JNDA Efficacy Analyses Lung Function Parameter mean (SD) [Min, Max] Post-salbutamol FEV1/FVC (%) Pre-bronchodilator FEV1 (L) Post-salbutamol FEV1 (L) Post-ipratropium FEV1 (L)a Post-salbutamol percent predicted FEV1 (%) Pre-bronchodilator FVC (L) Post-salbutamol FVC (L) Post-ipratropium FVC (L)a Japan N=142 Not-Japan N=2879 Overall N=3021 40.5 (9.60) [24.30, 69.50] 1.02b (0.356) [0.40, 2.23] 1.16 (0.376) [0.46, 2.44] 1.24 (0.406) [0.42, 2.67] 50.7 (13.28) [19, 70] 2.54b (0.685) [1.02, 3.98] 2.88 (0.732) [1.48, 4.98] 3.01 (0.709) [1.55, 4.70] 47.3d (11.17) [13.10, 73.70] 1.27c (0.489) [0.24, 3.17] 1.42d (0.499) [0.34, 3.24] 1.51e (0.528) [0.37, 3.46] 47.7d (12.83) [13, 76] 2.76c (0.859) [0.67, 6.44] 3.03d (0.883) [0.58, 6.92] 3.16e (0.905) [0.87, 6.79] 47.0g (11.19) [13.10, 73.70] 1.26f (0.486) [0.24, 3.17] 1.41g (0.497) [0.34, 3.24] 1.50h (0.526) [0.37, 3.46] 47.8g (12.86) [13, 76] 2.75f (0.853) [0.67, 6.44] 3.02g (0.877) [0.58, 6.92] 3.15h (0.897) [0.87, 6.79] ISEl Four Primary Efficacy Studies N=4713 46.9j (11.24) [13.10, 77.70] 1.25i (0.480) [0.24, 3.17] 1.39j (0.488) [0.34, 3.24] 1.49k (0.520) [0.37, 3.69] 47.7j (12.92) [13, 76] 2.73i (0.841) [0.67, 6.44] 3.00j (0.861) [0.58, 6.92] 3.13k (0.883) [0.87, 6.79] Source: ESA Table 1.21 (Japan, Not-Japan), Table 1.20 (Overall), Table 1.01, ISE Table 3.18 a. イプラトロピウム吸入後のスパイロメトリーはサルブタモール吸入後のスパイロメトリー終了後に実施した。 b. n=141 c. n=2874 d. n=2870 e. n=2837 f. n=3015 g. n=3012 h. n=2979 i. n=4697 j. n=4692 k. n=4652 l. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析。TIO 群の 418 例を含む。 気管支拡張薬に対する可逆性 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） 短時間作用性気管支拡張薬に対する FEV1 値の可逆性の有無の割合は治療群間で偏りがみ られた。DB2113361 試験では、サルブタモールに対して可逆性を示す被験者の割合は UMEC/VI 125/25 μg 群（16%）で低く、UMEC 125 μg 群（38%）で高かった。DB2113373 試 験では、サルブタモールに対して可逆性を示す被験者の割合は UMEC/VI 62.5/25 μg 群 （30%）、UMEC 62.5 μg 群（28%）でほぼ同じであったが、VI 群（44%）で高い傾向を示 した。また、サルブタモール+イプラトロピウムに対して可逆性を示す被験者の割合は UMEC/VI 群で低く（UMEC/VI 62.5/25 μg 群：40%、UMEC/VI 125/25 μg 群：42%）、UMEC Apr 09 2014 15:55:37 2.7.3 - p. 157 2.7.3. 臨床的有効性 群で高い（UMEC 62.5 μg 群：61%、UMEC 125 μg 群：57%）傾向を示した（DB2113373 試 験、DB2113361 試験）（付録 2.7.3.7-2 表 9 および付録 2.7.3.7-2 表 10）。 AC4115408 試験の日本人および全被験者集団のいずれにおいても、サルブタモール＋イプ ラトロピウムに対する可逆性がある被験者の割合は、サルブタモールに対する可逆性がある 被験者の割合と比較して同程度以上であった。全被験者集団において、サルブタモールに対 する可逆性がある被験者の割合はプラセボ群が高かったが、サルブタモール＋イプラトロピ ウムに対する可逆性がある被験者の割合に治療群間の差は認められなかった。日本人におい て、サルブタモールおよびサルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性がある被験者 の割合は、いずれも治療群間でばらつきが認められた（表 2.7.3.3-44）。 表 2.7.3.3-44 FEV1 値の可逆性（AC4115408 試験、ITT 集団） Placebo 8 8 5 (63) 3 (37) 8 5 (63) 3 (37) 68 68 22 (32) 46 (68) 67 31 (46) 36 (54) Japan (N) Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Overall (N) Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) UMEC 62.5 7 7 1 (14) 6 (86) 7 3 (43) 4 (57) 69 68 13 (19) 55 (81) 66 28 (42) 38 (58) UMEC 125 6 6 0 6 (100) 6 3 (50) 3 (50) 69 69 14 (20) 55 (80) 68 33 (49) 35 (51) Source: AC4115408 CSR Table 5.25 (Overall), Listing 5.07 a. サルブタモール吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモールに対し て可逆性があるとした。サルブタモール吸入後の FEV1 値の吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、 サルブタモールに対して可逆性がないとした。 b. サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サ ルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性があるとした。サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値の 吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、サルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性がない とした。 ESA 有効性解析および主要な有効性試験 ESA 有効性解析および主要な有効性試験における気管支拡張薬に対する可逆性を表 2.7.3.3-45 に示す。 スクリーニング時におけるサルブタモールおよびサルブタモール＋イプラトロピウムに対 する FEV1 値の可逆性（絶対値）の平均値は、日本人、日本人以外および全被験者集団で同 程度であった。サルブタモールおよびサルブタモール＋イプラトロピウムに対する FEV1 値 の可逆性の割合の平均値は、日本人以外および全被験者集団と比較して、日本人でわずかに 高かった。しかし、これらの指標は、いずれの集団においても大きなばらつきが認められた。 肺機能検査の結果、サルブタモールに対して可逆性（FEV1 値がベースラインから 12%以 上かつ 200 mL 以上増加）がある被験者の割合は、日本人（28%）、日本人以外（32%）お よび全被験者集団（32%）で同程度であった。サルブタモール＋イプラトロピウムに対して Apr 09 2014 15:55:37 2.7.3 - p. 158 2.7.3. 臨床的有効性 可逆性がある被験者の割合も、日本人（51%）、日本人以外（54%）および全被験者集団 （54%）で同程度であった。 表 2.7.3.3-45 FEV1 値の可逆性（ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験） Reversibility Characteristics FEV1 reversibility to salbutamol (mL), n Mean (SD) Min, Max Percent FEV1 reversibility to salbutamol (%), n Mean (SD) Min, Max FEV1 reversibility to salbutamol and ipratropium (mL), n Mean (SD) Min, Max Percent FEV1 reversibility to salbutamol and ipratropium (%), n Mean (SD) Min, Max Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Number (%) of Subjects JNDA Efficacy Analyses Japan Not-Japan Overall N=142 N=2879 N=3021 ISEc Four Primary Efficacy Studies N=4713 141 148.1 (102.50) -213, 440 2866 149.1 (161.46) -909, 1034 3007 149.1 (159.17) -909, 1034 4682 146.1 (159.30) -969, 1034 141 16.1 (11.36) -11, 60 2866 13.9 (14.72) -35, 109 3007 14.0 (14.59) -35, 109 4682 13.9 (14.64) -36, 109 141 222.6 (119.54) -70, 610 2833 243.0 (197.11) -740, 1600 2974 242.1 (194.17) -740, 1600 4642 240.8 (196.05) -740, 1620 141 23.4 (13.17) -5, 70 141 40 (28) 101 (72) 2833 21.9 (18.51) -49, 153 2866 917 (32) 1949 (68) 2974 22.0 (18.29) -49, 153 3007 957 (32) 2050 (68) 4642 22.1 (18.58) -49, 153 4682 1447 (31) 3235 (69) 141 72 (51) 69 (49) 2833 1526 (54) 1307 (46) 2974 1598 (54) 1376 (46) 4642 2481 (53) 2161 (47) Source: ESA Table 1.20 (Overall), Table 1.21 (Japan, Not-Japan), Table 1.23 (Japan, Not-Japan), Table 1.22 (Overall), Table 1.01, ISE Table 3.04, Table 3.18 a. サルブタモール吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモールに対し て可逆性があるとした。サルブタモール吸入後の FEV1 値の吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、 サルブタモールに対して可逆性がないとした。 b. サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サ ルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性があるとした。サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値の 吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、サルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性がない とした。 c. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析 ESA 有効性併合解析における治療群別の FEV1 値の可逆性を表 2.7.3.3-46 に示す。 日本人において、サルブタモールに対する可逆性がある被験者の割合は治療群間でばらつ きが認められた［16%（UMEC/VI 125/25 g 群）～38%（UMEC 125 g 群）］。また、日本 人においてサルブタモール＋イプラトロピウムに対する可逆性がある被験者の割合も治療群 間でばらつきが認められた［40%（UMEC/VI 62.5/25 g 群）～61%（UMEC 62.5 g 群）］。 これは、日本人の被験者数が少ないことに起因していると考えられる。日本人以外および全 被験者集団では、可逆性のある被験者の割合に治療群間の差は認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:37 2.7.3 - p. 159 2.7.3. 表 2.7.3.3-46 治療群別の FEV1 値の可逆性（ESA 有効性併合解析） N Not-Japan Japan N Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) N Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) N Reversibility to Salbutamola, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Reversibility to Salbutamol and Ipratropiumb, n Reversible, n (%) Non-reversible, n (%) Overall 臨床的有効性 25 UMEC/VI 62.5/25 20 UMEC/VI 125/25 19 UMEC 62.5 18 24 5 (21) 19 (79) 20 6 (30) 14 (70) 19 3 (16) 16 (84) 24 13 (54) 11 (46) 530 20 8 (40) 12 (60) 393 529 163 (31) 366 (69) Placebo UMEC 125 VI 25 21 39 18 5 (28) 13 (72) 21 8 (38) 13 (62) 39 13 (33) 26 (67) 19 8 (42) 11 (58) 384 18 11 (61) 7 (39) 400 21 12 (57) 9 (43) 386 39 20 (51) 19 (49) 786 392 123 (31) 269 (69) 382 130 (34) 252 (66) 397 116 (29) 281 (71) 385 124 (32) 261 (68) 781 261 (33) 520 (67) 519 275 (53) 244 (47) 555 386 215 (56) 171 (44) 413 381 203 (53) 178 (47) 403 393 212 (54) 181 (46) 418 382 213 (56) 169 (44) 407 772 408 (53) 364 (47) 825 553 168 (30) 385 (70) 412 129 (31) 283 (69) 401 133 (33) 268 (67) 415 121 (29) 294 (71) 406 132 (33) 274 (67) 820 274 (33) 546 (67) 543 288 (53) 255 (47) 406 223 (55) 183 (45) 400 211 (53) 189 (47) 411 223 (54) 188 (46) 403 225 (56) 178 (44) 811 428 (53) 383 (47) Source: ESA Table 1.23 (Japan, Not-Japan), Table 1.22 (Overall), Table 1.01 a. サルブタモール吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタモールに対し て可逆性があるとした。サルブタモール吸入後の FEV1 値の吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、 サルブタモールに対して可逆性がないとした。 b. サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値が吸入前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サ ルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性があるとした。サルブタモール＋イプラトロピウム吸入後の FEV1 値の 吸入前と比較した増加が 12%未満または 200 mL 未満の場合、サルブタモール＋イプラトロピウムに対して可逆性がない とした。 スクリーニング時における COPD の罹病期間 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験） 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）について、各試 験のスクリーニング時における COPD の罹病期間を全体集団と日本人と比較した結果、日 本人では罹病期間が短い傾向が認められたが、その違いはわずかであった（付録 2.7.3.7-2 表 11、付録 2.7.3.7-2 表 12 および付録 2.7.3.7-2 表 13）。 ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験 ESA 有効性解析では、スクリーニング時における COPD 罹病期間に関する解析を実施し なかった。 Apr 09 2014 15:55:38 2.7.3 - p. 160 2.7.3. 臨床的有効性 人口統計学的および他の基準値の特性のまとめ 個々の試験および ESA 有効性併合解析における人口統計学的特性およびスクリーニング 時／ベースライン時の肺機能は、日本人と全被験者集団とおおむね同様であった。日本人と 全被験者集団の間で軽微な違いが一部の因子（高齢、男性が多い、身長が低い、体重が軽い、 FEV1 値の絶対値が低い）についてみられたが、いずれも一般的な日本人 COPD 患者の特性 を示すものであり、類薬［インダカテロールマレイン酸塩（インダカテロール）、グリコピ ロニウム臭化物（グリコピロニウム）およびブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物 （ブデソニド／ホルモテロールフマル酸）］の臨床試験での日本人 COPD 患者の特性と同 様であった[インダカテロールマレイン酸塩 申請資料概要, 2011; グリコピロニウム臭化物 申請資料概要, 2012; ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物 申請資料概要, 2012]。 2.7.3.3.4.4. 有効性に関する ESA 解析結果 2.7.3.3.4.4.1. 個々の試験の結果 有効性に関する ESA 有効性併合解析に用いた 2 試験（DB2113361 試験、DB2113373 試 験）および AC4115408 試験について、主要評価項目および副次評価項目の結果を試験ごと に日本人と全被験者集団で比較し、以下に示す。 2.7.3.3.4.4.1.1. DB2113373 試験（低用量群） 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（主要評価項目） 日本人において、UMEC/VI 62.5/25 μg 群ではプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 62.5 μg 群および VI 群ではプラセボ群と比較して大きな改善が認められ、全被験者集 団でも同様であった。一方、日本人の UMEC/VI 62.5/25 μg 群では、UMEC 62.5 μg 群と比較 して全被験者集団で認められた明らかな改善は認められなかった（表 2.7.3.3-47）。 表 2.7.3.3-47 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （DB2113373 試験） Placebo Japan Overall n Mean (SD) Mean (SD) 8 -0.006 (0.1401) 201 0.004 (0.2302) Change from baseline in trough FEV1 (L) UMEC/VI UMEC 62.5/25 62.5 19 13 0.201 0.205 (0.1533) (0.1437) 330 322 0.164 0.123 (0.2456) (0.2246) VI 25 18 0.091 (0.1703) 317 0.083 (0.2335) Source: DB2113373 CSR Table 6.03, Table 6.04 日本人において、UMEC/VI 62.5/25 μg 群では UMEC 62.5 μg 群を上回る改善が認められな かったが、これは少数例からなる日本人被験者集団において、途中中止例の割合に治療群間 でばらつきが認められたこと［中止例の割合（UMEC/VI 62.5/25 μg 群 5%、UMEC 62.5 μg 群 28%）］が影響した可能性がある。post-hoc 解析として、中止例について各種補完方法を用 いて欠測値を補完した後に投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量を算 Apr 09 2014 15:55:38 2.7.3 - p. 161 2.7.3. 臨床的有効性 出した。その結果、日本人においても UMEC/VI 62.5/25 μg 群で UMEC 62.5 μg 群を上回る改 善が示された（付録 2.7.3.7-3 表 1 および付録 2.7.3.7-3 表 2）。 投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量（副次評価項目） 日本人において、UMEC/VI 62.5/25 μg 群でプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 62.5 μg 群および VI 群ではプラセボ群と比較して大きな改善が認められ、全被験者集 団でも同様であった。一方、日本人の UMEC/VI 62.5/25 μg 群では、UMEC 62.5 μg 群と比較 して全被験者集団で認められた明らかな改善は認められなかった（表 2.7.3.3-48）。 表 2.7.3.3-48 投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量（L） （DB2113373 試験） Change from baseline in weighted mean FEV1 (L) UMEC/VI UMEC VI 62.5/25 62.5 25 8 19 13 18 0.010 0.226 0.239 0.136 (0.2386) (0.1580) (0.1540) (0.1839) 206 333 319 311 0.000 0.239 0.154 0.132 (0.2305) (0.2493) (0.2273) (0.2309) Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) Source: DB2113373 CSR Table 6.15, Table 6.16 投与 169 日目の FEV1 トラフ値と同様に、post-hoc 解析として投与 168 日目の FEV1 加重平 均値について各種補完方法を用いて欠測値を補完した後に投与 168 日目の FEV1 加重平均値 のベースラインからの変化量を算出した。その結果、日本人においても全被験者集団と同様、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群で UMEC 62.5 μg 群を上回る改善が示された（付録 2.7.3.7-3 表 1 およ び付録 2.7.3.7-3 表 2）。 投与 168 日目の TDI focal score（副次評価項目） 日本人では、UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群で臨床的に意義のあるベース ラインからの改善が認められた（TDI focal score が 1 以上）。全被験者集団では、すべての 治療群で臨床的に意義のある改善が認められた。日本人と全被験者集団で、UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群における効果はおおむね同様であった（表 2.7.3.3-49）。 表 2.7.3.3-49 投与 168 日目の TDI focal score の要約（DB2113373 試験） Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) 8 -0.4 (1.92) 205 1.4 (2.84) TDI focal score UMEC/VI UMEC 62.5/25 62.5 19 13 2.4 2.2 (3.04) (3.24) 337 327 2.4 2.3 (2.99) (2.95) Source: DB2113373 CSR Table 6.60, Table 6.61 Apr 09 2014 15:55:38 2.7.3 - p. 162 VI 25 18 0.4 (1.91) 319 2.1 (2.94) 2.7.3. 2.7.3.3.4.4.1.2. 臨床的有効性 DB2113361 試験（高用量群） 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（主要評価項目） 日本人において、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 125 μg 群および VI 群ではプラセボ群と比較して大きな改善が認められ、全被験者集 団でも同様であった。一方、日本人の UMEC/VI 125/25 μg 群では、UMEC 125 μg 群と比べ て全被験者集団で認められた明らかな改善は認められなかった（表 2.7.3.3-50）。 表 2.7.3.3-50 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （DB2113361 試験） Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) 7 -0.011 (0.1520) 182 -0.024 (0.2255) Change from baseline in trough FEV1 (L) UMEC/VI UMEC 125/25 125 16 18 0.138 0.139 (0.1849) (0.1412) 323 312 0.214 0.139 (0.2215) (0.2124) VI 25 13 0.071 (0.1767) 299 0.100 (0.2233) Source: DB2113361 CSR Table 6.03, Table 6.04 日本人において、UMEC/VI 125/25 μg 群では UMEC 125 μg 群を上回る改善が認められな かった。これらの治療群では日本人における途中中止例の割合が治療群間で同程度であった こと［中止例の割合（UMEC/VI 125/25 μg 群 16%、UMEC 125 μg 群 14%）］より、欠測値の 補完以外に考えうる要因について検討した。その結果、全体の平均値を大きく下げる被験者 （被験者番号 7114）が確認され、この被験者による影響の可能性が考えられた。post-hoc 解 析として、本被験者を棄却した後に投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変 化量を算出した結果、日本人においても全被験者同様に UMEC/VI 125/25 μg 群で UMEC 125 μg 群を上回る改善が示された（付録 2.7.3.7-3 表 3）。 投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量（副次評価項目） 日本人において、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 125 μg 群および VI 群ではプラセボ群と比較して大きな改善が認められ、全被験者集 団でも同様であった。一方、日本人の UMEC/VI 125/25 μg 群では、UMEC 125 μg 群と比べ て全被験者体集団で認められた明らかな改善は認められなかった（表 2.7.3.3-51）。 Apr 09 2014 15:55:38 2.7.3 - p. 163 2.7.3. 表 2.7.3.3-51 臨床的有効性 投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量（L） （DB2113361 試験） Change from baseline in weighted mean FEV1 (L) UMEC/VI UMEC VI 125/25 125 25 7 16 18 13 -0.006 0.163 0.181 0.053 (0.1567) (0.1711) (0.1244) (0.1594) 180 316 311 298 -0.012 0.276 0.172 0.134 (0.2090) (0.2220) (0.2199) (0.2302) Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) Source: DB2113361 CSR Table 6.15, Table 6.16 投与 169 日目の FEV1 トラフ値と同様に、post-hoc 解析として被験者番号 7114 を棄却した 後に投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量を算出した。しかし、日 本人の UMEC/VI 125/25 μg 群で UMEC 125 μg 群を上回る明らかな改善は示されなかった （付録 2.7.3.7-3 表 4）。 投与 168 日目の TDI focal score（副次評価項目） 日本人と全被験者集団でおおむね同様な TDI focal score の改善が認められ、日本人と全被 験者集団で UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群およびプラセボ群における効果はおお むね同様であった（表 2.7.3.3-52）。 表 2.7.3.3-52 投与 168 日目の TDI focal score の要約（DB2113361 試験） Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) 7 1.0 (2.24) 188 0.9 (2.81) TDI focal score UMEC/VI UMEC 125/25 125 16 18 1.8 1.2 (2.14) (2.32) 326 317 1.9 1.4 (2.90) (2.85) VI 25 14 0.6 (3.71) 301 1.5 (2.99) Source: DB2113361 CSR Table 6.60, Table 6.61 2.7.3.3.4.4.1.3. AC4115408 試験 投与 85 日目の FEV1 トラフ値（主要評価項目） プラセボ群の投与 85 日目の FEV1 トラフ値は、日本人および全被験者集団のいずれにおい てもベースラインからの顕著な改善は認められなかった（ベースラインからの平均変化量： 日本人-165 mL、全被験者集団 0 mL）。 投与 85 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量は、UMEC 62.5 g 群およ び UMEC 125 g 群のいずれにおいても、日本人と全被験者集団で同程度であった（UMEC 62.5 g 群：日本人 89 mL、全被験者集団 119 mL；UMEC 125 g 群：日本人 154 mL、全被 験者集団 156 mL）（表 2.7.3.3-53）。 Apr 09 2014 15:55:39 2.7.3 - p. 164 2.7.3. 表 2.7.3.3-53 臨床的有効性 投与 85 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （AC4115408 試験） Change from baseline in trough FEV1 (L) UMEC 62.5 4 7 -0.165 0.089 (0.3842) (0.1160) 50 61 0.000 0.119 (0.2381) (0.2139) Placebo Japan Overall n Mean (SD) n Mean (SD) UMEC 125 6 0.154 (0.1305) 55 0.156 (0.1513) Source: AC4115408 CSR Table 6.03, Table 6.04 投与 84 日目の FEV1 加重平均値（副次評価項目） プラセボ群における投与 84 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値は、日本人および 全被験者集団のいずれにおいてもベースラインからの顕著な改善は認められなかった（ベー スラインからの平均変化量：日本人-138 mL、全被験者集団 1 mL）。 投与 84 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量は、UMEC 62.5 g 群および UMEC 125 g 群のいずれにおいても、日本人と全被験者集団で同程度であった（UMEC 62.5 g 群：日本人 143 mL、全被験者集団 171 mL；UMEC 125 g 群：日本人 193 mL、全被 験者集団 202 mL）（表 2.7.3.3-54）。 表 2.7.3.3-54 投与 84 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量（L） （AC4115408 試験） Japan Overall Change from baseline in weighted mean FEV1 (L) Placebo UMEC UMEC 62.5 125 4 7 6 -0.138 0.143 0.193 (0.3808) (0.2042) (0.2048) 49 60 56 0.001 0.171 0.202 (0.1993) (0.2170) (0.1682) n Mean (SD) n Mean (SD) Source: AC4115408 CSR Table 6.14, Table 6.15 投与 84 日目の TDI focal score（その他の評価項目） プラセボ群の投与 84 日目の TDI focal score から、日本人および全被験者集団のいずれに おいても呼吸困難がベースラインからやや悪化したことが示された。 UMEC 62.5 g 群および UMEC 125 g 群では、日本人および全被験者集団のいずれにおい ても呼吸困難がベースラインから改善した。UMEC 125 g 群では、臨床的に意義のある改 善（スコアの改善が 1 以上）が、日本人および全被験者集団のいずれにおいても認められた が、UMEC 62.5 g 群では認められなかった。 2.7.3.3.4.4.1.4. 個々の試験の結果のまとめ UMEC/VI 62.5/25 μg および各配合単剤を評価した DB2113373 試験における FEV1 トラフ値 （主要評価項目）および FEV1 加重平均値（副次評価項目）の結果より、日本人では、全被 Apr 09 2014 15:55:39 2.7.3 - p. 165 2.7.3. 臨床的有効性 験者集団と同様に、UMEC/VI 62.5/25 μg 群でプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 62.5 μg 群および VI 群はプラセボ群と比較して改善が認められた。また、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC 62.5 μg 群との比較においては、post-hoc 解析として欠測値を補完する ことで全被験者集団で認められた UMEC を上回る UMEC/VI の効果が、日本人でも同様に示 された。また、TDI focal score では日本人と全被験者集団でおおむね同様な改善が認められ た。 UMEC/VI 125/25 μg および各配合単剤を評価した DB2113361 試験における FEV1 トラフ値 （主要評価項目）および FEV1 加重平均値（副次評価項目）の結果より、日本人では、全被 験者集団と同様に、UMEC/VI 125/25 μg 群でプラセボ群および VI 群と比較して、また UMEC 125 μg 群および VI 群はプラセボ群と比較して改善が認められた。また、UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群との比較においては、post-hoc 解析としてはずれ値を棄却す ることで、全被験者集団で認められた UMEC を上回る UMEC/VI の効果が、主要評価項目に おいても日本人で示された。また、TDI focal score では日本人と全被験者集団でおおむね同 様な改善が認められた。 UMEC 単剤の有効性試験である AC4115408 試験では、日本人の結果は全被験者集団の結 果とおおむね同様であった。 2.7.3.3.4.4.2. ESA 有効性併合解析の結果 有効性の比較は、DB2113361 試験および DB2113373 試験の結果を併合した ESA 有効性併 合解析の結果に基づき行った。また、AC4115408 試験の結果についても比較、検討した。 2.7.3.3.4.4.2.1. FEV1 トラフ値 投与 169 日目のベースラインからの変化量 投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量は、日本人のいず れの治療群においても日本人以外および全被験者集団とおおむね同程度であった。日本人お よび日本人以外におけるベースラインからの平均変化量は、プラセボ群では減少した（日本 人-8 mL、日本人以外-10 mL）が、VI 25 g 群では 80 mL を超えて増加し（日本人 82 mL、 日本人以外 92 mL）、UMEC 群では 2 用量とも 120 mL 以上増加し（UMEC 62.5 g 群：日本 人 205 mL、日本人以外 120 mL；UMEC 125 g 群：日本人 139 mL、日本人以外 139 mL）、 UMEC/VI 群では 2 用量とも 130 mL を超えて増加した（UMEC/VI 62.5/25 g 群：日本人 201 mL、日本人以外 162 mL；UMEC/VI 125/25 g 群：日本人 138 mL、日本人以外 218 mL）。 全被験者集団のベースラインからの変化量は日本人以外と同程度であった（図 2.7.3.3-39 お よび表 2.7.3.3-55）。 ESA 有効性併合解析における日本人、日本人以外および全被験者集団の投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量はいずれも、主要な有効性試験の結果と同 様であった。 Apr 09 2014 15:55:39 2.7.3 - p. 166 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.01 ベースラインの FEV1 値は投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の FEV1 値の平均値とした。 図 2.7.3.3-39 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （ESA 有効性併合解析） Apr 09 2014 15:55:39 2.7.3 - p. 167 2.7.3. 表 2.7.3.3-55 臨床的有効性 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （ESA 有効性併合解析および主要な有効性試験） Placebo JNDA Efficacy Analyses Japan NotJapan Overall ISEa Four Primary Efficacy Studiesa n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max 15 -0.008 (0.1404) -0.040 Change from Baseline in Trough FEV1 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 19 16 13 18 0.201 0.138 0.205 0.139 (0.1533) (0.1849) (0.1437) (0.1412) 0.180 0.145 0.230 0.113 VI 25 31 0.082 (0.1704) 0.085 -0.21, 0.22 -0.08, 0.46 -0.39, 0.44 -0.05, 0.46 -0.04, 0.47 -0.23, 0.51 368 -0.010 (0.2311) -0.020 311 0.162 (0.2501) 0.145 307 0.218 (0.2228) 0.205 309 0.120 (0.2269) 0.115 294 0.139 (0.2162) 0.123 585 0.092 (0.2314) 0.085 -0.91, 1.15 -0.69, 1.10 -0.51, 1.23 -0.97, 1.06 -0.67, 1.17 -0.76, 1.22 383 -0.010 (0.2281) -0.020 330 0.164 (0.2456) 0.150 323 0.214 (0.2215) 0.200 322 0.123 (0.2246) 0.118 312 0.139 (0.2124) 0.123 616 0.091 (0.2286) 0.085 -0.91, 1.15 -0.69, 1.10 -0.51, 1.23 -0.97, 1.06 -0.67, 1.17 -0.76, 1.22 383 -0.010 (0.2281) -0.020 668 0.187 (0.2372) 0.170 654 0.215 (0.2352) 0.200 322 0.123 (0.2246) 0.118 475 0.158 (0.2143) 0.135 778 0.098 (0.2356) 0.090 -0.91, 1.15 -0.83, 1.10 -0.93, 1.23 -0.97, 1.06 -0.67, 1.17 -1.27, 1.22 Source: ESA Table 3.03 (Overall), Table 3.04 (Japan, Not-Japan), ISE Table 3.21 a. DB2113361 験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析 ベースラインの FEV1 値は投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の FEV1 値の平均値とした。 治療群間の比較 日本人、日本人以外および全被験者集団の投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースライン からの変化の群間比較を図 2.7.3.3-40 に示す。 ESA 有効性併合解析の日本人以外では、投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースラ インからの変化量の最小二乗平均値は、すべての実薬群（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群）でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。また、 UMEC/VI 群では各単剤群（同用量の UMEC 群または VI 群）との比較においても統計学的 に有意な改善が認められた（p0.003）。主要な有効性試験においても同様の結果であった （表 2.7.3.3-15）。 ESA 有効性併合解析の日本人では、投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースライン からの変化量の最小二乗平均値は、すべての実薬群（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群）でプラセボ群と比較して数値的な改善が認められた。また、UMEC/VI 群では VI 群との 比較においても数値的な改善が認められたが、同用量の UMEC 群との比較においては数値 的な差が認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:40 2.7.3 - p. 168 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.06 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項を共変 量とした反復測定モデルを用いて行った。全被験者集団の解析における地域は ISE の定義に基づいた。その他の解析では、 地域として日本／日本以外を用いて、地域と治療群の交互作用項および地域と投与日と治療群の交互作用項を共変量に含 めた。 図 2.7.3.3-40 治療群間の比較：投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの 変化量（L）（ESA 有効性併合解析） 日本人と日本人以外における治療効果の比較 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値による治療 群間の以下の比較において、日本人と日本人以外の間には統計学的な有意差は認められなか った（図 2.7.3.3-41 および表 2.7.3.3-56）。 2 用量の UMEC/VI 群とプラセボ群の比較 単剤群（VI 25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群）とプラセボ群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と VI 群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と同用量の UMEC 群の比較 日本人と日本人以外の間には統計学的な有意差は認められなかったものの、以下の点にお いて日本人と日本人以外の間の治療効果に差が認められた。 UMEC 62.5 μg 群では、プラセボ群と比較してベースラインからの変化量の最小二乗平 均値の増加が日本人では日本人以外と比較して大きかった。 UMEC/VI 125/25 μg 群では、プラセボ群、VI 25 μg 群および UMEC 125 μg 群と比較して ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の増加が日本人では日本人以外と比較して 小さかった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群では、UMEC 62.5 μg 群と比較してベースラインからの変化量の 最小二乗平均値の増加が日本人では日本人以外と比較して小さかった。 Apr 09 2014 15:55:40 2.7.3 - p. 169 2.7.3. 臨床的有効性 少数からなる日本人被験者集団においてベースラインにおける短時間作用性気管支拡張薬 に対する可逆性に治療群間でばらつきがあったことが、日本人と日本人以外でみられた治療 効果の違いに影響した可能性がある。 Source: ESA Figure 3.07 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域（日本／日本以外）、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群 の交互作用項、治療群と地域の交互作用項、治療群と投与日と地域の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて 行った。治療群間差が 0 を上回る場合、日本人での治療効果が日本人以外より大きいことを意味している。 図 2.7.3.3-41 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （ESA 有効性併合解析） Apr 09 2014 15:55:40 2.7.3 - p. 170 2.7.3. 表 2.7.3.3-56 臨床的有効性 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （ESA 有効性併合解析） Japana vs. Not-Japanb Treatment Difference (95% CI) UMEC/VI vs. Placebo 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. VI 25 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. Dose-Matched UMEC 62.5/25 125/25 Monotherapy vs. Placebo VI 25 UMEC 62.5 UMEC 125 p-value 0.044 (-0.109, 0.197) -0.072 (-0.229, 0.085) 0.572 0.370 0.022 (-0.112, 0.155) -0.094 (-0.232, 0.044) 0.750 0.181 -0.059 -0.098 (-0.221, 0.102) (-0.253, 0.057) 0.471 0.216 0.022 0.103 0.026 (-0.113, 0.158) (-0.060, 0.266) (-0.126, 0.179) 0.745 0.213 0.735 Source: ESA Table 3.10 a. 日本人の各治療群の被験者数：Placebo n=15, UMEC/VI 62.5/25 n=19, UMEC/VI 125/25 n=16, UMEC 62.5 n=13, UMEC 125 n=18, VI n=31 b. 日本人以外の各治療群の被験者数：Placebo n=368, UMEC/VI 62.5/25 n=311, UMEC/VI 125/25 n=307, UMEC 62.5 n=309, UMEC 125 n=294, VI n=585 FEV1 トラフ値のまとめ 投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量に関して日本人の結果は、 日本人以外および主要有効性試験の結果とおおむね同様であった。また治療群間の比較にお いて、日本人以外の結果は主要有効性試験の結果とおおむね同様であった。日本人の結果は、 日本人以外と比較して治療効果の大きさに一部で差が認められたものの、統計学的な有意差 はなかった。これらのことから、投与 169 日目の FEV1 トラフ値に関する日本人の結果は主 要有効性試験の結果とおおむね同様であると考えられる。 2.7.3.3.4.4.2.2. 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 投与 168 日目のベースラインからの変化量 投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの平均変化 量は、日本人のいずれの治療群においても日本人以外および全被験者集団とおおむね同程度 であった。日本人および日本人以外におけるベースラインからの平均変化量は、プラセボ群 では 0 に近く（日本人 3 mL、日本人以外-5 mL）、VI 25 g 群では 100 mL を超えて増加し （日本人 101 mL、日本人以外 134 mL）、UMEC 群では 2 用量とも 150 mL 以上増加し （UMEC 62.5 g 群：日本人 239 mL、日本人以外 151 mL；UMEC 125 g 群：日本人 181 mL、 日本人以外 172 mL）、UMEC/VI 群では 2 用量とも 160 mL を超えて増加した（UMEC/VI 62.5/25 g 群：日本人 226 mL、日本人以外 240 mL；UMEC/VI 125/25 g 群：日本人 163 mL、 日本人以外 282 mL）。日本人以外のベースラインからの平均変化量は全被験者集団と同程 度であった（図 2.7.3.3-42 および表 2.7.3.3-57）。 Apr 09 2014 15:55:40 2.7.3 - p. 171 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.15 ベースラインの FEV1 値は投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の FEV1 値の平均値とした。 図 2.7.3.3-42 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の ベースラインからの変化量（L）（ESA 有効性併合解析） 表 2.7.3.3-57 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の ベースラインからの変化量（L）（ESA 有効性解析および主要な有効性試験） Placebo n JNDA Efficacy Analyses Japan Median Min, Max n NotJapan Overall ISEa Mean (SD) Four Primary Efficacy Studiesa Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max 15 0.003 (0.1976) -0.016 -0.32, 0.56 371 -0.005 (0.2216) -0.009 -0.85, 1.12 386 -0.005 (0.2205) -0.009 -0.85, 1.12 386 -0.005 (0.2205) -0.009 -0.85, 1.12 Change from Baseline in Weighted Mean FEV1 at Day 168 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 19 16 13 18 0.226 0.163 0.239 0.181 (0.1580) (0.1711) (0.1540) (0.1244) 0.218 0.171 0.254 0.175 -0.03, 0.55 -0.26, 0.48 -0.04, 0.59 -0.04, 0.49 314 300 306 293 0.240 0.282 0.151 0.172 (0.2539) (0.2230) (0.2293) (0.2246) 0.217 0.273 0.147 0.156 -0.56, 1.23 -0.29, 1.20 -0.89, 1.32 -0.49, 0.92 333 316 319 311 0.239 0.276 0.154 0.172 (0.2493) (0.2220) (0.2273) (0.2199) 0.217 0.264 0.155 0.158 -0.56, 1.23 -0.29, 1.20 -0.89, 1.32 -0.49, 0.92 667 646 319 472 0.254 0.274 0.154 0.188 (0.2440) (0.2350) (0.2273) (0.2163) 0.232 0.259 0.155 0.165 -0.97, 1.23 -0.77, 1.20 -0.89, 1.32 -0.49, 0.92 Source: ESA Table 3.17 (Overall), Table 3.18 (Japan, Not-Japan), ISE Table 3.57 a. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB211360 試験および DB2113374 試験の併合解析 ベースラインの FEV1 値は投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の FEV1 値の平均値とした。 Apr 09 2014 15:55:41 2.7.3 - p. 172 VI 25 31 0.101 (0.1763) 0.109 -0.26, 0.60 578 0.134 (0.2329) 0.118 -0.73, 1.26 609 0.133 (0.2304) 0.117 -0.73, 1.26 770 0.143 (0.2334) 0.128 -0.76, 1.29 2.7.3. 臨床的有効性 ESA 有効性併合解析における日本人、日本人以外および全被験者集団の投与 168 日目の FEV1 加重平均値のベースラインからの平均変化量は、主要な有効性試験の結果とほぼ同じ であった。 治療群間の比較 日本人、日本人以外および全被験者集団の投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平 均値のベースラインからの変化の群間比較を図 2.7.3.3-43 に示す。 ESA 有効性併合解析の日本人以外では、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、すべての実薬群（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群）でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた （p<0.001）。また、UMEC/VI 群では各単剤群（同用量の UMEC 群または VI 群）との比較 においても統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。この結果は主要な有効性試験 の結果も同様であった（表 2.7.3.3-22）。 ESA 有効性併合解析の日本人では、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重 平均値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、すべての実薬群（UMEC/VI、 UMEC および VI）でプラセボ群と比較して数値的な改善が認められた。また、UMEC/VI 群 では VI 群との比較においても数値的な改善が認められたが、同用量の UMEC 群との比較に おいては数値的な差が認められなかった。 Source: ESA Figure 3.20 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項を共変 量とした反復測定モデルを用いて行った。全被験者集団の解析における地域は ISE の定義に基づいた。その他の解析では、 地域として日本／日本以外を用いて、地域と治療群の交互作用項および地域と投与日と治療群の交互作用項を共変量に含 めた。 図 2.7.3.3-43 治療群間の比較：投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の ベースラインからの変化量（L）（ESA 有効性併合解析） Apr 09 2014 15:55:41 2.7.3 - p. 173 2.7.3. 臨床的有効性 日本人と日本人以外における治療効果の比較 投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値による治療群間の以下の比較において、日本人と日本人以外の間には統計学 的な有意差は認められなかった（図 2.7.3.3-44 および表 2.7.3.3-58）。 2 用量の UMEC/VI 群とプラセボ群の比較 単剤群（VI 25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群）とプラセボ群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と VI 群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と同じ用量の UMEC 群の比較 日本人と日本人以外の間には統計学的な有意差は認められなかったものの、以下の点にお いて日本人と日本人以外の間の治療効果に差が認められた。 UMEC 62.5 μg 群は、プラセボ群と比較してベースラインからの変化量の最小二乗平均 値の増加が日本人では日本人以外と比較して大きかった。 UMEC/VI 125/25 μg 群では、プラセボ群、VI 25 μg 群および UMEC 125 μg 群と比較した ベースラインからの変化量の最小二乗平均値の増加が日本人では日本人以外と比較して 小さかった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群では UMEC 62.5 μg 群と比較してベースラインからの変化量の最 小二乗平均値の増加が日本人では日本人以外と比較して小さかった。 少数からなる日本人被験者集団においてベースラインにおける短時間作用性気管支拡張薬 に対する可逆性に治療群間でばらつきがあったことが、日本人と日本人以外でみられた治療 効果の違いに影響した可能性がある。 Apr 09 2014 15:55:41 2.7.3 - p. 174 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.21 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域（日本／日本以外）、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群 の交互作用項、治療群と地域の交互作用項、治療群と投与日と地域の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて 行った。治療群間差が 0 を上回る場合、日本人での治療効果が日本人以外より大きいことを意味している。 図 2.7.3.3-44 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの 変化量（L）（ESA 有効性併合解析） 表 2.7.3.3-58 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの 変化量（L）（ESA 有効性併合解析） Japana vs. Not-Japanb Treatment Difference (95% CI) UMEC/VI vs. Placebo 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. VI 25 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. Dose-Matched UMEC 62.5/25 125/25 Monotherapy vs. Placebo VI 25 UMEC 62.5 UMEC 125 p-value -0.017 -0.122 (-0.169, 0.135) (-0.277, 0.034) 0.825 0.126 -0.002 -0.106 (-0.135, 0.132) (-0.244, 0.032) 0.982 0.131 -0.103 -0.144 (-0.264, 0.057) (-0.299, 0.011) 0.208 0.068 -0.016 (-0.149, 0.118) 0.086 (-0.075, 0.247) 0.023 (-0.129, 0.174) 0.820 0.294 0.768 Source: ESA Table 3.22 a. 日本人の各治療群の被験者数：Placebo n=15, UMEC/VI 62.5/25 n=19, UMEC/VI 125/25 n=16, UMEC 62.5 n=13, UMEC 125 n=18, VI n=31 b. 日本人以外の各治療群の被験者数：Placebo n=371, UMEC/VI 62.5/25 n=314, UMEC/VI 125/25 n=300, UMEC 62.5 n=306, UMEC 125 n=293, VI n=578 Apr 09 2014 15:55:41 2.7.3 - p. 175 2.7.3. 臨床的有効性 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のまとめ 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの平均変化量に関 して日本人の結果は、日本人以外および主要有効性試験の結果とおおむね同様であった。ま た治療群間の比較において、日本人以外の結果は主要有効性試験の結果とおおむね同様であ った。日本人の結果は、日本人以外と比較して治療効果の大きさに一部で差が認められたも のの、統計学的な有意差はなかった。これらのことから、投与 168 日目の投与後 0～6 時間 の FEV1 加重平均値に関する日本人の結果は主要有効性試験の結果とおおむね同様であると 考えられる。 2.7.3.3.4.4.2.3. TDI focal score 投与 168 日目の TDI focal score 投与 168 日目における TDI focal score を図 2.7.3.3-45 および表 2.7.3.3-59 に示す。 投与 168 日目における TDI focal score の平均値から、日本人、日本人以外および全被験者 集団のいずれの治療群においても、呼吸困難がベースラインから改善したことが示された。 主要な有効性試験の結果も同様であった。 呼吸困難の臨床的に意義のあるベースラインからの改善（TDI focal score が 1 以上）は、 日本人では UMEC/VI 62.5/25 g 群、UMEC/VI 125/25 g 群、UMEC 62.5 g 群および UMEC 125 g 群で認められ、日本人以外および全被験者集団ではすべての治療群で認められた。 Source: ESA Figure 3.08 Note: 日本人のプラセボ群では TDI focal score が 15 例中 10 例で 0 であったため、四分位範囲を示すことはできなかった。 図 2.7.3.3-45 Apr 09 2014 15:55:42 投与 168 日目の TDI focal score（ESA 有効性併合解析） 2.7.3 - p. 176 2.7.3. 表 2.7.3.3-59 臨床的有効性 投与 168 日目の TDI focal score の要約 （ESA 有効性解析および主要な有効性試験） Placebo JNDA Efficacy Analyses Japan Not-Japan ISEa Overall Four Primary Efficacy Studiesa n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max n Mean (SD) Median Min, Max 15 0.3 (2.12) 0.0 -3, 6 378 1.2 (2.85) 0.0 -9, 9 393 1.2 (2.83) 0.0 -9, 9 393 1.2 (2.83) 0.0 -9, 9 UMEC/VI 62.5/25 19 2.4 (3.04) 2.0 -2, 9 318 2.4 (2.99) 3.0 -8, 9 337 2.4 (2.99) 3.0 -8, 9 678 2.4 (3.12) 3.0 -8, 9 TDI Focal Scores at Day 168 UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 16 13 1.8 2.2 (2.14) (3.24) 1.0 1.0 -1, 6 0, 9 310 314 1.9 2.3 (2.93) (2.95) 1.0 3.0 -9, 9 -6, 9 326 327 1.9 2.3 (2.90) (2.95) 1.0 3.0 -9, 9 -6, 9 660 327 2.3 2.3 (3.02) (2.95) 3.0 3.0 -9, 9 -6, 9 UMEC 125 18 1.2 (2.32) 0.5 -3, 6 299 1.4 (2.89) 0.0 -9, 9 317 1.4 (2.85) 0.0 -9, 9 483 1.6 (3.05) 1.0 -9, 9 VI 25 32 0.5 (2.79) 0.0 -7, 9 588 1.9 (2.97) 1.0 -8, 9 620 1.8 (2.98) 1.0 -8, 9 782 1.9 (3.00) 2.0 -8, 9 Source: ESA Table 3.12 (Japan, Not-Japan), Table 3.11 (Overall), ISE Table 3.45 a. DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験の併合解析 治療群間の比較 日本人、日本人以外および全被験者集団の投与 168 日目の TDI focal score のベースライン からの変化の群間比較を図 2.7.3.3-46 に示す。 ESA 有効性解析の日本人以外では、2 用量の UMEC/VI 群、UMEC 62.5 g 群および VI 群 において、投与 168 日目における TDI focal score がプラセボ群と比較して統計学的に有意に 改善した（p<0.001）。UMEC 125 g 群では TDI focal score はプラセボ群と比較して改善し たが、統計学的に有意な差ではなかった（p=0.050）。主要な有効性試験の併合解析でも、 すべての実薬群の TDI focal score にプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められ た（表 2.7.3.3-18）。 ESA 有効性併合解析の日本人では、すべての治療群間の比較において投与 168 日目の TDI focal score は、日本人以外と数値的に同様な改善を示したが、UMEC/VI 62.5/25 g 群とプラ セボ群との比較および UMEC/VI 62.5/25 g 群と VI 25 g 群との比較を除いていずれも統計 学的に有意ではなかった。 Apr 09 2014 15:55:42 2.7.3 - p. 177 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.13 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域、 投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。全 被験者集団の解析における地域は ISE の定義に基づいた。その他の解析では、地域として日本／日本以外を用いて、地域 と治療群の交互作用項および地域と投与日と治療群の交互作用項を共変量に含めた。 図 2.7.3.3-46 治療群間の比較：投与 168 日目の TDI focal score （ESA 有効性併合解析） 日本人と日本人以外における治療効果の比較 投与 168 日目の TDI focal score による治療群間の以下の比較において、日本人と日本人以 外の間には統計学的な有意差は認められなかった（図 2.7.3.3-47 および表 2.7.3.3-60）。 2 用量の UMEC/VI 群とプラセボ群の比較 単剤群（VI 25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群）とプラセボ群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と VI 群の比較 2 用量の UMEC/VI 群と同じ用量の UMEC 群の比較 Apr 09 2014 15:55:42 2.7.3 - p. 178 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ESA Figure 3.14 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI focal score）、投与日、地域 （日本／日本以外）、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、治療群と地域の交互作用項、 治療群と投与日と地域の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。治療群間差が 0 を上回る場合、日本 人での治療効果が日本人以外より大きいことを意味している。 図 2.7.3.3-47 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 168 日目の TDI focal score（ESA 有効性併合解析） 表 2.7.3.3-60 治療効果（群間差）に関する日本人と日本人以外の比較： 投与 168 日目の TDI focal score（ESA 有効性併合解析） Japana vs. Not-Japanb Treatment Difference (95% CI) UMEC/VI vs. Placebo 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. VI 25 62.5/25 125/25 UMEC/VI vs. Dose-Matched UMEC 62.5/25 125/25 Monotherapy vs. Placebo VI 25 UMEC 62.5 UMEC 125 p-value 0.8 (-1.1, 2.8) 0.6 (-1.4, 2.7) 0.407 0.541 1.3 (-0.4, 3.0) 1.1 (-0.7, 2.8) 0.143 0.237 0.3 (-1.8, 2.3) -0.2 (-2.2, 1.8) 0.806 0.823 -0.4 (-2.2, 1.3) 0.6 (-1.6, 2.7) 0.9 (-1.1, 2.9) 0.632 0.596 0.394 Source: ESA Table 3.16 a. 日本人の各治療群の被験者数：Placebo n=15, UMEC/VI 62.5/25 n=19, UMEC/VI 125/25 n=16, UMEC 62.5 n=13, UMEC 125 n=18, VI n=32 b. 日本人以外の各治療群の被験者数：Placebo n=375, UMEC/VI 62.5/25 n=317, UMEC/VI 125/25 n=308, UMEC 62.5 n=313, UMEC 125 n=295, VI n=579 TDI focal score のまとめ 投与 168 日目の TDI focal score に関して、日本人の結果は日本人以外および主要な有効性 試験の結果とおおむね同様であった。また、治療群間の比較に関して、日本人、日本人以外 Apr 09 2014 15:55:43 2.7.3 - p. 179 2.7.3. 臨床的有効性 の結果は主要な有効性試験の結果とおおむね同様であり、日本人と日本人以外の間に統計学 的な有意差は認められなかった。これらのことから、投与 168 日目の TDI focal score に関す る日本人の結果は主要な有効性試験の結果とおおむね同様であると考えられる。 2.7.3.3.4.4.2.4. ESA 有効性併合解析のまとめ DB2113361 試験および DB2113373 試験を併合した ESA 有効性解析において、FEV1 トラ フ値、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値および TDI focal score に関する日本人の結果は、 主要な有効性試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験）の結果とおおむね同様であった。 2.7.3.3.4.5. 有効性に関する ESA の結論 DB2113361 試験および DB2113373 試験を併合した ESA 有効性解析において、日本人の有 効性の結果は主要な有効性試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験およ び DB2113374 試験）の結果とおおむね同様であった。また、日本人を含む国際共同試験 （DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）について、各試験の主要評価 項目および副次評価項目の成績を全被験者集団と日本人で比較したところ、日本人における 結果は、全被験者集団の結果とおおむね同様であることが示された。したがって、 UMEC/VI 臨床開発プログラムの有効性の結果は日本人にもあてはまると考えられる。 Apr 09 2014 15:55:43 2.7.3 - p. 180 2.7.3. 2.7.3.4. 2.7.3.4.1. 臨床的有効性 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 UMEC および VI の用量および投与間隔の選択 単剤および配合剤の第Ⅲ相試験のための用量および投与間隔の選択を検討するために UMEC および VI それぞれについて用量設定試験を実施した。UMEC/VI の用量設定試験は 実施しなかった。 また、UMEC および VI の投与間隔を検討するため、1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の比較 試験も実施した。 2.7.3.4.1.1. UMEC の用量および投与間隔の選択 UMEC の 1 日 1 回投与を、3 本の後期第Ⅱ相試験（AC4115321 試験、AC4113073 試験お よび AC4113589 試験）により検討した。これらの試験では、COPD 患者を対象に UMEC の 15.6～1000 μg の 1 日 1 回投与を検討した。その結果、FEV1 値には用量反応性がみられ、 UMEC 15.6 μg および UMEC 31.25 μg の 1 日 1 回投与は UMEC 62.5 μg 以上の用量と比較し て効果が弱く、FEV1 トラフ値に臨床的に意義のある改善が得られる可能性は低かった。 UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の 1 日 1 回投与では UMEC 250 μg 以上の用量とほぼ同 程度の FEV1 トラフ値の改善が得られ、また安全性プロファイルはプラセボと同等であった。 UMEC 250 μg 以上の用量では有害事象の発現頻度が高くなった。これらのことから、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の 1 日 1 回投与が有効性および安全性の観点から至適用量と考 えられ、UMEC の長期安全性および有効性を広範に検討する第Ⅲ相試験の用量として UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の 1 日 1 回投与を選択した。 第Ⅲ相試験の AC4115408 試験で UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の 1 日 1 回投与を検 討した。その結果、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の 1 日 1 回投与は 12 週間にわたり 有効であり、後期第Ⅱ相試験でみられたようにこれらの用量の間に有効性の違いが示された。 AC4115321 試験、AC4113073 試験、AC4113589 試験および AC4115408 試験の FEV1 トラ フ値（主要評価項目）の結果の要約を表 2.7.3.4-1 に示す。これらの結果は、UMEC の FEV1 値に関する薬力学的影響は投与 7 日目以降に定常状態になったことを裏付けるものであった。 Apr 09 2014 15:55:43 2.7.3 - p. 181 2.7.3. 表 2.7.3.4-1 臨床的有効性 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の UMEC 1 日 1 回投与群と プラセボ群との治療群間差（L）［AC4113589 試験および AC4115408 試験 （ITT 集団）、AC4115321 試験および AC4113073 試験の（mITT 集団）］ Study a AC4115321 at Day 8 (95% CI) AC4113073 at Day 15 (95% CI) AC4113589 at Day 29 (95% CI) AC4115408 at Day 85 (95% CI) 15.6 0.113 (0.058, 0.168) - Difference from Placebo for Change from Baseline in Trough FEV1 (L) UMEC Once-Daily Doses 31.25 62.5 125 250 500 0.101 0.124 0.183 (0.045, 0.158) (0.068, 0.179) (0.127, 0.239) 0.128 0.147 0.095 0.140 (0.060, (0.077, (0.027, (0.074, 0.196) 0.216) 0.162) 0.205) 0.159 0.168 0.150 (0.088, (0.099, (0.080, 0.229) 0.238) 0.220) 0.127 0.152 (0.052, (0.076, 0.202) 0.229) 1000 0.186 (0.113, 0.259) - Source: AC4115321 CSR Table 7.02, AC4113073 CSR Table 6.02, AC4113589 CSR Table 6.02, AC4115408 CSR Table 6.05 a. FEV1 トラフ値は、各試験において最終投与後 24 時間の値とした。 同一の 1 日用量の 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の比較において、1 日 2 回投与では 1 日 1 回投与と比較して肺機能に意義のあるベネフィットはみられなかったこと、また連続 FEV1 値の結果より 1 日 1 回投与ではプラセボ群と比較して肺機能の改善が 24 時間持続したこと から、1 日 1 回投与が支持された。 以下に用量および投与間隔の選択を支持する試験結果の詳細を記述する。 2.7.3.4.1.1.1. UMEC の投与間隔 UMEC の 1 日 1 回投与の選択は、後期第Ⅱ相試験の AC4115321 試験および AC4113073 試 験における 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の評価により支持された。これらの試験の投与方法 は、1 日 1 回投与の場合 UMEC を朝に投与、1 日 2 回投与の場合 UMEC を約 12 時間間隔で 朝と夜に投与であった。 2.7.3.4.1.1.1.1. AC4115321 試験 AC4115321 試験では、UMEC の 4 用量（15.6 μg、31.25 μg、62.5 μg および 125 μg）の 1 日 1 回投与、ならびに UMEC の 2 用量（15.6 μg および 31.25 μg）の 1 日 2 回投与を 7 日間 実施した（試験デザインについては 2.7.3.1.3.1.1.3.参照）。その結果、気管支拡張効果に用 量反応性が示されたことから、投与間隔の比較が可能であると考えた。 投与 7 日目の 24 時間連続 FEV1 値の推移から、同一の 1 日用量を 1 日 1 回投与と 1 日 2 回 投与で比較したところ、気管支拡張効果に関して 1 日 2 回投与によるベネフィットは示され なかった（図 2.7.3.4-1）。特に、2 回目の投与後に FEV1 値に明らかな変化は認められなか った。また、UMEC の 1 日 1 回投与と TIO 投与を比較したところ、プラセボ群と比較した FEV1 値の改善は UMEC の 1 日 1 回投与では前半の 12 時間と後半の 12 時間のいずれの時点 においても持続したが、TIO 投与では後半の 12 時間で減少がみられた。 Apr 09 2014 15:55:43 2.7.3 - p. 182 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4115321 CSR Figure 7.15, Figure 7.16 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群、治験薬投与期間、時間、時間と治験薬投与期 間ベースラインの交互作用項、時間と平均ベースラインの交互作用項および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験 者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-1 投与 7 日目における FEV1 値（L）のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（95% CI）の経時的推移 （AC4115321 試験、mITT 集団） 朝（投与後 0～12 時間）の FEV1 加重平均値に対する夜（投与後 12～24 時間）の FEV1 加 重平均値の比が 1 日 1 回投与のいずれの用量においても約 1.0 であったことから、効果が 24 時間持続することは用量に関連した特性というより UMEC 固有の特性であると考えられた （表 2.7.3.4-2）。この比は 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の両方において同様であったことか ら、1 日 1 回投与が支持された。 Apr 09 2014 15:55:44 2.7.3 - p. 183 2.7.3. 表 2.7.3.4-2 臨床的有効性 投与 7 日目の FEV1 加重平均値（L）のベースラインからの変化量： 投与後 12～24 時間と投与後 0～12 時間の治療効果の差 （AC4115321 試験、mITT 集団） UMEC Once-daily Placebo n Column vs. Placebo Absolute Difference 95% CI Ratio a UMEC Twice-daily TIO Once-daily N=60 15.6 N=60 31.25 N=57 62.5 N=59 125 N=60 15.6 N=56 31.25 N=58 N=56 54 58 53 56 56 52 55 53 - 0.018 -0.007 0.021 0.010 0.019 0.028 -0.036 (-0.040, 0.076) 1.176 (-0.067, 0.053) 0.943 (-0.038, 0.080) 1.162 (-0.048, 0.069) 1.059 (-0.041, 0.078) 1.147 (-0.030, 0.087) 1.215 (-0.095, 0.023) 0.793 - Source: ISE Table 3.138 Note: 解析は、ベースラインの平均トラフ値、治験薬投与期間ベースラインのトラフ値、治療群、治験薬投与期間、時間 および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 Note: 差が 0 を超える場合、投与後 12～24 時間の治療効果が投与後 0～12 時間より大きいことを示す。 a. 投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値に対する相対比である。 有効性の主要評価項目である投与 8 日目の FEV1 トラフ値を同じ 1 日用量で比較したとこ ろ（UMEC 15.6 μg 1 日 2 回投与と UMEC 31.25 μg 1 日 1 回投与の比較、および UMEC 31.25 μg 1 日 2 回投与と UMEC 62.5 μg 1 日 1 回投与の比較）、1 日 2 回投与と 1 日 1 回投与 による改善に大きな差は認められなかった（表 2.7.3.4-3）。 Apr 09 2014 15:55:44 2.7.3 - p. 184 表 2.7.3.4-3 Trough FEV1 (L) n LS mean (SE) LS mean change (SE) Difference from placebo 95% CI p-value Placebo N=60 59 1.342 (0.022) -0.074 (0.022) - 投与 8 日目の FEV1 トラフ値（L）（AC4115321 試験、mITT 集団） 15.6 N=60 58 1.455 (0.022) 0.038 (0.022) 0.113 (0.058,0.168) <0.001 UMEC Once-daily 31.25 62.5 N=57 N=59 56 59 1.443 (0.023) 1.466 (0.022) 0.027 (0.023) 0.049 (0.022) 0.101 0.124 (0.045,0.158) (0.068,0.179) <0.001 <0.001 125 N=60 59 1.525 (0.022) 0.109 (0.022) 0.183 (0.127,0.239) <0.001 UMEC Twice-daily 15.6 31.25 N=56 N=58 55 57 1.467 (0.023) 1.481 (0.023) 0.051 (0.023) 0.065 (0.023) 0.125 0.139 (0.069,0.182) (0.083,0.196) <0.001 <0.001 TIO Once-daily N=56 56 1.443 (0.023) 0.027 (0.023) 0.101 (0.045,0.157) <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.02 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 Note: 各治験薬投与期間において、ベースライン値は投与 1 日目の投与前 5 分および投与前 30 分の測定値の平均値と定義し、トラフ値は投与 7 日目の朝の投与後 23 時間および投与後 24 時間に測定した FEV1 値の平均値と定義した。 2.7.3 - p. 185 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:44 2.7.3. 臨床的有効性 AC4115321 試験において、1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与には明らかな違いがなかったこと から、UMEC の投与間隔は 1 日 1 回が適切であることを支持する結果が得られた。朝（投与 後 0～12 時間）の FEV1 加重平均値に対する夜（投与後 12～24 時間）の FEV1 加重平均値の 比が 1 日 1 回投与のいずれの用量においても約 1.0 であったことから示されたように、1 日 1 回投与におけるプラセボ群と比較した FEV1 値の改善は 24 時間にわたって一貫して持続す ることが示された。本試験から、UMEC の投与間隔として 1 日 1 回を支持する多くの結果が 示された。 2.7.3.4.1.1.1.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験では、UMEC の 5 用量（62.5 μg、125 μg、250 μg、500 μg および 1000 μg）の 1 日 1 回投与、ならびに UMEC の 3 用量（62.5 μg、125 μg および 250 μg）の 1 日 2 回投与を 14 日間実施した（試験デザインについては 2.7.3.1.3.1.1.2.参照）。 AC4115321 試験と同様、投与 14 日目の 28 時間連続 FEV1 値の推移から、同じ 1 日用量を 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与で比較したところ、気管支拡張効果に関して 1 日 2 回投与によ るベネフィットは示されなかった（図 2.7.3.4-2）。 Source: AC4113073 CSR Figure 6.17, Figure 6.18 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群、治験薬投与期間、時間、時間と治験薬投与期 間ベースラインの交互作用項、時間と平均ベースラインの交互作用項および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験 者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-2 投与 14 日目における FEV1 値（L）のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（95% CI）の経時的推移 （AC4113073 試験、mITT 集団） 朝（投与後 0～12 時間）の FEV1 加重平均値に対する夜（投与後 12～24 時間）の FEV1 加 重平均値の比から、UMEC 250 μg の 1 日 1 回投与を除いて 1 日 1 回投与が適当であること が示された（表 2.7.3.4-4）。UMEC 250 μg 1 日 1 回投与では投与後 20 時間および投与後 24 Apr 09 2014 15:55:44 2.7.3 - p. 186 2.7.3. 臨床的有効性 時間の効果が予測より低かった。同様の結果は、AC4113073 試験および AC4115321 試験の メタ解析（AC4116689 試験）からも得られた（表 2.7.3.4-5）。 Apr 09 2014 15:55:45 2.7.3 - p. 187 表 2.7.3.4-4 投与 14 日目の FEV1 加重平均値（L）のベースラインからの変化量： 投与後 12～24 時間と投与後 0～12 時間との治療効果の差（AC4113073 試験、mITT 集団） Placebo N=158 147 n Column vs. Placebo 95% CI - Ratio a 62.5 N=35 34 125 N=34 33 UMEC Once-daily 250 N=36 34 -0.030 (-0.095, 0.035) 0.807 0.023 (-0.042, 0.089) 1.198 -0.036 (-0.101, 0.028) 0.751 500 N=38 37 1000 N=32 29 0.006 (-0.056, 0.069) 1.050 0.039 (-0.030, 0.108) 1.317 TIO Once-daily 62.5 N=34 30 UMEC Twice-daily 125 N=37 32 250 N=33 32 N=35 33 -0.006 (-0.074, 0.062) 0.953 0.017 (-0.049, 0.083) 1.125 -0.002 (-0.069, 0.064) 0.983 -0.076 (-0.141, -0.011) 0.542 2.7.3 - p. 188 Source: ISE Table 3.137 Note: 解析は、ベースラインの平均トラフ値、治験薬投与期間ベースラインのトラフ値、治療群、治験薬投与期間、時間および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験者を変量効果 とした混合モデルを用いて行った。 Note: 差が 0 を超える場合、投与後 12～24 時間の治療効果が投与後 0～12 時間より大きいことを示す。 a. 投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値に対する相対比である。 表 2.7.3.4-5 投与最終日における FEV1 加重平均値（L）のベースラインからの変化量： 投与後 12～24 時間と投与後 0～12 時間との治療効果の差（メタ解析、mITT 集団） Placebo Ratio a N=209 195 - 31.25 N=47 47 62.5 N=87 84 0.021 (-0.031, 0.072) 1.236 0.016 (-0.036, 0.069) 1.167 0.007 (-0.036, 0.049) 1.054 0.016 (-0.025, 0.058) 1.113 -0.040 (-0.100, 0.019) 0.735 500 N=38 37 1000 N=32 29 15.6 N=49 46 0.003 (-0.055, 0.061) 1.019 0.035 (-0.029, 0.099) 1.270 0.046 (-0.007, 0.099) 1.479 UMEC Twice-daily 31.25 62.5 125 N=53 N=34 N=37 50 30 32 0.047 (-0.004, 0.098) 1.430 -0.010 (-0.073, 0.053) 0.926 0.013 (-0.048, 0.074) 1.091 TIO 250 N=33 32 N=89 85 -0.007 (-0.069, 0.055) 0.953 -0.042 (-0.084, -0.000) 0.741 Apr 09 2014 15:55:45 臨床的有効性 Source: ISE Table 3.139 Note: 解析は、ベースラインの平均トラフ値、治験薬投与期間ベースラインのトラフ値、治療群、治験薬投与期間、時間および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験者を変量効果 とした混合モデルを用いて行った。 Note: 差が 0 を超える場合、投与後 12～24 時間の治療効果が投与後 0～12 時間より大きいことを示す。 a. 投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値に対する相対比である。 2.7.3. n Column vs. Placebo 95% CI UMEC Once-daily 125 250 N=88 N=36 85 34 15.6 N=52 50 2.7.3. 臨床的有効性 有効性の主要評価項目である投与 15 日目の FEV1 トラフ値をプラセボ群と比較したところ、 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与で同様であった（表 2.7.3.4-6）。同一の 1 日用量で比較したと ころ、1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与のいずれかの用法において有用性に明らかな差はみられ なかった。しかし、UMEC 125～1000 μg の用量における気管支拡張効果は予測された最高 効果またはそれに近い効果であったため、本試験から得られた投与間隔の評価に関する情報 は AC4115321 試験より少なかった。 Apr 09 2014 15:55:45 2.7.3 - p. 189 表 2.7.3.4-6 Placebo n LS mean Standard error LS mean change Standard error Difference to placebo 95% CI p-value N=158 150 1.395 0.017 -0.047 0.017 - UMEC 62.5 QD N=35 34 1.524 0.033 0.081 0.033 0.128 0.060, 0.196 <0.001 投与 15 日目の FEV1 トラフ値（L）（AC4113073 試験、mITT 集団） UMEC 125 QD N=34 33 1.542 0.034 0.099 0.034 0.147 0.077, 0.216 <0.001 UMEC 250 QD N=36 35 1.490 0.033 0.048 0.033 0.095 0.027, 0.162 0.006 UMEC 500 QD N=38 37 1.535 0.032 0.092 0.032 0.140 0.074, 0.205 <0.001 UMEC 1000 QD N=32 29 1.581 0.036 0.138 0.036 0.186 0.113, 0.259 <0.001 UMEC 62.5 BD N=34 31 1.475 0.035 0.032 0.035 0.079 0.008, 0.151 0.030 UMEC 125 BD N=37 33 1.529 0.034 0.087 0.034 0.134 0.064, 0.204 <0.001 UMEC 250 BD N=33 32 1.567 0.034 0.124 0.034 0.172 0.101, 0.242 <0.001 TIO N=35 34 1.500 0.033 0.058 0.033 0.105 0.037, 0.173 0.003 Source: AC4113073 CSR Table 6.02 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 Note: FEV1 トラフ値は投与 14 日目の朝の投与後 24 時間に測定した FEV1 値と定義した。 2.7.3 - p. 190 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:45 2.7.3. 2.7.3.4.1.1.1.3. 臨床的有効性 UMEC の投与間隔の要約 後期第Ⅱ相試験の AC4115321 試験および AC4113073 試験における 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の評価により、UMEC の投与間隔として 1 日 1 回を支持する多くの結果が得られた。 両試験では、UMEC の 1 日 1 回投与により FEV1 値の改善がプラセボ群と比較して 24 時間 持続した。また、同一の 1 日用量の比較において UMEC の 1 日 2 回投与では後半の 12 時間 においてベネフィットが示されなかった。このことは、朝の FEV1 加重平均値に対する夜の FEV1 加重平均値の比が 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与で同様であったことにも反映されてい る。 2.7.3.4.1.1.2. 2.7.3.4.1.1.2.1. UMEC の用量の選択 単回投与試験 イプラトロピウムに反応を示す健康男性被験者を対象とした試験（AC4105209 試験）およ びイプラトロピウムに反応を示す COPD 患者を対象とした試験（AC4108123 試験）の結果 より、後期第Ⅱ相試験で使用する UMEC の用量を選択した。 AC4105209 試験（試験デザインについては 2.7.3.1.3.1.2.1.参照）はイプラトロピウムに反 応を示す健康男性被験者（イプラトロピウム 80 μg 吸入後 2 時間の sGaw が投与前ベースラ インと比較して 25%以上増加した被験者あるいはその確認記録がある被験者と定義）を対象 に実施した。その結果、投与後 24 時間の FEV1 値から、UMEC 10 μg および UMEC 20 μg 単 回投与ではほとんど効果がみられないこと、UMEC 350 μg がもっとも効果が強いこと、ま たその他の用量（UMEC 60 μg、UMEC 100 μg および UMEC 250 μg）ならびに TIO の効果は その中間であったことが示された（図 2.7.3.4-3）。いずれの用量においても忍容性は良好で あった。この結果から、UMEC 10 μg および UMEC 20 μg は効果が弱いと判断した。 Apr 09 2014 15:55:46 2.7.3 - p. 191 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4105209 CSR Figure 11.4 から修正 図 2.7.3.4-3 FEV1 値のプラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4105209 試験） AC4108123 試験（試験デザインについては 2.7.3.1.3.1.2.2.参照）はイプラトロピウムが奏 効する COPD 患者を対象に実施した。その結果、UMEC 500 μg 群で最大の気管支拡張効果 が投与後 24 時間まで認められ、UMEC 250 μg 群では UMEC 500 μg 群よりやや弱いものの頑 健な気管支拡張効果が認められた（図 2.7.3.4-4）。また、UMEC の 3 用量（250 μg、500 μg および 1000 μg）の気管支拡張効果は投与後 12 時間まで TIO 群と同等であり、投与後 24 時 間の FEV1 値は TIO 群より大きかった。 Apr 09 2014 15:55:46 2.7.3 - p. 192 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4108123 CSR Figure 11.4 から修正 図 2.7.3.4-4 FEV1 値のプラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4108123 試験、全被験者集団） 単回投与試験の結果から、後期第Ⅱ相試験では COPD 患者を対象に UMEC 15.6～1000 μg 1 日 1 回投与を評価することとした。 2.7.3.4.1.1.2.2. 後期第Ⅱ相用量設定試験 3 本の後期第Ⅱ相試験より、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg 1 日 1 回投与が COPD 患 者における忍容性および有効性の点から最適であることが示された。 後期第Ⅱ相試験で評価した用量を以下に示す。 AC4115321 試験：UMEC（15.6 μg、31.25 μg、62.5 μg および 125 μg）、1 日 1 回、7 日 間投与 AC4113073 試験：UMEC（62.5 μg、125 μg、250 μg、500 μg および 1000 μg）、1 日 1 回、 14 日間投与 AC4113589 試験：UMEC（125 μg、250 μg および 500 μg）、1 日 1 回、28 日間投与 AC4115321 試験と AC4113073 試験のメタ解析（AC4116689 メタ解析）からも、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg 1 日 1 回投与の用量を支持するデータが得られた。 AC4115321 試験 AC4115321 試験における投与 8 日目の FEV1 トラフ値を指標とした気管支拡張効果に関し て、UMEC（15.6 μg、31.25 μg、62.5 μg および 125 μg）1 日 1 回投与ではプラセボ群と比較 して統計学的に有意な効果が認められた（表 2.7.3.4-7 および図 2.7.3.4-5）。UMEC の 1 日 Apr 09 2014 15:55:46 2.7.3 - p. 193 2.7.3. 臨床的有効性 1 回投与により用量反応性が認められ、このうち UMEC 125 μg および UMEC 62.5 μg 1 日 1 回投与ではプラセボ群と比較して大きな改善がみられた。 Apr 09 2014 15:55:46 2.7.3 - p. 194 表 2.7.3.4-7 Trough FEV1 (L) n LS mean (SE) LS mean change (SE) Difference from placebo 95% CI p-value Placebo N=60 59 1.342 (0.022) -0.074 (0.022) - 投与 8 日目の FEV1 トラフ値（L）（AC4115321 試験、mITT 集団） 15.6 N=60 58 1.455 (0.022) 0.038 (0.022) 0.113 (0.058,0.168) <0.001 UMEC Once-daily 31.25 62.5 N=57 N=59 56 59 1.443 (0.023) 1.466 (0.022) 0.027 (0.023) 0.049 (0.022) 0.101 0.124 (0.045,0.158) (0.068,0.179) <0.001 <0.001 125 N=60 59 1.525 (0.022) 0.109 (0.022) 0.183 (0.127,0.239) <0.001 TIO Once-daily N=56 56 1.443 (0.023) 0.027 (0.023) 0.101 (0.045,0.157) <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.02 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 2.7.3 - p. 195 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:47 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4115321 CSR Figure 7.05 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変 量効果とした混合モデルを用いて行った。 Note: 各治験薬投与期間において、ベースライン値は投与 1 日目の投与前 5 分および投与前 30 分の測定値の平均値と定 義し、トラフ値は投与 7 日目の朝の投与後 23 時間および投与後 24 時間に測定した FEV1 値の平均値と定義した。 図 2.7.3.4-5 投与 8 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4115321 試験、mITT 集団） 24 時間連続 FEV1 値の推移においても、UMEC 15.6 μg 群および UMEC 31.25 μg 群では明 らかな差は認められなかったものの、用量反応性が示された（図 2.7.3.4-6）。UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群の効果は TIO 群に近く、24 時間にわたる気管支拡張効果は UMEC 62.5 μg 群では TIO 群よりやや弱く、UMEC 125 μg 群では TIO 群よりやや強かった。 TIO 群の効果は投与後 24 時間までに減弱した。 Apr 09 2014 15:55:47 2.7.3 - p. 196 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4115321 CSR Figure 7.15 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群、治験薬投与期間、時間と治験薬投与期間ベー スラインの交互作用項および時間と治療群の交互作用項を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-6 投与 7 日目の FEV1 値のベースラインからの変化量のプラセボ群との 治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI）の経時的推移 （AC4115321 試験、mITT 集団） 投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値においても FEV1 トラフ値と同様の用量反応性が示 された（表 2.7.3.4-8）。プラセボ群との比較において、UMEC 15.6 μg 群および UMEC 31.25 μg 群の効果は UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群より弱かった。また、UMEC 62.5 μg 群では TIO 群より小さかったが、UMEC 125 μg 群では TIO 群より大きかった。 Apr 09 2014 15:55:47 2.7.3 - p. 197 表 2.7.3.4-8 0 to 24 hour Weighted Mean FEV1 (L) n LS mean (SE) LS mean change (SE) Difference from placebo 95% CI p-value 投与 7 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値（L）（AC4115321 試験、mITT 集団） Placebo N=60 54 1.327 (0.018) -0.074 (0.018) - 15.6 N=60 56 1.443 (0.018) 0.043 (0.018) 0.116 (0.072,0.160) <0.001 UMEC Once-daily 31.25 62.5 N=57 N=59 51 54 1.445 (0.019) 1.459 (0.018) 0.045 (0.019) 0.059 (0.018) 0.118 0.132 (0.073,0.163) (0.087,0.178) <0.001 <0.001 125 N=60 56 1.500 (0.018) 0.100 (0.018) 0.173 (0.129,0.217) <0.001 TIO Once-daily N=56 53 1.484 (0.018) 0.084 (0.018) 0.157 (0.113,0.202) <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.07 Note: 解析は、ベースラインの平均トラフ値、治験薬投与期間ベースラインのトラフ値、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 2.7.3 - p. 198 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:47 2.7.3. 臨床的有効性 治験実施計画書で規定したモデルに基づいて用量反応性を解析したところ、UMEC 1 日 1 回投与により FEV1 トラフ値に明らかな用量反応性がみられた。 投与 8 日目の FEV1 トラフ値について、実測値の最小二乗平均値（95% CI）とシミュレー ションデータ（中央値、5～95%点）を図 2.7.3.4-7 に示す。シミュレーションによる用量反 応性は実測データの最小二乗平均値と近似していた。 Source: AC4115321 CSR Figure 6.09 から修正（X 軸を対数変換） Obs LSMean：実測データの最小二乗平均値 図 2.7.3.4-7 投与 8 日目の FEV1 トラフ値のプラセボとの差を指標とした UMEC の用量 反応性の検討：実測値の最小二乗平均値（95% CI）およびシミュレーションデー タ（中央値、5～95%点）（AC4115321 試験、mITT 集団） 実測値の最小二乗平均値とシミュレーションデータより、UMEC 15.6～125 μg の 1 日 1 回 投与における明らかな用量反応性が示された。 また、シミュレーションデータによる用量反応性を用いて、ある用量において FEV1 トラ フ値の改善を達成する確率を検討した（表 2.7.3.4-9）。その結果、UMEC の 1 日 1 回投与 で用量反応性があることが確認され、UMEC 15.6 μg および UMEC 31.25 μg では UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg と比較して臨床的に意義のある FEV1 トラフ値の改善（ベース ラインからの改善が 0.1 L 以上）を達成する可能性が低いことが示された。 Apr 09 2014 15:55:48 2.7.3 - p. 199 2.7.3. 表 2.7.3.4-9 臨床的有効性 FEV1 トラフ値の改善を達成する確率（%）（プラセボ群で調整） （AC4115321 試験、mITT 集団） Probability (%) of Exceeding a Specified Change from Baseline FEV1 at Trough (Day 8 dataset) UMEC dose, once-daily 15.6 31.25 62.5 125 0.075 L 43 88 95 99 0.100 L 21 74 87 100 0.120 L 11 56 77 99 0.150 L 3 30 52 92 Source: AC4115321 CSR Table 6.04 同様に、投与 8 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量に関するベイズ解析か ら、プラセボ群と比較した真の治療群間の差が 0.1 L を超える確率は、UMEC 15.6 μg および UMEC 31.25 μg 1 日 1 回投与がそれぞれ 68.2%および 52.0%で、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg 1 日 1 回投与がそれぞれ 80.1%および 99.8%であった（表 2.7.3.4-10）。真の治療群間 の差が 0.13 L を超える確率に関しても同様の傾向が示された。 表 2.7.3.4-10 投与 8 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差（L）に関するベイズ解析 （AC4115321 試験、mITT 集団） UMEC Once-daily Bayesian Analysis Assuming Non-informative Prior n Posterior mean difference (SD) 95% Credible Interval Probability of true treatment difference compared with placebo >0 >0.10 >0.13 15.6 N=60 58 0.113 (0.0282) (0.058, 0.169) 31.25 N=57 56 0.102 (0.0286) (0.045, 0.158) 62.5 N=59 59 0.124 (0.0284) (0.068, 0.180) 125 N=60 59 0.183 (0.0286) (0.127, 0.240) >0.999 0.682 0.275 >0.999 0.520 0.158 >0.999 0.801 0.413 >0.999 0.998 0.968 Source: AC4115321 CSR Table 7.40 Note: プラセボ N=60（n=59） Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬治療期間ベースライン、治療群および治験薬治療期間を固定効果、被験者を変 量効果として調整した。 Note: FEV1 トラフ値は、投与 7 日目の朝の投与後 23 時間および投与後 24 時間に測定した FEV1 値より算出した。 さらに、救済薬の使用状況からも UMEC の用量反応性を示す結果が得られた。救済薬の 使用回数に関して UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群ではプラセボ群と比較して統計学 的に有意な減少が認められた（p0.034）。また、その減少は UMEC 125 μg 1 日 1 回投与群 でもっとも大きく、すべての 1 日 1 回投与の用量を通して用量反応性が認められた（表 2.7.3.4-11）。 Apr 09 2014 15:55:48 2.7.3 - p. 200 表 2.7.3.4-11 救済薬の 1 日あたりの平均使用回数（AC4115321 試験、mITT 集団） UMEC Once-daily Rescue salbutamol (puffs/day) n LS mean (SE) LS mean change (SE) Difference from placebo 95% CI p-value Placebo N=60 60 2.706 (0.166) -0.116 (0.166) - 15.6 N=60 59 2.452 (0.167) -0.370 (0.167) -0.254 (-0.682,0.173) 0.243 31.25 N=57 56 2.423 (0.171) -0.399 (0.171) -0.283 (-0.717,0.150) 0.200 62.5 N=59 58 2.242 (0.169) -0.580 (0.169) -0.464 (-0.894,-0.034) 0.034 125 N=60 60 1.903 (0.166) -0.919 (0.166) -0.804 (-1.231,-0.376) <0.001 TIO Once-daily N=56 55 1.726 (0.173) -1.096 (0.173) -0.980 (-1.417,-0.543) <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.38 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 2.7.3 - p. 201 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:48 2.7.3. 臨床的有効性 すべての用量で忍容性は良好であり、バイタルサイン、心電図および臨床検査値に治療と 関連する明らかな変化は認められなかった。 本試験では、UMEC 15.6～125 μg の 1 日 1 回投与により用量反応性が認められた。プラセ ボ群と比較して UMEC 15.6 μg 群および UMEC 31.25 μg 群では効果は認められたものの、 UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群より弱く、モデルによる解析において臨床的に意義 のある効果を発揮する可能性は低いと予測された。いずれの用量においても忍容性が認めら れ、用量に依存した有害事象の発現がなかったことから、本試験の結果は第Ⅲ相試験におい て UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg を検討することを支持するものであった。 AC4113073 試験 AC4113073 試験では、AC4115321 試験より高用量の UMEC について検討した。その結果、 UMEC 62.5～1000 μg 1 日 1 回投与により、投与 15 日目の FEV1 トラフ値を指標とした気管 支拡張効果に関してプラセボ群と比較して統計学的に有意な効果が認められた（表 2.7.3.4-12 および図 2.7.3.4-8）。明らかな用量反応性は示されなかったが、UMEC 1000 μg 1 日 1 回投与では FEV1 トラフ値の改善が 0.186 L ともっとも大きく、その他の用量では 0.095 ～0.147 L であった。UMEC 250 μg 群では改善がもっとも小さかった（0.095 L）が、本試験 の 24 時間連続 FEV1 値の推移（図 2.7.3.4-9）および AC4113589 試験の投与 29 日目の FEV1 トラフ値の改善が UMEC 250 μg 群で 0.168 L で、UMEC 125 μg 群および UMEC 500 μg 群と 同様であった（表 2.7.3.4-1）ことから、この結果は例外的と考えられた。 Apr 09 2014 15:55:48 2.7.3 - p. 202 表 2.7.3.4-12 Placebo n LS mean Standard error LS mean change Standard error Difference to placebo 95% CI p-value N=158 150 1.395 0.017 -0.047 0.017 - 投与 15 日目の FEV1 トラフ値（AC4113073 試験、mITT 集団） UMEC 62.5 N=35 34 1.524 0.033 0.081 0.033 0.128 (0.060, 0.196) <0.001 UMEC 125 N=34 33 1.542 0.034 0.099 0.034 0.147 (0.077, 0.216) <0.001 Once-daily UMEC 250 N=36 35 1.490 0.033 0.048 0.033 0.095 (0.027, 0.162) 0.006 UMEC 500 N=38 37 1.535 0.032 0.092 0.032 0.140 (0.074, 0.205) <0.001 UMEC 1000 N=32 29 1.581 0.036 0.138 0.036 0.186 (0.113, 0.259) <0.001 Once-daily TIO N=35 34 1.500 0.033 0.058 0.033 0.105 (0.037, 0.173) 0.003 Source: AC4113073 CSR Table 6.02 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 Note: FEV1 トラフ値は、投与 14 日目の朝の投与後 24 時間に測定した FEV1 値と定義した。 2.7.3 - p. 203 2.7.3. 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:49 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4113073 CSR Figure 6.06 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、被験者を変 量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-8 投与 15 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4113073 試験、mITT 集団） Apr 09 2014 15:55:49 2.7.3 - p. 204 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4113073 CSR Figure 6.17 から修正 Note: 解析は、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間、時間、時間と治験薬投 与期間ベースラインとの交互作用項、時間と平均ベースラインとの交互作用項および時間と治療群との交互作用項を固定 効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-9 投与 14 日目の FEV1 値のベースラインからの変化量のプラセボ群との 治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI）の経時的推移 （AC4113073 試験、mITT 集団） AC4113073 試験において UMEC 62.5～1000 μg 1 日 1 回投与で高い有効性が認められたが、 UMEC 250 μg 以上の用量では咳嗽、口内乾燥および味覚異常の発現頻度の増加が認められ、 忍容性が低下した。 AC4113589 試験 AC4113589 試験では、UMEC 125 μg、UMEC 250 μg および UMEC 500 μg の 1 日 1 回 28 日間投与により気管支拡張効果が確認された。主要評価項目の投与 29 日目の FEV1 トラフ値 に関して、すべての用量でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた （UMEC 125 μg 群 0.159 L、UMEC 250 μg 群 0.168 L および UMEC 500 μg 群 0.150 L）（表 2.7.3.4-1 および図 2.7.3.4-10）。 Apr 09 2014 15:55:49 2.7.3 - p. 205 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4113589 CSR Figure 6.03 から修正 Note: 反復測定解析は、ベースライン値、国、性別、年齢、治療群、喫煙状況、投与日、投与日とベースライン値の交互 作用項および投与日と治療群の交互作用項で調整した。 図 2.7.3.4-10 投与 29 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4113589 試験、ITT 集団） UMEC のすべての用量で忍容性は良好であり、バイタルサイン、心電図および臨床検査値 に治療と関連する明らかな変化は認められなかった。有害事象に関して咳嗽および頭痛の発 現頻度が用量に依存して増加した。 メタ解析（AC4116689 メタ解析） UMEC の用量反応性をさらに評価するために AC4113073 試験および AC4115321 試験のデ ータを用いてメタ解析を実施した（AC4116689 メタ解析）。AC4115321 試験と同様に、用 量反応性を評価するためにモデルによる用量反応性の解析を行った。モデルによる用量反応 性の解析の詳細な考察については 2.7.2.2.3.1.1.に記載した。 このモデルにおいて、予測された FEV1 トラフ値の最大値（Emax）は 0.187 L（95% CI： 0.17, 0.21）であった。また ED50 は 33 μg（95% CI：25, 41）であった。この結果は、UMEC 33 μg の投与により FEV1 トラフ値の Emax の 50%の効果が得られることを意味するものであ り、UMEC 15.6 μg では 30%、UMEC 31.25 μg では 46%、UMEC 62.5 μg では 63%、UMEC 125 μg では 77%の効果が得られることを意味していた。 Apr 09 2014 15:55:49 2.7.3 - p. 206 2.7.3. 臨床的有効性 治療群間の比較（併合データのモデルによらない解析）より、UMEC 15.6～125 μg 1 日 1 回投与で用量反応性が認められた（図 2.7.3.4-11）。高用量の効果は大きく変動したが、 UMEC 125 μg を超える用量ではさらなるベネフィットはあまりなかったことが示唆された。 Source: AC4116689 Meta-analysis Results Report Figure 7.01 から修正 Note: 解析は、臨床試験、平均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、治療群および治験薬投与期間を固定効果、 被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-11 治療期間終了時における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の調整済平均値（L）（95% CI） （AC4116689 メタ解析、mITT 集団） 2.7.3.4.1.1.2.3. 第Ⅲ相 UMEC 用量設定試験 AC4115408 試験は COPD 患者を対象に UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg を 1 日 1 回 12 週間投与した時の有効性および安全性をプラセボと比較する第Ⅲ相試験であった。本試験か ら 2 用量の UMEC 単剤を後期第Ⅱ相試験より長い期間投与した時の安全性および有効性が 確認され、2 用量の効果に違いが認められた。 UMEC は 2 用量ともに効果がみられ、有効性の主要評価項目である投与 85 日目の FEV1 トラフ値に関してプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。FEV1 トラフ 値のベースラインからの変化量のプラセボ群との差は試験期間を通じて UMEC 125 μg 群が UMEC 62.5 μg 群より大きく、投与 85 日目ではそれぞれ 0.152 L および 0.127 L であった （表 2.7.3.4-1 および図 2.7.3.4-12）。 Apr 09 2014 15:55:50 2.7.3 - p. 207 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4115408 CSR Figure 6.03. Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、 喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を共変量と した反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-12 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L） （95% CI）（AC4115408 試験、ITT 集団） 同様に、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値を指標とした気管支拡張効果に関しても、 UMEC 125 μg 群のプラセボ群と比較した改善は投与直後から 12 週間の治療期間を通じて UMEC 62.5 μg 群より大きかった（図 2.7.3.4-13）。 Apr 09 2014 15:55:50 2.7.3 - p. 208 2.7.3. 臨床的有効性 Source: AC4115408 CSR Figure 6.10 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1 測定値の平均値）、 喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした 反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-13 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値（L）（95% CI）（AC4115408 試験、ITT 集団） FEV1 値の結果と同様に、投与 84 日目の SGRQ 合計スコアに関しても UMEC の 2 用量で プラセボ群と比較して統計学的に有意な減少（ヘルスアウトカムズの改善を示す）が認めら れ、SGRQ 合計スコアの減少は UMEC 125 μg 群が UMEC 62.5 μg 群より大きかった（表 2.7.3.4-13）。 表 2.7.3.4-13 SGRQ 合計スコア（AC4115408 試験、ITT 集団） Placebo Day 84 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Column vs. Placebo Difference 95% CI p-value N=68 54 47 50.33 (1.604) 4.75 (1.604) - UMEC 62.5 N=69 63 57 42.43 (1.471) -3.14 (1.471) -7.90 (-12.20, -3.60) <0.001 UMEC 125 N=69 58 52 39.46 (1.525) -6.12 (1.525) -10.87 (-15.25, -6.49) <0.001 Source: AC4115408 CSR Table 6.52 Note: 解析は、治療群、ベースライン値、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用項およ び投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 UMEC の 2 用量とも忍容性は良好であり、バイタルサイン、心電図および臨床検査値に治 療と関連する明らかな変化は認められなかった。 Apr 09 2014 15:55:50 2.7.3 - p. 209 2.7.3. 2.7.3.4.1.1.2.4. 臨床的有効性 UMEC の用量の選択の要約 後期第Ⅱ相試験における UMEC の用量設定試験の全体的な評価から、UMEC 62.5 μg およ び UMEC 125 μg は有効性および忍容性のバランスが最適であることが示された。UMEC 62.5 μg より低い用量において効果は確認されたものの、FEV1 値に対する臨床的に意義のあ る効果が得られる確率は UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg と比較して低かった。UMEC 125 μg より高い用量では増量による効果があまり認められず、また忍容性が低下した。 後期第Ⅱ相試験で得られた結果をもとに、単剤および UMEC/VI の配合成分としての UMEC をより長期間（12 週間）投与した時の安全性を評価する第Ⅲ相試験（AC4115408 試 験）で、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg を用いた。その結果、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg を 12 週間投与した時の安全性および有効性が確認された。また、UMEC 2 用 量の効果の違いから、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg の効果はいずれも用量反応曲線に おいてプラトーではないことが確認された。 2.7.3.4.1.2. VI の用量および投与間隔の選択 2 本の後期第Ⅱ相試験［COPD 患者を対象とした臨床試験（B2C111045 試験）および喘息 患者を対象とした臨床試験（B2C109575 試験）］において、VI の 5 用量（3 μg、6.25 μg、 12.5 μg、25 μg および 50 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量反応性が示された。投与 間隔については喘息患者を対象とした臨床試験（HZA113310 試験）で評価した。 喘息患者は β 刺激薬による気管支拡張効果に対する反応性が高いため、喘息患者において 得られた VI の用量反応性と投与間隔に関する所見は COPD 患者における VI の用量反応性 と投与間隔に関する情報を支持するものであった。 総合的なデータ評価から、UMEC/VI の第Ⅲ相試験の適切な用量として VI 25 μg 1 日 1 回 投与を選択した。 2.7.3.4.1.2.1. 2.7.3.4.1.2.1.1. VI の投与間隔 HZA113310 試験 HZA113310 試験では、7 日間、VI 6.25 μg、VI 12.5 μg および VI 25 μg の 1 日 1 回投与、な らびに VI 6.25 μg の 1 日 2 回投与を評価した（試験デザインについては 2.7.3.1.3.2.2.1.参照）。 その結果、持続型喘息患者において、投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値を指標とした肺 機能に関して、すべての用量でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められ（表 2.7.3.4-14）、FEV1 トラフ値についても同様にすべての用量でプラセボ群と比較して統計学 的に有意な改善が認められた。1 日 2 回投与では 24 時間中にトラフが 2 回存在することか ら、1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の相対効果の比較には FEV1 トラフ値より FEV1 加重平均値 の方が適切な評価指標となると考えられる。 投与間隔の比較において用いる用量が最大反応に達していた場合は、本来の 1 日 1 回投与 について誤った結論に至る可能性があるが、本試験で用いた VI 12.5 μg は、VI 12.5 μg 1 日 1 Apr 09 2014 15:55:50 2.7.3 - p. 210 2.7.3. 臨床的有効性 回投与と VI 25 μg 1 日 1 回投与の比較試験および用量設定試験（B2C111045 試験および B2C109575 試験）の結果（2.7.3.4.1.2.2.）から用量反応曲線で最大反応に達していないこと が確認された用量である。 本試験では、投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値の最小二乗平均値のプラセボ群との群 間差は、VI 12.5 μg 1 日 1 回投与と VI 6.25 μg 1 日 2 回投与でほぼ同じであったことから（そ れぞれ 0.168 L および 0.166 L）、同一の 1 日用量では 1 日 2 回投与に 1 日 1 回投与を上回る ベネフィットがないことが示された（表 2.7.3.4-14）。 表 2.7.3.4-14 投与 7 日目における投与後 24 時間の FEV1 加重平均値（L） （HZA113310 試験、ITT 集団） VI n LS Mean (SE) LS Mean Change (SE) LS Mean Difference 95% CI p-value Placebo N=74 74 2.467 (0.0617) 0.028 (0.0195) - 6.25 QD 6.25 BD N=73 N=74 73 74 2.621 (0.0617) 2.633 (0.0617) 0.181 (0.0195) 0.194 (0.0195) Column vs. Placebo 0.153 0.166 (0.115, 0.192) (0.128, 0.204) <0.001 <0.001 12.5 QD N=73 73 2.636 (0.0617) 0.196 (0.0195) 25 QD N=73 73 2.652 (0.0617) 0.213 (0.0195) 0.168 (0.130, 0.206) <0.001 0.185 (0.146, 0.223) <0.001 Source: HZA113310 CSR Table 6.7 Note: 解析は、治療群、治験薬投与期間、性別および年齢を固定効果とする混合効果モデルを用いた ANCOVA により行 った。被験者を変量効果としてあてはめ、治験薬投与期間ベースラインの FEV1 評価を 2 変量応答変数の一部として含め た。治験薬投与期間ベースライン値に関するモデルに治療群の影響はなかった。 24 時間連続 FEV1 値のプラセボ群との差の調整済平均値の推移から、いずれの実薬群にお いてもすべての時点で FEV1 値の改善が示された（図 2.7.3.4-14）。同一の 1 日用量を 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与で比較したところ、前半の 12 時間では VI 12.5 μg 1 日 1 回投与のプラ セボ群との差が VI 6.25 μg 1 日 2 回投与より大きかった。同様の反応傾向は 24 時間の中間時 点付近でもみられたが、後半の 12 時間では VI 6.25 μg 1 日 2 回投与の方が大きかった。した がって、24 時間のプロファイルでは投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値について全体とし て差はなく、1 日 2 回投与のベネフィットは示されなかった。本試験から VI の 1 日 1 回投 与が支持された。 Apr 09 2014 15:55:51 2.7.3 - p. 211 2.7.3. 臨床的有効性 Source: HZA113310 CSR Figure 6.106 Note: 連続 FEV1 測定は、投与前、投与後 30、60 分、3 時間、5、11、12、12.5、13、15、17、23 時間および投与後 24 時 間に行った。 Note: 解析は、治験薬投与期間ベースラインの平均値、治験薬投与期間、治験薬投与期間ベースライン、治療群、性別、 年齢、時間（名目）、時間と治験薬投与期間ベースラインの平均値の交互作用項、時間と治療期間ベースラインの交互作 用項および時間と治療群の交互作用項で調整した。 図 2.7.3.4-14 VI 投与 7 日目における連続 FEV1 値のベースラインからの変化量（L）の プラセボ群との調整済治療群間差（HZA113310 試験、ITT 集団） 2.7.3.4.1.2.2. 2.7.3.4.1.2.2.1. VI の用量の選択 B2C111045 試験 後期第Ⅱ相試験の B2C111045 試験では、COPD 患者を対象として VI の 5 用量（3 μg、 6.25 μg、12.5 μg、25 μg および 50 μg）の 1 日 1 回投与を評価した（試験デザインの詳細に ついては 2.7.3.1.3.2.1.1.参照）。その結果、第Ⅲ相試験の用量として VI 25 μg が選択された。 主要評価項目である投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗 平均値に関して、VI の 5 用量のいずれにおいてもプラセボ群と比較して統計学的に有意な 改善が認められた（p<0.001）（表 2.7.3.4-15 および図 2.7.3.4-15）。 Apr 09 2014 15:55:51 2.7.3 - p. 212 2.7.3. 表 2.7.3.4-15 臨床的有効性 投与 29 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L） （B2C111045 試験、ITT 集団） Trough FEV1 Baseline n Mean (SD) Min, Max Day 29 n LS Mean LS Mean Change (SE) a Difference vs. Placebo 95% CI p-value Placebo N=101 3 N=99 6.25 N=101 VI 12.5 N=101 25 N=101 50 N=99 101 1.255 (0.4672) 0.51, 2.48 99 1.299 (0.4591) 0.56, 2.93 101 1.242 (0.4307) 0.42, 2.56 100 1.222 (0.4265) 0.53, 2.35 100 1.182 (0.4832) 0.48, 2.87 99 1.330 (0.4873) 0.61, 2.60 101 1.284 0.029 (0.0188) 99 1.375 0.120 (0.0190) 100 1.382 0.127 (0.0188) 99 1.393 0.138 (0.0190) 99 1.421 0.166 (0.0190) 99 1.449 0.194 (0.0190) - 0.092 0.039, 0.144 <0.001 0.098 0.046, 0.150 <0.001 0.110 0.057, 0.162 <0.001 0.137 0.085, 0.190 <0.001 0.165 0.112, 0.217 <0.001 Source: B2C111045 CSR Table 7.02, Table 7.08 Note: 解析は、ベースライン値、性別、年齢、スクリーニング時の喫煙状況、可逆性および治療群を共変量とした ANCOVA を用いて行った。 a. 最小二乗平均値および変化量の最小二乗平均値の両方に対する標準誤差 Apr 09 2014 15:55:51 2.7.3 - p. 213 2.7.3. 臨床的有効性 Source: B2C111045 CSR Figure 7.03 444：VI Note: 解析は、ベースライン値、性別、年齢、スクリーニング時の喫煙状況、可逆性および治療群を共変量とした ANCOVA を用いて行った。 図 2.7.3.4-15 投与 29 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の 調整済平均値のプラセボ群との治療群間差（B2C111045 試験、ITT 集団） 投与 29 日目の FEV1 トラフ値に関して、プラセボ群と比較して 0.1 L 以上の臨床的に意義 のある改善が VI 12.5 μg 群、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群で認められ、0.13 L 以上の改善は VI 25 μg 群および VI 50 μg 群のみで認められた（表 2.7.3.4-15）。 VI の用量の増加に伴い FEV1 値に対する有効性は増加したが、プラトーに達していなかっ たことから、最大効果は確認できなかった。したがって、VI の用量を上げることによりさ らなる有効性が得られるか否かについては不明である。 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量に関するベイズ解析から、プラセボ群と比較 した真の治療群間の差が 0.1 L を超える確率は、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群が 90%以上で あったが、VI 3 μg 群、VI 6.25 μg 群および VI 12.5 μg 群では低かった（64%未満）（表 2.7.3.4-16）。同様に真の治療群間の差が 0.13 L を超える確率は、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群（それぞれ 61%および 90%）が VI 3 μg 群、VI 6.25 μg 群および VI 12.5 μg 群（それぞれ 7%、11%および 22%）より高かった。 Apr 09 2014 15:55:51 2.7.3 - p. 214 2.7.3. 表 2.7.3.4-16 臨床的有効性 投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L）の ベイズ解析（B2C111045 試験、ITT 集団） Column vs. Placebo a n Posterior Mean Difference (SD) 95% Credible Interval Probability: Difference >0 L Difference >0.10 L Difference >0.13 L 3 N=99 99 0.091 (0.0268) 0.039, 0.144 6.25 N=101 100 0.098 (0.0266) 0.046, 0.150 VI 12.5 N=101 99 0.109 (0.0266) 0.057, 0.161 25 N=101 99 0.137 (0.0266) 0.085, 0.189 50 N=99 99 0.165 (0.0267) 0.112, 0.217 >0.999 0.373 0.073 >0.999 0.471 0.114 >0.999 0.637 0.216 >0.999 0.918 0.606 >0.999 0.992 0.903 Source: B2C111045 CSR Table 7.54 Note: 解析は、ベースライン値（投与 1 日目の投与前）、性別、年齢、スクリーニング時の喫煙状況、可逆性および治療 群で調整した。 a. プラセボ群：N=101、n=101 FEV1 トラフ値の改善と同様に、投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値、連続 FEV1 値およ び無症状期間の割合を含む有効性の副次評価項目およびその他の評価項目に関しても、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群では VI 12.5 μg 群以下の用量群と比較して大きな改善が認められ た。 FEV1 トラフ値（投与 29 日目）に対する FEV1 ピーク値（投与 28 日目の投与後 0～4 時 間）の比の平均値がすべての VI 群で 1.076～1.094 であり、用量の増加とともにこの比が増 加することはなかったことからも 1 日 1 回の投与間隔が支持される。このことは、効果が 24 時間持続することは用量に関連した特性ではなく VI 固有の特性であると考えられた。 すべての用量で忍容性は良好であり、有害事象の発現頻度はすべての VI 群で同程度で （24～33%）、プラセボ群（36%）より低かった。発現頻度がもっとも高かった有害事象は いずれの治療群においても頭痛であった。臨床検査値、バイタルサインおよび心電図に治療 と関連する臨床的に重要な変化は認められなかった。振戦および動悸の発現頻度は低く（す べての治療群で 1%以下）、これらの事象の発現に明らかな治療との関連性または用量依存 性は認められなかった。 2.7.3.4.1.2.2.2. B2C109575 試験 B2C109575 試験（試験デザインの詳細については 2.7.3.1.3.2.2.2.参照）では、喘息患者を 対象に B2C111045 試験と同じ用量の VI（3 μg、6.25 μg、12.5 μg、25 μg および 50 μg 1 日 1 回投与）を評価した。本試験において、VI 12.5 μg 群、VI 25 μg 群および VI 50 μg 群では用 量依存的に肺機能が持続的に改善し、プラセボ群と比較して FEV1 トラフ値に統計学的に有 意な改善が認められた（図 2.7.3.4-16）。 Apr 09 2014 15:55:52 2.7.3 - p. 215 2.7.3. 臨床的有効性 Source: B2C109575 CSR Figure 7.1 Note: 解析は、ベースライン値（投与 1 日目の投与前）、国、性別、年齢、FEV1 値の予測値の割合に基づく層および治 療群を共変量とした ANCOVA を用いて行った。 図 2.7.3.4-16 投与 28 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（L）の プラセボ群との調整済治療群間差（B2C109575 試験、ITT 集団） 主要評価項目である FEV1 トラフ値のプラセボ群との差に関して VI 12.5 μg 群と VI 25 μg 群の間には差は認められなかったが、24 時間無症状期間の割合および 24 時間救済薬未使用 期間の割合などの副次評価項目では大きな差が認められ、VI 25 μg 群では VI 12.5 μg 群と比 較して 24 時間無症状期間の割合および 24 時間救済薬未使用期間の割合が約 2 倍増加した （表 2.7.3.4-17）。 Apr 09 2014 15:55:52 2.7.3 - p. 216 2.7.3. 表 2.7.3.4-17 臨床的有効性 喘息患者を対象とした副次有効性評価項目の要約 （B2C109575 試験、ITT 集団） VI Once-Daily 3 6.25 N=101 N=101 Weighted Mean FEV1 (0 to 24 hour) (L) – Day 28 Difference vs. Placebo 0.151 0.103 95% CI (0.059,0.242) (0.014,0.192) p-value 0.001 0.023 PM PEF – Days 1 to 28 (L/min) Difference vs. Placebo 13.6 24.1 95% CI (2.8,24.4) (13.5,34.8) p-value 0.014 <0.001 AM PEF – Days 1 to 28 (L/min) Difference vs. Placebo 16.8 24.9 95% CI (6.5,27.1) (14.7,35.1) p-value 0.001 <0.001 Symptom-Free 24-Hour Periods Days 1 to 28 (%) Difference vs. Placebo 8.4 9.4 95% CI (-0.7,17.5) (0.4,18.4) p-value 0.069 0.040 Rescue-Free 24-Hour Periods Days 1 to 28 (%) Difference vs. Placebo 10.8 12.3 95% CI (1.5,20.1) (3.1,21.5) p-value 0.023 0.009 12.5 N=100 25 N=101 50 N=102 0.142 (0.052,0.232) 0.002 0.165 (0.077,0.253) <0.001 0.172 (0.084,0.260) <0.001 28.5 (17.7,39.3) <0.001 33.6 (22.9,44.2) <0.001 38.0 (27.3,48.7) <0.001 32.3 (22.1,42.6) <0.001 36.2 (26.1,46.4) <0.001 42.1 (31.9,52.2) <0.001 12.7 (3.6,21.8) 0.006 22.2 (13.3,31.2) <0.001 18.1 (9.1,27.2) <0.001 14.7 (5.4,24.0) 0.002 28.4 (19.3,37.6) <0.001 19.0 (9.8,28.3) <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.20, Table 7.40, Table 7.42, Table 7.44, Table 7.46 さらに post-hoc 解析から、奏効例［治療期間終了時（投与 28 日目）の FEV1 値がベースラ インから 200 mL 以上かつ 12%以上増加した被験者と定義］の割合は、投与後 24 時間まで のいずれの時点においても VI 25 μg 群（46～71%）が VI 12.5 μg 群（33～45%）より明らか に高いことが示された（図 2.7.3.4-17）。 Apr 09 2014 15:55:52 2.7.3 - p. 217 2.7.3. 臨床的有効性 Source: B2C109575 CSR Figure 7.109 図 2.7.3.4-17 投与 28 日目の投与後 0～24 時間における奏効例の割合 （B2C109575 試験、ITT 集団） 本試験において、VI 25 μg 群は種々の評価項目に関して VI 12.5 μg 以下の用量群と比較し て有効性が高かった。また VI 50 μg 群では VI 25 μg 群と比較して大きな有効性の改善がみ られなかった。これらの結果は VI の用量として 25 μg を支持するものであった。 2.7.3.4.1.2.3. VI の用量および投与間隔の選択の要約 同一の 1 日用量における 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の比較において有効性は同様であっ たことから、VI の投与間隔として 1 日 1 回が支持された。また、COPD 患者および喘息患 者において VI の気管支拡張効果が 24 時間持続したことは、1 日 1 回投与に適した VI の固 有特性を強く支持するものであった。 B2C111045 試験から、VI 3 μg、VI 6.25 μg および VI 12.5 μg と比較して VI 25 μg および VI 50 μg の有効性が高いことが示された。大半の有効性評価項目の点推定値において VI 50 μg の効果が VI 25 μg を上回っていたが、その差が臨床的に意義があるか否かについては不明で ある。喘息患者における用量反応性試験の結果からも VI 25 μg の選択が支持された。これら の有効性の所見および安全性プロファイルに基づき、第Ⅲ相試験における至適用量として VI 25 μg を選択した。 2.7.3.4.2. UMEC/VI の用量の選択 第Ⅲ相試験において、UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg の 2 用量が有効であ り安全性プロファイルは同様であることが示された。 Apr 09 2014 15:55:53 2.7.3 - p. 218 2.7.3. 臨床的有効性 UMEC/VI の用量選択を検討するため、DB2113360 試験および DB2113374 試験では UMEC/VI 62.5/25 μg、UMEC/VI 125/25 μg および TIO を設けて同一試験内での比較を可能と した。これらの試験では UMEC/VI 62.5/25 μg と UMEC/VI 125/25 μg の間接的な比較（解析 によらない比較）から肺機能に関して 2 用量間に明らかな差は認められず、2 用量とも TIO と比較して肺機能にベネフィットが認められた。プラセボ対照試験の DB2113361 試験およ び DB2113373 試験においても、症状、ヘルスアウトカムズおよび救済薬の使用状況の各評 価項目に関して、UMEC/VI の各用量はプラセボ群と比較して臨床的に意義のある改善を示 した。いずれの評価項目においても 2 用量間に違いが認められなかったことから、COPD 患 者における至適用量として UMEC/VI 62.5/25 μg が示唆された。 サブグループ解析から、サルブタモールに対して可逆性ありの部分集団において、高用量 の UMEC/VI 125/25 μg では肺機能および症状に関して UMEC/VI 62.5/25 μg を上回るベネフ ィットがあることが示された。また、全被験者集団において TIO との比較において UMEC/VI 125/25 μg で UMEC/VI 62.5/25 μg と比較して症状に関してベネフィットがあること が示された。その結果、一部の患者では UMEC/VI 125/25 μg により UMEC/VI 62.5/25 μg を 上回るベネフィットが得られることが示唆された。しかしながら、COPD 患者集団の大部分 において、UMEC/VI の 2 用量の間で有効性に差が認められなかったことより、本剤の用量 として UMEC/VI 62.5/25 μg が支持された。 2.7.3.4.2.1. サルブタモールに対する可逆性によるサブグループ解析 COPD では肺機能が正常化することはないが、COPD 患者において短時間作用性の気管支 拡張薬投与後の FEV1 値が投与前と比較して 12%以上かつ 200 mL 以上改善する場合を可逆 性ありと定義される[Pellegrino, 2005]。気管支拡張薬に対する可逆性がある COPD 患者では、 可逆性のない患者と比較して気管支拡張薬の長期治療に対する反応の程度が大きい[Mahler, 2002; Mahler, 1999; Bleecker, 2008]。しかし、これらの試験では可逆性がない患者でも気管支 拡張薬の長期治療による肺機能の有意な改善が認められた。また、気管支拡張薬に対する反 応性は被験者内で変動することがよく知られている[Calverley, 2003; Albert, 2012]。したがっ て、短時間作用性気管支拡張薬による可逆性は気管支拡張薬の長期治療による反応の程度を 否定するものではないが、短時間作用性気管支拡張薬に対して可逆性がある患者では気管支 拡張薬治療に対する反応の程度も大きいことが考えられている。 主要な有効性試験の併合データの追加解析から、サルブタモールに対して可逆性ありの部 分集団（全被験者の約 3 分の 1）において、FEV1 トラフ値を指標とした気管支拡張効果の改 善が UMEC/VI 125/25 μg 群（投与 169 日目のプラセボ群との比較において 0.282 L の改善） では UMEC/VI 62.5/25 μg 群（投与 169 日目のプラセボ群との比較において 0.225 L の改善） と比較して大きいことが示された（図 2.7.3.4-18 および表 2.7.3.4-18）。この FEV1 トラフ値 の大きな改善は投与 2 日目に認められ、試験期間終了まで持続した。UMEC 群、VI 群およ Apr 09 2014 15:55:53 2.7.3 - p. 219 2.7.3. 臨床的有効性 び TIO 群と比較した FEV1 トラフ値の改善の程度は、UMEC/VI 125/25 μg 群が UMEC/VI 62.5/25 μg 群より大きかった。 Source: ISE Figure 3.71 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分お よび投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、サルブタモールに対する可逆性、投与日とベースライン値の交互作用項、投 与日と治療群の交互作用項、サルブタモールに対する可逆性と治療群の交互作用項およびサルブタモールに対する可逆性、 投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-18 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量のプラセボ群との 治療群間差の最小二乗平均値（L）（95% CI）：サルブタモールに対する可逆性別 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:53 2.7.3 - p. 220 表 2.7.3.4-18 投与 169 日目における FEV1 トラフ値（L）：サルブタモールに対する可逆性別 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Placebo 2.7.3 - p. 221 Day 169 na nb LS mean (SE) LS mean change (SE) Difference vs. Placebo 95% CI p-value Difference vs. UMEC 62.5 95% CI p-value Difference vs. UMEC 125 95% CI p-value Difference vs. VI 25 95% CI p-value Difference vs. TIO 95% CI p-value N=555 165 116 1.254 (0.0205) 0.008 (0.0205) - Salbutamol Reversible UMEC/VI 125/25 N=826 268 209 1.536 (0.0157) 0.290 (0.0157) 0.282 (0.231, 0.333) <0.001 0.097 (0.051, 0.144) <0.001 0.165 (0.123, 0.206) <0.001 0.188 (0.131, 0.244) <0.001 UMEC/VI 62.5/25 N=837 245 187 1.479 (0.0163) 0.233 (0.0163) 0.225 (0.174, 0.276) <0.001 0.074 (0.019, 0.129) 0.008 0.108 (0.066, 0.150) <0.001 0.131 (0.073, 0.188) <0.001 Placebo N=555 380 265 1.231 (0.0136) -0.014 (0.0136) - Salbutamol Not Reversible UMEC/VI 125/25 N=826 547 444 1.412 (0.0109) 0.167 (0.0109) 0.181 (0.147, 0.216) <0.001 0.046 (0.014, 0.079) 0.005 0.087 (0.058, 0.116) <0.001 0.029 (-0.006, 0.065) 0.107 UMEC/VI 62.5/25 N=837 582 479 1.419 (0.0105) 0.173 (0.0105) 0.188 (0.154, 0.221) <0.001 0.059 (0.023,0.096) 0.001 0.093 (0.065, 0.121) <0.001 0.035 (0.000, 0.071) 0.048 2.7.3. Source: ISE Table 3.43 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの FEV1 値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の平均値）、投与日、地域、サルブタモールに対 する可逆性、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、サルブタモールに対する可逆性と治療群の交互作用項およびサルブタモールに対する可逆性、投与日 と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 時点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点に解析可能なデータがある被験者数 臨床的有効性 Apr 09 2014 15:55:53 2.7.3. 臨床的有効性 サルブタモールに対して可逆性ありの部分集団において、UMEC/VI 125/25 μg 群の UMEC/VI 62.5/25 μg 群を上回るベネフィットが、TDI focal score（図 2.7.3.4-19）、SGRQ 合 計スコア（図 2.7.3.4-20）および救済薬の使用状況（図 2.7.3.4-21）に関しても認められた。 以上より、これらの部分集団における肺機能の改善は、症状およびヘルスアウトカムズの改 善にもあてはまるものであり、その改善は投与初期から治療期間終了まで持続した。 Source: ISE Figure 3.74 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン値（BDI score）、投与日、地域、サルブ タモールに対する可逆性、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、サルブタモールに対す る可逆性と治療群の交互作用項およびサルブタモールに対する可逆性、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復 測定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-19 TDI Focal Score のプラセボ群との治療群間差の 最小二乗平均値（95% CI）：サルブタモールに対する可逆性別 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:54 2.7.3 - p. 222 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.77 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの合計スコア、投与日、地域、サルブタ モールに対する可逆性、投与日とベースライン値の交互作用項、投与日と治療群の交互作用項、サルブタモールに対する 可逆性と治療群の交互作用項およびサルブタモールに対する可逆性、投与日と治療群の交互作用項を共変量とした反復測 定モデルを用いて行った。 図 2.7.3.4-20 SGRQ 合計スコアのプラセボ群との治療群間差の 最小二乗平均値（95% CI）：サルブタモールに対する可逆性別 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Apr 09 2014 15:55:54 2.7.3 - p. 223 2.7.3. 臨床的有効性 Source: ISE Figure 3.80 Note: 解析は、臨床試験、治療群、スクリーニング時の喫煙状況、ベースラインの救済薬の平均吸入回数、地域、サルブ タモールに対する可逆性およびサルブタモールに対する可逆性と治療群の交互作用項を共変量とした ANCOVA モデルを 用いて行った。 図 2.7.3.4-21 救済薬の 1 日あたりの平均吸入回数のベースラインからの変化量の プラセボ群との治療群間差の最小二乗平均値（95% CI）： サルブタモールに対する可逆性別（主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） サルブタモールに対して可逆性ありの部分集団におけるサルブタモール吸入後の反応性は 可逆性なしの部分集団と比較して明らかに大きかった（表 2.7.3.4-19）ことから、気管支拡 張薬に対して可逆性がある被験者では気管支拡張薬による反応の程度が大きいことを示すも のであった。したがって、気管支拡張薬に対して可逆性がある被験者では、UMEC/VI の高 用量（125/25 μg）の方が低用量（62.5/25 μg）よりも治療効果が大きかった。 Apr 09 2014 15:55:54 2.7.3 - p. 224 2.7.3. 表 2.7.3.4-19 臨床的有効性 スクリーニング時の肺機能検査結果：サルブタモールに対する可逆性別 （主要な有効性試験：併合解析、ITT 集団） Parameter Pre-bronchodilator FEV1 (L) Mean (SD) Post-salbutamol FEV1 (L) Mean (SD) % FEV1 reversibility to salbutamol Mean (SD) FEV1 reversibility to salbutamol (mL) Mean (SD) Pre-bronchodilator FEV1/FVC (%) Mean (SD) Post-salbutamol FEV1/FVC (%) Mean (SD) Reversible Non-Reversible N=1447 N=3235 1.202 (0.3836) 1.270 (0.5163) 1.526 (0.4235) 1.336 (0.5028) 29.2 (12.62) 7.1 (9.37) 323.5 (117.54) 66.7 (100.86) 44.342 (9.6611) 46.734 (11.7464) 47.015 (9.8383) 46.890 (11.8144) Source: ISE Table 3.148 Note: サルブタモール吸入後の FEV1 値がサルブタモール吸入前から 12%以上かつ 200 mL 以上増加した場合、サルブタ モールに対して可逆性があるとした。 2.7.3.4.2.2. UMEC/VI の用量と TIO の比較 UMEC/VI の 2 用量の相対的な有効性は全被験者集団において UMEC/VI 125/25 μg と UMEC/VI 62.5/25 μg を TIO と比較した評価により支持された。 全被験者集団において TIO と比較した肺機能に関して、UMEC/VI の 2 用量で同様の改善 効果を示した。しかし、TDI focal score、SGRQ 合計スコアおよび救済薬の使用状況を TIO と比較したところ、UMEC/VI 125/25 μg 群の方が UMEC/VI 62.5/25 μg 群より効果が大きかっ た（表 2.7.3.4-20）。 Apr 09 2014 15:55:54 2.7.3 - p. 225 2.7.3. 表 2.7.3.4-20 臨床的有効性 TDI focal score、SGRQ スコアおよび救済薬の使用状況に 関する UMEC/VI 群と TIO 群との治療群間差 （DB2113360 試験、DB211374 試験および DB2116884 試験、ITT 集団） Measure DB2113360 125/25 TDI focal score 0.5 Day 168 (95% CI) (-0.2,1.1) SGRQ score -1.41 Day 168 (95% CI) (-4.34, 1.52) Rescue salbutamol use -0.6 Weeks 1 to 24, puffs/day (-1.2, -0.1) (95% CI) DB2113374 62.5/25 -0.1 (-0.7,0.5) 0.75 (-2.12, 3.63) -0.7 (-1.2, -0.1) 125/25 0.3 (-0.4, 1.0) -0.74 (-3.41, 1.93) -1.1 (-1.7, -0.5) 62.5/25 0.2 (-0.5, 0.9) -0.17 (-2.85, 2.52) -0.6 (-1.2, 0.0) DB2116844 (TDI Meta-Analysis) 125/25 62.5/25 0.4 0.1 (-0.1, 0.9) (-0.4, 0.5) - Source: TDI scores: DB2113360 CSR Table 6.53, DB2113374 CSR Table 6.53, DB2116844 Meta-analysis Results Report Table 6.05, SGRQ: DB2113360 CSR Table 6.70, DB2113374 CSR Table 6.70, Rescue salbutamol use: DB2113360 CSR Table 6.48, DB2113374 CSR Table 6.48 2.7.3.4.2.3. UMEC/VI の用量の選択の要約 UMEC/VI の 2 用量（62.5/25 μg および 125/25 μg）の 1 日 1 回投与により、いずれの用量 においても良好な気管支拡張効果、呼吸困難およびヘルスアウトカムズの改善が COPD 患 者において認められた。サルブタモールに対する可逆性がある部分集団における UMEC/VI 125/25 μg と UMEC/VI 62.5/25 μg との比較ならびに各用量の UMEC/VI と TIO との比較から、 UMEC/VI 125/25 μg のベネフィットが UMEC/VI 62.5/25 μg を上回ることが示された。しかし ながら主要な有効性試験の結果から、大部分の COPD 患者において UMEC/VI 62.5/25 μg が 適切な用量であることから、UMEC/VI 62.5/25 μg の 1 日 1 回投与を選択することとした。 2.7.3.4.2.3.1. 特定の集団に対する投与 部分集団における有効性の解析結果から、年齢、性別、人種または地域による用法・用量 の調節は必要ない。 2.7.3.4.3. 2.7.3.4.3.1. 日本人における用法・用量の選択の考察 健康被験者および COPD 患者における UMEC および VI の PK の検討 日本人および白人の健康被験者ならびに COPD 患者に UMEC/VI および各単剤を吸入投与 した時の PK について検討した。なお、UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg および VI 25 μg を投 与した時の血漿中濃度はいずれも低かったことから、UMEC および VI を高用量で投与した 時の PK についても検討した。 日本人の健康被験者に UMEC/VI 500/50 μg を吸入投与した時の PK は、各単剤（UMEC 500 μg または VI 50 μg）を吸入投与した時と同程度であった。また、UMEC の PK は白人の 健康被験者に UMEC 500 μg または UMEC/VI 500/100 μg を吸入投与した時と同程度であった。 日本人および白人の健康被験者で UMEC の PK はいずれも線形性を示した。COPD 患者で の PPK の最終モデルで人種（日本人）は UMEC のクリアランスおよび分布容積の有意な共 Apr 09 2014 15:55:55 2.7.3 - p. 226 2.7.3. 臨床的有効性 変量ではなかった。また、post hoc 解析において、日本人の COPD 患者での UMEC の曝露 量は全被験者集団の COPD 患者と同程度であった。 日本人および白人の健康被験者で VI の PK は最大 25 μg までいずれも線形性を示した。 COPD 患者での PPK の最終モデルで人種（日本人）は VI のクリアランスおよび分布容積の 有意な共変量ではなかった。また、post hoc 解析において、日本人の COPD 患者での VI の 曝露量は全被験者集団の COPD 患者と同程度であった。 以上より、日本人および白人の COPD 患者に UMEC を吸入投与した時の PK は VI 併用と UMEC 単独でいずれも同程度であり、UMEC および VI の PK に民族差はみられなかった。 2.7.3.4.3.2. 健康被験者における UMEC および VI の PD 作用の検討 日本人および白人の健康被験者に UMEC、VI および UMEC/VI を吸入投与した時の投与 後 24 時間までの FEV1 値はプラセボ投与と比較していずれも増加した。 一方、日本人および白人の健康被験者において、血中のカリウムおよびグルコースに臨床 的に問題となる変化はみられなかった。また、日本人および白人の健康被験者に UMEC を 吸入投与した時の心血管系に影響はみられず、白人の健康被験者に UMEC/VI 500/100 μg を 投与した際に VI の最高血漿中濃度（Cmax）増加に伴い心拍数が増加したことを除き、 UMEC および VI の Cmax と心拍数との間に関連性は確認されなかった。加えて、日本人の健 康被験者に UMEC および UMEC/VI を投与した時の収縮期血圧および拡張期血圧は、白人の 被験者と同様にプラセボとの間に差異は認められなかった。 以上より、日本人および白人の健康被験者での PD 作用に臨床的に問題となる民族差は確 認されず、単独療法と併用療法の間でも明らかな差異は認められなかった。 2.7.3.4.3.3. 第Ⅲ相試験における日本人の用法・用量の検討 第Ⅲ相試験開始前に得られていた日本人および白人の健康被験者での UMEC および VI の PK および PD に問題となる民族差が確認されなかったことから、海外で実施した後期第Ⅱ 相試験の結果から選択した用量を用いた第Ⅲ相国際共同試験に本邦からも参加し、有効性お よび安全性における民族差の有無を評価し、日本人における用法・用量の妥当性について検 討することとした。 COPD を対象とした第Ⅲ相国際共同試験について、本邦からは 3 本の臨床試験 （DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）に参加した。有効性について は、日本人または日本人以外の民族差を検討するために、ESA 有効性併合解析として、 DB2113361 試験および DB2113373 試験の併合解析を行い、日本人と日本人以外、全被験者 集団および主要な有効性試験の併合解析（DB2113361 試験、DB2113373 試験、DB2113360 試験および DB2113374 試験）との比較を行った。また、個々の試験（DB2113361 試験、 DB2113373 試験および AC4115408 試験）については、試験ごとにサブグループ解析を行い、 日本人および全被験者集団との比較を行った。その結果を以下に示す。 Apr 09 2014 15:55:55 2.7.3 - p. 227 2.7.3. 臨床的有効性 主要評価項目である投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量に 関して、日本人の結果は日本人以外および主要な有効性試験の結果とおおむね同様であ った。また、治療群間の比較において、日本人以外の結果は主要な有効性試験の結果と おおむね同様であった。日本人の結果は、日本人以外と比較して治療効果の大きさに一 部で差が認められたものの統計学的な有意差はなかった。 副次評価項目である投与 168 日目の FEV1 加重平均値（投与後 0～6 時間）のベースラ インからの平均変化量に関して、日本人の結果は日本人以外および主要な有効性試験の 結果とおおむね同様であった。また、治療群間の比較において、日本人以外の結果は主 要な有効性試験の結果とおおむね同様であった。日本人の結果は、日本人以外と比較し て治療効果の大きさに一部で差が認められたものの統計学的な有意差はなかった。 副次評価項目である投与 168 日目の TDI focal score に関して、日本人の結果は日本人以 外および主要な有効性試験の結果とおおむね同様であった。また、治療群間の比較に関 して、日本人、日本人以外の結果は主要な有効性試験の結果とおおむね同様であり、日 本人と日本人以外の間に統計学的な有意差は認められなかった。 主要評価項目および副次評価項目に関して、個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）における日本人の結果も全被験者集団の結果とおおむね 同様であった。 以上のとおり、DB2113361 試験および DB2113373 試験を併合した ESA 有効性併合解析に おいて、日本人の有効性の結果は主要な有効性試験の結果とおおむね同様であった。また、 個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）における日本人の 結果も全被験者集団の結果とおおむね同様であった。したがって、UMEC/VI 臨床開発プロ グラムの結果は日本人にもあてはまると考えられる。 安全性についても、民族差を検討するために、本邦から参加した 3 試験（DB2113361 試験、 DB2113373 試験および AC4115408 試験）に加えて、本邦から参加した FF/VI 臨床開発プロ グラムの 2 試験（HZC112206 試験および HZC112207 試験；プラセボ群および VI 群を対 象）も含めた併合解析（以下、ESA 安全性併合解析）を行い、日本人および全被験者集団の 結果の比較を行った（2.7.4.5.1.4.）。その結果を以下に示す。 治療期間中の有害事象の発現頻度はすべての治療群で約 50%であり、日本人（48～ 66%）および全被験者集団（47～52%）で同程度であった。日本人でよくみられた有害 事象のプロファイルは全被験者集団ともおおむね一致していた。鼻咽頭炎は日本人およ び全被験者集団においてもっともよくみられた有害事象であったが、プラセボ群を含む すべての治療群で日本人の発現頻度は全被験者集団より高かった。治験薬と関連がある 有害事象について日本人と全被験者集団で明らかな傾向は認められず、また発現頻度は 概して低かった。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は日本人 および全被験者集団のすべての治療群においておおむね同程度であった。 治療期間中および治療期間終了後に死亡に至った有害事象は全被験者集団で 20 例に認 められ、そのうち 1 例が日本人（急性心筋梗塞、VI 25 μg 群、治験薬と関連なし）であ Apr 09 2014 15:55:55 2.7.3 - p. 228 2.7.3. 臨床的有効性 った。治療期間中に発現した死亡に至らなかった重篤な有害事象の発現頻度は低く、日 本人（0～8%）および全被験者集団（4～6%）でおおむね同程度であった。日本人でよ くみられた死亡に至らなかった重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患（4 例、0～5%）で あり、全被験者集団でもよくみられた（1～2%）。 注目すべき有害事象の発現頻度は全被験者集団と同様に日本人においても各治療群でお おむね低かった。「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度に、日本 人ではすべての治療群を通じて明らかな傾向は認められず、プラセボ群の発現頻度は実 薬群と同程度以上であった。 日本人および全被験者集団において、すべての治療群を通じて臨床的に重要な心電図異 常の発現頻度に治療群による明らかなパターンは認められず、また投与後 168 日目の心 拍数のベースラインからの平均変化量は、いずれの治療群でも同様に小さく、臨床的に 重要ではないと考えられた。 加えて、DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験について、各試験ごと の有害事象の発現状況（死亡に至った有害事象、死亡以外の重篤な有害事象、治験薬投与中 止または治験中止に至った有害事象、治験薬と関連がある有害事象）を日本人と全被験者集 団と比較した結果、日本人における結果は全被験者集団とおおむね一致していた （2.7.4.5.1.4.4.2.2.）。 以上のとおり、ESA 安全性併合解析および個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試 験および AC4115408 試験）において、日本人と全被験者集団における UMEC/VI、UMEC お よび VI の安全性のプロファイルはプラセボと同様であった。日本人および全被験者集団に おける UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg の安全性のプロファイルは同様であ り、UMEC および VI の配合により各配合成分のリスクを上回る新たなリスクを示す所見は 認められなかった。これらの結果より、1 日 1 回の UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg の日本人 COPD 患者における忍容性は良好であることが示唆された。 また、DB2113361 試験および DB2113373 試験の併合データにおいて、日本人の COPD 患 者での UMEC および VI の定常状態における Cmax および AUC は全被験者集団と同程度であ り、最大心拍数と血漿中の UMEC および VI の Cmax のモデル予測値との間に相関は確認さ れなかった。このことから、UMEC および VI を投与後の PK および PD は日本人および全 被験者集団でおおむね類似しており、人種による影響はないと考えられた。 加えて、日本人集団においてさらなる安全性および忍容性を確認するため、本邦にて 52 週間の長期投与試験（DB2115362 試験）を実施した。この結果、UMEC/VI 125/25 μg 投与に より、治療期間中によくみられた有害事象は鼻咽頭炎、気管支炎および咽頭炎であり、 LAMA/LABA 配合剤の薬理学的作用に基づく新たな有害事象はみられなかった。治療期間 の時期別（投与 0～12 週、13～24 週、25～36 週および投与 37～52 週）の有害事象の発現頻 度に大きな差は認められず、UMEC/VI 125/25 μg の忍容性は良好であることが示唆された。 Apr 09 2014 15:55:55 2.7.3 - p. 229 2.7.3. 臨床的有効性 日本人において推奨される用法・用量の結論 UMEC/VI の配合成分である UMEC は本邦および海外においてすでに確立している薬効群 であるムスカリン受容体拮抗薬の一つであり、β2 刺激薬と同様にすでに上市されているムス カリン受容体拮抗薬においては地域の違いを問わずおおむね同様の用量にて使用されている。 また、VI は本邦および海外においてすでに確立している薬効群である β2 刺激薬の一つで ある。COPD について疾患およびその管理に地域間で大きな違いは認められず、多くの β2 刺激薬は地域の違いを問わずおおむね同様の用量にて使用されている。 有効性については、DB2113361 試験および DB2113373 試験を併合した ESA 有効性併合解 析において、日本人の有効性の結果は主要な有効性試験の結果とおおむね同様であった。ま た、本邦から参加した個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試 験）における日本人の結果は全被験者集団の結果とおおむね同様であった。 安全性については、本邦から参加した 3 試験に加えて、FF/VI 臨床開発プログラムの 2 試 験（HZC112206 試験および HZC112207 試験；プラセボ群および VI 群を対象）を含めた ESA 安全性併合解析および個々の試験（DB2113361 試験、DB2113373 試験および AC4115408 試験）において、日本人および全被験者集団における UMEC/VI、UMEC および VI の安全性プロファイルはプラセボと同様であった。日本人および全被験者集団における UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg の安全性プロファイルは同様であり、UMEC と VI の配合により各配合成分のリスクを上回る新たなリスクを示す所見は認められなかっ た。これらの結果より、1 日 1 回の UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg の日本人 COPD 患者における忍容性は良好であることが示唆された。 また、DB2113361 試験および DB2113373 試験の併合したデータから、COPD 患者におい て UMEC および VI 投与後の PK および PD は日本人および全被験者集団でおおむね類似し ており人種による影響はないと考えられた。 以上より、日本人と日本人以外もしくは全被験者集団の間に有効性および安全性に一貫性 が示され、臨床的に意義のある民族差は認められなかったことから、UMEC/VI の臨床開発 プログラム全体から得た有効性および安全性のデータは、日本人にもあてはまると考えられ る。したがって、UMEC/VI の臨床開発プログラム全体を通して選択された至適用量に対し て、日本人の COPD 患者について用量調節の必要性はないと考える。 加えて、日本人の安全性については、本邦にて実施した 52 週間の長期投与試験の結果、 UMEC/VI 125/25 μg の忍容性は良好であることが示唆された。申請用量を含む 2 用量の UMEC/VI を 24 週間投与した主要な有効性試験において 2 用量間に安全性上の相違がないこ とから、この結果は日本人においても UMEC/VI 62.5/25 μg が長期投与において安全性上の 懸念がないことを支持すると考える。 Apr 09 2014 15:55:56 2.7.3 - p. 230 2.7.3. 臨床的有効性 これらのことから、UMEC/VI の用法・用量は、国内外で同一の用量を使用することが妥 当であると考え、用法・用量を「通常、成人にはアノーロエリプタ 1 吸入（ウメクリジニウ ムとして 62.5 μg 及びビランテロールとして 25 μg）を 1 日 1 回吸入投与する。」とした。 Apr 09 2014 15:55:56 2.7.3 - p. 231 2.7.3. 2.7.3.5. 臨床的有効性 効果の持続、耐薬性 COPD 治療における UMEC/VI 長期投与の有効性は、4 本の主要な有効性試験（24 週間投 与）により検証され、DB2113359 試験（52 週間投与のプラセボ対照試験）により補完され た。UMEC/VI の長期投与の有効性は 5275 例で評価された（主要な有効性試験の ITT 集団が 4713 例および DB2113359 試験の ITT 集団が 562 例）。 主要な有効性試験では主要評価項目として FEV1 トラフ値、副次評価項目として TDI focal score および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値を評価した。本項では、これらの評価項目 に関する UMEC/VI、UMEC および VI の効果の持続と耐薬性について要約する。また、経 時的な救済薬の使用状況および SGRQ 合計スコアについても要約する。 DB2113359 試験では有効性の評価項目は設定していなかったが、長期投与における有効性 を支持するデータとして、52 週間の治療期間における FEV1 トラフ値および救済薬の使用状 況を使用することとした。本試験では、全治療期間における COPD の増悪の評価を可能と するために、COPD の増悪を発現した被験者が試験を継続することを許容した。そのため、 COPD の増悪についても記述した。 2.7.3.5.1. 効果の持続の要約 主要な有効性試験において、FEV1 トラフ値（図 2.7.3.3-3）および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（図 2.7.3.3-8）を指標とした肺機能に関して、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC/VI 62.5/25 μg 群ではプラセボ群と比較して持続的な改善が 24 週間にわたり COPD 患 者で認められた。また、救済薬の 1 日あたりの平均使用回数（図 2.7.3.3-12）および救済薬 未使用日数の割合（表 2.7.3.3-26）を指標とした救済薬の使用状況に関しても、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC/VI 62.5/25 μg 群ではプラセボ群と比較して持続的な改善が 24 週間 にわたり COPD 患者で認められた。また UMEC/VI 投与による耐薬性は認められなかった。 DB2113359 試験において、FEV1 トラフ値（図 2.7.3.5-1）および救済薬の使用状況に関し て、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群と比較して持続的な改善が 52 週間にわたり COPD 患者で認められた。 Apr 09 2014 15:55:56 2.7.3 - p. 232 2.7.3. 臨床的有効性 Source: DB2113359 CSR Figure 7.31 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与直前の測定値）、喫煙状況、施設グループ、月（投与日）、 月（投与日）とベースライン値の交互作用項および月（投与日）と治療群の交互作用項を共変量とした反復測定モデルを 用いて行った。 図 2.7.3.5-1 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の 最小二乗平均値（L）（95% CI）（DB2113359 試験、ITT 集団） 主要な有効性試験における肺機能の改善は、UMEC/VI の 2 用量がともに各単剤より大き く、配合剤に対する各単剤の一貫した持続的な上乗せ効果が 24 週間にわたり示された（図 2.7.3.3-3）。 主要な有効性試験において、TDI focal score を用いた呼吸困難（図 2.7.3.3-6）および SGRQ 合計スコアを用いたヘルスアウトカムズ（図 2.7.3.3-14）に関して、UMEC/VI の 2 用 量でベースラインからの改善が 24 週間にわたり示された。 DB2113359 試験において、52 週間の治療期間中に COPD の増悪が 1 回以上発現した被験 者の割合は、UMEC 125 μg 群（15%）および UMEC/VI 125/25 μg 群（13%）と比較してプラ セボ群（24%）で高かった。最初の COPD の増悪までの時間の解析において、COPD の増悪 のリスクはプラセボ群と比較して UMEC/VI 125/25 μg 群で低下したことから（図 2.7.3.5-2）、 UMEC/VI 125/25 μg 群の有効性が 52 週間の治療期間にわたり持続することが示された。 Apr 09 2014 15:55:57 2.7.3 - p. 233 2.7.3. 臨床的有効性 Source: DB2113359 CSR Figure 7.10 図 2.7.3.5-2 治療期間中の最初の COPD の増悪までの時間（日数） （DB2113359 試験、ITT 集団） すべての評価項目に関して、試験期間中に効果の減弱は認められなかったことから、 UMEC/VI の有効性は 24 週間または 52 週間にわたり持続することが示された。 以上の結果から、COPD 患者に UMEC/VI 125/25 μg を 1 日 1 回、52 週間投与した時の効 果の持続性が示された。 Apr 09 2014 15:55:57 2.7.3 - p. 234 2.7.3. 2.7.3.6. 臨床的有効性 UMEC/VI 配合剤の有効性に対する UMEC 単剤および VI 単剤による上乗せ効 果 2.7.3.6.1. UMEC 単剤および VI 単剤の有効性 主要な有効性試験（主要評価項目：投与 169 日目の FEV1 トラフ値）、AC4115408 試験 （主要評価項目：投与 85 日目の FEV1 トラフ値）および運動耐容能試験（複合主要評価項 目：投与 12 週目の FEV1 トラフ値）の結果から、主要評価項目に関して UMEC および VI の いずれにおいてもプラセボ群と比較した改善効果が認められた（表 2.7.3.6-1）。 表 2.7.3.6-1 FEV1 トラフ値（L）の UMEC および VI のプラセボ群との比較 （DB2113361 試験、DB2113373 試験、AC4115408 試験、DB2114417 試験 および DB2114418 試験、ITT 集団） UMEC 62.5 vs. placebo DB2113373 AC4115408 DB2114417 DB2114418 UMEC 125 vs. placebo DB2113361 AC4115408 DB2114417 DB2114418 VI 25 vs. placebo DB2113361 DB2113373 DB2114417 DB2114418 Time Point Treatment Difference 95% CI p-value Day 169 Day 85 Week 12 Week 12 0.115 0.127 0.087 0.144 0.076, 0.155 0.052, 0.202 0.030, 0.143 0.086, 0.203 <0.001 <0.001 0.003 <0.001 Day 169 Day 85 Week 12 Week 12 0.160 0.152 0.140 0.255 0.122, 0.198 0.076, 0.229 0.084, 0.196 0.193, 0.318 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Day 169 Day 169 Week 12 Week 12 0.124 0.072 0.099 0.112 0.086, 0.162 0.032, 0.112 0.050, 0.148 0.061, 0.163 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Source: DB2113361 CSR Table 6.05, DB2113373 CSR Table 6.05, AC4115408 CSR Table 6.05, DB2114417 CSR Table 6.18, DB2114418 CSR Table 6.18 Note: DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験における群間比較は検出力があった。個々の運動耐容能試験 （DB2114417 試験および DB2114418 試験）における群間比較（UMEC vs.プラセボおよび VI vs.プラセボ）は検出力がな かった。これらの群間比較は当該試験の検出力がある群間比較（UMEC/VI vs.プラセボ）を補完する比較であった。 治療群間の比較の検出力が不十分であったが、TIO 対照試験の DB2113360 試験および DB2113374 試験では UMEC 125 μg 群または VI 25 μg 群が治療群に含まれた。DB2113374 試 験では FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量は UMEC 125 μg 群が 0.186 L（SE： 0.0178）、TIO 群が 0.149 L（SE：0.0176）であった。DB2113360 試験では VI 25 μg 群が 0.121 L（SE：0.0189）、TIO 群が 0.121 L（SE：0.0186）であった。 2.7.3.6.2. UMEC/VI 配合剤の有効性に対する UMEC 単剤および VI 単剤による上乗せ効 果 主要な有効性試験（主要評価項目：投与 169 日目の FEV1 トラフ値）および運動耐容能試 験（複合主要評価項目：投与 12 週目の FEV1 トラフ値）の結果から、主要評価項目である FEV1 トラフ値に関して UMEC 単剤および VI 単剤はいずれも UMEC/VI 配合剤の有効性に対 する上乗せ効果を示した。これらの結果は主要な有効性試験の併合解析の結果および長期安 Apr 09 2014 15:55:57 2.7.3 - p. 235 2.7.3. 臨床的有効性 全性試験の DB2113359 試験の結果からも裏付けられる。UMEC/VI 配合剤の有効性に対する UMEC 単剤による上乗せ効果を明らかにするために、UMEC/VI 配合剤の FEV1 トラフ値に 対する効果を VI 単剤と比較した。また、UMEC/VI 配合剤の有効性に対する VI 単剤による 上乗せ効果を明らかにするために、UMEC/VI 配合剤の FEV1 トラフ値に対する効果を UMEC 単剤と比較した（表 2.7.3.6-2）。 表 2.7.3.6-2 FEV1 トラフ値（L）に関する UMEC/VI 配合剤の有効性に対する UMEC 単剤および VI 単剤による上乗せ効果（主要な有効性試験：個々の試験 および併合解析、運動耐容能試験：個々の試験および併合解析、ITT 集団） Time Point Contribution of UMEC 125: Comparison of UMEC/VI 125/25 vs. VI 25 DB2113361 Day 169 DB2113360 Day 169 Integrated Primary Efficacy Studies Day 169 DB2114417 Week 12 DB2114418 Week 12 Integrated Exercise Studies Week 12 Contribution of VI 25: Comparison of UMEC/VI 125/25 vs. UMEC 125 DB2113361 Day 169 DB2113374 Day 169 Integrated Primary Efficacy Studies Day 169 DB2114417 Week 12 DB2114418 Week 12 Integrated Exercise Studies Week 12 Contribution of UMEC 62.5: Comparison of UMEC/VI 62.5/25 vs. VI 25 DB2113373 Day 169 DB2113360 Day 169 Integrated Primary Efficacy Studies Day 169 DB2114417 Week 12 DB2114418 Week 12 Integrated Exercise Studies Week 12 Contribution of VI 25: Comparison of UMEC/VI 62.5/25 vs. UMEC 62.5 DB2113373 Day 169 Integrated Primary Efficacy Studies Day 169 DB2114417 Week 12 DB2114418 Week 12 Integrated Exercise Studies Week 12 Treatment Difference 95% CI p-value 0.114 0.088 0.113 0.070 0.150 0.106 0.081, 0.148 0.036, 0.140 0.089, 0.137 0.019, 0.120 0.098, 0.201 0.071, 0.142 <0.001 <0.001 <0.001 0.007 <0.001 <0.001 0.079 0.037 0.064 0.029 0.006 0.023 0.046, 0.112 -0.012, 0.087 0.037, 0.091 -0.028, 0.086 -0.055, 0.067 -0.018, 0.065 <0.001 0.142 <0.001 0.320 0.849 0.269 0.095 0.090 0.095 0.111 0.132 0.119 0.060, 0.130 0.039, 0.142 0.072, 0.119 0.062, 0.161 0.081, 0.183 0.084, 0.155 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.052 0.064 0.124 0.099 0.113 0.017, 0.087 0.033, 0.095 0.067, 0.181 0.041, 0.157 0.072, 0.154 0.004 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Source: DB2113361 CSR Table 6.05, DB2113373 CSR Table 6.05, DB2113360 CSR Table 6.05, DB2113374 CSR Table 6.05, DB2114417 CSR Table 6.18, DB2114418 CSR Table 6.18, ISE Table 3.34, Table 3.121 Note: 個々の主要な有効性試験における群間比較は検出力があった。個々の運動耐容能試験（DB2114417 試験および DB2114418 試験）における群間比較（UMEC vs.プラセボおよび VI vs.プラセボ）は検出力がなかった。これらの群間比 較は当該試験の検出力がある群間比較（UMEC/VI vs.プラセボ）を補完する比較であった。 長期安全性試験の DB2113359 試験の結果からも、UMEC/VI 125/25 μg の有効性に対する VI 25 μg による上乗せ効果が支持された。本試験において、投与 12 ヵ月目の FEV1 トラフ値 のベースラインからの変化量のプラセボ群との差は、UMEC 125 μg 群が 0.178 L であったの に対し、UMEC/VI 125/25 μg 群が 0.231 L であった（表 2.7.3.2-7）。 Apr 09 2014 15:55:57 2.7.3 - p. 236 2.7.3. 2.7.3.7. 付録 以下を本 2.7.3.の付録とした。 付録 2.7.3.7-1 COPD 患者を対象とした有効性試験の結果 付録 2.7.3.7-2 日本人を含む国際共同試験における被験者背景データ 付録 2.7.3.7-3 日本人を含む国際共同試験における有効性の post-hoc 解析結果 Apr 09 2014 15:55:58 2.7.3 - p. 237 臨床的有効性 2.7.4. 2.7.4. 臨床的安全性 臨床的安全性 2.7.4.1. 医薬品への曝露 2.7.4.1.1. 2.7.4.1.1.1. 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 緒言 ウメクリジニウム臭化物（以下 UMEC）／ビランテロールトリフェニル酢酸塩（以下 VI）配合吸入用散剤（以下 UMEC/VI）は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の気流閉塞に 対する 1 日 1 回投与の気管支拡張薬として開発されている。本概要では、UMEC/VI および 配合成分である長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（以下 LAMA）の UMEC ならびに長 時間作用性 β2 刺激薬（以下 LABA）の VI を新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用いて投 与した際の安全性プロファイルについて記述する。 2.7.4.1.1.1.1. 背景 COPD は通常、持続性の気流閉塞を特徴とする、一般的に予防が可能とされている疾患で、 肺および末梢気道の慢性的な炎症反応を伴い、喫煙、他の有害粒子または有害ガスへの曝露 が原因となっている[GOLD, 2011]。COPD は健康状態を悪化させる主要な原因であり、その ために世界で年間数百万人が死亡し[GOLD, 2011]、医療費および死亡率にも重大な影響を及 ぼしている[Chapman, 2006; Lopez, 2006]。世界保健機関（WHO）によると、COPD は 2002 年に世界でおもな死因の第 5 位となっており、2030 年には第 3 位になると推測されている [WHO, 2012]。 COPD 治療ガイドラインでは、異なる機序または相補的な機序を有する薬剤の併用による、 病状の悪化に応じた薬物療法および 1 種類以上の長時間作用性気管支拡張薬の定期的な投与 を推奨している[Celli, 2004; GOLD, 2011, JGL COPD, 2013]。 吸入抗コリン薬は 1970 年代から使用されており、COPD 治療において安全で有効な気管 支拡張薬として確立されている。一般的に使用されている吸入抗コリン性気管支拡張薬はほ とんど経口吸収されないため、アトロピンの全身投与時に多くみられる副作用が生じること も少ない。LAMA の投与により、COPD 患者における 1 秒量（FEV1）、安静時・動的肺過 膨張、症状、運動耐容能および健康状態が顕著に改善することが明らかにされている [Bjerregaard, 1982; Casaburi, 2002; O’Donnell, 2004]。LAMA と同様、LABA の投与により安全 性および有効性が認められ、COPD 患者における FEV1、肺の過膨張、症状および運動耐容 能が顕著に改善し、COPD の増悪が減少することが示されている[Stinson, 1995; Mahler, 1999; Rossi, 2002; O’Donnell, 2004; Stockley, 2006]。 これまでのところ、LAMA を LABA と併用しても、好ましくない安全性上の問題は増加 しないことが報告されている。チオトロピウム（TIO）とホルモテロール、サルメテロール （SALM）またはインダカテロールとの併用療法を最大 1 年間にわたって評価した複数の試 験では、有害事象の発現頻度と種類は併用投与と各薬剤の単剤治療でほぼ同様であった [Aaron, 2007; Vogelmeier, 2008; Tashkin, 2009; Mahler, 2011]。 本承認申請における安全性評価は、有害事象、臨床検査値（血液生化学的検査および血液 学的検査）、バイタルサイン（血圧および脈拍数）および心電図（12 誘導心電図およびホ Apr 09 2014 16:32:26 2.7.4 - p. 1 2.7.4. 臨床的安全性 ルター心電図）により行った。治療期間終了後の COPD の増悪については 2.7.4.5.7.4.に記載 した。 LAMA および／または LABA のクラスエフェクトには、心血管系作用（後天性 QT 延長、 不整脈、心不全、心筋虚血、高血圧、突然死および脳血管発作）、グルコースへの作用また はカリウムへの作用、振戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、腸閉塞および抗コリン作用があ り、これらを注目すべき有害事象として事前に定義し評価した。肺炎も COPD 患者におけ る発現頻度が高いため注目すべき有害事象として定義した。 さらに、COPD 患者に対して UMEC/VI または UMEC を 12 週間以上投与した 8 試験にお いて死亡および入院を含むすべての重篤な有害事象の叙述を、独立盲検下判定委員会で判定 した。判定された心血管系作用に関連する死亡は Major Adverse Cardiac Event（MACE）解析 の一部として評価された。 なお、国内で実施した長期投与試験を除き、本項で示した安全性データのカットオフ日は 年 月 2.7.4.1.1.2. 日である。 臨床開発プログラム UMEC/VI、UMEC および VI の安全性および忍容性を、包括的臨床開発プログラムにより 評価した。具体的には、UMEC/VI、UMEC および VI について、COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開発プログラムにより評価し、さらに VI について COPD および喘息患者を 対象とした吸入ステロイド薬（ICS）であるフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF） との配合剤である FF/VI 臨床開発プログラムも含めて評価した。 海外における安全性に係る臨床データパッケージは、COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開発プログラムの 13 本の臨床試験および FF/VI 臨床開発プログラムのうちの 4 本の臨 床試験の合計 17 本の臨床試験、36 本の臨床薬理試験（2.7.4.1.1.3.2.）、UMEC/VI 臨床開発 プログラムのうちの喘息患者を対象とした 2 本の臨床試験（B2C109575 および HZA113310 試験）、FF/VI 臨床開発プログラムのうち喘息患者を対象とした 10 本の臨床試験 （2.7.4.1.1.2.4.および 2.7.4.5.9.3.）から構成される。 本承認申請における安全性に係る臨床データパッケージは、上記のデータパッケージに COPD 患者を対象として国内で実施した長期投与試験 1 試験を加えたものである。本承認申 請の安全性の評価に用いた 36 本の臨床薬理試験を除いた安全性に係る臨床データパッケー ジについて表 2.7.4.1-1 に示す。 なお、本承認申請では表 2.7.4.1-1 に示すとおり、UMEC/VI 臨床開発プログラムの 16 本 の臨床試験、FF/VI 臨床開発プログラムのうちの COPD 患者を対象とした 4 本の臨床試験の 合計 20 試験を評価資料とし、その他の FF/VI 臨床開発プログラムにおける 12 試験を参考資 料とした。 Apr 09 2014 16:32:26 2.7.4 - p. 2 2.7.4. 表 2.7.4.1-1 臨床的安全性 本承認申請における安全性に係る臨床開発データパッケージ （安全性の評価に用いた 36 本の臨床薬理試験を除く） Phase Study No. 資料 （評価／ 参考） DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 評価 評価 評価 前期第Ⅲ相 DB2113359 DB2114417 DB2114418 AC4115408 後期第Ⅱ相 AC4113589 評価 前期第Ⅱ相 後期第Ⅱ相 DB2113120 AC4113073 AC4115321 評価 評価 第Ⅲ相 DB2115362 評価 後期第Ⅱ相 B2C111045 評価 第Ⅱ相 B2C109575 評価 後期第Ⅱ相 HZA113310 評価 FF/VI 臨床開発プログラム（COPD 患者対象） 52 週間の長期投与試験 FF/VI 臨床開発プログラムにおいて、VI 単剤群を含む試験 第Ⅲ相 評価 VI 単剤治療群を含む 24 週間の試験 第Ⅲ相 HZC102871 HZC102970 HZC112206 HZC112207 第Ⅲ相 第Ⅲ相 HZA106827 HZA106851 参考 参考 第Ⅲ相 第Ⅲ相 第Ⅲ相 第Ⅲ相 第Ⅲ相 B2C112060 HZA106837 HZA106839 HZA106829 HZA113989 参考 参考 参考 参考 参考 HZA113090 HZA113126 HZA114624 参考 臨床開発プログラム ／試験のタイプ UMEC/VI 臨床開発プログラム（COPD 患者対象） 主要な有効性試験 前期第Ⅲ相 UMEC/VI24 週間投与時の有効性および安全性を UMEC 単剤群 および VI 単剤群とともに検討した試験（本申請の主要な安全 性データを収集） 52 週間の長期安全性試験 UMEC/VI を UMEC 単剤群ととともに検討した試験 前期第Ⅲ相 UMEC/VI を 12 週間投与した時の運動耐容能試験 前期第Ⅲ相 UMEC の有効性、安全性検討試験 UMEC を 12 週間投与した時の有効性および安全性を検討した 試験 4 週間の UMEC 用量設定試験 安全性を支持するその他の臨床試験 UMEC/VI を 4 週間投与した時の忍容性検討試験 UMEC の用量設定試験 UMEC の用量および投与間隔設定試験（14 日間投与あるいは 7 日間投与） UMEC/VI 125/25 μg を 52 週間投与した時の安全性および忍容 性を検討した国内長期投与試験 4 週間の VI 用量設定試験 UMEC/VI 臨床開発プログラム（喘息患者対象） VI の用量設定試験 VI の用量反応性、有効性および安全性を検討した試験 VI の用量設定試験 VI の 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与を検討した試験 FF/VI 臨床開発プログラム（喘息患者対象） 12 週間投与における有効性および安全性試験 6 週間投与における視床下部－下垂体－副腎皮質系（HPAaxis）への影響を検討する試験 ICS 併用下での VI（25 μg）の 12 週間投与における有効性試験 最長 76 週間投与における喘息増悪試験 12 ヵ月投与における安全性試験 24 週間投与における有効性および安全性試験 FF/VI 100/25 μg および FF/VI 200/25 μg、FF 100 μg を 52 週間投 与した時の安全性および忍容性を検討した国内長期投与試験 FF/VI の反復経口吸入投与試験 評価 評価 本承認申請の安全性に係る臨床データパッケージに含まれる各試験の目的、デザイン、対 象被験者（健康被験者または COPD と診断された患者）、治療の詳細、治療群ごとの登録 Apr 09 2014 16:32:27 2.7.4 - p. 3 2.7.4. 臨床的安全性 被験者数および試験完了被験者数等を表 2.7.6.-1 臨床薬理試験一覧表および表 2.7.6.-2 臨床 試験一覧表に示した。 また、各試験の位置付けおよび本概要での記載箇所について、COPD 患者を対象とした試 験を 2.7.4.1.1.2.1.に示した。本承認申請で安全性の評価に用いた臨床薬理試験を 2.7.4.1.1.2.2.、 FF/VI 臨床開発プログラムにおける COPD 患者および喘息患者を対象とした VI の安全性試 験を 2.7.4.1.1.2.3.および 2.7.4.1.1.2.4.に示した。海外のデータカットオフ時点で海外で実施中 であった臨床試験について 2.7.4.1.1.2.5.に示し、COPD 患者を対象として国内で実施した長 期投与試験 1 試験について 2.7.4.1.1.2.6.に示した。 また、海外の安全性の包括的臨床開発プログラムの試験成績を用いて、UMEC/VI の日本 人 COPD 患者に対する安全性を評価することの妥当性を示すため、日本人が参加した 5 本 の臨床試験（DB2113361、DB2113373、AC4115408、HZC112206 および HZC112207 試験） の結果を用いて UMEC/VI の安全性に対する民族的要因の影響について検討を行った （Ethnic Sensitivity Assessment：ESA）（2.7.4.5.1.4.）。 2.7.4.1.1.2.1. COPD の臨床試験 海外では UMEC/VI 臨床開発プログラムのうち COPD 患者を対象とした 13 試験または FF/VI 臨床開発プログラムのうち COPD 患者を対象とした 4 試験の計 17 試験から得られた データを承認申請における安全性の主要なデータとし、規制当局への承認申請資料に含めた。 本承認申請では、COPD 患者を対象として国内で実施した長期投与試験 1 試験を加えた 18 試験から得られたデータを本承認申請における主要な安全性データとし、安全性の評価 資料とした。国内長期投与試験（DB2115362 試験）については 2.7.4.1.1.2.6.に示す。 2.7.4.1.1.2.2. 臨床薬理試験 本承認申請で安全性の評価に用いた臨床薬理試験では、健康被験者もしくは COPD、肝機 能または腎機能の低下を有する被験者を対象とした試験を実施し、UMEC および VI の吸収、 分布、代謝および排泄（ADME）、薬物動態（PK）、内因性要因および外因性要因、薬力 学（PD）、薬物相互作用、QT 延長ならびにポピュレーション PK を評価した。また、健康 被験者もしくは肝機能または腎機能の低下を有する被験者を対象とした FF/VI 試験ならびに QT 評価試験も含めた。これらの試験のデータは、FF/VI の PK は VI の配合により影響を受 けないことを示すデータとしても用いられた（2.7.2.）。VI 単剤を用いた同様の試験は実施 しなかった。 臨床薬理試験から得られた安全性データを 2.7.4.5.9.1.に要約したが、安全性プロファイル に影響を及ぼすと考えられる重要なデータについては、以下の項に記載した。 注目すべき有害事象（2.7.4.2.1.5.2.）：胆嚢障害および眼への作用 内因性要因（2.7.4.5.1.）：腎障害、肝障害および東アジア民族 薬物相互作用（2.7.4.5.3.）：チトクローム P450 2D6（CYP2D6）（UMEC）、P-糖蛋白 質（P-gp）およびチトクローム P450 3A4（CYP3A4）（UMEC/VI、VI、FF/VI） Apr 09 2014 16:32:27 心電図（2.7.4.4.2.）：QT 評価（UMEC/VI） 2.7.4 - p. 4 2.7.4. 2.7.4.1.1.2.3. 臨床的安全性 COPD の臨床試験における VI の安全性 治療期間中の有害事象、重篤な有害事象および注目すべき有害事象の発現頻度を、VI を 含む治療群と VI を含まない治療群（プラセボ群および TIO 群を含む）間で比較し、COPD 患者における VI の安全性を評価した。これらの評価は 2.7.4.1.1.4.に示す「主要な有効性試 験」のグループおよび「併合対象の COPD 臨床試験」のグループを対象として行い、結果 は 2.7.4.5.9.2.に示した。 2.7.4.1.1.2.4. 喘息の臨床試験における VI の安全性 FF/VI 臨床開発プログラムにおける、喘息患者を対象に VI 単剤群または FF との配合剤投 与時の VI の効果を評価するために ICS 単剤群が含まれる 8 本の臨床試験および各配合成分 の単剤群が含まれない 1 本の臨床試験の安全性データを 2.7.4.1.1.3.3.および 2.7.4.5.9.3.に示 した。また、FF/VI 臨床開発プログラムにおける、3 本の FF/VI の反復経口吸入投与の臨床 薬理試験（2.7.4.5.9.3.）についても、喘息の複合評価項目（喘息に関連した入院、挿管およ び死亡）に関する併合解析に含まれたため、2.7.4.5.9.3.に記載した。なお、COPD 患者と喘 息患者は異なる患者集団であること、また合併症が異なることから、喘息患者の安全性デー タと COPD 患者の安全性データは別々に報告し、データの併合は行わなかった。喘息患者 を対象とした VI の臨床試験の一覧を表 2.7.6.-2 臨床試験一覧表に示した。 2.7.4.1.1.2.5. 海外の実施中の臨床試験 海外では、安全性のデータカットオフ日（ 年 月 日）時点において、6 本の臨床 試験を継続していた（2.7.4.1.1.3.4.）。 2.7.4.1.1.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） UMEC/VI 125/25 μg を日本人 COPD 患者を対象として長期投与した時の安全性および忍容 性を検討するために、国内で日本人 COPD 患者を対象に 52 週間投与の長期投与試験を実施 した。 2.7.4.1.1.3. 各臨床試験の内容 本承認申請に含まれる各試験の目的、デザイン、治療の詳細ならびに治療群ごとの登録被 験者数および試験完了例数の一覧を表 2.7.6.-2 臨床試験一覧表に示した。 本項には本承認申請における安全性に係る臨床データパッケージに含まれる試験の概要を 記載した。以下に示す試験の内容の詳細は 2.7.3.1.、2.7.6.に示した。 2.7.4.1.1.3.1. COPD の臨床試験 主要な安全性データである 18 試験において、本承認申請で安全性の評価に用いた治療群 について表 2.7.4.1-2 に示す。各試験で設定したすべての治療群については表 2.7.6.-2 臨床試 験一覧表を参照されること。 Apr 09 2014 16:32:27 2.7.4 - p. 5 2.7.4. 表 2.7.4.1-2 PLA DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 DB2113359 DB2114417 DB2114418 AC4115408 AC4113589 HZC112206 HZC112207 HZC102871 HZC102970 B2C111045 DB2113120 AC4113073 AC4115321 DB2115362 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ UMEC 62.5 安全性の評価に用いた治療群 UMEC 125 ○ ○ ○ ○ ○ 臨床的安全性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ VI25 ○ ○ ○ ○ ○ UMEC/VI 62.5/25 UMEC/VI 125/25 TIO ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ PLA: プラセボ Note: すべての用量を μg で示した。 また本承認申請における主要な安全性データである 18 試験の評価項目を表 2.7.4.1-3 に示 す。 Apr 09 2014 16:32:27 2.7.4 - p. 6 2.7.4. 表 2.7.4.1-3 有害事象 DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 DB2113359 DB2114417 DB2114418 AC4115408 AC4113589 HZC112206 HZC112207 HZC102871 HZC102970 B2C111045 DB2113120 AC4113073 AC4115321 DB2115362 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ a 安全性評価項目 臨床検査（血液 バイタルサイン 生化学的検査お （血圧および脈 よび血液学的検 拍数） 査） ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 臨床的安全性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 12 誘導心電図 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ホルター心電図 ○b ○b ○ ○b ○b ○ ○ ○ a 注目すべき有害事象、重篤な有害事象、治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象を含む。 b 一部の被験者集団に関する評価項目 2.7.4.1.1.3.1.1. UMEC/VI 試験 DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験は、COPD 患者を対象とし て UMEC/VI 62.5/25 μg および UMEC/VI 125/25 μg、UMEC 62.5 μg および UMEC 125 μg、な らびに VI 25 μg を 24 週間 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価した前期第Ⅲ相、 無作為化、二重盲検、並行群間比較試験である。このうち 2 試験（DB2113361 および DB2113373 試験）ではプラセボを、残りの 2 試験（DB2113360 および DB2113374 試験）で は TIO を対照群として設定した。各試験の治療群を表 2.7.4.1-2 に示し、試験デザインの重 要な特徴を 2.7.3.1.2.1.に記載した。 DB2113359 試験は、COPD 患者を対象として UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を 52 週間 1 日 1 回投与した時の長期安全性および忍容性を評価する前期第Ⅲ相、無作為化、 二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験である。DB2113359 試験の試験デザインを 2.7.3.1.2.3.1.に記載した。 DB2114417 および DB2114418 試験は、COPD 患者を対象として UMEC/VI（125/25 μg お よび 62.5/25 μg）、UMEC（125 μg および 62.5 μg）および VI 25 μg を 1 日 1 回投与した時の 運動耐容能、肺機能および安全性をプラセボと比較して評価した前期第Ⅲ相、無作為化、二 重盲検、プラセボ対照、2 期（各 12 週間）不完全ブロック、クロスオーバー試験である。 本試験の試験デザインを 2.7.3.1.2.2.に記載した。 DB2113120 試験は、COPD 患者を対象として高用量である UMEC/VI（500/25 μg）を 1 日 1 回 4 週間投与した時の安全性および忍容性をプラセボと比較し評価した前期第Ⅱ相、多施 Apr 09 2014 16:32:28 2.7.4 - p. 7 2.7.4. 臨床的安全性 設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本試験の試験デザ インを 2.7.6.DB2113120 試験に示した。 2.7.4.1.1.3.1.2. UMEC 試験 AC4115408 試験は、COPD 患者を対象として UMEC 62.5 μg および 125 μg の 2 用量を 1 日 1 回 12 週間投与した時の有効性および安全性を評価した前期第Ⅲ相、多施設共同、無作為 化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本試験の試験デザインを 2.7.3.1.2.3.2.に記載した。 AC4113589 試験は COPD 患者を対象として 3 用量の UMEC（125 μg、250 μg および 500 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の有効性および安全性を評価する後期第Ⅱ相、多施 設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験である。本試験の試験デザ インを 2.7.3.1.3.1.1.1.に記載した。 AC4113073 試験は、COPD 患者を対象として 14 日間、5 用量の UMEC（62.5 μg、125 μg、 250 μg、500 μg および 1000 μg）を 1 日 1 回、および 3 用量の UMEC（62.5 μg、125 μg およ び 250 μg）を 1 日 2 回投与した時の有効性および安全性をプラセボと比較して評価した後期 第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、3 期不完全ブロック、クロスオーバー試験 である。本試験では、実対照薬として TIO（1 日 1 回ハンディヘラー®で投与）を非盲検で 投与した。本試験の試験デザインを 2.7.3.1.3.1.1.2.に記載した。 AC4115321 試験は、COPD 患者を対象として 7 日間、4 用量の UMEC（15.6 μg、31.25 μg、 62.5 μg および 125 μg）を 1 日 1 回、および 2 用量の UMEC（15.6 μg および 31.25 μg）を 1 日 2 回、NDPI を用いて投与した時の有効性および安全性をプラセボと比較して評価する後 期第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、3 期不完全ブロッククロスオーバー試験 である。本試験では、実対照薬として TIO（1 日 1 回ハンディヘラーで投与）を非盲検で投 与した。本試験の試験デザインを 2.7.3.1.3.1.1.3.に記載した。 2.7.4.1.1.3.1.3. VI 試験 B2C111045 試験は、COPD 患者を対象として 5 用量の VI（3 μg、6.25 μg、12.5 μg、25 μg および 50 μg）を 1 日 1 回 28 日間投与した時の用量反応性、有効性および安全性を評価する 後期第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験である。 本試験の試験デザインを 2.7.3.1.3.2.1.1.に記載した。 HZC112206 および HZC112207 試験は、COPD 患者を対象として 3 用量の FF/VI（50/25 μg、 100/25 μg および 200/25 μg）ならびに FF 100 μg、FF 200 μg、および VI 25 μg を 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価した第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、プラセボ 対照、二重盲検、並行群間比較試験である。 COPD と診断され、10 pack-years 以上の喫煙歴のある 40 歳以上の男女を組み入れた。ス クリーニング時にサルブタモール投与後の FEV1／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 以下、サ ルブタモール投与後の FEV1 が予測値の 70%以下、および英国医学研究協議会の呼吸困難評 価指標（mMRC）が 2 以上を適格性の基準を満たした被験者を対象とした。 Apr 09 2014 16:32:28 2.7.4 - p. 8 2.7.4. 臨床的安全性 安全性は有害事象、通常の臨床検査値（カリウムおよびグルコースを含む）、バイタルサ インならびに 12 誘導心電図および 24 時間ホルター心電図（一部の被験者集団）により評価 した。 HZC102871 および HZC102970 試験は、COPD 患者を対象として 3 用量の FF/VI（50/25 μg、 100/25 μg および 200/25 μg）を 1 日 1 回（朝投与）52 週間投与した時の有効性および安全性 を VI 25 μg と比較して評価した第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較試 験である。 COPD と診断され、現在または過去に 10 pack-years 以上の喫煙歴があり、サルブタモール 投与後の FEV1/FVC 比が 0.70 以下、および FEV1 が予測正常値の 70%以下である 40 歳以上 の男女の適格性の基準を満たした被験者を対象とした。本試験の対象集団は、スクリーニン グ前 12 ヵ月以内に、1 回以上の COPD の増悪（全身性／経口ステロイド薬投与、抗生物質 投与および／または入院を必要とする）の病歴がある、すなわちより重度の COPD 患者集 団であるという点で他試験の COPD 患者集団とは異なった。安全性は有害事象、臨床検査 値、バイタルサインおよび 12 誘導心電図により評価した。 2.7.4.1.1.3.2. 臨床薬理試験 本承認申請では、UMEC（吸入、経口および静脈内投与）、VI（吸入、経口および静脈内 投与）、ならびに UMEC および VI の併用または配合投与について、COPD の維持療法とし ての 1 日 1 回投与の長期投与時の安全性をさらに裏付ける 36 本の臨床薬理試験を安全性の 総合的な臨床開発プログラムに含めた。この 36 試験の一覧を表 2.7.4.1-4 に示した。これら の試験の概要を表 2.7.6-1 臨床薬理試験一覧表および表 2.7.6-2 臨床試験一覧表に示した。 表 2.7.4.1-4 臨床薬理試験 Type of Study Number of Studies Studies All Clinical Pharmacology Studies (36 studies total) UMEC/VI a 5 DB2113208, DB2113950, DB2114635, DB2114636, DB2114637 UMEC 9 AC4105209, AC4105211, AC4110106, AC4106889, AC4108123, AC4112008, AC4113377, AC4115487, AC4112014 VI (including 22 B2C10001, B2C101762 c, B2C104604 c, B2C106093 c, B2C106180, b GW642444H) B2C106181, B2C106996 c, B2C108562, B2C108784, B2C110165, B2C112205, DB1112146, B2C111401 c, DB1111509/AC2111509, DB1112017, HZA102934, HZA102936, HZA102940, HZA105548, HZA105871, HZA111789, HZA113970 a. 試験に含まれる UMEC/VI 群には、UMEC または VI の単独投与群も含まれる可能性がある。 b. GW642444H は GW642444 の α-フェニルケイ皮酸塩である（VI は GW642444 のトリフェニル酢酸塩）。 c. 喘息患者対象試験。 2.7.4.1.1.3.3. 喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する試験 喘息患者を対象に VI 単剤群または FF との配合剤投与時の VI の効果を評価するために ICS 単剤群が含まれる 8 試験については LABA の安全性を支持するデータとして記載した。 詳細は以下に示す。 VI、FF および FF/VI は、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。実対照薬のフルチカゾンプロ ピオン酸エステル（FP）ならびに SALM はディスカス®を用いて 1 日 2 回投与した。 Apr 09 2014 16:32:28 2.7.4 - p. 9 2.7.4. 臨床的安全性 表 2.7.4.1-5 に喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する各試験の治療群を示し、その 概要を 2.7.4.5.9.3.に示した。 表 2.7.4.1-5 Study B2C109575 HZA113310 B2C112060 HZA106837 HZA106839 HZA106827 HZA106829 HZA113989 PLA ○ ○ ○ ○ 喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する試験における治療群 FF/VI FF/VI 100/25 200/25 FF 100 FF 200 SALM 50 ○ ○ ○ ○ ○ FP 500 VI 3 ○ VI 6.25 ○ ○a b VI 12.5 ○ ○ VI 25 ○ ○ ○ VI 50 ○ ○ ○ ○ b ○ b ○ ○ ○ ○ ○ PLA：プラセボ Note: すべての用量を μg で示した。 B2C109575、HZA113310 および B2C112060 試験ではすべての被験者で ICS を併用した。 a. VI 6.25 は 1 日 1 回および 1 日 2 回でも投与を行った。 b. SALM 50 および FP 500 は 1 日 2 回投与した。 B2C109575 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、ICS を併用して VI（3 μg、6.25 μg、 12.5 μg、25 μg および 50 μg）を 1 日 1 回 4 週間投与した時の有効性および安全性をプラセボ と比較して評価した後期第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセ ボ対照、用量設定試験である。 HZA113310 試験は、18 歳以上の喘息患者を対象とし、ICS を併用して VI（6.25 μg 1 日 1 回、6.25 μg 1 日 2 回、12.5 μg 1 日 1 回および 25 μg 1 日 1 回）を 7 日間投与した時の有効性 （FEV1 トラフ値）および安全性をプラセボと比較して評価した後期第Ⅱ相、多施設共同、 二重盲検、プラセボ対照、5 期、クロスオーバー試験である。 B2C112060 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、ICS を併用して VI 25 μg 1 日 1 回お よび SALM 50 μg 1 日 2 回を 12 週間投与した時の有効性および安全性をプラセボと比較して 評価した第Ⅲ相、多施設共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較、プラセボ対照試験 である。 HZA106837 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、FF/VI 100/25 μg を 24～76 週間投与 した時の、最初の喘息増悪までの時間を FF 100 μg と比較して有効性および安全性を評価す る第Ⅲ相、多施設共同、二重盲検、並行群間比較試験である。 HZA106839 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、FF/VI 100/25 μg および FF/VI 200/25 μg を 52 週間 1 日 2 回投与した時の安全性および忍容性を、FP 500 μg と比較して評 価する（各群 2：2：1 で無作為割付け）、第Ⅲ相、多施設共同、二重盲検、並行群間比較試 験である。 HZA106827 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、FF/VI 100/25 μg を 12 週間投与した 時の有効性および安全性を、FF 100 μg およびプラセボと比較して評価する第Ⅲ相、多施設 共同、二重盲検、並行群間比較試験である。 Apr 09 2014 16:32:29 2.7.4 - p. 10 2.7.4. 臨床的安全性 HZA106829 試験は、12 歳以上の喘息患者を対象とし、FF/VI 200/25 μg を 24 週間 1 日 2 回 投与した時の有効性および安全性を、FF 200 μg および FP 500 μg と比較して評価する第Ⅲ相、 多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験である。 HZA113989 試験は、18 歳以上の日本人喘息患者を対象とし、FF/VI 100/25 μg、FF/VI 200/25 μg および FF 100 μg を 52 週間投与した時の安全性および忍容性を評価する第Ⅲ相、 多施設共同、非盲検、非対照試験である。 これらの試験では気管支拡張薬投与前の FEV1 が予測値の 40～90%（HZA113310 試験では 40～85%、HZA106837 では 50～90%ならびに HZA113989 試験では 50%以上）および FEV1 に可逆性（12%以上および 200 mL 以上）のある患者の適格性の基準を満たした被験者を対 象とした。生命を脅かす喘息の病歴、呼吸器系の合併症、スクリーニング前 3 ヵ月以内にス テロイド薬投与の必要な喘息増悪またはその他の臨床的に重要な疾患を合併した患者は除外 した。 これらの試験では、もっとも発現頻度の高い有害事象、LABA の安全性上注目すべき有害 事象、死亡、死亡に至らなかった重篤な有害事象、治験中止に至った有害事象、グルコース への作用およびカリウムへの作用、12 誘導心電図ならびに 24 時間ホルター心電図を安全性 評価項目とした。各試験で実施した VI の安全性に関連する安全性評価項目を表 2.7.4.1-6 に 示した。 表 2.7.4.1-6 喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する試験の LABA に関連する 安全性評価項目 B2C 109575 HZA 113310 B2C 112060 HZA 106837 HZA 106839 HZA 106827 HZA 106829 HZA 113989 Adverse Events a ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Glucose and potassium ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○c ○ Study ECGs ○ ○ c b ○c Holter Monitoring ○ c ○ b ECG：心電図 a. 死亡、死亡に至らなかった重篤な有害事象、注目すべき有害事象および中止に至った有害事象を含む。 b. 一部の被験者集団に関する評価項目 c. 心拍数および補正 QT（QTc）間隔を含む。 また、FF/VI 臨床開発プログラムで、喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する 8 試 験のうち、国内長期投与試験である HZA113989 試験を除く 7 試験に、4 試験［FF/VI の反復 経口吸入投与試験（HZA113126、HZA114624 および HZA113090 試験）および HPA-axis 試 験（HZA106851 試験）］を加え、喘息の複合評価項目（喘息に関連した入院、挿管および 死亡）に関する併合解析を行った。本承認申請では、その結果も安全性データとして含めた。 これら 4 試験の詳細を 2.7.4.5.9.3.に示した。 Apr 09 2014 16:32:29 2.7.4 - p. 11 2.7.4. 2.7.4.1.1.3.4. 臨床的安全性 海外で実施中の臨床試験 海外で以下の 6 本の臨床試験が海外の安全性の総合的な臨床開発プログラムにおける安全 性のカットオフ日（ 年 月 日）時点で実施中であった。 第Ⅲ相、アジア人の COPD 患者を対象とし、UMEC/VI を 24 週間投与した時の有効性 および安全性を評価する試験（DB2114634 試験） 第Ⅲ相、COPD 患者を対象とし、UMEC/VI および UMEC 単剤を 4 週間投与した時の運 動耐容能試験（CRT116277 試験） 第Ⅱ相、喘息患者を対象とした UMEC 単剤 3 期クロスオーバー試験（ALA116402 試 験） 第Ⅲ相、COPD 患者を対象とし、FF/VI、FF 単剤および VI 単剤を投与した時の臨床ア ウトカムズおよび心血管系疾患のリスク増加を評価する試験（HZC113782 試験） 第Ⅲ相、COPD 患者を対象とし、FF/VI および VI 単剤を 24 週間投与した時の動脈壁の 硬化を評価する試験（試験 HZC113108 試験） 第Ⅲ相、アジア系青少年および成人の喘息患者を対象とし、FF/VI を 1 日 1 回投与した 時の有効性および安全性を FP を 1 日 2 回投与した時と比較して評価する試験 （HZA113714 試験） 2.7.4.1.1.3.5. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験は、COPD 患者を対象として UMEC/VI 125/25 μg（1 日 1 回朝投与、1 回 1 吸入） を NDPI を用いて 52 週間投与した時の安全性および忍容性を評価する第Ⅲ相、多施設共同、 オープン試験である。本試験の試験デザインを 2.7.6.DB2115362 試験に示した。 本試験の対象は、スクリーニング時に日本のガイドラインにおいて COPD と診断され、 Visit 1 に 10 pack-years 以上の喫煙歴があるおよびサルブタモール吸入後の FEV1/FVC が 70% 未満であり、FEV1 が予測値の 80%未満である等の適格性の基準を満たした患者とした。 本試験の主要評価項目は、治療期間（52 週）に発現したすべての有害事象の発現頻度と 重症度とした。安全性の副次評価項目は臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査）、バ イタルサイン、12 誘導心電図検査とした。 2.7.4.1.1.4. 臨床試験のグループ分け UMEC/VI 臨床開発プログラムおよび FF/VI 臨床開発プログラムのうち、COPD 患者を対 象とした本承認申請における主要な安全性データである 18 試験のグループ分けを表 2.7.4.1-7 に示した。 Apr 09 2014 16:32:29 2.7.4 - p. 12 2.7.4. 表 2.7.4.1-7 Study DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 DB2113359 DB2114417 DB2114418 AC4115408 AC4113589 HZC112206 HZC112207 HZC102871 HZC102970 B2C111045 DB2113120 AC4113073 AC4115321 DB2115362 臨床的安全性 COPD 患者を対象とした臨床試験のグループ分け Integrated Study Groupings 主要な有効性 運動耐容能 併合対象の COPD 試験 試験 臨床試験 (4 試験) (2 試験) (14 試験) ○a ○a ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○b ○b ○ ○ ○ Groupings Not Integrated 長期投与試験 安全性を支持 国内長期試験 (3 試験) するその他の （1 試験） 臨床試験 (3 試験) ○ ○ ○ c c ○ ○ ○ ○ a. ホルター心電図を実施した一部の被験者から収集したデータについて併合を行った。 b. HZC112206 および HZC112207 試験から得られたデータは、併合対象の COPD 臨床試験グループ（14 試験）で併合し、 要約した。また、このグループとは別に、この 2 試験のデータのみでも併合した。当該試験からは VI 25 μg とプラセボ のデータのみを使用し、UMEC/VI は設定されていなかった。 c. HZC102871 および HZC102970 試験から得られたデータは、併合対象の COPD 臨床試験グループ（14 試験）で併合し、 要約した。また、このグループとは別に、これら 2 試験だけでも長期投与試験グループの安全性データ報告のため併合し た。当該試験からは VI 25 μg のみを使用し、UMEC/VI は設定されていなかった。 臨床薬理試験の安全性データは試験デザイン、投与量、投与期間および被験者集団が異な るため併合しなかった。同様に、海外で実施中の臨床試験の安全性データも併合しなかった。 2.7.4.1.1.4.1. 主要な有効性試験 主要な有効性試験（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験）を、 本承認申請における安全性評価の主要な試験のグループとした。これら 4 試験のデザインは、 いずれも同様で、COPD 患者を対象とした 24 週間投与、無作為化、二重盲検、並行群間比 較であった。このうちの 2 試験（DB2113360 および DB2113374 試験）は TIO を、残りの 2 試験（DB2113361 および DB2113373 試験）はプラセボを対照群と設定した。主要評価項目、 被験者集団および投与期間は 4 試験で同様であった。これらの試験ですべての安全性データ を併合した。さらに、プラセボ対照の 2 試験で、ホルター心電図を一部の被験者で測定し、 本概要中に併合した結果を記述した。 2.7.4.1.1.4.2. 長期投与試験 長期投与試験グループは、COPD 患者を対象とした 52 週間投与の 3 試験とした。 UMEC/VI 試験（1 試験：DB2113359 試験）には UMEC 単剤群が含まれており、FF/VI 臨床 Apr 09 2014 16:32:30 2.7.4 - p. 13 2.7.4. 臨床的安全性 開発プログラムの試験（2 試験：HZC102871 および HZC102970 試験）には VI 単剤群が含ま れている。DB2113359 試験のデータは、HZC102871 および HZC102970 試験と評価した実薬 群、被験者集団および評価時期が異なることから（2.7.4.1.1.3.1.）、HZC102871 および HZC102970 試験のデータとは併合しなかった。本概要には、DB2113359 試験については総 括報告書（CSR）のデータを記載し、HZC102871 および HZC102970 試験については VI 25 μg 治療群の安全性データを併合した結果を示した。これらの長期投与試験は、治療期間 が異なることから主要な有効性試験のグループに含めなかった。 2.7.4.1.1.4.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験グループは DB2114417 および DB2114418 試験とした。これらは COPD 患 者を対象とした 12 週間投与、運動耐容能、肺機能および安全性を評価する、無作為化、二 重盲検、プラセボ対照、2 期不完全ブロック、クロスオーバー試験であった。DB2114417 試 験の一部の被験者集団で、シャトルウォーキング試験時に心肺機能測定を行った点を除いて、 2 試験は同様のデザインであり、安全性データを併合した。これらの 2 試験は、主要な有効 性試験とは試験デザイン（並行群間比較 vs.クロスオーバー）、被験者集団および治療期間 が異なることから主要な有効性試験グループに含めなかった。 2.7.4.1.1.4.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験のグループは、COPD 患者を対象とし、UMEC/VI 臨床開発プ ログラムおよび FF/VI 臨床開発プログラムのうちの、治療期間が 4 週間以上であり、 UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 群を含む試験とした。COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開発プログラムおよび FF/VI 臨床開発プログラムの 17 試験のうち 14 試験が上述の条件 に該当したことから、本承認申請ではこの 14 試験を併合対象の COPD 臨床試験のグループ としてデータを併合した。 2.7.4.1.1.4.5. 安全性を支持するその他の臨床試験 安全性を支持するその他の臨床試験グループ（COPD 患者を対象とした 3 試験： DB2113120、AC4113073 および AC4115321 試験）は、試験デザインおよび治療群が異なる ことから併合しなかった（2.7.6.DB2113120 試験、2.7.6.AC4113073 試験および 2.7.6.AC4115321 試験）。これら 3 試験については、本概要の安全性を支持するその他の臨 床試験の項に CSR のデータを示した。 2.7.4.1.1.4.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 国内で実施された長期投与試験は DB2115362 試験のみであり、本概要には CSR のデータ を示した。 Apr 09 2014 16:32:30 2.7.4 - p. 14 2.7.4. 2.7.4.1.1.5. 2.7.4.1.1.5.1. 臨床的安全性 解析対象集団 COPD の臨床試験 Intent-to-Treat（ITT）集団は主要な安全性解析対象集団であり、併合対象の各 14 試験およ び併合解析においてホルター心電図のデータを除くすべての併合された安全性評価項目の解 析対象集団とした。また安全性を支持するその他の臨床試験のうち DB2113120 試験の主要 な安全性解析対象集団とした。ITT 集団の定義は各試験で一致していた。 ITT 集団：ITT 集団は、治療群に無作為割付けされ、治療期間中に 1 回以上治験薬を投 与されたすべての被験者の集団。無作為化された被験者は、治験薬を投与されていない 明確な証拠がない限りは治験薬を投与されたものとみなした。 modified ITT（mITT）集団は安全性を支持するその他の臨床試験の 2 試験（AC4115321 お よび AC4113073 試験）の主要な安全性解析対象集団とした。 mITT 集団：mITT 集団は、ITT 集団と同様に、無作為割付けされ、治験薬が少なくとも 1 回投与されたすべての被験者と定義した。ただし、ITT 集団は無作為化された治験薬 に基づいたが、mITT 集団は実際に投与された治験薬が無作為割付け時に予定された治 験薬と異なる場合には実際に投与された治験薬の治療群に基づいた集団とした。また、 無作為化された被験者は、治験薬を投与されていない明確な証拠がない限りは治験薬を 投与されたものとみなした。 ホルター心電図の解析対象集団は、ホルター心電図データのある被験者の集団であり、 DB2113361 および DB2113373 試験で設定した 24-Hour（TFH）集団と同じとした。 TFH 集団：ITT 集団のうち、24 時間連続スパイロメトリーデータまたはホルター心電 図データを測定した被験者集団。 16 時間以上のホルター心電図データがある被験者において心拍数および不整脈（異所性 心室期外収縮および異所性上室期外収縮）を含むホルター心電図異常所見を示した。 2.7.4.1.1.5.2. 臨床薬理試験 本承認申請の安全性の評価に用いた UMEC/VI の臨床薬理試験に、GlaxoSmithKline （GSK）が実施した UMEC 単剤群、VI 単剤群（および対応する VI 単剤群のない FF/VI 群）または UMEC/VI 群を設定した成人を対象とした試験（吸入、経口または静脈内投与） を含めた。すべての臨床薬理試験の安全性解析対象集団は、1 回以上治験薬を投与されたす べての被験者の集団とした。 2.7.4.1.1.5.3. 喘息患者を対象とした VI の安全性を支持する試験 喘息の複合評価項目を含む喘息患者を対象とした VI および FF/VI 投与試験の安全性の評 価にも ITT 集団（2.7.4.1.1.5.1. COPD の臨床試験の定義と同様）を用いた。HZA106839 試験 におけるホルター心電図データは、一部の被験者集団（各治療群の 50%以上）で測定された。 16 時間以上のホルター心電図のデータがある被験者において、心拍数および異所性心室期 Apr 09 2014 16:32:30 2.7.4 - p. 15 2.7.4. 臨床的安全性 外収縮のデータを示した。ホルター心電図データがあるすべての被験者において、ホルター 心電図異常所見を示した。 2.7.4.1.1.5.4. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験の安全性の解析対象集団を ITT 集団とした。本試験の ITT 集団の定義を、治療期間 中に治験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者集団とした。 2.7.4.1.1.6. 統計学的手法 本承認申請の併合解析に関する詳細については Summary Document Analysis Plan（SDAP） に示す。併合対象の COPD 臨床試験の各臨床試験の解析計画書（RAP）については、各試験 の解析計画書に示す。 本概要で記載している評価項目の解析方法は、各試験の RAP に記載されている解析方法 と同様であるが追加解析を行った。すべてのデータの取り扱いの規定は、各臨床試験の RAP の規定と一致させた。 本承認申請での COPD 患者を対象とした臨床試験の併合解析／データの取り扱い方法に ついて個々の CSR と異なる点を以下に示した。 UMEC/VI 臨床開発プログラムの併合解析における有害事象のコード化および分類は、 ICH（日米 EU 医薬品規制調和国際会議）国際医薬用語集（MedDRA；version 15.0）を 用い、器官別大分類（SOC）および基本語（PT）により行った。MedDRA は定期的に 更新されるため、過去の試験で報告された用語と異なる可能性がある。国内長期投与試 験（DB2115362 試験）における有害事象のコード化および分類は、MedDRA version15.1 を用いて器官別大分類（SOC）および基本語（PT）により行った。 FF/VI 臨床開発プログラムの統計解析は、各試験のすべての治療群について実施したが、 主要治療群の結果のみ表示した。 死亡および入院を含むすべての重篤な有害事象の叙述は、独立盲検下判定委員会により、 以下の臨床試験のグループあるいは個々の臨床試験で判定された（主要な有効性試験、 運動耐容能試験、DB2113359 および AC4115408 試験）。 以下の試験の併合データについて MACE の解析を実施した（主要な有効性試験、運動 耐容能試験、DB2113359 および AC4115408 試験）。 併合対象の COPD 臨床試験に含まれる、2 期不完全ブロッククロスオーバーで行われた運 動耐容能試験（DB2114417 および DB2114418 試験）について、被験者は、以下の項目にお いて 2 種類以上の治療群で集計されている可能性があることから、以下の項目のデータ表示 には各治療群の被験者数に加え、被験者数の合計を示す合計欄を設けた。DB2114417 または DB2114418 試験の被験者は、他の UMEC/VI、UMEC、VI の試験にも参加した可能性がある。 被験者の内訳 人口統計学的特性 Apr 09 2014 16:32:30 2.7.4 - p. 16 2.7.4. 病歴、COPD の病歴および喫煙歴 曝露状況 有害事象 臨床的安全性 SDAP で計画されていた解析のおもな変更を以下に示す。 治療期間中のすべての有害事象のうち、注目すべき有害事象は、死亡に至った有害事象 を含めて要約した。死亡被験者については最終投与日を特定することは困難なことから、 死亡に至った注目すべき有害事象については治療期間中と治療期間終了後を区別せず、 治療期間中の有害事象および治療期間終了後の有害事象をあわせて要約した。 12 誘導心電図およびホルター心電図の異常の要約は、各来院時の臨床的に重要な異常 のある被験者数ではなく、各来院時の 12 誘導心電図またはホルター心電図のデータが ある被験者数を分母とした。 解析は狭義の MACE を使用して実施し、「狭義の MACE」の結果として記載した。こ の分析では、「広義の MACE」の定義である注目すべき有害事象の「心血管系作用」 グループの死亡に至らなかった「心筋虚血」サブグループの代わりに、死亡に至らなか った心筋梗塞［急性心筋梗塞（PT）および心筋梗塞（PT）のみを含む］に限定した。 治療期間中の注目すべき有害事象を、主要な有効性試験グループの ITT 集団において、 2 つの UMEC/VI の治療群（62.5/25 μg および 125/25 μg）を UMEC/VI 治療群とし、2 つ の UMEC の治療群（62.5 μg および 125 μg）を UMEC 群として要約した。 主要な有効性試験グループの ITT 集団において、治療期間中の有害事象、重篤な有害事 象および注目すべき有害事象を、VI を含む群および VI を含まない群について要約した。 よくみられた治験薬と関連がある有害事象として、治療期間中にいずれかの UMEC/VI 群で 1%を超えて発現し、UMEC/VI 群においてプラセボ群と比較して 1%以上高い発現 頻度の有害事象を、主要な有効性試験グループの ITT 集団および長期安全性試験 （DB2113359 試験）の ITT 集団において要約した。 主要な有効性試験の ITT 集団において、治療期間中の有害事象、重篤な有害事象、試験 中止に至った有害事象、治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象およ び治療期間中の注目すべき有害事象を、サルブタモールの可逆性の有無別および ICS の 使用の有無別について要約した。 SDAP の固定後から本概要作成までに行われた MedDRA version の変更により、SDAP に記載されていない PT が追加され、注目すべき有害事象（2.7.4.2.1.5.2）のコード化に 使用した。また、SDAP に記載されていた 1 つの PT（消化管運動低下）は、注目すべ き有害事象のコード化に使用しなかった。 国内長期投与試験（DB2115362 試験）では統計的側面からの中間解析、早期中止基準の設 定は行わなかった。ただし、治療期間に移行し、中止に至らなかったすべての被験者の 24 週間の投与が完了した時点で、24 週までの症例報告書（CRF）のデータを固定し（データカ ットオフ日： Apr 09 2014 16:32:31 年 月 日）、集計解析を実施した。 2.7.4 - p. 17 2.7.4. 臨床的安全性 主要な解析である有害事象の発現頻度、副次的な解析である臨床検査値、バイタルサイン、 12 誘導心電図について要約を行った。 2.7.4.1.1.7. データの表示方法 データ表示にあたっては、実際の治療群ではなく、無作為割付けされた治療群で示した。 本概要では本文中の治療法を以下のように表示する。 プラセボ群：プラセボ UMEC 62.5 μg 群：UMEC 62.5 μg1 日 1 回投与 UMEC 125 μg 群：UMEC 125 μg1 日 1 回投与 UMEC 群：UMEC 62.5 μg 群 + UMEC 125 μg 群 VI 25 μg 群：VI 25 μg1 日 1 回投与 UMEC/VI 62.5/25 μg 群：UMEC/VI 62.5/25 μg1 日 1 回投与 UMEC/VI 125/25 μg 群：UMEC/VI 125/25 μg1 日 1 回投与 UMEC/VI 群：UMEC/VI 62.5/25 μg 群 + UMEC/VI 125/25 μg 群 TIO 群：TIO 1 日 1 回投与 VI を含む群：UMEC/VI 62.5/25 μg 群 + UMEC/VI 125/25 μg 群 + VI 25 μg 群 VI を含まない群：プラセボ群 + UMEC 62.5 μg 群 + UMEC 125 μg 群 + TIO 群 （1 日 1 回投与および 1 日 2 回投与が設定されている場合） UMEC 125 μg QD 群：UMEC 125 μg1 日 1 回投与 UMEC 250 μg QD 群：UMEC 250 μg1 日 1 回投与 UMEC 500 μg QD 群：UMEC 500 μg1 日 1 回投与 UMEC 1000 μg QD 群：UMEC 1000 μg1 日 1 回投与 UMEC 125 μg BD 群：UMEC 125 μg1 日 2 回投与 UMEC 250 μg BD 群：UMEC 250 μg1 日 2 回投与 Apr 09 2014 16:32:31 2.7.4 - p. 18 2.7.4. 2.7.4.1.2. 2.7.4.1.2.1. 臨床的安全性 全般的な曝露状況 曝露状況の概略 併合対象の COPD 臨床試験グループに含まれる 14 試験において、8138 例の COPD 患者が UMEC/VI、UMEC、VI、プラセボまたは TIO を 1 回以上投与された（表 2.7.4.1-8）。2454 例の被験者が UMEC/VI（62.5/25 μg または 125/25 μg）、1663 例の被験者が UMEC（62.5 μg または 125 μg）、2501 例の被験者が VI 25 μg、1637 例の被験者がプラセボおよび 423 例の 被験者が TIO を投与された。 表 2.7.4.1-8 各試験の被験者数（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Number of Subjects a,b UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 Study Grouping/ Treated Study Number Primary Efficacy Studies DB2113361 DB2113373 4733 842 832 DB2113360 DB2113374 Long-term Studies DB2113359 562 NA 226 HZC102871 818 NA NA HZC102970 c,d Exercise Studies DB2114417 655 282 272 DB2114418 Other Studies Integrated with All COPD Clinical Studies AC4115408 206 NA NA AC4113589 142 NA NA B2C111045 202 NA NA HZC112206 820 NA NA HZC112207 All COPD Clinical Studies 8138 1124 1330 VI 25 Placebo TIO 418 629 1034 555 423 NA 227 NA 109 NA NA NA 818 NA NA 89 91 140 321 NA 69 NA NA 69 71 NA NA NA 101 68 71 101 NA NA NA NA NA 408 412 NA 576 1087 2501 1637 423 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.02, Table 1.03, Table 1.04, Table 8.19, Table 8.20, DB2113359 CSR Table 7.01, AC4115408 CSR Table 7.01, AC4113589 CSR Table 7.01, B2C111045 CSR Table 8.01 ISS：Integrated Summary of Safety NA：該当せず a. 治験薬が 1 回以上投与された被験者数 b. グループ内、試験内で治験薬を投与された総被験者数 c. 一部の被験者は先行する試験に登録されている場合がある。 d. クロスオーバー試験の被験者は複数の治験薬を投与されており、投与された治療群ごとにそれぞれ集計した。 2.7.4.1.2.2. 2.7.4.1.2.2.1. 試験グループごとの曝露状況 主要な有効性試験 主要な有効性試験において計画された治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露状 況を、UMEC/VI 群（62.5/25 μg および 125/25 μg）、UMEC 群（62.5 μg および 125 μg）、VI 25 μg 群、プラセボ群および TIO 群ごとに、曝露期間（日）、曝露量（総人・年）および曝 露期間の範囲で示した（表 2.7.4.1-9）。 Apr 09 2014 16:32:31 2.7.4 - p. 19 2.7.4. 表 2.7.4.1-9 臨床的安全性 治験薬の曝露状況（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Exposure (days) n Mean SD Median Min Max Total Subject-years Exposure Range of Exposure n 1 day >4 weeks >8 weeks >12 weeks >16 weeks >20 weeks >24 weeks N=555 UMEC/VI 62.5/25 N=842 UMEC/VI 125/25 N=832 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 N=423 555 136.6 55.39 167.0 1 192 842 150.1 44.11 168.0 1 177 832 147.6 46.97 168.0 1 179 418 146.7 47.03 168.0 1 179 629 144.5 48.53 167.0 1 183 1034 145.3 47.85 168.0 1 206 423 149.5 45.75 167.0 1 176 207.52 345.92 336.27 167.88 248.89 411.20 173.09 555 555 (100) 495 (89) 468 (84) 452 (81) 415 (75) 405 (73) 169 (30) 842 842 (100) 793 (94) 774 (92) 749 (89) 722 (86) 705 (84) 326 (39) 832 832 (100) 782 (94) 747 (90) 729 (88) 698 (84) 684 (82) 281 (34) 418 418 (100) 395 (94) 377 (90) 364 (87) 345 (83) 341 (82) 154 (37) 629 629 (100) 585 (93) 558 (89) 538 (86) 509 (81) 498 (79) 200 (32) 1034 1034 (100) 961 (93) 927 (90) 897 (87) 844 (82) 822 (79) 343 (33) 423 423 (100) 395 (93) 382 (90) 374 (88) 365 (86) 359 (85) 116 (27) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.03 Max：最大値、Min：最小値、SD：標準偏差 2.7.4.1.2.2.2. 2.7.4.1.2.2.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 DB2113359 試験の計画された治療期間は 12 ヵ月間（364 日間）であった。曝露状況を、 UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群およびプラセボ群ごとに、曝露期間（日）、曝露期 間の範囲で示した（表 2.7.4.1-10）。 表 2.7.4.1-10 治験薬の曝露状況（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Exposure (days), n Mean SD Median Min, Max Length of Exposure (days) 1-91 92-182 183-273 274-364 >364 N=109 109 269.4 127.54 357.0 1, 372 18 (17) 13 (12) 7 (6) 52 (48) 19 (17) UMEC 125 N=227 227 269.0 125.52 357.0 1, 375 Number (%) of Subjects 30 (13) 31 (14) 20 (9) 111 (49) 35 (15) UMEC/VI 125/25 N=226 226 285.3 114.18 357.5 1, 371 19 (8) 31 (14) 25 (11) 114 (50) 37 (16) Source: DB2113359 CSR Table 7.01 2.7.4.1.2.2.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 HZC102871 および HZC102970 試験の計画された治療期間は 52 週間（365 日間）であった。 VI 25 μg 群の曝露期間の中央値は 363.0 日間であった（平均値：295.2 日間）。VI 25 μg に無 Apr 09 2014 16:32:32 2.7.4 - p. 20 2.7.4. 臨床的安全性 作為に割り付けられ、1 回以上投与された 818 例の被験者の曝露量（総人・年）は 661 人・ 年であり、曝露期間は 381 例（47%）の被験者で 48～52 週間、209 例（26%）の被験者では 52 週間より長かった。 2.7.4.1.2.2.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験の計画された治療期間は 12 週間（84 日間）であった。曝露状況を、 UMEC/VI 群（62.5/25 μg および 125/25 μg）、UMEC 群（62.5 μg および 125 μg）、VI 25 μg 群およびプラセボ群ごとに曝露期間（日）、曝露量（総人・年）および曝露期間の範囲で示 した（表 2.7.4.1-11） 表 2.7.4.1-11 治験薬の曝露状況（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Exposure (days) n Mean SD Median Min. Max. Total Subject-years Exposure Range of Exposure n >4 weeks >8 weeks >12 weeks N=321 UMEC/VI 62.5/25 N=282 UMEC/VI 125/25 N=272 UMEC 62.5 N=89 UMEC 125 N=91 VI 25 N=140 321 77.8 20.17 85.0 1 96 282 80.5 16.23 85.0 1 103 272 80.4 16.50 85.0 1 101 89 81.4 12.73 85.0 11 91 91 77.7 21.07 85.0 2 95 140 78.5 19.39 85.0 2 112 68.36 62.13 59.90 19.84 19.35 30.07 321 302 (94) 284 (88) 199 (62) 282 273 (97) 260 (92) 183 (65) 272 262 (96) 252 (93) 189 (69) 89 88 (99) 83 (93) 60 (67) 91 85 (93) 80 (88) 57 (63) 140 133 (95) 123 (88) 93 (66) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.04 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとにそれぞれ集計した。 2.7.4.1.2.2.4. 併合対象の COPD 臨床試験 曝露状況を、UMEC/VI 群（62.5/25 μg および 125/25 μg）、UMEC 群（62.5 μg および 125 μg）、VI 25 μg 群、プラセボ群および TIO 群ごとに、曝露期間（日）、曝露量（総人・ 年）および曝露期間の範囲で示した（表 2.7.4.1-12）。 Apr 09 2014 16:32:32 2.7.4 - p. 21 2.7.4. 表 2.7.4.1-12 治験薬の曝露状況（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Exposure (days) n Mean SD Median Min. Max. Total Subject-years Exposure Range of Exposure n >4 weeks >8 weeks >12 weeks >24 weeks >36 weeks >48 weeks >52 weeks 臨床的安全性 N=1637 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 UMEC/VI 125/25 N=1330 UMEC 62.5 N=576 UMEC 125 N=1087 VI 25 N=2501 N=423 1637 119.3 77.85 110.0 1 372 1124 132.6 49.33 166.0 1 177 1330 157.3 87.71 167.0 1 371 576 128.3 50.62 165.0 1 179 1087 152.7 97.48 166.0 1 375 2501 185.7 112.78 168.0 1 384 423 149.5 45.75 167.0 1 176 534.77 408.05 572.68 202.38 454.36 1271.25 173.09 1637 1366 (83) 1251 (76) 1103 (67) 394 (24) 73 (4) 66 (4) 19 (1) 1124 1066 (95) 1034 (92) 932 (83) 326 (29) 0 0 0 1330 1262 (95) 1212 (91) 1129 (85) 462 (35) 160 (12) 146 (11) 37 (3) 576 548 (95) 522 (91) 450 (78) 154 (27) 0 0 0 1087 954 (88) 900 (83) 827 (76) 370 (34) 154 (14) 133 (12) 35 (3) 2501 2296 (92) 2153 (86) 2045 (82) 1147 (46) 622 (25) 590 (24) 209 (8) 423 395 (93) 382 (90) 374 (88) 116 (27) 0 0 0 TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.02 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとにそれぞれ集計した。 2.7.4.1.2.2.5. 安全性を支持するその他の臨床試験 2.7.4.1.2.2.5.1. DB2113120 試験 DB2113120 試験の計画された治療期間は 28 日間であった。曝露期間の中央値は UMEC/VI 500/25 μg 群（N=42）およびプラセボ群（N=9）ともに 27.0 日間であった（平均値：それぞ れ 25.9 および 27.2 日間）。 2.7.4.1.2.2.5.2. AC4113073 試験 治療期間は、3 期の 14 日間の治験薬投与期間およびその間の 10～14 日間のウォッシュア ウト期間で構成されていた。治験薬投与期間の曝露期間の中央値はすべての実薬群およびプ ラセボ群で 14.0～15.0 日間であった。曝露期間の平均値は UMEC QD 群および UMEC BD 群 で 13.4～15.1 日間、ならびに TIO 群で 14.3 日間であった。 2.7.4.1.2.2.5.3. AC4115321 試験 治療期間は、3 期の 7 日間の治験薬投与期間およびその間の 10～14 日間のウォッシュア ウト期間で構成されていた。曝露期間の中央値は、各治験薬投与期間で 7.0～8.0 日間であり （平均値：7.2～7.5 日間）、各治験薬投与期間の被験者の大半（75%以上）の曝露期間は 7 日間以上であった。 2.7.4.1.2.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 治験薬の曝露状況を表 2.7.4.1-13 に示す。治療期間の平均日数（SD）は 336.4 日 （74.99）であった。 Apr 09 2014 16:32:32 2.7.4 - p. 22 2.7.4. 表 2.7.4.1-13 臨床的安全性 治験薬の曝露状況（DB2115362 試験、ITT 集団） 治療期間（日） 投与時期別の投与例数（%） n 平均値（SD） 中央値 最小値-最大値 投与 0 週目～12 週目 投与 13 週目～24 週目 投与 25 週目～36 週目 投与 37 週目～52 週目 投与 52 週超 UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 130 336.4 (74.99) 363.0 5-371 130 (100) 126 (97) 122 (94) 116 (89) 11 (8) Source: DB2115362 CSR Table 5.19 Note: 治療期間＝投与終了日－投与開始日+1 2.7.4.1.2.3. 2.7.4.1.2.3.1. 被験者の内訳 主要な有効性試験 無作為化された 4733 例の被験者を主要な有効性試験の ITT 集団とした（表 2.7.4.1-14）。 被験者の大半が試験を完了した（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 76～80%、プラセ ボ群で 70%および TIO 群で 83%）。治験を中止したおもな理由は、効果不十分（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 5～10%、プラセボ群で 15%および TIO 群で 5%）および有害事 象（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 6～8%、プラセボ群および TIO 群で 5%）であっ た。COPD の増悪による効果不十分は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 4～7%、プ ラセボ群で 11%および TIO 群で 4%であった。 Apr 09 2014 16:32:33 2.7.4 - p. 23 2.7.4. 表 2.7.4.1-14 臨床的安全性 被験者の内訳（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=555 N=842 N=832 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 664 (80) 168 (20) 324 (78) 94 (22) 477 (76) 781 (76) 253 (24) 48 (6) 38 (5) 33 (4) 13 (2) 34 (8) 20 (5) 18 (4) 7 (2) 41 (7) 60 (10) 46 (7) 4 (<1) 59 (6) 86 (8) 71 (7) 23 (2) 20 (5) 20 (5) 16 (4) 1 (<1) 281 (6) 346 (7) 279 (6) 67 (1) TIO Total N=423 N=4733 Completion status, n(%) Completed a 387 (70) 676 (80) 168 166 Withdrawn (30) (20) Primary/subreason for withdrawal b, n (%) 26 (5) 53 (6) Adverse event 81 (15) 41 (5) Lack of efficacy 60 (11) 35 (4) Exacerbation 8 (1) 11 (1) Protocol deviation Subject reached protocoldefined stopping criteria ECG abnormality Laboratory Abnormality Holter monitoring abnormality Study closed/terminated Lost to follow-up Withdrew consent Subject relocated Frequency of visits Burden of procedures Other 152 (24) 353 (83) 3662 (77) 70 1071 (23) (17) 25 (5) 26 (3) 34 (4) 13 (3) 22 (3) 40 (4) 11 (3) 171 (4) 16 (3) 23 (3) 32 (4) 7 (2) 14 (2) 30 (3) 11 (3) 133 (3) 0 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 4 (<1) 9 (2) 3 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 8 (1) 9 (<1) 0 35 (<1) 0 1 (<1) 27 (5) 3 (<1) 5 (<1) 4 (<1) 8 (1) 0 3 (<1) 32 (4) 3 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 19 (2) 0 4 (<1) 31 (4) 5 (<1) 6 (<1) 4 (<1) 14 (2) 0 0 20 (5) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 10 (2) 0 2 (<1) 23 (4) 1 (<1) 0 4 (<1) 15 (2) 0 5 (<1) 40 (4) 6 (<1) 7 (<1) 4 (<1) 16 (2) 0 3 (<1) 15 (4) 0 2 (<1) 5 (1) 8 (2) 0 18 (<1) 188 (4) 20 (<1) 24 (<1) 30 (<1) 90 (2) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.17 a. 後観察を除く最終来院予定日に来院し、その来院時に中止しなかった被験者は試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由として一つの理由のみ記録した。中止理由のサブカテゴリーについては、複数選択することも、まっ たく選択しないことも可能とした。 DB2113361 および DB2113373 試験を併合した ITT 集団（N=3021）における被験者の内訳 は、4 つの主要な有効性試験の被験者の内訳と同様であった。 2.7.4.1.2.3.2. 2.7.4.1.2.3.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 563 例の被験者が無作為化され、そのうち 562 例の被験者を ITT 集団とした。 各治療群の被験者の大半が試験を完了した（UMEC 125 μg 群：59%、UMEC/VI 125/25 μg 群：63%、プラセボ群：61%）（表 2.7.4.1-15）。治験実施計画書に規定された中止基準に より治験を中止した被験者の割合は、プラセボ群（7%）と比較して UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群において高く（各 16%）、特に 12 誘導心電図の異常（UMEC 125 μg 群で 5%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 6%、プラセボ群で 0%）およびホルター心電図の異常 （UMEC 125 μg 群で 11%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 12%、プラセボ群で 7%）において顕著 であった（12 誘導心電図およびホルター心電図の異常についてはそれぞれ 2.7.4.4.2.2.2.1.お よび 2.7.4.4.2.3.2.1.）。効果不十分により中止に至った被験者はプラセボ群（8%）において、 UMEC 125 μg 群（1%）および UMEC/VI 125/25 μg 群（1%未満）より多かった。 Apr 09 2014 16:32:33 2.7.4 - p. 24 2.7.4. 表 2.7.4.1-15 臨床的安全性 被験者の内訳（DB2113359 試験、ITT 集団） N=109 Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=227 N=226 66 (61) 43 (39) 133 (59) 94 (41) 143 (63) 83 (37) 342 (61) 220 (39) 13 (12) 9 (8) 4 (4) 2 (2) 8 (7) 0 8 (7) 0 2 (2) 1 (<1) 8 (7) 1 (<1) 1 (<1) 0 6 (6) 21 (9) 3 (1) 1 (<1) 6 (3) 37 (16) 12 (5) 26 (11) 1 (<1) 4 (2) 7 (3) 16 (7) 3 (1) 2 (<1) 3 (1) 9 (4) 17 (8) 1 (<1) 1 (<1) 6 (3) 36 (16) 13 (6) 26 (12) 0 3 (1) 5 (2) 15 (7) 3 (1) 0 3 (1) 9 (4) 51 (9) 13 (2) 6 (1) 14 (2) 81 (14) 25 (4) 60 (11) 1 (<1) 9 (2) 13 (2) 39 (7) 7 (1) 3 (<1) 6 (1) 24 (4) Placebo Completion Status Completed a Withdrawn Primary reason/subreason b for withdrawal Adverse event Lack of efficacy COPD exacerbations Protocol deviations Subject reached protocol-defined stopping criteria ECG abnormality Holter abnormality Lab abnormality Study closed/terminated Lost to follow-up Withdrew consent Subject relocated Frequency of visits Burden of procedures Other Total N=562 Source: DB2113359 CSR Table 5.03 Note: 臨床検査値異常のため中止と報告された被験者は、肝機能検査値に関する中止基準には該当しなかった。また、こ の被験者は治験責任医師により治験実施計画書に規定された臨床検査値異常の中止基準のため中止と報告されたが、その 臨床検査値異常は特定されず、有害事象としても報告されなかった。 a. 後観察を除く最終来院（Visit 7）を完了し、その来院時に中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由として一つの理由のみを記録した。中止理由のサブカテゴリーについては、複数選択することも、ま ったく選択しないことも可能であった。 2.7.4.1.2.3.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 HZC102871 および HZC102970 試験において、818 例の被験者が VI 25 μg 群に無作為に割 り付けられ、これらの被験者を ITT 集団とした（表 2.7.4.1-16）。被験者の大半（71%）が 試験を完了し、29%の被験者が治験を中止した。治験を中止したおもな理由は、同意撤回 （8%）続いて効果不十分（7%）および有害事象（6%）であった。COPD の増悪による効果 不十分は 4%で報告された。 Apr 09 2014 16:32:33 2.7.4 - p. 25 2.7.4. 表 2.7.4.1-16 臨床的安全性 被験者の内訳（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） VI 25 N=818 Completion Status, n (%) Completed a Completed Treatment Period b Withdrawn Primary/Subreason for Withdrawal c, n (%) Adverse event Lack of efficacy Exacerbation Protocol deviation Subject reached protocol-defined stopping criteria d Study closed/terminated e Lost to follow-up Investigator discretion Withdrew consent 578 (71) 580 (71) 240 (29) 47 (6) 59 (7) 35 (4) 15 (2) 21 (3) 3 (<1) 17 (2) 14 (2) 64 (8) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.02 a. 電話による後観察期間まで実施した被験者を、試験完了とみなした。 b. 最終来院日に来院した被験者を治療期間完了とみなした。 c. 中止理由はおもな理由のみを記録し、中止理由のサブカテゴリーは必ずしも記録する必要はないものとした。 d. 治験中止基準には、臨床検査値の臨床的に重要な変動、12 誘導心電図の臨床的に重要な異常、事前に規定した肝機能 検査項目の異常および妊娠が含まれる。 e. 治験実施医療機関での治験中止（closure）により中止となった被験者とした。 2.7.4.1.2.3.3. 運動耐容能試験 655 例の被験者が事前に設定した投与順に無作為に割り付けられ、これらの被験者を運動 耐容能試験の ITT 集団とした（表 2.7.4.1-17）。被験者の大半が治療期間を完了した （UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 81～90%、プラセボ群で 83%）。全体として、治 験を中止したおもな理由は、効果不十分（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群で 2～ 8%、プラセボ群で 8%）および有害事象（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群で 3～ 6%、プラセボ群で 5%）であった。COPD の増悪による効果不十分は UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群で 2～8%、プラセボ群で 6%であった。 Apr 09 2014 16:32:33 2.7.4 - p. 26 2.7.4. 表 2.7.4.1-17 臨床的安全性 被験者の内訳（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo N=321 Completion status, n (%) Completed a Withdrawn Primary/subreason for withdrawal b, n (%) Adverse event Lack of efficacy Exacerbation Protocol deviation Subject reached protocoldefined stopping criteria ECG abnormality Laboratory abnormality Study closed/terminated Lost to follow-up Withdrew consent Subject relocated Frequency of visits Burden of procedures Other UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=282 N=272 UMEC 62.5 N=89 UMEC 125 N=91 VI 25 N=140 N=655 Total 267 (83) 54 (17) 242 (86) 40 (14) 236 (87) 36 (13) 80 (90) 9 (10) 76 (84) 15 (16) 114 (81) 26 (19) 475 (73) 180 (27) 16 (5) 26 (8) 20 (6) 3 (<1) 0 12 (4) 13 (5) 12 (4) 2 (<1) 4 (1) 10 (4) 15 (6) 13 (5) 3 (1) 0 3 (3) 2 (2) 2 (2) 0 1 (1) 3 (3) 7 (8) 7 (8) 1 (1) 0 9 (6) 9 (6) 8 (6) 2 (1) 1 (<1) 53 (8) 72 (11) 62 (9) 11 (2) 6 (<1) 0 0 0 3 (<1) 6 (2) 2 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 4 (1) 0 0 2 (<1) 7 (2) 2 (<1) 0 1 (<1) 4 (1) 0 0 1 (<1) 4 (1) 3 (1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (1) 0 0 0 3 (3) 0 1 (1) 0 2 (2) 0 0 0 1 (1) 3 (3) 0 0 1 (1) 3 (3) 1 (<1) 0 0 2 (1) 3 (2) 0 0 2 (1) 1 (<1) 6 (<1) 0 1 (<1) 12 (2) 25 (4) 4 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 14 (2) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.18 Note: いずれの治験薬投与期間も完了した被験者は、投与された治療群ごとおよび Total に含めて集計した。第 2 治験薬 投与期間の前に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間および Total のいずれにおいても中止例として集計した。第 2 治 験薬投与期間中に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間の完了例として、また第 2 治験薬投与期間および Total の中止 例として集計した。 a. 治療期間の最終来院日に来院し、その来院時で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由として、一つの理由のみを記録した。中止理由のサブカテゴリーについては、複数選択することも、 まったく選択しないことも可能であった。 2.7.4.1.2.3.4. 併合対象の COPD 臨床試験 8138 例の被験者が無作為化され、これらの被験者を併合対象の COPD 臨床試験の ITT 集 団とした（表 2.7.4.1-18）。被験者の大半が治療期間を完了した（UMEC/VI 群、UMEC 群 および VI 群で 74～82%、プラセボ群で 74%および TIO 群で 83%）。全体として、治験を中 止したおもな理由は効果不十分（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 4～7%、プラセボ 群で 10%および TIO 群で 5%）および有害事象（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 6～ 7%、プラセボ群で 6%および TIO 群で 5%）であった。COPD の増悪による効果不十分は、 UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 4～6%、プラセボ群で 7%および TIO 群で 4%であっ た。 Apr 09 2014 16:32:34 2.7.4 - p. 27 2.7.4. 表 2.7.4.1-18 臨床的安全性 被験者の内訳（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 TIO Total N=423 N=8138 Completion status, n (%) 1206 (74) 431 Withdrawn (26) Primary/subreason for withdrawal b, n (%) Adverse event 91 (6) Lack of efficacy 160 (10) Exacerbation 122 (7) Protocol deviation 29 (2) Subject reached protocol58 (4) defined stopping criteria ECG abnormality 22 (1) Laboratory abnormality 0 Holter monitoring 17 (1) abnormality Study closed/terminated 2 (<1) Lost to follow-up 12 (<1) Withdrew consent 65 (4) Subject relocated 6 (<1) Frequency of visits 6 (<1) Burden of procedures 9 (<1) Other 17 (1) Completed a 918 (82) 206 (18) 1043 (78) 287 (22) 466 (81) 110 (19) 807 (74) 280 (26) 1868 (75) 633 (25) 353 (83) 70 (17) 6121 (75) 2017 (25) 65 (6) 54 (5) 47 (4) 13 (1) 75 (6) 54 (4) 47 (4) 22 (2) 38 (7) 27 (5) 25 (4) 7 (1) 69 (6) 76 (7) 58 (5) 12 (1) 154 (6) 180 (7) 138 (6) 48 (2) 20 (5) 20 (5) 16 (4) 1 (<1) 512 (6) 571 (7) 453 (6) 132 (2) 30 (3) 70 (5) 14 (2) 65 (6) 80 (3) 11 (3) 328 (4) 27 (2) 0 45 (3) 0 8 (1) 2 (<1) 31 (3) 1 (<1) 31 (1) 2 (<1) 11 (3) 0 175 (2) 5 (<1) 3 (<1) 28 (2) 4 (<1) 34 (3) 9 (<1) 0 95 (1) 0 5 (<1) 39 (3) 5 (<1) 3 (<1) 6 (<1) 23 (2) 4 (<1) 13 (<1) 49 (4) 8 (<1) 7 (<1) 7 (<1) 25 (2) 0 0 24 (4) 2 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 12 (2) 4 (<1) 11 (1) 43 (4) 4 (<1) 2 (<1) 8 (<1) 27 (2) 3 (<1) 26 (1) 119 (5) 6 (<1) 7 (<1) 6 (<1) 17 (<1) 0 3 (<1) 15 (4) 0 2 (<1) 5 (1) 8 (2) 13 (<1) 70 (<1) 354 (4) 31 (<1) 30 (<1) 45 (<1) 129 (2) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.16 Note: クロスオーバー試験では、すべての治験薬投与期間を完了した被験者は投与された治療群ごとおよび Total に含め て集計した。 Note:いずれの治験薬投与期間も完了した被験者は、投与された治療群ごとおよび Total に含めて集計した。第 2 治験薬投 与期間の前に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間および Total のいずれにおいても中止例として集計した。第 2 治験 薬投与期間中に中止した被験者は、第 1 治験薬投与期間の完了例として、また第 2 治験薬投与期間および Total の中止例 として集計した。 a. 治療期間の最終来院日に来院し、その来院時に中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由として、一つの理由のみを記録した。中止理由のサブカテゴリーについては、複数選択することも、 まったく選択しないことも可能であった。 2.7.4.1.2.3.5. 2.7.4.1.2.3.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、52 例の被験者が治療群に無作為に割り付けられ、そのうち 51 例の被験者［UMEC/VI 500/25 μg 群（N=42）およびプラセボ群（N=9）］を ITT 集団とした。 7 例（14%）の被験者が試験を中止し（すべて UMEC/VI 500/25 μg 群）、内訳は有害事象 2 例（4%）、効果不十分 2 例（4%）ならびに追跡不能、治験責任医師の判断および同意撤回 が各 1 例（2%）であった。 2.7.4.1.2.3.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、179 例の被験者が治験薬の投与順に無作為に割り付けられ、そ のうち 176 例の被験者を mITT 集団とした。この内訳は、UMEC QD 群が、UMEC 62.5 μg QD 群（N=35）、UMEC 125 μg QD 群（N=34）、UMEC 250 μg QD 群（N=36）、UMEC 500 μg QD 群（N=38）および UMEC 1000 μg QD 群（N=32）、UMEC BD 群が、UMEC Apr 09 2014 16:32:34 2.7.4 - p. 28 2.7.4. 臨床的安全性 62.5 μg BD 群（N=34）、UMEC 125 μg BD 群（N=37）および UMEC 250 μg BD 群（N=33） であり、プラセボ群（N=158）および TIO 群（N=35）であった。これらのうち、41 例 （23%）の被験者が試験を中止し、135 例（77%）の被験者が試験を完了した。治験を中止 したおもな理由は有害事象（8%）、治験実施計画書で定義された中止基準に抵触（7%）お よび同意撤回（5%）であった。 2.7.4.1.2.3.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、163 例の被験者が治験薬の投与順に無作為に割り付けられ、こ れらの被験者を mITT 集団とした。この内訳は、UMEC QD 群が、UMEC 15.6 μg QD 群 （N=60）、UMEC 31.25 μg QD 群（N=57）、UMEC 62.5 μg QD 群（N=59）および UMEC 125 μg QD 群（N=60）、UMEC BD 群が、UMEC 15.6 μg BD 群（N=56）および UMEC 31.25 μg BD 群（N=58）であり、プラセボ群（N=60）および TIO 群（N=56）であった。 mITT 集団の被験者の大半（90%）が試験を完了した。全体として、治験を中止したおもな 理由は、同意撤回が 6 例（4%）、続いて有害事象および効果不十分がいずれも 4 例（2%） であった。 2.7.4.1.2.3.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 被験者の内訳を表 2.7.4.1-19 に示す。同意を取得し、スクリーニングを実施した 159 例が 被験者として登録された。そのうち、131 例が治験薬の投与を開始したが、1 例（被験者番 号：000363）が GCP 違反［規定来院時（Visit 3）に治験契約外の医師が被験者対応］のため 投与を中止した。この GCP 違反の 1 例は ITT 集団から除外することとした。なお、この被 験者に有害事象は認められなかった。 GCP 違反の 1 例を除く 130 例中、112 例が治験を完了し、18 例が治験を中止した。中止 理由は、有害事象が 13 例、効果不十分が 2 例、同意撤回が 3 例であった。 表 2.7.4.1-19 被験者の内訳（DB2115362 試験、ITT 集団） UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 被験者の内訳、例数（%） 治験を完了した被験者 早期中止 おもな中止理由 有害事象 効果不十分 同意撤回 112 (86) 18 (14) 13 (10) 2 (2) 3 (2) Source: DB2115362 CSR Table 5.01 Apr 09 2014 16:32:34 2.7.4 - p. 29 2.7.4. 2.7.4.1.3. 臨床的安全性 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性 2.7.4.1.3.1. グループごとの人口統計学的特性およびその他の特性 2.7.4.1.3.1.1. 主要な有効性試験 ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療群で同様であった（表 2.7.4.1-20 および表 2.7.4.1-21）。ITT 集団の大半が白人（84%）および男性（68%）であり、平均年齢は 63.3 歳 であった（中央値 64 歳）。ITT 集団の 8%がヒスパニック／ラテン系であった。ボディマス 指数（BMI）の平均値は 26.77 kg/m2 であり、わずかに体重超過の傾向がみられた。 表 2.7.4.1-20 人口統計学的特性（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo N=555 Age (years) n 555 Mean 62.2 SD 8.79 Median 62.0 Min 40 Max 86 Gender, n 555 Female 185 (33) Male 370 (67) Ethnicity, n 555 Hispanic or 26 (5) Latino Not Hispanic 529 (95) or Latino Height (cm) n 555 Mean 168.5 SD 9.12 Median 169.0 Min 139 Max 190 Weight (kg) n 555 Mean 76.20 SD 19.386 Median 75.00 Min 34.0 Max 170.0 Body mass index (kg/m2) n 555 Mean 26.70 SD 6.003 Median 26.20 Min 12.3 Max 50.7 Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 UMEC/VI 62.5/25 N=842 UMEC/VI 125/25 N=832 VI 25 N=1034 TIO Total N=423 N=4733 842 63.6 8.71 64.0 40 86 842 249 (30) 593 (70) 842 832 63.4 8.40 64.0 40 84 832 269 (32) 563 (68) 832 418 64.0 9.16 64.0 40 93 418 120 (29) 298 (71) 418 629 63.6 8.45 64.0 40 86 629 211 (34) 418 (66) 629 1034 62.8 8.74 63.0 40 88 1034 341 (33) 693 (67) 1034 423 63.9 8.94 64.0 41 88 423 130 (31) 293 (69) 423 4733 63.3 8.71 64.0 40 93 4733 1505 (32) 3228 (68) 4733 97 (12) 62 (7) 37 (9) 42 (7) 57 (6) 61 (14) 382 (8) 745 (88) 770 (93) 381 (91) 587 (93) 977 (94) 362 (86) 4351 (92) 842 169.1 9.72 169.5 144 198 832 169.5 9.15 170.0 138 200 418 168.7 9.34 168.0 138 200 629 169.1 8.82 169.0 142 198 1034 169.1 8.93 170.0 142 196 423 168.7 9.00 169.0 146 192 4733 169.0 9.16 169.0 138 200 842 77.87 19.426 75.50 34.3 160.9 831 76.50 17.895 75.50 36.0 170.0 418 75.62 18.643 73.00 36.2 153.1 629 75.91 18.754 75.00 33.8 160.1 1033 77.50 18.911 75.50 37.0 146.1 423 77.20 19.348 74.00 40.7 157.3 4731 76.83 18.886 75.00 33.8 170.0 842 27.15 6.065 26.50 14.5 55.9 831 26.49 5.307 25.80 13.9 52.5 418 26.46 5.595 25.70 14.5 47.1 629 26.42 5.791 26.10 14.4 56.7 1033 26.99 5.914 26.30 13.3 48.3 423 26.99 5.818 26.30 15.1 53.2 4731 26.77 5.801 26.10 12.3 56.7 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.24 Apr 09 2014 16:32:35 2.7.4 - p. 30 2.7.4. 表 2.7.4.1-21 臨床的安全性 人口統計学的特性（人種）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo African American/ African Heritage American Indian or Alaska Native Asian Central/South Asian Heritage Japanese/East Asian Heritage/ Southeast Asian Heritage Mixed Asian Heritage Native Hawaiian or Other Pacific Islander White African-American/ African Heritage and American Indian or Alaska Native and White African-American/ African Heritage and White American Indian or Alaska Native and Asian American Indian or Alaska Native and White Asian and White N=555 18 (3) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=842 N=832 30 (4) 22 (3) Number (%) of Subjects UMEC UMEC VI 62.5 125 25 N=418 N=629 N=1034 14 (3) 10 (2) 19 (2) TIO Total N=423 14 (3) N=4733 127 (3) 1 (<1) 16 (2) 22 (3) 3 (<1) 0 25 (2) 20 (5) 87 (2) 49 (9) 0 73 (9) 1 (<1) 77 (9) 1 (<1) 35 (8) 0 77 (12) 0 76 (7) 2 (<1) 38 (9) 0 425 (9) 4 (<1) 49 (9) 72 (9) 76 (9) 35 (8) 77 (12) 74 (7) 38 (9) 421 (9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 475 (86) 0 694 (82) 0 699 (84) 0 354 (85) 1 (<1) 533 (85) 0 902 (87) 0 340 (80) 0 3997 (84) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 7 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 10 (2) 27 (3) 11 (1) 10 (2) 8 (1) 9 (<1) 10 (2) 85 (2) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.39 DB113361 および DB2113373 試験を併合した ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療 群で同様であり、また主要な有効性試験の 4 試験を併合した人口統計学的特性と同様であっ た。 2.7.4.1.3.1.2. 2.7.4.1.3.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 ITT 集団における人口統計学的特性は治療群間でおおむね同様であった（表 2.7.4.1-22）。 ITT 集団の大半が白人（94%）および男性（67%）であり、平均年齢は 61.3 歳であった。 ITT 集団の 8%がヒスパニック／ラテン系であった。BMI の平均値は 27.91 kg/m2 であり、わ ずかに体重超過の傾向がみられた。 Apr 09 2014 16:32:35 2.7.4 - p. 31 2.7.4. 表 2.7.4.1-22 臨床的安全性 人口統計学的特性（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Demographic Characteristic N=109 Age (years) Mean 60.1 SD 8.28 Min, Max 41, 82 Gender Female, n (%) 36 (33) Male, n (%) 73 (67) Ethnicity Hispanic/Latino, n (%) 7 (6) Not Hispanic/Latino, n (%) 102 (94) Race White, n (%) 104 (95) African American/African heritage, n (%) 3 (3) American Indian or Alaska native, n (%) 0 Asian, n (%) 2 (2) Central/South Asian heritage 0 Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage 2 (2) Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 Height (cm) Mean 169.8 SD 9.85 Min, Max 148, 196 Weight (kg) Mean 79.68 SD 17.996 Min, Max 37.3, 137.3 Body Mass Index (kg/m2), n Mean 27.65 SD 5.885 Min, Max 13.6, 43.3 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 N=562 61.7 9.10 40, 85 61.4 9.01 40, 84 61.3 8.92 40, 85 82 (36) 145 (64) 70 (31) 156 (69) 188 (33) 374 (67) 17 (7) 210 (93) 19 (8) 207 (92) 43 (8) 519 (92) 214 (94) 13 (6) 0 0 0 0 0 211 (93) 14 (6) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 529 (94) 30 (5) 0 3 (<1) 0 3 (<1) 0 168.0 8.67 143, 188 168.3 9.51 143, 190 168.5 9.26 143, 196 78.98 16.420 46.6, 130.0 79.00 17.453 36.0, 136.0 79.12 17.123 36.0, 137.3 28.05 5.881 17.3, 54.6 27.89 5.859 16.4, 51.3 27.91 5.864 13.6, 54.6 Total Source: DB2113359 CSR Table 5.11, Table 5.13 Note: 人種の組み合わせの詳細を DB2113359 CSR Table 5.14 に示す。 2.7.4.1.3.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 2 本の 52 週間長期投与試験の VI 25 μg 群において、ITT 集団である 818 例の被験者の大 半が白人（85%）、男性（58%）であり、平均年齢は 63.6 歳であった（中央値 64 歳）（表 2.7.4.1-23、表 2.7.4.1-24）。ITT 集団の 18%がヒスパニック／ラテン系であった。BMI の平 均値は 26.74 kg/m2 であり、わずかに体重超過の傾向がみられた。 Apr 09 2014 16:32:35 2.7.4 - p. 32 2.7.4. 表 2.7.4.1-23 臨床的安全性 人口統計学的特性（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） VI 25 N=818 Age (years) n Mean SD Median Min, Max Gender, n Female Male Ethnicity, n Hispanic or Latino Not Hispanic or Latino Height (cm) n Mean SD Median Min, Max Weight (kg) n Mean SD Median Min, Max Body mass index (kg/m2) n Mean SD Median Min, Max 818 63.6 9.36 64.0 40, 87 818 344 (42) 474 (58) 818 148 (18) 670 (82) 818 167.3 9.64 167.5 142, 201 816 75.13 18.866 72.00 36.5, 191.4 816 26.74 5.921 26.01 14.5, 63.2 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.04 表 2.7.4.1-24 人口統計学的特性（人種）（HZC102871 および HZC102970 試験、 ITT 集団） n African-American/African Heritage American Indian or Alaska Native Asian Central/South Asian Heritage Japanese/East Asian Heritage/ Southeast Asian Heritage Mixed Asian Heritage Native Hawaiian or Other Pacific Islander White African-American/African Heritage and White American Indian or Alaska Native and White Asian and White Number (%) of Subjects VI 25 N=818 817 18 (2) 26 (3) 43 (5) 1 (<1) 41 (5) 1 (<1) 0 691 (85) 0 39 (5) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.06 2.7.4.1.3.1.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験の人口統計学的特性を表 2.7.4.1-25 および表 2.7.4.1-26 に示す。ITT 集団 の大半が白人（97%）、男性（55%）であり、平均年齢は 62.0 歳であった（中央値 62.0 Apr 09 2014 16:32:36 2.7.4 - p. 33 2.7.4. 臨床的安全性 歳）。全被験者が非ヒスパニック／ラテン系であった。BMI の平均値は 27.07 kg/m2 であり、 わずかに体重超過の傾向がみられた。 表 2.7.4.1-25 人口統計学的特性（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Age (years), n Mean SD Median Min Max Gender, n Female Male Ethnicity, n Hispanic or Latino Not Hispanic or Latino Height (cm), n Mean SD Median Min Max Weight (kg), n Mean SD Median Min Max Body mass index (kg/m2), n Mean SD Median Min Max N=321 321 62.0 8.20 62.0 42 84 321 141 (44) 180 (56) 321 0 321 (100) 321 169.4 9.16 170.0 148 191 321 77.22 17.706 76.90 33.9 133.6 UMEC/VI 62.5/25 N=282 282 62.0 7.88 62.0 43 81 282 122 (43) 160 (57) 282 0 282 (100) 282 170.1 8.83 170.0 148 193 282 77.82 17.680 77.05 40.0 132.7 321 26.82 5.457 26.77 15.1 43.0 282 26.75 5.224 26.45 16.0 47.5 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=272 N=89 N=91 272 89 91 61.8 61.7 63.2 8.25 7.92 8.77 63.0 62.0 64.0 41 44 44 81 84 84 272 89 91 131 (48) 36 (40) 43 (47) 141 (52) 53 (60) 48 (53) 272 89 91 0 0 0 272 (100) 89 (100) 91 (100) 272 89 91 168.9 169.4 168.7 9.20 8.58 9.40 168.0 170.0 168.0 148 148 151 193 188 188 272 89 91 78.23 77.46 76.97 19.113 20.534 19.713 77.05 74.30 77.00 33.9 45.9 40.0 141.5 188.0 141.5 272 27.31 5.792 26.83 15.1 47.0 89 26.92 6.439 26.32 16.6 62.8 VI 25 N=140 140 61.5 8.21 62.0 41 81 140 60 (43) 80 (57) 140 0 140 (100) 140 170.1 9.26 169.0 151 193 140 79.65 17.913 78.00 41.9 131.8 N=655 655 62.0 8.09 62.0 41 84 655 292 (45) 363 (55) 655 0 655 (100) 655 169.5 9.09 170.0 148 193 655 78.10 18.885 77.10 33.9 188.0 140 27.44 5.431 27.08 15.8 47.0 655 27.07 5.736 26.74 15.1 62.8 91 26.90 5.961 26.45 15.2 43.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.25 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 Apr 09 2014 16:32:36 2.7.4 - p. 34 Total 2.7.4. 表 2.7.4.1-26 臨床的安全性 人口統計学的特性（人種）（DB2114417 および DB2114418 試験、 ITT 集団） Placebo African-American/ African Heritage American Indian or Alaska Native Asian Central/South Asian Heritage Japanese/East Asian Heritage/ Southeast Asian Heritage Mixed Asian Heritage Native Hawaiian or Other Pacific Islander White American Indian or Alaska Native and White Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=272 N=89 N=91 4 (1) 5 (6) 1 (1) N=321 9 (3) UMEC/VI 62.5/25 N=282 10 (4) 0 0 1 (<1) 0 1 (1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 312 (97) 0 269 (95) 2 (<1) 267 (98) 0 83 (93) 0 89 (98) 0 134 (96) 1 (<1) 634 (97) 2 (<1) VI 25 N=140 5 (4) N=655 17 (3) Total Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.40 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群および Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験の人口統計学的特性（表 2.7.4.1-27 および表 2.7.4.1-28）は、 主要な有効性試験の人口統計学的特性（表 2.7.4.1-20 および表 2.7.4.1-21）とおおむね同様 であった。すべての治療群において、ITT 集団の大半が白人（86%）、男性（66%）であり、 平均年齢は 62.9 歳であった（中央値 63 歳）。ITT 集団の 7%がヒスパニック／ラテン系であ った。BMI の平均値は 26.85 kg/m2 であり、わずかに体重超過の傾向がみられた。 Apr 09 2014 16:32:36 2.7.4 - p. 35 2.7.4. 表 2.7.4.1-27 Placebo N=1637 Age (years) n 1637 Mean 62.0 SD 8.46 Median 62.0 Min 40 Max 86 Gender, n 1637 Female 575 (35) Male 1062 (65) Ethnicity, n 1637 Hispanic or 51 (3) Latino Not Hispanic or 1586 (97) Latino Height (cm) n 1637 Mean 169.3 SD 9.07 Median 170.0 Min 137 Max 196 Weight (kg) n 1636 Mean 77.21 SD 18.592 Median 75.90 Min 33.9 Max 170.0 Body mass index (kg/m2) n 1636 Mean 26.85 SD 5.699 Median 26.30 Min 12.3 Max 54.4 人口統計学的特性（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） UMEC/VI 62.5/25 N=1124 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 62.5 UMEC 125 125/25 N=576 N=1087 N=1330 VI 25 N=2501 TIO Total N=423 N=8138 1124 63.2 8.53 63.0 40 86 1124 371 (33) 753 (67) 1124 1330 62.7 8.51 63.0 40 84 1330 470 (35) 860 (65) 1330 576 63.4 9.05 63.0 40 93 576 181 (31) 395 (69) 576 1087 63.0 8.66 63.0 40 86 1087 398 (37) 689 (63) 1087 2501 62.9 9.01 63.0 40 88 2501 904 (36) 1597 (64) 2501 423 63.9 8.94 64.0 41 88 423 130 (31) 293 (69) 423 8138 62.9 8.77 63.0 40 93 8138 2788 (34) 5350 (66) 8138 97 (9) 81 (6) 37 (6) 59 (5) 219 (9) 61 (14) 605 (7) 1027 (91) 1249 (94) 539 (94) 1028 (95) 2282 (91) 362 (86) 7533 (93) 1124 169.3 9.52 170.0 144 198 1330 169.2 9.23 169.0 138 200 576 169.0 9.24 169.0 138 200 1087 168.9 8.87 169.0 142 198 2501 168.5 9.25 168.0 142 201 423 168.7 9.00 169.0 146 192 8138 168.9 9.20 169.0 137 201 1124 77.85 18.995 76.00 34.3 160.9 1329 77.28 18.094 76.50 33.9 170.0 576 76.51 19.725 74.00 34.0 188.0 1087 76.56 18.041 75.00 33.8 160.1 2498 76.37 18.782 74.00 34.6 191.4 423 77.20 19.348 74.00 40.7 157.3 8133 76.89 18.727 75.00 33.8 191.4 1124 27.05 5.866 26.50 14.5 55.9 1329 26.90 5.529 26.25 13.9 52.5 576 26.67 5.974 25.89 12.5 62.8 1087 26.77 5.717 26.30 14.4 56.7 2498 26.80 5.899 26.16 13.3 63.2 423 26.99 5.818 26.30 15.1 53.2 8133 26.85 5.803 26.20 12.3 63.2 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.23 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 Apr 09 2014 16:32:37 臨床的安全性 2.7.4 - p. 36 2.7.4. 表 2.7.4.1-28 臨床的安全性 人口統計学的特性（人種）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo N=1637 African-American/ African 42 (3) Heritage American Indian or 2 (<1) Alaska Native Asian 118 (7) Central/South 0 Asian Heritage Japanese/East Asian Heritage/ 118 (7) Southeast Asian Heritage Mixed Asian 0 Heritage Native Hawaiian or Other Pacific 0 Islander White 1462 (89) African-American/ African Heritage and American 0 Indian or Alaska Native and White African-American/ African 2 (<1) Heritage and White American Indian or Alaska Native 0 and Asian American Indian or Alaska Native 11 (<1) and White Asian and White 0 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=1124 N=1330 Number (%) of Subjects UMEC UMEC VI 62.5 125 25 N=576 N=1087 N=2501 TIO Total N=423 N=8138 40 (4) 40 (3) 20 (3) 30 (3) 56 (2) 14 (3) 225 (3) 16 (1) 23 (2) 3 (<1) 1 (<1) 53 (2) 20 (5) 117 (1) 74 (7) 78 (6) 43 (7) 83 (8) 190 (8) 38 (9) 623 (8) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 4 (<1) 0 6 (<1) 73 (6) 77 (6) 43 (7) 83 (8) 185 (7) 38 (9) 616 (8) 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 963 (86) 1177 (88) 498 (86) 964 (89) 2148 (86) 340 (80) 7032 (86) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 7 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 29 (3) 11 (<1) 10 (2) 8 (<1) 50 (2) 10 (2) 128 (2) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.38 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.1.5. 2.7.4.1.3.1.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 ITT 集団の人口統計学的特性はいずれの治療群でもおおむね同様であった。ITT 集団の大 半が白人（86%）、男性（61%）であり、平均年齢は 59.1 歳であった。BMI の平均値は 26.85 kg/m2 であった。プラセボ群と比較して、UMEC/VI 500/25 μg 群の女性の割合が高かっ た（それぞれ 22%および 43%）。 2.7.4.1.3.1.5.2. AC4113073 試験 mITT 集団の人口統計学的特性は大半が白人（98%）、男性（57%）であり、平均年齢は 59.7 歳であった。BMI の平均値は 26.71 kg/m2 であった。 Apr 09 2014 16:32:37 2.7.4 - p. 37 2.7.4. 2.7.4.1.3.1.5.3. 臨床的安全性 AC4115321 試験 mITT 集団の人口統計学的特性は大半が白人（89%）、女性が 52%であり、平均年齢は 59.5 歳であった。BMI の平均値は 27.36 kg/m2 であった。 2.7.4.1.3.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） ITT 集団における人口統計学的特性を表 2.7.4.1-29 に示す。 ITT 集団の人口統計学的特性は大半が男性（92%）であり、平均年齢（±SD）は 70.4 歳 （±7.86）であった。 表 2.7.4.1-29 人口統計学的特性（DB2115362 試験、ITT 集団） n 平均値（SD） 中央値 最小値-最大値 n 日本人 n 女性 男性 n ヒスパニック／ラテン系 非ヒスパニック／ラテン系 n 平均値（SD） 中央値 最小値-最大値 n 平均値（SD） 中央値 最小値-最大値 年齢（歳） 人種、n（%） 性別、n（%） 民族、n（%） 身長（cm） 体重（kg） UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 130 70.4 (7.86) 71.0 40-86 130 130 (100) 130 10 (8) 120 (92) 130 0 130 (100) 130 163.5 (7.20) 163.0 140-182 130 60.84 (12.584) 60.80 38.3-138.2 Source: DB2115362 CSR Table 5.08 2.7.4.1.3.2. 2.7.4.1.3.2.1. 2.7.4.1.3.2.1.1. ベースラインの特性 主要な有効性試験 COPD の病歴 主要な有効性試験のスクリーニング時の COPD の病歴はいずれの治療群でも同様であっ た。COPD と診断されてから 1 年未満の被験者は 9%、1～5 年未満は 37%、5～10 年未満は 30%および 10 年以上は 25%であった。ITT 集団の 66%の被験者が慢性気管支炎、61%の被験 者が肺気腫と診断されており、慢性気管支炎および肺気腫の両方に罹患していると診断され た被験者もみられた。 Apr 09 2014 16:32:37 2.7.4 - p. 38 2.7.4. 2.7.4.1.3.2.1.2. 臨床的安全性 COPD の増悪歴 主要な有効性試験のスクリーニング前 12 ヵ月間をとおして、ITT 集団の大半（68～75%） において経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪はみ られなかった。また、ITT 集団における入院が必要な COPD の増悪も 87～93%でみられなか った。経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪が 1 回 以上みられた被験者は 28%、入院が必要な COPD の増悪が 1 回以上みられた被験者は 10% であった。 2.7.4.1.3.2.1.3. 喫煙歴 主要な有効性試験の ITT 集団におけるスクリーニング時の、喫煙歴は、平均で 38.5 年間、 45.4 pack-years と長かった。スクリーニング時点で、ITT 集団の 50%の被験者が現喫煙者 （スクリーニング前 6 ヵ月以内に禁煙した被験者も含む）、50%の被験者が元喫煙者であっ た。 2.7.4.1.3.2.2. 長期投与試験 2.7.4.1.3.2.2.1. 2.7.4.1.3.2.2.1.1. DB2113359 試験 COPD の病歴 スクリーニング時に、COPD の病歴はいずれの治療群でも同様であった。COPD と診断さ れてから 1 年未満の被験者は 13%、1～5 年未満は 39%、5～10 年未満は 26%および 10 年以 上の被験者は 22%であった。ITT 集団の 70%の被験者が慢性気管支炎、67%の被験者が肺気 腫と診断されており、慢性気管支炎および肺気腫の両方に罹患していると診断された被験者 もみられた。 2.7.4.1.3.2.2.1.2. COPD の増悪歴 スクリーニング前 12 ヵ月間をとおして、ITT 集団の大半（64～69%）において経口または 全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪はみられなかった。また、 ITT 集団における入院が必要な COPD の増悪も 83～86%でみられなかった。 2.7.4.1.3.2.2.1.3. 喫煙歴 ITT 集団におけるスクリーニング時の喫煙歴および喫煙状況は、すべての治療群で同様で あった。全体として、ITT 集団の被験者の喫煙歴は平均で 37.1 年間、41.7 pack-years と長か った。ITT 集団の 63%の被験者が現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内に禁煙した被験者 も含む）であった。 2.7.4.1.3.2.2.2. 2.7.4.1.3.2.2.2.1. HZC102871 および HZC102970 試験 COPD の病歴 52 週間の長期投与試験において、スクリーニング時に COPD と診断されてから 1～5 年未 満の被験者は 33%、5～10 年未満の被験者は 32%であった。これらの被験者以外で、COPD Apr 09 2014 16:32:38 2.7.4 - p. 39 2.7.4. 臨床的安全性 と診断されてから 1 年未満の 5%の被験者を除いた残りの被験者（30%）は、COPD と診断 されてから 10 年以上であった。ITT 集団の 67%の被験者が慢性気管支炎、53%の被験者が 肺気腫と診断されており、慢性気管支炎および肺気腫の両方に罹患していると診断された被 験者もみられた。 2.7.4.1.3.2.2.2.2. COPD の増悪歴 52 週間の長期投与試験の被験者について、スクリーニング前 12 ヵ月間をとおして、経口 または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与、または入院が必要な COPD の増悪を記 録した。本被験者集団はより重度の COPD 患者という点で主要な有効性試験の被験者集団 とは異なっていた。 スクリーニング前 12 ヵ月間に、68 例（8%）の被験者においてステロイド薬または抗生物 質なしで対処可能な COPD の増悪、469 例（57%）の被験者において経口または全身性ステ ロイド薬または抗生物質の必要な COPD の増悪、120 例（15%）の被験者において入院の必 要な COPD の増悪が各 1 回みられた。 2.7.4.1.3.2.2.2.3. 喫煙歴 52 週間の長期投与試験のスクリーニング時点で、44%の被験者が現喫煙者であり、喫煙歴 は平均で 37.4 年間、45.7 pack-years であった。 2.7.4.1.3.2.3. 2.7.4.1.3.2.3.1. 運動耐容能試験 COPD の病歴 運動耐容能試験において、スクリーニング時に COPD と診断されてから 1 年未満の被験 者は 8%、1～5 年未満は 34%、5～10 年未満は 34%および 10 年以上の被験者は 24%であっ た。ITT 集団の 68%の被験者が慢性気管支炎、66%の被験者が肺気腫と診断されており、慢 性気管支炎および肺気腫の両方に罹患していると診断された被験者もみられた。 2.7.4.1.3.2.3.2. COPD の増悪歴 運動耐容能試験において、スクリーニング前 12 ヵ月間をとおして、ITT 集団の被験者の 大半（76～84%）において経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪はみられなかった。また、入院が必要な COPD の増悪も 93～96%でみられな かった。 2.7.4.1.3.2.3.3. 喫煙歴 運動耐容能試験のスクリーニング時の被験者の喫煙歴は、平均で 39.4 年間、48.1 packyears であった。スクリーニング時点で ITT 集団の 62%の被験者が現喫煙者（スクリーニン グ前 6 ヵ月以内に禁煙した被験者も含む）、38%の被験者が元喫煙者であった。 Apr 09 2014 16:32:38 2.7.4 - p. 40 2.7.4. 2.7.4.1.3.2.4. 2.7.4.1.3.2.4.1. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験 COPD の病歴 併合対象の COPD 臨床試験の ITT 集団における COPD の病歴は、主要な有効性試験と同 様であった。すべての治療群で、スクリーニング時に COPD と診断されてから 1 年未満の 被験者は 8%、1～5 年未満が 37%、5～10 年未満が 30%および 10 年以上の被験者は 25%で あった。ITT 集団の 67%の被験者が慢性気管支炎、61%の被験者が肺気腫と診断されており、 慢性気管支炎および肺気腫の両方に罹患していると診断された被験者もみられた。 2.7.4.1.3.2.4.2. COPD の増悪歴 併合対象の COPD 臨床試験において、スクリーニング前 12 ヵ月をとおして、経口または 全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪は UMEC/VI 群および UMEC 群の被験者の大半（71～75%）においてみられず、プラセボ群では 76%、TIO 群では 68%および VI 群では 52%でみられなかった。また、入院が必要な COPD の増悪は UMEC/VI 群および UMEC 群の被験者の大半（90～92%）でみられず、プラセボ群では 92%、TIO 群 では 87%および VI 群では 87%でみられなかった。 52 週間投与の FF/VI 試験ではスクリーニング前 12 ヵ月以内に COPD の増悪歴のある VI 群 818 例の被験者が含まれていたため、経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投 与が必要な 1 回以上の COPD の増悪がみられた被験者の割合は、VI 群では 48%およびすべ ての治療群の合計では 33%と、主要な有効性試験と比較して高かった。スクリーニング前 12 ヵ月以内に入院が必要な COPD の増悪が 1 回以上みられた被験者の割合はすべての治療 群をとおして 8～13%、すべての治療群の合計では 10%であり、主要な有効性試験との違い はみられなかった（2.7.4.1.3.2.1.2.）。 2.7.4.1.3.2.4.3. 喫煙歴 併合対象の COPD 臨床試験の ITT 集団における喫煙歴は、主要な有効性試験と同様であ った。スクリーニング時の喫煙歴は平均で 38.2 年間、45.5 pack-years と長かった。スクリー ニング時点で、ITT 集団の 52%の被験者が現喫煙者（スクリーニング前 6 ヵ月以内に禁煙し た被験者も含む）、48%の被験者が元喫煙者であった。 2.7.4.1.3.2.5. 2.7.4.1.3.2.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 ITT 集団の大半（76%）が、COPD と診断されてから 10 年未満であった。UMEC/VI 500/25 μg 群では COPD と診断されてから 10 年以上の被験者は 12 例（29%）であった。プ ラセボ群ではすべての被験者が COPD と診断されてから 10 年未満であった。ITT 集団の 57%の被験者が慢性気管支炎、67%の被験者が肺気腫と診断されていた。スクリーニング前 12 ヵ月間に、被験者の大半（86%）において経口または全身性ステロイド薬または抗生物質 Apr 09 2014 16:32:38 2.7.4 - p. 41 2.7.4. 臨床的安全性 の投与が必要な COPD の増悪はみられず、入院が必要な COPD の増悪がみられた被験者は 2%のみであった。 ITT 集団の 61%の被験者が現喫煙者であった（プラセボ群で 78%および UMEC/VI 500/25 μg 群で 57%）。ITT 集団の喫煙歴は長く、平均で 40.1 年間、61.5 pack-years（プラセ ボ群で 75.7 pack-years および UMEC/VI 500/25 μg 群で 58.4 pack-years）であった。 2.7.4.1.3.2.5.2. AC4113073 試験 mITT 集団の大半（77%）が、COPD と診断されてから 10 年未満であった。1～5 年未満の 被験者は 64 例（36%）および 5～10 年未満の被験者は 54 例（31%）であった。10～25 年未 満の被験者は 40 例（23%）、1 年未満の被験者は 10%であった。mITT 集団の 65%の被験者 が慢性気管支炎、55%の被験者が肺気腫と診断されていた。スクリーニング前 12 ヵ月間に、 被験者の大半（82%）において経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要 な COPD の増悪はみられず、入院が必要な COPD の増悪がみられた被験者は 3%であった。 被験者の大半（70%）が現喫煙者であった。mITT 集団の被験者の喫煙歴は平均で 39.0 年 間、52.2 pack-years であった。 2.7.4.1.3.2.5.3. AC4115321 試験 スクリーニング時に、mITT 集団の 34%の被験者が COPD と診断されてから 1～5 年未満 であった。COPD と診断されてから 5～10 年未満の被験者は 26%および 10～15 年未満の被 験者は 23%であった。1 年未満または 15 年以上の被験者はそれぞれ 7%または 9%と少なか った。被験者の大半が慢性気管支炎（67%）および／または肺気腫（64%）と診断されてい た。 スクリーニング前 12 ヵ月間には、mITT 集団の被験者の大半（87%）において経口または 全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪はみられなかった。19 例 （12%）の被験者に、経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪が 1 回みられ、3 例（2%）の被験者には 2 回みられた。スクリーニング前 12 ヵ月間 に、経口または全身性ステロイド薬または抗生物質の投与が必要な COPD の増悪が 3 回以 上みられた被験者はいなかった。 同様に、スクリーニング前 12 ヵ月間に、被験者の大半（94%）において入院が必要な COPD の増悪はみられなかった。10 例（6%）の被験者に、入院が必要な COPD の増悪が 1 回みられた。入院が必要な COPD の増悪が 2 回以上みられた被験者はいなかった。 スクリーニング時に、64%の被験者が現喫煙者であった（スクリーニング前 6 ヵ月以内に 禁煙した被験者も含む）。mITT 集団の被験者の喫煙歴は長く、平均で 38.2 年間、49.4 packyears であった。 2.7.4.1.3.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） ITT 集団の大半（87%）が COPD と診断されてから 10 年未満であった。現喫煙者（スク リーニング前 6 ヵ月以内に禁煙した被験者も含む）は 27%であった。COPD の増悪の既往が ない被験者がほとんどであったが、経口または全身性ステロイド薬の投与が必要な COPD Apr 09 2014 16:32:38 2.7.4 - p. 42 2.7.4. 臨床的安全性 の増悪の既往がある被験者は 19 例（15%）、入院が必要な COPD の増悪がみられた被験者 は 2 例（2%）であった（2.7.6.DB2115362 試験の表 3）。 2.7.4.1.3.3. 既往歴および合併症 2.7.4.1.3.3.1. 主要な有効性試験 2.7.4.1.3.3.1.1. 合併症 主要な有効性試験の被験者におけるスクリーニング時の合併症は、すべての治療群におい て同様であった（表 2.7.4.1-30）。ITT 集団の被験者の大半（80%）に、COPD の他に合併症 がみられた。全体として、よくみられた合併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子 （59%）、筋骨格系および結合組織障害（33%）および心臓障害（21%）であった 表 2.7.4.1-30 合併症の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Any Condition 心血管系疾患の リスク因子 筋骨格系および 結合組織障害 心臓障害 精神障害 神経系障害 内分泌障害 代謝および栄養 障害 呼吸器、胸郭お よび縦隔障害 血管障害 皮膚および皮下 組織障害 Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 328 (78) 498 (79) N=555 443 (80) UMEC/VI 62.5/25 N=842 683 (81) UMEC/VI 125/25 N=832 657 (79) VI 25 N=1034 840 (81) TIO Total N=423 341 (81) N=4733 3790 (80) 324 (58) 525 (62) 484 (58) 242 (58) 347 (55) 632 (61) 251 (59) 2805 (59) 176 (32) 288 (34) 269 (32) 134 (32) 215 (34) 347 (34) 146 (35) 1575 (33) 100 (18) 79 (14) 72 (13) 61 (11) 189 (22) 127 (15) 119 (14) 126 (15) 165 (20) 118 (14) 87 (10) 95 (11) 100 (24) 57 (14) 55 (13) 45 (11) 119 (19) 93 (15) 85 (14) 75 (12) 216 (21) 159 (15) 138 (13) 114 (11) 89 (21) 57 (13) 50 (12) 57 (13) 978 (21) 690 (15) 606 (13) 573 (12) 60 (11) 104 (12) 74 (9) 51 (12) 65 (10) 117 (11) 54 (13) 525 (11) 67 (12) 113 (13) 78 (9) 44 (11) 56 (9) 113 (11) 51 (12) 522 (11) 63 (11) 95 (11) 86 (10) 52 (12) 71 (11) 114 (11) 54 (13) 535 (11) 65 (12) 74 (9) 70 (8) 42 (10) 40 (6) 96 (9) 36 (9) 423 (9) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.59 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.1.3.3.1.2. 既往歴 主要な有効性試験の被験者における既往歴は、すべての治療群において同様であった（表 2.7.4.1-31）。既往歴は ITT 集団の 51%の被験者にみられた。全体として、よくみられた既 往歴の分類は、呼吸器、胸郭および縦隔障害（13%）および心血管系疾患のリスク因子 （12%）であった。 Apr 09 2014 16:32:39 2.7.4 - p. 43 2.7.4. 表 2.7.4.1-31 臨床的安全性 既往歴の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Any Condition 呼吸器、胸郭お よび縦隔障害 心血管系疾患の リスク因子 良性、悪性およ び詳細不明の新 生物（嚢胞およ びポリープを含 む） 生殖系および乳 房障害 N=555 260 (47) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=842 N=832 407 (48) 430 (52) Number (%) of Subjects UMEC UMEC 62.5 125 N=418 N=629 211 (50) 362 (58) VI 25 N=1034 514 (50) TIO Total N=423 223 (53) N=4733 2407 (51) 67 (12) 96 (11) 108 (13) 50 (12) 96 (15) 129 (12) 59 (14) 605 (13) 57 (10) 93 (11) 106 (13) 44 (11) 83 (13) 128 (12) 61 (14) 572 (12) 48 (9) 70 (8) 78 (9) 43 (10) 61 (10) 83 (8) 47 (11) 430 (9) 45 (8) 83 (10) 70 (8) 32 (8) 57 (9) 83 (8) 40 (9) 410 (9) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.63 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.1.3.3.2. 2.7.4.1.3.3.2.1. 2.7.4.1.3.3.2.1.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 合併症 ITT 集団の被験者の大半（84%）に、COPD の他に合併症がみられた（表 2.7.4.1-32）。よ くみられた合併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子（67%）、心臓障害（34%）および 筋骨格系および結合組織障害（32%）であった。これらの合併症の分類のうち、心血管系疾 患のリスク因子（64～68%）および心臓障害（33～35%）がみられた割合はすべての治療群 で同様であったが、筋骨格系および結合組織障害がみられた割合は治療群で異なった （UMEC 125 μg 群で 28%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 37%、プラセボ群で 29%）。 表 2.7.4.1-32 合併症の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2113359 試験、 ITT 集団） Placebo Any Condition 心血管系疾患のリスク因子 心臓障害 筋骨格系および結合組織障害 代謝および栄養障害 精神障害 血管障害 内分泌障害 神経系障害 N=109 88 (81) 70 (64) 37 (34) 32 (29) 18 (17) 15 (14) 15 (14) 13 (12) 11 (10) Source: DB2113359 CSR Table 5.15 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:32:39 2.7.4 - p. 44 Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=227 N=226 196 (86) 190 (84) 155 (68) 151 (67) 80 (35) 74 (33) 64 (28) 84 (37) 35 (15) 35 (15) 36 (16) 33 (15) 26 (11) 26 (12) 15 (7) 26 (12) 19 (8) 19 (8) Total N=562 474 (84) 376 (67) 191 (34) 180 (32) 88 (16) 84 (15) 67 (12) 54 (10) 49 (9) 2.7.4. 2.7.4.1.3.3.2.1.2. 臨床的安全性 既往歴 ITT 集団の 51%の被験者に既往歴がみられた（表 2.7.4.1-33）。よくみられた既往歴の分 類は、心血管系疾患のリスク因子（13～17%）であった。 表 2.7.4.1-33 既往歴の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2113359 試験、 ITT 集団） Placebo Any Condition 心血管系疾患のリスク因子 呼吸器、胸郭および縦隔障害 生殖系および乳房障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） N=109 49 (45) 19 (17) 10 (9) 8 (7) 5 (5) Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=227 N=226 117 (52) 121 (54) 35 (15) 30 (13) 37 (16) 33 (15) 22 (10) 27 (12) 19 (8) 24 (11) Total N=562 287 (51) 84 (15) 80 (14) 57 (10) 48 (9) Source: DB2113359 CSR Table 5.16 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.1.3.3.2.2. 2.7.4.1.3.3.2.2.1. HZC102871 試験および HZC102970 試験 合併症 52 週間長期投与試験の ITT 集団における被験者の大半（63%）に、COPD の他に合併症が みられた（表 2.7.4.1-34）。よくみられた合併症の分類は、血管障害（45%）、代謝および 栄養障害（37%）および心臓障害（11%）であった。血管障害、代謝および栄養障害の割合 は主要な有効性試験でみられた割合（各 11%）よりも高く、一方で心臓障害の割合は主要な 有効性試験でみられた割合（21%）よりも低かった。 表 2.7.4.1-34 合併症の分類（VI 25 mcg 群で 10%以上）（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects VI 25 N=818 513 (63) 365 (45) 306 (37) 92 (11) Classification/Term Any Condition 血管障害 代謝および栄養障害 心臓障害 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.16 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.1.3.3.2.2.2. 既往歴 ITT 集団の 34%の被験者に既往歴がみられた（表 2.7.4.1-35）。よくみられた既往歴の分 類は、感染症および寄生虫症（21%）であった。 Apr 09 2014 16:32:39 2.7.4 - p. 45 2.7.4. 表 2.7.4.1-35 臨床的安全性 既往歴の分類（VI 25 mcg 群で 10%以上）（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects VI 25 N=818 279 (34) 172 (21) Classification/Term Any Condition 感染症および寄生虫症 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.18 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.1.3.3.3. 2.7.4.1.3.3.3.1. 運動耐容能試験 合併症 運動耐容能試験の ITT 集団の被験者の大半（89%）に、COPD の他に合併症がみられた （表 2.7.4.1-36）。よくみられた合併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子（63%）、筋 骨格系および結合組織障害（50%）および精神障害（28%）であった。 表 2.7.4.1-36 合併症の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Any Condition 心血管系疾患のリスク因子 筋骨格系および結合組織障害 精神障害 心臓障害 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 代謝および栄養障害 血管障害 皮膚および皮下組織障害 内分泌障害 耳および迷路障害 腎および尿路障害 生殖系および乳房障害 N=321 282(88) 197(61) 151(47) 89(28) 85(26) 64(20) 42(13) 36(11) 36(11) 31(10) 36(11) 36(11) 21 (7) 25 (8) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=282 N=272 N=89 N=91 253(90) 245(90) 81(91) 82(90) 179(63) 166(61) 62(70) 51(56) 139(49) 142(52) 43(48) 47(52) 74(26) 81(30) 24(27) 27(30) 83(29) 69(25) 23(26) 25(27) 61(22) 65(24) 19(21) 27(30) 38(13) 35(13) 8 (9) 16(18) 32(11) 40(15) 9(10) 14(15) 30(11) 37(14) 12(13) 8 (9) 29(10) 27(10) 10(11) 14(15) 33(12) 30(11) 10(11) 10(11) 33(12) 20 (7) 10(11) 9(10) 21 (7) 18 (7) 8 (9) 10(11) 28(10) 23 (8) 6 (7) 9(10) VI 25 N=140 122(87) 93(66) 67(48) 39(28) 35(25) 24(17) 19(14) 23(16) 24(17) 19(14) 17(12) 13 (9) 9 (6) 11 (8) Total N=655 585(89) 410(63) 326(50) 184(28) 175(27) 142(22) 88(13) 82(13) 80(12) 72(11) 73(11) 68(10) 52 (8) 55 (8) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.60 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.3.3.2. 既往歴 運動耐容能試験の ITT 集団の 56%に既往歴がみられた（表 2.7.4.1-37）。よくみられた既 往歴の分類は、生殖系および乳房障害（16%）、心血管系疾患のリスク因子（13%）および 呼吸器、胸郭および縦隔障害（12%）であった。 Apr 09 2014 16:32:40 2.7.4 - p. 46 2.7.4. 表 2.7.4.1-37 臨床的安全性 既往歴の分類（いずれかの治療群で 10%以上）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Any Condition 生殖系および乳房障害 心血管系疾患のリスク因子 呼吸器、胸郭および縦隔障害 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） 皮膚および皮下組織障害 肝胆道系障害 眼障害 感染症および寄生虫症 N=321 177(55) 46(14) 37(12) 35(11) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=282 N=272 N=89 N=91 148(52) 154(57) 46(52) 55(60) 40(14) 49(18) 15(17) 16(18) 35(12) 32(12) 15(17) 11(12) 31(11) 34(13) 9(10) 10(11) VI 25 N=140 81(58) 17(12) 23(16) 18(13) N=655 364(56) 102(16) 82(13) 78(12) Total 33(10) 29(10) 22 (8) 7 (8) 11(12) 14(10) 62 (9) 26 (8) 26 (8) 20 (6) 12 (4) 25 (9) 20 (7) 17 (6) 5 (2) 21 (8) 26(10) 15 (6) 14 (5) 10(11) 7 (8) 2 (2) 2 (2) 9(10) 7 (8) 11 (12) 10(11) 13 (9) 16(11) 6 (4) 6 (4) 59 (9) 55 (8) 39 (6) 28 (4) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.64 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.3.4. 2.7.4.1.3.3.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 合併症 スクリーニング時、被験者の大半（78%）に、COPD の他に合併症がみられた（表 2.7.4.1-38）。よくみられた合併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子（46%）、筋骨格系 および結合組織障害（28%）および心臓障害（22%）であった。心血管系疾患のリスク因子 の割合はプラセボ群で 39%および VI 25 μg 群で 29%であり、UMEC/VI 群（60～63%）、 UMEC 群（54～61%）および TIO 群（59%）より低かった。併合対象の COPD 臨床試験の ITT 集団における合併症は、主要な有効性試験と同様であった（2.7.4.1.3.3.1.1.）。 併合対象の COPD 臨床試験と比較して、FF/VI の 52 週間長期投与試験（HZC102871 およ び HZC102970 試験）では心臓障害を含めて、合併症がみられた被験者が少なかった （2.7.4.1.3.3.2.2.1.）。 併合対象の COPD 臨床試験の VI 25 μg 群の心血管系疾患のリスク因子の割合（29%）は、 主要な有効性試験の VI 25 μg 群の心血管系疾患のリスク因子の割合（61%）より低かった （表 2.7.4.1-30 参照）。 Apr 09 2014 16:32:40 2.7.4 - p. 47 2.7.4. 表 2.7.4.1-38 臨床的安全性 合併症の分類（いずれかの治療群で 10%以上） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo N=1637 Any Condition 1285 (78) 心血管系疾患の 640 (39) リスク因子 筋骨格系および 452 (28) 結合組織障害 376 (23) 心臓障害 365 (22) 血管障害 代謝および栄養 278 (17) 障害 228 (14) 精神障害 176 (11) 神経系障害 149 (9) 内分泌障害 呼吸器、胸郭お 147 (9) よび縦隔障害 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=1124 N=1330 936 (83) 1092 (82) Number (%) of Subjects UMEC UMEC VI 62.5 125 25 N=576 N=1087 N=2501 468 (81) 889 (82) 1798 (72) TIO Total N=423 341 (81) N=8138 6329 (78) 704 (63) 801 (60) 349 (61) 590 (54) 725 (29) 251 (59) 3722 (46) 427 (38) 495 (37) 202 (35) 373 (34) 462 (18) 146 (35) 2294 (28) 272 (24) 125 (11) 308 (23) 149 (11) 137 (24) 69 (12) 262 (24) 121 (11) 454 (18) 710 (28) 89 (21) 54 (13) 1753 (22) 1526 (19) 136 (12) 149 (11) 78 (14) 130 (12) 560 (22) 54 (13) 1313 (16) 201 (18) 180 (16) 159 (14) 232 (17) 171 (13) 151 (11) 93 (16) 84 (15) 64 (11) 185 (17) 151 (14) 125 (11) 223 (9) 180 (7) 149 (6) 57 (13) 50 (12) 57 (13) 1069 (13) 874 (11) 791 (10) 151 (13) 126 (9) 61 (11) 100 (9) 145 (6) 51 (12) 711 (9) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.58 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.3.4.2. 既往歴 併合対象の COPD 臨床試験の ITT 集団における既往歴は、FF/VI 試験の結果を含む VI 25 μg 群を除き、主要な有効性試験と同様であった。FF/VI 52 週間長期投与試験 （HZC102871 および HZC102970 試験）の VI 25 μg 群でよくみられた既往歴の分類は感染症 および寄生虫症であった（2.7.4.1.3.3.2.2.2.）。 併合対象の COPD 臨床試験において、UMEC/VI 群および UMEC 群の 49～56%に既往歴が みられ、プラセボ群では 45%および TIO 群では 53%であった（表 2.7.4.1-39）。全体として よくみられた既往歴の分類は、呼吸器、胸郭および縦隔障害（10%）、心血管系疾患のリス ク因子（9%）および生殖系および乳房障害（8%）であった。VI 25 μg 群では 41%と他の治 療群に比べ既往歴が少なく、特に他の治療群においてよくみられた既往歴の分類（上記のそ れぞれ 6%、6%および 5%）について割合が低かった。 Apr 09 2014 16:32:40 2.7.4 - p. 48 2.7.4. 表 2.7.4.1-39 臨床的安全性 既往歴の分類（いずれかの治療群で 10%以上） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Any Condition 呼吸器、胸郭お よび縦隔障害 心血管系疾患の リスク因子 生殖系および乳 房障害 良性、悪性およ び詳細不明の新 生物（嚢胞およ びポリープを含 む） N=1637 732 (45) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=1124 N=1330 555 (49) 705 (53) Number (%) of Subjects UMEC UMEC VI 62.5 125 25 N=576 N=1087 N=2501 301 (52) 611 (56) 1015 (41) TIO Total N=423 223 (53) N=8138 3845 (47) 141 (9) 127 (11) 175 (13) 68 (12) 155 (14) 159 (6) 59 (14) 825 (10) 125 (8) 128 (11) 168 (13) 67 (12) 137 (13) 151 (6) 61 (14) 766 (9) 141 (9) 123 (11) 146 (11) 58 (10) 121 (11) 119 (5) 40 (9) 667 (8) 108 (7) 99 (9) 124 (9) 56 (10) 107 (10) 105 (4) 47 (11) 592 (7) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.62 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: クロスオーバー試験の被験者は、投与された治療群ごとおよび Total でそれぞれ集計した。 2.7.4.1.3.3.5. 安全性を支持するその他の臨床試験 2.7.4.1.3.3.5.1. DB2113120 試験 ITT 集団のすべての被験者（100%）に、COPD の他に合併症がみられた。よくみられた合 併症の分類は、心臓障害（78%）、筋骨格系および結合組織障害（69%）および胃腸障害 （57%）であった。 ITT 集団の被験者の 67%に既往歴がみられた。よくみられた既往歴の分類は、生殖系およ び乳房障害（22%）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） （14%）、および眼障害（12%）であった。 2.7.4.1.3.3.5.2. AC4113073 試験 mITT 集団の大半の被験者（91%）に、COPD の他に合併症がみられた。よくみられた合 併症の分類は、筋骨格系および結合組織障害（56%）、心臓障害（48%）および呼吸器、胸 郭および縦隔障害（45%）であった。 mITT 集団の 123 例（70%）の被験者に既往歴がみられた。よくみられた既往歴の分類は、 生殖系および乳房障害（30%）、続いて胆嚢障害（14%）であった。 2.7.4.1.3.3.5.3. AC4115321 試験 mITT 集団の大半の被験者（96%）に、COPD の他に合併症がみられた。よくみられた合 併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子（70%）、心臓障害（69%）および筋骨格系およ び結合組織障害（66%）であった。 同様に、mITT 集団の大半の被験者（74%）に既往歴がみられた。よくみられた既往歴の 分類は、生殖系および乳房障害（28%）、心血管系疾患のリスク因子（14%）、良性、悪性 Apr 09 2014 16:32:40 2.7.4 - p. 49 2.7.4. 臨床的安全性 および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）（13%）および呼吸器、胸郭および 縦隔障害（13%）であった。 2.7.4.1.3.3.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） ITT 集団においてよくみられた合併症の分類は、心血管系疾患のリスク因子（58%）とし て高血圧（42%）、高脂血症（30%）および糖尿病（14%）、代謝および栄養障害（48%）、 血管障害（42%）、筋骨格系および結合組織障害（33%）、皮膚および皮下組織障害 （20%）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（18%）、心臓障害（17%）、感染症および寄生虫 症（15%）、腎および尿路障害（15%）として良性前立腺肥大（12%）、生殖系および乳房 障害（14%）、精神障害（13%）ならびに眼障害（12%）であった。よくみられた既往歴の 分類は、感染症および寄生虫症（67%）、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む）（22%）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（15%）、眼障害（10%）ならび に皮膚および皮下組織障害（10%）であった。 2.7.4.1.3.4. 2.7.4.1.3.4.1. COPD 治療薬以外の併用薬 主要な有効性試験 治療期間前に、各試験のすべての治療群で被験者の大半（64～80%）が、COPD 治療薬以 外の薬剤を使用していた。よく使用された薬剤は、解剖治療化学（ATC）第 1 レベル分類に より、降圧薬および脂質降下薬を含む循環器系に分類されるものであった。 治療期間中に、被験者の大半（75～89%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を使用していた。 よく使用された薬剤の分類は、ATC 第 1 レベル分類により、循環器系、神経系ならびに消 化管および代謝に分類されるものであった。循環器系に分類された薬剤のうち、よく使用さ れていた薬剤の分類は降圧薬および脂質降下薬であった。神経系ならびに消化管および代謝 に分類された薬剤のうち、よく使用されていた薬剤の分類は市販の鎮痛薬であった。 被験者の大半（66～82%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を治療期間後に使用していた。 2.7.4.1.3.4.2. 2.7.4.1.3.4.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 被験者の大半（69～77%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を治療期間前に使用していた。よ く使用された薬剤は、ATC 第 1 レベル分類により、降圧薬および脂質降下薬を含む循環器 系に分類されるものであった。 治療期間中に、被験者の大半（76～82%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を使用していた。 よく使用された薬剤は、ATC 第 1 レベル分類により、循環器系、神経系ならびに消化管お よび代謝に分類されるものであった。循環器系に分類された薬剤のうち、よく使用された薬 剤の分類は、降圧薬および脂質降下薬であった。神経系ならびに消化管および代謝に分類さ れた薬剤のうち、よく使用された薬剤の分類は市販の鎮痛薬であった。 被験者の大半（70～78%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を治療期間後に使用していた。 Apr 09 2014 16:32:41 2.7.4 - p. 50 2.7.4. 2.7.4.1.3.4.2.2. 臨床的安全性 HZC102871 および HZC102970 試験 HZC102871 および HZC102970 試験の大半（それぞれ 76%以上、87%以上）が、COPD 治 療薬以外の薬剤を前観察期間中、治療期間中および治療期間後に使用していた。いずれの治 療群でも、COPD 治療薬以外の薬剤の使用頻度は同様であった。 循環器系（例：シンバスタチン、ヒドロクロロチアジド）、神経系（例：アスピリン、ア セトアミノフェン）ならびに消化管および代謝に分類される薬剤（ATC 第 1 レベル分類） は、前観察期間中、治療期間中および治療期間後に、よく使用された COPD 治療薬以外の 薬剤であった。 2.7.4.1.3.4.3. 運動耐容能試験 運動耐容能の 2 試験における被験者の大半（78～91%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を治 療期間中に使用していた。よく使用されていた薬剤は、ATC 第 1 レベル分類により、循環 器系、神経系ならびに消化管および代謝に分類された。循環器系に分類された薬剤のうち、 よく使用されていた薬剤は、降圧薬および脂質降下薬であった。神経系ならびに消化管およ び代謝に分類された薬剤のうち、よく使用された薬剤はアスピリンであった。 2.7.4.1.3.4.4. 2.7.4.1.3.4.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 COPD 治療薬以外の併用薬は、併合対象の COPD 臨床試験では併合されなかった。 2.7.4.1.3.4.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試 験 本項では、併合対象の COPD 臨床試験グループのうち、他の試験グループに分類されな い 5 試験について述べる。 2.7.4.1.3.4.4.2.1. AC4115408 試験 被験者の大半（74～82%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を治療期間前に使用していた。よ く使用された薬剤は、ATC 第 1 レベル分類により、降圧薬および脂質降下薬を含む循環器 系に分類されるものであった。 2.7.4.1.3.4.4.2.2. AC4113589 試験 被験者の大半（63～73%）が、COPD 治療薬以外の薬剤を試験期間中に使用していた。循 環器系に分類される薬剤（例：降圧薬、抗高脂血症薬）はもっともよく使用された COPD 治療薬以外の薬剤であり、各治療群の約半数の被験者が使用していた。神経系に分類される 薬剤（例：アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン）は次いでよく使用された COPD 治療薬以外の薬剤であり、各治療群の 32～45%の被験者が使用していた。消化管およ び代謝に分類される薬剤（例：アスピリン、プロトンポンプおよび H2 阻害剤、ビタミン、 ミネラル、制酸剤）は、各治療群の 31～39%の被験者が使用していた。筋骨格系に分類され Apr 09 2014 16:32:41 2.7.4 - p. 51 2.7.4. 臨床的安全性 る薬剤（例：非ステロイド性抗炎症薬などの鎮痛剤）は、各治療群の 19～31%の被験者が使 用していた。血液、および血液を生成する器官に分類される薬剤は、各治療群の 8～25%の 被験者が使用していた。その他の COPD 治療薬以外の薬剤は各治療群の 15%以下の被験者 が使用していた。 2.7.4.1.3.4.4.2.3. B2C111045 試験 各治療群の被験者の大半（66%以上）が、COPD 治療薬以外の薬剤をスクリーニング前の 期間、前観察期間、治療期間および後観察期間に使用していた。循環器系（例：降圧薬、抗 高脂血症薬）、神経系（例：アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン）、消化管 および代謝（例：ビタミン、ミネラル）がもっともよく使用された COPD 治療薬以外の薬 剤の分類であった。各分類の薬剤を使用した被験者の割合は、試験中変わらなかった。 2.7.4.1.3.4.4.2.4. HZC112206 および HZC112207 試験 HZC112206 および HZC112207 試験の被験者の大半が、COPD 治療薬以外の薬剤を使用し ていた。治療期間前ではそれぞれ 74%および 67%、治療期間中ではそれぞれ 80%および 73%および治療期間終了後ではそれぞれ 76%および 69%で使用されていた。これらの被験者 の大半が循環器系（例：スタチン製剤および降圧薬）、神経系（例：アスピリン、イブプロ フェンおよびアセトアミノフェン）、消化管および代謝（例：アスピリン、ビタミン、抗糖 尿病薬および制酸剤）および筋骨格系（例：アスピリン、イブプロフェンおよび抗関節炎 薬）に分類される薬剤を使用していた。 2.7.4.1.3.4.5. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、前観察期間に 77%の被験者が COPD 治療薬以外の薬剤を使用していた。 よく使用されていた薬剤の分類（ATC 第 1 レベル分類）は、循環器系（53%）、消化管およ び代謝（42%）、筋骨格系（26%）、神経系（23%）および血液および血液を生成する器官 （20%）であった。 治療期間中に 96%の被験者が COPD 治療薬以外の薬剤を使用していた。よく使用されて いた薬剤の分類（ATC 第 1 レベル分類）は、全身性の抗感染症薬（73%）、消化管および代 謝（71%）、循環器系（69%）、呼吸器系（62%）、筋骨格系（52%）、神経系（50%）、 皮膚（44%）、血液および血液を生成する器官（43%）、感覚器系（39%）、泌尿生殖器 系・性ホルモン（25%）、その他（21%）であった。 後観察期間中に 82%の被験者が COPD 治療薬以外の薬剤を使用していた。よく使用され ていた薬剤の分類（ATC 第 1 レベル分類）は、循環器系（60%）、消化管および代謝 （49%）、筋骨格系（37%）、血液および血液を生成する器官（27%）、神経系（24%）、 皮膚（22%）、感覚器系（22%）であった。 Apr 09 2014 16:32:41 2.7.4 - p. 52 2.7.4. 2.7.4.2. 2.7.4.2.1. 臨床的安全性 有害事象 有害事象の解析 COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開発プログラムおよび FF/VI 臨床開発プログラム において、有害事象は「患者または被験者に治験薬が投与された際に生じたあらゆる好まし くない医療上のできごと、必ずしも当該治験薬の投与との因果関係が明らかなもののみを示 すものではない。すなわち、有害事象とは治験薬が投与された際に起こる、あらゆる好まし くないあるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状または疾患（新規または 増悪）のことであり、当該治験薬との因果関係の有無は問わない」と定義された。 有害事象には原疾患以外の慢性または断続的な既往症の増悪、すなわち発現頻度または重 症度の増加、治験薬投与後に発見または診断された新規の疾患（治験開始前に発生していた 可能性があっても）、相互作用もしくは治験薬や併用薬の過量投与によると疑われる徴候、 症状、臨床的続発症（過量投与自体は有害事象には含めなかった）を含めた。 重篤な有害事象は、「投与量にかかわらず、治験薬が投与された際に生じたあらゆる好ま しくない医療上のできごと（有害事象）のうち、死亡に至るもの、生命を脅かすもの、治療 のため入院または入院期間の延長が必要なもの、永続的または顕著な障害／機能不全に陥る もの、先天異常を来すもの」とした。他の状況、例えばすぐに生命を脅かすまたは死亡また は入院に至る可能性があった、被験者を危険にさらした、重篤な有害事象に至ることを予防 するために医学的または外科的介入が必要であった、などの医学的に重要な事象については、 報告が適切かどうかは医学的または科学的に判断することとした。 臨床検査値（血液学的検査、血液生化学的検査または尿検査）または他の安全性評価 （例：心電図、放射線スキャン、バイタルサイン測定）の異常もしくはベースラインからの 悪化で、臨床的に重要と治験責任医師により医学的および科学的に判断されたものを有害事 象または重篤な有害事象とした。 治験薬と関連がある有害事象（重篤な有害事象も含む）は、治験責任医師により治験薬投 与により引き起こされた合理的な可能性があると判断された事象とした。 主要な有効性試験（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験）なら びに運動耐容能試験（DB2114417 および DB2114418 試験）に組み入れられた被験者は、 COPD の増悪を発現した場合は治験を中止した。長期安全性試験（DB2113359 試験）におい ては、COPD の増悪が発現しても被験者は治験を継続可能であった。長期投与試験 （HZC102871 および HZC102970 試験）は、FF/VI および VI の増悪の発現に対する効果を評 価するためにデザインされた。この 2 試験の被験者は、COPD の増悪が発現しても治験を継 続可能であった。すべての試験において、COPD の増悪は原疾患に関連すると考えられ、重 篤な有害事象に該当する場合を除き、有害事象とは判断しなかった。 有害事象名は MedDRA を用いてコーディングし、SOC および PT を用いて集計および分 類を行った。集計結果は頻度順（降順）で示した。何らかの事象が発現した被験者数も示し た。 Apr 09 2014 16:32:42 2.7.4 - p. 53 2.7.4. 2.7.4.2.1.1. 臨床的安全性 有害事象の要約 主要な有効性試験の有害事象の要約を表 2.7.4.2-1 に示した。治療期間中に、すべての治 療群で被験者の約半数に有害事象がみられた（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 50～ 55%、プラセボ群で 48%および TIO 群で 49%）。死亡および重篤な有害事象ならびに治験 中止または治験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は、いずれの治療群でも同様であ り、低かった。UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群において治験薬と関連がある有害事象 の発現頻度は低かった（UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 6%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 7%、UMEC 62.5 μg 群で 8%、UMEC 125 μg 群で 10%、VI 25 μg 群で 7%、プラセボ群で 6%および TIO 群で 5%）。 表 2.7.4.2-1 有害事象の要約（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Events Any on-treatment AEs Any drug related AEs a Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a Any on-treatment SAEs Any post-treatment SAEs Any drug related SAEs a Any on-treatment or post-treatment fatal AEs N=555 264 (48) 31 (6) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) 52 (6) 62 (7) 34 (8) 62 (10) VI 25 N=1034 518 (50) 68 (7) TIO N=423 208 (49) 23 (5) 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) 59 (6) 20 (5) 26 (5) 2 (<1) 0 50 (6) 5 (<1) 1 (<1) 43 (5) 6 (<1) 0 27 (6) 5 (1) 1 (<1) 37 (6) 2 (<1) 2 (<1) 59 (6) 7 (<1) 4 (<1) 22 (5) 0 0 2 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 2 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.19, Table 2.36, Table 2.53, Table 2.92, Table 2.107, Table 7.03 AE：有害事象、SAE：重篤な有害事象 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、治療期間中の有害事象は、プラセボ群の 52%に対して、UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群でそれぞれ 58%および 53%に みられた（表 2.7.4.2-2）。治療期間中および治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象 の発現頻度（12～13%）ならびに治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度（6～7%）は、プ ラセボ群を含むすべての治療群で同様であった。治験中止または治験薬投与中止に至った有 害事象は、プラセボ群で 12%に対して、UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群でそ れぞれ 9%および 8%にみられた。死亡は UMEC 125 μg 群の 4 例（2%）およびプラセボ群の 1 例（1%未満）にみられた。 Apr 09 2014 16:32:42 2.7.4 - p. 54 2.7.4. 表 2.7.4.2-2 臨床的安全性 有害事象の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） N=109 57 (52) 2 (2) 14 (13) Number (%) of Subjects UMEC 125 N=227 132 (58) 5 (2) 28 (12) UMEC/VI 125/25 N=226 120 (53) 5 (2) 26 (12) 13 (12) 21 (9) 17 (8) 7 (6) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 17 (7) 3 (1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 14 (6) 0 0 0 0 Placebo Events Any on-treatment AEs Any post-treatment AEs Any drug-related AEs a Any AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study a Any on-treatment SAEs Any post-treatment SAEs Any drug-related SAEs a Any on-treatment fatal AEs Any post-treatment fatal AEs Source: DB2113359 CSR Table 7.02 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。 運動耐容能試験において、治療期間中にすべての治療群の被験者の約 3 分の 1 に有害事象 がみられた（UMEC/VI 群および UMEC 群で 20～40%、プラセボ群で 33%および VI 群で 32%）（表 2.7.4.2-3）。治療期間中の有害事象の発現頻度はすべての治療群において 40%以 下であった。 治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、発現がみられなかった UMEC 62.5 μg 群を除 いた他の治療群で同程度（4%）であった。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事 象は、VI 群およびプラセボ群の 5%に対して、UMEC/VI 群および UMEC 群で 2～4%とわず かに低かった。治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、VI 25 μg 群（6%）を除きすべ ての治療群において同様（1～4%）であった。治療期間終了後の重篤な有害事象の発現頻度 は、VI 25 μg 群（2%）を除いてすべての治療群において同様（0～1%未満）であった。治験 薬と関連がある重篤な有害事象ならびに治療期間中および治療期間終了後の死亡の発現頻度 は、すべての治療群で低かった。 表 2.7.4.2-3 有害事象の要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Events Any on-treatment AEs Any drug related AEs a Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a Any on-treatment SAEs Any post-treatment SAEs Any drug related SAEs a Any on-treatment or post-treatment fatal AEs Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 N=272 N=89 98 (36) 18 (20) 10 (4) 0 N=321 105 (33) 14 (4) UMEC/VI 62.5/25 N=282 92 (33) 12 (4) UMEC 125 N=91 36 (40) 4 (4) VI 25 N=140 45 (32) 5 (4) 17 (5) 10 (4) 7 (3) 2 (2) 3 (3) 7 (5) 10 (3) 2 (<1) 0 7 (2) 1 (<1) 0 9 (3) 2 (<1) 0 1 (1) 0 0 4 (4) 0 0 9 (6) 3 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.03, Table 2.20, Table 2.37, Table 2.54, Table 2.93, Table 2.108, Table 7.04 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。 Apr 09 2014 16:32:42 2.7.4 - p. 55 2.7.4. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験において治療期間中の有害事象、死亡および重篤な有害事象、 治療期間終了後の死亡および治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は、 主要な有効性試験と同様であった（表 2.7.4.2-4）。 表 2.7.4.2-4 有害事象の要約（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Events Incidence Any on-treatment AEs Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study Any on-treatment SAEs Any on-treatment or post-treatment fatal AEs a Exposure-Adjusted Frequency Any on-treatment AEs Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study Any on-treatment SAEs Any on-treatment or post-treatment fatal AEs N=1637 SY=535 698 (43) UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 Number (%) of Subjects 539 (48) 656 (49) 261 (45) 562 (52) VI 25 N=2501 SY=1271 N=423 SY=173 1367 (55) 208 (49) TIO 97 (6) 60 (5) 71 (5) 34 (6) 68 (6) 151 (6) 20 (5) 65 (4) 57 (5) 66 (5) 29 (5) 61 (6) 225 (9) 22 (5) 5 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 7 (<1) 22 (<1) 2 (<1) 1305.2 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 1320.9 1145.5 1289.7 1236.9 1075.3 1201.7 181.4 147.0 124.0 168.0 149.7 118.8 115.5 121.5 139.7 115.2 143.3 134.3 177.0 127.1 9.3 14.7 1.7 14.8 15.4 17.3 11.6 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.01, Table 2.04, Table 2.18, Table 2.21, Table 2.35, Table 2.38, Table 2.52, Table 2.55 SY：人・年 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 a. さらに、B2C111045 試験の VI 6.25 μg 群で 1 例の死亡例が報告された（本承認申請では VI 6.25 μg のデータを使用し評 価しないため集計に含めなかった）。DB2113373 試験のプラセボ群で治療期間終了後に 1 例の死亡例が試験終了後に報 告された。 国内長期投与試験（DB2115362 試験） ITT 集団における有害事象の要約を表 2.7.4.2-5 に示す。 治療期間における有害事象の発現頻度は 87%（113/130 例）で、治験薬と関連がある有害 事象の発現頻度は 6%（8/130 例）であった。治療期間における死亡に至った重篤な有害事象 の発現頻度は 2%（3/130 例）であり、重篤な有害事象（死亡を含む）の発現頻度は 12% （16/130 例）であった。治験中止または治験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は 10%（13/130 例）であった。 Apr 09 2014 16:32:43 2.7.4 - p. 56 2.7.4. 表 2.7.4.2-5 臨床的安全性 有害事象の要約（DB2115362 試験、ITT 集団） UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 有害事象（治療期間） 治験薬と関連がある有害事象（治療期間） 重篤な有害事象（治療期間） 死亡に至った有害事象（治療期間） 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象（治療期間） 113 (87) 8 (6) 16 (12) 3 (2) 13 (10) Source: DB2115362 CSR Table 7.01, Table 7.03, Table 7.15, Table 7.16, Table 7.21 n(%) 2.7.4.2.1.2. 比較的よくみられる有害事象 GSK では本剤の比較的よくみられる有害事象の発現頻度のカットオフ値を 3%と設定した。 このカットオフ値は、海外における本剤の申請資料と同様である。また、GSK では、喘息 または COPD 治療薬について 3%をカットオフ値として使用しており、米国食品医薬品局 （FDA）や他国の規制当局によっても受け入れられている。これらに加え、これまでの経験 上、当該カットオフ値によって特定されるおもな有害事象の収集量や内容から、同疾患領域 における吸入剤の安全性プロファイルを評価する上で当該カットオフ値の設定は妥当である と考えた。また、GSK は本剤の開発を世界同時で進めており、現在まで得られた豊富な臨 床データをまとめ、さまざまな面から評価を行い、世界共通の結論を導き出すためには同一 の集計方法を選択することが妥当であると考え、上述の背景から日本においても海外と同様 に比較的よくみられる有害事象のカットオフ値を 3%とした。 2.7.4.2.1.2.1. 2.7.4.2.1.2.1.1. 報告頻度の高い有害事象 主要な有効性試験 いずれかの治療群で 3%以上にみられた有害事象の発現頻度に、UMEC/VI 群、UMEC 群 または VI 群のいずれもプラセボ群または TIO 群と比べて特記すべき違いはみられなかった （表 2.7.4.2-6）。同様に、UMEC 群または VI 群と比べて UMEC/VI 群の有害事象（PT）の 発現頻度に特記すべき違いはみられなかった。 発現頻度の高い有害事象は、すべての治療群において頭痛および鼻咽頭炎で、それぞれ発 現頻度は 6～10%および 7～9%であった。 Apr 09 2014 16:32:43 2.7.4 - p. 57 2.7.4. 表 2.7.4.2-6 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの治療群で 3%以上） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any AE 頭痛 鼻咽頭炎 咳嗽 上気道感染 背部痛 高血圧 口腔咽頭痛 慢性閉塞性肺疾患 関節痛 呼吸困難 N=555 264 (48) 58 (10) 48 (9) 23 (4) 21 (4) 20 (4) 10 (2) 9 (2) 14 (3) 8 (1) 14 (3) UMEC/VI 62.5/25 N=842 447 (53) 76 (9) 74 (9) 18 (2) 27 (3) 31 (4) 13 (2) 17 (2) 19 (2) 10 (1) 10 (1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 438 (53) 216 (52) 348 (55) 75 (9) 32 (8) 62 (10) 77 (9) 29 (7) 43 (7) 44 (5) 16 (4) 29 (5) 24 (3) 21 (5) 23 (4) 23 (3) 8 (2) 27 (4) 15 (2) 10 (2) 18 (3) 17 (2) 6 (1) 12 (2) 15 (2) 12 (3) 8 (1) 17 (2) 12 (3) 10 (2) 4 (<1) 4 (<1) 11 (2) VI 25 N=1034 518 (50) 87 (8) 98 (9) 37 (4) 32 (3) 20 (2) 24 (2) 29 (3) 14 (1) 14 (1) 20 (2) TIO N=423 208 (49) 24 (6) 33 (8) 11 (3) 22 (5) 15 (4) 8 (2) 5 (1) 6 (1) 7 (2) 3 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.59 MedDRA/J Ver. 15.0 主要な有効性試験において、治療期間中のいずれかの治療群において 3%以上にみられた 有害事象の UMEC/VI 群 vs. プラセボ群のドットプロットを図 2.7.4.2-1 に、UMEC 群およ び VI 群 vs. プラセボ群のドットプロットを図 2.7.4.2-2 に示した。 Apr 09 2014 16:32:43 2.7.4 - p. 58 2.7.4. 臨床的安全性 UMEC/VI 62.5/25 μg and Placebo UMEC/VI 125/25 μg and Placebo Source: ISS-COPD-UMEC/VI Figure 2.01, Figure 2.02 MedDRA/J Ver. 15.0 Nasopharyngitis：鼻咽頭炎、Oropharyngeal pain：口腔咽頭痛、Back pain：背部痛、Headache：頭痛、Arthralgia：関節痛、 Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患、Hypertension：高血圧、Cough：咳嗽、Upper respiratory tract infection：上気道感染、Dyspnoea：呼吸困難 Note: 解析は、試験で層別し、治療群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルを用いて行った。 Note: ハザード比が 1 より大きい場合は、UMEC/VI 群（62.5/25 μg または 125/25 μg）のリスクの上昇を示す。 図 2.7.4.2-1 治療期間中の有害事象のドットプロット （いずれかの治療群で 3%以上に発現）（UMEC/VI 群およびプラセボ群） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Apr 09 2014 16:32:44 2.7.4 - p. 59 2.7.4. 臨床的安全性 UMEC 62.5 μg and Placebo UMEC 125 μg and Placebo VI 25 μg and Placebo Source: ISS-COPD-UMEC/VI Figure 2.03, Figure 2.04, Figure 2.05 MedDRA/J Ver. 15.0 Arthralgia：関節痛、Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患、Hypertension：高血圧、Cough：咳嗽、 Nasopharyngitis：鼻咽頭炎、Upper respiratory tract infection：上気道感染、Headache：頭痛、Oropharyngeal pain：口腔咽頭 痛、Back pain：背部痛、Dyspnoea：呼吸困難 Note: 解析は試験で層別し、治療群を共変量とした Cox 比例ハザードモデルを用いて行った。 Note: ハザード比が 1 より大きい場合は、UMEC 群（62.5 μg または 125 μg）または VI 25 μg 群のリスクの上昇を示す。 図 2.7.4.2-2 治療期間中の有害事象のドットプロット（いずれかの治療群で 3%以上に 発現）（UMEC 群または VI 群およびプラセボ群）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Apr 09 2014 16:32:44 2.7.4 - p. 60 2.7.4. 臨床的安全性 UMEC/VI 群において発現頻度が 1%を超え、さらにプラセボ群との発現頻度の差が 1%を 上回る治療期間中の有害事象は咳嗽、咽頭炎、口内乾燥および便秘のみであった（表 2.7.4.2-7）。 表 2.7.4.2-7 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの UMEC/VI 群における発現頻度 が 1%を超えかつプラセボ群との発現頻度の差が 1%を上回る）（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term 咳嗽 咽頭炎 口内乾燥 便秘 N=555 23 (4) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=842 18 (2) 16 (2) 4 (<1) 12 (1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 44 (5) 16 (4) 29 (5) 5 (<1) 6 (1) 7 (1) 14 (2) 3 (<1) 5 (<1) 9 (1) 1 (<1) 7 (1) VI 25 N=1034 37 (4) 16 (2) 6 (<1) 6 (<1) TIO N=423 11 (3) 5 (1) 7 (2) 3 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.172 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.2.1.2. 2.7.4.2.1.2.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 すべての治療群において、頭痛がもっともよくみられた有害事象であった（UMEC 125 μg 群で 11%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 9%、プラセボ群で 8%）。いずれかの治療群で 3%以上 にみられた有害事象のうち、UMEC 125 μg 群においてプラセボ群より 2%以上発現頻度が高 い有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、咳嗽、上室性頻脈、上室性期外収縮、洞性頻脈および肺炎 であった（表 2.7.4.2-8）。いずれかの治療群で 3%以上にみられた有害事象のうち、 UMEC/VI 125/25 μg 群でプラセボ群より 2%以上発現頻度が高い有害事象は、咳嗽 （UMEC/VI 125/25 μg 群で 3%、プラセボ群で 1%未満）のみであり、その他の有害事象はプ ラセボ群と同程度またはそれ以下であった。肺炎は UMEC 125 μg 群において 3%の被験者に みられ、UMEC/VI 125/25 μg 群またはプラセボ群ではみられなかった。 Apr 09 2014 16:32:44 2.7.4 - p. 61 2.7.4. 表 2.7.4.2-8 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの治療群で 3%以上） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any event 頭痛 鼻咽頭炎 心室性期外収縮 期外収縮 背部痛 高血圧 副鼻腔炎 インフルエンザ 咳嗽 上気道感染 慢性閉塞性肺疾患 心室性頻脈 上室性頻脈 上室性期外収縮 洞性頻脈 呼吸困難 肺炎 N=109 57 (52) 9 (8) 5 (5) 5 (5) 4 (4) 3 (3) 5 (5) 3 (3) 5 (5) 1 (<1) 3 (3) 3 (3) 4 (4) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (3) 0 Number (%) of Subjects UMEC 125 N=227 132 (58) 25 (11) 20 (9) 12 (5) 10 (4) 9 (4) 4 (2) 6 (3) 5 (2) 6 (3) 8 (4) 6 (3) 3 (1) 6 (3) 6 (3) 6 (3) 0 6 (3) UMEC/VI 125/25 N=226 120 (53) 20 (9) 11 (5) 11 (5) 10 (4) 10 (4) 8 (4) 8 (4) 6 (3) 6 (3) 2 (<1) 3 (1) 4 (2) 2 (<1) 1 (<1) 0 3 (1) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.03, Table 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0 UMEC 125 μg 群において 6 例に上室性期外収縮がみられた。そのうち、5 例に他の心血管 系の有害事象の併発がみられた。心室性期外収縮を併発した被験者が 1 例、心室性期外収縮 および心房細動を併発した被験者が 1 例、洞停止を併発した被験者が 1 例、洞性頻脈を併発 した被験者が 1 例および上室性頻脈を併発した被験者が 1 例であった。また、1 例に心臓に 関連しない有害事象（背部痛および鼻漏）の併発がみられた。プラセボ群において 1 例に、 上室性期外収縮および期外収縮の併発がみられた。UMEC/VI 125/25 μg 群において 1 例に上 室性期外収縮および心室性期外収縮の併発がみられた。 上室性頻脈および上室性期外収縮に、臨床的に関連のある低血圧または失神などの症状の 有害事象の併発はみられなかった。 UMEC/VI 125/25 μg 群で 1%を超え、プラセボ群との発現頻度の差が 1%を上回る治療期間 中の有害事象の要約を表 2.7.4.2-9 に示した。 Apr 09 2014 16:32:45 2.7.4 - p. 62 2.7.4. 表 2.7.4.2-9 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（UMEC/VI 125/25 mcg 群における発現頻度 が 1%を超えかつプラセボ群との発現頻度の差が 1%を上回る） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term 背部痛 咳嗽 尿路感染 腹痛 胸膜痛 糖尿病 N=109 3 (3) 1 (<1) 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC 125 N=227 9 (4) 6 (3) 5 (2) 2 (<1) 1 (<1) 0 UMEC/VI 125/25 N=226 10 (4) 6 (3) 4 (2) 4 (2) 3 (1) 3 (1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.173 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.2.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）の VI 25 μg 群において、治療 期間中の 3%以上にみられた有害事象の要約を表 2.7.4.2-10 に示した。VI 25 μg 群における 治療期間中の有害事象の発現頻度は 70%であった。よくみられた有害事象は、鼻咽頭炎 （14%）、上気道感染（10%）および頭痛（7%）であった。 Apr 09 2014 16:32:45 2.7.4 - p. 63 2.7.4. 表 2.7.4.2-10 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（VI 25 mcg 群で 3%以上） （HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects VI 25 N=818 575 (70) 112 (14) 78 (10) 60 (7) 53 (6) 53 (6) 50 (6) 42 (5) 36 (4) 34 (4) 31 (4) 30 (4) 27 (3) 27 (3) 26 (3) 25 (3) 23 (3) 22 (3) 22 (3) 21 (3) 21 (3) Preferred Term Any AE 鼻咽頭炎 上気道感染 頭痛 背部痛 慢性閉塞性肺疾患 口腔カンジダ症 気管支炎 副鼻腔炎 咳嗽 口腔咽頭痛 関節痛 呼吸困難 インフルエンザ 咽頭炎 末梢性浮腫 肺炎 高血圧 四肢痛 下気道感染 悪心 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.22, Table 8.30 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.2.1.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、治療期間中の 3%以上にみられた有害事象（PT）の発現頻度は、 すべての治療群を通じて同様であった（表 2.7.4.2-11）。いずれかの治療群で 3%以上にみ られた有害事象（PT）の発現頻度に、UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 群はいずれもプラ セボ群と比較し特記すべき相違点はみられなかった。同様に、いずれかの治療群で 3%以上 にみられた有害事象（PT）の発現頻度に、UMEC 群および VI 群と比較し UMEC/VI 群に特 記すべき相違点はみられなかった。よくみられた有害事象は、鼻咽頭炎および頭痛であり、 すべての治療群での発現頻度はそれぞれ 3～6%および 1～5%であった。 Apr 09 2014 16:32:45 2.7.4 - p. 64 2.7.4. 表 2.7.4.2-11 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの治療群で 3%以上） （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any AE 鼻咽頭炎 頭痛 咳嗽 背部痛 副鼻腔炎 呼吸困難 歯痛 N=321 105 (33) 20 (6) 15 (5) 5 (2) 9 (3) 6 (2) 9 (3) 1 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=282 92 (33) 13 (5) 6 (2) 3 (1) 1 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 N=272 N=89 98 (36) 18 (20) 10 (4) 5 (6) 8 (3) 1 (1) 8 (3) 0 5 (2) 0 4 (1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 UMEC 125 N=91 36 (40) 5 (5) 5 (5) 2 (2) 2 (2) 4 (4) 1 (1) 3 (3) VI 25 N=140 45 (32) 4 (3) 5 (4) 2 (1) 2 (1) 3 (2) 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.03, Table 2.60 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.2.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中に 3%以上にみられた有害事象の発現頻 度は、すべての治療群を通じて同様であった（表 2.7.4.2-12）。いずれかの治療群で 3%以 上にみられた有害事象（PT）の発現頻度に、UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 群のいずれ もプラセボ群または TIO 群と比べて特記すべき相違点はみられなかった。同様に、いずれ かの治療群で 3%以上にみられた有害事象（PT）の発現頻度に、UMEC 群または VI 群と比 べて UMEC/VI 群に特記すべき相違点はなかった。併合対象の COPD 臨床試験の有害事象プ ロファイルは、主要な有効性試験の有害事象プロファイルとおおむね一致していたが、3% 以上にみられた有害事象に高血圧、関節痛または呼吸困難はなかった。 曝露量により調整した治療期間中の有害事象の発現頻度に、UMEC/VI 群、UMEC 群また は VI 群のいずれもプラセボ群または TIO 群と比べ特記すべき相違点はみられなかった。 よくみられた有害事象は鼻咽頭炎および頭痛であり、すべての治療群での発現頻度はそれ ぞれ 7～10%および 6～10%であった（それぞれ 170～219 例／1000 人・年および 139～231 例／1000 人・年）。 Apr 09 2014 16:32:45 2.7.4 - p. 65 2.7.4. 表 2.7.4.2-12 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの治療群で 3%以上） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Incidence Any AE 鼻咽頭炎 頭痛 上気道感染 背部痛 咳嗽 慢性閉塞性肺疾患 口腔咽頭痛 Exposure-adjusted frequency Any AE 鼻咽頭炎 頭痛 上気道感染 背部痛 咳嗽 慢性閉塞性肺疾患 口腔咽頭痛 N=1637 SY=535 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 SY=408 698 (43) 117 (7) 122 (7) 39 (2) 48 (3) 41 (3) 27 (2) 21 (1) 539 (48) 87 (8) 82 (7) 31 (3) 32 (3) 21 (2) 19 (2) 19 (2) UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 SY=573 SY=202 SY=454 Number (%) of Subjects 656 (49) 261 (45) 562 (52) 98 (7) 42 (7) 77 (7) 103 (8) 38 (7) 105 (10) 30 (2) 23 (4) 33 (3) 38 (3) 10 (2) 40 (4) 58 (4) 16 (3) 42 (4) 21 (2) 12 (2) 16 (1) 18 (1) 6 (1) 16 (1) VI 25 N=2501 SY=1271 N=423 SY=173 1367 (55) 256 (10) 191 (8) 132 (5) 87 (3) 77 (3) 79 (3) 66 (3) 208 (49) 33 (8) 24 (6) 22 (5) 15 (4) 11 (3) 6 (1) 5 (1) TIO Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 1305.2 218.8 228.1 72.9 89.8 76.7 50.5 39.3 1320.9 213.2 201.0 76.0 78.4 51.5 46.6 46.6 1145.5 171.1 179.9 52.4 66.4 101.3 36.7 31.4 1289.7 207.5 187.8 113.6 49.4 79.1 59.3 29.6 1236.9 169.5 231.1 72.6 88.0 92.4 35.2 35.2 1075.3 201.4 150.2 103.8 68.4 60.6 62.1 51.9 1201.7 190.7 138.7 127.1 86.7 63.6 34.7 28.9 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.01, Table 2.04, Table 2.58, Table 2.61 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求め、1000 人・年あたり の発現例数で示した。 2.7.4.2.1.2.1.5. 2.7.4.2.1.2.1.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、治療期間中の有害事象の発現頻度は、プラセボ群（1 例、 11%）に比べて UMEC/VI 500/25 μg 群（11 例、26%）で高かった。UMEC/VI 500/25 μg 群に おいて 2 例以上にみられた有害事象（PT）はなかった。 2.7.4.2.1.2.1.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、治療期間中の有害事象の発現頻度は UMEC 62.5 μg QD 群、 UMEC 125 μg QD 群、UMEC 62.5 μg BD 群、UMEC 125 μg BD 群、TIO 群およびプラセボ群 で同程度であった（16～23%）。UMEC 250 μg QD 群、UMEC 500 μg QD 群、UMEC 1000 μg QD 群および UMEC 250 μg BD 群では有害事象の発現頻度はわずかに高かった（30～41%）。 すべての治療群をとおしてよくみられた有害事象は頭痛および咳嗽であった。頭痛の発現頻 度は UMEC QD 群で 3～8%、UMEC BD 群で 0～9%、プラセボ群で 3%および TIO 群で 6% であった。頭痛の発現頻度には UMEC の明確な影響は認められなかった。咳嗽の発現頻度 は UMEC QD 群で 0～11%、UMEC BD 群で 0～6%、プラセボ群で 1%未満および TIO 群で 0%であった。咳嗽の高い発現頻度は UMEC の 1 日用量が 500 μg または 1000 μg の治療群で Apr 09 2014 16:32:46 2.7.4 - p. 66 2.7.4. 臨床的安全性 みられ（UMEC 250 μg BD 群で 6%、UMEC 500 μg QD 群で 11%および UMEC 1000 μg QD 群 で 6%）、咳嗽の発現頻度に UMEC の用量依存性があることが示された。 2.7.4.2.1.2.1.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間中の有害事象の発現頻度はすべての治療群で低かった （4～18%）。治療期間中の有害事象の発現頻度は、UMEC 125 μg QD 群でもっとも高かっ た（18%）。その他の UMEC 群の有害事象の発現頻度は 5～12%で、プラセボ群では 8%、 TIO 群では 4%であった。治療期間中のもっともよくみられた有害事象は頭痛で、発現頻度 は UMEC 群で 0～7%、プラセボ群で 3%、TIO 群で 0%、であった。他のよくみられた有害 事象（鼻咽頭炎、味覚異常または副鼻腔炎）はいずれの治療群でも 2 例以下（4%以下）の 発現であり、また UMEC 15.6 μg QD 群および UMEC 125 μg QD 群のみにみられたため、用 量依存性はないと考えられた。 2.7.4.2.1.2.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） DB2115362 試験の ITT 集団における治療期間中のおもな有害事象（発現頻度が 3%以上） を表 2.7.4.2-13 に示す。 治療期間中にもっともよくみられた有害事象は、鼻咽頭炎（38%）であり、次いで気管支 炎（10%）、咽頭炎（7%）であった。 表 2.7.4.2-13 治療期間中の有害事象の要約（いずれかの治療群で 3%以上） （DB2115362 試験、ITT 集団） UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 器官別大分類（SOC） 基本語（PT） 113 (87) 73 (56) 50 (38) 13 (10) 9 (7) 6 (5) 23 (18) 6 (5) 5 (4) 21 (16) 7 (5) 4 (3) 17 (13) 4 (3) 12 (9) 4 (3) 7 (5) 5 (4) 有害事象発現例数（%） 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 気管支炎 咽頭炎 肺炎 呼吸器、胸郭および縦隔障害 上気道の炎症 慢性閉塞性肺疾患 胃腸障害 便秘 胃食道逆流性疾患 筋骨格系および結合組織障害 筋痙縮 眼障害 白内障 血管障害 高血圧 Source: DB2115362 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver.15.1 Apr 09 2014 16:32:46 2.7.4 - p. 67 2.7.4. 臨床的安全性 また、ITT における治療期間の発現時期別（投与 0～12 週、13～24 週、25～36 週、37～ 52 週）の有害事象（治療期間の発現頻度が 3%以上）を表 2.7.4.2-14 に示す。いずれの期間 においても、有害事象の発現頻度に大きな差は認められず、投与継続による有害事象の増加 はみられなかった。また、投与 0～12 週で発現頻度が 0%であった肺炎及び慢性閉塞性肺疾 患の投与 13 週以降の発現頻度は低く、個別事象でみても継続投与による有害事象の増加は みられなかった。 表 2.7.4.2-14 発現時期別の有害事象（いずれかの治療群で 3%以上）－治療期間－ 器官別大分類（SOC） 基本語（PT） 有害事象発現例数（%） 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 気管支炎 咽頭炎 肺炎 呼吸器、胸郭および 縦隔障害 上気道の炎症 慢性閉塞性肺疾患 胃腸障害 便秘 胃食道逆流性疾患 筋骨格系および 結合組織障害 筋痙縮 眼障害 白内障 血管障害 高血圧 投与 0～12 週目 (n=130) 68 (52) 35 (27) 21 (16) 6 (5) 4 (3) 0 8 (6) UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 投与 13～24 週目 投与 25～36 週目 (n=126) (n=122) 57 (45) 40 (33) 32 (25) 15 (12) 21 (17) 7 (6) 4 (3) 3 (2) 3 (2) 0 2 (2) 3 (2) 5 (4) 6 (5) 投与 37～52 週目 (n=116) 52 (45) 27 (23) 15 (13) 4 (3) 3 (3) 1 (<1) 8 (7) 4 (3) 0 12 (9) 2 (2) 1 (<1) 7 (5) 3 (2) 1 (<1) 8 (6) 3 (2) 1 (<1) 6 (5) 1 (<1) 2 (2) 5 (4) 1 (<1) 2 (2) 5 (4) 2 (2) 2 (2) 3 (3) 1 (<1) 0 3 (3) 3 (2) 2 (2) 1 (<1) 5 (4) 4 (3) 1 (<1) 3 (2) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 4 (3) 3 (2) 0 0 0 3 (3) 0 1 (<1) 0 MedDRA/J Ver.15.1 Source: Table 7.06, Table 7.12 2.7.4.2.1.2.2. 2.7.4.2.1.2.2.1. 治験薬と関連がある有害事象 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治療期間中の治験薬と関連がある有害事象は、UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 群では 6～10%、プラセボ群では 6%および TIO 群では 5%であった。 治療期間中の治験薬と関連がある有害事象で、いずれかの治療群で 3%以上にみられた事 象はなかった。口内乾燥の発現頻度は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（1%未満）、UMEC 62.5 μg 群（0%）、UMEC 125 μg 群（1%未満）、VI 25 μg 群（1%未満）およびプラセボ群（1%未 満）に対して、UMEC/VI 125/25 μg 群（1%）および TIO 群（1%）においてわずかに高かっ た。 Apr 09 2014 16:32:46 2.7.4 - p. 68 2.7.4. 2.7.4.2.1.2.2.2. 2.7.4.2.1.2.2.2.1. 臨床的安全性 長期投与試験 DB2113359 試験 治療期間中または治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、すべての 治療群で同程度であった（12～13%）（2.7.6.DB2113359 試験 表 7）。UMEC 125 μg 群の治 験薬と関連がある有害事象の発現頻度は上室性頻脈（UMEC 125 μg 群で 2%、プラセボ群で 1%未満）を除き、プラセボ群と同程度であった。UMEC/VI 125/25 μg 群の治験薬と関連があ る有害事象の発現頻度は頭痛（UMEC/VI 125/25 μg 群で 2%およびプラセボ群で 1%未満）を 除き、プラセボ群と同程度またはそれ以下であった。 2.7.4.2.1.2.2.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）の VI 25 μg 群において、治療 期間中の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は 14%であった。治療期間中に VI 25 μg 群でもっともよくみられた治験薬と関連がある有害事象は、口腔カンジダ症（5%）であっ た。 2.7.4.2.1.2.2.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、治療期間中の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、発現 がみられなかった UMEC 62.5 μg 群を除いた他の治療群で同程度（4%）であった。治療期間 中に、いずれかの治療群で 3%以上にみられた治験薬と関連がある有害事象（PT）はなかっ た。 2.7.4.2.1.2.2.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の治験薬と関連がある有害事象の発現 頻度は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 6～9%、プラセボ群で 6%および TIO 群で 5%であった。 治療期間中の治験薬と関連がある有害事象で、いずれかの治療群で 3%以上にみられた事 象（PT）はなかった。注目すべき点は、治験薬と関連がある咳嗽の発現頻度が、プラセボ 群および TIO 群を含む他の治療群で 1%未満であったのに対し、UMEC/VI 125/25 μg 群およ び UMEC 125 μg 群で 1%であり、差がみられなかったことである。口内乾燥の発現頻度は、 UMEC/VI 62.5/25 μg 群（1%未満）、UMEC/VI 125/25 μg 群（1%未満）、UMEC 62.5 μg 群 （0%）、UMEC 125 μg 群（1%未満）、VI 25 μg 群（1%未満）およびプラセボ群（1%未 満）に対して、TIO 群（1%）においてわずかに高かった。 2.7.4.2.1.2.2.5. 2.7.4.2.1.2.2.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、UMEC/VI 500/25 μg 群の 1 例に口内乾燥、舌腫脹および異常な 夢がみられ、治験責任医師により治験薬と関連がある有害事象と判断された。プラセボ群で は治験薬と関連がある有害事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:32:47 2.7.4 - p. 69 2.7.4. 2.7.4.2.1.2.2.5.2. 臨床的安全性 AC4113073 試験 AC4113073 試験における治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、UMEC 500 μg QD 群、 UMEC 1000 μg QD 群、UMEC 250 μg BD 群（18～19%）において、他の UMEC 群およびプ ラセボ群（3～11%）に比べて高かった。これはおもに、UMEC 群の治験薬と関連がある有 害事象である咳嗽、口内乾燥および味覚異常の高い発現頻度によるものであった。 2.7.4.2.1.2.2.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間中に UMEC 15.6 μg QD 群で 2%、UMEC 125 μg QD 群 で 5%および UMEC 15.6 μg BD 群で 2%に治験薬と関連がある有害事象がみられた。治験薬 と関連がある有害事象として、3 例に味覚異常（UMEC 15.6 μg QD 群で 1 例、UMEC 125 μg QD 群で 2 例）がみられた。その他、治験薬と関連がある有害事象として振戦（UMEC 125 μg QD 群）、鼻咽頭炎（UMEC 125 μg QD 群）および頭痛（UMEC 15.6 μg BD 群）が各 1 例にみられた。 2.7.4.2.1.2.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） DB2115362 試験の ITT 集団における治療期間中に発現した治験薬と関連がある有害事象 を 2.7.6.DB2115362 試験の表 DB2115362-1 に示す。 治療期間における治験薬と関連がある有害事象は 8 例（6%）に発現し、2 例以上にみられ た有害事象は高血圧（2 例）のみであった。 Apr 09 2014 16:32:47 2.7.4 - p. 70 2.7.4. 2.7.4.2.1.3. 臨床的安全性 死亡 すべての死亡に至った有害事象について、死亡日にかかわらず、治験薬の最終投与日と関 連付けて記載した。 COPD 患者の 17 本の臨床試験における治療期間中および治療期間終了後にみられた 46 例 の死亡例の要約を表 2.7.4.2-15 に示す。 表 2.7.4.2-15 には含まれていないが、B2C111045 試験における VI 6.25 μg 群の 1 例の死亡 （VI 6.25 μg のデータを評価に使用しないため集計に含めなかった）および試験全体の終了 後に報告された DB2113373 試験におけるプラセボ群の治療期間終了後にみられた 1 例の死 亡を加えると死亡例は合計 48 例となった。 1 事象（DB2113373 試験における VI 25 μg 群の 1 例で報告された突然死）を除き、治験責 任医師により治験薬と関連があると判断された死亡に至った有害事象の報告はなかった。 国内長期試験（DB2115362 試験）については 2.7.4.2.1.3.6.に記載する。 各試験ごとの死亡例の一覧を付録 2.7.4.7-1 に示す。 Apr 09 2014 16:32:47 2.7.4 - p. 71 2.7.4. 表 2.7.4.2-15 臨床的安全性 死亡に至った有害事象の要約（COPD 患者を対象とした試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Study Grouping/ UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC Study Number Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 Primary Efficacy Studies DB2113361 DB2113373 2 (<1) a 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) DB2113360 DB2113374 Long-term Studies DB2113359 1 (<1) NA 0 NA 4 (2) HZC102871 NA NA NA NA NA HZC102970 Exercise Studies DB2114417 0 1 (<1) 0 0 1 (1) DB2114418 Other Studies Integrated with All COPD Clinical Studies AC4115408 0 NA NA 0 0 AC4113589 0 NA NA NA 0 B2C111045 c 0 NA NA NA NA HZC112206 2 (<1) NA NA NA NA HZC112207 All COPD Clinical Studies 5 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 7 (<1) Other Supportive Studies DB2113120 0 NA NA NA NA AC4113073 0 NA NA 0 0 AC4115321 0 NA NA 0 0 Overall Total (all 17 studies) 5 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 7 (<1) VI 25 TIO 6 (<1) b 2 (<1) NA NA 13 (2) NA 0 NA NA NA 0 NA NA NA 3 (<1) NA 22 (<1) 2 (<1) NA NA NA 22 (<1) NA 0 0 2 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.52, Table 2.53, Table 2.54, Table 8.37, Table 8.38, DB2113359 CSR Table 7.02, AC4115408 CSR Table 7.02, AC4113589 CSR Table 7.02, B2C111045 CSR Section 8.3.1, DB2113120 CSR Table 8.53, AC4113073 CSR Table 7.02, AC4115321 CSR Table 8.02 Note: 治療期間中または治療期間終了後に死亡に至った有害事象が報告された。該当する場合、発現例数（n）および発 現頻度は各試験グループまたは個々の試験で算出されている（2.7.4.1.2.2）。 a. DB2113373 試験のプラセボ群の 1 例で試験終了後に報告された治療期間終了後の死亡は、本表に含まれていない。 b. DB2113373 試験の 1 例の死亡に至った有害事象（突然死）は、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。 c. B2C111045 試験の VI 6.25 μg 群で報告された 1 例の死亡は、本表に含まれていない（VI 6.25 μg のデータを評価に使用 しないため集計に含めなかった）。 安全性を支持するその他の臨床試験（2.7.4.2.1.3.5.）または臨床薬理試験（2.7.4.5.9.1）に おいて死亡例はなかった。喘息患者を対象とした FF/VI 臨床開発プログラムの試験 （2.7.4.5.9.3.）において 4 例が治験期間中に死亡した。 データカットオフ（ 年 月 日）時点で海外で進行中であった 6 試験において、67 例の死亡が報告された（2.7.4.1.1.3.4.）。その内訳は、COPD 患者のうち心血管系疾患のリ スクの高い被験者を対象としたアウトカム試験である HZC113782 試験の FF/VI 群で 66 例、 HZC113108 試験で 1 例であった。 完了した試験で報告された 48 例の死亡に至った有害事象を発現した被験者の一覧を、表 2.7.4.2-16 に試験グループごとに示す。 Apr 09 2014 16:32:48 2.7.4 - p. 72 2.7.4. 表 2.7.4.2-16 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後に死亡に至った有害事象を発現した 被験者（併合対象の COPD 試験、ITT 集団） Study/ Subject Treatment Number Primary Efficacy Studies Demographics: Age(y)/Sex/Race AE Preferred Term (Verbatim Text) 62/M/White White/Caucasian European Heritage 69/M/Asian South East Asian Heritage 60/M/White White/Caucasian European Heritage 動脈硬化症 (death due to arteriosclerotic cardiovascular disease) 肺炎 (pneumonia) Placebo DB2113361 083368/1006 Placebo DB2113361 089262/6736 Placebo DB2113373 085577/2441 UMEC/VI 62.5/25 DB2113360 085672/2273 60/M/African American African Heritage 慢性閉塞性肺疾患 (COPD exacerbation) 心停止 (cardiac arrest) UMEC/VI 62.5/25 DB2113373 084155/2570 52/F/White White/Caucasian European Heritage 心筋梗塞 (possible myocardial infarction) UMEC/VI 62.5/25 DB2113373 085225/233 65/M/White White/Caucasian European Heritage UMEC/VI 62.5/25 DB2113373 085868/4510 UMEC/VI 62.5/25 DB2113374 088247/1930 UMEC/VI 125/25 DB2113374 086195/746 UMEC 62.5 DB2113373 086129/806 UMEC 62.5 DB2113373 086212/1103 64/M/White White/Caucasian European Heritage UMEC 62.5 DB2113373 090060/1479 59/F/White White/Caucasian European Heritage UMEC 125 DB2113361 083285/182 74/F/White White/Caucasian European Heritage 転移性膵癌 (metastatic pancreatic cancer) 74/M/African American African Heritage 78/F/White White/Caucasian European Heritage 59/M/White White/Caucasian European Heritage 56/M/White White/Caucasian European Heritage リンパ節痛 a 慢性閉塞性肺疾患 (COPD exacerbation) 呼吸不全 (secondary respiratory failure) 死亡 (death unknown cause) 出血性卒中 (haemorrhagic stroke) 上部消化管出血 (superior digestive haemorrhage) 突然死 (sudden death) 胆嚢炎 (cholecystitis) 腹膜炎 (peritonitis) 慢性閉塞性肺疾患 (exacerbation of COPD) 急性呼吸不全 (acute respiratory failure) UMEC 125 DB2113361 088697/4966 75/M/White White/Caucasian European Heritage 非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer) 骨転移 (metastasis in skeleton) 中枢神経系転移 (metastasis in brain) VI 25 DB2113360 089557/2777 64/M/White White/Caucasian European Heritage 急性心不全 (acute heart failure) Apr 09 2014 16:32:48 2.7.4 - p. 73 2.7.4. 表 2.7.4.2-16 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後に死亡に至った有害事象を発現した 被験者（併合対象の COPD 試験、ITT 集団）（続き） Treatment Study/ Subject Number VI 25 DB2113361 089259/6816 VI 25 DB2113361 089328/7004 VI 25 DB2113373 084152/2592 VI 25 DB2113373 085497/2812 VI 25 DB2113373 085854/4121 TIO DB2113374 085674/15 TIO DB2113374 085678/92 Demographics: Age(y)/Sex/Race AE Preferred Term (Verbatim Text) 肺の悪性新生物 64/M/Asian (t/c pulmonary mass probably malignant) South East Asian Heritage 骨転移 (t/c bone metastasis) 74/M/Asian 急性心筋梗塞 Japanese Heritage (acute myocardial infarction) 64/F/White 突然死 White/Caucasian (sudden death) European Heritage 62/M/Asian 慢性閉塞性肺疾患 South East Asian Heritage (COPD exacerbation) 慢性閉塞性肺疾患 55/F/White (COPD exacerbation) White/Caucasian 急性腎不全 European Heritage (acute renal failure) 67/F/White 上部消化管出血 White/Caucasian (UGI haemorrhage) European Heritage 61/F/White 呼吸停止 White/Caucasian (respiratory arrest) European Heritage Long-Term Study DB2113359 Placebo DB2113359 084913/643 UMEC 125 DB2113359 084052/2050 UMEC 125 DB2113359 084997/974 UMEC 125 DB2113359 085192/171 UMEC 125 DB2113359 087182/260 62/M/White White/Caucasian European Heritage 69/M/White White/Caucasian European Heritage 60/M/White White/Caucasian European Heritage 61/F/White White/Caucasian European Heritage 75/M/White White/Caucasian European Heritage 冠動脈不全 (acute coronary insufficiency) 肝転移 (metastatic liver disease) 急性心不全 (acute heart failure) 脊椎転移 (multiple vertebral metastasis) 肺炎 (community-acquired pneumonia) 52-Week FF/VI Exacerbation Studies VI 25 HZC102871 068777/107586 VI 25 HZC102871 069007/104877 VI 25 VI 25 VI 25 Apr 09 2014 16:32:48 HZC102871 069766/110978 HZC102871 069772/111092 HZC102871 069772/111126 64/M/White White/Caucasian European Heritage 59/M/White White/Caucasian European Heritage 54/F/Asian South East Asian Heritage 67/M/Asian South East Asian Heritage 敗血症 (sepsis) 心不全/ (heart failure [possible]) 急性冠動脈症候群/ (probable acute coronary syndrome) 下腹部痛 (left lower quadrant pain) 不整脈 62/M/Asian (fatal arrhythmia) South East Asian Heritage 心肺停止 (cardio-pulmonary arrest) 2.7.4 - p. 74 2.7.4. 表 2.7.4.2-16 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後に死亡に至った有害事象を発現した 被験者（併合対象の COPD 試験、ITT 集団）（続き） Treatment Study/ Subject Number VI 25 HZC102871 069802/111338 VI 25 HZC102871 069802/111343 VI 25 HZC102970 064659/116012 VI 25 HZC102970 064864/119011 Demographics: Age(y)/Sex/Race 72/M/White White/Caucasian European Heritage 58/M/White White/Caucasian European Heritage 67/M/White White/Caucasian European Heritage 65/F/White White/Caucasian European Heritage 55/M/White White/Caucasian European Heritage AE Preferred Term (Verbatim Text) 心筋梗塞 (myocardial infarction) 死亡 (natural causes as per death certificate) 転移性扁平上皮癌 (metastatic squamous cell cancer of lung) 動脈硬化症 (artherosclerotic cardiovascular disease) 肺炎 (Ventilator-acquired pneumonia) 慢性閉塞性肺疾患 (COPD exacerbation) 気道感染 (respiratory tract infection) VI 25 HZC102970 069761/127070 VI 25 HZC102970 070239/124912 VI 25 HZC102970 070384/126522 VI 25 HZC102970 070483/125934 65/M/White White/Caucasian European Heritage 慢性閉塞性肺疾患 (COPD exacerbation) 下気道感染 (lower infectious respiratory) DB2114418 091745/6533 64/F/White White/Caucasian European Heritage 肺の悪性新生物 (lung cancer [clinical and radiological Dx]) 中枢神経系転移 (cerebral metastasis) 55/M/White White/Caucasian European Heritage 58/F/White White/Caucasian European Heritage 慢性閉塞性肺疾患 (COPD exacerbation) 心肺不全 (cardiorespiratory failure) Exercise Studies UMEC/VI 62.5/25 60/M/White White/Caucasian European Heritage Other Studies in the All COPD Clinical Studies Grouping HZC112206 46/F/Asian Placebo 071082/139459 South East Asian Heritage 78/M/White HZC112207 Placebo White/Caucasian 071754/153689 European Heritage 66/M/White B2C111045 VI 6.25 White/Caucasian 047589/151 European Heritage 61/M/White HZC112206 VI 25 White/Caucasian 070699/136226 European Heritage 67/M/White HZC112207 VI 25 White/Caucasian 069249/148010 European Heritage UMEC 125 Apr 09 2014 16:32:48 DB2114417 083690/213 2.7.4 - p. 75 死亡 (death through unknown cause) 突然死 (sudden death) 心筋虚血 (chronic ischemic heart disease) 硬膜下血腫 b 心突然死 (sudden death, cardiac arrest) アナフィラキシー反応 (anaphylaxis secondary to nuclear stress test injection) 2.7.4. 表 2.7.4.2-16 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後に死亡に至った有害事象を発現した 被験者（併合対象の COPD 試験、ITT 集団）（続き） Treatment VI 25 Study/ Subject Number HZC112207 070874/151830 Demographics: Age(y)/Sex/Race 55/M/White White/Caucasian European Heritage AE Preferred Term (Verbatim Text) 偶発的中毒 (accidental intoxication with methanol) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Listing 1.01, Listing 2.01, DB2113359 CSR Listing 7.05, HZC102871 CSR Listing 7.06, HZC102970 CSR Listing 7.06, HZC112206 CSR Listing 7.05, HZC112207 CSR Listing 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0（DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374, DB2113359, DB2114418, DB2114417） MedDRA/J Ver. 14.1（HZC102871, HZC102970） MedDRA/J Ver. 13.1（HZC112206, HZC112207） MedDRA/J Ver. 11.1（B2C111045） F：女性、M：男性、UGI：上部消化管、y：歳 a. 治療期間終了後の死亡例 1 例（DB2113373 試験の被験者番号 2441、プラセボ群、PT：リンパ節痛）は、試験終了後に 報告された。 b. 治療期間中の死亡例 1 例（B2C111045 試験の被験者番号 151、VI 6.25 μg 群、PT：硬膜下血腫）は、UMEC/VI の臨床 開発プログラムの該当する用量に含めなかった（VI 6.25 μg のデータを評価に使用しないため集計に含めなかった）。 死亡例に関する簡潔な叙述を、試験グループごとに本項で示す。死亡例に関する詳細な叙 述の参照先を 2.7.4.2.2.で示す。 2.7.4.2.1.3.1. 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治療期間中または治療期間終了後に 21 例で、合計 29 件の死 亡に至った有害事象が報告された。死亡に至った有害事象の発現頻度はすべての治療群で 1%未満であった（表 2.7.4.2-17）。表 2.7.4.2-17 には含まれていないが、DB2113373 試験の プラセボ群で、頚部リンパ節の疼痛増悪に関連する治療期間終了後の死亡（被験者番号 2441）が治験終了後に報告された。死亡に至った有害事象のうちの 1 事象（DB2113373 試験 における VI 25 μg 群の突然死：被験者番号 2592）は、治験責任医師により治験薬と関連が あると判断された。 Apr 09 2014 16:32:49 2.7.4 - p. 76 2.7.4. 表 2.7.4.2-17 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any fatal AE 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸停止 呼吸不全 急性心筋梗塞 心停止 急性心不全 心筋梗塞 突然死 死亡 骨転移 肺の悪性新生物 中枢神経系転移 非小細胞肺癌 転移性膵癌 上部消化管出血 腹膜炎 肺炎 胆嚢炎 出血性卒中 急性腎不全 動脈硬化症 N=555 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=842 5 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VI 25 N=1034 6 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 TIO N=423 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.53 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 一部の被験者で、複数の死亡に至った有害事象が報告された。 死亡に至った有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 群（UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群）および UMEC 群（UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群）をそれぞれ併合した要約を表 2.7.4.2-18 に示した。死亡に至った有害事象 の発現頻度は、すべての治療群において 1%未満であった。 Apr 09 2014 16:32:49 2.7.4 - p. 77 2.7.4. 表 2.7.4.2-18 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中または治療期 間終了後の死亡に至った有害事象の要約（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Incidence Any fatal AE 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸停止 呼吸不全 急性心筋梗塞 心停止 急性心不全 心筋梗塞 突然死 死亡 骨転移 肺の悪性新生物 中枢神経系転移 非小細胞肺癌 転移性膵癌 上部消化管出血 腹膜炎 肺炎 胆嚢炎 出血性卒中 急性腎不全 動脈硬化症 Exposure-adjusted frequency Any fatal AE 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸停止 呼吸不全 急性心筋梗塞 心停止 急性心不全 心筋梗塞 突然死 死亡 骨転移 肺の悪性新生物 中枢神経系転移 非小細胞肺癌 転移性膵癌 上部消化管出血 腹膜炎 肺炎 Apr 09 2014 16:32:49 Combined Combined VI TIO UMEC/VI UMEC N=555 N=1674 N=1047 N=1034 N=423 SY=208 SY=682 SY=417 SY=411 SY=173 Number (%) of Subjects 2 (<1) 6 (<1) 5 (<1) 6 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 9.6 8.8 12.0 14.6 11.6 0 2.9 2.4 4.9 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 0 5.8 0 1.5 0 0 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 0 0 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 0 0 0 0 0 2.4 2.4 0 0 1.5 0 0 0 0 0 2.4 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 1.5 0 0 5.8 0 0 2.4 0 0 4.8 0 0 0 0 2.7.4 - p. 78 2.7.4. 表 2.7.4.2-18 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中または治療期 間終了後の死亡に至った有害事象の要約（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo N=555 SY=208 0 0 0 4.8 Preferred Term 胆嚢炎 出血性卒中 急性腎不全 動脈硬化症 Combined UMEC/VI N=1674 SY=682 0 1.5 0 0 Combined UMEC N=1047 SY=417 2.4 0 0 0 VI TIO N=1034 SY=411 0 0 2.4 0 N=423 SY=173 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.149, Table 2.150 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 死亡に至った有害事象の簡潔な叙述を治療群ごとに以下に示す。 2.7.4.2.1.3.1.1. プラセボ群 被験者番号 1006 は、DB2113361 試験のプラセボ群の 62 歳白人男性患者で、死亡に至った 重篤な有害事象である動脈硬化症を発現した。本事象は、治験薬投与開始 21 日後に発現し た。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併症は、 高血圧、詳細不明の内分泌障害、免疫系障害ならびに筋骨格系および結合組織障害であった。 併用薬は、予防のためのアスピリン、高血圧に対するリシノプリルおよびヒドロクロロチア ジドならびに高コレステロール血症に対するプラバスタチンであった。 被験者番号 6736 は、DB2113361 試験のプラセボ群の 69 歳アジア人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である肺炎を発現した。本事象は、治験薬投与開始 47 日後に発現した。 本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニング時、 COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。併用薬は、COPD 管理のためのブデソニド であった。 次の治療期間終了後の死亡例は、試験全体の終了後に報告された。 被験者番号 2441 は、DB2113373 試験のプラセボ群の 60 歳白人男性患者で、死亡に至った 重篤な有害事象であるリンパ節痛を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 174 日後、 最終投与から 63 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと 判断された。スクリーニング時の COPD 以外の合併症は、詳細不明の血液およびリンパ系 障害、詳細不明の心障害、詳細不明の耳および迷路障害、詳細不明の筋骨格系および結合組 織障害、詳細不明の神経系障害、詳細不明の呼吸器、胸郭および縦隔障害ならびに高血圧で あった。スクリーニング時の併用薬は、高血圧に対するニフェジピン、頭痛に対する grandpa powder、胸やけに対する Mayogel ならびに左頚部リンパ節腫大に対する codorol およ び panamor であった。治験薬投与中に使用された薬剤は、左頚部リンパ節腫大に対する codorol およびジクロフェナクナトリウムであった。 Apr 09 2014 16:32:50 2.7.4 - p. 79 2.7.4. 2.7.4.2.1.3.1.2. 臨床的安全性 UMEC/VI 62.5/25 mcg 群 被験者番号 2273 は、DB2113360 試験の UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 60 歳アフリカ系アメリ カ人男性患者で、死亡に至った重篤な有害事象である COPD 増悪および心停止を発現した。 本事象は、記録された治験薬の最終投与から 3 日後に発現した。本事象は、治験責任医師に より治験薬との関連はないと判断された。スクリーニング時の被験者の合併症は、高脂血症、 高血圧、詳細不明の心障害および神経系障害であった。併用薬は、高脂血症に対するシンバ スタチンおよび高血圧に対するロサルタンカリウムであった。 被験者番号 1930 は、DB2113374 試験の UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 78 歳白人女性患者で、 死亡に至った重篤な有害事象である出血性卒中を発現した。被験者は、治験薬の初回投与か ら 102 日後に、片麻痺および失語症で救急外来を受診した。コンピューター断層撮影スキャ ンにより、脳出血が認められた。被験者はノルアドレナリンにより治療された。治験薬の投 与は中止された。3 日後に被験者は死亡した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関 連はないと判断された。被験者の合併症は、以前の出血性卒中および高血圧であった。併用 薬は、高血圧に対するテルミサルタン、アムロジピンおよびビソプロロール、心疾患予防の ためのアスピリン腸溶性製剤、ならびに鉄欠乏に対する Euro-Fer であった。 被験者番号 233 は、DB2113373 試験の UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 65 歳白人男性患者で、死 亡に至った重篤な有害事象である COPD 増悪および呼吸不全を発現した。本事象は、治験 薬の初回投与から 160 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はな いと判断された。スクリーニング時、COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。併用 薬は、COPD に対する FP であった。 被験者番号 2570 は、DB2113373 試験の UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 52 歳白人女性患者で、 死亡に至った重篤な有害事象である心筋梗塞を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 97 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。 スクリーニング時、COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。併用薬は、閉経後治療 のためのスピロノラクトンおよびフロセミドであった。 被験者番号 4510 は、DB2113373 試験の UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 74 歳アフリカ系アメリ カ人男性患者で、死亡に至った重篤な有害事象である「死亡」を発現した。本事象は、記録 された治験薬の最終投与から 7 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との 関連はないと判断された。スクリーニング時の被験者の合併症は、高血圧および以下に分類 される詳細不明な疾患であった：感染症および寄生虫症、心障害、代謝および栄養障害、筋 骨格系および結合組織障害ならびに呼吸器、胸郭および縦隔障害。併用薬は、胃食道逆流性 疾患に対するオメプラゾール、変形性膝関節症に対するナプロキセンならびに高血圧に対す るヒドロクロロチアジドおよびリシノプリルであった。 2.7.4.2.1.3.1.3. UMEC/VI 125/25 mcg 群 被験者番号 746 は、DB2113374 試験の UMEC/VI 125/25 μg 群の 59 歳白人男性患者で、死 亡に至った重篤な有害事象である上部消化管出血を発現した。被験者は治験薬投与開始 46 日後に、慢性胃痛、腹部不快感、腹部膨満、鼓腸を発現し、自宅で倒れた。処置は行われず、 Apr 09 2014 16:32:50 2.7.4 - p. 80 2.7.4. 臨床的安全性 被験者は死亡した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被 験者は慢性十二指腸潰瘍を合併しており、オメプラゾールを投与されていた。 2.7.4.2.1.3.1.4. UMEC 62.5 mcg 群 被験者番号 1479 は、DB2113373 試験の UMEC 62.5 μg 群の 59 歳白人女性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である COPD および急性呼吸不全を発現した。本事象はそれぞれ、 治験薬の初回投与から 146 日後および 154 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により 治験薬との関連はないと判断された。スクリーニング時、COPD 以外の被験者の合併症およ び併用薬の報告はなかった。 被験者番号 1103 は、DB2113373 試験の UMEC 62.5 μg 群の 64 歳白人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である胆嚢炎および腹膜炎を発現した。本事象は、記録された治験薬 の最終投与から 18 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はない と判断された。スクリーニング時の被験者の合併症は、狭心症、高血圧および慢性胆嚢炎で あった。併用薬は、虚血性心疾患に対するベラパミル、ウイルス性上気道感染に対するアセ チルシステインおよび fenspiride、胃痛に対する Maalox、drotaverine およびオメプラゾール、 頻脈に対するアスパラギン酸マグネシウム／アスパラギン酸カリウムおよび corvalol ならび に頭痛に対する pentalgin および Citramon であった。 被験者番号 806 は、DB2113373 試験の UMEC 62.5 μg 群の 56 歳白人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である突然死を発現した。本事象は、記録された治験薬の最終投与か ら 11 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。 スクリーニング時の被験者の合併症は、高血圧であった。併用薬は、COPD に対する FP な らびに動脈性高血圧に対する amelioride／ヒドロクロロチアジド、ジルチアゼム、エナラプ リルおよびアテノロールであった。 2.7.4.2.1.3.1.5. UMEC 125 mcg 群 被験者番号 182 は、DB2113361 試験の UMEC 125 μg 群の 74 歳白人女性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である転移性膵癌を発現した。本事象は、治験薬投与開始 168 日後に発 現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併 症は、高血圧ならびに詳細不明の筋骨格系および結合組織障害および精神障害であった。併 用薬は、COPD に対する FP、うつ病に対するセルトラリン、アリピプラゾールおよびブプ ロピオン、不眠症に対する temazepam、栄養補給のためのカルシウム＋ビタミン D ならびに 体重減少予防のためのミルタザピンであった。 被験者番号 4966 は、DB2113361 試験の UMEC 125 μg 群の 75 歳白人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である転移性肺癌を発現した。本事象は、治験薬投与開始 16 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合 併症は、高血圧および詳細不明の神経系障害であった。併用薬は、COPD に対するブデソニ ド、予防のためのアスピリン、高血圧に対するエナラプリル、筋肉痛に対するアセトアミノ フェンおよびジクロフェナクならびにアレルギー性発疹に対するヒドロキシジンであった。 Apr 09 2014 16:32:50 2.7.4 - p. 81 2.7.4. 2.7.4.2.1.3.1.6. 臨床的安全性 VI 25 mcg 群 被験者番号 2777 は、DB2113360 試験の VI 25 μg 群の 64 歳白人男性患者で、死亡に至っ た重篤な有害事象である急性心不全を発現した。本事象は、治験薬投与開始 117 日後に発現 した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニング 時の被験者の既往歴は心筋梗塞であり、合併症は、狭心症、糖尿病および高血圧であった。 併用薬は、動脈性高血圧に対するリシノプリルおよび糖尿病に対するメトホルミンであった。 被験者番号 7004 は、DB2113361 試験の VI 25 μg 群の 74 歳アジア人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である急性心筋梗塞を発現した。本事象は、治験薬投与開始 6 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合 併症は、糖尿病、高脂血症および高血圧であった。併用薬は、COPD に対するカルボシステ イン、胃炎予防のためのファモチジン、高血圧に対するドキサゾシンおよびアムロジピン、 糖尿病に対するグリメピリドおよびボグリボース、高脂血症に対するアトルバスタチンなら びに不眠症に対するブロチゾラムであった。 被験者番号 6816 は、DB2113361 試験の VI 25 μg 群の 65 歳アジア人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である転移性肺癌を発現した。本事象は、治験薬投与開始 131 日後に 発現した。治験薬の投与は中止され、被験者は治験中止となった。2 ヵ月後に被験者は死亡 した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併症 は高血圧であった。併用薬は、高血圧に対するロサルタンおよび鎮痛のための dolcet であっ た。 被験者番号 2592 は、DB2113373 試験の VI 25 μg 群の 64 歳白人女性患者で、死亡に至っ た重篤な有害事象である突然死を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 7 日後に発現 した。本事象は、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。スクリーニング時、 COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。併用薬は、COPD に対するブデソニドであ った。 被験者番号 2812 は、DB2113373 試験の VI 25 μg 群の 62 歳東南アジア人男性患者で、死 亡に至った重篤な有害事象である COPD 増悪を発現した。本事象は、治験薬の初回投与か ら 143 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。 被験者はスクリーニング時、詳細不明の筋骨格系および結合組織障害を合併していた。併用 薬は、COPD に対する FP であった。 被験者番号 4121 は、DB2113373 試験の VI 25 μg 群の 55 歳白人女性患者で、治験薬の初 回投与から 51 日後に重篤な有害事象である COPD 増悪を発現した。本事象は、治験責任医 師により治験薬との関連はないと判断された。被験者は治験中止となった。その後被験者は、 死亡に至った重篤な有害事象である急性腎不全を発現した。本事象は、記録された治験薬の 最終投与から 47 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと 判断された。スクリーニング時の被験者の合併症は、高血圧ならびに詳細不明の精神障害、 免疫系障害ならびに筋骨格系および結合組織障害であった。併用薬は、COPD に対する FP、 不眠に対するゾルピデム、うつ病に対するシタロプラム、下肢静止不能症候群に対するロピ ニロール、悪心に対するプロメタジン、抗凝血剤としてのアスピリン、高血圧に対するアム ロジピン、うつ病に対するブプロピオン、胃酸逆流に対するオメプラゾールならびに疼痛に Apr 09 2014 16:32:50 2.7.4 - p. 82 2.7.4. 臨床的安全性 対するアセトアミノフェン、ガバペンチン、メロキシカム、ヒドロコドンおよびナプロキセ ンであった。 2.7.4.2.1.3.1.7. TIO 群 被験者番号 15 は、DB2113374 試験の TIO 群の 67 歳白人女性患者で、死亡に至った重篤 な有害事象である上部消化管出血を発現した。被験者は治験薬の初回投与から 123 日後に、 上部消化管出血および右腰部痛を発現し、同日死亡した。被験者は、上部消化管出血と診断 された。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併 症は胃食道逆流性疾患および消化性潰瘍であり、それらの疾患に対してオメプラゾールおよ びシメチジンを投与されていた。 被験者番号 92 は、DB2113374 試験の TIO 群の 61 歳白人女性患者で、死亡に至った重篤 な有害事象である呼吸停止を発現した。治験薬の初回投与から 128 日後に、被験者は娘に電 話し、体調が良くないと伝えた。娘が母親の家を訪ねたところ、被験者が死亡しているのが 見つかった。救急救命士は、被験者を蘇生させられなかった。治験責任医師は、呼吸停止が 治験薬投与により引き起こされた合理的な可能性はなく、本事象は喫煙歴や重度の COPD という長年にわたる心臓に関する危険因子と関連があると判断した。被験者の合併症は、皮 膚および皮下組織障害であった。併用薬は、Stresstabs およびビタミン B12 サプリメント、 湿疹の治療のためのトリアムシノロンおよびヒドロキシジンならびに尿路感染の治療のため の Bactrim DS およびシプロフロキサシンであった。 2.7.4.2.1.3.2. 2.7.4.2.1.3.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 DB2113359 試験において、5 例で、5 件の治療期間中または治療期間終了後の死亡に至っ た有害事象が報告された（表 2.7.4.2-19）。死亡に至った有害事象の発現頻度は、UMEC 125 μg 群では 2%、プラセボ群では 1%未満であった。UMEC/VI 125/25 μg 群では、死亡に至 った有害事象は報告されなかった。治験責任医師により治験薬と関連があると判断された死 亡に至った有害事象はなかった。 Apr 09 2014 16:32:51 2.7.4 - p. 83 2.7.4. 表 2.7.4.2-19 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any fatal event 急性心不全 冠動脈不全 肺炎 脊椎転移 肝転移 N=109 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 UMEC/VI 125/25 N=226 0 0 0 0 0 0 UMEC 125 N=227 4 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Source: DB2113359 CSR Listing 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡に至った有害事象を発現した各症例の簡潔な叙述を、以下に治療群ごとに示す。 2.7.4.2.1.3.2.1.1. プラセボ群 被験者番号 643 は、DB2113359 試験のプラセボ群の 62 歳白人男性患者で、死亡に至った 重篤な有害事象である冠動脈不全を発現した。被験者は治験薬を 1 回だけ投与された。本事 象は、治験薬投与開始 13 日後、記録された治験薬の最終投与から 13 日後に発現した。本事 象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併症は、詳細不 明の心障害、狭心症、高脂血症および高血圧であった。併用薬は、COPD に対するベクロメ タゾンプロピオン酸エステル、虚血性心疾患に対する ivabradine ならびに高血圧に対するロ サルタンおよびベラパミルであった。 2.7.4.2.1.3.2.1.2. UMEC 125 mcg 群 被験者番号 171 は、DB2113359 試験の UMEC 125 μg 群の 61 歳白人女性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である脊椎転移を発現した。本事象は、治験薬投与開始から約 7 ヵ月後 に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の 合併症は、詳細不明の心障害、狭心症および高脂血症であった。併用薬は、COPD に対する ブデソニド、高血圧に対するジルチアゼムおよびカルベジロールならびに高脂血症に対する ロバスタチンであった。 被験者番号 260 は、DB2113359 試験の UMEC 125 μg 群の 75 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である肺炎（報告用語：市中感染性肺炎）を発現した。本事象は、治験 薬投与開始 365 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判 断された。被験者の合併症は、高脂血症ならびに詳細不明の代謝および栄養障害であった。 併用薬は、COPD に対する FP および高コレステロール血症に対するフェノフィブラートで あった。 被験者番号 974 は、DB2113359 試験の UMEC 125 μg 群の 60 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である急性心不全を発現した。本事象は、治験薬投与開始 32 日後、記 録された治験薬の最終投与から 9 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬と Apr 09 2014 16:32:51 2.7.4 - p. 84 2.7.4. 臨床的安全性 の関連はないと判断された。被験者の合併症は、詳細不明の心障害および高血圧であった。 併用薬は、心障害（特定不能）の治療のためのベラパミルであった。 被験者番号 2050 は、DB2113359 試験の UMEC 125 μg 群の 69 歳白人男性患者で、死亡に 至った重篤な有害事象である肝転移を発現した。本事象は、治験薬投与開始 16 日後、記録 された治験薬の最終投与から 13 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬と の関連はないと判断された。報告された被験者の合併症は、高血圧のみであった。併用薬は、 報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 この対象集団は、スクリーニング前 12 ヵ月以内に、1 回以上の COPD の増悪（全身性／ 経口ステロイド薬投与、抗生物質投与および／または入院を必要とする）の病歴がある、す なわちより重度の COPD 患者集団であるという点で他試験の COPD 患者集団とは異なって いることに注意を要する。VI 25 μg 群の 13 例（2%）に、合計 17 件の治療期間中または治 療期間終了後の死亡に至った有害事象が報告された（表 2.7.4.2-20）。慢性閉塞性肺疾患は 3 例（1%未満）で報告され、これらの試験で 2 例以上の報告があった唯一の死亡に至った有 害事象であった。治験責任医師により、治験薬との関連があると判断された死亡に至った有 害事象はなかった。 表 2.7.4.2-20 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects VI 25 (N=818) 13 (2) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Preferred Term Any fatal AE 急性冠動脈症候群 不整脈 心不全 心肺停止 心肺不全 心筋梗塞 下気道感染 肺炎 気道感染 敗血症 慢性閉塞性肺疾患 下腹部痛 死亡 転移性扁平上皮癌 動脈硬化症 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.38 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 一部の被験者で、複数の死亡に至った有害事象が報告された。 死亡に至った有害事象を発現した各症例の簡潔な叙述を以下に示す。 Apr 09 2014 16:32:51 2.7.4 - p. 85 2.7.4. 2.7.4.2.1.3.2.2.1. 臨床的安全性 HZC102871 試験 HZC102871 試験において、VI 25 μg 群に 7 例の死亡に至った有害事象が報告された。 VI 25 μg 群 被験者番号 107586 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 64 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である敗血症を発現した。本事象は、治験薬の最終投与から 33 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニ ング時、合併症の報告はなかったが、スクリーニング時に報告された併用薬として、冠動脈 疾患の予防のためのアスピリン、慢性疼痛緩和のためのガバペンチン、抗うつ目的のセルト ラリン、高コレステロール血症に対するシンバスタチン、睡眠補助のためのトラゾドンおよ び関節炎に対するセレコキシブがあった。被験者は肺癌に対する緩和的放射線療法も受けて いた。 被験者番号 104877 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 59 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である心不全を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 168 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニ ング時の被験者の合併症には、高血圧が含まれていた。スクリーニング時の併用薬は、配合 剤（アムロジピン／オルメサルタン）およびロスバスタチンであった。 被験者番号 110978 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 54 歳アジア人女性患者で、死亡 に至った重篤な有害事象である急性冠動脈症候群を発現した。本事象は、治験薬の初回投与 から 132 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断され た。スクリーニング時の被験者の合併症は、高血圧であった。併用薬は、高血圧に対するア ムロジピンであった。 被験者番号 111092 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 67 歳アジア人男性患者で、死亡 に至った重篤な有害事象である下腹部痛を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 251 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スク リーニング時、COPD 以外の被験者の合併症および併用薬の報告はなかった。 被験者番号 111126 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 62 歳アジア人男性患者で、死亡 に至った重篤な有害事象である不整脈および心肺停止を発現した。本事象は、治験薬の初回 投与から 94 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断 された。スクリーニング時の被験者の合併症は、高血圧であった。スクリーニング時の併用 薬は、高血圧に対するアムロジピンであった。 被験者番号 111338 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 72 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である心筋梗塞を発現した。本事象は、治験薬の最終投与から 4 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニ ング時の被験者の合併症は、冠動脈疾患、高コレステロール血症および高血圧であった。ス クリーニング時の併用薬は、高コレステロール血症に対するシンバスタチン、高血圧に対す るヒドロクロロチアジド、アスピリン、アテノロールおよびイソソルビドならびに狭心症に 対する硝酸イソソルビドであった。 Apr 09 2014 16:32:52 2.7.4 - p. 86 2.7.4. 臨床的安全性 被験者番号 111343 は、HZC102871 試験の VI 25 μg 群の 58 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である死亡を発現した。本事象は、治験薬の最終投与から 52 日後に発 現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニン グ時、COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。スクリーニング時の併用薬は、頭痛 に対するアセトアミノフェンであった。 2.7.4.2.1.3.2.2.2. HZC102970 試験 HZC102970 試験において、VI 25 μg 群に 6 例の死亡に至った有害事象が報告された。 VI 25 μg 群 被験者番号 106012 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 67 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である転移性扁平上皮癌を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 293 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。 スクリーニング時の被験者の合併症は、高コレステロール血症であった。スクリーニング時 の併用薬は、心血管系の予防のためのアスピリン、コレステロール高値に対するシンバスタ チンおよび禁煙のためのニコチンパッチであった。 被験者番号 119011 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 65 歳白人女性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である動脈硬化症を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 24 日 後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリ ーニング時の被験者の合併症は、骨粗鬆症であった。スクリーニング時の併用薬は、便秘に 対する docusate、逆流性胃炎に対するエソメプラゾール、頭痛に対する Excedrin（特定不 能）および変形性関節疾患に対するアセトアミノフェンであった。 被験者番号 127070 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 55 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患、気道感染および肺炎を発現した。慢性閉塞性 肺疾患および気道感染は治験薬の最終投与から 11 日後に、肺炎は治験薬の最終投与から 21 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スク リーニング時の被験者の合併症は、高血圧であった。スクリーニング時の併用薬は、高血圧 に対するエナラプリルおよびニフェジピンであった。治療期間中の使用薬剤は、頚部痛、全 身性疼痛および頭痛に対する Arthrexin および Adcodol、狭心症に対するニトログリセリンお よび Elantin、血栓症予防のためのエノキサパリン、高コレステロール血症に対するシンバス タチン、虚血性心疾患に対するアスピリン、副鼻腔炎に対するアモキシシリン、感冒に対す る Expigen（特定不能）およびアセチルシステインならびに筋痙縮に対するトロスピウムで あった。 被験者番号 124912 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 55 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 262 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。 スクリーニング時、COPD 以外の合併症または併用薬の報告はなかった。 被験者番号 126522 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 58 歳白人女性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である心肺不全を発現した。本事象は、治験薬の最終投与から 3 日後に Apr 09 2014 16:32:52 2.7.4 - p. 87 2.7.4. 臨床的安全性 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニ ング時の被験者の合併症は、高血圧であった。スクリーニング時の併用薬は、過敏性腸症候 群に対する水酸化アルミニウムおよび pargeverine、動脈性高血圧に対するヒドロクロロチア ジドおよびニフェジピン、パニック障害および大うつ病に対するアミトリプチリンおよびセ ルトラリン、骨粗鬆症および頭痛に対するアセトアミノフェン、頭痛に対するイブプロフェ ンならびに胃痛に対するオメプラゾールであった。治療期間中の併用薬は、排尿困難に対す るアセトアミノフェン、腹痛に対するメトクロプラミド、pargeverine およびオメプラゾール であった。 被験者番号 125934 は、HZC102970 試験の VI 25 μg 群の 65 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患および下気道感染を発現した。投薬開始から本 事象発現までの時間は報告されなかった。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連は ないと判断された。スクリーニング時、COPD 以外に被験者の合併症の報告はなかった。ス クリーニング時の併用薬は、左足感染に対するシプロフロキサシンおよびデキサメタゾンな らびにインフルエンザ症候群に対するアセトアミノフェンであった。 2.7.4.2.1.3.3. 運動耐容能試験 治療期間中または治療期間終了後に、2 例で、3 件の死亡に至った有害事象が報告された。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群では 1 例（1%未満）で 2 件および UMEC 125 μg 群では 1 例で 1 件の 死亡に至った有害事象が報告された（表 2.7.4.2-21）。治験責任医師により、治験薬と関連 があると判断された死亡に至った有害事象はなかった。 表 2.7.4.2-21 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term Any event 死亡 肺の悪性新生物 中枢神経系転移 (N=321) 0 0 0 0 UMEC/VI 62.5/25 (N=282) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 (N=272) (N=89) 0 0 0 0 0 0 0 0 UMEC 125 (N=91) 1 (1) 1 (1) 0 0 VI 25 (N=140) 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.54 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡に至った有害事象を発現した各症例の簡潔な叙述を治療群ごとに以下に示す。 2.7.4.2.1.3.3.1. UMEC/VI 62.5/25 mcg 群 被験者番号 6533 は、DB2114418 試験において第 1 治験薬投与期間で UMEC 62.5 μg 群に、 第 2 治験薬投与期間で UMEC/VI 62.5/25 μg 群に割り付けられた 64 歳白人女性患者で、死亡 に至った重篤な有害事象である肺の悪性新生物および中枢神経系転移を発現した。本事象は、 第 1 治療期の治験薬投与開始 156 日後、第 2 治験薬投与期間の治験薬投与開始 58 日後に発 現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併 Apr 09 2014 16:32:52 2.7.4 - p. 88 2.7.4. 臨床的安全性 症は、高脂血症、高血圧、詳細不明の筋骨格系および結合組織障害ならびに詳細不明の皮膚 および皮下組織障害であった。併用薬は、COPD に対する吸入ステロイド薬、関節症に対す るアセトアミノフェンおよび Tramacet、動脈性高血圧に対する Hyzaar およびアスピリン、 脂質異常症に対するアトルバスタチン、骨減少症に対するコレカルシフェロール、腹痛およ び腰痛に対するアセトアミノフェンならびに頭部の角化症に対する液体窒素であった。 2.7.4.2.1.3.3.2. UMEC 125 mcg 群 被験者番号 213 は、DB2114417 試験において第 1 治験薬投与期間で UMEC 125 μg 群に割 り付けられた 60 歳白人男性患者で、治験薬投与開始 5 日後に死亡した（PT：死亡）。本事 象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。被験者の合併症は、詳細不 明の耳および迷路障害、代謝および栄養障害、筋骨格系および結合組織障害、神経系障害、 精神障害、呼吸器、胸郭および縦隔障害ならびに良性前立腺肥大であった。併用薬は、サプ リメントとしてのシアノコバラミン、変形性関節症に対するアスピリンおよびナプロキセン、 筋痙縮に対する cyclobenzaprine、うつ病に対するシタロプラム、不安に対する buspirone、胃 食道逆流性疾患に対するオメプラゾールならびに高血圧に対するリシノプリルであった。 2.7.4.2.1.3.4. 2.7.4.2.1.3.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験における死亡に至った有害事象の発現頻度は、すべての治療 群で、1%未満であった（表 2.7.4.2-22）。 表 2.7.4.2-22 には含まれていないが、B2C111045 試験（2.7.4.2.1.3.4.2.3.）の VI 6.25 μg 群 で 1 例の死亡が報告され（VI 6.25 μg のデータを評価に使用しないため、表 2.7.4.2-22 に含 めなかった）、DB2113373 試験（2.7.4.2.1.3.1.）のプラセボ群で、試験終了後に治療期間終 了後の死亡が報告され、死亡は合わせて 48 例となった。 2.7.4.2.1.3.1.に示したとおり、死亡に至った有害事象のうちの 1 事象（DB2113373 試験に おける VI 25 μg 群の突然死）は、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。 Apr 09 2014 16:32:53 2.7.4 - p. 89 2.7.4. 表 2.7.4.2-22 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo System Organ Class Preferred Term Any fatal AE 心臓障害 急性心不全 心筋梗塞 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 不整脈 心停止 心不全 心肺停止 心肺不全 冠動脈不全 心筋虚血 呼吸器、胸郭および縦 隔障害 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸停止 呼吸不全 一般・全身障害および 投与部位の状態 死亡 突然死 心突然死 良性、悪性および詳細 不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む） 肺の悪性新生物 骨転移 中枢神経系転移 肝転移 脊椎転移 転移性扁平上皮癌 非小細胞肺癌 転移性膵癌 感染症および寄生虫症 肺炎 下気道感染 腹膜炎 気道感染 敗血症 胃腸障害 上部消化管出血 下腹部痛 血管障害 動脈硬化症 肝胆道系障害 胆嚢炎 Apr 09 2014 16:32:53 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 1 (<1) 3 (<1) 7 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 VI 25 N=2501 22 (<1) 7 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) a 0 1 (<1) 1 (<1) a 1 (<1) 0 0 5 (<1) N=423 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) N=1637 5 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 6 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) a 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) a 0 0 1 (<1) a 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) a 1 (<1) a 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 5 (<1) a,b 0 0 0 3 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 2.7.4 - p. 90 TIO 2.7.4. 表 2.7.4.2-22 臨床的安全性 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Placebo System Organ Class Preferred Term 免疫系障害 アナフィラキシー反 応 障害、中毒および処置 合併症 偶発的中毒 神経系障害 出血性卒中 腎および尿路障害 急性腎不全 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 0 0 0 0 0 0 N=1637 0 0 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 VI 25 N=2501 1 (<1) 1 (<1) N=423 0 0 TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.52 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 一部の被験者で、複数の死亡に至った有害事象が報告された。 曝露量で調整した死亡に至った有害事象の発現例数は、プラセボ群（9.3 例／1000 人・ 年）および TIO 群（11.6 例／1000 人・年）と比較して、UMEC/VI 125/25 μg 群の 1.7 例／ 1000 人・年から VI 25 μg 群の 17.3 例／1000 人・年まで幅があった（表 2.7.4.2-23）。 Apr 09 2014 16:32:53 2.7.4 - p. 91 2.7.4. 表 2.7.4.2-23 臨床的安全性 曝露量で調整した治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害 事象の要約（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo System Organ Class Preferred Term Any fatal AE 心臓障害 急性心不全 心筋梗塞 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 不整脈 心停止 心不全 心肺停止 心肺不全 冠動脈不全 心筋虚血 呼吸器、胸郭および縦 隔障害 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸停止 呼吸不全 一般・全身障害および 投与部位の状態 死亡 突然死 心突然死 良性、悪性および詳細 不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む） 肺の悪性新生物 骨転移 中枢神経系転移 肝転移 脊椎転移 転移性扁平上皮癌 非小細胞肺癌 転移性膵癌 感染症および寄生虫症 肺炎 下気道感染 腹膜炎 気道感染 敗血症 胃腸障害 上部消化管出血 下腹部痛 血管障害 動脈硬化症 肝胆道系障害 胆嚢炎 Apr 09 2014 16:32:54 SY=535 9.3 3.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.9 1.9 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 14.7 1.7 14.8 15.4 17.3 4.9 0 0 2.2 5.5 0 0 0 2.2 0.8 2.5 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4.9 0 4.9 0 3.9 TIO SY=173 11.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 1.9 4.9 0 0 2.5 2.5 0 0 0 0 0 4.9 4.9 0 0 4.9 0 0 0 0 2.2 3.9 0 0 0 2.4 0 0 5.8 0 0 0 1.9 0 0 2.5 0 0 2.5 0 0 0 0 0 4.9 0 0 2.2 0 0 8.8 0.8 0.8 0.8 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.9 1.9 0 0 0 0 0 0 0 1.9 1.9 0 0 2.5 0 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.7 1.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4.9 0 0 4.9 0 0 0 0 0 0 0 4.9 4.9 0 2.2 2.2 2.2 2.2 0 2.2 2.2 2.2 2.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0.8 0 0 0 0.8 0 0 2.4 0.8 0.8 0 0.8 0.8 0.8 0 0.8 0.8 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 5.8 0 0 0 0 0 2.7.4 - p. 92 2.7.4. 表 2.7.4.2-23 臨床的安全性 曝露量で調整した治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害 事象の要約（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Placebo System Organ Class Preferred Term 免疫系障害 アナフィラキシー反 応 障害、中毒および処置 合併症 偶発的中毒 神経系障害 出血性卒中 腎および尿路障害 急性腎不全 SY=535 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 TIO SY=173 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0 0 0 2.5 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0.8 0.8 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.55 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.3.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試 験 本項では、併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験のグループに分類されない 5 試験の データを示す。 2.7.4.2.1.3.4.2.1. AC4115408 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.4.2.2. AC4113589 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.4.2.3. B2C111045 試験 被験者番号 151 は、B2C111045 試験の VI 6.25 μg 群の 66 歳白人男性患者で、死亡に至っ た重篤な有害事象である硬膜下血腫を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 32 日後、 最終投与から 3 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判 断された。スクリーニング時の被験者の合併症は、詳細不明の筋骨格系および結合組織障害、 血管障害、心障害ならびに神経系障害であった。併用薬は、脳卒中予防のためのアスピリン、 胸やけに対する制酸剤（特定不能）および炭酸カルシウム、高血圧に対するエナラプリルお よびヒドロクロロチアジド、筋痙縮に対するメトカルバモール、狭心症に対するニトログリ セリンならびに高コレステロール血症に対するフェノフィブラートおよびロスバスタチンで あった。 Apr 09 2014 16:32:54 2.7.4 - p. 93 2.7.4. 2.7.4.2.1.3.4.2.4. 臨床的安全性 HZC112206 および HZC112207 試験 24 週間の肺機能試験における死亡の発現頻度は、VI 25 μg 群およびプラセボ群でいずれも 1%未満であった（表 2.7.4.2-24）。HZC112206 および HZC112207 試験において、治療期間 中または治療期間終了後に 5 例で各 1 件の死亡に至った有害事象が報告された（プラセボ群 で 2 例、VI 25 μg 群で 3 例）。治験責任医師により、治験薬と関連があると判断された死亡 に至った有害事象はなかった。 表 2.7.4.2-24 治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象の要約 （HZC112206 および HZC112207 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo VI 25 N=412 N=408 2 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) Preferred Term Any fatal event 心突然死 突然死 心筋虚血 アナフィラキシー反応 偶発的中毒 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.37 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡に至った有害事象を発現した各症例の簡潔な叙述を、各試験の治療群ごとに以下に示 す。 HZC112206 試験 HZC112206 試験において、次の治療群で 2 例の死亡が報告された（プラセボ群で 1 例お よび VI 25 μg 群で 1 例）。 プラセボ群 被験者番号 139459 は、HZC112206 試験のプラセボ群の 46 歳アジア人女性患者で、死亡 に至った重篤な有害事象である突然死を発現した。本事象は、治験薬の最終投与から 24 日 後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリ ーニング時、COPD 以外に合併症の報告はなかった。スクリーニング時の併用薬は、頭痛に 対するアセトアミノフェンおよび感冒に対する Decolgen（特定不能）であった。 VI 25 μg 群 被験者番号 136226 は、HZC112206 試験の VI 25 μg 群の 61 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である心突然死を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 2 日後に 発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリーニ ング時の被験者の合併症は、冠動脈疾患、うっ血性心不全および高コレステロール血症であ った。スクリーニング時の併用薬は、虚血性心疾患に対する硝酸イソソルビドおよびアスピ リンならびに高コレステロール血症に対するシンバスタチンであった。 Apr 09 2014 16:32:54 2.7.4 - p. 94 2.7.4. 臨床的安全性 HZC112207 試験 HZC112207 試験において、次の治療群で 3 例の死亡が報告された（プラセボ群で 1 例お よび VI 25 μg 群で 2 例）。 プラセボ群 被験者番号 153689 は、HZC112207 試験のプラセボ群の 78 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である心筋虚血を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 99 日後 に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリー ニング時の被験者の合併症は、冠動脈疾患、うっ血性心不全および高血圧であった。スクリ ーニング時の併用薬は、動脈性高血圧に対するフロセミドおよびベラパミル、冠動脈疾患に 対するイソソルビドおよびアスピリン、変形性関節症および骨端症に対するセレコキシブお よび複数成分（nervipleks）ならびに背部痛に対するトロメタモールであった。 VI 25 μg 群 被験者番号 148010 は、HZC112207 試験の VI 25 μg 群の 67 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象であるアナフィラキシー反応を発現した。本事象は、治験薬の初回投与 から 15 日後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断され た。スクリーニング時の被験者の合併症は、不整脈であった。スクリーニング時の併用薬は、 頭痛に対するアセトアミノフェンであった。 被験者番号 151830 は、HZC112207 試験の VI 25 μg 群の 55 歳白人男性患者で、死亡に至 った重篤な有害事象である偶発的中毒を発現した。本事象は、治験薬の初回投与から 67 日 後に発現した。本事象は、治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。スクリ ーニング時の被験者の合併症は、高血圧であった。スクリーニング時に併用薬は使用されて いなかった。 2.7.4.2.1.3.5. 2.7.4.2.1.3.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.5.2. AC4113073 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.5.3. AC4115321 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.3.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において治療期間中に死亡に至った重篤な有害事象が 3 例（2%）でみられた（被 験者番号 000336：悪性腹水、脊椎転移、骨盤転移、被験者番号 000351：慢性閉塞性肺疾患、 Apr 09 2014 16:32:55 2.7.4 - p. 95 2.7.4. 臨床的安全性 被験者番号 000279：突然死）。報告された死亡に至った重篤な有害事象は、治験責任医師 によりいずれも重度で、治験薬との関連はないと判断された。 2.7.4.2.1.3.7. 死亡に至った有害事象の判定 12 週間以上 UMEC/VI または UMEC が投与された COPD 患者を対象とした前期第Ⅲ相試 験における死亡および入院を含むすべての重篤な有害事象の叙述が、外部の独立盲検下判定 委員会により判定された。判定は各症例について実施された。各症例は主要な事象（すなわ ち、死亡、入院またはその他の理由で重篤な事象などのもっとも医学的に重要な事象）に分 類され、その分類に基づいて判定された。 本項では、以下の前期第Ⅲ相試験について、死亡に至った有害事象の判定の要約を示す。 主要な有効性試験：DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験 運動耐容能試験：DB2114417 および DB2114418 試験 長期安全性試験：DB2113359 試験 その他の試験：AC4115408 試験 独立盲検下判定委員会の委員は、すべての死亡に至った有害事象について、おもな死因を 判定し、その死因に対応するサブカテゴリーを選択した。さらに、その死亡と被験者の原疾 患である COPD との関連について検討した。判定された死因の分類を表 2.7.4.2-25 に示す。 Apr 09 2014 16:32:55 2.7.4 - p. 96 2.7.4. 表 2.7.4.2-25 死因の分類 カテゴリー サブカテゴリー 心血管系 突然死 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 脳卒中 出血性卒中 血栓塞栓性脳卒中 分類不能の脳卒中 その他の心血管系の要因 COPD の増悪 肺炎の兆候あり 肺炎の兆候なし 肺炎／COPD の増悪以外の気道感染 喘息関連の疾患 肺塞栓症 その他の呼吸器系の要因 肺癌 乳癌 結腸直腸癌 原発巣不明の癌 その他の癌の要因 該当なし 情報不足 特定できず 呼吸器系 癌 その他の要因 不明 2.7.4.2.1.3.7.1. 臨床的安全性 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治療期間中または治療期間終了後に合計 22 例の死亡に至っ た重篤な有害事象が判定された（表 2.7.4.2-26）。判定された死亡に至った重篤な有害事象 の発現頻度は、すべての治療群のすべてのカテゴリーで 1%未満であった。また、全体また はいずれのカテゴリーにおいても、用量または治療に関連する傾向は認められなかった。 主要な有効性試験における死亡例の簡潔な叙述を、治療群ごとに 2.7.4.2.1.3.1.に示す。 Apr 09 2014 16:32:55 2.7.4 - p. 97 2.7.4. 表 2.7.4.2-26 臨床的安全性 死亡に至った重篤な有害事象の判定（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Fatal Serious Adverse Report Category Subcategory (Where Applicable) Any fatal serious adverse report 心血管系 突然死 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 出血性卒中 呼吸器系 肺炎の兆候のない COPD の増 悪 癌 肺癌 原発巣不明 その他の癌の要因 その他 不明 情報不足 特定できず Placebo N=555 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 VI 25 N=1034 6 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) N=423 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.134 Note: 治療期間終了後の死亡例 1 例（DB2113373 試験の被験者番号 2441、プラセボ群、PT：リンパ節痛）は、試験終了 後に報告された。本被験者は臨床データベースに含めなかったため、死亡に至った有害事象の表（N=21）に示されてい ない。しかしながら本事象は判定されたため、判定された有害事象の表（N=22）に示されている。したがって、死亡に 至った有害事象と判定された有害事象の表のデータは一致していない。 2.7.4.2.1.3.7.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、合計 5 例の治療期間中または治療期間終了 後の死亡に至った重篤な有害事象が判定された（表 2.7.4.2-27）。おもに呼吸器系に関連す るまたは癌に関連すると判定された死亡に至った重篤な有害事象の発現頻度は、プラセボ群 （これらのカテゴリーに分類される死亡に至った重篤な有害事象はなかった）に比べて UMEC 125 μg 群（呼吸器系：1%未満、癌：1%）で高かった。 本試験における死亡例の簡潔な叙述を、治療群ごとに 2.7.4.2.1.3.2.に示す。 Apr 09 2014 16:32:55 2.7.4 - p. 98 2.7.4. 表 2.7.4.2-27 臨床的安全性 死亡に至った重篤な有害事象の判定（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Fatal Serious Adverse Report Category – Subcategory (Where Applicable) Any type 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 呼吸器系 肺炎の兆候のある COPD の増悪 癌 原発巣不明の癌 その他 不明 N=109 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 UMEC 125 N=227 4 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (1) 3 (1) 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.136 2.7.4.2.1.3.7.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、UMEC 125 μg 群の 1 例で死亡に至った重篤な有害事象が発現 し、情報不十分のため不明と判定された。死亡に至った別の 1 例では、事象の転帰が変更さ れる（すなわち、死亡ではない転帰から死亡への変更）前に判定されたため、死亡に至った 有害事象としては判定されなかった。DB2114418 試験における被験者番号 6553（UMEC/VI 62.5/25 μg 群）では、死亡に至った重篤な有害事象である「肺の悪性新生物（PT）」の発現 が認められ、癌と関連がある死亡に至った重篤な有害事象と判定された。 運動耐容能試験における死亡例の簡潔な叙述を、治療群ごとに 2.7.4.2.1.3.3.に示す。 2.7.4.2.1.3.7.4. AC4115408 試験 本試験では死亡例は報告されなかった。 2.7.4.2.1.4. その他の重篤な有害事象 本項では、死亡を含めた重篤な有害事象の要約を示す。 17 本の COPD 臨床試験において報告された治療期間中の重篤な有害事象を、次項で試験 グループごとに示す。治療期間終了後の重篤な有害事象は、2.7.4.5.7.に示す。 重篤な有害事象に関する症例の詳細な叙述は、2.7.4.2.2.に示す。 国内長期投与試験（DB2115362 試験）については 2.7.4.2.1.3.6.および 2.7.4.2.1.4.6.に記載す る。 各試験ごとの重篤な有害事象の一覧を付録 2.7.4.7-2 に示す。 12 週間以上 UMEC/VI または UMEC が投与された COPD 患者を対象とした前期第Ⅲ相試 験における死亡および入院を含むすべての重篤な有害事象の叙述が、外部の独立盲検下判定 委員会により判定された（2.7.4.2.1.3.7.）。 Apr 09 2014 16:32:56 2.7.4 - p. 99 2.7.4. 2.7.4.2.1.4.1. 2.7.4.2.1.4.1.1. 臨床的安全性 主要な有効性試験 治療期間中の重篤な有害事象 主要な有効性試験において、治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度はすべての治療群で 5～6%であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.19）。慢性閉塞性肺疾患は、いずれかの治療群に おいて 1%以上で報告された唯一の重篤な有害事象で、プラセボ群で 2%、TIO 群で 1%未満 であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では<1%～3%であった。 治療期間中の重篤な有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 群 （UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群）および UMEC 群（UMEC 62.5 μg 群 および UMEC 125 μg 群）で併合した結果、治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、プ ラセボ群および TIO 群でいずれも 5%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群ではいずれも 6%であり、大きな差は認められなかった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.145）。 2.7.4.2.1.4.1.2. 治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象 治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象の発現頻度は、プラセボ群および TIO 群で 0%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では 1%未満であった。心 臓障害が多く、その他の事象は一般・全身障害および投与部位の状態であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.107）。いずれの治療群においても、2 例以上の被験者について報告され た治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象はなかった。 2.7.4.2.1.4.2. 2.7.4.2.1.4.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、UMEC 125 μg 群で 7%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 6%、プラセボ群で 6%であり、すべての治療群で同程度であった。いずれかの治療群 で 1%以上発現がみられた重篤な有害事象は、慢性閉塞性肺疾患および肺炎であった。重篤 な有害事象である慢性閉塞性肺疾患は、UMEC 125 μg 群では 2%、UMEC/VI 125/25 μg 群で は 1%未満、プラセボ群では 3%で発現した。重篤な有害事象である肺炎は、UMEC 125 μg 群では 1%で発現したが、UMEC/VI 125/25 μg 群またはプラセボ群では発現しなかった。 治験責任医師により治験薬と関連があると判断された重篤な有害事象（固有心室調律）が、 UMEC 125 μg 群で 1 例報告された。 2.7.4.2.1.4.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）において、VI 25 μg 群の治療 期間中の重篤な有害事象の発現頻度は 15%であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 8.26）。1%以 上に発現がみられた重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患（6%）であり、これは COPD の増 悪の既往のある患者を組み入れた対象集団であることに関連している（2.7.4.1.3.2.2.2.）。 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）の VI 25 μg 群において、治験 責任医師により治験薬と関連があると判断された治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は 低かった（1%未満）。そのうち、もっともよくみられた有害事象は慢性閉塞性肺疾患であ Apr 09 2014 16:32:56 2.7.4 - p. 100 2.7.4. 臨床的安全性 り、VI 25 μg 群で 4 例（1%未満）にみられた（付録 2.7.4.7-5 HZC102871CSR Table 7.18 およ び HZC102970CSR Table 7.18）。 2.7.4.2.1.4.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、プラセボ群で 3% であったのに対し、UMEC/VI 群やその他の治療群では 1～6%であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.20）。もっとも発現頻度の高かった重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり、プ ラセボ群で 1%未満であったのに対し、すべての UMEC/VI 群やその他の治療群では 0～1% であった。 VI 25 μg 群で 1 例（1%未満）に、治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象（白 血球破砕性血管炎）が発現した（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.108）。 被験者番号 2226 は、57 歳白人女性患者で、DB2114418 試験の第 1 治験薬投与期間（被験 者は VI 25 μg 群に割り付けられていた）に、重篤な有害事象である白血球破砕性血管炎を発 現した。本事象は、治験責任医師により治験薬と関連している可能性があると判断された。 本事象は、治験薬の初回投与から 20 日後に発現し、治験薬投与は中止された。被験者の合 併症は、詳細不明の耳および迷路障害、詳細不明の内分泌障害、慢性便秘、詳細不明の筋骨 格系および結合組織障害、ならびに詳細不明の皮膚および皮下組織障害であった。併用薬は、 ほてりに対するクロニジン、混合性結合組織病に対するメサドン、アセトアミノフェンおよ びモルヒネ、酒さに対するモメタゾンフランカルボン酸エステルおよびメトロニダゾール、 便秘に対するマグネシウムおよびビサコジルならびに疼痛に対するラモトリギンであった。 2.7.4.2.1.4.4. 2.7.4.2.1.4.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 治療期間中の重篤な有害事象 併合対象の COPD 臨床試験における治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、プラセ ボ群で 4%、TIO 群で 5%であったのに対し、UMEC/VI 群および UMEC 群で 5～6%、VI 群 で 9%であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.18）。VI 25 μg 群における重篤な有害事象の発現 頻度が比較的高かった理由として、52 週間の長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）において VI 25 μg 群の重篤な有害事象の発現頻度（15%）が高かったことがあげられ る（2.7.4.2.1.4.2.2.）。長期投与試験の VI 25 μg 群は、スクリーニング前 12 ヵ月以内に、1 回以上の COPD の増悪（全身性／経口ステロイド薬投与、抗生物質投与および／または入 院を必要とする）の病歴があることが組入れ基準となっており、すなわちより重度の COPD を有する被験者集団であったと考えられる。 いずれかの治療群で 1%以上に発現がみられた重篤な有害事象は、慢性閉塞性肺疾患のみ であり、プラセボ群で 1%、TIO 群で 1%未満であったのに対し、UMEC/VI 群および UMEC 群では 1～2%、VI 25 μg 群では 3%であった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.18）。VI 25 μg 群に おいて、重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患の発現頻度が他の事象と比較して高かった ことは、上記の対象集団の違いにより説明が可能である。 Apr 09 2014 16:32:56 2.7.4 - p. 101 2.7.4. 2.7.4.2.1.4.4.2. 臨床的安全性 治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象 治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害事象の発現頻度は、UMEC/VI 62.5/25 μg 群、 UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群、VI 25 μg 群およびプラセボ群では 1%未満であり、 UMEC/VI 125/25 μg 群および TIO 群では発現がみられなかった（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.179）。よくみられた治験薬と関連がある重篤な有害事象（SOC）は、呼吸器、胸郭およ び縦隔障害ならびに心臓障害であり、その他には、感染症および寄生虫症、一般・全身障害 および投与部位の状態ならびに皮膚および皮下組織障害がみられた。UMEC/VI 62.5/25 μg 群、 UMEC 62.5 μg 群または UMEC 125 μg 群では、2 例以上でみられた治療期間中の治験薬と関 連がある重篤な有害事象（PT）はなかった。治療期間中の治験薬と関連がある重篤な有害 事象として、VI 25 μg 群で 6 例（1%未満）およびプラセボ群で 2 例（1%未満）に慢性閉塞 性肺疾患がみられ、VI 25 μg 群で 3 例（1%未満）に肺炎がみられた。 2.7.4.2.1.4.5. 2.7.4.2.1.4.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 本試験では治療期間中の重篤な有害事象は報告されなかった。 2.7.4.2.1.4.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、治療期間中の重篤な有害事象が 3 例発現した。UMEC 250 μg QD 群で 2 例（6%）に慢性閉塞性肺疾患および脳震盪が発現し、UMEC 125 μg BD 群で 1 例 （3%）に慢性閉塞性肺疾患が発現した。治験責任医師により、治験薬と関連があると判断 された重篤な有害事象はなかった。 2.7.4.2.1.4.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間中の重篤な有害事象が 2 例に各 1 事象ずつみられた。 UMEC 15.6 μg QD 群で 1 例（2%）に、急性呼吸不全が発現し、UMEC 31.25 μg QD 群で 1 例 （2%）に心筋梗塞が発現した。治験責任医師により、治験薬と関連があると判断された重 篤な有害事象はなかった。 2.7.4.2.1.4.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験における重篤な有害事象を表 2.7.4.2-28 に示す。 治験期間をとおして重篤な有害事象（死亡を含む）は 17 例（治療期間で 16 例、後観察期 間で 1 例）で発現し、2 例以上でみられた事象は慢性閉塞性肺疾患（5 例、4%）、肺炎（4 例、3%）であった。治験薬と関連のある重篤な有害事象はなかった。 Apr 09 2014 16:32:57 2.7.4 - p. 102 2.7.4. 表 2.7.4.2-28 臨床的安全性 重篤な有害事象（治療期間および後観察期間） （DB2115362 試験、ITT 集団） UMEC/VI 125/25 μg (N=130) 器官別大分類（SOC） 基本語（PT） 有害事象発現例数（%） 呼吸器、胸郭および縦隔障害 慢性閉塞性肺疾患 気胸 上気道の炎症 感染症および寄生虫症 肺炎 鼻咽頭炎 細菌性肺炎 胃腸障害 嚥下障害 鼡径ヘルニア 歯根嚢胞 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポ リープを含む） 結腸癌 悪性腹水 骨盤転移 脊椎転移 前立腺癌 心臓障害 肺性心 眼障害 白内障 一般・全身障害および投与部位の状態 突然死 傷害、中毒および処置合併症 多発性外傷 神経系障害 脳梗塞 精神障害 躁病 血管障害 出血性ショック 17 (13) 7 (5) 5 (4) 1 (<1) 1 (<1) 6 (5) 4 (3) 1 (<1) 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Source: DB2115362 CSR Table7.18 MedDRA/J Ver.15.1 2.7.4.2.1.4.7. 重篤な有害事象の判定 重篤な有害事象の判定方法の概要は、2.7.4.2.1.3.7.で示す。 すべての死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定では、表 2.7.4.2-29 に示すカテゴリー およびサブカテゴリーを用いておもな重篤な有害事象の分類を行った。死亡に至らなかった 重篤な有害事象と、死亡に至った重篤な有害事象で、分類のカテゴリーは異なっている。 「癌」は死亡に至った重篤な有害事象のみで分類に用いたカテゴリーであり、また、「突然 死」は死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定に、心血管系カテゴリーのサブカテゴリー として用いなかった。 Apr 09 2014 16:32:57 2.7.4 - p. 103 2.7.4. 臨床的安全性 判定された重篤な有害事象は、本文中および図表において死亡に至った有害事象と死亡に 至らなかった重篤な有害事象に厳密に分けられているが、2.7.4.2.1.4.（その他の重篤な有害 事象）におけるここまでの記述には、本文中ならびに図表において死亡に至ったおよび死亡 に至らなかった重篤な有害事象がいずれも含まれていることに注意が必要である。このため 重篤な有害事象と、判定された死亡に至らなかった重篤な有害事象に関する図表については、 被験者数が一致しない可能性がある。 Apr 09 2014 16:32:57 2.7.4 - p. 104 2.7.4. 表 2.7.4.2-29 死亡に至らなかった重篤な有害事象の分類 カテゴリー サブカテゴリー 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 脳卒中 出血性卒中 血栓塞栓性脳卒中 分類不能の脳卒中 その他の心血管系の要因 COPD の増悪 肺炎の兆候あり 肺炎の兆候なし 肺炎／COPD の増悪以外の気道感染 喘息関連の疾患 肺塞栓症 その他の呼吸器系の要因 該当なし 情報不足 特定できず 呼吸器系 その他の要因 不明 2.7.4.2.1.4.7.1. 臨床的安全性 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、死亡に至らなかった重篤な有害事象の発現頻度は、呼吸器系 カテゴリーでもっとも高く、UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群で 3%、その他 の治療群で 2%であった（表 2.7.4.2-30）。各治療群において、呼吸器系サブカテゴリーの 中でよくみられたものは肺炎の兆候のない COPD の増悪であり、発現頻度は、UMEC 125 μg 群および TIO 群で 1%未満、UMEC 62.5 μg 群で 3%であった。主要な有効性試験の ITT 集団 におけるすべての治療群の 2～3%で、「その他の要因」に分類される重篤な有害事象が発現 した。心血管系に分類された重篤な有害事象の発現頻度は、UMEC 125 μg 群で 2%、その他 のすべての治療群で 1%以下であった。 Apr 09 2014 16:32:58 2.7.4 - p. 105 2.7.4. 表 2.7.4.2-30 臨床的安全性 死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Serious Adverse Report Category – Subcategory (Where Applicable) Any serious adverse report 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 脳卒中 血栓塞栓性脳卒中 分類不能の脳卒中 その他の心血管系の要因 呼吸器系 肺炎の兆候のある COPD の増 悪 肺炎の兆候のない COPD の増 悪 肺炎／COPD の増悪以外の気道 感染 肺塞栓症 その他の呼吸器系の要因 その他の要因 不明 情報不足 特定できず N=555 25 (5) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 13 (2) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 49 (6) 45 (5) 27 (6) 37 (6) 7 (<1) 8 (<1) 4 (<1) 11 (2) 5 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 27 (3) 20 (2) 13 (3) 10 (2) VI 25 N=1034 57 (6) 13 (1) 5 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 22 (2) N=423 20 (5) 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 9 (2) TIO 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 9 (2) 21 (2) 13 (2) 12 (3) 4 (<1) 15 (1) 3 (<1) 0 0 2 (<1) 10 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 0 1 (<1) 16 (2) 0 0 0 2 (<1) 0 3 (<1) 20 (2) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 12 (3) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 16 (3) 0 0 0 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 22 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 9 (2) 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.138 MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.2.1.4.7.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、死亡に至らなかった重篤な有害事象の発現 頻度は、「その他の要因」（すなわち、心血管系または呼吸器系ではない要因）のカテゴリ ーでもっとも高く、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg 群で 3%、プラセボ群で 2% であった（表 2.7.4.2-31）。呼吸器系および心血管系に分類された死亡に至らなかった重篤 な有害事象の発現頻度は、UMEC/VI 125/25 μg 群（それぞれ 2%および 1%）および UMEC 125 μg 群（それぞれ 2%および 1%）よりもプラセボ群（それぞれ 3%および 2%）で高かっ た。 Apr 09 2014 16:32:58 2.7.4 - p. 106 2.7.4. 表 2.7.4.2-31 臨床的安全性 死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定 （DB2113359 試験、ITT 集団） Serious Adverse Report Category – Subcategory (Where Applicable) Any serious adverse report 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 うっ血性心不全 その他の心血管系の要因 呼吸器系 肺炎の兆候のある COPD の増悪 肺炎の兆候のない COPD の増悪 肺炎／COPD の増悪以外の気道感染 その他の呼吸器系の要因 その他の要因 不明 特定できず Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=109 N=226 N=227 7 (6) 14 (6) 15 (7) 2 (2) 3 (1) 3 (1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (3) 4 (2) 5 (2) 0 0 1 (<1) 3 (3) 2 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (2) 7 (3) 7 (3) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.140 2.7.4.2.1.4.7.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、死亡に至らなかった重篤な有害事象の発現頻度は、「その他の 要因」（すなわち、心血管系または呼吸器系ではない要因）のカテゴリーでもっとも高く、 VI 25 μg 群で 6%、UMEC 125 μg 群で 3%、プラセボ群および UMEC/VI 群で各 2%であった が、UMEC 62.5 μg 群で「その他の要因」に分類された重篤な有害事象はなかった（表 2.7.4.2-32）。呼吸器系に分類された死亡に至らなかった重篤な有害事象の発現頻度は、VI 25 μg 群で 2%、その他の治療群で 1%以下であった。各治療群において、心血管系に分類さ れた重篤な有害事象を発現した被験者は 1%未満であり、UMEC/VI 125/25 μg 群では、本カ テゴリーの重篤な有害事象は報告されなかった。 Apr 09 2014 16:32:58 2.7.4 - p. 107 2.7.4. 表 2.7.4.2-32 臨床的安全性 死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定 （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Serious Adverse Report Category – Subcategory (Where Applicable) Any serious adverse report 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 脳卒中 出血性卒中 その他の心血管系の要因 呼吸器系 肺炎の兆候のある COPD の増悪 肺炎の兆候のない COPD の増悪 肺炎／COPD の増悪以外の気道感染 肺塞栓症 その他の呼吸器系の要因 その他の要因 不明 N=321 11 (3) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 4 (1) 0 4 (1) 0 0 0 5 (2) 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=282 N=272 N=89 N=91 9 (3) 10 (4) 1 (1) 3 (3) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 4 (1) 1 (1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 3 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 0 1 (<1) 0 0 0 7 (2) 6 (2) 0 3 (3) 0 0 0 0 VI 25 N=140 12 (9) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 3 (2) 0 2 (1) 1 (<1) 0 0 8 (6) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.139 2.7.4.2.1.4.7.4. AC4115408 試験 AC4115408 試験において、4 例の死亡に至らなかった重篤な有害事象（プラセボ群および UMEC 62.5 μg 群で各 1 例、UMEC 125 μg 群で 2 例）は、UMEC 125 μg 群の 1 例が心血管系 に、UMEC 62.5 μg 群および UMEC 125 μg 群の各 1 例が呼吸器系に分類された。プラセボ群 の 1 例は「不明」に分類され、全体またはカテゴリーごとで用量または治療に関連する傾向 はみられなかった（表 2.7.4.2-33）。 表 2.7.4.2-33 死亡に至らなかった重篤な有害事象の判定 （AC4115408 試験、ITT 集団） Serious Adverse Report Category – Subcategory (Where Applicable) Any serious adverse report 心血管系 心筋梗塞／虚血性心疾患 呼吸器系 肺炎の兆候のある COPD の増悪 その他の呼吸器系の要因 その他の要因 不明 特定できず Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.141 Apr 09 2014 16:32:58 2.7.4 - p. 108 Number (%) of Subjects Placebo UMEC UMEC 62.5 125 N=68 N=69 N=69 1 (1) 1 (1) 2 (3) 0 0 1 (1) 0 0 1 (1) 0 1 (1) 1 (1) 0 0 1 (1) 0 1 (1) 0 0 0 0 1 (1) 0 0 1 (1) 0 0 2.7.4. 2.7.4.2.1.5. 臨床的安全性 その他の重要な有害事象 2.7.4.2.1.5.1. 治験中止に至った有害事象 各試験ごとの投与中止に至った有害事象症例一覧を付録 2.7.4.7-3 に示す。 2.7.4.2.1.5.1.1. 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治験中止または治験薬投与中止に至った治療期間中の有害事 象の発現頻度は、すべての治療群を通じて 5～7%であった。 いずれかの治療群で 1%以上にみられた治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象 は、慢性閉塞性肺疾患（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群を通じて 1～3%、プラセボ群 で 3%、TIO 群で 1%未満、）と肺炎（すべての治療群で 1%以下）のみであった。 2.7.4.2.1.5.1.2. 2.7.4.2.1.5.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 治験中止または治験薬投与中止に至った治療期間中の有害事象の発現頻度は、UMEC 125 μg 群で 9%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 8%、プラセボ群で 11%であった。UMEC 125 μg 群でみられた治験中止に至った有害事象である心室性期外収縮（2%）、上室性頻脈（1%） および洞性頻脈（1%）の発現頻度は、プラセボ群（すべて 1%未満）と比較しわずかに高か った。UMEC 125/25 μg 群における治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現 頻度は、プラセボ群と同等以下であった。 2.7.4.2.1.5.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）において、被験者の 6%に治 験中止または治験薬投与中止に至った有害事象が報告された。慢性閉塞性肺疾患（VI 25 μg 群で 1%）を除き、いずれかの治療群で 1%以上の被験者でみられた治験中止または治験薬 投与中止に至った有害事象（PT）はなかった。 2.7.4.2.1.5.1.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、治療期間中に 1 件以上発現した治験中止または治験薬投与中止 に至った有害事象の発現頻度は、すべての治療群を通じて 2～5%であった。VI 25 μg 群およ びプラセボ群ではもっとも高い発現頻度がみられた（5%）。 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象のうち、いずれかの治療群で発現頻度が 1%を超えていた有害事象は呼吸困難（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群を通じて 0～1% およびプラセボ群で 2%）のみであった。 2.7.4.2.1.5.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中に 1 件以上発現した治験中止または治 験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は、いずれの治療群でも同程度であった（5～ 6%）（付録 2.7.4.7-4 ISS Table 2.35）。 Apr 09 2014 16:32:59 2.7.4 - p. 109 2.7.4. 臨床的安全性 治療期間中の治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象のうち、いずれかの治療群 で発現頻度が 1%を超えていた有害事象は慢性閉塞性肺疾患（UMEC/VI 群、UMEC 群およ び VI 群を通じて 1%未満～2%、プラセボ群で 2%および TIO 群で 1%未満）および肺炎 （UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群を通じて 1%未満、プラセボ群で 1%未満および TIO 群で 1%）のみであった。 2.7.4.2.1.5.1.5. 2.7.4.2.1.5.1.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験においては、UMEC/VI 500/25 μg 群の 3 例（7%）が有害事象により治験 を中止した。治験中止に至った有害事象は上腹部痛（1 例）、舌腫張（1 例）、胸膜炎（1 例）であった（付録 2.7.4.7-5 DB2113120CSR Table8.57）。 2.7.4.2.1.5.1.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験においては、いずれの治療群においても治験中止に至った有害事象の発現 頻度は低く、UMEC 群（0～8%）およびプラセボ群（3%）で同程度であり、TIO 群での発 現はみられなかった（付録 2.7.4.7-5 AC4113073CSR Table7.11）。 合計 14 例で治験中止に至った有害事象がみられた。もっともよくみられた治験中止に至 った有害事象は、心臓障害の SOC に含まれる事象であり、これは試験で事前に規定された 心電図および/またはホルター心電図の所見として確認された。これらの心臓障害の有事事 象は、プラセボ群で 5 例（3%）、UMEC 250 μg QD 群で 2 例（6%）、UMEC 500 μg QD 群 で 1 例（3%）にみられた。すべての治療群を通じて、または特定の治療群に顕著にみられ た心臓障害に関連する有害事象はなかった。 治験中止に至った有害事象のうち、咳嗽は UMEC 1000 μg QD 群で 1 例、UMEC 62.5 μg QD 群で 1 例で報告された。その他の治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象が報 告されたのはいずれの治療群でも 1 例以下であった。 2.7.4.2.1.5.1.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験では、治験中止または治験薬の投与中止に至った有害事象が 4 例報告され た（付録 2.7.4.7-5 AC4115321CSR Table8.10）。報告された有害事象は、UMEC 15.6 μg QD 群で 1 例（急性呼吸不全）、UMEC 31.25 μg QD 群で 1 例（心筋梗塞）、UMEC 125 μg QD 群で 1 例（鼻咽頭炎）、UMEC 31.25 μg BD 群で 1 例（浮動性めまい）であった。 2.7.4.2.1.5.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験の ITT 集団において、治験中止または治験薬の投与中止に至った有害事象を 2.7.6.DB2115362 試験の表 11 に示す。 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象は 13 例（10%）で発現し、2 例以上にみ られた有害事象は慢性閉塞性肺疾患（3 例、2%）のみであった。 Apr 09 2014 16:32:59 2.7.4 - p. 110 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2. 臨床的安全性 注目すべき有害事象 UMEC/VI に関するおもな安全性上の懸念は、LAMA および LABA の作用と関係している。 LAMA の薬理学的クラスエフェクトは、抗コリン作用による口内乾燥および咳嗽等ととも に心血管系作用（心房不整脈）、眼への作用（例えば霧視）、尿閉、胃腸障害、胆嚢障害を 含む。LABA の薬理学的クラスエフェクトは、心血管系作用（心拍数増加、QT 間隔延長、 心律動異常、動悸および心筋虚血）、代謝への作用（低カリウムおよびグルコース上昇）お よび振戦作用を含む。さらに、下気道感染（LRTI）および肺炎は COPD 患者によくみられ る。これらの注目すべき有害事象は、事前に定義した注目すべき有害事象の分類（表 2.7.4.2-34）を用いて、UMEC/VI 臨床開発プログラムにおいて評価された。 注目すべき有害事象のコード化には注目すべき有害事象一覧（付録 2.7.4.7-6）を用いた。 一覧は、MedDRA 標準検索式（SMQ）、SMQ により該当する PT または MedDRA 高位語 （HLT）を用いて作成した。用語には必ずしも診断された疾患名を用いておらず、注目すべ き安全性上の懸念に関連があると思われる事象名を用いている場合もある。 本概要中で有害事象のグループ名を一部変更した。SDAP で「肺炎」とされた注目すべき 有害事象のグループは、肺炎に加えて下気道感染とそれに関連する疾患を含むということを 明確にするために、「下気道感染および肺炎」グループとした。また、SDAP で「抗コリン 作動性症候群」とされているグループは、抗コリン薬または抗ムスカリン薬に起因する事象 を含むが、抗コリン作動性症候群の診断が必須ではないことから、「抗コリン作用」グルー プとした。国内長期投与試験（DB2113362 試験）では、グループのみで分類を行った。上記 のグループ名変更には従った。 注目すべき有害事象のグループおよびサブグループを表 2.7.4.2-34 に示す。 表 2.7.4.2-34 注目すべき有害事象の分類 グループ サブグループ 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 グルコースへの作用 カリウムへの作用 振戦 尿閉 眼への作用 胆嚢障害 腸閉塞 抗コリン作動性症候群 肺炎 グルコースへの作用 カリウムへの作用 振戦 尿閉 眼への作用 胆嚢障害 腸閉塞 抗コリン作用 下気道感染および肺炎 MedDRA/J Ver. 15.0（国内長期投与試験である DB2115362 試験のみ Ver.15.1） 本概要では、注目すべき有害事象のそれぞれのグループについて、各試験グループ（すな わち、主要な有効性試験、長期安全性試験（DB2113359 試験）、運動耐容能試験、および併 Apr 09 2014 16:32:59 2.7.4 - p. 111 2.7.4. 臨床的安全性 合対象の COPD 臨床試験）ごとに記載した。各試験グループにおいては、治療期間中の有 害事象、治療期間中の重篤な有害事象、および治療期間中または治療期間終了後の死亡につ いて、PT を用いて記載した（「心血管系作用」グループではサブグループも記載した）。 注目すべき有害事象のグループの中にサブグループがない場合や、その注目すべき有害事象 のグループで 3 つ以下の PT しか報告されていない場合、データは適宜表示した（例えば、 それぞれの試験グループでサブセクションを分けない）。なお、長期安全性試験 （DB2113359 試験）の治験期間終了後の注目すべき有害事象は分析していない。 2.7.4.2.1.5.2.1. 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象および MACE の解析 LABA の薬理学的クラスエフェクトとしては、心拍数増加、QT 間隔延長、心律動異常、 動悸、および心筋虚血などの心血管系作用があり、LAMA の薬理学的クラスエフェクトに は心房不整脈および頻脈が含まれる。心血管系の安全性は有害事象報告から観察されており、 注目すべき有害事象（後天性 QT 延長、不整脈、心不全、心筋虚血、高血圧、突然死、およ び脳血管発作）について分類および解析が行われた。さらに、心電図とバイタルサインはす べての被験者で測定され、ホルター心電図は事前に規定した一部の被験者で実施された。 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象はサブグループを含み、各サブグループは SMQ および／または PT から成る。本項では、データは「心血管系作用」グループの注目す べき有害事象の全体、サブグループ別および PT 別で記載した。さらに、MACE の分析を実 施し、結果は本項に含めた（2.7.4.4.2.1）。 各試験または試験グループごとの治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有 害事象の発現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群別に表 2.7.4.2-35 に示 す。主要な有効性試験では、治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 は、すべての治療群を通じて 6%（TIO 群）～10%（UMEC 62.5 μg 群）であり、曝露量で調 整した発現頻度も同様の傾向がみられた。留意すべきは、UMEC/VI 群における治療期間中 の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度が、UMEC 群または VI 群と 比べて同等以下であることである。運動耐容能試験では、治療期間中の「心血管系作用」グ ループの注目すべき有害事象の発現頻度は低かった（UMEC 125 μg 群の 1%から UMEC/VI 125/25 μg 群および VI 25 μg 群の 4%）。長期安全性試験（DB2113359 試験）および併合対象 の COPD 臨床試験では、治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の 曝露量で調整した発現頻度はプラセボ群でもっとも高かった。 Apr 09 2014 16:33:00 2.7.4 - p. 112 2.7.4. 表 2.7.4.2-35 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（試験グ ループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Cardiovascular AESIs Incidence 主要な有効性試験 Placebo 長期安全性試験 （DB2113359） 運動耐容能試験 併合対象の COPD 臨床試験 Exposure-adjusted frequency 主要な有効性試験 長期安全性試験 （DB2113359） 運動耐容能試験 併合対象の COPD 臨床試験 N=555 40 (7) N=109 25 (23) N=321 8 (2) N=1637 129 (8) SY=208 192.7 SY=80 311.0 SY=68 117.0 SY=535 241.2 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 70 (8) 55 (7) 41 (10) 52 (8) 95 (9) N=226 N=227 34 (15) 49 (22) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 7 (2) 10 (4) 2 (2) 1 (1) 6 (4) N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 77 (7) 99 (7) 45 (8) 107 (10) 243 (10) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 202.4 163.6 244.2 208.9 231.0 SY=177 SY=167 192.6 293.1 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 112.7 166.9 100.8 51.7 199.5 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 188.7 172.9 222.4 235.5 191.2 TIO N=423 27 (6) N=423 27 (6) SY=173 156.0 SY=173 156.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 AESI：注目すべき有害事象 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 各試験グループごとの治験期間終了後の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度と曝露量で調整した発現頻度の要約を治療群別に表 2.7.4.2-36 に示す。すべての 試験グループにおいて、治験期間終了後の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度は 1%以下であった。 表 2.7.4.2-36 治療期間終了後の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Cardiovascular AESIs 主要な有効性試験 Placebo 運動耐容能試験 併合対象の COPD 臨床試験 N=555 0 N=321 4 (1) N=1637 7 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 5 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 2 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 5 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 4 (<1) VI 25 N=1034 4 (<1) N=140 1 (<1) N=2501 13 (<1) TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.1.1. 主要な有効性試験 サブグループごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 主要な有効性試験における治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度を、サブグループごとに表 2.7.4.2-37 に示す。いくつかの「心血管系作用」グル Apr 09 2014 16:33:00 2.7.4 - p. 113 2.7.4. 臨床的安全性 ープの注目すべき有害事象におけるサブグループでは、治療群間で発現頻度および曝露量で 調整した発現頻度が異なっていたが、全体として用量または治療に関連する傾向はみられな かった。もっともよくみられたサブグループは「不整脈」であり、「高血圧」および「心筋 虚血」がこれに続いた。主要な有効性試験において、治療期間中の「不整脈」サブグループ の有害事象の発現頻度は 2%（UMEC/VI 125/25 μg 群および TIO 群）～5%（UMEC 62.5 μg 群）であり、プラセボ群（3%）を超える発現頻度は、UMEC/VI 群（2～3%）でみられなか った。治験期間中の被験者の曝露量で調整した「不整脈」サブグループの有害事象の発現頻 度でも同様の傾向がみられた。「高血圧」サブグループの有害事象の発現頻度は各治療群で 2～3%、「心筋虚血」サブグループおよび「心不全」サブグループの有害事象の発現頻度は 各治療群で 2%以下であった。 表 2.7.4.2-37 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（注目す べき有害事象のサブグループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroups Incidence 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Exposure-adjusted frequency 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 N=555 SY=208 0 18 (3) 6 (1) 5 (<1) 11 (2) 0 2 (<1) 0 86.7 28.9 24.1 53.0 0 9.6 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 Number (%) of Subjects 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 24 (3) 19 (2) 20 (5) 20 (3) 46 (4) 11 (1) 11 (1) 7 (2) 7 (1) 12 (1) 11 (1) 12 (1) 7 (2) 5 (<1) 12 (1) 25 (3) 17 (2) 12 (3) 21 (3) 29 (3) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 0 5.9 6.0 0 0 69.4 56.5 119.1 80.4 111.9 31.8 32.7 41.7 28.1 29.2 31.8 35.7 41.7 20.1 29.2 72.3 50.6 71.5 84.4 70.5 0 0 0 0 2.4 2.9 3.0 6.0 4.0 7.3 TIO N=423 SY=173 0 9 (2) 5 (1) 4 (<1) 11 (3) 0 1 (<1) 0 52.0 28.9 23.1 63.6 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113, Table 2.116 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群におけるサブグループごとの「心血管系作用」グル ープの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象について、主要な有効性試 験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ併合した要約を示した。治療期間中の「心血管系作用」の注目すべき有 害事象は UMEC 群および VI 群で 9%、UMEC/VI 群とプラセボ群で 7%、TIO 群で 6%にみら れた（表 2.7.4.2-38）。曝露量で調整した発現頻度も同様の傾向がみられた。 Apr 09 2014 16:33:00 2.7.4 - p. 114 2.7.4. 臨床的安全性 治療群に関連するサブグループごとの傾向はみられなかった。治療期間中の「不整脈」サ ブグループの有害事象の発現頻度は 2%（TIO 群）～4%（VI 25 μg 群および UMEC 群）であ り、「不整脈」サブグループに関してプラセボ群（3%）を超える発現頻度は、UMEC/VI 群 （3%）でみられなかった。心不全の発現頻度は各治療群で 1%であった。曝露量で調整した 注目すべき有害事象の発現頻度も同様の傾向を示した。 表 2.7.4.2-38 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき有害事象（注目すべき有害事象のサブグループ別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Incidence 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Exposure-adjusted frequency 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 N=555 SY=208 40 (7) 0 18 (3) 6 (1) 5 (<1) 11 (2) 0 2 (<1) 192.7 0 86.7 28.9 24.1 53.0 0 9.6 Combined Combined VI UMEC/VI UMEC 25 N=1674 N=1047 N=1034 SY=682 SY=417 SY=411 Number (%) of Subjects 125 (7) 93 (9) 95 (9) 2 (<1) 1 (<1) 0 43 (3) 40 (4) 46 (4) 22 (1) 14 (1) 12 (1) 23 (1) 12 (1) 12 (1) 42 (3) 33 (3) 29 (3) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 183.2 223.1 231.0 2.9 2.4 0 63.0 96.0 111.9 32.2 33.6 29.2 33.7 28.8 29.2 61.6 79.2 70.5 0 0 2.4 2.9 4.8 7.3 TIO N=423 SY=173 27 (6) 0 9 (2) 5 (1) 4 (<1) 11 (3) 0 1 (<1) 156.0 0 52.0 28.9 23.1 63.6 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.143, Table 2.144 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現までの時間－治験期間中 主要な有効性試験における、いずれかの治療群で 3%以上に報告された治療期間中の注目 すべき有害事象の、発現までの時間について解析を行った［ハザード比、95%信頼区間 （CI）、および p 値］。「心血管系作用」グループにおいて「高血圧」サブグループおよび 「不整脈」サブグループが 3%以上で報告された。これらのサブグループにおいて、いずれ の UMEC/VI 群においてもプラセボ群と比較して、治療群間に統計学的に有意な差は認めら れなかった。また、UMEC/VI 群と UMEC 群および VI 群の比較で統計学的に有意な差が認 められたのは「不整脈」サブグループにおける UMEC/VI 125/25 μg 群および VI 25 μg 群を比 較した場合（ハザード比=0.5、95%CI：0.3,0.9、p=0.034）のみであり、全般的に UMEC 群ま たは VI 群と比較して、UMEC/VI 群に発現までの時間に関して上回る新たなリスクは認めら れなかった。 Apr 09 2014 16:33:01 2.7.4 - p. 115 2.7.4. 臨床的安全性 PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象において、高血圧（2～ 3%）を除いて、すべての PT は各治療群で 1%以下で報告された（表 2.7.4.2-39）。治療期 間中の頻脈および末梢性浮腫は UMEC 62.5 μg 群で 1%にみられ、その他のすべての PT は各 治療群で 1%未満であった。用量または治療に関連する傾向は、PT ごとの治療期間中の「心 血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度または曝露量で調整した発現頻度 （表 2.7.4.2-40）のいずれでもみられなかった。心房細動は、UMEC/VI 群、UMEC 群およ び VI 群で 1%未満にみられ、プラセボ群および TIO 群にはみられなかった。UMEC 群また は VI 群と比較して、UMEC/VI 群で特定の「不整脈」サブグループに有害事象の発現頻度の 増加はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:01 2.7.4 - p. 116 2.7.4. 表 2.7.4.2-39 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（注目す べき有害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 不整脈 心不全 Apr 09 2014 16:33:01 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 心房細動 心房粗動 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 二束ブロック 徐脈 左脚ブロック 右脚ブロック 心電図 PR 延長 心電図 PR 短縮 心電図 QT 延長 心電図異常 心電図変化 期外収縮 心拍数増加 心拍数不整 意識消失 動悸 洞性頻脈 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 肺性心 浮腫 末梢性浮腫 肺うっ血 肺水腫 右室不全 N=555 40 (7) 0 UMEC/ VI 62.5/25 N=842 70 (8) 0 0 18 (3) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 4 (<1) 6 (1) 0 0 0 0 1 (<1) 5 (<1) 0 0 0 0 24 (3) 0 3 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 4 (<1) 0 0 2 (<1) 2 (<1) 8 (<1) 1 (<1) 11 (1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 8 (<1) 0 0 0 2.7.4 - p. 117 Number (%) of Subjects UMEC/ UMEC UMEC VI 62.5 125 125/25 N=832 N=418 N=629 55 (7) 41 (10) 52 (8) 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 19 (2) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 3 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 11 (1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 7 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 20 (5) 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 5 (1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 7 (2) 0 0 1 (<1) 0 0 6 (1) 0 0 1 (<1) 0 20 (3) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 7 (1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 0 0 0 VI 25 TIO N=1034 95 (9) 0 N=423 27 (6) 0 0 46 (4) 1 (<1) 7 (<1) 0 3 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 3 (<1) 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 12 (1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 8 (<1) 0 0 0 0 9 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 5 (1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-39 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（注目す べき有害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 血中クレアチンホスホ キナーゼ増加 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図 ST 部分下降 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 進行性高血圧 血圧変動 血圧上昇 収縮期血圧上昇 高血圧 高血圧性心筋症 高血圧クリーゼ 高血圧性心疾患 不安定血圧 収縮期高血圧 Any term 突然死 Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 N=555 5 (<1) 0 3 (<1) 0 1 (<1) UMEC/ VI 62.5/25 N=842 11 (1) 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 11 (2) 0 0 0 0 10 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 0 25 (3) 0 0 7 (<1) 0 13 (2) 0 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:02 2.7.4 - p. 118 Number (%) of Subjects UMEC/ UMEC UMEC VI 62.5 125 125/25 N=832 N=418 N=629 12 (1) 7 (2) 5 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 17 (2) 0 0 2 (<1) 0 15 (2) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 12 (3) 0 0 0 1 (<1) 10 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 21 (3) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 18 (3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 VI 25 TIO N=1034 12 (1) 3 (<1) 2 (<1) 0 4 (<1) N=423 4 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 29 (3) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 24 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 11 (3) 0 0 1 (<1) 0 8 (2) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-40 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（注目すべき有害事象のサブグループおよび PT 別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Placebo Subgroup Preferred Term SY=208 192.7 心血管系作用 Any term 0 後天性 QT Any term 延長 0 心電図 QT 延長 Any term 86.7 不整脈 0 不整脈 0 心房細動 0 心房粗動 4.8 第一度房室ブロック 0 第二度房室ブロック 4.8 二束ブロック 0 徐脈 0 左脚ブロック 0 右脚ブロック 0 心電図 PR 延長 0 心電図 PR 短縮 0 心電図 QT 延長 4.8 心電図異常 0 心電図変化 4.8 期外収縮 0 心拍数増加 0 心拍数不整 0 意識消失 0 動悸 0 洞性頻脈 0 突然死 0 上室性期外収縮 4.8 上室性頻脈 19.3 失神 9.6 頻脈 0 心室性不整脈 14.5 心室性期外収縮 19.3 心室性頻脈 Any term 28.9 心不全 0 心不全 0 急性心不全 0 うっ血性心不全 0 肺性心 4.8 浮腫 24.1 末梢性浮腫 0 肺うっ血 0 肺水腫 0 右室不全 Apr 09 2014 16:33:02 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 TIO SY=346 202.4 0 SY=336 163.6 5.9 SY=168 244.2 6.0 SY=249 208.9 0 SY=411 231.0 0 SY=173 156.0 0 0 69.4 0 8.7 2.9 0 0 0 0 0 0 2.9 0 0 0 2.9 0 2.9 0 0 5.8 0 0 11.6 0 0 5.8 5.8 23.1 2.9 31.8 5.8 0 0 0 2.9 23.1 0 0 0 5.9 56.5 0 5.9 0 3.0 0 0 3.0 0 0 0 0 5.9 3.0 0 0 0 0 0 8.9 5.9 0 0 3.0 3.0 11.9 3.0 3.0 0 32.7 5.9 0 3.0 0 0 20.8 3.0 3.0 0 6.0 119.1 0 11.9 0 0 0 0 6.0 11.9 0 0 0 6.0 0 0 6.0 0 6.0 6.0 11.9 0 0 6.0 6.0 11.9 29.8 6.0 11.9 11.9 41.7 0 0 6.0 0 0 35.7 0 0 6.0 0 80.4 0 8.0 0 4.0 4.0 0 4.0 0 0 0 0 0 4.0 0 0 0 0 8.0 0 8.0 0 4.0 0 0 8.0 0 20.1 8.0 28.1 4.0 0 4.0 0 4.0 16.1 0 0 0 0 111.9 2.4 17.0 0 7.3 4.9 0 0 0 2.4 0 4.9 0 4.9 0 7.3 0 0 0 4.9 4.9 2.4 4.9 2.4 12.2 12.2 2.4 12.2 12.2 29.2 0 2.4 2.4 0 4.9 19.5 0 0 0 0 52.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 5.8 0 0 0 5.8 5.8 11.6 5.8 0 11.6 0 28.9 0 0 5.8 5.8 11.6 11.6 0 0 0 2.7.4 - p. 119 2.7.4. 表 2.7.4.2-40 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（注目すべき有害事象のサブグループおよび PT 別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） （続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発 作 Placebo Preferred Term SY=208 Any term 24.1 0 急性心筋梗塞 14.5 狭心症 0 不安定狭心症 4.8 血中クレアチンホス ホキナーゼ増加 0 心筋酵素増加 0 冠動脈疾患 0 冠動脈狭窄 0 心電図 ST 部分下降 4.8 心電図 T 波逆転 0 心筋梗塞 0 心筋虚血 0 トロポニン増加 0 移植血管閉塞 Any term 53.0 0 進行性高血圧 0 血圧変動 0 血圧上昇 0 収縮期血圧上昇 48.2 高血圧 0 高血圧性心筋症 4.8 高血圧クリーゼ 0 高血圧性心疾患 0 不安定血圧 0 収縮期高血圧 Any term 0 0 突然死 Any term 9.6 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 0 4.8 0 0 4.8 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 SY=346 31.8 0 5.8 2.9 5.8 SY=336 35.7 3.0 8.9 0 3.0 SY=168 41.7 6.0 11.9 6.0 6.0 SY=249 20.1 4.0 0 4.0 8.0 SY=411 29.2 7.3 4.9 0 9.7 SY=173 23.1 0 5.8 0 5.8 0 0 0 2.9 2.9 8.7 2.9 0 0 72.3 0 0 20.2 0 37.6 0 8.7 0 2.9 2.9 0 0 2.9 0 8.9 3.0 5.9 0 3.0 0 0 0 50.6 0 0 5.9 0 44.6 0 0 0 0 0 0 0 3.0 0 11.9 0 6.0 0 0 0 6.0 0 71.5 0 0 0 6.0 59.6 0 6.0 0 0 0 0 0 6.0 0 0 0 0 0 4.0 0 0 0 84.4 4.0 0 8.0 0 72.3 0 0 0 0 0 0 0 4.0 2.4 2.4 0 2.4 0 0 0 0 0 70.5 0 4.9 4.9 0 58.4 2.4 0 0 0 0 2.4 2.4 7.3 0 0 0 5.8 0 0 0 0 5.8 63.6 0 0 5.8 0 46.2 0 11.6 5.8 0 0 0 0 5.8 0 0 2.9 0 0 0 0 0 3.0 0 6.0 0 0 0 0 0 4.0 0 0 0 0 4.9 0 0 2.4 0 0 0 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:02 TIO 2.7.4 - p. 120 2.7.4. 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における PT ごとの「心血管系作用」グループの注目 すべき有害事象－治療期間中 治験期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象について、主要な有効性試 験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ併合した要約を示した。PT ごとの「心血管系作用」グループの注目す べき有害事象は、高血圧（2～3%）を除いて、いずれの治療群においても 1%未満であった （表 2.7.4.2-41）。 被験者の曝露量で調整した有害事象の発現頻度を（表 2.7.4.2-42）に示す。UMEC/VI 群に おいて 1000 人・年あたりの発現例数が 5 例を超え、プラセボ群の 2 倍以上の発現頻度であ った事象は、心房細動（UMEC/VI 群で 7.3 例／1000 人・年、プラセボ群で 0 例／1000 人・ 年）、動悸（7.3 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、上室性期外収縮（5.9 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、心不全（5.9 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、心筋梗 塞（5.9 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、および血圧上昇（13.2 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）であった。 UMEC 群において 1000 人・年あたりの発現例数が 5 例を超え、プラセボ群の 2 倍以上の 発現頻度であった事象は、心房細動（9.6 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、意識消失 （7.2 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）であった。 UMEC/VI 群における 1000 人・年あたりの発現例数が 5 例を超え、UMEC 群の 2 倍以上の 発現頻度であった事象は、心不全（5.9 例／1000 人・年、2.4 例／1000 人・年）、心筋梗塞 （5.9 例／1000 人・年、2.4 例／1000 人・年）および血圧上昇（13.2 例／1000 人・年、4.8 例／1000 人・年）であった。 UMEC/VI 群における 1000 人・年あたりの発現例数が 5 例を超えて、VI 群の 2 倍以上の 発現頻度であった事象は、心不全（5.9 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）、心筋梗塞 （5.9 例／1000 人・年、0 例／1000 人・年）および血圧上昇（13.2 例／1000 人・年、4.9 例 ／1000 人・年）であった。 Apr 09 2014 16:33:02 2.7.4 - p. 121 2.7.4. 表 2.7.4.2-41 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき有害事象（注目すべき有害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Cardio-vascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term 心血管系作用 Any term 後天性 QT Any term 延長 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 不整脈 心房細動 心房粗動 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 二束ブロック 徐脈 左脚ブロック 右脚ブロック 心電図 PR 延長 心電図 PR 短縮 心電図 QT 延長 心電図異常 心電図変化 期外収縮 心拍数増加 心拍数不整 意識消失 動悸 洞性頻脈 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 Any term 心不全 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 肺性心 浮腫 末梢性浮腫 肺うっ血 肺水腫 Apr 09 2014 16:33:03 N=555 40 (7) Number (%) of Subjects Combined Combined VI UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses N=1674 N=1047 N=1034 125 (7) 93 (9) 95 (9) TIO N=423 27 (6) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 18 (3) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 4 (<1) 6 (1) 0 0 0 0 1 (<1) 5 (<1) 0 0 2 (<1) 43 (3) 0 5 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 5 (<1) 2 (<1) 0 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 3 (<1) 9 (<1) 1 (<1) 22 (1) 4 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 15 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 40 (4) 0 4 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 7 (<1) 1 (<1) 7 (<1) 4 (<1) 14 (1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 10 (<1) 0 0 0 46 (4) 1 (<1) 7 (<1) 0 3 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 3 (<1) 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 12 (1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 8 (<1) 0 0 0 9 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 5 (1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 2.7.4 - p. 122 2.7.4. 表 2.7.4.2-41 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき有害事象（注目すべき有害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo Cardio-vascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term 右室不全 Any term 心筋虚血 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 血中クレアチンホスホキナーゼ 増加 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図ＳＴ部分下降 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 血圧変動 血圧上昇 収縮期血圧上昇 高血圧 高血圧性心筋症 高血圧クリーゼ 高血圧性心疾患 不安定血圧 収縮期高血圧 Any term 突然死 突然死 脳血管発作 Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 N=555 0 5 (<1) 0 3 (<1) 0 Number (%) of Subjects Combined Combined VI UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses N=1674 N=1047 N=1034 0 1 (<1) 0 23 (1) 12 (1) 12 (1) 1 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 N=423 0 4 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 11 (2) 0 0 0 0 10 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 0 42 (3) 0 0 9 (<1) 0 28 (2) 0 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 33 (3) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 28 (3) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 29 (3) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 24 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 11 (3) 0 0 1 (<1) 0 8 (2) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.143 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:03 TIO 2.7.4 - p. 123 2.7.4. 表 2.7.4.2-42 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調整した発現頻度（注目すべき有 害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 お よび DB2113374 試験、ITT 集団） Cardio-vascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 Apr 09 2014 16:33:03 Preferred Term Any term Any term 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 心房細動 心房粗動 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 二束ブロック 徐脈 左脚ブロック 右脚ブロック 心電図 PR 延長 心電図 PR 短縮 心電図 QT 延長 心電図異常 心電図変化 期外収縮 心拍数増加 心拍数不整 意識消失 動悸 洞性頻脈 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 肺性心 浮腫 末梢性浮腫 肺うっ血 肺水腫 右室不全 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo Combined Combined VI TIO UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses SY=208 SY=682 SY=417 SY=411 SY=173 192.7 183.2 223.1 231.0 156.0 0 2.9 2.4 0 0 0 2.9 2.4 0 0 86.7 63.0 96.0 111.9 52.0 0 0 0 2.4 0 0 7.3 9.6 17.0 0 0 1.5 0 0 0 4.8 1.5 2.4 7.3 0 0 0 2.4 4.9 0 4.8 0 0 0 0 0 1.5 4.8 0 0 0 0 4.8 0 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 0 0 0 0 0 0 4.9 0 0 2.9 2.4 0 0 4.8 1.5 2.4 4.9 0 0 1.5 0 0 0 4.8 0 2.4 7.3 5.8 0 1.5 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 7.2 0 5.8 0 7.3 4.8 4.9 0 0 2.9 4.8 4.9 0 0 0 0 2.4 0 0 5.9 4.8 4.9 5.8 4.8 1.5 2.4 2.4 5.8 19.3 1.5 4.8 12.2 11.6 9.6 8.8 16.8 12.2 5.8 0 4.4 2.4 2.4 0 14.5 13.2 16.8 12.2 11.6 19.3 1.5 9.6 12.2 0 28.9 32.2 33.6 29.2 28.9 0 5.9 2.4 0 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 4.8 2.4 5.8 0 0 0 0 5.8 4.8 1.5 2.4 4.9 11.6 24.1 22.0 24.0 19.5 11.6 0 1.5 0 0 0 0 1.5 0 0 0 0 0 2.4 0 0 2.7.4 - p. 124 2.7.4. 表 2.7.4.2-42 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調整した発現頻度（注目すべき有 害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 お よび DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Cardio-vascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心筋虚血 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 血中クレアチンホスホキナーゼ 増加 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図ＳＴ部分下降 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 血圧変動 血圧上昇 収縮期血圧上昇 高血圧 高血圧性心筋症 高血圧クリーゼ 高血圧性心疾患 不安定血圧 収縮期高血圧 Any term 突然死 突然死 脳血管発作 Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo Combined Combined VI TIO UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses SY=208 SY=682 SY=417 SY=411 SY=173 24.1 33.7 28.8 29.2 23.1 0 1.5 4.8 7.3 0 14.5 7.3 4.8 4.9 5.8 0 1.5 4.8 0 0 4.8 4.4 7.2 9.7 5.8 0 0 0 0 4.8 0 0 0 0 53.0 0 0 0 0 48.2 0 4.8 0 0 0 0 0 9.6 0 4.8 0 0 4.8 0 4.4 1.5 4.4 1.5 5.9 1.5 0 0 61.6 0 0 13.2 0 41.0 0 4.4 0 1.5 1.5 0 0 2.9 0 0 1.5 1.5 0 0 4.8 0 2.4 0 2.4 0 2.4 0 79.2 2.4 0 4.8 2.4 67.2 0 2.4 0 0 0 0 0 4.8 2.4 2.4 0 0 0 2.4 2.4 0 2.4 0 0 0 0 0 70.5 0 4.9 4.9 0 58.4 2.4 0 0 0 0 2.4 2.4 7.3 0 4.9 0 0 2.4 0 0 0 5.8 0 0 0 0 5.8 63.6 0 0 5.8 0 46.2 0 11.6 5.8 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.144 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:04 2.7.4 - p. 125 2.7.4. 臨床的安全性 サブグループおよび PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治 療期間中 治療期間中における「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象は、各サブグ ループでいずれの治療群においても 1%未満であった（表 2.7.4.2-43）。いくつかの「心血 管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象のサブグループおよび PT は、治療群を通 じて発現頻度および曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-44）が高かったが、全体として 用量および治療に関連する傾向はみられなかった。「心血管系作用」グループの注目すべき 有害事象のサブグループにおける治療群間の発現頻度の差は、いずれの PT においてもみら れなかった。 主要な有効性試験において、治療期間中および治療期間終了後に死亡に至った有害事象は 7 例であった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群：心停止 1 例、心筋梗塞 1 例、出血性卒中 1 例（各 1%未満、各 3 例／1000 人・年） UMEC 62.5 μg 群：突然死 1 例（1%未満、6 例／1000 人・年） VI 25 μg 群：突然死 1 例、急性心筋梗塞 1 例、急性心不全 1 例、（各 1%未満、各 2 例 ／1000 人・年） Apr 09 2014 16:33:04 2.7.4 - p. 126 2.7.4. 表 2.7.4.2-43 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象 （サブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 心房細動 徐脈 心電図 QT 延長 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 Any term 心筋虚血 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 高血圧 Any term 突然死 突然死 Any term 脳血管発作 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 Placebo N=555 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 8 (<1) 7 (<1) 7 (2) 9 (1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 6 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 3 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.120 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:04 2.7.4 - p. 127 VI 25 N=1034 18 (2) 0 0 6 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 6 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) TIO N=423 3 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-44 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（注目すべき有害事象のサブグループおよび PT 別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term 心血管系作用 Any term 後天性 QT Any term 延長 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 心房細動 徐脈 心電図 QT 延長 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 Any term 心筋虚血 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 高血圧 Any term 突然死 突然死 脳血管発作 Any term 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発 作 Placebo SY=208 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 9.6 23.1 20.8 41.7 36.2 43.8 17.3 0 0 0 6.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4.8 0 4.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4.8 4.8 0 0 0 2.9 2.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17.3 0 0 2.9 0 0 2.9 8.7 2.9 0 0 0 0 0 0 0 2.9 0 2.9 0 0 5.9 0 0 0 0 0 3.0 3.0 0 0 3.0 0 0 0 3.0 8.9 0 0 0 0 5.9 0 3.0 0 0 0 0 0 0 0 0 3.0 0 0 3.0 6.0 23.8 6.0 6.0 6.0 0 0 0 6.0 6.0 0 0 0 0 0 0 23.8 0 0 6.0 0 11.9 0 0 0 6.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 16.1 8.0 0 0 0 0 0 0 0 8.0 0 0 0 0 0 12.1 4.0 0 4.0 0 0 0 4.0 0 0 0 4.0 4.0 0 0 0 4.0 4.0 0 0 0 14.6 2.4 0 0 2.4 2.4 2.4 4.9 0 0 7.3 2.4 2.4 2.4 0 14.6 7.3 2.4 0 2.4 2.4 0 0 0 0 0 2.4 0 2.4 2.4 2.4 7.3 4.9 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 2.4 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.123 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:05 TIO 2.7.4 - p. 128 2.7.4. 臨床的安全性 2 用量を併合した UMEC/VI 群および UMEC 群におけるサブグループおよび PT ごとの注目 すべき重篤な有害事象－治療期間中 主要な有効性試験における治験期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 について、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ併合した要約を示した。治療期間中の「心血管系作用」グループの注目 すべき重篤な有害事象は、UMEC/VI 群、プラセボ群および TIO 群において 1%未満にみら れたのに対し、UMEC 群および VI 25 μg 群では 2%にみられた（表 2.7.4.2-45）。PT ごとの 重篤な有害事象はいずれの治療群においても 1%未満であった。 1000 人・年あたりの曝露量で調整した「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有 害事象の発現例数は、UMEC/VI 群（22 例／1000 人・年）、UMEC 群（38 例／1000 人・ 年）および VI 25 μg 群（44 例／1000 人・年）で、プラセボ群（10 例／1000 人・年）および TIO 群（17 例／1000 人・年）よりも高かった（表 2.7.4.2-46）。 1000 人・年あたりの曝露量で調整した「心筋虚血」サブグループの重篤な有害事象の発 現例数は、UMEC 群（17 例／1000 人・年）、VI 25 μg 群（15 例／1000 人・年）および UMEC/VI 群（13 例／1000 人・年）で、プラセボ群（5 例／1000 人・年）および TIO 群（6 例／1000 人・年）よりも高かった。 1000 人・年あたりの曝露量で調整した「不整脈」サブグループの重篤な有害事象の発現 例数は、それぞれ UMEC 群（19 例／1000 人・年）、VI 25 μg 群（15 例／1000 人・年）お よび UMEC/VI 群（4 例／1000 人・年）、プラセボ群（0 例／1000 人・年）および TIO 群 （6 例／1000 人・年）であった。「不整脈」サブグループの重篤な有害事象のうち 1000 人・年あたりの曝露量で調整した心房細動（PT）の発現例数は、UMEC 群（7 例／1000 人・年）、プラセボ群および TIO 群（0 例／1000 人・年）、UMEC/VI 群および VI 25 μg 群 （2 例／1000 人・年）であった。 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のサブグループにおいて、治療群間の発 現頻度の差は、いずれの PT においてもみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:05 2.7.4 - p. 129 2.7.4. 表 2.7.4.2-45 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき重篤な有害事象（注目すべき有害事象のサブグループ および PT 別）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 Preferred Term Any term Any term 心電図 QT 延長 Any term 心房細動 徐脈 心電図 QT 延長 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 心筋虚血 Any term 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 高血圧 Any term 突然死 突然死 脳血管発作 Any term 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 Placebo N=555 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 Number (%) of Subjects Combined Combined VI UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses N=1674 N=1047 N=1034 15 (<1) 16 (2) 18 (2) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 3 (<1) 8 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 3 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 9 (<1) 7 (<1) 6 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 4 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.147 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:05 2.7.4 - p. 130 TIO N=423 3 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-46 臨床的安全性 併合した UMEC/VI 群および UMEC 群における治療期間中の「心血管系 作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の曝露量で調整した発現頻度（注目す べき有害事象のサブグループおよび PT 別）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 心房細動 徐脈 心電図 QT 延長 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Any term 心不全 急性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 Any term 心筋虚血 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 心電図Ｔ波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 高血圧 Any term 突然死 突然死 Any term 脳血管発作 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo Combined Combined VI TIO UMEC/VI UMEC 25 Doses Doses SY=208 SY=682 SY=417 SY=411 SY=173 9.6 22.0 38.4 43.8 17.3 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 4.4 19.2 14.6 5.8 0 1.5 7.2 2.4 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 0 2.4 0 0 1.5 2.4 4.9 5.8 0 0 2.4 0 0 0 0 4.8 0 0 0 1.5 0 7.3 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 1.5 0 0 0 4.8 13.2 16.8 14.6 5.8 0 0 2.4 7.3 0 4.8 0 0 2.4 0 0 1.5 4.8 0 0 0 0 0 2.4 0 0 2.9 4.8 2.4 0 0 1.5 0 0 0 0 5.9 2.4 0 0 0 1.5 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 2.4 2.4 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 0 4.8 2.9 2.4 7.3 5.8 4.8 0 2.4 4.9 0 0 1.5 0 0 0 0 1.5 0 0 0 0 0 0 2.4 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.148 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:05 2.7.4 - p. 131 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.1.2. 臨床的安全性 長期安全性試験（DB2113359 試験） サブグループごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）における治療期間中の「心血管系作用」グループの注 目すべき有害事象の発現頻度を、注目すべきサブグループごとに表 2.7.4.2-47 に示す。 もっともよくみられた「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のサブグループは 「不整脈」であり、「高血圧」および「心筋虚血」がこれに続いた。長期安全性試験 （DB2113359 試験）では、「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象における「不整 脈」サブグループの発現頻度は、プラセボ群での 16%に対し、UMEC/VI 125/25 μg 群で 12%、 UMEC 125 μg 群で 17%であった。「不整脈」サブグループの有害事象の曝露量で調整した 発現頻度は、プラセボ群（212 例／1000 人・年）および UMEC 125 μg 群（233 例／1000 人・年）では同程度であり、UMEC/VI 125/25 μg 群（147 例／1000 人・年）ではもっとも低 かった。「高血圧」および「心筋虚血」サブグループは、プラセボ群での発現頻度および曝 露量で調整した発現頻度がもっとも高かった。UMEC 125 μg 群における「心不全」サブグ ループの曝露量で調整した発現頻度（24 例／1000 人・年）は、プラセボ群（12 例／1000 人・年）のおよそ 2 倍であったが、主要な有効性試験（表 2.7.4.2-37）のプラセボ群（29 例 ／1000 人・年）を含むどの治療群よりも低かった。 表 2.7.4.2-47 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻 度および曝露量で調整した発現頻度（サブグループごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Subgroups Incidence 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Exposure-adjusted frequency 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=109 N=226 N=227 SY=80 SY=177 SY=167 Number (%) of Subjects 0 0 0 17 (16) 26 (12) 39 (17) 1 (<1) 2 (<1) 4 (2) 4 (4) 4 (2) 4 (2) 7 (6) 8 (4) 6 (3) 0 0 0 0 0 1 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 0 0 0 211.5 147.3 233.3 12.4 11.3 23.9 49.8 22.7 23.9 87.1 45.3 35.9 0 0 0 0 0 6.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:06 2.7.4 - p. 132 2.7.4. 臨床的安全性 PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 DB2113359 試験における治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 （PT）は、各治療群で 5%以下に報告された（表 2.7.4.2-48）。もっともよくみられた「心 血管系作用」グループの注目すべき有害事象（PT）は、心室性期外収縮で、各治療群で 5% にみられた。曝露量で調整した発現頻度は、UMEC 125 μg 群の「心血管系作用」グループ の「不整脈」サブグループに該当する一部の PT（例えば、固有心室調律、洞停止、洞性頻 脈、上室性期外収縮、上室性頻脈）でプラセボ群より高値であったが、UMEC/VI 125/25 μg 群ではプラセボ群と同程度であった（表 2.7.4.2-49）。 表 2.7.4.2-48 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 （サブグループおよび PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 Apr 09 2014 16:33:06 Placebo Preferred Term Any term Any term Any term 不整脈 心房細動 房室ブロック 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 左脚ブロック 右脚ブロック 心電図 PR 短縮 期外収縮 結節性調律 動悸 固有心室調律 洞停止 洞性頻脈 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 移動性ペースメーカー Any term 心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 浮腫 末梢性浮腫 2.7.4 - p. 133 N=109 25 (23) 0 17 (16) 0 2 (2) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 4 (4) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 5 (5) 4 (4) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=226 34 (15) 0 26 (12) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 10 (4) 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 11 (5) 4 (2) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) N=227 49 (22) 0 39 (17) 0 3 (1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 10 (4) 1 (<1) 0 5 (2) 2 (<1) 6 (3) 6 (3) 6 (3) 0 1 (<1) 12 (5) 3 (1) 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-48 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 （サブグループおよび PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Placebo Preferred Term Any term 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 冠動脈疾患 心電図 ST 部分下降 心電図 ST 部分上昇 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 急性冠動脈症候群 Any term 血圧上昇 高血圧 高血圧クリーゼ Any term Any term 脳血管発作 Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:06 2.7.4 - p. 134 N=109 4 (4) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 7 (6) 1 (<1) 5 (5) 1 (<1) 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=226 4 (2) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 8 (4) 0 8 (4) 0 0 0 0 N=227 4 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 6 (3) 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-49 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 Apr 09 2014 16:33:07 Preferred Term Any term Any term Any term 不整脈 心房細動 房室ブロック 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 左脚ブロック 右脚ブロック 心電図 PR 短縮 期外収縮 結節性調律 動悸 固有心室調律 洞停止 洞性頻脈 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 移動性ペースメーカー Any term 心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 浮腫 末梢性浮腫 Any term 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 冠動脈疾患 心電図 ST 部分下降 心電図 ST 部分上昇 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 311.0 192.6 293.1 0 0 0 211.5 0 24.9 0 12.4 12.4 0 12.4 0 49.8 0 12.4 0 0 12.4 12.4 12.4 0 0 62.2 49.8 0 12.4 0 0 12.4 0 0 49.8 0 0 12.4 12.4 12.4 0 0 12.4 12.4 2.7.4 - p. 135 147.3 5.7 5.7 11.3 5.7 0 0 0 5.7 56.7 0 0 0 0 0 5.7 11.3 5.7 0 62.3 22.7 0 11.3 0 5.7 0 0 5.7 22.7 5.7 5.7 0 0 11.3 5.7 0 0 0 233.3 0 17.9 0 0 6.0 6.0 6.0 6.0 59.8 6.0 0 29.9 12.0 35.9 35.9 35.9 0 6.0 71.8 17.9 6.0 23.9 6.0 0 6.0 6.0 6.0 23.9 0 6.0 0 6.0 6.0 6.0 6.0 0 6.0 2.7.4. 表 2.7.4.2-49 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group Subgroup 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term 血圧上昇 高血圧 高血圧クリーゼ Any term Any term 脳血管発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 87.1 45.3 35.9 12.4 0 6.0 62.2 45.3 23.9 12.4 0 6.0 0 0 0 0 0 6.0 0 0 6.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 サブグループおよび PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治 療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）における治療期間中の「心血管系作用」グループの注 目すべき重篤な有害事象は、各治療群で 2%にみられた（表 2.7.4.2-50）。「心血管系作 用」グループの注目すべき有害事象のサブグループごとの発現頻度は、「心筋虚血」サブグ ループ（プラセボ群で 2%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 1%、UMEC 125 μg 群で 1%未満）を除 き、いずれの治療群でも被験者の 1%未満であった。一部の「心血管系作用」グループの注 目すべき有害事象のサブグループおよび PT では、すべての治療群を通じて発現頻度および 曝露量で調整した発現頻度は高かったが、全体として治療に関連する傾向は認められなかっ た（表 2.7.4.2-50 および表 2.7.4.2-51）。「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 のサブグループにおける治療群間の発現頻度の差は、ある特定の PT に関連したものではな かった。 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のうち、死亡に至った有害事象は長期安 全性試験（DB2113359 試験）で 2 例にみられた。 UMEC 125 μg 群：急性心不全 1 例（1%未満；6 例／1000 人・年） プラセボ群：冠動脈不全 1 例（1%未満；12 例／1000 人・年） Apr 09 2014 16:33:07 2.7.4 - p. 136 2.7.4. 表 2.7.4.2-50 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象 （サブグループおよび PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC 125/25 125 N=109 N=226 N=227 2 (2) 4 (2) 5 (2) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (2) 3 (1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) Placebo Cardiovascular AESI Group Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 Any term 不整脈 固有心室調律 心室性期外収縮 Any term 心不全 心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 Any term 心筋虚血 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 不安定狭心症 冠動脈疾患 心筋梗塞 Any term 高血圧 高血圧 Any term 脳血管発作 脳血管発作 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.154 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:07 2.7.4 - p. 137 2.7.4. 表 2.7.4.2-51 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term Any term Any term 固有心室調律 心室性期外収縮 Any term 心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 Any term 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 不安定狭心症 冠動脈疾患 心筋梗塞 Any term 高血圧 Any term Any term 脳血管発作 Placebo UMEC/VI 125/25 UMEC 125 SY=80 24.9 0 0 0 0 12.4 0 0 12.4 24.9 0 0 0 12.4 12.4 0 0 0 0 0 SY=177 22.7 0 0 0 0 5.7 0 5.7 0 17.0 5.7 5.7 0 11.3 0 5.7 5.7 0 0 0 SY=167 29.9 0 6.0 6.0 6.0 12.0 6.0 0 6.0 12.0 0 6.0 6.0 6.0 0 6.0 6.0 0 6.0 6.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.125 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.1.3. 運動耐容能試験 サブグループごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 運動耐容能試験における治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の 発現頻度を、注目すべき有害事象のサブグループごとに表 2.7.4.2-52 に示す。治療期間中に おいて、「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のサブグループごとの有害事象の 発現頻度は、いずれの治療群でも 2%以下であった。治療期間中における「心血管系作用」 グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、「高血圧」サブグループおよび「不整脈」サ ブグループでもっとも高かった。治療期間中における「不整脈」サブグループの有害事象の 発現頻度は 0（各 UMEC 群）～2%（VI 25 μg 群）であった。「不整脈」サブグループの曝 露量で調整した発現頻度でも同様の傾向がみられた。「高血圧」サブグループの有害事象の 発現頻度は、各治療群で 2%以下であり、「心筋虚血」サブグループの有害事象は各治療群 で 1%以下にみられた。一部の「心血管系作用」グループの注目すべきサブグループでは、 各治療群で発現頻度および曝露量で調整した発現頻度が異なっていたが、全体として用量ま たは治療に関連する傾向はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:07 2.7.4 - p. 138 2.7.4. 表 2.7.4.2-52 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻 度および曝露量で調整した発現頻度（サブグループごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Subgroups Incidence 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Exposure-adjusted frequency 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 N=321 SY=68 0 1 (<1) 0 3 (<1) 3 (<1) 0 2 (<1) 0 14.6 0 43.9 43.9 0 29.3 UMEC/VI 62.5/25 N=282 SY=62 UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=272 N=89 N=91 SY=60 SY=20 SY=19 Number (%) of Subjects 0 0 0 0 4 (1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (1) 0 3 (1) 2 (<1) 0 0 0 5 (2) 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 0 0 0 0 64.4 33.4 0 0 0 0 50.4 0 48.3 33.4 0 0 0 83.5 50.4 51.7 0 0 0 0 0 16.7 0 0 VI 25 N=140 SY=30 0 3 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 99.8 33.3 0 33.3 0 33.3 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114, Table 2.117 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象に 該当する PT は、高血圧（UMEC/VI 125/25 μg 群で 2%、各 UMEC 群で 1%、プラセボ群で 1%未満および UMEC/VI 62.5/25 μg 群で報告なし）を除き、各治療群で 1%以下にみられた （表 2.7.4.2-53）。高血圧は曝露量で調整した発現頻度でも同様の傾向がみられた（表 2.7.4.2-54）。 Apr 09 2014 16:33:08 2.7.4 - p. 139 2.7.4. 表 2.7.4.2-53 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（サブグ ループおよび PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI 62.5 125 62.5/25 125/25 N=321 N=282 N=272 N=89 N=91 8 (2) 7 (2) 10 (4) 2 (2) 1 (1) Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Any term 心房細動 心房粗動 左脚ブロック 右脚ブロック 動悸 上室性期外収縮 Any term 末梢性浮腫 Any term 狭心症 血中クレアチンホスホキナーゼ増 加 冠動脈疾患 心筋梗塞 心筋虚血 Any term 高血圧 Any term Any term 失語症 頚動脈狭窄 脳虚血 脳血管発作 一過性脳虚血発作 N=140 6 (4) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 3 (<1) 2 (<1) 4 (1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 3 (1) 0 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 3 (<1) 3 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 5 (2) 5 (2) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:08 VI 25 2.7.4 - p. 140 2.7.4. 表 2.7.4.2-54 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延 長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 117.0 112.7 166.9 100.8 51.7 199.5 Preferred Term Any term Any term Any term 心房細動 心房粗動 左脚ブロック 右脚ブロック 動悸 上室性期外収縮 Any term 末梢性浮腫 Any term 狭心症 血中クレアチンホスホキナーゼ 増加 冠動脈疾患 心筋梗塞 心筋虚血 Any term 高血圧 Any term Any term 失語症 頚動脈狭窄 脳虚血 脳血管発作 一過性脳虚血発作 0 0 0 0 0 0 14.6 14.6 0 0 0 0 0 0 0 43.9 29.3 64.4 0 16.1 16.1 0 32.2 0 0 0 48.3 0 33.4 0 0 0 16.7 0 16.7 0 0 33.4 0 0 0 0 0 0 0 0 50.4 50.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 99.8 33.3 0 33.3 33.3 0 0 33.3 33.3 0 0 14.6 32.2 16.7 0 0 0 0 0 0 43.9 43.9 0 29.3 0 14.6 14.6 14.6 0 16.1 16.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 16.7 83.5 83.5 0 16.7 16.7 0 0 0 0 0 0 0 50.4 50.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 51.7 51.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33.3 33.3 0 33.3 0 0 0 0 33.3 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 サブグループおよび PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治 療期間中 治療期間中における「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象は 5 例で報告 された（いずれの治療群でも 1%未満；表 2.7.4.2-55）。用量または治療に関連する傾向は、 発現頻度または曝露量で調整した発現頻度のいずれでも認められなかった（表 2.7.4.2-56）。 死亡に至った有害事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:08 2.7.4 - p. 141 2.7.4. 表 2.7.4.2-55 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、 ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term Any term N=321 3 (<1) 0 UMEC/ VI 62.5/25 N=282 1 (<1) 0 Any term 左脚ブロック Any term Any term 狭心症 心筋梗塞 Any term 高血圧 Any term Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/ UMEC UMEC VI 62.5 125 125/25 N=272 N=89 N=91 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VI 25 N=140 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.121 MedDRA/J Ver.15.0 表 2.7.4.2-56 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心血管系作用 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term Any term Any term 左脚ブロック Any term Any term 狭心症 心筋梗塞 Any term 高血圧 Any term Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 43.9 16.1 0 0 0 33.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14.6 14.6 0 14.6 14.6 0 29.3 14.6 14.6 0 0 0 16.1 0 16.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33.3 33.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.124 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:09 2.7.4 - p. 142 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.1.4. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験 サブグループごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験における治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべ き有害事象の発現頻度および曝露量で調整した発現頻度を、注目すべきサブグループごとに 表 2.7.4.2-57 に示す。「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象において、もっとも よくみられたサブグループは「不整脈」サブグループであり、次に「高血圧」および「心筋 虚血」サブグループであった。「不整脈」サブグループの有害事象の発現頻度は 2% （UMEC/VI 62.5/25 μg 群および TIO 群）～6%（UMEC 125 μg 群）であった。「不整脈」サ ブグループの中で、曝露量で調整した発現頻度がもっとも高かったのはプラセボ群（131 例 ／1000 人・年）および UMEC 125 μg 群（134 例／1000 人・年）であった。「高血圧」サブ グループは各治療群で 2～3%にみられ、「心筋虚血」サブグループは各治療群で 2%以下に みられた。一部の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のサブグループでは、各 治療群で発現頻度および曝露量で調整した発現頻度が異なっていたが、全体として用量また は治療群に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-57 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻 度および曝露量で調整した発現頻度（サブグループごと）（併合対象の COPD 臨 床試験、ITT 集団） Placebo Cardiovascular AESI Subgroups Incidence 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Exposure-adjusted frequency 後天性 QT 延長 不整脈 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 N=1637 SY=535 0 70 (4) 12 (<1) 17 (1) 35 (2) 0 4 (<1) 0 130.9 22.4 31.8 65.4 0 7.5 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 Number (%) of Subjects 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 28 (2) 47 (4) 22 (4) 61 (6) 101 (4) 11 (<1) 13 (<1) 8 (1) 11 (1) 56 (2) 14 (1) 18 (1) 7 (1) 10 (<1) 39 (2) 25 (2) 30 (2) 13 (2) 30 (3) 63 (3) 0 0 0 0 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 12 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 0 3.5 4.9 0 0 68.6 82.1 108.7 134.3 79.4 27.0 22.7 39.5 24.2 44.1 34.3 31.4 34.6 22.0 30.7 61.3 52.4 64.2 66.0 49.6 0 0 0 0 2.4 2.5 3.5 4.9 4.4 9.4 TIO N=423 SY=173 0 9 (2) 5 (1) 4 (<1) 11 (3) 0 1 (<1) 0 52.0 28.9 23.1 63.6 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.115 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「心血管系作用」グループの注目す べき有害事象（PT）は、高血圧（1～2%）および心室性期外収縮（1%未満～2%）を除いて いずれの治療群においても 1%以下に報告された（表 2.7.4.2-58）。「心血管系作用」グル Apr 09 2014 16:33:09 2.7.4 - p. 143 2.7.4. 臨床的安全性 ープの注目すべき有害事象（PT）の曝露量で調整した発現頻度について、用量および特定 の治療群に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-59）。 表 2.7.4.2-58 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（サブグ ループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 不整脈 上室性不整脈 心房細動 心房粗動 房室ブロック 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 二束ブロック 徐脈 左脚ブロック 右脚ブロック 心肺停止 心電図 PR 延長 心電図 PR 短縮 心電図 QT 延長 心電図異常 心電図変化 期外収縮 心拍数増加 心拍数不整 意識消失 結節性調律 動悸 固有心室調律 洞停止 洞性徐脈 洞性頻脈 心突然死 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈性不整脈 頻脈 Apr 09 2014 16:33:09 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 N=423 129 (8) 0 0 70 (4) 2 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 0 5 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 4 (<1) 0 1 (<1) 0 8 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 4 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 0 5 (<1) 77 (7) 0 0 28 (2) 0 0 3 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 4 (<1) 0 0 0 0 0 0 4 (<1) 0 0 0 2 (<1) 2.7.4 - p. 144 99 (7) 2 (<1) 2 (<1) 47 (4) 1 (<1) 0 3 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 10 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 2 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 4 (<1) 45 (8) 1 (<1) 1 (<1) 22 (4) 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 5 (<1) 107 (10) 0 0 61 (6) 0 0 6 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 10 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 0 8 (<1) 0 0 7 (<1) 6 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 243 (10) 0 0 101 (4) 2 (<1) 0 13 (<1) 1 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1) 0 3 (<1) 0 5 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 4 (<1) 0 0 2 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 8 (<1) 0 11 (<1) 27 (6) 0 0 9 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-58 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（サブグ ループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心不全 心筋虚血 高血圧 Apr 09 2014 16:33:09 Preferred Term 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 移動性ペースメーカー Any term 心不全 急性心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 肺性心 左室機能不全 浮腫 末梢性浮腫 肺うっ血 肺水腫 右室不全 Any term 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 血中クレアチンホスホ キナーゼ増加 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図 ST 部分下降 心電図 ST 部分上昇 心電図異常 T 波 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 進行性高血圧 血圧変動 血圧上昇 収縮期血圧上昇 高血圧 高血圧性心筋症 高血圧クリーゼ 高血圧性心疾患 不安定血圧 高血圧性網膜症 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 N=423 1 (<1) 13 (<1) 12 (<1) 0 12 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 9 (<1) 0 0 0 17 (1) 0 0 7 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 8 (<1) 1 (<1) 0 11 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 8 (<1) 0 0 0 14 (1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 12 (<1) 4 (<1) 0 13 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 8 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 18 (1) 1 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 8 (1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 7 (1) 0 0 1 (<1) 7 (1) 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 17 (2) 5 (<1) 1 (<1) 11 (1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 2 (<1) 5 (<1) 0 0 0 10 (<1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 14 (<1) 12 (<1) 0 56 (2) 4 (<1) 1 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 37 (1) 2 (<1) 0 0 39 (2) 1 (<1) 4 (<1) 13 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 5 (1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 4 (<1) 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 13 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 0 35 (2) 0 0 5 (<1) 0 27 (2) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 0 25 (2) 0 0 7 (<1) 0 13 (1) 0 3 (<1) 0 1 (<1) 0 0 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 30 (2) 0 0 2 (<1) 0 28 (2) 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 13 (2) 0 0 0 1 (<1) 11 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 30 (3) 1 (<1) 0 3 (<1) 0 25 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 0 0 63 (3) 0 2 (<1) 7 (<1) 0 50 (2) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 11 (3) 0 0 1 (<1) 0 8 (2) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 2.7.4 - p. 145 2.7.4. 表 2.7.4.2-58 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（サブグ ループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 突然死 脳血管発作 Preferred Term 収縮期高血圧 Any term 心肺停止 心突然死 突然死 Any term 失語症 頚動脈狭窄 脳虚血 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 くも膜下出血 一過性脳虚血発作 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 N=423 0 0 0 0 0 4 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 12 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 0 0 1 (<1) 5 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-59 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term Any term 心血管系作用 後天性 QT 延長 Any term 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 不整脈 上室性不整脈 心房細動 心房粗動 房室ブロック 第一度房室ブロック 第二度房室ブロック 二束ブロック 徐脈 左脚ブロック 右脚ブロック 心肺停止 心電図 PR 延長 心電図 PR 短縮 心電図 QT 延長 心電図異常 Apr 09 2014 16:33:10 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 241.2 0 0 130.9 3.7 1.9 9.3 1.9 0 9.3 1.9 1.9 1.9 0 3.7 0 0 7.5 0 1.9 188.7 0 0 68.6 0 0 7.4 4.9 0 0 0 0 0 2.5 0 0 2.5 0 0 0 2.7.4 - p. 146 172.9 3.5 3.5 82.1 1.7 0 5.2 0 3.5 3.5 0 0 1.7 0 1.7 0 0 1.7 3.5 1.7 222.4 4.9 4.9 108.7 0 0 9.9 0 0 0 0 0 4.9 9.9 0 0 0 0 4.9 0 235.5 0 0 134.3 0 0 13.2 0 0 2.2 4.4 0 2.2 2.2 2.2 0 0 2.2 0 2.2 191.2 0 0 79.4 1.6 0 10.2 0.8 0 3.9 1.6 0 0 0.8 2.4 0.8 0 2.4 0 2.4 156.0 0 0 52.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-59 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心不全 心筋虚血 Apr 09 2014 16:33:10 Preferred Term 心電図変化 期外収縮 心拍数増加 心拍数不整 意識消失 結節性調律 動悸 固有心室調律 洞停止 洞性徐脈 洞性頻脈 心突然死 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈性不整脈 頻脈 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室性頻脈 移動性ペースメーカー Any term 心不全 急性心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 肺性心 左室機能不全 浮腫 末梢性浮腫 肺うっ血 肺水腫 右室不全 Any term 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 血中クレアチンホスホ キナーゼ増加 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 0 15.0 0 0 0 0 5.6 0 3.7 0 3.7 0 0 7.5 3.7 9.3 0 9.3 1.9 24.3 22.4 0 22.4 1.9 0 0 1.9 0 0 1.9 16.8 0 0 0 31.8 0 0 13.1 1.9 2.5 0 2.5 0 0 0 9.8 0 0 0 0 0 0 9.8 0 0 0 4.9 4.9 19.6 2.5 0 27.0 4.9 0 0 0 0 0 2.5 19.6 0 0 0 34.3 0 0 4.9 2.5 0 17.5 0 0 0 0 5.2 0 0 0 3.5 0 0 3.5 5.2 3.5 0 7.0 1.7 21.0 7.0 0 22.7 3.5 0 1.7 1.7 0 0 0 14.0 1.7 1.7 0 31.4 1.7 3.5 5.2 0 0 4.9 0 4.9 4.9 0 9.9 0 0 0 0 0 0 4.9 9.9 9.9 0 24.7 4.9 14.8 9.9 0 39.5 0 0 0 4.9 0 0 0 34.6 0 0 4.9 34.6 0 4.9 9.9 4.9 0 22.0 0 0 4.4 2.2 0 11.0 4.4 0 17.6 0 0 15.4 13.2 0 2.2 4.4 2.2 37.4 11.0 2.2 24.2 4.4 0 0 4.4 0 0 4.4 11.0 0 0 0 22.0 0 4.4 0 4.4 0 3.9 0.8 0 1.6 0 3.1 0 0 1.6 3.1 0.8 0.8 3.9 3.9 6.3 0 8.7 0.8 11.0 9.4 0 44.1 3.1 0.8 0 3.9 1.6 0.8 4.7 29.1 1.6 0 0 30.7 0.8 3.1 10.2 1.6 0 5.8 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 5.8 11.6 0 5.8 0 11.6 0 0 28.9 0 0 0 5.8 5.8 0 11.6 11.6 0 0 0 23.1 0 0 5.8 0 3.7 9.8 3.5 4.9 4.4 10.2 5.8 0 3.7 0 0 2.5 0 0 8.7 1.7 0 9.9 0 0 2.2 2.2 0.8 0.8 0.8 0 0 0 2.7.4 - p. 147 2.7.4. 表 2.7.4.2-59 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term 心電図 ST 部分下降 心電図 ST 部分上昇 心電図異常 T 波 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 進行性高血圧 血圧変動 血圧上昇 収縮期血圧上昇 高血圧 高血圧性心筋症 高血圧クリーゼ 高血圧性心疾患 不安定血圧 高血圧性網膜症 収縮期高血圧 Any term 心肺停止 心突然死 突然死 Any term 失語症 頚動脈狭窄 脳虚血 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 くも膜下出血 一過性脳虚血発作 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 0 0 0 5.6 5.6 1.9 0 0 65.4 0 0 9.3 0 50.5 0 3.7 0 0 1.9 0 0 0 0 0 7.5 0 1.9 1.9 3.7 0 0 0 1.9 2.5 0 0 2.5 9.8 2.5 0 0 61.3 0 0 17.2 0 31.9 0 7.4 0 2.5 0 2.5 0 0 0 0 2.5 0 0 0 0 2.5 0 0 0 5.2 0 0 0 1.7 1.7 0 0 52.4 0 0 3.5 0 48.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3.5 1.7 0 0 0 0 1.7 0 0 4.9 0 0 0 0 0 4.9 0 64.2 0 0 0 4.9 54.4 0 4.9 0 0 0 0 0 0 0 0 4.9 0 4.9 0 0 0 0 0 0 2.2 2.2 0 0 4.4 0 0 0 66.0 2.2 0 6.6 0 55.0 0 2.2 0 0 0 0 0 0 0 0 4.4 0 0 0 4.4 0 0 0 0 0.8 0 0.8 0.8 2.4 0 0 0 49.6 0 1.6 5.5 0 39.3 0.8 1.6 0 0.8 0 0 2.4 0.8 0.8 0.8 9.4 0 2.4 0.8 3.1 0 0 0.8 3.9 5.8 0 0 0 0 0 0 5.8 63.6 0 0 5.8 0 46.2 0 11.6 5.8 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 サブグループおよび PT ごとの「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治 療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「心血管系作用」グループの注目す べき重篤な有害事象は、各サブグループでいずれの治療群においても 1%未満で報告された （表 2.7.4.2-60）。「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象（PT）の曝露量 Apr 09 2014 16:33:10 2.7.4 - p. 148 2.7.4. 臨床的安全性 で調整した発現頻度について、用量または治療群に関連する傾向は認められなかった（表 2.7.4.2-61）。 「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象のうち、治療期間中または治療期間終了 後に死亡に至った有害事象は 17 例であった。 UMEC/VI 62.5/25 μg 群：心停止、心筋梗塞、出血性卒中、各 1 例（各 1%未満、各 3 例 ／1000 人・年） UMEC 62.5 μg 群：突然死 1 例（1%未満、5 例／1000 人・年） UMEC 125 μg 群：急性心不全 1 例（1%未満、2 例／1000 人・年） VI 25 μg 群：心肺停止および不整脈（1 例）、心突然死、突然死、心不全、急性心不全、 心肺不全、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、心筋梗塞（各 1 例）（各 1%未満、各 1 例／1000 人・年） プラセボ群：突然死 1 例、冠動脈不全 1 例、心筋虚血 1 例（各 1%未満、各 2 例／1000 人・年） 表 2.7.4.2-60 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集 団） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term 心血管系作用 Any term 後天性 QT 延 Any term 長 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 不整脈 心房細動 徐脈 左脚ブロック 心肺停止 心電図 QT 延長 固有心室調律 心突然死 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Apr 09 2014 16:33:11 Number (%) of Subjects UMEC/ UMEC UMEC VI 62.5 125 125/25 N=1330 N=576 N=1087 11 (<1) 7 (1) 15 (1) N=1637 10 (<1) UMEC/ VI 62.5/25 N=1124 9 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 4 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 5 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 3 (<1) 0 16 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 2.7.4 - p. 149 VI 25 TIO N=2501 44 (2) N=423 3 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-60 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集 団）（続き） Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 心不全 心筋虚血 高血圧 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term 心不全 急性心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 Any term 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 進行性高血圧 高血圧 不安定血圧 Any term 心肺停止 心突然死 突然死 Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 N=1637 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 7 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 3 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 UMEC/ VI 62.5/25 N=1124 0 0 0 0 0 0 0 7 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/ UMEC UMEC VI 62.5 125 125/25 N=1330 N=576 N=1087 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 6 (<1) 4 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.119 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:11 2.7.4 - p. 150 VI 25 TIO N=2501 7 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 0 15 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 0 4 (<1) 0 0 2 (<1) N=423 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.2-61 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI TIO VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 18.7 22.1 19.2 34.6 33.0 34.6 17.3 Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup Preferred Term 心血管系作用 Any term 後天性 QT 延 Any term 長 心電図 QT 延長 Any term 不整脈 不整脈 心房細動 徐脈 左脚ブロック 心肺停止 心電図 QT 延長 固有心室調律 心突然死 突然死 上室性期外収縮 上室性頻脈 失神 頻脈 心室性期外収縮 Any term 心不全 心不全 急性心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 末梢性浮腫 肺水腫 Any term 心筋虚血 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 不安定狭心症 心筋酵素増加 冠動脈疾患 冠動脈狭窄 心電図 T 波逆転 心筋梗塞 心筋虚血 トロポニン増加 移植血管閉塞 Any term 高血圧 進行性高血圧 高血圧 不安定血圧 Apr 09 2014 16:33:11 0 0 0 4.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.9 0 0 0 1.9 0 0 13.1 0 0 3.7 0 0 1.9 0 0 5.6 1.9 0 0 1.9 0 1.9 0 0 2.5 0 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17.2 0 0 0 2.5 0 0 0 2.5 9.8 2.5 0 0 0 0 0 0 0 3.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.7 1.7 0 0 3.5 0 0 1.7 0 0 1.7 10.5 1.7 1.7 0 0 0 7.0 0 0 1.7 0 0 0 1.7 0 1.7 0 4.9 19.8 0 4.9 4.9 0 0 4.9 0 0 0 0 0 4.9 4.9 0 0 0 0 0 0 0 0 19.8 0 0 0 4.9 0 9.9 0 0 0 0 4.9 0 0 0 0 0 0 11.0 0 4.4 0 0 0 0 2.2 0 0 0 0 0 0 6.6 4.4 2.2 0 0 2.2 0 0 13.2 0 4.4 0 4.4 0 2.2 2.2 0 2.2 0 0 0 4.4 2.2 2.2 0 0 12.6 0.8 2.4 0 0.8 0.8 0 0 0.8 0.8 0.8 3.1 3.1 0 0 5.5 1.6 0.8 0 2.4 0.8 0 11.8 0.8 3.1 2.4 1.6 0.8 0.8 0.8 0 1.6 0 0 0 1.6 0 0.8 0.8 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 2.7.4 - p. 151 2.7.4. 表 2.7.4.2-61 臨床的安全性 治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（サブグループおよび PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI TIO VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0 0 0.8 0 5.6 2.5 1.7 0 4.4 4.7 5.8 1.9 0 0 0 0 0 0 3.7 0 0 0 4.4 3.1 0 0 2.5 0 0 0 0 0 0 0 1.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.6 5.8 Placebo Cardiovascular AESI Group/ Subgroup 突然死 脳血管発作 Preferred Term Any term 心肺停止 心突然死 突然死 Any term 頚動脈狭窄 脳血管発作 出血性卒中 脊髄硬膜外出血 一過性脳虚血発作 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.122 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.1.5. MACE 以下の基準に適合する有害事象を「広義の MACE」と事前に定義した。 死亡に至らなかった注目すべき有害事象の「心筋虚血」サブグループ（心筋梗塞 SMQ およびその他の虚血性心疾患 SMQ） 死亡に至らなかった注目すべき有害事象の「脳血管発作」サブグループ（中枢神経出血 および脳血管状態 SMQ） 心血管系作用に関連すると判定された死亡 また、注目すべき有害事象の「心筋虚血」サブグループに分類される有害事象から、特に 心筋梗塞に関連する有害事象の調査のため「狭義の MACE」を以下のように定義した。 死亡に至らなかった心筋梗塞［急性心筋梗塞（PT）および心筋梗塞（PT）のみを含 む］ 死亡に至らなかった注目すべき有害事象の「脳血管発作」サブグループ（中枢神経出血 および脳血管状態 SMQ） 心血管系作用に関連すると判定された死亡 UMEC/VI または UMEC を 12 週間以上投与した前期第Ⅲ相試験（DB2113361、DB2113373、 DB2113360、DB2113374、DB2114417、DB2114418、DB2113359 および AC4115408 試験）の 結果を併合し、MACE（狭義および広義）について要約した。この 8 試験について、MACE のみられた被験者数および割合を示した。さらに、曝露量で調整した MACE のみられた被 験者数は、「1000 人・年あたりの MACE のみられた被験者数」として示した。MACE の累 計（事象の件数であり、被験者の例数ではない）も示した。 「広義の MACE」分析において、MACE の発現頻度は低く、すべての治療群を通じて同 程度であった（1～2%）。プラセボ群の曝露量で調整した発現頻度（54 例／1000 人・年） Apr 09 2014 16:33:12 2.7.4 - p. 152 2.7.4. 臨床的安全性 は、他の治療群（31～45 例／1000 人・年）に比べて高かった（表 2.7.4.2-62）。各治療群の 広義の MACE の発現頻度は、死亡に至らなかった「心筋虚血」サブグループの注目すべき 有害事象に大きく影響された。 「狭義の MACE」分析において、MACE の発現頻度はすべての治療群を通じて低かった （1%未満）（表 2.7.4.2-62）。「狭義の MACE」がみられた被験者の曝露量で調整した発現 頻度は、各 UMEC/VI 群（UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 12 例／1000 人・年、UMEC/VI 125/25 μg 群で 11 例／1000 人・年）で、プラセボ群（19 例／1000 人・年）より低かった。また、 UMEC 62.5 μg 群（10 例／1000 人・年）、UMEC 125 μg 群（16 例／1000 人・年）および VI 25 μg 群（18 例／1000 人・年）でも、「狭義の MACE」がみられた被験者の曝露量で調整 した発現頻度はプラセボ群よりも低かった。「狭義の MACE」事象の累計は、UMEC/VI 125/25 μg 群で被験者数が多かったにもかかわらず、UMEC/VI 125/25 μg 群（6 件）でプラセ ボ群（8 件）より少なかった。UMEC/VI 群および UMEC 群における狭義の MACE の発現頻 度は、死亡に至らなかった心筋梗塞の発現頻度よりわずかに高かった。プラセボ群、VI 群 および TIO 群では「狭義の MACE」の発現頻度は、死亡に至らなかった「脳血管発作」サ ブグループの注目すべき有害事象に影響された。さらに、死亡に至らなかった「心筋虚血」 サブグループの注目すべき有害事象のうち、死亡に至らなかった心筋梗塞の占める割合は低 く、UMEC 125 μg 群（25 例／1000 人・年のうち 9 例／1000 人・年、36%）を除き、各治療 群で死亡に至らなかった「心筋虚血」サブグループの注目すべき有害事象発現頻度の 25%未 満であった。 MACE の定義にあてはまる各カテゴリーの有害事象の発現頻度に関して以下に要約した。 心血管系作用に関連すると判定された死亡（広義の MACE／狭義の MACE）－各実薬 群における心血管系作用に関連する死亡のみられた被験者数および割合は、いずれの治 療群でもプラセボ群と同等以下であり、プラセボ群よりも発現頻度の高い治療群はなか った。さらに、UMEC/VI 125/25 μg 群には心血管系作用に関連する死亡はなかった。 死亡に至らなかった「心筋虚血」サブグループの注目すべき有害事象（広義の MACE）－死亡に至らなかった「心筋虚血」サブグループに分類された被験者の割合は すべての治療群を通じて同程度であった（プラセボ群を含めすべて 1%）。UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群の曝露量で調整した発現頻度（それぞれ 32 例／1000 人・年および 33 例／1000 人・年）はプラセボ群（38 例／1000 人・年）より も低かった。UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群の曝露量で調整した 発現頻度（それぞれ 40 例／1000 人・年、25 例／1000 人・年および 27 例／1000 人・ 年）は、プラセボ群と同等以下であった。 死亡に至らなかった心筋梗塞（狭義の MACE）－死亡に至らなかった心筋梗塞に含ま れる有害事象がみられた被験者の割合は、すべての治療群を通じてプラセボ群を含め同 程度であった（1%未満）。TIO 群では死亡に至らなかった心筋梗塞に含まれる有害事 象はみられなかった。死亡に至らなかった心筋梗塞に含まれる有害事象の曝露量で調整 した発現頻度はプラセボ群（3 例／1000 人・年）では、UMEC/VI 群（7 例／1000 人・ 年および 5 例／1000 人・年）、UMEC 群（5 例／1000 人・年および 9 例／1000 人・ Apr 09 2014 16:33:12 2.7.4 - p. 153 2.7.4. 臨床的安全性 年）および VI 25 μg 群（5 例／1000 人・年）より低かった。死亡に至らなかった心筋 梗塞に含まれる有害事象において明らかな用量反応性は認められず、UMEC 群および VI 群と比較して、UMEC/VI 群で死亡に至らなかった心筋梗塞において新たなリスクは みられなかった。 死亡に至らなかった「脳血管発作」サブグループの有害事象（広義の MACE／狭義の MACE）－死亡に至らなかった「脳血管発作」サブグループの有害事象の曝露量で調整 した発現頻度は、各 UMEC/VI 群（0 例／1000 人・年および 5 例／1000 人・年）でプラ セボ群（11 例／1000 人・年）より低かった。UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群およ び VI 25 μg 群（それぞれ 5 例／1000 人・年、5 例／1000 人・年および 9 例／1000 人・ 年）はプラセボ群と同等以下であった。UMEC 群および VI 群と比較して、UMEC/VI 群では、死亡に至らなかった「脳血管発作」サブグループの有害事象において新たなリ スクはみられなかった。 全体的に、MACE はあまりみられず、臨床的な懸念が大きくなるような徴候もなく、概し て治療群間で差はみられなかった。 表 2.7.4.2-62 MACE（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374、 DB2114417、DB2114418、DB2113359 および AC4115408 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1053 N=1124 N=1330 N=576 N=1016 SY=369 SY=408 SY=573 SY=202 SY=449 Number (%) of Subjects 20 (2) 15 (1) 22 (2) 9 (2) 14 (1) 7 (<1) 5 (<1) 6 (<1) 2 (<1) 7 (<1) Placebo Incidence 広義の MACE 狭義の MACE 心血管系作用に関連すると判定 された死亡 死亡に至らなかった「心筋虚 血」サブグループの AESI 死亡に至らなかった心筋梗塞 死亡に至らなかった「脳血管発 作」サブグループの AESI Incidence Rate 広義の MACE 狭義の MACE 宣告された心血管系死亡 死亡に至らなかった「心筋虚 血」サブグループの AESI 死亡に至らなかった心筋梗塞 死亡に至らなかった「脳血管発 作」サブグループの AESI Total Number of MACE Events 広義の MACE 総件数 狭義の MACE 総件数 TIO N=423 SY=173 17 (1) 8 (<1) 6 (1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 14 (1) 13 (1) 19 (1) 8 (1) 11 (1) 12 (1) 5 (1) 1 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 0 4 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 54.3 19.0 5.4 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 36.8 38.4 44.5 31.2 38.5 12.3 10.5 9.9 15.6 18.1 4.9 0 0 2.2 4.5 34.7 5.8 0 38.0 31.9 33.2 39.5 24.5 27.2 28.9 2.7 7.4 5.2 4.9 8.9 4.5 0 10.9 0 5.2 4.9 4.5 9.1 5.8 22 8 16 5 22 6 11 2 15 7 18 8 6 1 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.142, Table 2.153 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:12 VI 25 N=1174 SY=441 2.7.4 - p. 154 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.2. 臨床的安全性 注目すべき有害事象（カリウムへの作用） LABA の薬理学的クラスエフェクトには、低カリウムのような代謝への作用が含まれる。 臨床検査による低カリウム血症の評価結果については 2.7.4.3.1.に記述した。 各試験グループにおける治療期間中の「カリウムへの作用」グループの注目すべき有害事 象の発現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-63 に示す。 主要な有効性試験では、「カリウムへの作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、 プラセボ群を含むすべての治療群を通じて 1%未満であり、これらの有害事象の PT はいず れも低カリウム血症であった。長期安全性試験（DB2113359 試験）では UMEC 125 μg 群で 1 例（1%未満）に低カリウム血症がみられた。運動耐容能試験では、UMEC/VI 62.5/25 μg 群 およびプラセボ群の各 1 例（各 1%未満）で「カリウムへの作用」グループの注目すべき有 害事象がみられた。 併合対象の COPD 臨床試験において、「カリウムへの作用」グループの注目すべき有害 事象の発現頻度は、プラセボ群を含むすべての治療群を通じて 1%未満であり、有害事象 （PT）は高カリウム血症および低カリウム血症であった。この注目すべき有害事象全体な らびにその事象のうち高カリウム血症および低カリウム血症の曝露量で調整した発現頻度は、 いずれもプラセボ群でもっとも高かった。 Apr 09 2014 16:33:12 2.7.4 - p. 155 2.7.4. 表 2.7.4.2-63 臨床的安全性 治療期間中の「カリウムへの作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Effects on Potassium AESI Incidence Primary Efficacy 低カリウム血症 Long-Term Safety DB2113359 低カリウム血症 Exercise 低カリウム血症 All COPD Any term 高カリウム血症 低カリウム血症 Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy 低カリウム血症 Long-Term Safety DB2113359 低カリウム血症 Exercise 低カリウム血症 All COPD Any term 高カリウム血症 低カリウム血症 Placebo N=555 1 (<1) N=109 0 N=321 1 (<1) N=1637 6 (<1) 2 (<1) 4 (<1) SY=208 4.8 SY=80 0 SY=68 14.6 SY=535 11.2 3.7 7.5 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) N=226 N=227 0 1 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 1 (<1) 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 1 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 9 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 7 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 0 5.9 0 4.0 2.4 SY=177 SY=167 0 6.0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 16.1 0 0 0 0 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 2.5 3.5 0 4.4 7.1 0 0 0 0 1.6 2.5 3.5 0 4.4 5.5 TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) 0 1 (<1) SY=173 5.8 SY=173 5.8 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 主要な有効性試験、長期安全性試験（DB2113359 試験）および運動耐容能試験において、「カリウムへの作用」グ ループの注目すべき有害事象のすべての PT が「低カリウム血症」であったため、本 PT 行は本表の「Any term」行の代 わりも兼ねている。 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ 併合した結果、低カリウム血症（主要な有効性試験において「カリウムへの作用」グループ の注目すべき有害事象として唯一報告された PT）の発現頻度は、すべての治療群を通じて 同程度（1%未満）であった。 主要な有効性試験、長期安全性試験（DB2113359 試験）および運動耐容能試験では、「カ リウムへの作用」グループの注目すべき重篤な有害事象はみられなかった。併合対象の COPD 臨床試験では、VI 25 μg 群で重篤な有害事象である低カリウム血症が 2 例（1%未満） にみられた（2 例／1000 人・年）。「カリウムへの作用」グループの注目すべき死亡に至っ た有害事象は、治療期間中または治療期間終了後にみられなかった。 主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験では、治療期間終了後の「カリウム への作用」グループの注目すべき有害事象は、いずれの治療群でも 1%未満であった。運動 耐容能試験ではこれらの注目すべき有害事象はみられなかった（表 2.7.4.2-64）。 Apr 09 2014 16:33:13 2.7.4 - p. 156 2.7.4. 表 2.7.4.2-64 臨床的安全性 治療期間終了後の「カリウムへの作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごと、ITT 集団） Population/ Any Effects on Potassium AESI Incidence Primary Efficacy Any term 高カリウム血症 低カリウム血症 Exercise Any term All COPD Any term 高カリウム血症 低カリウム血症 Placebo N=555 0 0 0 N=321 0 N=1637 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 0 0 0 N=282 0 N=1124 0 0 0 N=832 1 (<1) 0 1 (<1) N=272 0 N=1330 1 (<1) 0 1 (<1) N=418 0 0 0 N=89 0 N=576 0 0 0 N=629 1 (<1) 1 (<1) 0 N=91 0 N=1087 1 (<1) 1 (<1) 0 VI 25 TIO N=1034 1 (<1) 0 1 (<1) N=140 0 N=2501 1 (<1) 0 1 (<1) N=423 0 0 0 N=423 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.5.2.3. 注目すべき有害事象（グルコースへの作用） LABA の薬理学的クラスエフェクトには、グルコース上昇のような代謝への作用が含まれ る。臨床検査による高血糖の評価結果は 2.7.4.3.1.を参照のこと。 各試験グループの治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の 発現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-65 に示す。主 要な有効性試験では、治療期間中の「グルコースへの作用」の注目すべき有害事象の発現頻 度は、1%未満（プラセボ群および UMEC/VI 125/25 μg 群）～2%（UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群および VI 25 μg 群）であり、曝露量で調整した発現頻度も同様の傾向がみられた。 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、発現頻度は 1%未満（UMEC 125 μg 群）～4% （UMEC/VI 125/25 μg 群）であり、プラセボ群ではこれらの有害事象のみられた被験者はい なかった。運動耐容能試験では、治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべ き有害事象の発現頻度は低かった（各治療群で 1%以下）。併合対象の COPD 臨床試験では、 治療期間中の「グルコースへの作用」グループに関連する注目すべき有害事象の発現頻度は、 VI 25 μg 群では 2%およびその他すべての治療群では 1%以下であった。治療期間中の「グル コースへの作用」グループの注目すべき有害事象において、曝露量で調整した発現頻度に用 量および治療に関連する傾向はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:13 2.7.4 - p. 157 2.7.4. 表 2.7.4.2-65 臨床的安全性 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Effects on Glucose AESIs Incidence Primary Efficacy Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 N=423 2 (<1) 11 (1) 4 (<1) 7 (2) 11 (2) 17 (2) 6 (1) Long-Term Safety DB2113359 N=109 N=226 N=227 0 8 (4) 1 (<1) Exercise N=321 N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 0 1 (<1) 0 0 1 (1) 1 (<1) All COPD N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 N=423 12 (<1) 12 (1) 12 (<1) 7 (1) 13 (1) 46 (2) 6 (1) Exposure-adjusted frequency Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Primary Efficacy SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 9.6 31.8 11.9 41.7 44.2 41.3 34.7 Long-Term Safety DB2113359 SY=80 SY=177 SY=167 0 45.3 6.0 Exercise SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 0 16.1 0 0 51.7 33.3 All COPD SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 22.4 29.4 21.0 34.6 28.6 36.2 34.7 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 試験グループごとに、治療期間終了後の「グルコースへの作用」の注目すべき有害事象の 発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-66 に示す。いずれの試験グループにおいても、 治療期間終了後の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は各治 療群で 1%未満であった。 表 2.7.4.2-66 治療期間終了後の「グルコースへの作用」グループの注目すべき 有害事象（試験グループごと、ITT 集団） Study Group/ Effects on Glucose AESIs Primary Efficacy Exercise All COPD Placebo N=555 0 N=321 0 N=1637 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 N=282 N=272 N=89 N=91 1 (<1) 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 VI 25 N=1034 1 (<1) N=140 1 (<1) N=2501 3 (<1) TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.3.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は、主要な有効性試験の各治療群で 1%未満で報告された（表 2.7.4.2-67）。治療期間中 の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の PT ごとの発現頻度または曝露 Apr 09 2014 16:33:13 2.7.4 - p. 158 2.7.4. 臨床的安全性 量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-68）に、用量または治療に関連する傾向はみられなかっ た。 表 2.7.4.2-67 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Effects on Glucose AESI Placebo Preferred Term Any term 血中ブドウ糖増加 糖尿病 コントロール不良の糖尿病 耐糖能障害 ブドウ糖負荷試験異常 高血糖 低血糖症 食欲亢進 多尿 2 型糖尿病 体重減少 体重増加 N=555 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 11 (1) 4 (<1) 7 (2) 11 (2) 3 (<1) 0 2 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 VI 25 N=1034 17 (2) 2 (<1) 3 (<1) 0 0 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 4 (<1) TIO N=423 6 (1) 0 4 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-68 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 血中ブドウ糖増加 糖尿病 コントロール不良の糖尿病 耐糖能障害 ブドウ糖負荷試験異常 高血糖 低血糖症 食欲亢進 多尿 2 型糖尿病 体重減少 体重増加 SY=208 9.6 9.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 31.8 11.9 41.7 44.2 41.3 8.7 0 11.9 12.1 4.9 5.8 0 11.9 8.0 7.3 0 0 6.0 4.0 0 0 3.0 0 0 0 0 0 0 0 2.4 5.8 5.9 0 4.0 7.3 0 0 6.0 8.0 0 0 0 0 0 2.4 2.9 0 0 0 0 0 3.0 6.0 4.0 2.4 2.9 0 0 4.0 7.3 5.8 0 0 0 9.7 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:14 2.7.4 - p. 159 TIO SY=173 34.7 0 23.1 0 0 0 5.8 0 0 0 0 5.8 0 2.7.4. 臨床的安全性 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 群 （UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群）および UMEC 群（UMEC 62.5 μg 群 および UMEC 125 μg 群）をそれぞれ併合した結果、「グルコースへの作用」グループの注 目すべき有害事象の発現頻度は、UMEC 群および VI 25 μg 群で 2%、TIO 群および UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 1%、プラセボ群および UMEC/VI 125/25 μg 群で 1%未満だった。 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 治療期間中において、主要な有効性試験の TIO 群では、「グルコースへの作用」グルー プの注目すべき重篤な有害事象である高血糖が 1 例（1%未満；6 例／1000 人・年）にみら れた。治療期間中または治療期間終了後に、注目すべき死亡に至った有害事象はみられなか った。 2.7.4.2.1.5.2.3.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は、長期安全性試験（DB2113359 試験）の各治療群で 1%以下に報告された（表 2.7.4.2-69）。UMEC 125 μg 群およびプラセボ群と比較して UMEC/VI 125/25 μg 群では、PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度および曝露量で調 整した発現頻度がわずかに高かった（表 2.7.4.2-70）。 表 2.7.4.2-69 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 血中ブドウ糖異常 糖尿病 高血糖 肥満 体重減少 N=109 0 0 0 0 0 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:14 2.7.4 - p. 160 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 8 (4) 1 (<1) 3 (1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) UMEC 125 N=227 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-70 臨床的安全性 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 0 45.3 6.0 0 5.7 0 0 17.0 0 0 11.3 6.0 0 5.7 0 0 5.7 0 Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 血中ブドウ糖異常 糖尿病 高血糖 肥満 体重減少 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、治療期間中の「グルコースへの作用」グループ の注目すべき重篤な有害事象はみられなかった。治療期間中または治療期間終了後の注目す べき死亡に至った有害事象はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.3.3. 運動耐容能試験 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象において、糖尿病お よび 2 型糖尿病（いずれも PT）が、運動耐容能試験の各治療群で 1%以下に報告された（表 2.7.4.2-71）。治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度に、用量または治療に関連する傾向はみ られなかった（表 2.7.4.2-72）。 表 2.7.4.2-71 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 糖尿病 2 型糖尿病 N=321 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:14 2.7.4 - p. 161 UMEC 125 N=91 1 (1) 0 1 (1) VI 25 N=140 1 (<1) 1 (<1) 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-72 臨床的安全性 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、 ITT 集団） Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 糖尿病 2 型糖尿病 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 0 16.1 0 0 51.7 33.3 0 0 0 0 0 33.3 0 16.1 0 0 51.7 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 治療期間中の運動耐容能試験の UMEC 125 μg 群で、「グルコースへの作用」グループの 注目すべき重篤な有害事象として、2 型糖尿病が 1 例（1%、52 例／1000 人・年）にみられ た。治療期間中または治療期間終了後に、「グルコースへの作用」グループの注目すべき死 亡に至った有害事象はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.3.4. 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は、併合対象の COPD 臨床試験の各治療群で 1%未満に報告された（表 2.7.4.2-73）。治 療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻 度または曝露量で調整した発現頻度に、用量または治療に関連する傾向はみられなかった （表 2.7.4.2-74）。 Apr 09 2014 16:33:14 2.7.4 - p. 162 2.7.4. 表 2.7.4.2-73 臨床的安全性 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 血中ブドウ糖異常 血中ブドウ糖増加 糖尿病 コントロール不良の糖 尿病 耐糖能障害 ブドウ糖負荷試験異常 高血糖 低血糖症 食欲亢進 肥満 多尿 2 型糖尿病 体重減少 体重増加 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 12 (<1) 7 (1) 13 (1) 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) N=1637 12 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 1 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=1124 12 (1) 0 3 (<1) 2 (<1) VI 25 N=2501 46 (2) 1 (<1) 8 (<1) 8 (<1) TIO N=423 6 (1) 0 0 4 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 4 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 13 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 0 0 3 (<1) 4 (<1) 6 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-74 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESI Preferred Term Any term 血中ブドウ糖異常 血中ブドウ糖増加 糖尿病 コントロール不良の糖 尿病 耐糖能障害 ブドウ糖負荷試験異常 高血糖 低血糖症 食欲亢進 肥満 多尿 2 型糖尿病 体重減少 体重増加 SY=535 22.4 1.9 11.2 1.9 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 29.4 21.0 34.6 28.6 36.2 0 1.7 0 0 0.8 7.4 0 9.9 6.6 6.3 4.9 5.2 9.9 4.4 6.3 SY=173 34.7 0 0 23.1 0 0 0 4.9 2.2 0 0 0 0 3.7 0 0 0 1.9 0 1.9 0 0 0 4.9 0 0 0 2.5 2.5 2.5 4.9 1.7 0 7.0 0 0 1.7 0 1.7 1.7 0 0 0 0 4.9 0 0 0 4.9 0 0 0 0 4.4 4.4 0 0 0 4.4 2.2 0 0 0.8 10.2 2.4 1.6 0 0 2.4 3.1 4.7 0 0 5.8 0 0 0 0 0 5.8 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:15 TIO 2.7.4 - p. 163 2.7.4. 臨床的安全性 PT ごとの「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験では、治療期間中に「グルコースへの作用」グループの注目 すべき重篤な有害事象（高血糖または 2 型糖尿病）が 3 例（UMEC 125 μg 群、VI 25 μg 群お よび TIO 群で各 1 例、各 1%未満）でみられた（表 2.7.4.2-75 および表 2.7.4.2-76）。治療 期間中または治療期間終了後に「グルコースへの作用」グループの注目すべき死亡に至った 有害事象はみられなかった。 表 2.7.4.2-75 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害 事象（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESIs Preferred Term Any term 高血糖 2 型糖尿病 N=1637 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) VI 25 N=2501 1 (<1) 0 1 (<1) TIO N=423 1 (<1) 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.119 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-76 治療期間中の「グルコースへの作用」グループの注目すべき重篤な有害 事象の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Effects on Glucose AESIs Preferred Term Any term 高血糖 2 型糖尿病 SY=535 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 0 0 0 2.2 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0 2.2 0.8 TIO SY=173 5.8 5.8 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.122 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.4. 注目すべき有害事象（振戦） LABA の薬理学的クラスエフェクトには振戦が含まれる。 各試験グループにおける治療期間中の「振戦」グループの注目すべき有害事象の発現頻度 および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-77 に示す。主要な有効 性試験では、「振戦」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、プラセボ群を含むすべ ての治療群を通じて 1%未満であり、これらの有害事象の PT はすべて振戦であった。長期 安全性試験（DB2113359 試験）では、この注目すべき有害事象グループの事象はみられなか った。運動耐容能試験では、UMEC/VI 62.5/25 μg 群およびプラセボ群で各 1 例（1%未満） に「振戦」グループの注目すべき有害事象（PT は振戦）がみられた。併合対象の COPD 臨 床試験では、プラセボ群を含むすべての治療群を通じて発現頻度は 1%未満であり、PT は本 態性振戦および振戦であった。 Apr 09 2014 16:33:15 2.7.4 - p. 164 2.7.4. 臨床的安全性 「振戦」グループの注目すべき有害事象の一部では、治療群間で発現頻度および曝露量で 調整した発現頻度が異なっていたが、用量および治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-77 治療期間中の「振戦」グループの注目すべき有害事象（試験グループご との発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Tremor AESIs Incidence Primary Efficacy 振戦 Long-Term Safety DB2113359 Any term Exercise 振戦 All COPD Any term 本態性振戦 振戦 Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy 振戦 Long-Term Safety DB2113359 Any term Exercise 振戦 All COPD Any term 本態性振戦 振戦 Placebo N=555 2 (<1) N=109 0 N=321 1 (<1) N=1637 4 (<1) 0 4 (<1) SY=208 9.6 SY=80 0 SY=68 14.6 SY=535 7.5 0 7.5 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 1 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) N=226 N=227 0 0 N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 1 (<1) 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 2 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 3 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 2.9 0 17.9 4.0 2.4 SY=177 SY=167 0 0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 16.1 0 0 0 0 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 4.9 0 14.8 2.2 3.1 0 0 0 0 0.8 4.9 0 14.8 2.2 2.4 TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) 0 1 (<1) SY=173 5.8 SY=173 5.8 0 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 主要な有効性試験および運動耐容能試験において、「振戦」グループの注目すべき有害事象のすべての PT が「振 戦」であったため、この PT 行は本表の「Any term」行の代わりも兼ねている。 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ 併合した結果、振戦（「振戦」グループの注目すべき有害事象で唯一報告された PT）の発 現頻度はすべての治療群を通じて同程度（1%未満）であった。 主要な有効性試験、長期投与試験（DB2113359 試験）、運動耐容能試験および併合対象の COPD 臨床試験では、治療期間中または治療期間終了後に「振戦」グループの注目すべき死 亡に至った有害事象および治療期間中の「振戦」グループの注目すべき重篤な有害事象はみ られなかった。 主要な有効性試験、運動耐容能試験または併合対象の COPD 臨床試験では、治療期間終 了後の「振戦」グループの注目すべき有害事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:15 2.7.4 - p. 165 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.5. 臨床的安全性 注目すべき有害事象（尿閉） LAMA の薬理学的クラスエフェクトには尿閉が含まれる。 各試験グループにおける治療期間中の「尿閉」グループの注目すべき有害事象の発現頻度 および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-78 に示す。 主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験では、「尿閉」グループの注目すべ き有害事象の発現頻度は、プラセボ群を含むすべての治療群を通じて 1%未満であった。 「尿閉」グループの注目すべき有害事象では、排尿躊躇、尿閉および尿流量減少の 3 種類の PT が報告された。UMEC 62.5 μg 群または UMEC/VI 125/25 μg 群で、「尿閉」グループの注 目すべき有害事象はみられなかったことから、UMEC 125 μg 群の 1%未満の発現頻度が治療 に伴う作用を示しているとは言い難い。 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、「尿閉」グループの注目すべき有害事象はみら れなかった。 運動耐容能試験では、UMEC/VI 62.5/25 μg 群および VI 25 μg 群で各 1 例（1%未満）に 「尿閉」グループの注目すべき有害事象（PT は尿閉）がみられた。 いずれの試験グループにおいても、UMEC/VI 125/25 μg 群で「尿閉」グループの注目すべ き有害事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:16 2.7.4 - p. 166 2.7.4. 表 2.7.4.2-78 臨床的安全性 治療期間中の「尿閉」グループの注目すべき有害事象（試験グループご との発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Group/ Urinary Retention AESIs Incidence Primary Efficacy Any term 排尿躊躇 尿閉 尿流量減少 Long-Term Safety DB2113359 Any term Exercise 尿閉 All COPD Any term 排尿躊躇 尿閉 尿流量減少 Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Any term 排尿躊躇 尿閉 尿流量減少 Long-Term Safety DB2113359 Any term Exercise 尿閉 All COPD Any term 排尿躊躇 尿閉 尿流量減少 Placebo N=555 0 0 0 0 N=109 0 N=321 0 N=1637 0 0 0 0 SY=208 0 0 0 0 SY=80 0 SY=68 0 SY=535 0 0 0 0 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 1 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 N=226 N=227 0 0 N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 2 (<1) 0 0 2 (<1) 3 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 2.9 0 0 8.0 2.4 0 0 0 4.0 0 2.9 0 0 8.0 2.4 0 0 0 0 0 SY=177 SY=167 0 0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 16.1 0 0 0 33.3 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 4.9 0 0 4.4 2.4 0 0 0 2.2 0.8 4.9 0 0 4.4 1.6 0 0 0 0 0 TIO N=423 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) N=423 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) SY=173 11.6 0 5.8 5.8 SY=173 11.6 0 5.8 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 運動耐容能試験グループにおいて、「尿閉」グループの注目すべき有害事象の PT が「尿閉」であったため、本 PT 行は本表の「Any term」行の代わりも兼ねている。 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ 併合した結果、「尿閉」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は VI 25 μg 群を含めたそ の他すべての治療群で 1%未満で、プラセボ群ではみられなかった。 主要な有効性試験、長期安全性試験（DB2113359 試験）、運動耐容能試験および併合対象 の COPD 臨床試験では、治療期間中または治療期間終了後の「尿閉」グループの死亡に至 った注目すべき有害事象、または治療期間中の「尿閉」グループの注目すべき重篤な有害作 用はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:16 2.7.4 - p. 167 2.7.4. 臨床的安全性 主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験の UMEC 62.5/25 μg 群の 1 例（同一被 験者）（1%未満）に、治療期間終了後の尿閉（PT）がみられた。運動耐容能試験では、治 療期間終了後の「尿閉」グループの注目すべき有害事象はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.6. 注目すべき有害事象（眼への作用） LAMA の薬理学的クラスエフェクトには緑内障などの眼への作用も含まれる。 各試験グループにおける治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の発 現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-79 に示す。いず れの試験グループでも、治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の発現 頻度は各治療群で 1%以下であった。 主要な有効性試験、運動耐容能試験および併合対象の COPD 臨床試験で、これらの「眼 への作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調整した発現頻度がもっとも高かった のは UMEC 125 μg 群であったが、曝露量で調整した発現頻度は、プラセボ群より UMEC/VI 125/25 μg 群で低いことに注目すべきである。 表 2.7.4.2-79 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象（試験グル ープごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Ocular Effects AESIs Incidence Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Placebo N=555 5 (<1) N=109 1 (<1) N=321 2 (<1) N=1637 10 (<1) SY=208 24.1 SY=80 12.4 SY=68 29.3 SY=535 18.7 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 7 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 8 (1) 6 (<1) N=226 N=227 1 (<1) 1 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (1) 1 (<1) N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 9 (<1) 9 (<1) 3 (<1) 11 (1) 19 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 20.2 20.8 17.9 32.1 14.6 SY=177 SY=167 5.7 6.0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 32.2 16.7 0 51.7 33.3 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 22.1 15.7 14.8 24.2 14.9 TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) SY=173 5.8 SY=173 5.8 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 各試験グループの治療期間終了後の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の発現 頻度を、治療群ごとに表 2.7.4.2-80 に示す。いずれの試験グループにおいても、治療期間終 了後の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は 1%未満であった。 Apr 09 2014 16:33:16 2.7.4 - p. 168 2.7.4. 表 2.7.4.2-80 臨床的安全性 治療期間終了後の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごと、ITT 集団） Study Grouping/ Ocular Effects AESIs Primary Efficacy Exercise All COPD Placebo N=555 0 N=321 0 N=1637 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 0 0 0 1 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 1 (<1) 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 1 (<1) 0 0 1 (<1) VI 25 N=1034 0 N=140 0 N=2501 0 TIO N=423 0 N=423 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.6.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は、 各治療群で 1%未満で報告された（表 2.7.4.2-81）。治療期間中の「眼への作用」グループ の注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度および曝露量で調整した発現頻度に、用量 および治療に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-82）。 表 2.7.4.2-81 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 閉塞隅角緑内障 白内障 眼痛 緑内障 眼充血 開放隅角緑内障 光視症 霧視 視力低下 視力障害 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 5 (<1) 7 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 8 (1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:16 2.7.4 - p. 169 VI 25 N=1034 6 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 0 0 TIO N=423 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-82 臨床的安全性 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 閉塞隅角緑内障 白内障 眼痛 緑内障 眼充血 開放隅角緑内障 光視症 霧視 視力低下 視力障害 SY=208 24.1 0 4.8 4.8 0 0 0 0 9.6 0 4.8 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 20.2 20.8 17.9 32.1 14.6 2.9 0 0 0 0 8.7 5.9 6.0 8.0 4.9 0 0 0 8.0 2.4 0 0 0 4.0 0 0 3.0 0 0 0 0 0 6.0 0 0 2.9 3.0 0 4.0 0 0 5.9 6.0 4.0 7.3 5.8 0 0 4.0 0 0 3.0 0 0 0 TIO SY=173 5.8 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ 併合した結果、「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、UMEC 群で 1%、UMEC/VI 群を含むその他の治療群では 1%未満であった。 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 主要な有効性試験では、治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事 象はみられなかった。治療期間中または治療期間終了後の「眼への作用」グループの注目す べき死亡に至った有害事象はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.6.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は各 治療群の 1%未満で報告された（表 2.7.4.2-83）。治療期間中の「眼への作用」グループの 注目すべき有害事象の PT ごとにおける発現頻度および曝露量で調整した発現頻度に、用量 および治療に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-84）。 Apr 09 2014 16:33:17 2.7.4 - p. 170 2.7.4. 表 2.7.4.2-83 臨床的安全性 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 白内障 霧視 N=109 1 (<1) 1 (<1) 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 1 (<1) 1 (<1) 0 UMEC 125 N=227 1 (<1) 0 1 (<1) Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-84 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 12.4 5.7 6.0 12.4 5.7 0 0 0 6.0 Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 白内障 霧視 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「眼への作用」グループに関連する注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、治療期間中の「眼への作用」グループの注目す べき重篤な有害事象はみられなかった。治療期間中または治療期間終了後の「眼への作用」 グループの注目すべき死亡に至った有害事象はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.6.3. 運動耐容能試験 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は運 動耐容能試験の各治療群に 1%以下で報告された（表 2.7.4.2-85）。治療期間中の PT ごとの 「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度および曝露量で調 整した発現頻度に、用量および治療に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-86）。 Apr 09 2014 16:33:17 2.7.4 - p. 171 2.7.4. 表 2.7.4.2-85 臨床的安全性 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 白内障 顔面痛 緑内障 霧視 N=321 2 (<1) 0 0 0 2 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 UMEC 125 N=91 1 (1) 0 0 0 1 (1) VI 25 N=140 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-86 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 白内障 顔面痛 緑内障 霧視 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 29.3 32.2 16.7 0 51.7 33.3 0 0 0 0 0 33.3 0 0 16.7 0 0 0 0 16.1 0 0 0 0 29.3 16.1 0 0 51.7 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、VI 25 μg 群の 1 例（1%未満、33 例／1000 人・年）で、治療期 間中に「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の白内障がみられた。治療期間 中または治療期間終了後の「眼への作用」グループの注目すべき死亡に至った有害事象はみ られなかった。 2.7.4.2.1.5.2.6.4. 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象において、すべての PT は各 治療群で 1%未満に報告された（表 2.7.4.2-87）。治療期間中の「眼への作用」グループの 注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度および曝露量で調整した発現頻度に、用量お よび治療に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-88）。 Apr 09 2014 16:33:17 2.7.4 - p. 172 2.7.4. 表 2.7.4.2-87 臨床的安全性 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 10 (<1) 9 (<1) 9 (<1) 3 (<1) 11 (1) 0 1 (<1) 0 0 0 3 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 閉塞隅角緑内障 白内障 複視 眼痛 顔面痛 緑内障 眼充血 開放隅角緑内障 光視症 霧視 視力低下 視力障害 VI TIO 25 N=2501 N=423 19 (<1) 1 (<1) 0 0 9 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 6 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-88 治療期間中の「眼への作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Ocular Effects AESI Preferred Term Any term 閉塞隅角緑内障 白内障 複視 眼痛 顔面痛 緑内障 眼充血 開放隅角緑内障 光視症 霧視 視力低下 視力障害 SY=535 18.7 0 5.6 0 1.9 0 0 0 0 0 9.3 0 1.9 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 22.1 15.7 14.8 24.2 14.9 2.5 0 0 0 0 7.4 5.2 4.9 4.4 7.1 0 0 0 0 0.8 0 0 0 4.4 0.8 0 1.7 0 0 0 2.5 0 0 2.2 1.6 0 1.7 0 0 0 0 0 4.9 0 0 2.5 1.7 0 2.2 0.8 2.5 3.5 4.9 8.8 4.7 4.9 0 0 2.2 0 0 1.7 0 0 0.8 TIO SY=173 5.8 0 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、VI 25 μg 群の 1 例（1%未満、1 例／1000 人・年） で、治療期間中に「眼への作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の白内障がみられた。 治療期間中または治療期間終了後の「眼への作用」グループの注目すべき死亡に至った有害 事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:18 2.7.4 - p. 173 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.6.5. 臨床的安全性 臨床薬理試験 眼への作用が抗コリン薬である UMEC の併用に関連するか否かを評価するために、臨床 薬理試験 1 試験で眼科テストを実施した。無作為化、二重盲検並行群間試験である AC4113377 試験では、健康日本人被験者に NDPI を用いて、投与 1 日目に UMEC 250 μg、 UMEC 500 μg および UMEC 1000 μg またはプラセボの単回投与（48 症例）を行い、その後 は 2 日間経過観察し、さらに各用量を 1 日 1 回 7 日間（投与 4 日目～投与 10 日目）の投与 を行った（47 例）。スクリーニング時および投与 12 日目または試験実施施設からの退院時 に眼圧を測定した。これらの眼科テストでは、本試験のいずれの被験者においても臨床的に 重要な異常所見はみられなかった。 2.7.4.2.1.5.2.7. 注目すべき有害事象（胆嚢障害） イヌを用いた非臨床毒性試験において、UMEC 投与により胆嚢拡張に伴う組織学的変化が みられたが、再現性は認められなかった（2.6.6.9.）。 各試験グループにおける、治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の発 現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-89 に示す。いず れの試験グループにおいても、治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の 発現頻度は、各治療群で 1%以下であった。いずれの試験グループにおいても UMEC/VI 125/25 μg 群または TIO 群では、治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象 の報告はみられなかった。治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の発現 頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-89）のいずれにおいても、用量または治 療に関連する傾向はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:18 2.7.4 - p. 174 2.7.4. 表 2.7.4.2-89 臨床的安全性 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象（試験グルー プごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Gallbladder Disorders AESIs Incidence Primary Efficacy Placebo Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD N=555 1 (<1) N=109 0 N=321 0 N=1637 1 (<1) SY=208 4.8 SY=80 0 SY=68 0 SY=535 1.9 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 2 (<1) 0 3 (<1) 0 2 (<1) N=226 N=227 0 2 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 0 0 0 1 (1) 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 2 (<1) 0 3 (<1) 3 (<1) 7 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 5.8 0 17.9 0 4.9 SY=177 SY=167 0 12.0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 0 0 0 51.7 0 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 4.9 0 14.8 6.6 5.5 TIO N=423 0 N=423 0 SY=173 0 SY=173 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 各試験グループにおける治療期間終了後の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の 発現頻度の要約を、表 2.7.4.2-90 に治療群ごとに示す。主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験において、1 例（1%未満）で治療期間終了後の「胆嚢障害」グループの注目 すべき有害事象が報告された。 表 2.7.4.2-90 治療期間終了後の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごと、ITT 集団） Study Group/ Gallbladder Disorders AESIs Primary Efficacy Exercise All COPD Placebo N=555 0 N=321 0 N=1637 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 0 0 1 (<1) 0 N=282 N=272 N=89 N=91 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 0 0 1 (<1) 0 VI 25 N=1034 0 N=140 0 N=2501 0 TIO N=423 0 N=423 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.7.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 主要な有効性試験において、治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象に おいて、すべての PT は各治療群の 1%未満で報告された（表 2.7.4.2-91）。UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群または TIO 群では、「胆嚢障害」グループの注目すべき有害 事象の報告はなかった。治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の各 PT Apr 09 2014 16:33:18 2.7.4 - p. 175 2.7.4. 臨床的安全性 における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-92）のいずれにおいても、 用量または治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-91 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の発現頻度 （PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 1 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 VI TIO 25 N=1034 N=423 2 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-92 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調 整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 4.8 5.8 0 17.9 0 4.9 0 0 2.9 0 6.0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 11.9 0 0 0 4.8 2.9 0 6.0 0 2.4 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ併合した結果、「胆嚢障害」グルー プの注目すべき有害事象の発現頻度は、TIO 群ではみられず、その他のすべての治療群では 1%未満であった。 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 主要な有効性試験において、治療期間中に「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害 事象が 5 例で報告された（表 2.7.4.2-93）。治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべ き重篤な有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-94）のいずれにおいても、用量または治療に関連する傾向はみられなかった。 主要な有効性試験において、治療期間中または治療期間終了後に「胆嚢障害」グループの 注目すべき死亡に至った有害事象が 1 例（1%未満、6 例／1000 人・年）にみられた。この 1 Apr 09 2014 16:33:18 2.7.4 - p. 176 2.7.4. 臨床的安全性 例は UMEC 62.5 μg 群で発現した胆嚢炎であり、被験者は胆嚢炎の症状ではなく術後の合併 症（腹膜炎および出血）で死亡した。詳細は（2.7.4.2.1.3.1.4.）に示した。 表 2.7.4.2-93 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象 （PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 VI 25 N=1034 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 TIO N=423 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.120 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-94 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象の曝露 量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 およ び DB2113374 試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 0 5.8 0 11.9 0 2.4 0 0 2.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 11.9 0 0 0 0 2.9 0 6.0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.123 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.7.2. 長期安全性試験（DB2113359） PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、UMEC 125 μg 群の 2 例（1%未満）で、治 療期間中に「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象が発現した（表 2.7.4.2-95 および表 2.7.4.2-96）。 Apr 09 2014 16:33:19 2.7.4 - p. 177 2.7.4. 表 2.7.4.2-95 臨床的安全性 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 慢性胆嚢炎 胆石症 N=109 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 0 0 0 UMEC 125 N=227 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-96 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 0 0 12.0 0 0 6.0 0 0 6.0 Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 慢性胆嚢炎 胆石症 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 長期投与試験である DB2113359 試験において、治療期間中に「胆嚢障害」グループの注 目すべき重篤な有害事象の報告はなかった。治療期間中または治療期間終了後に「胆嚢障 害」グループの注目すべき死亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.7.3. 運動耐容能試験 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、UMEC 125 μg 群の 1 例（1%）で、「胆嚢障害」グループの注 目すべき有害事象が発現した（表 2.7.4.2-97 および表 2.7.4.2-98）。 表 2.7.4.2-97 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の発現頻度 （PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 陶器様胆嚢 N=321 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:19 2.7.4 - p. 178 UMEC 125 N=91 1 (1) 1 (1) VI 25 N=140 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-98 臨床的安全性 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 0 0 0 0 51.7 0 0 0 0 0 51.7 0 Placebo Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 陶器様胆嚢 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、治療期間中に「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事 象の報告はみられなかった。治療期間中または治療期間終了後の「胆嚢障害」グループの注 目すべき死亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.7.4. 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき 有害事象において、すべての PT は各治療群の 1%未満で報告された（表 2.7.4.2-99）。 UMEC/VI 125/25 μg 群または TIO 群では、「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の報 告はなかった。治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の各 PT における 発現頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-100）のいずれにおいても、用量また は治療に関連する傾向はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:19 2.7.4 - p. 179 2.7.4. 表 2.7.4.2-99 臨床的安全性 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 陶器様胆嚢 Placebo N=1637 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 0 3 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) VI 25 N=2501 7 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1) 0 TIO N=423 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-100 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象の曝露量で 調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 陶器様胆嚢 Placebo SY=535 1.9 0 0 0 1.9 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 4.9 0 14.8 6.6 5.5 2.5 0 4.9 0 2.4 0 0 0 0 0.8 0 0 9.9 2.2 0 2.5 0 4.9 2.2 2.4 0 0 0 2.2 0 TIO SY=173 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中に「胆嚢障害」グループの注目すべき 重篤な有害事象が 8 例で報告された（表 2.7.4.2-101）。治療期間中の胆嚢障害の注目すべき 有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-102）のい ずれにおいても、用量または治療に関連する傾向はみられなかった。 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中または治療期間終了後に「胆嚢障害」 グループの注目すべき死亡に至った有害事象が 1 例発現した。この 1 例（1%未満、5 例／ 1000 人・年）は UMEC 62.5 μg 群で発現した胆嚢炎であった Apr 09 2014 16:33:20 2.7.4 - p. 180 2.7.4. 表 2.7.4.2-101 臨床的安全性 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象 （PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 Placebo N=1637 0 0 0 0 0 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 VI 25 N=2501 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) TIO N=423 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.119 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-102 治療期間中の「胆嚢障害」グループの注目すべき重篤な有害事象の曝露 量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 試験、ITT 集団） Gallbladder Disorders AESI Preferred Term Any term 胆嚢炎 急性胆嚢炎 慢性胆嚢炎 胆石症 Placebo SY=535 0 0 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 4.9 0 9.9 0 3.1 2.5 0 0 0 1.6 0 0 0 0 0.8 0 0 9.9 0 0 2.5 0 4.9 0 0.8 TIO SY=173 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.122 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.7.5. 後期第Ⅱ相試験（AC4113073、AC4113589 および DB2113120 試 験） UMEC/VI の後期第Ⅱ相試験において、胆嚢拡張を示唆する症状について被験者の観察を 能動的に行い、胆嚢拡張が疑われる症状を示した被験者について詳細に評価するために、 AC4113073、AC4113589 および DB2113120 試験では、胆嚢関連の有害事象を含め、右上腹 部痛を発現した被験者に対して胆嚢の超音波検査による診断を実施した。その有害事象が胆 嚢に関連するものと判明した場合は、胆嚢について超音波検査により得られた詳細情報（胆 嚢の長さおよび幅、ならびに胆石、胆嚢壁肥厚、胆嚢浮腫、胆嚢炎または他の所見の報告） を記録した。さらに、これらの試験では、胆嚢に関連する既往歴および／または合併症につ いても確認した。絶食時の成人の胆嚢の大きさは、通常長さ 9～11 cm、横方向幅 4 cm であ る。 AC4113073 試験 AC4113073 試験において、被験者の 14%で胆嚢関連の既往歴が報告され、報告があった すべての被験者が胆嚢切除を受けていた。1 例の被験者で胆嚢関連の合併症である胆石およ び胆石症が報告された。この被験者では、有害事象である上腹部痛／右上腹部痛が報告され、 病因を確定するために胆嚢の超音波検査による評価が行われた。本事象は第 2 期治験薬投与 Apr 09 2014 16:33:20 2.7.4 - p. 181 2.7.4. 臨床的安全性 期間および第 3 期治験薬投与期間の間のウォッシュアウト期間に発現した軽度の事象で、1 日後に回復した。治験責任医師は、本事象は治験薬投与によるものではないと判断し、治験 中止には至らなかった。被験者は第 2 期治験薬投与期間に UMEC 500 μg 1 日 1 回の投与を 受け、本事象は、第 2 期治験薬投与期間の最終投与から 3 日後に発現した。次の治験薬投与 期間（プラセボ群）の初日に超音波検査による評価が行われた結果、胆石が認められ、胆嚢 の長さおよび幅はそれぞれ 8 cm および 3.7 cm であった。 AC4113589 試験 AC4113589 試験において、被験者の 12%で胆嚢関連の既往歴が報告された。スクリーニ ング時、2 例の被験者（プラセボ群および UMEC 500 μg 群で各 1 例）で胆嚢関連の合併症 である胆石症（胆石）が報告された。本試験において、右上腹部痛の報告はなかった。 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、5 例の被験者で胆嚢関連の既往歴が報告された。2 例の被験者 で胆嚢関連の合併症が報告された。UMEC/VI 500/25 μg 群の 1 例の被験者で、本試験中に右 上腹部痛の報告があった（上腹部痛と記録された）。超音波検査による評価の結果、胆石お よび胆嚢炎が認められた。他に超音波検査上の異常は報告されなかった。胆嚢の長さおよび 幅は、それぞれ 4.80 cm および 1.50 cm であった。本被験者は、本試験登録前に胆石症の既 往が確認されていた。本被験者は外科的治療を受け、治験中止となった。手術報告書に胆石 の存在が記載されていた。 2.7.4.2.1.5.2.7.6. 臨床薬理試験 倫理委員会の要請を受け、健康被験者を対象とした最初の反復投与試験である AC4106889 試験において、超音波検査による胆嚢のサイズの臨床評価が行われた。胆嚢のサイズのベー スラインからの増大は、プラセボ投与を受けた 1 例（11%）および UMEC［賦形剤として乳 糖および八酢酸セロビオースを含むディスカスを使用した製剤］1000 μg 1 日 1 回投与を受 けた 3 例（33%）の被験者で有害事象として報告された。UMEC 250 μg 1 日 1 回または 750 μg 1 日 1 回投与を受けた被験者では報告されなかった。しかし、これらの被験者で胆嚢 病変を示唆する症状が報告されなかったことや、ベースライン時または投与後 15 日の胆嚢 の長さおよび幅の測定結果（長さおよび幅の観察された最大値は、それぞれ 9.5 cm および 3.6 cm）が絶食時の成人における胆嚢の通常の大きさ（長さ 9～11 cm および横方向幅 4 cm）を超えなかったことから、これらの所見の臨床的関連は不確定である。 無作為化、二重盲検並行群間試験である AC4113377 試験では、健康な日本人被験者に NDPI を用いて、投与 1 日目に UMEC 250 μg、UMEC 500 μg および UMEC 1000 μg またはプ ラセボの単回投与（48 例）を行い、その後 2 日間経過観察し、さらに各用量を 1 日 1 回 7 日間（投与 4 日目～投与 10 日目）の投与を行った（47 例）。胆嚢の超音波検査の評価（す なわち、胆嚢の長さおよび幅の測定、胆嚢壁肥厚および胆石の確認）において、臨床的に重 要または異常な値もしくは異常な変化は報告されなかった。 Apr 09 2014 16:33:20 2.7.4 - p. 182 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.8. 臨床的安全性 注目すべき有害事象（腸閉塞） LAMA の薬理学的クラスエフェクトとして、蠕動低下や消化管活動の阻害による合併症 のような消化器系に対する作用がある。 各試験グループにおける治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発現頻 度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-103 に示す。いずれ の試験グループにおいても、治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発現 頻度は、各治療群で 1%未満であり、また UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 群または TIO 群で は、治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の報告はなかった。治療期間中 の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発現頻度または曝露量で調整した発現頻度の いずれにおいても、用量または治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-103 治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Intestinal Obstruction AESIs Incidence Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Placebo N=555 2 (<1) N=109 0 N=321 0 N=1637 2 (<1) SY=208 9.6 SY=80 0 SY=68 0 SY=535 3.7 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 1 (<1) 0 0 0 0 N=226 N=227 0 0 N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 0 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 2.9 0 0 0 0 SY=177 SY=167 0 0 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 0 0 0 0 0 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 2.5 0 0 0 1.6 TIO N=423 0 N=423 0 SY=173 0 SY=173 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 各試験グループにおける治療期間終了後の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発 現頻度の要約を、表 2.7.4.2-104 に治療群ごとに示す。治療期間終了後に、UMEC/VI 125/25 μg 群（主要な有効性試験および併合対象の COPD 試験）の 1 例（1%未満）および VI 25 μg 群（運動耐容能試験および併合対象の COPD 試験）の 1 例（1%未満）で、「腸閉塞」 グループの注目すべき有害事象が報告された。 Apr 09 2014 16:33:20 2.7.4 - p. 183 2.7.4. 表 2.7.4.2-104 臨床的安全性 治療期間終了後の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごと、ITT 集団） Study Grouping/ Intestinal Obstruction AESIs Primary Efficacy Placebo N=555 0 N=321 0 N=1637 0 Exercise All COPD Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 0 1 (<1) 0 0 N=282 N=272 N=89 N=91 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 0 1 (<1) 0 0 VI 25 N=1034 0 N=140 1 (<1) N=2501 1 (<1) TIO N=423 0 N=423 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.8.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 主要な有効性試験において、治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象は、 各治療群の 1%未満で報告された。UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、UMEC 125 μg 群、VI 25 μg 群または TIO 群では、腸閉塞の注目すべき有害事象の報告はなかった。これら の事象のうち、2 例はプラセボ群であり（1%未満）、1 例は UMEC/VI 62.5/25 μg 群（1%未 満）であった（表 2.7.4.2-105）。治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の 各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-106）のいずれにおい ても、用量または治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-105 治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Intestinal Obstruction AESI Preferred Term Any term イレウス 小腸閉塞 N=555 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:21 2.7.4 - p. 184 VI 25 N=1034 0 0 0 TIO N=423 0 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-106 臨床的安全性 治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調整 した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 9.6 2.9 0 0 0 0 4.8 0 0 0 0 0 4.8 2.9 0 0 0 0 Placebo Intestinal Obstruction AESI Preferred Term Any term イレウス 小腸閉塞 TIO SY=173 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群、および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞ れ併合した結果、「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、プラセボ群およ び併合した UMEC/VI 群で同程度であり（1%未満）、その他の治療群ではこれらの事象の報 告はなかった。 PT ごとの「腸閉塞」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 主要な有効性試験において、治療期間中に「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象に分 類される有害事象は 3 件報告され、いずれも重篤であったため、「腸閉塞」グループの注目 すべき重篤な有害事象の PT ごとのデータは、表 2.7.4.2-105 および表 2.7.4.2-106 に示した データと同一である。治療期間中または治療期間終了後に「腸閉塞」グループの注目すべき 死亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.8.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき 有害事象の発現はみられなかった。 治療期間中または治療期間終了後に、「腸閉塞」グループの注目すべき死亡に至った有害 事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.8.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験では、治療期間中に「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の発現はみ られなかった。 治療期間中または治療期間終了後に、「腸閉塞」グループの注目すべき死亡に至った有害 事象の報告はなかった。 Apr 09 2014 16:33:21 2.7.4 - p. 185 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.8.4. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有 害事象の報告は、各治療群で 1%未満であった。UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群、 UMEC 125 μg 群または TIO 群では、「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の報告はな かった（表 2.7.4.2-107）。治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度に、用量または治療に関連する傾向はみ られなかった（表 2.7.4.2-108）。 表 2.7.4.2-107 治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象（PT ごと） （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Intestinal Obstruction AESI Preferred Term Any term イレウス 胃閉塞 食道狭窄 小腸閉塞 N=1637 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) UMEC/VI 62.5/25 N=1124 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VI 25 N=2501 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) TIO N=423 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-108 治療期間中の「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象の曝露量で調整 した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Intestinal Obstruction AESI Preferred Term Any term イレウス 胃閉塞 食道狭窄 小腸閉塞 SY=535 3.7 1.9 0 0 1.9 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 2.5 0 0 0 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 0 0 0.8 2.5 0 0 0 0.8 TIO SY=173 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「腸閉塞」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において報告された、治療期間中の「腸閉塞」グループの注 目すべき有害事象のうち胃閉塞を除いた 5 件は重篤であった。治療期間中または治療期間終 了後の「腸閉塞」グループの注目すべき死亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.9. 注目すべき有害事象（抗コリン作用） LAMA の薬理学的クラスエフェクトとして、抗コリン作用が含まれる。抗コリン作用の 幅広い評価においてもっとも適切な PT を含むため、抗コリン作動性症候群 SMQ を当該事 Apr 09 2014 16:33:21 2.7.4 - p. 186 2.7.4. 臨床的安全性 象の検索に用いたが、抗コリン作動性症候群は高齢者における急性作用のことであり、これ を検索することを目的としていなかった。このため、注目すべき有害事象のカテゴリーを 「抗コリン作用」に変更した。 各試験グループの治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻 度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-109 示す。 主要な有効性試験において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事 象の発現頻度は、3%（UMEC/VI 62.5/25 μg 群）～5%（UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg 群）であった。曝露量で調整した発現頻度も同様の傾向を示した。 長期安全性試験（DB2113359 試験）では、すべての治療群を通じて発現頻度は 2%であっ た。 運動耐容能試験において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度は低かった（UMEC 62.5 μg 群で 0%～UMEC 125 μg 群で 3%）。曝露量で調整し た発現頻度についても同様の傾向がみられた。 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目す べき有害事象の発現頻度は、すべての治療群を通じて 3～4%であり、曝露量で調整した発現 頻度についてもプラセボ群および VI 25 μg 群を含むすべての治療群で同程度であった。 Apr 09 2014 16:33:22 2.7.4 - p. 187 2.7.4. 表 2.7.4.2-109 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごとの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度）（ITT 集団） Study Grouping/ Anticholinergic Effects AESIs Incidence Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Placebo N=555 22 (4) N=109 2 (2) N=321 8 (2) N=1637 47 (3) SY=208 106.0 SY=80 24.9 SY=68 117.0 SY=535 87.9 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 25 (3) 43 (5) 18 (4) 29 (5) 40 (4) N=226 N=227 5 (2) 5 (2) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 5 (2) 3 (1) 0 3 (3) 3 (2) N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 30 (3) 51 (4) 18 (3) 39 (4) 100 (4) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 72.3 127.9 107.2 116.5 97.3 SY=177 SY=167 28.3 29.9 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 80.5 50.1 0 155.0 99.8 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 73.5 89.1 88.9 85.8 78.7 TIO N=423 15 (4) N=423 15 (4) SY=173 86.7 SY=173 86.7 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象について、各試験グル ープの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、表 2.7.4.2-110 に治療群ごとに 示す。いずれの試験グループにおいても、治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注 目すべき有害事象の発現頻度は 1%未満であった。 表 2.7.4.2-110 治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （試験グループごと、ITT 集団） Study Grouping/ Any Anticholinergic Effects AESIs Primary Efficacy Exercise All COPD Placebo N=555 1 (<1) N=321 0 N=1637 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 1 (<1) N=282 2 (<1) N=1124 3 (<1) N=832 1 (<1) N=272 1 (<1) N=1330 2 (<1) N=418 2 (<1) N=89 0 N=576 2 (<1) N=629 0 N=91 0 N=1087 0 VI 25 TIO N=1034 1 (<1) N=140 1 (<1) N=2501 2 (<1) N=423 0 N=423 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.9.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、 すべての治療群で 2%以下であった（表 2.7.4.2-111）。口内乾燥は、UMEC/VI 125/25 μg 群 および TIO 群の 2%で報告され、その他のすべての治療群では 1%未満であった。この傾向 Apr 09 2014 16:33:22 2.7.4 - p. 188 2.7.4. 臨床的安全性 は、曝露量で調整した発現頻度についても同様にみられた（表 2.7.4.2-112）。発熱は、 UMEC/VI 125/25 μg 群の 2%で報告され、その他の治療群では 1%以下であった。しかし、 UMEC/VI 125/25 μg 群の曝露量で調整した発現頻度（42 例／1000 人・年）は、プラセボ群 （39 例／1000 人・年）と同程度であった。頻脈の発現頻度については、2.7.4.2.1.5.2.1.に記 述した。 表 2.7.4.2-111 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Anticholinergic Effects AESIs Placebo Preferred Term Any term 激越 平衡障害 錯乱状態 譫妄 浮動性めまい 眼乾燥 口内乾燥 嚥下障害 意識消失 失神寸前の状態 発熱 落ち着きのなさ 傾眠 頻脈 尿閉 霧視 視力低下 N=555 22 (4) 0 0 0 0 8 (1) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 8 (1) 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 25 (3) 43 (5) 18 (4) 29 (5) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 10 (1) 10 (1) 3 (<1) 5 (<1) 0 2 (<1) 0 0 4 (<1) 14 (2) 3 (<1) 5 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 5 (<1) 14 (2) 3 (<1) 9 (1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 5 (1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:22 2.7.4 - p. 189 VI 25 N=1034 40 (4) 0 0 0 1 (<1) 11 (1) 0 6 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 14 (1) 0 0 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 TIO N=423 15 (4) 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 7 (2) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-112 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESIs Preferred Term Any term 激越 平衡障害 錯乱状態 譫妄 浮動性めまい 眼乾燥 口内乾燥 嚥下障害 意識消失 失神寸前の状態 発熱 落ち着きのなさ 傾眠 頻脈 尿閉 霧視 視力低下 Placebo SY=208 106.0 0 0 0 0 38.5 0 9.6 4.8 0 0 38.5 0 0 9.6 0 9.6 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 72.3 127.9 107.2 116.5 97.3 0 0 6.0 0 0 2.9 0 0 0 0 0 3.0 0 0 0 0 0 0 4.0 2.4 28.9 29.7 17.9 20.1 26.8 0 5.9 0 0 0 11.6 41.6 17.9 20.1 14.6 0 0 0 0 2.4 0 0 6.0 8.0 0 0 0 6.0 0 2.4 14.5 41.6 17.9 36.2 34.0 2.9 0 0 4.0 0 0 3.0 0 4.0 0 5.8 11.9 29.8 8.0 12.2 2.9 0 0 8.0 2.4 0 5.9 6.0 4.0 7.3 5.8 0 0 4.0 0 TIO SY=173 86.7 0 0 0 0 11.6 5.8 40.4 0 5.8 0 11.6 0 0 5.8 5.8 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間中の注目すべき有害事象について、主要な有効性試験における UMEC/VI 62.5/25 μg 群と UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 62.5 μg 群と UMEC 125 μg 群をそれぞれ 併合した結果、「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、プラセボ群 および VI 25 μg 群を含むすべての治療群を通じて同程度（4%）であった。 「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の発現までの時間－治療期間中 いずれかの治療群において 3%以上で報告された、治療期間中の注目すべき有害事象につ いて、発現までの時間のグループ／サブグループごとの解析（ハザード比、95% CI および p 値）を行った結果、「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の「抗コリン作動性症 候群」サブグループにおける治療群間の比較で、実施したいずれの治療群間の比較において も p0.05 はみられなかった。 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象が 2 例報告された。その内訳は、 UMEC 62.5 μg 群で 1 例（1%未満）に頻脈（心血管系の注目すべき有害事象においても報告 された）および UMEC 125 μg 群で 1 例（1%未満）に譫妄であった（表 2.7.4.2-113 および表 Apr 09 2014 16:33:22 2.7.4 - p. 190 2.7.4. 臨床的安全性 2.7.4.2-114）。治療期間中または治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注目すべき 死亡に至った有害事象の報告はなかった。 表 2.7.4.2-113 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESIs Preferred Term Any term 譫妄 頻脈 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 VI 25 N=1034 0 0 0 TIO N=423 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.120 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-114 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESIs Preferred Term Any term 譫妄 頻脈 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 0 0 0 6.0 4.0 0 0 0 0 0 0 4.0 0 0 0 0 0 6.0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.123 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.9.2. 長期安全性試験（DB2113359 試験） PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの 注目すべき有害事象の PT は、いずれも各治療群で 1%以下に報告された（表 2.7.4.2-115）。 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の PT ごとの発現頻度または 曝露量で調整した発現頻度（表 2.7.4.2-116）について、治療に関連する傾向はみられなかっ た。 Apr 09 2014 16:33:23 2.7.4 - p. 191 2.7.4. 表 2.7.4.2-115 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Anticholinergic Effects AESI Preferred Term Any term 浮動性めまい 口内乾燥 発熱 霧視 N=109 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 5 (2) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 UMEC 125 N=227 5 (2) 3 (1) 1 (<1) 0 1 (<1) Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-116 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESI Preferred Term Any term 浮動性めまい 口内乾燥 発熱 霧視 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 24.9 28.3 29.9 12.4 11.3 17.9 12.4 5.7 6.0 0 11.3 0 0 0 6.0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）で、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目す べき重篤な有害事象の報告はなかった。また、治療期間中または治療期間終了後の「抗コリ ン作用」グループの注目すべき死亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.9.3. 運動耐容能試験 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 の PT は、いずれも各治療群で 2%以下に報告された（表 2.7.4.2-117）。「抗コリン作用」 グループの注目すべき有害事象のうち、よくみられた PT は浮動性めまいであり、発現頻度 はすべての治療群を通じて 1%以下であった。治療期間中の PT ごとの「抗コリン作用」グ ループの注目すべき有害事象について、曝露量で調整した発現頻度を表 2.7.4.2-118 に示す。 Apr 09 2014 16:33:23 2.7.4 - p. 192 2.7.4. 表 2.7.4.2-117 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Anticholinergic Effects AESI Preferred Term Any term 浮動性めまい 口内乾燥 嚥下障害 発熱 傾眠 尿閉 霧視 N=321 8 (2) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 5 (2) 3 (1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 UMEC 125 N=91 3 (3) 1 (1) 2 (2) 0 0 0 0 1 (1) VI 25 N=140 3 (2) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-118 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、 ITT 集団） Anticholinergic Effects AESI Preferred Term Any term 浮動性めまい 口内乾燥 嚥下障害 発熱 傾眠 尿閉 霧視 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 117.0 80.5 50.1 0 155.0 99.8 43.9 16.1 33.4 0 51.7 33.3 14.6 16.1 0 0 103.4 0 14.6 16.1 0 0 0 0 14.6 0 0 0 0 33.3 0 0 16.7 0 0 0 0 16.1 0 0 0 33.3 29.3 16.1 0 0 51.7 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有 害事象として、UMEC/VI 62.5/25 μg 群の 1 例（1%未満、16 例／1000 人・年）で嚥下障害が 報告された。治療期間中または治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注目すべき死 亡に至った有害事象の報告はなかった。 2.7.4.2.1.5.2.9.4. 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、すべての治療 群を通じて 2%以下であった（表 2.7.4.2-119）。「抗コリン作用」グループの注目すべき有 害事象のうち、よくみられた PT は浮動性めまいであり、発現頻度はすべての治療群を通じ Apr 09 2014 16:33:23 2.7.4 - p. 193 2.7.4. 臨床的安全性 て 1%以下であった。この傾向は曝露量で調整した発現頻度においても同様であった（表 2.7.4.2-120）。頻脈の発現頻度については、2.7.4.2.1.5.2.1.で考察した。 表 2.7.4.2-119 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESI Preferred Term Any term 激越 運動失調 平衡障害 錯乱状態 譫妄 浮動性めまい 眼乾燥 口内乾燥 嚥下障害 幻視 意識消失 失神寸前の状態 発熱 落ち着きのなさ 傾眠 頻脈 口渇 尿閉 霧視 視力低下 Placebo N=1637 47 (3) 0 1 (<1) 0 0 0 14 (<1) 0 6 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 0 11 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 0 0 5 (<1) 0 UMEC/VI 62.5/25 N=1124 30 (3) 0 0 1 (<1) 0 0 11 (<1) 0 5 (<1) 1 (<1) 0 0 0 5 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=1330 N=576 N=1087 51 (4) 18 (3) 39 (4) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 14 (1) 3 (<1) 9 (<1) 2 (<1) 0 0 15 (1) 3 (<1) 9 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 16 (1) 3 (<1) 9 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:24 2.7.4 - p. 194 VI 25 N=2501 100 (4) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 35 (1) 0 9 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 5 (<1) 30 (1) 1 (<1) 0 11 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 0 TIO N=423 15 (4) 0 0 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 7 (2) 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-120 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき有害事象の曝露量 で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESI Placebo Preferred Term Any term 激越 運動失調 平衡障害 錯乱状態 譫妄 浮動性めまい 眼乾燥 口内乾燥 嚥下障害 幻視 意識消失 失神寸前の状態 発熱 落ち着きのなさ 傾眠 頻脈 口渇 尿閉 霧視 視力低下 SY=535 87.9 0 1.9 0 0 0 26.2 0 11.2 5.6 1.9 0 0 20.6 1.9 1.9 9.3 0 0 9.3 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 73.5 0 0 2.5 0 0 27.0 0 12.3 2.5 0 0 0 12.3 2.5 0 4.9 0 4.9 2.5 4.9 SY=573 89.1 0 0 0 1.7 0 24.4 3.5 26.2 0 0 0 0 27.9 0 3.5 7.0 0 0 3.5 0 SY=202 88.9 4.9 0 0 0 0 14.8 0 14.8 0 0 4.9 4.9 14.8 0 0 24.7 0 0 4.9 0 SY=454 85.8 0 0 0 0 2.2 19.8 0 19.8 0 0 4.4 0 19.8 2.2 2.2 4.4 0 4.4 8.8 2.2 SY=1271 78.7 0.8 0 0 0 0.8 27.5 0 7.1 1.6 0 1.6 3.9 23.6 0.8 0 8.7 0.8 1.6 4.7 0 TIO SY=173 86.7 0 0 0 0 0 11.6 5.8 40.4 0 0 5.8 0 11.6 0 0 5.8 0 5.8 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中に「抗コリン作用」グループの注目す べき重篤な有害事象が 5 例（1%未満）で報告された（表 2.7.4.2-121 および表 2.7.4.2-122）。 治療期間中または治療期間終了後の「抗コリン作用」グループの注目すべき死亡に至った有 害事象の報告はなかった。 Apr 09 2014 16:33:24 2.7.4 - p. 195 2.7.4. 表 2.7.4.2-121 臨床的安全性 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象 （PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo Anticholinergic Effects AESIs Preferred Term Any term 譫妄 浮動性めまい 嚥下障害 失神寸前の状態 頻脈 N=1637 0 0 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 VI 25 N=2501 2 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 TIO N=423 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.119 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-122 治療期間中の「抗コリン作用」グループの注目すべき重篤な有害事象の 曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Anticholinergic Effects AESIs Preferred Term Any term 譫妄 浮動性めまい 嚥下障害 失神寸前の状態 頻脈 Placebo SY=535 0 0 0 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 2.5 0 4.9 2.2 1.6 0 0 0 2.2 0 0 0 0 0 0.8 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0.8 0 0 4.9 0 0 TIO SY=173 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.122 MedDRA.J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.10. 注目すべき有害事象（下気道感染および肺炎） 肺炎は、COPD 患者においてよくみられる。COPD 患者における治療と関連のない肺炎の 発現の危険因子として、高齢（特に 65 歳を超えていること）、FEV1 の予測値に対する割合 の低下（特に 30%未満）、1 年以内の COPD の増悪の既往、mMRC の悪化（特にカテゴリ ー4 および 5）および BMI の低下がある[Crim, 2009]。この患者集団での肺感染について確か な見解を得るために、注目すべき有害事象の「下気道感染および肺炎」グループに、厳密に 肺炎と言える PT に加え、肺感染の PT（例：気管支炎、下気道感染）を幅広く含めているこ とに注意が必要である。 UMEC/VI の臨床開発プログラムにおいて、胸部 X 線検査による肺炎の確認は必須としな かった。 COPD 患者において ICS の使用は肺炎の危険因子であり、2.7.4.5.2.1.2.に ICS 使用の有無 別の有害事象について記載した。結果を簡潔に記載すると、主要な有効性試験グループの各 治療群において、スクリーニング時、約半数の被験者が ICS を使用していた。肺炎（PT） の発現頻度は、ICS 非使用者では、プラセボ群および TIO 群を含むすべての治療群を通じて Apr 09 2014 16:33:24 2.7.4 - p. 196 2.7.4. 臨床的安全性 1%未満であったのに対し、ICS 使用者では、プラセボ群（1%未満）と比較して UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群および TIO 群（各治療群で 2%）でより高かった。また、死 亡に至らなかった重篤な有害事象のうち、呼吸器系のカテゴリーと判定された重篤な有害事 象について、詳細を 2.7.4.2.1.4.7.に示す。これには肺炎のサブカテゴリーが含まれる。 各試験グループにおける「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の発現 頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、治療群ごとに表 2.7.4.2-123 に示す。 主要な有効性試験において、「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の 発現頻度は全体として低かった。TIO 群ではもっとも発現頻度が高く（4%）、UMEC/VI 62.5/25 μg 群、UMEC/VI 125/25 μg 群および UMEC 125 μg 群で 3%、プラセボ群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群で 1%であった。曝露量で調整した発現頻度についても同様の傾 向がみられた。 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、「下気道感染および肺炎」グループの注目 すべき有害事象の発現頻度は、プラセボ群および UMEC/VI 125/25 μg 群で 2%ならびに UMEC 125 μg 群で 5%であった。この試験の曝露量で調整した発現頻度は、プラセボ群およ び UMEC/VI 125/25 μg 群で同程度であり（それぞれ 25 例および 28 例／1000 人・年）、 UMEC 125 μg 群では 66 例／1000 人・年であった。 運動耐容能試験において、「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の発 現頻度は低かった（すべての治療群を通じて 1%以下）。 併合対象の COPD 臨床試験において、「下気道感染および肺炎」の注目すべき有害事象 の発現頻度および曝露量で調整した発現頻度がもっとも高かったのは、それぞれ VI 25 μg 群 （5%、95 例／1000 人・年）および TIO 群（4%、98 例／1000 人・年）であった。特に、 「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、各 UMEC/VI 群お よびプラセボ群でいずれも 2%であり、曝露量で調整した発現頻度も同程度であった（54～ 66 例／1000 人・年）。 Apr 09 2014 16:33:24 2.7.4 - p. 197 2.7.4. 表 2.7.4.2-123 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度および曝露量で調整した発現頻度（試験グループごと）（ITT 集団） Study Grouping/LRTI and Pneumonia AESIs Incidence Primary Efficacy Placebo Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD Exposure-adjusted frequency Primary Efficacy Long-Term Safety DB2113359 Exercise All COPD N=555 8 (1) N=109 2 (2) N=321 3 (<1) N=1637 32 (2) SY=208 38.5 SY=80 24.9 SY=68 43.9 SY=535 59.8 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Number (%) of Subjects N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 26 (3) 23 (3) 6 (1) 22 (3) 14 (1) N=226 N=227 5 (2) 11 (5) N=282 N=272 N=89 N=91 N=140 1 (<1) 3 (1) 1 (1) 0 2 (1) N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 27 (2) 31 (2) 7 (1) 33 (3) 121 (5) Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 75.2 68.4 35.7 88.4 34.0 SY=177 SY=167 28.3 65.8 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 16.1 50.1 50.4 0 66.5 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 66.2 54.1 34.6 72.6 95.2 TIO N=423 17 (4) N=423 17 (4) SY=173 98.2 SY=173 98.2 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112, Table 2.113, Table 2.114, Table 2.115, Table 2.116, Table 2.117, Table 2.118, DB2113359 CSR Table 7.14 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 治療期間終了後の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象について、各 試験グループの発現頻度および曝露量で調整した発現頻度の要約を、表 2.7.4.2-124 に治療 群ごとに示す。いずれの試験グループにおいても、治療期間終了後の「下気道感染および肺 炎」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は、各治療群で 1%未満であった。 表 2.7.4.2-124 治療期間終了後の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害 事象（試験グループごと、ITT 集団） Study Grouping/ LRTI and Pneumonia AESIs Primary Efficacy Exercise All COPD Placebo N=555 0 N=321 0 N=1637 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) N=282 N=272 N=89 N=91 0 0 0 0 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) VI 25 N=1034 2 (<1) N=140 1 (<1) N=2501 8 (<1) TIO N=423 1 (<1) N=423 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 7.11, Table 7.12, Table 7.13 2.7.4.2.1.5.2.10.1. 主要な有効性試験 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の PT は、各治療 群で 1%以下で報告された（表 2.7.4.2-125）。肺炎（PT）の曝露量で調整した発現頻度は、 UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群で、それぞれ 32.1 例／1000 人・年および 29.7 例／1000 人・年であり、TIO 群では 28.9 例／1000 人・年であった。UMEC 62.5 μg 群および Apr 09 2014 16:33:25 2.7.4 - p. 198 2.7.4. 臨床的安全性 UMEC/VI 62.5/25 μg 群ではそれぞれ 6.0 例／1000 人・年および 17.3 例／1000 人・年であっ た（表 2.7.4.2-126）。治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事 象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度のいずれにおいても、用量ま たは治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-125 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC LRTI and Pneumonia AESI 62.5/25 125/25 62.5 125 Preferred Term N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 Any term 8 (1) 26 (3) 23 (3) 6 (1) 22 (3) 1 (<1) 6 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 8 (1) 気管支炎 0 0 0 0 0 気管支肺炎 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 0 1 (<1) 0 0 0 大葉性肺炎 2 (<1) 9 (1) 4 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 下気道感染 0 1 (<1) 0 0 0 ウイルス性下気道感染 0 0 1 (<1) 0 0 肺硬化 0 0 2 (<1) 0 0 肺感染 0 0 0 1 (<1) 0 シュードモナス菌性肺感染 0 0 0 1 (<1) 0 マイコバクテリウム検査陽性 4 (<1) 6 (<1) 10 (1) 1 (<1) 8 (1) 肺炎 0 0 0 0 1 (<1) 原発性異型肺炎 0 0 0 0 1 (<1) 鼻気管炎 0 0 0 0 0 副鼻腔気管支炎 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 気管炎 0 0 0 0 1 (<1) 結核 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.113 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:25 2.7.4 - p. 199 VI 25 N=1034 14 (1) 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 4 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 TIO N=423 17 (4) 5 (1) 0 1 (<1) 0 5 (1) 0 0 0 0 0 5 (1) 0 0 1 (<1) 0 0 2.7.4. 表 2.7.4.2-126 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO LRTI and Pneumonia AESI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 Preferred Term SY=208 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 SY=173 Any term 38.5 75.2 68.4 35.7 88.4 34.0 98.2 4.8 17.3 17.8 6.0 32.1 9.7 28.9 気管支炎 0 0 0 0 0 2.4 0 気管支肺炎 0 5.8 0 11.9 0 2.4 5.8 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 0 2.9 0 0 0 2.4 0 大葉性肺炎 9.6 26.0 11.9 6.0 12.1 2.4 28.9 下気道感染 0 2.9 0 0 0 0 0 ウイルス性下気道感染 0 0 3.0 0 0 0 0 肺硬化 0 0 5.9 0 0 0 0 肺感染 0 0 0 6.0 0 0 0 シュードモナス菌性肺感染 0 0 0 6.0 0 0 0 マイコバクテリウム検査陽性 19.3 17.3 29.7 6.0 32.1 9.7 28.9 肺炎 0 0 0 0 4.0 0 0 原発性異型肺炎 0 0 0 0 4.0 0 0 鼻気管炎 0 0 0 0 0 0 5.8 副鼻腔気管支炎 4.8 5.8 0 0 0 4.9 0 気管炎 0 0 0 0 4.0 0 0 結核 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.116 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 主要な有効性試験において、治療期間中の注目すべき有害事象について、UMEC/VI 群 （UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群）および UMEC 群（UMEC 62.5 μg 群 および UMEC 125 μg 群）をそれぞれ併合した結果、「下気道感染および肺炎」グループの 注目すべき有害事象の発現頻度は、プラセボ群および VI 25 μg 群（1%）と比較して、TIO 群では 4%ともっとも高く、UMEC/VI 群および UMEC 群では 3%であった。肺炎（PT）の 発現頻度は TIO 群で 1%であり、その他のすべての治療群では 1%未満であった。 「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の発現までの時間－治療期間中 いずれかの治療群において 3%以上で報告された、治療期間中の注目すべき有害事象につ いて、発現までの時間についてグループ／サブグループごとの解析（ハザード比、95% CI および p 値）を行った結果、「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の 「肺炎」サブグループにおける治療群間の比較で、実施したいずれの治療群間の比較におい ても差（p0.05）はみられなかった。 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 主要な有効性試験において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべ き重篤な有害事象の報告は、いずれの治療群においても 1%以下であった（表 2.7.4.2-127）。 治療期間中の重篤な有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度に Apr 09 2014 16:33:25 2.7.4 - p. 200 2.7.4. 臨床的安全性 ついて、明らかな用量または治療に関連する傾向はみられなかった（表 2.7.4.2-128）。PT ごとの各有害事象の発現頻度は、いずれの治療群においても 1%未満であった。 治療期間中または治療期間終了後の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき死亡 に至った有害事象は、1 例（1%未満、5 例／1000 人・年）でみられた。この 1 例はプラセボ 群で発現した肺炎であった。 表 2.7.4.2-127 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有 害事象の発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 気管支肺炎 感染による慢性閉塞性気道疾 患の増悪 大葉性肺炎 下気道感染 シュードモナス菌性肺感染 肺炎 原発性異型肺炎 Placebo N=555 4 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 10 (1) 6 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 VI 25 N=1034 6 (<1) 1 (<1) 1 (<1) N=423 4 (<1) 0 0 TIO 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 4 (<1) 0 0 1 (<1) 0 4 (<1) 0 0 0 0 6 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 4 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.120 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-128 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有 害事象の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 気管支肺炎 感染による慢性閉塞 性気道疾患の増悪 大葉性肺炎 下気道感染 シュードモナス菌性 肺感染 肺炎 原発性異型肺炎 Placebo SY=208 19.3 0 0 0 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=346 SY=336 SY=168 SY=249 SY=411 28.9 17.8 17.9 20.1 14.6 8.7 0 0 0 2.4 0 0 0 0 2.4 5.8 0 11.9 0 2.4 SY=173 23.1 0 0 0 0 0 0 0 2.9 0 0 0 0 0 0 6.0 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 19.3 0 11.6 0 17.8 0 0 0 16.1 4.0 4.9 0 23.1 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.123 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:25 TIO 2.7.4 - p. 201 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.2.10.2. 臨床的安全性 長期安全性試験（DB2113359 試験） PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グ ループの注目すべき有害事象の PT は各治療群で 3%以下で報告された（表 2.7.4.2-129）。 肺炎（PT）は、UMEC 125 μg 群で 3%（36 例／1000 人・年）で報告された（表 2.7.4.2-130）。それ以外には、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべ き有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調整した発現頻度のいずれにおいても、 治療に関連する傾向はみられなかった。 表 2.7.4.2-129 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 大葉性肺炎 下気道感染 肺炎 肺臓炎 気管炎 副鼻腔気管支炎 ウイルス性気管支炎 N=109 2 (2) 2 (2) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 5 (2) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) UMEC 125 N=227 11 (5) 2 (<1) 0 3 (1) 6 (3) 1 (<1) 0 0 1 (<1) Source: DB2113359 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-130 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 ウイルス性気管支炎 大葉性肺炎 下気道感染 肺炎 肺臓炎 副鼻腔気管支炎 気管炎 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 24.9 28.3 65.8 24.9 11.3 12.0 0 11.3 6.0 0 5.7 0 0 5.7 17.9 0 0 35.9 0 0 6.0 0 5.7 0 12.4 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.118 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 Apr 09 2014 16:33:26 2.7.4 - p. 202 2.7.4. 臨床的安全性 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 長期安全性試験（DB2113359 試験）において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グ ループの注目すべき重篤な有害事象が 4 例で報告された（表 2.7.4.2-131 および表 2.7.4.2-132）。このうち 1 例（1%未満）は UMEC/VI 125/25 μg 群でみられた大葉性肺炎であ り、3 例（1%）は UMEC 125 μg 群でみられた肺炎であった。 本試験において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき死亡に至 った重篤な有害事象として、UMEC 125 μg 群で肺炎が 1 例（1%未満、6 例／1000 人・年） にみられた（治療期間終了後の死亡に至った重篤な有害事象の報告はなかった）。 表 2.7.4.2-131 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 大葉性肺炎 肺炎 N=109 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI 125/25 N=226 1 (<1) 1 (<1) 0 UMEC 125 N=227 3 (1) 0 3 (1) Source: DB2113359 CSR Table 7.10 MedDRA.J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-132 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2113359 試験、ITT 集団） Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC 125/25 125 SY=80 SY=177 SY=167 0 5.7 17.9 0 5.7 0 0 0 17.9 LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 大葉性肺炎 肺炎 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.125 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.10.3. 運動耐容能試験 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 運動耐容能試験において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき 有害事象の PT は、各治療群で 1%以下で報告された（表 2.7.4.2-133）。治療期間中の「下 気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度または曝露 量で調整した発現例数（表 2.7.4.2-134）のいずれにおいても、用量または治療に関連する傾 向はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:26 2.7.4 - p. 203 2.7.4. 表 2.7.4.2-133 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 下気道感染 肺炎 N=321 3 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 1 (<1) 3 (1) 1 (1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (1) UMEC 125 N=91 0 0 VI 25 N=140 2 (1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.114 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-134 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、 ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 下気道感染 肺炎 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 43.9 16.1 50.1 50.4 0 66.5 29.3 16.1 33.4 0 0 0 14.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33.3 0 0 16.7 50.4 0 33.3 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.117 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有害事象が 5 例で報 告された（いずれの治療群においても 1%未満、表 2.7.4.2-135）。治療期間中の「下気道感 染および肺炎」グループの注目すべき有害事象の各 PT における発現頻度または曝露量で調 整した発現頻度（表 2.7.4.2-136）のいずれにおいても、用量または治療に関連する傾向はみ られなかった。治療期間中または治療期間終了後に、「下気道感染および肺炎」グループの 注目すべき死亡に至った有害事象の報告はなかった。 Apr 09 2014 16:33:26 2.7.4 - p. 204 2.7.4. 表 2.7.4.2-135 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象（PT ごと）（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=321 N=282 N=272 N=89 N=91 3 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 肺炎 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 VI 25 N=140 1 (<1) 0 0 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.121 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-136 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと） （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 肺炎 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=68 SY=62 SY=60 SY=20 SY=19 SY=30 43.9 0 16.7 0 0 33.3 29.3 0 0 0 0 0 14.6 0 0 0 0 0 0 0 16.7 0 0 33.3 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.124 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.10.4. 併合対象の COPD 臨床試験 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき 有害事象に分類される各有害事象（PT）の発現頻度は、いずれの治療群でも 2%以下であっ た（表 2.7.4.2-137）。「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象のうちもっ とも発現頻度が高かった PT は、気管支炎、下気道感染および肺炎であった。曝露量で調整 した発現頻度（表 2.7.4.2-138）は、VI 25 μg 群でみられた気管支炎がもっとも高く（39 例 ／1000 人・年）、UMEC/VI 125/25 μg 群およびプラセボ群ではそれぞれ 18 例および 15 例で あった。下気道感染（PT）について、曝露量で調整した発現頻度は TIO 群でもっとも高く、 プラセボ群でも同程度であった（29 例および 24 例／1000 人・年）。肺炎（PT）について、 曝露量で調整した発現頻度は、UMEC 125 μg 群、TIO 群および VI 25 μg 群でそれぞれ 31 例、 29 例および 28 例／1000 人・年であり、UMEC/VI 125/25 μg 群およびプラセボ群ではそれぞ れ 19 例および 13 例／1000 人・年であった。 Apr 09 2014 16:33:27 2.7.4 - p. 205 2.7.4. 表 2.7.4.2-137 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 （PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 細菌性気管支炎 ウイルス性気管支炎 気管支肺炎 感染による慢性閉塞性 気道疾患の増悪 大葉性肺炎 下気道感染 ウイルス性下気道感染 肺硬化 肺感染 シュードモナス菌性肺 感染 マイコバクテリウム検 査陽性 肺炎 細菌性肺炎 原発性異型肺炎 肺臓炎 呼吸器モニリア症 鼻気管炎 副鼻腔気管支炎 気管炎 気管気管支炎 結核 N=1637 32 (2) 8 (<1) 1 (<1) 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 27 (2) 31 (2) 7 (1) 33 (3) 7 (<1) 10 (<1) 1 (<1) 10 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 TIO N=423 17 (4) 5 (1) 0 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 0 4 (<1) 1 (<1) 0 13 (<1) 0 0 0 1 (<1) 9 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 5 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 6 (<1) 0 0 0 1 (<1) 30 (1) 0 0 2 (<1) 0 5 (1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 7 (<1) 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 6 (<1) 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 11 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 (1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 35 (1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 2 (<1) 0 5 (1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.112 MedDRA/J Ver. 15.0 Apr 09 2014 16:33:27 VI 25 N=2501 121 (5) 49 (2) 1 (<1) 0 2 (<1) 2.7.4 - p. 206 2.7.4. 表 2.7.4.2-138 臨床的安全性 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象 の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、 ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Term Any term 気管支炎 細菌性気管支炎 ウイルス性気管支 炎 気管支肺炎 感染による慢性閉 塞性気道疾患の増 悪 大葉性肺炎 下気道感染 ウイルス性下気道 感染 肺硬化 肺感染 シュードモナス菌 性肺感染 マイコバクテリウ ム検査陽性 肺炎 細菌性肺炎 原発性異型肺炎 肺臓炎 呼吸器モニリア症 鼻気管炎 副鼻腔気管支炎 気管炎 気管気管支炎 結核 Placebo SY=535 59.8 15.0 1.9 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 66.2 54.1 34.6 72.6 95.2 17.2 17.5 4.9 22.0 38.5 0 0 0 0 0.8 TIO SY=173 98.2 28.9 0 0 0 3.5 0 2.2 0 0 0 0 0 0 0 1.6 0 3.7 4.9 0 9.9 0 3.1 5.8 0 24.3 2.5 22.1 1.7 8.7 0 4.9 0 13.2 0.8 23.6 0 28.9 0 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.7 3.5 0 0 0 0 0 1.6 0 0 0 0 0 4.9 0 0 0 0 0 0 4.9 0 0 0 13.1 0 0 0 0 0 0 3.7 0 0 14.7 0 0 0 0 0 0 4.9 0 0 19.2 0 0 0 0 0 1.7 0 0 0 9.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30.8 0 2.2 2.2 0 2.2 0 0 0 2.2 27.5 0.8 0 0 0.8 0 0 1.6 1.6 0 28.9 0 0 0 0 0 5.8 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.115 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 PT ごとの「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な有害事象－治療期間中 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループ の注目すべき重篤な有害事象は、いずれの治療群においても 1%以下で報告された（表 2.7.4.2-139）。PT ごとの重篤な有害事象について、用量または治療に関連する傾向はみられ なかった（表 2.7.4.2-140）。PT ごとの重篤な有害事象の発現頻度は、いずれの治療群にお いても 1%未満であった。 治療期間中または治療期間終了後に、「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき死 亡に至った重篤な有害事象が 4 例報告された。この内訳は、プラセボ群で肺炎が 1 例（1% 未満、2 例／1000 人・年）、UMEC 125 μg 群で肺炎が 1 例（1%未満、2 例／1000 人・年） Apr 09 2014 16:33:27 2.7.4 - p. 207 2.7.4. 臨床的安全性 および VI 25 μg 群で下気道感染ならびに肺炎が各 1 例（各 1%未満、1 例／1000 人・年）で あった。 表 2.7.4.2-139 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC LRTI and Pneumonia AESI 62.5/25 125/25 62.5 125 Preferred Terms N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 Any term 9 (<1) 10 (<1) 8 (<1) 3 (<1) 8 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 0 0 0 気管支炎 0 0 0 0 0 気管支肺炎 2 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 0 感染による慢性閉塞性気道疾患 の増悪 0 0 1 (<1) 0 0 大葉性肺炎 0 1 (<1) 0 0 0 下気道感染 0 0 0 1 (<1) 0 シュードモナス菌性肺感染 5 (<1) 4 (<1) 7 (<1) 0 7 (<1) 肺炎 0 0 0 0 1 (<1) 原発性異型肺炎 VI 25 N=2501 26 (1) 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) TIO N=423 4 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 16 (<1) 0 0 0 0 4 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.119 MedDRA/J Ver. 15.0 表 2.7.4.2-140 治療期間中の「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき重篤な 有害事象の曝露量で調整した発現頻度（PT ごと）（併合対象の COPD 臨床試験、 ITT 集団） LRTI and Pneumonia AESI Preferred Terms Any term 気管支炎 気管支肺炎 感染による慢性閉塞性気道疾患 の増悪 大葉性肺炎 下気道感染 シュードモナス菌性肺感染 肺炎 原発性異型肺炎 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 SY=535 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 SY=173 16.8 24.5 14.0 14.8 17.6 20.5 23.1 3.7 7.4 0 0 0 2.4 0 0 0 0 0 0 0.8 0 3.7 4.9 0 9.9 0 3.1 0 0 0 0 9.3 0 0 2.5 0 9.8 0 1.7 0 0 12.2 0 0 0 4.9 0 0 0 0 0 15.4 2.2 0.8 0.8 0 12.6 0 0 0 0 23.1 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.122 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.5.2.11. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 国内長期投与試験（DB2113362 試験）において、注目すべき有害事象の分類はグループお よびサブグループで行った。グループ名の変更に従い読み替えた。ITT 集団における治療期 間および後観察期間に発現した注目すべき有害事象を 2.7.6.DB2115362 試験の表 12 に示す。 本試験において、注目すべき有害事象で発現頻度が 3%以上のグループは「下気道感染お よび肺炎」、「心血管系作用」、「抗コリン作用」および「眼への作用」で、それぞれのグ Apr 09 2014 16:33:28 2.7.4 - p. 208 2.7.4. 臨床的安全性 ループに分類された有害事象の発現例数は 22 例（17%）、15 例（12%）、10 例（8%）およ び 4 例（3%）であった。これらのグループでみられた有害事象（PT）は、「下気道感染お よび肺炎」グループで気管支炎（14 例、11%）、肺炎（7 例、5%）、気管支肺炎および細 菌性肺炎（各 1 例、1%未満）「抗コリン作用」グループで浮動性めまい（3 例、2%）、眼 乾燥（2 例、2%）、口内乾燥、嚥下障害、発熱、頻脈および口渇（各 1 例、1%未満）、 「眼への作用」グループで白内障（4 例、3%）であった。「心血管系作用」グループにおい てよくみられたサブグループ（発現頻度が 3%以上）は「不整脈」および「高血圧」で、い ずれも有害事象の発現頻度は 5 例（4%）であった。「不整脈」サブグループに分類された 有害事象（PT）は、洞性頻脈が 2 例（2%）、動悸、突然死および頻脈が各 1 例（1%未満）、 「高血圧」サブグループに分類された有害事象（PT）は高血圧が 5 例（4%）であった。 その他の注目すべき有害事象の発現頻度は低かった。「カリウムへの作用」グループの注 目すべき有害事象は 2 例（2%）にみられ、有害事象（PT）は低カリウム血症 1 例（1%未 満）および高カリウム血症 1 例（1%未満）であった。「グルコースへの作用」グループの 注目すべき有害事象は 2 例（2%）にみられ、有害事象（PT）は糖尿病が 2 例（2%）であっ た。「腸閉塞」グループの注目すべき有害事象は 1 例（1%未満）にみられ、有害事象 （PT）は消化管運動障害が 1 例（1%未満）であった。 「振戦」、「尿閉」および「胆嚢障害」グループの注目すべき有害事象はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:28 2.7.4 - p. 209 2.7.4. 2.7.4.2.1.5.3. 臨床的安全性 非臨床試験結果の臨床での評価 一部の非臨床試験において、UMEC 投与により気道の刺激性変化ならびに胆嚢、眼および 心血管系への影響、VI 投与により気道の刺激性変化、心血管系への影響、下垂体腺腫なら びに卵巣および子宮に腫瘍性病変が認められた（2.6.6.9）。このうち、胆嚢 （2.7.4.2.1.5.2.7.）、心血管系作用（2.7.4.2.1.5.2.1.）および眼（2.7.4.2.1.5.2.6.）への影響は注 目すべき有害事象として定義され、その他、気道の刺激性変化（例えば、咳嗽、鼻咽頭炎、 口腔咽頭痛）は、COPD 患者を対象とした臨床試験におけるすべての治療群およびプラセボ 群で報告されたが、後遺症を伴うものではなかった。下垂体腺腫ならびに卵巣および子宮の 腫瘍性病変は、げっ歯類に特異的なものと考えられ、ヒトにおいて危惧される所見ではない と考えられた。 2.7.4.2.1.5.3.1. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 一部の非臨床試験において認められ、注目すべき有害事象と事前に定義された事象のうち、 本試験で発現が報告された分類グループは「心血管系作用」および「眼への作用」であった （それぞれ 12%、3%）（2.7.4.2.1.5.2.11.）。「胆嚢障害」に分類された有害事象は報告され なかった。 2.7.4.2.1.6. 2.7.4.2.1.6.1. 2.7.4.2.1.6.1.1. 器官別または症候群別有害事象の解析 治療期間中の器官別有害事象の要約 主要な有効性試験 主要な有効性試験のすべての治療群において、治療期間中の有害事象が被験者集団の約半 数で 1 件以上報告された（表 2.7.4.2-141）。治療期間中の有害事象の発現頻度について、プ ラセボ群（48%）または TIO 群（49%）と比較して、UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 群 （50～55%）のいずれにも特記すべき相違はみられなかった。同様に、UMEC 群または VI 群（50～55%）と比較して、治療期間中の有害事象の発現頻度に UMEC/VI 群（いずれも 53%）に特記すべき相違はみられなかった。 SOC での有害事象の発現頻度はすべての治療群で同程度であった。治療期間中において、 SOC が「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高く、プラセボ群およ び TIO 群でそれぞれ 22%および 27%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群では 22～24%であった。 Apr 09 2014 16:33:28 2.7.4 - p. 210 2.7.4. 表 2.7.4.2-141 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の SOC による要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo System Organ Class Any event 感染症および寄生虫症 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 胃腸障害 筋骨格系および結合組織障害 一般・全身障害および投与部 位の状態 傷害、中毒および処置合併症 心臓障害 血管障害 皮膚および皮下組織障害 臨床検査 精神障害 代謝および栄養障害 眼障害 腎および尿路障害 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） 耳および迷路障害 血液およびリンパ系障害 生殖系および乳房障害 免疫系障害 肝胆道系障害 外科および内科処置 内分泌障害 先天性、家族性および遺伝性 障害 N=555 264 (48) 121 (22) 79 (14) 69 (12) 47 (8) 54 (10) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) 196 (23) 188 (23) 101 (24) 139 (22) 102 (12) 102 (12) 48 (11) 82 (13) 93 (11) 108 (13) 46 (11) 79 (13) 74 (9) 92 (11) 31 (7) 75 (12) 79 (9) 80 (10) 41 (10) 68 (11) VI 25 N=1034 518 (50) 244 (24) 108 (10) 109 (11) 98 (9) 78 (8) N=423 208 (49) 114 (27) 34 (8) 44 (10) 52 (12) 34 (8) TIO 38 (7) 55 (7) 48 (6) 23 (6) 47 (7) 66 (6) 17 (4) 19 (3) 16 (3) 16 (3) 11 (2) 8 (1) 12 (2) 6 (1) 8 (1) 3 (<1) 26 (3) 31 (4) 23 (3) 23 (3) 25 (3) 17 (2) 11 (1) 14 (2) 7 (<1) 32 (4) 25 (3) 23 (3) 23 (3) 17 (2) 6 (<1) 12 (1) 14 (2) 6 (<1) 20 (5) 22 (5) 11 (3) 13 (3) 12 (3) 8 (2) 9 (2) 6 (1) 8 (2) 25 (4) 22 (3) 26 (4) 22 (3) 15 (2) 10 (2) 16 (3) 17 (3) 8 (1) 41 (4) 44 (4) 31 (3) 27 (3) 32 (3) 21 (2) 16 (2) 14 (1) 12 (1) 17 (4) 8 (2) 13 (3) 8 (2) 14 (3) 5 (1) 8 (2) 3 (<1) 5 (1) 3 (<1) 7 (<1) 9 (1) 3 (<1) 7 (1) 10 (<1) 5 (1) 4 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 6 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 0 3 (<1) 0 0 8 (1) 5 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 10 (<1) 5 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.6.1.2. 長期投与試験 DB2113359 試験 治療期間中の有害事象の SOC による要約を表 2.7.4.2-142 に示す。治療期間中において、 SOC が「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高く、プラセボ群で 20%であったのに対し、UMEC 125 μg 群で 25%および UMEC/VI 125/25 μg 群で 18%であっ た。 Apr 09 2014 16:33:28 2.7.4 - p. 211 2.7.4. 表 2.7.4.2-142 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の SOC による要約（DB2113359 試験、 ITT 集団） N=109 57 (52) 22 (20) 20 (18) 9 (8) 12 (11) 9 (8) 13 (12) 3 (3) 6 (6) 6 (6) 4 (4) 1 (<1) 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC 125 N=227 132 (58) 57 (25) 43 (19) 34 (15) 25 (11) 25 (11) 16 (7) 8 (4) 9 (4) 6 (3) 5 (2) 5 (2) 11 (5) UMEC/VI 125/25 N=226 120 (53) 40 (18) 28 (12) 27 (12) 27 (12) 19 (8) 21 (9) 16 (7) 7 (3) 10 (4) 9 (4) 11 (5) 5 (2) 4 (4) 5 (2) 5 (2) 2 (2) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 2 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 8 (4) 5 (2) 2 (<1) 5 (2) 2 (<1) 3 (1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (2) 6 (3) 7 (3) 3 (1) 3 (1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 Placebo System Organ Class Any event 感染症および寄生虫症 心臓障害 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 筋骨格系および結合組織障害 胃腸障害 傷害、中毒および処置合併症 臨床検査 血管障害 一般・全身障害および投与部位の状態 代謝および栄養障害 皮膚および皮下組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 精神障害 耳および迷路障害 血液およびリンパ系障害 眼障害 腎および尿路障害 肝胆道系障害 免疫系障害 生殖系および乳房障害 先天性、家族性および遺伝性障害 社会環境 外科および内科処置 Source: DB2113359 CSR Table 7.03 MedDRA/J Ver. 15.0 HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験（HZC102871 および HZC102970 試験）では、VI 25 μg 群における治 療期間中の有害事象の発現頻度は 70%であった（表 2.7.4.2-143）。治療期間中において、 SOC が「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高かった（44%）。 Apr 09 2014 16:33:29 2.7.4 - p. 212 2.7.4. 表 2.7.4.2-143 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の SOC による要約（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） System Organ Class Any Event 感染症および寄生虫症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 筋骨格系および結合組織障害 胃腸障害 神経系障害 一般・全身障害および投与部位の状態 傷害、中毒および処置合併症 血管障害 心臓障害 臨床検査 皮膚および皮下組織障害 精神障害 代謝および栄養障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含 む） 眼障害 腎および尿路障害 耳および迷路障害 生殖系および乳房障害 血液およびリンパ系障害 肝胆道系障害 免疫系障害 外科および内科処置 内分泌障害 先天性、家族性および遺伝性障害 Number (%) of Subjects VI 25 N=818 575 (70) 363 (44) 190 (23) 163 (20) 120 (15) 120 (15) 83 (10) 48 (6) 48 (6) 47 (6) 46 (6) 42 (5) 42 (5) 40 (5) 23 (3) 21 (3) 21 (3) 12 (1) 12 (1) 8 (<1) 8 (<1) 7 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.22 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.6.1.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験のすべての治療群において、治療期間中に被験者の約 3 分の 1 で 1 件以上 の有害事象が報告された（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群で 20～40%、プラセボ群で 33%）（表 2.7.4.2-144）。 SOC でみた有害事象の発現頻度は、すべての治療群で同程度であった。治療期間中にお いて、SOC が「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高く、プラセボ 群で 14%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群を通じて 10～14%で報告 された。 Apr 09 2014 16:33:29 2.7.4 - p. 213 2.7.4. 表 2.7.4.2-144 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の SOC による要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo System Organ Class Any event 感染症および寄生虫症 筋骨格系および結合組織障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 神経系障害 胃腸障害 傷害、中毒および処置合併症 一般・全身障害および投与部位の状態 皮膚および皮下組織障害 心臓障害 血管障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢 胞およびポリープを含む） 臨床検査 代謝および栄養障害 眼障害 腎および尿路障害 血液およびリンパ系障害 耳および迷路障害 精神障害 免疫系障害 外科および内科処置 肝胆道系障害 生殖系および乳房障害 N=321 105 (33) 45 (14) 21 (7) 24 (7) 22 (7) 15 (5) 6 (2) 7 (2) 4 (1) 3 (<1) 3 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 92 (33) 98 (36) 18 (20) 34 (12) 33 (12) 9 (10) 18 (6) 20 (7) 3 (3) 13 (5) 20 (7) 1 (1) 12 (4) 14 (5) 2 (2) 11 (4) 10 (4) 3 (3) 9 (3) 8 (3) 0 3 (1) 7 (3) 1 (1) 5 (2) 2 (<1) 1 (1) 5 (2) 3 (1) 0 0 6 (2) 2 (2) UMEC 125 N=91 36 (40) 13 (14) 9 (10) 7 (8) 8 (9) 6 (7) 2 (2) 1 (1) 2 (2) 0 2 (2) VI 25 N=140 45 (32) 18 (13) 8 (6) 6 (4) 8 (6) 5 (4) 3 (2) 5 (4) 4 (3) 3 (2) 1 (<1) 1 (<1) 6 (2) 1 (<1) 0 2 (2) 2 (1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 0 4 (1) 3 (1) 2 (<1) 3 (1) 1 (<1) 3 (1) 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (1) 2 (2) 0 0 0 0 0 0 1 (1) 0 0 2 (2) 1 (1) 2 (2) 0 0 0 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (1) 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.03 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.2.1.6.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験における SOC による有害事象の結果は、概して主要な有効性 試験における SOC による有害事象の結果に一致していた。治療期間中に、すべての治療群 において、被験者集団の約半数で 1 件以上の有害事象が報告された（表 2.7.4.2-145）。治療 期間中の有害事象の発現頻度について、プラセボ群（43%）または TIO 群（49%）と比較し て、UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 25 μg 群（45～55%）に特記すべき相違はみられなか った。同様に、治療期間中の有害事象の発現頻度に UMEC 群または VI 25 μg 群（45～ 55%）と比較して、UMEC/VI 群（48～49%）に特記すべき相違はみられなかった。 SOC でみた有害事象の発現頻度は、すべての治療群で同程度であった。治療期間中にお いて、SOC が「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高く、プラセボ 群および TIO 群でそれぞれ 18%および 27%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群およ び VI 25 μg 群では 20～29%で報告された。 治療期間中の有害事象の曝露量で調整した発現頻度は、プラセボ群（1305 例／1000 人・ 年）と比較して、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（1321 例／1000 人・年）、UMEC 62.5 μg 群（1290 Apr 09 2014 16:33:29 2.7.4 - p. 214 2.7.4. 臨床的安全性 例／1000 人・年）および UMEC 125 μg 群（1237 例／1000 人・年）では同程度であった。 TIO 群（1202 例／1000 人・年）と比較して、UMEC/VI 125/25 μg 群（1146 例／1000 人・ 年）および VI 25 μg 群（1075 例／1000 人・年）では、発現頻度がわずかに低かった。曝露 量で調整した SOC では「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度がもっとも高く、 456～659 例／1000 人・年であった。 表 2.7.4.2-145 治療期間中の有害事象の SOC による要約 （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Placebo N=1637 System Organ Class SY=535 Incidence Any event 698 (43) 297 (18) 感染症および寄生虫症 166 (10) 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障 151 (9) 害 116 (7) 胃腸障害 筋骨格系および結合組織障 118 (7) 害 一般・全身障害および投与 73 (4) 部位の状態 傷害、中毒および処置合併 43 (3) 症 74 (5) 心臓障害 39 (2) 血管障害 28 (2) 皮膚および皮下組織障害 39 (2) 臨床検査 28 (2) 精神障害 21 (1) 代謝および栄養障害 15 (<1) 眼障害 12 (<1) 腎および尿路障害 良性、悪性および詳細不明 の新生物（嚢胞およびポリ 12 (<1) ープを含む） 9 (<1) 耳および迷路障害 11 (<1) 血液およびリンパ系障害 5 (<1) 生殖系および乳房障害 6 (<1) 免疫系障害 1 (<1) 肝胆道系障害 3 (<1) 外科および内科処置 2 (<1) 内分泌障害 先天性、家族性および遺伝 1 (<1) 性障害 0 社会環境 Apr 09 2014 16:33:30 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 Number (%) of Subjects 539 (48) 656 (49) 261 (45) 562 (52) 230 (20) 261 (20) 124 (22) 224 (21) 114 (10) 143 (11) 56 (10) 142 (13) VI 25 N=2501 SY=1271 N=423 SY=173 1367 (55) 730 (29) 286 (11) 208 (49) 114 (27) 34 (8) TIO 106 (9) 155 (12) 51 (9) 120 (11) 347 (14) 44 (10) 85 (8) 123 (9) 36 (6) 101 (9) 256 (10) 52 (12) 97 (9) 119 (9) 49 (9) 111 (10) 286 (11) 34 (8) 58 (5) 64 (5) 25 (4) 57 (5) 178 (7) 17 (4) 35 (3) 56 (4) 22 (4) 37 (3) 106 (4) 17 (4) 36 (3) 23 (2) 28 (2) 29 (3) 17 (2) 14 (1) 16 (1) 10 (<1) 56 (4) 39 (3) 30 (2) 26 (2) 11 (<1) 24 (2) 18 (1) 9 (<1) 24 (4) 14 (2) 17 (3) 13 (2) 8 (1) 12 (2) 6 (1) 8 (1) 68 (6) 36 (3) 38 (3) 26 (2) 19 (2) 22 (2) 26 (2) 11 (1) 118 (5) 90 (4) 82 (3) 93 (4) 66 (3) 66 (3) 39 (2) 40 (2) 8 (2) 13 (3) 8 (2) 14 (3) 5 (1) 8 (2) 3 (<1) 5 (1) 13 (1) 15 (1) 5 (<1) 15 (1) 38 (2) 5 (1) 6 (<1) 6 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 11 (<1) 12 (<1) 9 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 0 14 (1) 9 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 27 (1) 15 (<1) 20 (<1) 14 (<1) 11 (<1) 8 (<1) 6 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 2.7.4 - p. 215 2.7.4. 表 2.7.4.2-145 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の SOC による要約 （併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団）（続き） Placebo System Organ Class Exposure-Adjusted Frequency Any event 感染症および寄生虫症 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障 害 胃腸障害 筋骨格系および結合組織障 害 一般・全身障害および投与 部位の状態 傷害、中毒および処置合併 症 心臓障害 血管障害 皮膚および皮下組織障害 臨床検査 精神障害 代謝および栄養障害 眼障害 腎および尿路障害 良性、悪性および詳細不明 の新生物（嚢胞およびポリ ープを含む） 耳および迷路障害 血液およびリンパ系障害 生殖系および乳房障害 免疫系障害 肝胆道系障害 外科および内科処置 内分泌障害 先天性、家族性および遺伝 性障害 社会環境 N=1637 SY=535 1305.2 555.4 310.4 UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 SY=408 SY=573 SY=202 SY=454 SY=1271 Number of Subjects with Events per 1000 Subject-Years 1320.9 1145.5 1289.7 1236.9 1075.3 563.7 455.8 612.7 493.0 574.2 279.4 249.7 276.7 312.5 225.0 TIO N=423 SY=173 1201.7 658.6 196.4 282.4 259.8 270.7 252.0 264.1 273.0 254.2 216.9 208.3 214.8 177.9 222.3 201.4 300.4 220.7 237.7 207.8 242.1 244.3 225.0 196.4 136.5 142.1 111.8 123.5 125.5 140.0 98.2 80.4 85.8 97.8 108.7 81.4 83.4 98.2 138.4 72.9 52.4 72.9 52.4 39.3 28.0 22.4 88.2 56.4 68.6 71.1 41.7 34.3 39.2 24.5 97.8 68.1 52.4 45.4 19.2 41.9 31.4 15.7 118.6 69.2 84.0 64.2 39.5 59.3 29.6 39.5 149.7 79.2 83.6 57.2 41.8 48.4 57.2 24.2 92.8 70.8 64.5 73.2 51.9 51.9 30.7 31.5 46.2 75.1 46.2 80.9 28.9 46.2 17.3 28.9 22.4 31.9 26.2 24.7 33.0 29.9 28.9 16.8 20.6 9.3 11.2 1.9 5.6 3.7 14.7 14.7 7.4 9.8 4.9 4.9 4.9 19.2 21.0 15.7 8.7 3.5 1.7 0 9.9 9.9 19.8 0 14.8 4.9 0 30.8 19.8 4.4 13.2 8.8 4.4 2.2 21.2 11.8 15.7 11.0 8.7 6.3 4.7 11.6 5.8 11.6 11.6 0 11.6 0 1.9 2.5 1.7 9.9 2.2 0.8 0 0 0 0 0 2.2 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.01, Table 2.04 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 1000 人・年あたりの発現例数を示した。 Note: 曝露量で調整した発現頻度は（1000×有害事象発現例数）/（総曝露日数/365.25）により求めた。 2.7.4.2.1.6.1.5. 2.7.4.2.1.6.1.5.1. 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、治療期間中の有害事象の発現頻度は、プラセボ群（11%）と比 較して、UMEC/VI 500/25 μg 群（26%）で高かった。 Apr 09 2014 16:33:30 2.7.4 - p. 216 2.7.4. 臨床的安全性 UMEC/VI 群では SOC が「胃腸障害」ならびに「呼吸器、胸郭および縦隔障害」の有害事 象の発現頻度が高く（UMEC/VI 500/25 μg 群のみ、いずれも 7%）、プラセボ群では「感染 症および寄生虫症」の有害事象の発現頻度が高かった（プラセボ群では 11%、UMEC/VI 500/25 μg 群では 5%）。 2.7.4.2.1.6.1.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、治療期間中の有害事象の発現頻度は、UMEC 62.5 μg QD 群、 UMEC 125 μg QD 群、UMEC 62.5 μg BD 群、UMEC 125 μg BD 群、TIO 群およびプラセボ群 を通じて 16～23%と同程度であった。UMEC 250 μg QD 群、UMEC 500 μg QD 群、UMEC 1000 μg QD 群および UMEC 250 μg BD 群では、有害事象の発現頻度は 30～41%であり、そ の他の治療群よりわずかに高かった。 mITT 集団でよくみられた治療期間中の SOC の有害事象は、「呼吸器、胸郭および縦隔障 害」（すべての治療群で 0～21%）、「神経系障害」（すべての治療群で 3～18%）ならび に「感染症および寄生虫症」（すべての治療群で 0～13%）であった。概して、SOC が「呼 吸器、胸郭および縦隔障害」ならびに「神経系障害」の有害事象の発現頻度は、プラセボ群 と比較して、UMEC の 1 日の総投与量が増えるにつれて増加する傾向がみられた。 2.7.4.2.1.6.1.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験のすべての治療群において、治療期間中の有害事象の発現頻度は全体的に 低かった（4～18%）。もっとも発現頻度が高かったのは、UMEC 125 μg QD 群であった （18%）。有害事象の発現頻度は、プラセボ群で 8%、TIO 群で 4%であったのに対し、 UMEC 125 μg QD 群を除く UMEC 群で 5～12%であった。治療期間中に、UMEC 125 μg QD 群でよくみられた有害事象は、おもに頭痛、味覚異常、副鼻腔炎および鼻咽頭炎であった （2.7.4.2.1.2.1.5.3.）。治療期間中に有害事象の発現頻度が高かった SOC は、「神経系障 害」（プラセボ群で 3%、実薬群では 0～8%）、「感染症および寄生虫症」（プラセボ群で 3%、実薬群では 0～5%）、ならびに「呼吸器、胸郭および縦隔障害」（プラセボ群では発 現なし、実薬群では 0～3%）であった。 2.7.4.2.1.6.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 国内長期投与試験において、治療期間中によくみられた有害事象（発現頻度が 3%以上） の SOC は、「感染症および寄生虫症」（56%）、「呼吸器、胸郭および縦隔障害」（18%）、 「胃腸障害」（16%）、「筋骨格筋および結合組織障害」（13%）、眼障害（9%）および血 管障害（5%）であった（2.7.6.DB2115362 試験の表 6）。 2.7.4.2.1.6.2. 2.7.4.2.1.6.2.1. 治療期間中の治験薬と関連がある器官別有害事象の要約 主要な有効性試験 治療期間中の治験薬と関連がある SOC の有害事象でもっとも発現頻度が高かったのは、 「呼吸器、胸郭および縦隔障害」であり、プラセボ群および TIO 群でそれぞれ 1%および Apr 09 2014 16:33:30 2.7.4 - p. 217 2.7.4. 臨床的安全性 2%であったのに対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群では被験者の 1%未満～3% で報告された。 2.7.4.2.1.6.2.2. 運動耐容能試験 治療期間中の治験薬と関連がある SOC の有害事象でもっとも発現頻度が高かったのは、 「呼吸器、胸郭および縦隔障害」であり、プラセボ群で 2%であったのに対し、UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 25 μg 群では被験者の 0～2%で報告された。 2.7.4.2.1.6.2.3. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 国内長期投与試験で、治療期間中の治験薬と関連がある有害事象の SOC で発現頻度が高 かったのは、「心臓障害」（2%）および「血管障害」（2%）であった。 2.7.4.2.2. 個別有害事象の文章による説明 本承認申請に含まれるすべての死亡例、重篤な有害事象、治験中止または治験薬投与中止 となった有害事象に関する症例の叙述の参照先を表 2.7.4.2-146 に示す。 平成 23 年 1 月 17 日付「新医薬品の総審査期間短縮に向けた申請に係る CTD のフォーマ ットについて」ではすべての死亡および重篤な有害事象の叙述（日本語訳）を 2.7.6.に添付 することとなっているが、すべての事象を添付対象とすると膨大な数となることから、独立 行政法人医薬品医療機器総合機構に事前に質問を行ったところ、死亡および重篤な有害事象 の叙述は「治験薬と関連がある有害事象」のみを対象として 2.7.6.に添付することを提案さ れた。これを受けて死亡および重篤な有害事象の叙述は「治験薬と関連がある有害事象」の みを対象とした。 国内長期投与試験における、有害事象により治験中止に至った被験者の叙述は記載してい ない。 Apr 09 2014 16:33:30 2.7.4 - p. 218 2.7.4. 表 2.7.4.2-146 症例の叙述の記載場所 Study Grouping/ Study Number 主要な有効性試験 DB2113361 DB2113373 DB2113360 DB2113374 長期投与試験 DB2113359 HZC102871 HZC102970 運動耐容能試験 DB2114417 DB2114418 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試 験 AC4115408 AC4113589 B2C111045 HZC112206 HZC112207 安全性を支持するその他の臨床試験 DB2113120 AC4113073 AC4115321 国内長期試験 DB2115362 Apr 09 2014 16:33:31 2.7.4 - p. 219 Narrative Location CSR Section 13 CSR Section 13 CSR Section 12 CSR Section 12 CSR Section 12 CSR Attachment 1 CSR Attachment 1 CSR Section 12 CSR Section 12 CSR Section 13 CSR Section 10 CSR Section 15 CSR Section 11 CSR Section 11 CSR Section 10 CSR Section 13 CSR Section 13 CSR 12.症例の叙述 臨床的安全性 2.7.4. 2.7.4.3. 臨床的安全性 臨床検査値の評価 2.7.4.3.1. 血中グルコースおよびカリウム β2 刺激薬の作用として、低カリウム血症および高血糖が知られており、これらは一般的に 全身曝露に関連がある。投与前の血中グルコース（非空腹時）およびカリウムを臨床検査 （血液学的および血液生化学的）の一環として、主要な有効性試験のスクリーニング時、3 ヵ月目および 6 ヵ月目、UMEC/VI 長期投与試験ではさらに 9 ヵ月目および 12 ヵ月目、運動 耐容能試験では 12 週間の各治験薬投与期間終了時に測定した。臨床開発プログラムにおけ る臨床検査値評価からは、UMEC/VI、UMEC または VI の試験において、臨床的に重要であ り、治験薬と関連があるまたは用量依存的な血中グルコースまたはカリウムへの作用はみら れなかった（2.7.4.3.3.）。さらに、血中グルコースおよびカリウムへの作用に関連する注目 すべき有害事象の評価については 2.7.4.2.1.5.2.に記載した。 2.7.4.3.1.1. 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、血中グルコースおよびカリウムのベースラインからの変動 ［基準値上限（ULN）超に変動、変動なしまたは基準値内に変動、基準値下限未満に変動］ を検討したところ、被験者の大半（83%以上）では、血中グルコース値はベースライン後の どの時点においても変動がないか、または基準値内への変動が認められ、特記すべき変動は みられなかった（2.7.4.3.3.1.1.）。血中グルコースの基準値から高値への変動がみられた被 験者は、プラセボ群で 14%および TIO 群で 13%に対し、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群では 12～15%であった。 ベースライン後のいずれかの時点において血中カリウムの基準値から低値への変動がみら れた被験者は、プラセボ群で 2%および TIO 群で 1%未満に対して、UMEC/VI 群、UMEC 群 および VI 25 μg 群において 1%未満～1%と同程度であった。 全体として、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群のベースライン時、投与後 84 日 目、投与後 168 日目の血中グルコースおよびカリウムの平均値はプラセボ群および TIO 群 と同程度であった。 2.7.4.3.1.2. 2.7.4.3.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 ベースライン後のいずれかの評価時点において、プラセボ群で 24%に対し、UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群のそれぞれ 27%および 29%の被験者で、血中グルコースの 基準値より高い値がみられた。また、いずれの治療群でもわずかな被験者において、血中カ リウムの基準値より低い値がみられた（UMEC 125 μg 群で 2%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 1% 未満、プラセボ群で 1%）。 2.7.4.3.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 投与後 12、28 週目および投与 52 週目における血中グルコースの平均値および中央値に、 ベースラインからの変動はほとんどみられなかった。被験者の大半（82%）では、血中グル Apr 09 2014 16:33:31 2.7.4 - p. 220 2.7.4. 臨床的安全性 コース値はベースライン後のいずれの時点においてもベースラインからの変動がないか、ま たは基準値内への変動が認められた。投与後 12、28 週および 52 週の投与前時点における血 中カリウムの平均値および中央値に、ベースラインからの変動はほとんどみられなかった。 被験者の大半（92%）では、血中カリウム値はベースライン後のいずれの時点においてもベ ースラインからの変動がないか、または基準値内への変動が認められた。 2.7.4.3.1.3. 運動耐容能試験 被験者の大半（86～90%）では、血中グルコース値はベースライン後のいずれの時点にお いてもベースラインからの変動がないか、または基準値内への変動が認められた （2.7.4.3.3.3.1.）。血中グルコースの高値への変動は、プラセボ群で 8%に対して、すべての 実薬群で 6～10%の被験者にみられた。 ベースライン後のいずれかの時点において、血中カリウムがベースラインから低値へ変動 した被験者は、プラセボ群で 1%未満、すべての実薬群でも 0～1%と非常に少なく、すべて の実薬群で同程度であった。 全体として、ベースラインおよび投与後 12 週目の UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群における血中グルコースの平均値およびカリウムの平均値は、プラセボ群と同程度 であった。 2.7.4.3.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 2.7.4.3.1.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 14 本の併合対象の COPD 臨床試験では、血中グルコースおよびカリウムのデータの併合 は行わなかった。 2.7.4.3.1.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試験 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試験における血中グ ルコースおよびカリウムのデータを以下に記述した。 2.7.4.3.1.4.2.1. AC4115408 試験 基準値を用いて血中グルコースおよびカリウムの評価を行ったところ、ベースラインから の変動がみられた被験者の割合に、治療群を通して明らかな傾向は認められなかった。血液 生化学的検査のうち、血中グルコースでは、基準値から高値（11～14%）および低値（3～ 10%）への変動がよくみられた。血中グルコースまたはカリウムの変動に、治療または用量 に関連した明確な傾向は認められなかった。 2.7.4.3.1.4.2.2. AC4113589 試験 被験者の大半において、投与後 14 日目および投与後 29 日目の血中グルコース値およびカ リウム値は基準値内であるか、もしくは基準値内へ変動した。投与後 14 日目に、プラセボ 群で 17%に対し、UMEC 群で 7～9%の被験者に血中グルコースの高値への変動がみられた。 Apr 09 2014 16:33:31 2.7.4 - p. 221 2.7.4. 臨床的安全性 この変動は投与後 29 日目にもみられた。投与後 29 日目に、プラセボ群で 1%に対し、 UMEC 500 μg 群の 5%の被験者に血中カリウムの高値への変動がみられた。血中グルコース またはカリウムの変動に、治療または用量に関連した明確な傾向はみられなかった。 2.7.4.3.1.4.2.3. B2C111045 試験 被験者の大半において、投与後 14 日目（90%以上）および投与後 28 日目（90%以上）の 血中グルコースまたはカリウムの値は、ベースラインからの変動がないか、または基準値内 への変動が認められた。高値への変動がよくみられた血液生化学的検査項目は血中グルコー ス（投与後 14 日目で 1～9%、および投与後 28 日目で 2～8%）であった。血中グルコース またはカリウムの変動に、治療または用量に関連した明確な傾向はみられなかった。 2.7.4.3.1.4.2.4. HZC112206 および HZC112207 試験 投与後 84 日目の投与前および投与後 30 分において、血中グルコースの平均値および中央 値に、ベースラインからの変動はほとんどみられなかった。投与後 168 日目の血中グルコー ス値もベースラインおよび投与後 84 日目と同様であった。基準値を用いて血中グルコース の評価を行ったところ、血中グルコースのベースラインからの変動はプラセボ群と同様であ った。これらの肺機能試験の 24 週間の治療期間において、治療に関連したグルコースへの 作用はみられなかった。 投与後 84 日目の投与前および投与後 30 分において、血中カリウムの平均値および中央値 に、ベースラインからの変動はほとんどみられなかった。投与後 168 日目の血中カリウム値 もベースラインおよび投与後 84 日目と同様であった。基準値を用いて血中カリウムの評価 を行ったところ、血中カリウムのベースラインからの変動はプラセボ群と同様であった。24 週間の治療期間において、治療に関連した血中カリウムへの作用はみられなかった。 2.7.4.3.1.5. 2.7.4.3.1.5.1. その他の支持する試験 DB2113120 試験 被験者の大半（78～89%）において、投与後 14 日目および投与後 28 日目の血中グルコー ス値はベースラインからの変動がないか、または基準値内への変動が認められた。投与後 14 日目および投与後 28 日目の血中グルコースの高値への変動は、プラセボ群においてそれ ぞれ 22%および 11%の被験者でみられたのに対して、UMEC/VI 群においてそれぞれ 10%お よび 3%の被験者でみられた。 ベースライン後のいずれかの時点において、ベースラインからのカリウムの低値への変動 がみられた被験者は、プラセボ群では報告されず、UMEC/VI 群において 3%であった。 2.7.4.3.1.5.2. AC4113073 試験 被験者の大半（81～93%）において、投与後 14 日目の血中グルコース値はベースライン からの変動がないか、または基準値内への変動が認められた。投与後 14 日目の血中グルコ Apr 09 2014 16:33:32 2.7.4 - p. 222 2.7.4. 臨床的安全性 ースの高値への変動は、プラセボ群で 6%に対して、UMEC 群で 3～19%の被験者にみられ た。 投与後 14 日目に、ベースラインからの血中カリウムの低値への変動がみられた被験者は、 プラセボ群で 1%であり UMEC 群ではみられなかった。 2.7.4.3.1.5.3. AC4115321 試験 被験者の大半（82～95%）において、投与後 7 日目の血中グルコース値は、ベースライン からの変動がないか、または基準値内への変動が認められた。投与後 7 日目におけるグルコ ースの高値への変動は、プラセボ群で 10%に対して、UMEC 群で 4～11%の被験者でみられ た。 投与後 7 日目のベースラインからの血中カリウムの低値への変動がみられた被験者は、プ ラセボ群では報告されず、UMEC 群では 2%以下であった。 2.7.4.3.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、投与後 52 週目／中止時の血中グルコースの平均値および中央値にベー スラインからの変動はみられなかった。また、血中グルコース値のベースラインからの推移 に関して、投与後 52 週目／中止時において、基準値内から高値への変動がみられた被験者 は 16%、低値から高値への変動がみられた被験者はなかった。 投与後 52 週目／中止時の血中カリウムの平均値および中央値にベースラインからの変動 はみられず、被験者の大半（97%）において基準値内であった。また血中カリウムのベース ラインからの推移に関して、投与後 52 週目／中止時において、基準値内から低値への変動 がみられた被験者は 1%未満、高値から低値への変動はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:32 2.7.4 - p. 223 2.7.4. 2.7.4.3.2. 臨床的安全性 肝事象 治験依頼者が規定した肝機能検査値に基づく中止および追跡調査基準（以下参照）は、事 前に設定され、被験者の安全性を確保し肝事象の病因を評価するためにデザインされた。こ れらの基準は、治験実施計画書ごとに定めた。肝機能検査値に基づく中止基準に合致した場 合、各治験実施計画書に従って被験者の状態を評価するために追跡調査を実施することとし た。 GSK では以下のように第Ⅲ～Ⅳ相における肝機能検査値［アラニンアミノトランスフェ ラーゼ（ALT）およびビリルビン］に関する標準的な中止基準［ULN または国際標準比 （INR）を使用］を設けている： ALT が ULN の 3 倍以上かつビリルビンが ULN の 2 倍以上（直接ビリルビンが 35% 超）（または、INR が測定されている場合、ALT が ULN の 3 倍以上かつ INR が 1.5 超） ALT が ULN の 8 倍以上 ULN の 5 倍以上、8 倍未満の ALT が 2 週間以上持続 肝炎に関連すると考えられる症状あるいは過敏症の症状（例：疲労、悪心、嘔吐、右上 腹部の疼痛または圧痛、発熱、発疹または好酸球増加など）の発現または悪化を伴う場 合は ALT が ULN の 3 倍以上 ALT が ULN の 5 倍以上、8 倍未満であり、週 1 回の頻度での追跡調査を 2 週間を超え て実施できない 事象が重篤な有害事象の基準を満たしている場合には、肝事象および重篤な有害事象とし て報告する。また、ALT が ULN の 3 倍以上であり、ビリルビンが ULN の 2 倍以上（直接 ビリルビンが 35%超）（または INR が測定されている場合、ALT が ULN の 3 倍以上かつ INR が 1.5 超）である事象（「Hy's Law」）を発現した場合、即座に治験薬を中止し重篤な 有害事象として報告することとした。 なお、検査が可能な場合、ビリルビン分画を行うこととした。検査が不可能な場合、尿検 査で、直接ビリルビンの上昇を示し、肝疾患を示唆する尿中ビリルビンの存在を確認するこ ととした。検査ができず、被験者が中止基準（総ビリルビンが ULN の 2 倍）に合致した場 合も、当該事象は重篤な有害事象として報告することとした。INR 値が得られた場合、重篤 な有害事象報告に記載することとした。1.5 超の INR 上昇は重度の肝障害とみなした。 GSK では以下のように第Ⅰ～Ⅱ相における肝機能検査値に関する標準的な中止基準を設 けている： ALT が ULN の 3 倍以上かつビリルビンが ULN の 2 倍以上（直接ビリルビンが 35% 超）（または、INR が測定されている場合、ALT が ULN の 3 倍以上かつ INR が 1.5 超） ALT が ULN の 5 倍以上 肝炎に関連すると考えられる症状あるいは過敏症の症状（例：疲労、悪心、嘔吐、右上 腹部の疼痛または圧痛、発熱、発疹または好酸球増加など）の発現または悪化を伴う場 合は ALT が ULN の 3 倍以上 Apr 09 2014 16:33:32 2.7.4 - p. 224 2.7.4. 臨床的安全性 ULN の 3 倍以上の ALT が 4 週間以上持続 ALT が ULN の 3 倍以上であり、週 1 回の頻度での追跡調査を 4 週間実施できない 重篤な有害事象の基準を満たしている場合には、肝事象および重篤な有害事象として報告 する。また、ALT が ULN の 3 倍以上であり、ビリルビンが ULN の 2 倍以上（直接ビリル ビンが 35%超）または INR が測定されている場合で、ALT が ULN の 3 倍以上かつ INR が 1.5 超である事象（「Hy's Law」）を発現した場合、即座に治験薬を中止し重篤な有害事象 として報告することとした。 なお、検査が可能な場合、ビリルビン分画を検査することとした。検査が不可能な場合、 尿検査で、直接ビリルビンの上昇を示し、肝疾患を示唆する尿中ビリルビンの存在を確認す ることとした。 さらに、肝機能異常に関連した有害事象は以下の PT を用いて評価した： アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 血中ビリルビン増加 抱合ビリルビン増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ 肝酵素上昇 肝機能検査異常 全体として、UMEC/VI、UMEC または VI の試験では肝関連の問題は認められなかった。 わずかに認められた肝機能異常は、ほとんどの場合一過性のものか、または併発している疾 患または併用薬の影響によるものであった。 2.7.4.3.2.1. 主要な有効性試験 GSK の第Ⅲ～Ⅳ相における肝機能検査値に関する標準的な中止基準を参考として、主要 な有効性試験における肝機能検査値の臨床的に問題となる可能性がある値を定めた。この値 は UMEC/VI、UMEC または VI に関する前臨床試験での問題点や薬理学的問題点から決定 したものではない。 2.7.4.3.2.1.1. 肝機能検査値の中止基準 主要な有効性試験において、治験責任医師により、3 例（UMEC 62.5 μg 群 1 例、UMEC 125 μg 群 1 例および TIO 群 1 例）の被験者に、事前に設定した中止基準に合致する肝事象 が認められ、すべての被験者が試験を中止した。これらの事象の簡潔な叙述を以下に示した。 被験者番号 4（DB2113373 試験の UMEC 62.5 μg 群、71 歳白人男性）は、投与 48 日目に ALT（254 U/L）、総ビリルビン（153 μmol/L）、直接ビリルビン（102 μmol/L）および INR 値（1.7）の増加を示し、事前に設定した肝機能検査値の中止基準に合致した。これらの臨 Apr 09 2014 16:33:33 2.7.4 - p. 225 2.7.4. 臨床的安全性 床検査は被験者が発現した重篤な有害事象（重度の慢性胆嚢炎および重度の急性腎不全）に よる入院時に実施した。被験者はこの重篤な有害事象により治験を中止した。治験責任医師 はこの重篤な有害事象はいずれも治験薬と関連がないと判断した。肝機能検査値増加に伴う 肝生検は実施せず、肝造影も実施しなかった。被験者の肝機能検査値は 17 日後の退院時に は基準値内または基準値近くまで戻っていたが（ALT は 19 U/L、総ビリルビンは 22 μmol/L、 直接ビリルビンは 7 μmol/L）、INR は 1.6 に上昇したままであった。スクリーニング時の被 験者の ALT、総ビリルビンおよび直接ビリルビンの値は基準値内であった。特記すべきこ ととして、スクリーニング時の当該被験者の合併症には慢性胆嚢炎が含まれていた。その他 の合併症は、心臓障害、狭心症、高血圧、胆石症、胆嚢疾患または胆道系疾患、および良性 前立腺肥大であった。当該事象発現時の併用薬は、COPD のための FP、高血圧および狭心 症のためのクロルタリドン、狭心症のためのジピリダモール、高血圧のためのロサルタンお よび良性前立腺肥大のための prostamol であった。 被験者番号 2565（DB2113374 試験の UMEC 125 μg 群、71 歳白人男性）は、投与 28 日目 に ALT（303 U/L）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（211 U/L）、総ビ リルビン（127 μmol/L）および直接ビリルビン（72 μmol/L）の増加を示し、事前に設定した 肝機能検査値の中止基準に合致した。同日、被験者はファーター膨大部の悪性新生物が確認 された。この有害事象は重篤および重度で治験薬と関連がないと判断され、被験者は治験を 中止した。スクリーニング時の被験者の ALT、AST、総ビリルビンおよび直接ビリルビンの 値は基準値内であった（それぞれ 17 U/L、18 U/L、7 μmol/L および 2 μmol/L）。γ-グルタミ ルトランスフェラーゼ（GGT）の値もスクリーニング時は基準値内（51 U/L）であったが、 投与 28 日目に上昇（739 U/L）した。 被験者番号 1375（DB2113374 試験の TIO 群、60 歳アフリカ系アメリカ人男性）は、中等 度、非重篤な有害事象であるアラニンアミノトランスフェラーゼ増加を発現し、この有害事 象が事前に設定した肝機能検査値の中止基準に合致したため治験を中止した。この有害事象 は、治験責任医師により治験薬と関連があると判断され、55 日後に回復した。スクリーニ ング時の被験者の ALT（17 U/L）、AST（25 U/L）、総ビリルビン（10 μmol/L）および GGT（39 U/L）の値は基準値内であった。投与 84 日目において、ALT および AST の値は上 昇を示した（それぞれ 188 U/L および 172 U/L）。ALT および AST の値は増加し続け、肝事 象の初回来院時には ALT および AST の値はそれぞれ 351 U/L および 323 U/L であった。被 験者はその後毎週の追跡調査を受け、ALT および AST の値は基準値内に戻った（経時的な ALT 値：367 U/L、193 U/L、77 U/L、41 U/L、32 U/L および 23 U/L；経時的な AST 値： 361 U/L、177 U/L、58 U/L、53 U/L、53 U/L、48 U/L および 32 U/L）。生検は実施されず、 肝造影では異常は認められなかった。毎週のアルコール摂取量の平均値は 6 単位であった。 被験者は慢性 B 型肝炎の合併症があった。併用薬は膝の変形性関節症のためのイブプロフ ェンであった。 2.7.4.3.2.1.2. 有害事象として報告された肝機能検査値異常 主要な有効性試験において、有害事象として報告された肝機能検査値異常を表 2.7.4.3-1 に要約した。γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加は、他の有害事象として報告された肝機 Apr 09 2014 16:33:33 2.7.4 - p. 226 2.7.4. 臨床的安全性 能検査値異常（1～2 例でみられた）よりも多かった。これらの有害事象の発現頻度はプラ セボ群を含むすべての治療群で 1%未満であった。治療または用量に関連した肝機能検査値 への明確な影響は認められなかった。 表 2.7.4.3-1 治療期間中の有害事象として報告された肝機能検査値異常の治療群ごとの 要約（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、 ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI TIO VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 Preferred Term N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 N=423 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増 加 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 抱合ビリルビン増加 2 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 γ－グルタミルトランスフェラーゼ 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 肝酵素上昇 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 肝機能検査異常 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.3.2.2. 2.7.4.3.2.2.1. 2.7.4.3.2.2.1.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 肝機能検査値の中止基準 長期安全性試験の DB2113359 試験において、事前に設定した第Ⅲ～Ⅳ相における肝機能 検査値の中止基準に合致した被験者はみられなかった（2.7.4.3.2.）。 2.7.4.3.2.2.1.2. 有害事象として報告された肝機能検査値異常 長期安全性試験において、有害事象として報告された肝機能検査値異常を表 2.7.4.3-2 に 要約した。これらの有害事象の発現頻度はプラセボ群を含むすべての治療群で 1%未満であ った。治療または用量に関連した肝機能検査値への明確な影響は認められなかった。 Apr 09 2014 16:33:33 2.7.4 - p. 227 2.7.4. 表 2.7.4.3-2 臨床的安全性 治療期間中の有害事象として報告された肝機能検査値異常の治療群ごとの 要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=109 N=227 N=226 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 Placebo Preferred Term アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 肝酵素上昇 Source: DB21133359 CSR Table 7.03 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.3.2.2.2. 2.7.4.3.2.2.2.1. HZC102871 および HZC102970 試験 肝機能検査値の中止基準 これらの試験の VI 25 μg 群で、事前に設定した第Ⅲ～Ⅳ相における肝機能検査値の中止基 準に合致して試験を中止した被験者はみられなかった（2.7.4.3.2.）。 これらの試験の VI 25 μg 群で、各試験の電子症例報告書にて治験責任医師により数例の肝 事象が報告されていた。しかし、これらの被験者の症例の叙述に記載された臨床検査値は GSK が事前に設定した肝機能検査値の中止基準に合致していなかった。症例の叙述は各試 験の CSR に記載されている。 2.7.4.3.2.2.2.2. 有害事象として報告された肝機能検査値異常 HZC102871 および HZC102970 試験において、有害事象として報告された肝機能検査値異 常を表 2.7.4.3-3 に要約した。これらの有害事象の発現頻度は 1%未満であった。 表 2.7.4.3-3 治療期間中の有害事象として報告された肝機能検査値異常の治療群ごとの 要約（HZC102871 および HZC102970 試験、ITT 集団） Preferred Term アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 肝酵素上昇 肝機能検査異常 Number (%) of Subjects VI 25 N=818 2 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.22 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.3.2.3. 2.7.4.3.2.3.1. 運動耐容能試験 肝機能検査値の中止基準 運動耐容能試験において、事前に設定した第Ⅲ～Ⅳ相における肝機能検査値の中止基準に 合致して試験を中止した被験者はみられなかった（2.7.4.3.2.）。 Apr 09 2014 16:33:33 2.7.4 - p. 228 2.7.4. 2.7.4.3.2.3.2. 臨床的安全性 有害事象として報告された肝機能検査値異常 2 例（プラセボ群で 1 例および UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 1 例）に、有害事象として肝酵素 上昇および γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加がそれぞれ 1 件ずつみられた（表 2.7.4.3-4）。 表 2.7.4.3-4 治療期間中の有害事象として報告された肝機能検査値異常の治療群ごとの 要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo Preferred Term γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 肝酵素上昇 N=321 0 1 (<1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=282 N=272 N=89 N=91 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 VI 25 N=140 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.03 MedDRA/J Ver. 15.0 2.7.4.3.2.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験で、有害事象であるアラニンアミノトランスフェラーゼ、ア スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、血中ビリルビン増加および γ-グルタミルトランス フェラーゼは、1 つの治療群において 1～2 例（1%未満）にみられた。肝機能検査異常は、3 つの治療群において 1 例（1%未満）にみられた（表 2.7.4.3-5）。他の有害事象の発現頻度 はプラセボ群を含むすべての治療群で 1%未満であった。 表 2.7.4.3-5 治療期間中の有害事象として報告された肝機能検査値異常の治療群ごとの 要約（併合対象の COPD 臨床試験、ITT 集団） Preferred Term アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 抱合ビリルビン増加 血中ビリルビン増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 γ－グルタミルトランスフェラーゼ 肝酵素上昇 肝機能検査異常 Number (%) of Subjects Placebo UMEC/ UMEC/ UMEC UMEC VI VI VI 62.5 125 25 62.5/25 125/25 N=1637 N=1124 N=1330 N=576 N=1087 N=2501 3 (<1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 4 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 0 0 0 3 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 5 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.01 MedDRA/J Ver.15.0 Apr 09 2014 16:33:34 2.7.4 - p. 229 0 0 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 3 (<1) 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 7 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 1 (<1) TIO N=423 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 3 (<1) 0 1 (<1) 0 2.7.4. 2.7.4.3.2.5. 2.7.4.3.2.5.1. 臨床的安全性 その他の支持する試験 DB2113120 試験 DB2113120 試験において、肝機能検査値の臨床的に問題となる可能性がある値を定めた。 「臨床的に問題となる可能性がある値」を、ALT、AST およびアルカリホスファターゼは ULN の 3 倍、総ビリルビンは ULN の 1.5 倍とした。治療期間中に肝機能検査値のベースラ インからの変動がこの値に達した被験者はみられなかった。 2.7.4.3.2.5.2. AC4113073 試験 GSK の第Ⅰ～Ⅱ相における肝機能検査値に関する標準的な中止基準を参考として、 AC4113073 試験において、肝機能検査値の臨床的に問題となる可能性がある値を定めた （2.7.4.3.2.）。1 例の被験者に「臨床的に問題となる可能性がある」肝事象がみられたが、 UMEC 投与中の肝機能検査値の変動に明確な傾向はみられなかった。 被験者番号 200106 において、第 2 期の治験薬投与期間（UMEC 500 μg 1 日 1 回投与）の 投与 14 日目（2010 年 11 月 30 日）に、肝事象（ALT が ULN の 5 倍超）がみられ、2010 年 11 月 30 日に被験者は治験を中止した。被験者の ALT は 281 U/L（基準値：0～48）、AST は 186 U/L（基準値：0～55）、アルカリホスファターゼは 385 U/L（基準値：20～125）お よび GGT は 837 U/L（基準値：0～75）であった。ビリルビンの増加はみられなかった。ウ イルス血清検査、抗核抗体ならびに抗アクチンおよび抗肝／腎ミクロソーム抗体検査は陰性 であった。肝超音波検査の結果に、小嚢胞 1 件を除いて基本的に顕著なものはみられなかっ た。この被験者には症状はみられず、アルコール摂取の習慣はなく、発現の直前に併用薬の 変更もなかった。治験責任医師は有害事象の原因を特定できなかった。被験者に 2 ヵ月の追 跡調査の期間中も症状はみられなかった。追跡調査の期間中に、ALT、AST およびアルカリ ホスファターゼの値は徐々に減少し（ビリルビンは事象発現時より基準値内であった）、被 験者が退院した 2011 年 1 月 27 日までに約半分になった（ALT は 119、AST は 68、アルカ リホスファターゼは 271）。この事象は、治験責任医師により治験薬と関連がないと判断さ れたため有害事象としては報告されず、試験中止の理由は中止基準に合致したためであった。 2.7.4.3.2.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、肝機能検査値の臨床的に問題となる可能性がある値を事前に規 定した。肝機能検査値の中止基準に合致した被験者はみられなかった。 2.7.4.3.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） DB2115362 試験において、肝機能検査値に基づく中止および追跡調査基準を事前に規定し た。肝機能検査値に基づく中止基準に合致した被験者はみられなかった。肝機能異常に関連 した有害事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加およびアスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加の各 2 例（2%）、血中アルカリホスファターゼ増加および γ－グルタミ ルトランスフェラーゼ増加の各 1 例（1%未満）であった。 Apr 09 2014 16:33:34 2.7.4 - p. 230 2.7.4. 2.7.4.3.3. 臨床的安全性 血液学的検査および血液生化学的検査 2.7.4.3.3.1. 2.7.4.3.3.1.1. 主要な有効性試験 血液生化学的検査 すべての血液生化学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、 被験者の大半（83%以上）はベースラインから変化なしまたは基準値内への変動であった。 ベースライン後のいずれかの評価時点において、基準値から高値または低値への変動がよく みられた臨床検査項目は、重炭酸塩（低値）、クレアチニン（低値）およびグルコース（高 値）であったが、異常値を示した被験者の割合は低く（すべての治療群において 15%以下）、 すべての治療群を通じて同程度であった。ベースライン後のいずれかの評価時点において、 血液生化学的検査値のベースラインからの基準値外への変動がみられた被験者の割合に、治 療に関連した明らかな差は認められなかった。全体で、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群における血液生化学的検査値の変動の傾向はプラセボ群および TIO 群と同様であっ た。 2.7.4.3.3.1.2. 血液学的検査 すべての血液学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、被験 者の大半（84%以上）はベースラインからの変化なしまたは基準値内への変動であった。ベ ースライン後のいずれかの評価時点において、基準値から高値または低値への変動がよくみ られた臨床検査項目は、好酸球（低値）、リンパ球（低値）および分葉核好中球（高値）で あったが、異常値を示した被験者の割合は全体的に低く（13%以下）、すべての治療群を通 じて同程度であった。ベースライン後のいずれかの評価時点において、血液学的検査値のベ ースラインからの基準値外への変動がみられた被験者の割合に、治療に関連した明らかな差 は認められなかった。全体で、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群における血液学的 検査値の変動の傾向はプラセボ群および TIO 群と同様であった。 2.7.4.3.3.2. 2.7.4.3.3.2.1. 2.7.4.3.3.2.1.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 血液生化学的検査 ベースライン時の基準値内の値からベースライン後（ベースライン後の規定の来院、規定 外の来院および早期中止時の来院を含む）に基準値から高値または低値への変動がみられた 被験者の割合は、クレアチンキナーゼ（CK）を除くすべての血液生化学的検査において治 療群を通じて同程度であった。UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群において、ベ ースライン後に CK が基準値から高値へ変動した被験者の割合は、プラセボ群と比較して高 かった（UMEC 125 μg 群：11%、UMEC/VI 125/25 μg 群：12%、プラセボ群：6%）が、クレ アチンキナーゼ増加の有害事象は本試験ではみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:34 2.7.4 - p. 231 2.7.4. 2.7.4.3.3.2.1.2. 臨床的安全性 血液学的検査 ベースライン時の基準値内の値からベースライン後に基準値から高値または低値への変動 がみられた被験者の割合は、すべての血液学的検査において治療群を通じて同程度であった。 2.7.4.3.3.2.2. 2.7.4.3.3.2.2.1. HZC102871 および HZC102970 試験 血液生化学的検査 すべての血液生化学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、 VI 25 μg 群の被験者の大半（88%以上）はベースラインからの変化なしまたは基準値内への 変動であった。投与 12、28 週目および投与 52 週目において、治療により血液生化学的検査 値のベースラインからの基準値外への変動がみられた被験者の割合に影響はみられなかった。 血液生化学的検査値の異常がみられた被験者の割合は低く、治療群を通じて同程度であった。 2.7.4.3.3.2.2.2. 血液学的検査 すべての血液学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、VI 25 μg 群の被験者の大半（79%以上）はベースラインからの変化なしまたは基準値内への変 動であった。投与 12、28 週目および投与 52 週目において、血液学的検査値のベースライン からの基準値外への変動がみられた被験者の割合に治療に関連した影響はみられなかった。 血液学的検査値の異常がみられた被験者の割合は低く、治療群を通じて同程度であった。 2.7.4.3.3.3. 2.7.4.3.3.3.1. 運動耐容能試験 血液生化学的検査 すべての血液生化学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、 被験者の大半（86%以上）はベースラインからの変化なしまたは基準値内への変動であった。 ベースライン後に、基準値から高値または低値への変動がよくみられた臨床検査項目は、ク ロール（高値）およびグルコース（高値）であったが、異常値を示した被験者の割合は低か った（すべての治療群において 10%以下）。ベースライン後に血液生化学的検査値のベース ラインから基準値外へ変動がみられた被験者の割合に、治療に関連した明らかな差は認めら れなかった。全体に、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群における血液生化学的検査 値の変動の傾向はプラセボ群と同程度であった。 2.7.4.3.3.3.2. 血液学的検査 すべての血液学的検査値に関して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、被験 者の大半（89%以上）はベースラインからの変化なしまたは基準値内への変動であった。ベ ースライン後に、基準値から高値または低値への変動がよくみられた臨床検査項目は、分葉 核好中球（高値）および総好中球（高値）であったが、異常値を示した被験者の割合は低か った（すべての治療群において 10%以下）。ベースライン後に血液学的検査値のベースライ ンから基準値外へ変動のみられた被験者の割合に、治療に関連した明らかな差は認められな Apr 09 2014 16:33:35 2.7.4 - p. 232 2.7.4. 臨床的安全性 かった。全体に、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群における血液学的検査値の変動 の傾向はプラセボ群と同程度であった。 2.7.4.3.3.4. 2.7.4.3.3.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 14 本の併合対象の COPD 臨床試験において臨床検査値は併合しなかった。 2.7.4.3.3.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試験 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試験の結果を以下に 記述した。 2.7.4.3.3.4.2.1. AC4115408 試験 すべての血液生化学的検査値および血液学的検査値において、ベースライン、投与 28 日 目および投与 84 日目の平均値は治療群を通じて同程度であった。同様に、すべての血液生 化学的検査値または血液学的検査値において、ベースラインからの変動は少なかった。 すべての治療群において、血液生化学的検査値および血液学的検査値はベースラインにお いても、ベースライン後のいずれの評価時点においても被験者の大半（それぞれ 75%以上、 64%以上）で基準値内であった。 ベースライン後のいずれかの評価時点においても、血液生化学的検査値および血液学的検 査値のベースラインから基準値外へ変動がみられた被験者の割合に、治療群を通じて明らか な傾向はみられなかった。 2.7.4.3.3.4.2.2. AC4113589 試験 各治療群の血液生化学的検査値および血液学的検査値は、被験者の大半においてベースラ インで基準値内であり、投与 14 日目および投与 29 日目においてベースラインから変動はほ とんどがみられなかった。治療または用量に関連した傾向はみられず、異常値のみられた被 験者の割合はプラセボ群および UMEC 群間で同程度であった。血液生化学的検査または血 液学的検査において、基準値から高値または低値への変動がよくみられた臨床検査項目は、 グルコースであり（2.7.4.3.1.4.2.2.）、臨床的に問題となる可能性がある、治療または用量に 関連した傾向はみられなかった。 2.7.4.3.3.4.2.3. B2C111045 試験 血液生化学的検査を実施した各治療群の被験者の 78%以上および血液学的検査を実施した 被験者の 77%以上が、スクリーニング時、投与後 14 日目および投与後 28 日目において基準 値内であった。ベースライン後のいずれの評価時点においても、被験者の多くの血液生化学 的検査値および血液学的検査値は、ベースラインからの変化なしまたは基準値内への変動で あった。血液生化学的検査において、基準値から高値または低値への変動がよくみられた臨 床検査項目は、カルシウム（低値）、クロール（高値）およびグルコース（高値）であり、 Apr 09 2014 16:33:35 2.7.4 - p. 233 2.7.4. 臨床的安全性 血液学的検査において、基準値から高値または低値への変動がよくみられた臨床検査項目は、 好酸球（高値）、ヘマトクリット（低値）、ヘモグロビン（低値）、平均赤血球ヘモグロビ ン濃度（低値）および赤血球（低値）であった。好酸球では、プラセボ群と比較して実薬群 における基準値から高値への変動がみられた被験者の割合が高かったが、その他の臨床検査 項目の変動において、治療または用量に関連した明らかな傾向は認められなかった。 2.7.4.3.3.4.2.4. HZC112206 および HZC112207 試験 2.7.4.3.3.4.2.4.1. 血液生化学的検査 6 ヵ月間肺機能試験において、VI 25 μg 群およびプラセボ群の被験者の大半で血液生化学 的検査値はベースラインから変化なしまたは基準値内への変動であった。ベースラインと比 較して、投与 84 日目および投与 168 日目における血液生化学的検査値が基準値外であった 被験者の割合に、治療による影響はみられなかった。血液生化学的検査の異常値のみられた 被験者の割合は低く、治療期間を通して同程度であった。ベースライン後のいずれの評価時 点においても、血液生化学的検査値において基準値外の値がみられた被験者の割合に、プラ セボ群および VI 25 μg 群間で特記すべき差は認められなかった。 2.7.4.3.3.4.2.4.2. 血液学的検査 被験者の大半において、血液学的検査値はベースラインから変化なしまたは基準値内への 変動であった。ベースラインと比較して、投与 84 日目および投与 168 日目における血液学 的検査値が基準値外であった被験者の割合に、治療群間の差はみられなかった。血液学的検 査異常値のみられた被験者の割合は低く、治療期間を通して同程度であった。ベースライン 後のいずれの評価時点においても、血液学的検査値において基準値外の値がみられた被験者 の割合に、プラセボ群および VI 25 μg 群間で特記すべき差は認められなかった。 2.7.4.3.3.5. 2.7.4.3.3.5.1. その他の支持する試験 DB2113120 試験 臨床検査値（血液生化学的検査値および血液学的検査値）において、治療群間に臨床的に 重要な違いはみられなかった。 投与 14 日目または投与 28 日目において、UMEC/VI 500/25 μg 群またはプラセボ群の血液 生化学的検査値または血液学的検査値のベースラインからの変動は小さかった。 2 つの治療群の各被験者の 67%以上において、ベースライン時、投与 14 日目および投与 28 日目の血液生化学的検査値は基準値内であった。投与 14 日目および投与 28 日目におい て、各治療群の被験者の 78%以上で、血液生化学的検査値はベースラインから変化なしまた は基準値内への変動であった。 2 つの治療群の被験者のそれぞれ 63%以上において、ベースライン時、投与 14 日目およ び投与 28 日目の血液学的検査値は基準値内であった。投与 14 日目では被験者の 56%以上、 投与 28 日目では被験者の 78%以上で、血液学的検査値はベースラインから変化なしまたは 基準値内への変動であり、2 つの治療群で同程度であった。 Apr 09 2014 16:33:35 2.7.4 - p. 234 2.7.4. 2.7.4.3.3.5.2. 臨床的安全性 AC4113073 試験 本試験のいずれの UMEC 群でも臨床検査値（血液学的検査値、血液生化学的検査値およ び尿検査値）に臨床的に問題となる傾向は認められなかった。 2.7.4.3.3.5.3. AC4115321 試験 ベースライン後のいずれの評価時点においても、血液生化学的検査値または血液学的検査 値のベースラインから基準値外へ変動がみられた被験者の割合に、治療群を通じて明確な傾 向は認められなかった。 2.7.4.3.3.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、アルブミンでは、ベースラインにおいて基準値を下回った例数が 14 例 （11%）であったのに対し、投与 52 週／中止時に基準値を下回った例数が 26 例（21%）で あった。なお、治療期間をとおしてアルブミンの平均値に変動はみられなかった。その他の 臨床検査項目では、各評価時においてベースラインと比較し基準値から外れた例数（%）の 変化はほとんどみられなかった。 また、治療期間をとおして有害事象として個々の被験者で報告された関連する臨床検査 （SOC）の事象（PT）は、血中尿酸増加および前立腺特異性抗原増加が各 3 例（2%）、ア ラニンアミノトランスフェラーゼ増加およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 が各 2 例（2%）、血中アルカリホスファターゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、便潜血陽性および白血球数増加が各 1 例（<1%） であった。 2.7.4.4. 2.7.4.4.1. 2.7.4.4.1.1. バイタルサイン、身体的所見および安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン 主要な有効性試験 バイタルサインのベースラインからの平均変化量の最大値または最小値は小さく、すべて の治療群を通じて同程度であった（表 2.7.4.4-1）。 Apr 09 2014 16:33:36 2.7.4 - p. 235 2.7.4. 表 2.7.4.4-1 臨床的安全性 バイタルサインのベースラインからの変化量（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 Maximum Post-baseline a Change from Baseline in Systolic BP (mmHg) n 555 842 832 418 629 Mean 13.2 (11.80) 13.4 (11.71) 12.8 (11.83) 13.2 (12.86) 14.0 (12.82) (SD) Minimum Post-baseline a Change from Baseline in Diastolic BP (mmHg) n 555 842 832 418 629 Mean -9.5 (8.21) -9.1 (8.16) -9.2 (7.77) -9.2 (7.97) -9.7 (8.33) (SD) a Maximum Post-baseline Change from Baseline in Pulse Rate (beats per minute) n 555 842 832 418 629 Mean 9.9 (9.22) 9.3 (8.47) 9.8 (9.07) 10.1 (9.21) 9.9 (9.38) (SD) VI 25 N=1034 N=423 1034 423 13.0 (12.24) 12.5 (11.64) 1034 423 -9.4 (8.10) -8.9 (7.58) 1034 423 9.6 (8.88) 9.9 (8.71) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.03 BP：血圧 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の 測定値であった。 a. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 全体として、バイタルサインのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（LS Mean） は治療期間中のすべての治療群の投与前および投与後の評価時点で小さかった（表 2.7.4.4-2）。 投与前および投与後 10 分および投与後 45 分のバイタルサインにおいて、プラセボ群と比 較して UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群に差はほとんどみられなかったが、一部に 差（p<0.05）が認められた。また、UMEC 群、VI 25 μg 群または TIO 群と比較して、 UMEC/VI 群に差はほとんどみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認められた。いずれ の差もベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく［収縮期血圧 2 mmHg 未満、拡 張期血圧 1.5 mmHg 未満および脈拍数 4 拍／分（bpm）未満］、全治療群のすべての測定時 点においても同程度であることから、臨床的に問題とならないと判断された。 Apr 09 2014 16:33:36 2.7.4 - p. 236 2.7.4. 表 2.7.4.4-2 臨床的安全性 バイタルサインのベースラインからの変化量の最小二乗平均値 （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=555 N=842 N=832 N=418 LS Mean Change (SE) from Baseline in Systolic BP (mmHg) Day 1 10 min -0.3 (0.40) -0.8 (0.33) -0.5 (0.33) 0.2 (0.50) 45 min -0.9 (0.42) -0.3 (0.34) -0.5 (0.35) -0.4 (0.52) Day 84 Predose -0.4 (0.59) 0.0 (0.46) -0.3 (0.48) -1.6 (0.72) 10 min -1.2 (0.59) -0.5 (0.46) -1.4 (0.47) -1.8 (0.72) 45 min -1.7 (0.58) -1.0 (0.45) -1.0 (0.47) -1.9 (0.71) Day 168 Predose 0.4 (0.67) 0.7 (0.52) 0.7 (0.53) 0.9 (0.82) 10 min -0.3 (0.64) -0.7 (0.49) 0.1 (0.50) -0.5 (0.77) 45 min -0.2 (0.64) -0.3 (0.49) -0.4 (0.51) 0.5 (0.78) LS Mean Change (SE) from Baseline in Diastolic BP (mmHg) Day 1 10 min 0.0 (0.28) -0.7 (0.22) -0.2 (0.23) 0.5 (0.35) 45 min 0.0 (0.29) -0.4 (0.23) -0.6 (0.24) 0.0 (0.36) Day 84 Predose 0.2 (0.38) -0.4 (0.30) -0.4 (0.31) -0.7 (0.47) 10 min -0.5 (0.38) -1.0 (0.30) -1.2 (0.31) -0.5 (0.46) 45 min -0.5 (0.37) -0.9 (0.29) -1.0 (0.30) -0.4 (0.46) Day 168 Predose 0.1 (0.43) 0.0 (0.33) 0.1 (0.34) 0.2 (0.52) 10 min -0.4 (0.42) -0.9 (0.32) -0.1 (0.33) -0.8 (0.50) 45 min -0.9 (0.41) -0.8 (0.31) -0.5 (0.32) -0.2 (0.49) LS Mean Change (SE) from Baseline in Pulse Rate (beats per minute) Day 1 10 min -2.2 (0.27) -1.9 (0.22) -2.3 (0.22) -2.6 (0.34) 45 min -3.1 (0.30) -2.6 (0.24) -3.2 (0.25) -3.5 (0.37) Day 84 Predose 0.4 (0.44) -0.6 (0.35) -0.7 (0.36) 0.3 (0.54) 10 min -1.9 (0.44) -2.6 (0.34) -2.8 (0.35) -2.5 (0.54) 45 min -3.0 (0.44) -3.5 (0.34) -3.3 (0.35) -3.9 (0.54) Day 168 Predose 1.1 (0.48) -0.1 (0.37) 0.4 (0.38) 0.2 (0.58) 10 min -1.3 (0.47) -2.3 (0.36) -1.2 (0.37) -2.6 (0.57) 45 min -2.3 (0.48) -3.1 (0.36) -2.1 (0.37) -3.0 (0.57) UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 N=423 0.6 (0.39) -0.3 (0.41) -0.4 (0.29) -0.7 (0.30) -0.4 (0.48) -0.8 (0.50) -1.2 (0.57) -1.4 (0.56) -1.3 (0.56) -0.2 (0.41) -1.5 (0.41) -1.8 (0.40) 0.4 (0.69) -0.6 (0.69) -0.3 (0.68) 0.2 (0.64) 0.3 (0.60) -0.5 (0.61) 1.0 (0.47) -0.3 (0.44) -0.6 (0.45) 0.6 (0.76) 0.1 (0.72) 0.2 (0.72) 0.2 (0.27) -0.1 (0.28) -0.1 (0.20) -0.1 (0.21) 0.2 (0.34) -0.3 (0.35) -1.0 (0.37) -1.0 (0.37) -1.0 (0.36) -0.5 (0.27) -1.0 (0.26) -1.3 (0.26) -0.1 (0.45) -0.3 (0.44) -0.5 (0.44) -0.2 (0.40) 0.0 (0.40) -1.0 (0.39) 0.2 (0.30) -0.6 (0.29) -0.4 (0.28) 0.5 (0.48) 0.3 (0.47) 0.6 (0.46) -2.5 (0.26) -3.7 (0.29) -2.0 (0.19) -2.9 (0.21) -2.6 (0.33) -3.4 (0.36) -0.6 (0.43) -3.3 (0.42) -3.9 (0.42) -0.1 (0.31) -2.1 (0.30) -2.7 (0.31) 1.2 (0.52) -1.4 (0.51) -2.4 (0.51) -0.6 (0.45) -2.5 (0.44) -3.7 (0.45) 0.6 (0.33) -1.5 (0.33) -1.9 (0.33) 1.5 (0.54) -0.7 (0.53) -1.5 (0.54) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.05, Table 4.07, Table 4.09 Note: 特に記載のない限り、投与後の測定時点とする。 Note: 各測定時点の被験者数は Source の表に示す。 2.7.4.4.1.2. 2.7.4.4.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 バイタルサインのベースラインからの平均変化量の最大値または最小値は小さく、すべて の治療群を通じて同程度であった（表 2.7.4.3-3）。 Apr 09 2014 16:33:36 2.7.4 - p. 237 2.7.4. 表 2.7.4.4-3 臨床的安全性 バイタルサインのベースラインからの変化量 （DB22113359 試験、ITT 集団） Placebo UMEC 125 μg N=109 N=227 Maximum Post-baselinea Change from Baseline in Systolic BP (mmHg) n 109 227 Mean (SD) 14.5 (15.28) 14.0 (14.05) Minimum Post-baselinea Change from Baseline in Diastolic BP (mmHg) n 109 227 Mean (SD) -11.0 (8.87) -9.5 (7.86) Maximum Post-baselinea Change from Baseline in Pulse Rate (beats per minute) n 109 227 Mean (SD) 9.1 (9.30) 9.8 (10.16) UMEC/VI 125/25 μg N=226 226 13.5 (13.02) 226 -10.8 (8.89) 226 9.0 (9.04) Source: DB2113359 CSR Table 7.29 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の 測定値であった。 a. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 バイタルサインにおいて、プラセボ群と比較して UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群にほとんど差はみられなかったが、一部に差（それぞれの差の 95%CI に 0 を含 まない）が認められた。しかし、いずれの差も、収縮期血圧、拡張期血圧または脈拍数のベ ースラインからの変化量の最小二乗平均値から、治療に関連したバイタルサインへ影響する というエビデンスは認められなかった。 2.7.4.4.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 全体として、治療期間を通して、バイタルサインの変化量は小さかった。ベースラインか らの変化量の最小二乗平均値は小さく、臨床的に重要なものはなかった（収縮期血圧 2 mmHg 未満、拡張期血圧 1 mmHg 未満および脈拍数 2 bpm 未満）。 2.7.4.4.1.3. 運動耐容能試験 バイタルサインのベースラインからの平均変化量の最大値または最小値は小さく、すべて の治療群を通じて同程度であった（表 2.7.4.4-4）。 Apr 09 2014 16:33:37 2.7.4 - p. 238 2.7.4. 表 2.7.4.4-4 臨床的安全性 バイタルサインのベースラインからの変化量 （DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N==321 N=282 N=272 N=89 Maximum Post-baselinea Change from Baseline in Systolic BP (mmHg) n 321 282 272 89 Mean (SD) 14.5 (12.46) 13.6 (12.34) 15.6 (11.64) 14.0 (12.32) Minimum Post-baselinea Change from Baseline in Diastolic BP (mmHg) n 321 282 272 89 Mean (SD) -9.5 (7.63) -10.2 (7.42) -9.7 (7.88) -11.0 (7.79) Maximum Post-baselinea Change from Baseline in Pulse Rate (beats per minute) n 321 281 272 89 Mean (SD) 14.3 (10.18) 13.8 (9.35) 14.2 (10.56) 14.7 (10.92) UMEC 125 N=91 VI 25 N=140 91 15.8 (12.21) 140 12.7 (13.10) 91 -8.8 (7.92) 140 -9.3 (7.48) 91 13.1 (9.68) 140 13.8 (8.75) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.04 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の 測定値であった。 a. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 全体として、バイタルサインのベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、治療期間 を通してすべての投与前および投与後の測定時点で小さかった。 投与前および投与後 45 分のバイタルサインの一部において、プラセボ群と比較して、 UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群に差（p<0.05）が認められ、UMEC 群または VI 群と比 較して、まれに UMEC/VI 群でも差（p<0.05）が認められた。しかし、ベースラインからの 変化量の最小二乗平均値は小さく（収縮期血圧 4 mmHg 未満、拡張期血圧 3 mmHg 未満およ び脈拍数 4 bpm 未満）、全治療群のすべての測定時点で同程度であり、臨床的に問題となら ないと判断された。 2.7.4.4.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験およびその他の支持する試験 14 本の併合対象の COPD 臨床試験においてバイタルサインの値は併合しなかった。 全体として、各試験における治療期間中のバイタルサインの変化量は小さく、ベースライ ンからの変化量は主要な有効性試験と同様であった。 2.7.4.4.1.5. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 投与 52 週目までの治療期間を通して、バイタルサインに特記すべき変動はみられなか った。 2.7.4.4.2. 2.7.4.4.2.1. 心電図 thorough QT 試験 健康被験者 103 例に UMEC/VI［125/25 μg および 500/100 μg（治療用量よりも高用量）］ および UMEC［500 μg（治療用量よりも高用量）］を投与し、QT 延長に及ぼす影響につい て無作為化、10 日間反復投与、不完全ブロック、クロスオーバー比較試験で評価した （DB2114635 試験）。モキシフロキサシン 400 mg の単回経口投与群（陽性対照）で投与後 1、2、4、8 時間および投与後 12 時間の Fridericia 補正法により補正した QTc 間隔［QTc Apr 09 2014 16:33:37 2.7.4 - p. 239 2.7.4. 臨床的安全性 （F）］の平均値がプラセボ群と比べて 5 msec 以上増加したことから、本試験での分析感度 は良好であることが確認された。投与後 4 時間および投与後 8 時間での 90% CI の上限は 10 msec 超であった。 UMEC/VI 125/25 μg を 10 日間投与したときの QTc（F）に及ぼす影響をプラセボ群と比較 した結果、最小二乗平均値の治療群間の差は 5 msec 以下であり、90% CI の上限は投与後 0 ～24 時間のいずれの時点でも 10 msec 以下であった。UMEC 500 μg 群においては QTc（F） のプラセボ群との差の推定値（msec）は投与 10 日目の最終投与後のいずれの時点でも負の 値を示しており、90% CI 上限は 10 msec 未満であった。このことから、UMEC 500 μg 群は プラセボ群と比べて、QTc（F）に影響を及ぼさないと考えられた。また、UMEC/VI 500/100 μg を 10 日間投与した際には、投与後 1 時間の間に QTc（F）に影響がみられた。プ ラセボ群との差の平均値は投与後 30 分で最大値を示し、8.2 msec（90%CI: 6.2,10.2）であっ た。この評価時点は 90%CI の上限値が 10 msec を超えた唯一の評価時点であり、その後の QTc（F）のプラセボ群との差は速やかに低下した。 投与 10 日目の QTc（F）（絶対値およびベースラインからの変化量）のカテゴリカル解析 では、UMEC/VI 125/25 μg 反復投与後に QTc（F）が 450 msec 超となった被験者は 1 例であ ったのに対して、モキシフロキサシン 400 mg の単回投与後では 3 例であった。プラセボ、 UMEC/VI 125/25 μg および UMEC/VI 500/100 μg の投与後に QTc（F）のベースラインからの 変化量が 30 msec 超となった被験者は各治療群で 1 例であったのに対して、モキシフロキサ シン群では 2 例であった。いずれの治療群でも 60 msec 超の QTc（F）の変化はみられなか った。また、カテゴリカル解析で UMEC 500 μg 群では QTc（F）に及ぼす影響はみられなか った。 UMEC/VI はいずれの用量でも投与後の同じ時間の心拍数のプラセボとの差は明らかであ った。UMEC/VI 125/25 μg および UMEC/VI 500/100 μg を 10 日間投与後の心拍数のプラセボ との差の最大値は、それぞれ 8.4 bpm（90%CI: 7.0, 9.8）および 20.3 bpm（90%CI: 18.9, 21.7）であり、いずれも投与後 10 分に確認された。心拍数のプラセボとの差は上述の最大 値がみられた後に速やかに低下したが、UMEC/VI 125/25 μg 群では投与後 30 分でのみ差が 認められた（3.7 bpm、90%CI: 2.5, 4.9）。UMEC/VI 500/100 μg 群では投与後のプラセボとの 差は 24 時間継続した（5.8 bpm、90%CI: 4.6, 7.0）。UMEC 500 μg 群では投与後の心拍数の プラセボとの差の最大値は投与後 8 時間にみられた 2.1 bpm（90%CI: 0.7, 3.5）であった。 有害事象、臨床検査、バイタルサインおよび心電図の結果より、UMEC/VI 125/25 μg を吸 入投与したときの忍容性が示された。治療用量より高い用量である UMEC/VI 500/100 μg を 投与した被験者の約 20%で心電図の異常を伴わない動悸の頻度が増加した。UMEC/VI 125/25 μg の 1 日 1 回 10 日間投与後には QT 延長に及ぼす影響はみられなかった。 2.7.4.4.2.2. 12 誘導心電図 臨床開発プログラム中に実施された心電図検査は、心臓専門医によってレビューされ、 個々の心電図所見が報告された。 心電図評価の追加情報を 2.7.4.4.2.3.に記載した。 Apr 09 2014 16:33:37 2.7.4 - p. 240 2.7.4. 2.7.4.4.2.2.1. 2.7.4.4.2.2.1.1. 2.7.4.4.2.2.1.1.1. 臨床的安全性 主要な有効性試験 QT 間隔、PR 間隔および心拍数 QTc（F）、PR 間隔および心拍数の要約 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量の最大値は、すべての治療群を通じて 同程度であった（表 2.7.4.4-5）。 治療群ごとのベースライン後の QTc（F）の最大値およびベースラインからの最大変化量 の経験分布関数をそれぞれ付録 2.7.4.7-4 ISS Figure 4.01 および Figure 4.03 に示した。 表 2.7.4.4-5 心電図パラメータのベースライン後におけるベースラインからの最大変化 量（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=555 N=842 N=832 N=418 Maximum Post-baseline a Change from Baseline in QTc(F) (msec) n 555 842 832 417 Mean 12.1 (13.39) 14.3 (13.47) 14.4 (13.08) 13.4 (13.00) (SD) Maximum Post-baseline a Change from Baseline in QTc(B) (msec) n 555 842 832 417 Mean 13.0 (16.33) 14.8 (16.32) 15.8 (16.67) 14.3 (16.63) (SD) Maximum Post-baseline a Change from Baseline in PR Interval (msec) n 550 831 822 412 Mean 9.1 (11.26) 10.5 (11.31) 10.4 (11.71) 10.2 (10.67) (SD) a Maximum Post-baseline Change from Baseline in Heart Rate (bpm) n 555 842 832 417 Mean 6.6 (8.82) 6.1 (9.03) 6.7 (9.19) 6.4 (9.67) (SD) UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 N=423 629 1034 423 13.2 (12.76) 13.3 (13.16) 13.5 (13.17) 629 1034 423 13.4 (16.31) 14.3 (16.42) 14.9 (16.27) 622 1020 420 10.3 (11.02) 10.4 (11.88) 11.6 (12.14) 629 1034 423 5.5 (9.16) 6.7 (9.93) 7.2 (9.37) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.13 QTc(B)：Bazett の式により心拍数で補正した QTc 間隔 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の 測定値であった。 a. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 2.7.4.4.2.2.1.1.2. QTc（F）の解析 ベースラインの QTc（F）平均値は 405.5～409.2 msec で、すべての治療群を通じて同程度 であった。 投与後 10 分および投与後 45 分の QTc（F）において、プラセボ群と比較して UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群にほとんど差はみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認 められた。また、UMEC 群、VI 25 μg 群または TIO 群と比較して、UMEC/VI 群にほとんど 差はみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認められた。いずれの差もベースラインから の変化量の最小二乗平均値は小さく（2.3 msec 以下）、全治療群のすべての測定時点で同程 度であることから、臨床的に問題とならないと判断された（表 2.7.4.4-6）。 Apr 09 2014 16:33:37 2.7.4 - p. 241 2.7.4. 表 2.7.4.4-6 臨床的安全性 QTc（F）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=555 N=842 N=832 LS Mean Change (SE) from Baseline in QTc(F) (msec) Day 1 10 min -0.5 (0.51) 0.9 (0.42) 0.5 (0.42) 45 min -0.5 (0.51) 1.4 (0.42) 1.3 (0.42) Day 84 Predose -0.8 (0.73) 0.6 (0.57) 1.1 (0.59) 10 min 0.1 (0.76) 1.2 (0.59) 2.3 (0.62) 45 min 0.0 (0.75) 1.3 (0.58) 1.9 (0.60) Day 168 Predose -0.3 (0.78) 0.5 (0.60) 0.3 (0.62) 10 min -0.8 (0.84) 1.0 (0.63) 1.6 (0.65) 45 min -0.8 (0.83) 0.6 (0.64) 0.9 (0.65) UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 N=423 0.4 (0.64) 0.6 (0.65) -0.4 (0.50) 0.4 (0.50) 0.8 (0.37) 1.1 (0.37) -1.3 (0.61) 0.3 (0.62) -0.8 (0.89) -1.2 (0.93) -0.1 (0.91) 0.7 (0.70) 0.5 (0.73) 0.8 (0.72) 0.0 (0.51) 1.3 (0.53) 0.2 (0.52) -0.2 (0.85) 0.1 (0.88) -0.5 (0.87) -1.1 (0.95) -1.3 (1.01) -1.7 (1.00) 0.5 (0.74) -0.3 (0.79) 0.3 (0.78) 0.0 (0.55) 0.1 (0.58) -0.2 (0.58) -1.3 (0.88) -1.0 (0.93) -1.8 (0.93) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.11, Table 4.19 Note: 特に記載のない限り、投与後の評価時点とする。 Note: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 2.7.4.4.2.2.1.1.3. QTc（F）のカテゴリー分類 被験者の大半（91%超）のベースライン後 QTc（F）最大値は 450 msec 以下であった（表 2.7.4.4-7）。すべての治療群を通じて、被験者の大半（75～79%）で、ベースラインからの 変化は、0～30 msec 未満であった。 表 2.7.4.4-7 QTc（F）のベースラインからの変化量の被験者数のカテゴリーごとの要約 （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 Categories: Maximum Post-baseline a, b (msec) n 555 842 832 417 629 518 (93) 790 (94) 761 (91) 394 (94) 591 (94) 450 35 (6) 49 (6) 66 (8) 23 (6) 37 (6) >450 to 480 2 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 0 1 (<1) >480 to 500 >500 0 1 (<1) 0 0 0 Change from Baseline Categories: Maximum Post-baseline a, b (msec) n 555 842 832 417 629 <-60 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 -60 to <-30 82 (15) 98 (12) 96 (12) 54 (13) 74 (12) -30 to <0 421 (76) 633 (75) 643 (77) 319 (76) 492 (78) 0 to <30 50 (9) 108 (13) 92 (11) 43 (10) 62 (10) 30 to <60 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 60 Placebo VI 25 N=1034 TIO N=423 1034 974 (94) 57 (6) 2 (<1) 1 (<1) 423 402 (95) 19 (4) 2 (<1) 0 1034 0 0 114 (11) 818 (79) 98 (9) 4 (<1) 423 0 0 52 (12) 322 (76) 48 (11) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.15, Table 4.17 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 Apr 09 2014 16:33:38 2.7.4 - p. 242 2.7.4. 2.7.4.4.2.2.1.1.4. 臨床的安全性 PR 間隔の解析 ベースラインの PR 間隔平均値は 158.8～163.0 msec で、すべての治療群を通じて同程度で あった。 投与後 10 分および投与後 45 分の PR 間隔において、プラセボ群と比較して UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 群にほとんど差はみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認められた。 また、UMEC 群、VI 群または TIO 群と比較して、UMEC/VI 群にほとんど差はみられなかっ たが、一部に差（p<0.05）が認められた。いずれの差もベースラインからの変化量の最小二 乗平均値は小さく（1.9 msec 以下）、全治療群のすべての測定時点で同程度であることから、 臨床的に問題とならないと判断された（表 2.7.4.4-8）。 表 2.7.4.4-8 PR 間隔のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=555 N=842 N=832 LS Mean Change (SE) from Baseline in PR Interval (msec) Day 1 10 min 0.3 (0.43) 0.1 (0.35) -0.6 (0.35) 45 min -0.3 (0.45) 0.1 (0.37) 0.6 (0.38) Day 84 Predose -0.8 (0.64) 0.2 (0.50) 0.2 (0.52) 10 min -0.2 (0.66) 0.6 (0.51) -0.1 (0.53) 45 min -0.6 (0.65) 0.9 (0.51) 1.3 (0.53) Day 168 Predose -1.0 (0.69) 0.6 (0.53) 0.3 (0.54) 10 min -1.2 (0.73) 0.1 (0.55) -0.3 (0.57) 45 min -0.5 (0.72) 1.2 (0.55) 0.5 (0.57) UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 TIO N=423 0.9 (0.53) 0.4 (0.57) 0.5 (0.41) 0.9 (0.44) -0.2 (0.31) 0.4 (0.33) 0.5 (0.51) 1.9 (0.55) 0.1 (0.79) 1.3 (0.81) 1.4 (0.80) 0.9 (0.62) 0.0 (0.63) 1.2 (0.63) -0.4 (0.45) -0.1 (0.46) 0.8 (0.46) -0.3 (0.75) 0.9 (0.76) 0.7 (0.76) -0.6 (0.84) 0.9 (0.88) 0.6 (0.87) 0.8 (0.65) 1.0 (0.69) 1.2 (0.68) 0.1 (0.48) 0.6 (0.51) 1.0 (0.50) 0.8 (0.78) 0.7 (0.81) 1.7 (0.81) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.11, Table 4.21 Note: 特に記載のない限り、投与後の評価時点とする。 Note: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 2.7.4.4.2.2.1.1.5. 心拍数の解析 ベースラインの心拍数平均値は 72.3～73.3 bpm で、すべての治療群を通じて同程度であっ た。 投与後 10 分および投与後 45 分の心拍数において、プラセボ群と比較して UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 25 μg 群にほとんど差はみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認めら れた。また、UMEC 群、VI 25 μg 群または TIO 群と比較して、UMEC/VI 群にほとんど差は みられなかったが、一部に差（p<0.05）が認められた。いずれの差もベースラインからの変 化量の最小二乗平均値は小さく（5.4 bpm 以下）、全治療群のすべての測定時点で同程度で あることから、臨床的に問題とならないと判断された（表 2.7.4.4-9）。 Apr 09 2014 16:33:38 2.7.4 - p. 243 2.7.4. 表 2.7.4.4-9 臨床的安全性 心拍数のベースラインからの変化量の最小二乗平均値の要約（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=555 N=842 N=832 LS Mean Change (SE) from Baseline in Heart Rate (bpm) Day 1 10 min -3.2 (0.26) -2.7 (0.21) -2.2 (0.21) 45 min -4.1 (0.28) -4.1 (0.23) -3.9 (0.23) Day 84 Predose 0.9 (0.46) -0.3 (0.36) -0.4 (0.37) 10 min -2.6 (0.46) -2.9 (0.36) -2.4 (0.37) 45 min -4.1 (0.45) -4.6 (0.35) -4.1 (0.36) Day 168 Predose 0.9 (0.49) 0.0 (0.38) 0.8 (0.39) 10 min -2.5 (0.51) -2.3 (0.38) -0.8 (0.39) 45 min -3.1 (0.49) -3.7 (0.38) -2.3 (0.38) UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 N=423 -2.9 (0.32) -4.7 (0.35) -3.7 (0.25) -5.4 (0.27) -2.6 (0.19) -3.9 (0.20) -3.5 (0.31) -4.7 (0.34) 1.0 (0.56) -4.1 (0.56) -4.4 (0.55) -1.0 (0.44) -4.7 (0.44) -5.4 (0.43) 0.3 (0.32) -2.4 (0.32) -3.8 (0.31) 2.3 (0.54) -2.0 (0.53) -2.9 (0.53) 0.2 (0.60) -3.3 (0.61) -3.8 (0.59) -0.2 (0.47) -3.4 (0.47) -4.9 (0.46) 0.6 (0.34) -2.2 (0.35) -3.0 (0.34) 2.9 (0.56) -0.3 (0.56) -2.0 (0.55) TIO Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.11, Table 4.23 Note: 特に記載のない限り、投与後の評価時点とする。 Note: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 2.7.4.4.2.2.1.2. 臨床的に重要と考えられる心電図異常 ベースライン時の被験者の大半の心電図所見は正常であった（UMEC/VI 群、UMEC 群お よび VI 群において 57～59%、プラセボ群および TIO 群において 56%）。ベースライン時の 臨床的に重要な心電図異常は UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 25 μg 群において 10～13%、 プラセボ群において 15%および TIO 群において 11%であった（表 2.7.4.4-10）。 ベースライン後のすべての評価時点において臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者 の割合は、すべての治療群で同程度であった（UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群におい て 18～21%、プラセボ群において 22%および TIO 群において 20%）（表 2.7.4.4-10）。 全体として、UMEC 群または VI 25 μg 群とプラセボ群の間に臨床的に重要な心電図異常 の差は認められず、UMEC 群および VI 25 μg 群の併用により新たな安全性のリスクは認め られなかった。 Apr 09 2014 16:33:38 2.7.4 - p. 244 2.7.4. 表 2.7.4.4-10 臨床的安全性 心電図所見の要約（DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo N=555 Baseline a n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Any Time Post-baseline b n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 N=423 TIO 555 313 (56) 842 499 (59) 832 471 (57) 418 237 (57) 629 363 (58) 1034 605 (59) 423 235 (56) 158 (28) 255 (30) 255 (31) 137 (33) 188 (30%) 310 (30) 142 (34) 84 (15) 88 (10) 105 (13) 44 (11) 77 (12) 115 (11) 45 (11) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 555 195 (35) 842 318 (38) 832 308 (37) 417 163 (39) 629 238 (38) 1034 375 (36) 423 160 (38) 237 (43) 363 (43) 346 (42) 178 (43) 279 (44) 437 (42) 180 (43) 123 (22) 161 (19) 178 (21) 76 (18) 112 (18) 222 (21) 83 (20) 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.25 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 治験薬投与開始後に実施された規定、規定外または早期中止来院時でもっとも悪い評価を集計した。 ベースライン後に臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の心電図異常の要約を、当 該評価時点に心電図評価を実施した被験者数を分母として表 2.7.4.4-11 に示した。ベースラ イン後のすべての評価時点において、臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の割合は、 すべての治療群を通じて同程度であり（18～22%）、プラセボ群と比較して実薬群で高い割 合でみられた顕著な臨床的に重要な心電図異常はなかった。 主要な有効性試験において、心房不整脈の発現頻度は低かった。臨床的に重要な心電図異 常がみられた被験者における心房細動は、全治療群のベースライン後のすべての測定時点で 1%未満であった。ベースライン後のいずれかの評価時点において心房細動のみられた 25 例 の被験者のうち、5 例（UMEC/VI 62.5/25 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群のそれぞれ 2 例、 VI 25 μg 群の 1 例）はベースライン時に発現はみられなかった。 臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者における頻回心室応答を伴う心房細動（心拍 数 100 bpm 超）は、全治療群のベースライン後のすべての測定時点で 1%未満であった（プ ラセボ群では 0%）。ベースライン後のいずれかの評価時点において頻回心室応答を伴う心 房細動のみられた 19 例の被験者のうち、8 例はベースライン時の 12 誘導心電図において心 房細動がみられた。この所見についての単剤投与との比較から、併用投与に新たなリスクは 認められなかった。 Apr 09 2014 16:33:39 2.7.4 - p. 245 2.7.4. 表 2.7.4.4-11 臨床的安全性 臨床的に重要な心電図異常の要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo N=555 Baseline a, n Abnormal, clinically significant ST 低下 QTc（F）480 msec 未満の右脚ブ ロック 高頻度の心室性期外脱分極 （3 回以上） PR 間隔短縮 QTc（F）450 msec 以上 T 波逆転 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 心筋梗塞（陳旧性） T 波平低 異所性上室性調律 異所性上室収縮 低頻度の心室期外脱分極 （<3 回） 二相性の T 波 ST 上昇 心房細動 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） 左室肥大 左軸偏位（QRS 軸より反時計回 りに-30 度以上） 洞性頻脈 他の伝導 他の形態 左脚前枝ヘミブロック（左脚前 枝ブロックと同義） 二束ブロック 不完全右脚ブロック 左心房異常 低 QRS 電位 洞性頻脈 110 bpm 以上 右心房異常 非特異的心室内伝導遅延（QRS 120 msec 以上） 右軸偏位（QRS 軸より時計回り に+110 度以上） 洞性徐脈 複数の二連発性心室性期外収縮 二段脈 多源性心室性期外収縮 Apr 09 2014 16:33:39 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 N=423 TIO 555 84 (15) 24 (4) 842 88 (10) 31 (4) 832 105 (13) 27 (3) 418 44 (11) 18 (4) 629 77 (12) 24 (4) 1034 115 (11) 31 (3) 423 45 (11) 13 (3) 20 (4) 20 (2) 22 (3) 8 (2) 18 (3) 27 (3) 12 (3) 6 (1) 11 (1) 9 (1) 6 (1) 11 (2) 7 (<1) 4 (<1) 10 (2) 5 (<1) 10 (2) 7 (<1) 9 (1) 5 (<1) 7 (<1) 16 (2) 12 (1) 5 (1) 1 (<1) 4 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 0 12 (1) 7 (<1) 10 (<1) 1 (<1) 6 (1) 4 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 10 (1) 2 (<1) 4 (<1) 12 (1) 6 (1) 5 (<1) 4 (<1) 6 (1) 1 (<1) 9 (1) 7 (<1) 3 (<1) 7 (<1) 7 (<1) 6 (<1) 9 (1) 3 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 9 (1) 8 (1) 10 (2) 8 (<1) 8 (<1) 5 (<1) 9 (<1) 7 (2) 4 (<1) 5 (1) 5 (1) 2 (<1) 4 (<1) 8 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 8 (<1) 6 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 6 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 0 0 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 5 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 3 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2.7.4 - p. 246 2.7.4. 表 2.7.4.4-11 臨床的安全性 臨床的に重要な心電図異常の要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo 右室肥大 移動性心房ペースメーカー 左脚ブロック T 波の尖鋭化 洞性徐脈 45 bpm 未満 三段脈 上室性頻脈（100 bpm 超） 他の調律異常 不完全左脚ブロック 第二度 AV ブロック（モービッ ツ 1 型） 電気的交互脈 人工ペースメーカー 接合部調律 洞休止 心房粗動 副伝導路（ウォルフ・パーキン ソン・ホワイト症候群、ラウ ン・ギャノン・レバイン症候 群） 三束ブロック U 波異常 心筋梗塞（中隔） 他の脱分極/再分極 頻回心室応答を併う心房細動 （100 bpm 超） QTc（F）530 msec 未満の右脚ブ ロック Any Time Post-baseline b, n Abnormal, clinically significant ST 低下 高頻度の心室性期外脱分極 （3 回以上） 異所性上室収縮 QTc（F）530 msec 未満の右脚ブ ロック T 波平低 PR 間隔短縮 T 波逆転 低頻度の心室期外脱分極 （<3 回） 異所性上室性調律 Apr 09 2014 16:33:39 N=555 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 4 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) VI 25 N=1034 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 N=423 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 TIO 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 555 123 (22) 32 (6) 842 161 (19) 50 (6) 832 178 (21) 49 (6) 417 76 (18) 27 (6) 629 112 (18) 27 (4) 1034 222 (21) 50 (5) 423 83 (20) 22 (5) 25 (5) 40 (5) 35 (4) 16 (4) 23 (4) 39 (4) 16 (4) 16 (3) 30 (4) 35 (4) 14 (3) 21 (3) 34 (3) 15 (4) 23 (4) 22 (3) 28 (3) 9 (2) 19 (3) 32 (3) 12 (3) 14 (3) 15 (3) 14 (3) 22 (3) 18 (2) 21 (2) 16 (2) 18 (2) 24 (3) 9 (2) 12 (3) 11 (3) 16 (3) 9 (1) 5 (<1) 28 (3) 27 (3) 22 (2) 14 (3) 8 (2) 10 (2) 11 (2) 21 (2) 20 (2) 11 (3) 12 (2) 19 (2) 7 (2) 10 (2) 12 (1) 25 (3) 8 (2) 15 (2) 21 (2) 7 (2) 2.7.4 - p. 247 2.7.4. 表 2.7.4.4-11 臨床的安全性 臨床的に重要な心電図異常の要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo N=555 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 心筋梗塞（陳旧性） 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） 洞性頻脈 110 bpm 以上 二相性の T 波 他の伝導 洞性頻脈 左脚前枝ヘミブロック（左脚前 枝ブロックと同義） 多源性心室性期外収縮 左軸偏位（QRS 軸より反時回り に-30 度以上） 複数の二連発性心室性期外収縮 二段脈 右心房異常 ST 上昇 心房細動 洞性徐脈 心拍数増加（ベースラインと比 較し 40 bpm 以上） 不完全右脚ブロック 頻回心室応答を併う心房細動 （100 bpm 超） 低 QRS 電位 左室肥大 二束ブロック 非特異的心室内伝導遅延（QRS 120 msec 以上） 移動性心房ペースメーカー 右軸偏位（QRS 軸より時計回り に+110 度以上） 三段脈 左心房異常 他の形態 左脚ブロック T 波の尖鋭化 上室性頻脈（100 bpm 超） 他の調律異常 不完全左脚ブロック QTc（F）の延長（ベースライン と比較して 60 msec 超） 右室肥大 Apr 09 2014 16:33:40 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 N=423 TIO 7 (1) 9 (1) 16 (2) 3 (<1) 10 (2) 22 (2) 9 (2) 11 (2) 12 (1) 12 (1) 2 (<1) 4 (<1) 12 (1) 8 (2) 5 (<1) 8 (<1) 14 (2) 4 (<1) 7 (1) 13 (1) 5 (1) 10 (2) 3 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 6 (<1) 9 (1) 7 (<1) 8 (<1) 11 (1) 12 (1) 7 (<1) 7 (<1) 6 (1) 6 (1) 5 (1) 3 (<1) 6 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 11 (1) 11 (1) 4 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 7 (2) 5 (1) 5 (1) 2 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 14 (1) 5 (1) 2 (<1) 4 (<1) 7 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 11 (1) 2 (<1) 5 (<1) 4 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 7 (1) 4 (<1) 7 (<1) 5 (<1) 6 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 8 (<1) 8 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 0 6 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 11 (1) 6 (<1) 7 (<1) 5 (<1) 7 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 9 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 6 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 7 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 4 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 5 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 5 (<1) 0 2 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 0 0 0 0 3 (<1) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 2 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 3 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 4 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 2.7.4 - p. 248 2.7.4. 表 2.7.4.4-11 臨床的安全性 臨床的に重要な心電図異常の要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団）（続き） Placebo N=555 第二度 AV ブロック（モービッ ツ 1 型） U 波異常 心房粗動 結節を伴う T 波 その他 接合部調律 心房内伝導遅延 副伝導路（ウォルフ・パーキン ソン・ホワイト症候群、ラウ ン・ギャノン・レバイン症候 群） ST 上昇 - 心膜炎 心筋梗塞（中隔） 電気的交互脈 人工ペースメーカー 接合部頻脈（100 bpm 超） 洞休止 多形性心室性頻脈（持続性およ び非持続性） 多源性心房頻脈 接合部補填収縮 2:1 タイプ AV ブロック 三束ブロック 心筋梗塞（前壁） 他の脱分極/再分極 QTc（F）480 msec 未満の右脚ブ ロック Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=842 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 N=423 TIO 0 0 0 0 0 4 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.27, Table 4.35 AV：房室 Note: 異常は、1 Visit で少なくとも 1 例に認められた場合のみ表示する。 Note: 被験者には、各 Visit で 2 件以上の異常が認められた場合がある。 Note: 分母は、該当する Visit で心電図データのある被験者数とする。 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。各被験者でもっとも悪い事象の評価のみ集計した。 Apr 09 2014 16:33:40 2.7.4 - p. 249 2.7.4. 2.7.4.4.2.2.2. 2.7.4.4.2.2.2.1. 2.7.4.4.2.2.2.1.1. 臨床的安全性 長期投与試験 DB2113359 試験 QTc、PR 間隔および心拍数 ベースライン時の QTc（F）（409.1～409.4 msec）、QTc（B）（421.8～423.1 msec）、PR 間隔（157.7～161.2 msec）および心拍数（72.1～73.4 bpm）の平均値は、すべての治療群で 同程度であった。 心電図パラメータのベースラインからの最大変化量はすべての治療群を通じて同程度であ った（表 2.7.4.4-12）。 表 2.7.4.4-12 心電図パラメータのベースライン後におけるベースラインからの最大変 化量（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 Maximum Post-baseline a Change from Baseline in QTc(F) (msec) n 109 Mean (SD) 15.6 (13.67) Maximum Post-baseline a Change from Baseline in QTc(B) (msec) n 109 Mean (SD) 17.1 (16.90) Maximum Post-baseline a Change from Baseline in PR Interval (msec) n 108 Mean (SD) 12.4 (11.03) Maximum Post-baseline a Change from Baseline in Heart Rate (bpm) n 109 Mean (SD) 7.8 (8.67) UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 227 16.9 (14.20) 226 18.4 (14.42) 227 19.0 (17.62) 226 20.7 (17.14) 227 13.5 (10.26) 226 12.0 (9.79) 227 9.9 (13.66) 226 9.3 (9.43) Source: DB2113359 CSR Table 7.34 Note: ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の 測定値であった。 a. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 QTc（F）の解析 実薬群とプラセボ群の QTc（F）値の比較においてほとんど差はみられなかったが、一部 に差（差の 95% CI に 0 を含まない）が認められた。しかし全体的に、ベースラインからの 変化量の最小二乗平均値は全治療群のすべての測定時点で小さく、治療に関連した影響はみ られなかった（表 2.7.4.4-13）。 Apr 09 2014 16:33:40 2.7.4 - p. 250 2.7.4. 表 2.7.4.4-13 臨床的安全性 QTc（F）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値 （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 LS Mean Change (SE) from Baseline in QTc(F) (msec) Day 1 (10 min postdose) -0.6 (1.03) Day 1 (45 min postdose) -0.3 (1.10) Month 1 (predose) -0.2 (1.44) Month 1 (10 min postdose) -0.2 (1.42) Month 1 (45 min postdose) -0.7 (1.51) Month 3 (predose) -4.2 (1.54) Month 3 (10 min postdose) -3.1 (1.57) Month 3 (45 min postdose) -2.6 (1.66) Month 6 (predose) 0.0 (1.67) Month 6 (10 min postdose) -2.3 (1.63) Month 6 (45 min postdose) 0.9 (1.63) Month 9 (predose) 0.4 (1.72) Month 9 (10 min postdose) -0.8 (1.78) Month 9 (45 min postdose) -1.8 (2.01) Month 12 (predose) -2.8 (2.13) Month 12 (10 min postdose) -3.3 (2.04) Month 12 (45 min postdose) -2.6 (1.96) UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 -1.0 (0.72) -0.2 (0.76) -0.2 (1.00) -1.6 (0.98) -0.8 (1.05) -0.5 (1.06) -1.0 (1.05) -1.6 (1.12) 0.6 (1.17) -1.3 (1.13) 0.7 (1.13) 0.4 (1.18) -1.8 (1.25) -1.2 (1.41) -0.1 (1.50) 0.5 (1.45) -0.5 (1.39) 0.9 (0.72) 0.5 (0.77) -0.4 (1.00) 1.2 (0.98) 1.8 (1.04) -0.6 (1.04) 0.1 (1.03) -0.1 (1.09) 1.0 (1.13) 2.0 (1.09) 1.0 (1.09) 1.3 (1.17) 0.6 (1.22) 2.5 (1.38) 2.0 (1.44) 1.3 (1.40) -0.5 (1.34) Source: DB2113359 CSR Table 7.37 Note: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 QTc（F）の値が 450 超～480 msec 以下の被験者は少なく、その割合はすべての治療群で 同程度であった（UMEC 125 μg 群で 9%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 10%、プラセボ群で 8%）（表 2.7.4.4-14）。UMEC 125 μg 群または UMEC/VI 125/25 μg 群で QTc（F）の値が 480 msec 超の被験者はみられなかった。UMEC 125 μg 群、UMEC/VI 125/25 μg 群およびプラ セボ群において、ベースラインからの変化は 0～30 msec 未満のカテゴリーに該当する被験 者がもっとも多かった。 Apr 09 2014 16:33:41 2.7.4 - p. 251 2.7.4. 表 2.7.4.4-14 臨床的安全性 QTc（F）のベースライン後の最大値およびベースラインからの最大変化 量の被験者数（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 Maximum Post-baseline a, b 99 (91) 450 msec 9 (8) >450 to 480 msec 1 (<1) >480 to 500 msec >500 msec 0 Change from Baseline in Categories: Maximum Post-baseline a, b <-60 msec 0 0 -60 to <-30 msec 8 (7) -30 to <0 msec 85 (78) 0 to <30 msec 16 (15) 30 to <60 msec 0 60 msec Number (%) of Subjects UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 207 (91) 20 (9) 0 0 204 (90) 22 (10) 0 0 0 0 26 (11) 161 (71) 38 (17) 2 (<1) 0 0 18 (8) 160 (71) 48 (21) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.35, Table 7.36 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 PR 間隔の解析 実薬群とプラセボ群の PR 値の比較では、その差の 95% CI は常に 0 を含むことが示され た。全体的に、ベースラインからの変化量の最小二乗平均値はすべての治療群を通じていず れの評価時点でも小さく、治療に関連した影響はみられなかった（表 2.7.4.4-15）。 表 2.7.4.4-15 PR 間隔のベースラインからの変化量の最小二乗平均値 （DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 LS Mean Change (SE) from Baseline in PR Interval (msec) Day 1 (10 min postdose) 0.4 (0.88) Day 1 (45 min postdose) 1.0 (0.96) Month 1 (predose) -1.4 (1.20) Month 1 (10 min postdose) -0.3 (1.19) Month 1 (45 min postdose) -0.2 (1.30) Month 3 (predose) -1.7 (1.31) Month 3 (10 min postdose) -2.1 (1.41) Month 3 (45 min postdose) -1.1 (1.38) Month 6 (predose) -1.3 (1.36) Month 6 (10 min postdose) -1.2 (1.45) Month 6 (45 min postdose) -1.7 (1.43) Month 9 (predose) -2.8 (1.55) Month 9 (10 min postdose) -0.7 (1.65) Month 9 (45 min postdose) -0.2 (1.60) Month 12 (predose) -3.9 (1.57) Month 12 (10 min postdose) -5.1 (1.59) Month 12 (45 min postdose) -3.8 (1.65) Source: DB2113359 CSR Table 7.38 Note: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 Apr 09 2014 16:33:41 2.7.4 - p. 252 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 1.5 (0.61) 1.4 (0.66) -0.7 (0.83) -0.4 (0.82) -0.5 (0.90) -1.8 (0.90) -1.3 (0.94) -1.2 (0.92) -1.7 (0.95) -2.5 (1.01) -1.9 (1.00) -1.3 (1.06) -2.7 (1.16) -1.8 (1.13) -3.8 (1.11) -2.6 (1.13) -2.6 (1.17) -0.9 (0.61) 0.4 (0.66) -1.4 (0.83) -1.0 (0.82) -0.6 (0.89) -0.6 (0.88) -1.7 (0.92) 0.1 (0.90) -1.2 (0.92) -1.8 (0.97) -1.2 (0.96) 0.0 (1.05) -0.7 (1.13) 0.1 (1.10) -0.8 (1.06) -1.6 (1.08) -1.6 (1.13) 2.7.4. 臨床的安全性 心拍数の解析 実薬群とプラセボ群の心拍数の比較においてほとんど差はみられなかったが、一部に差 （治療群の差の 95% CI に 0 を含まない）が認められた。しかし全体的に、ベースラインか らの変化量の最小二乗平均値は全治療群のすべての測定時点で小さく、治療に関連した影響 はみられなかった（表 2.7.4.4-16）。 表 2.7.4.4-16 心拍数のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（DB2113359 試験、 ITT 集団） Placebo N=109 LS Mean Change (SE) from Baseline in Heart Rate (bpm) Day 1 (10 min postdose) -2.4 (0.48) Day 1 (45 min postdose) -4.0 (0.58) Month 1 (predose) -2.6 (1.06) Month 1 (10 min postdose) -4.0 (0.95) Month 1 (45 min postdose) -6.3 (0.95) Month 3 (predose) -1.7 (0.95) Month 3 (10 min postdose) -2.5 (0.98) Month 3 (45 min postdose) -5.8 (0.97) Month 6 (predose) 0.9 (1.06) Month 6 (10 min postdose) -1.6 (1.04) Month 6 (45 min postdose) -2.5 (1.04) Month 9 (predose) 1.5 (1.10) Month 9 (10 min postdose) -0.5 (1.03) Month 9 (45 min postdose) -2.3 (1.06) Month 12 (predose) 0.9 (1.14) Month 12 (10 min postdose) -0.2 (1.14) Month 12 (45 min postdose) -1.5 (1.21) UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 -2.8 (0.33) -4.5 (0.40) -0.3 (0.74) -3.4 (0.66) -4.6 (0.66) -0.7 (0.66) -3.2 (0.66) -4.6 (0.65) -0.5 (0.74) -2.3 (0.73) -3.7 (0.73) 0.5 (0.76) -1.9 (0.73) -3.2 (0.74) 0.4 (0.81) -1.1 (0.82) -2.6 (0.86) -1.7 (0.33) -2.8 (0.40) -0.6 (0.74) -0.7 (0.66) -2.9 (0.66) -1.4 (0.64) -1.5 (0.65) -3.9 (0.64) 0.4 (0.72) -0.1 (0.70) -2.2 (0.70) -0.9 (0.75) -1.3 (0.71) -2.7 (0.72) -0.6 (0.77) -0.8 (0.79) -2.1 (0.83) Source: DB2113359 CSR Table 7.39 Notes: 各評価時点の被験者数は、Source に示す。 2.7.4.4.2.2.2.1.2. 臨床的に重要と考えられる心電図異常 ベースライン時の被験者の大半の心電図所見は正常であった（UMEC 125 μg 群で 62%、 UMEC/VI 125/25 μg 群で 59%、プラセボ群で 61%）。ベースライン時に臨床的に重要な心電 図異常がみられた被験者は UMEC 125 μg 群で 9%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 11%、プラセボ 群で 8%であった（表 2.7.4.4-17）。ベースライン後のいずれかの評価時点で臨床的に重要 な心電図異常がみられた被験者の割合は、すべての治療群で同程度であった（UMEC 125 μg 群で 26%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 24%、プラセボ群で 23%）。 Apr 09 2014 16:33:41 2.7.4 - p. 253 2.7.4. 表 2.7.4.4-17 臨床的安全性 心電図所見の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 Baseline a n Normal Abnormal - not clinically significant Abnormal - clinically significant Unable to evaluate Any Time Post-baseline b n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=227 N=226 109 66 (61) 34 (31) 9 (8) 0 227 141 (62) 66 (29) 20 (9) 0 226 133 (59) 68 (30) 24 (11) 1 (<1) 109 32 (29) 52 (48) 25 (23) 0 227 64 (28) 105 (46) 58 (26) 0 226 71 (31) 101 (45) 54 (24) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.40 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。ベースライン後の評価時点のいずれの心電図も含む。各被験者のもっと も悪い事象の評価のみ集計した。 ベースライン時およびベースライン後のいずれかの評価時点にみられた臨床的に重要な心 電図異常の要約を、評価時点で心電図データのある被験者数を分母として表 2.7.4.4-18 に示 した。ベースライン時にもっとも多くの被験者でみられた臨床的に重要な心電図異常は、 ST 低下であった（UMEC 125 μg 群で 4%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 4%、プラセボ群で 6%）。 UMEC 125 μg 群では、ベースライン後のいずれかの評価時点において、プラセボ群と比較 して 2%以上頻度の高かった臨床的に重要な異常は、高頻度の心室性期外脱分極（3 回以 上）、異所性上室収縮および第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超）であった。 UMEC/VI 125/25 μg 群のベースライン後のいずれかの評価時点において、プラセボ群と比較 して 2%以上頻度の高かった臨床的に重要な異常は、高頻度の心室性期外脱分極（3 回以 上）、異所性上室収縮および QTc（F）530 msec 未満の右脚ブロックであった。 Apr 09 2014 16:33:42 2.7.4 - p. 254 2.7.4. 表 2.7.4.4-18 臨床的安全性 臨床的に重要な異常が認められた被験者の心電図異常の要約 （DB2113359 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=109 N=227 N=226 Baseline a, n Abnormal, clinically significant Any Finding ST 低下 QTc（F）480 msec 未満の右脚ブロック T 波平低 QTc（F）450 msec 以上 心筋梗塞（陳旧性） T 波逆転 高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上） 異所性上室収縮 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 低頻度の心室期外脱分極（<3 回） 二相性の T 波 洞性頻脈 異所性上室性調律 左室肥大 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） 不完全左脚ブロック 左脚前枝ヘミブロック（左脚前枝ブロックと同義） 二束ブロック PR 間隔短縮 左軸偏位（QRS 軸より反時計回りに-30 度以上） 右軸偏位（QRS 軸より時計回りに+110 度以上） 不完全右脚ブロック 低 QRS 電位 洞性頻脈 110 bpm 以上 Any Time Post-baseline b, n Any finding ST 低下 高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上） T 波平低 T 波逆転 QTc（F）530 msec 未満の右脚ブロック 異所性上室収縮 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） PR 間隔短縮 低頻度の心室期外脱分極（<3 回） 異所性上室性調律 洞性頻脈 110 bpm 以上 心筋梗塞（陳旧性） 洞性頻脈 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 二相性の T 波 Apr 09 2014 16:33:42 2.7.4 - p. 255 109 227 226 9 (8) 6 (6) 2 (2) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 109 25 (23) 13 (12) 1 (<1) 5 (5) 3 (3) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 3 (3) 2 (2) 3 (3) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 20 (9) 8 (4) 5 (2) 4 (2) 3 (1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 227 58 (26) 16 (7) 13 (6) 11 (5) 10 (4) 7 (3) 9 (4) 6 (3) 6 (3) 2 (<1) 7 (3) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 3 (1) 1 (<1) 24 (11) 10 (4) 7 (3) 2 (<1) 3 (1) 2 (<1) 2 (<1) 4 (2) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 226 54 (24) 21 (9) 12 (5) 9 (4) 7 (3) 9 (4) 6 (3) 5 (2) 2 (<1) 7 (3) 0 3 (1) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 4 (2) 2.7.4. 表 2.7.4.4-18 臨床的安全性 臨床的に重要な異常が認められた被験者の心電図異常の要約 （DB2113359 試験、ITT 集団）（続き） 心拍数増加（ベースラインと比較し 40 bpm 以上） 多源性心室性期外収縮 左軸偏位（QRS 軸より反時計回りに-30 度以上） 低 QRS 電位 洞性徐脈 二段脈 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） 複数の二連発性心室性期外収縮 心房細動 右心房異常 非特異的心室内伝導遅延（QRS 120 msec 以上） 左脚前枝ヘミブロック（左脚前枝ブロックと同義） 二束ブロック 右軸偏位（QRS 軸より時計回りに+110 度以上） 左脚ブロック 他の伝導 移動性心房ペースメーカー 接合部頻脈（100 bpm 超） 接合部調律 三段脈 他の調律異常 左室肥大 不完全左脚ブロック 三束ブロック 不完全右脚ブロック T 波の尖鋭化 心筋梗塞（中隔） ST 上昇 QTc（F）の延長（ベースラインと比較して 60 msec 超） Number (%) of Subjects Placebo UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=109 N=227 N=226 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 0 2 (<1) 3 (1) 0 1 (<1) 3 (1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.57 Notes: 異常は、1 Visit で少なくとも 1 例に認められた場合のみ表示する。被験者には、各 Visit で 2 件以上の異常が認め られた場合がある。分母は、該当する Visit で心電図データのある被験者数とする。 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。各被験者のもっとも悪い事象の評価のみ集計した。 2.7.4.4.2.2.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 52 週間長期投与試験において、スクリーニング時、投与 1 日目（ベースライン）、投与 12 週目（投与 84 日目）、投与 28 週目（投与 196 日目）および投与 52 週目（投与 364 日 目）にすべての被験者で 12 誘導心電図検査を実施した。 2.7.4.4.2.2.2.2.1. QTc（F）の解析 QTc（F）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は治療期間を通して小さく、2.1 ～2.6 msec であった。 Apr 09 2014 16:33:42 2.7.4 - p. 256 2.7.4. 臨床的安全性 治療群ごとのベースライン後の QTc（F）の最大値およびベースラインからの最大変化量 の経験分布関数をそれぞれ付録 2.7.4.7-4 ISS Figure 8.05 および Figure 8.07 に示した。 2.7.4.4.2.2.2.2.2. QTc（F）のカテゴリー分類 ベースライン時に、9 例を除くすべての被験者の QTc（F）は 450 msec 以下であった。VI 25 μg 群のベースライン後の最大値が 450 msec 超、480 msec 以下の被験者の割合は低く （4%）、QTc（F）が 480 msec 超の被験者はみられなかった。 2.7.4.4.2.2.2.2.3. 心拍数の解析 治療期間を通して VI 25 μg 群のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、 -0.1～0.2 bpm であった。 2.7.4.4.2.2.2.2.4. 臨床的に重要と考えられる心電図所見 心臓専門医による心電図の異常所見には臨床的に重要でないものと臨床的に重要なものが 含まれていた。このうち、臨床的に重要な心電図異常は、心臓専門医による心電図のレビュ ーにおいて、さらに以下の 2 つのカテゴリーに分類された。 被験者の適格性における除外／治験中止の必要な所見 被験者の治験への登録／治験継続の適格性を治験責任医師が判断する所見 治療群間の差の可能性を評価するため、個々の心電図所見は事前に「臨床的に重要な可能 性のある所見」に従って分類された。 臨床的に重要な可能性のある異常がみられた被験者の割合は、VI 25 μg 群の投与前後で同 程度であり、初回投与前の 13%からベースライン後のすべての評価時点の 15%の範囲であ った。ベースライン後のいずれかの評価時点でよくみられた臨床的に重要な可能性のある異 常は、不完全脚ブロック（6%）、脚ブロック（3%）および再分極の異常（3%）であった。 2.7.4.4.2.2.3. 2.7.4.4.2.2.3.1. 2.7.4.4.2.2.3.1.1. 運動耐容能試験 QT 間隔、PR 間隔および心拍数 QTc（B）、QTc（F）、PR 間隔、心拍数の要約 心電図パラメータのベースラインからの変化量の最大値は、すべての治療群で同程度であ った。 治療群ごとのベースライン後の QTc（F）の最大値およびベースラインからの最大変化量 の経験分布関数をそれぞれ付録 2.7.4.7-4 ISS Figure4.02 および Figure 4.04 に示した。 2.7.4.4.2.2.3.1.2. QTc（F）の解析 投与 1 日目の投与前（ベースライン）の QTc（F）間隔の平均値は、すべての治療群で同 程度であり、406.5～409.3 msec の範囲であった。 Apr 09 2014 16:33:43 2.7.4 - p. 257 2.7.4. 臨床的安全性 投与後 45 分の QTc（F）の UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 25 μg 群とプラセボ群との比 較、ならびに UMEC/VI 群と UMEC 群または VI 25 μg 群との比較を行ったところ、投与 12 週目の UMEC/VI 125/25 μg 群と UMEC 125 μg 群の比較において統計学的に有意な差 （p<0.05）がみられたが、すべてのベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく （3.8 msec 以下）、全治療群のすべての測定時点で同程度であり、臨床的に問題とならない と判断された。 2.7.4.4.2.2.3.1.3. QTc（F）のカテゴリー分類 被験者の大半（93%以上）において投与後の QTc（F）の最大値は 450 msec 以下であった。 被験者の 68～75%において、ベースラインからの変化量の最大値はすべての治療群を通じて 0～30 msec 未満であった。 2.7.4.4.2.2.3.1.4. PR 間隔の解析 ベースラインの PR 間隔の平均値は、すべての治療群で同程度であり、160.3～162.7 msec の範囲であった。 投与前および投与後 45 分の PR 間隔の UMEC/VI 群、UMEC 群または VI 25 μg 群とプラ セボ群との比較、ならびに UMEC/VI 群と UMEC 群または VI 25 μg 群との比較において、 治療群間で差（p<0.05）は認められなかった。 2.7.4.4.2.2.3.1.5. 心拍数の解析 ベースラインの心拍数の平均値は、すべての治療群で同程度であり、71.4～73.2 bpm であ った。 ベースライン後の投与前および投与後 45 分の心拍数において、プラセボ群と比較して UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群に差はほとんどみられなかったが、一部に差（p<0.05） が認められた。また、UMEC 群、VI 群または TIO 群と比較して、UMEC/VI 群にほとんど差 はみられなかったが、一部に差（p<0.05）が認められた。すべての治療群におけるベースラ インからの変化量の最小二乗平均値は小さく（3.3 bpm 以下）、全治療群のすべての測定時 点で同程度であることから、いずれの差も臨床的に問題とならないと判断された。 2.7.4.4.2.2.3.2. 臨床的に重要と考えられる心電図異常 ベースライン時の心電図所見は、UMEC 125 μg 群を除いて、被験者の半数で正常であっ た（UMEC/VI 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 群で 58～62%、プラセボ群で 57%；表 2.7.4.4-19）。UMEC 125 μg 群では、ベースライン時に被験者の 49%の心電図所見が正常で あり、20%の被験者に臨床的に重要な心電図異常がみられた。その他の実薬群では、ベース ライン時の臨床的に重要な心電図異常は、プラセボ群の 9%に対して 9～13%の被験者でみ られた。 ベースライン後のいずれかの評価時点で、臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の 割合は、ベースライン時と比較して、すべての治療群で高かった（UMEC/VI 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 群で 11～19%、UMEC 125 μg 群で 25%、プラセボ群で 12%）。 Apr 09 2014 16:33:43 2.7.4 - p. 258 2.7.4. 臨床的安全性 全体として、UMEC 群または VI 群とプラセボ群間で臨床的に重要な心電図異常に差はみ られず、UMEC 群および VI 群の併用により新たな安全性のリスクは認められなかった。 表 2.7.4.4-19 心電図所見の要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Placebo N=321 Baseline a n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Any Time Post-baseline b n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=282 N=272 N=89 UMEC 125 N=91 VI 25 N=140 321 184 (57) 109 (34) 28 (9) 0 282 164 (58) 93 (33) 25 (9) 0 272 164 (60) 77 (28) 30 (11) 1 (<1) 89 53 (60) 27 (30) 9 (10) 0 91 45 (49) 28 (31) 18 (20) 0 140 87 (62) 34 (24) 18 (13) 1 (<1) 321 152 (47) 132 (41) 37 (12) 0 282 133 (47) 117 (41) 32 (11) 0 272 133 (49) 96 (35) 43 (16) 0 89 46 (52) 28 (31) 15 (17) 0 91 39 (43) 29 (32) 23 (25) 0 140 69 (49) 44 (31) 27 (19) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.26 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定および規定外および早期中止来院時を含む。各被験者のもっとも悪い事象の評価のみ集計した。 臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の心電図異常の要約を、当該評価時点に心電 図評価異常がみられた被験者数を分母として表 2.7.4.4-20 に示した。ベースライン後のいず れの評価時点でも、各治療群の被験者数から算出した心電図異常の頻度が高いことは上述の 要約と同様であった。ベースライン後のいずれかの評価時点、いずれかの治療群でよくみら れた心電図異常は、ST 低下（UMEC 125 μg 群で 13%、プラセボ群で 5%）、高頻度の心室 性期外脱分極（3 回以上）（UMEC 62.5 μg 群で 7%、プラセボ群で 3%）、QTc（F） 530 msec 未満の右脚ブロック（VI 25 μg 群で 5%、UMEC 62.5 μg 群で 6%）、および T 波平 低（UMEC 125 μg 群で 7%、プラセボ群で 2%）であった。 Apr 09 2014 16:33:43 2.7.4 - p. 259 2.7.4. 表 2.7.4.4-20 臨床的安全性 心電図の解釈で臨床的に重要な異常が認められた被験者の心電図異常の 要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=321 N=282 N=272 N=89 N=91 Baseline a Abnormal, clinically significant finding 28 (9) 12 (4) ST 低下 2 (<1) QTc（F）480 msec 未満の右脚ブロック 2 (<1) T 波平低 1 (<1) T 波逆転 3 (<1) 高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上） 5 (2) 心筋梗塞（陳旧性） 3 (<1) PR 間隔短縮 5 (2) QTc（F）530 msec 未満の右脚ブロック 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） 1 (<1) 0 異所性上室性調律 2 (<1) 心房細動 1 (<1) 右心房異常 左脚前枝ヘミブロック（左脚前枝ブロック 0 と同義） 1 (<1) 異所性上室収縮 0 二束ブロック 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 1 (<1) 0 他の伝導 1 (<1) 低 QRS 電位 0 低頻度の心室期外脱分極（<3 回） 1 (<1) 洞性頻脈 110 bpm 以上 1 (<1) 複数の二連発性心室性期外収縮 0 二段脈 0 移動性心房ペースメーカー 1 (<1) 不完全右脚ブロック 0 二相性の T 波 1 (<1) 洞性徐脈 45 bpm 未満 0 QTc（F）450 msec 以上 0 洞性徐脈 0 洞性頻脈 1 (<1) 上室性頻脈（100 bpm 超） 1 (<1) 他の調律異常 1 (<1) 左心房異常 非特異的心室内伝導遅延 (QRS 120 msec 0 以上) 左軸偏位（QRS 軸より反時計回りに-30 度 1 (<1) 以上） 0 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） Any Time Post-baseline b Abnormal, clinically significant finding 37 (12) 15 (5) ST 低下 9 (3) 高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上） Apr 09 2014 16:33:44 VI 25 N=140 25 (9) 8 (3) 3 (1) 4 (1) 4 (1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (1) 1 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 30 (11) 13 (5) 4 (1) 5 (2) 3 (1) 5 (2) 3 (1) 2 (<1) 3 (1) 3 (1) 3 (1) 1 (<1) 1 (<1) 9 (10) 3 (3) 2 (2) 0 2 (2) 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 1 (1) 1 (1) 2 (2) 1 (1) 18 (20) 11 (12) 2 (2) 3 (3) 2 (2) 1 (1) 1 (1) 2 (2) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 0 0 18 (13) 6 (4) 6 (4) 1 (<1) 2 (1) 2 (1) 2 (1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (1) 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 1 (1) 2 (2) 0 1 (1) 0 0 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 32 (11) 9 (3) 10 (4) 43 (16) 15 (6) 7 (3) 15 (17) 4 (4) 6 (7) 23 (25) 12 (13) 1 (1) 27 (19) 11 (8) 6 (4) 2.7.4 - p. 260 2.7.4. 表 2.7.4.4-20 臨床的安全性 心電図の解釈で臨床的に重要な異常が認められた被験者の心電図異常の 要約（DB2114417 および DB2114418 試験、ITT 集団）（続き） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=321 N=282 N=272 N=89 N=91 7 (2) 6 (2) 8 (3) 5 (6) 3 (3) QTc（F）530 msec 未満の右脚ブロック 5 (2) 5 (2) 7 (3) 0 6 (7) T 波平低 6 (2) 0 5 (2) 2 (2) 2 (2) 異所性上室収縮 3 (<1) 4 (1) 3 (1) 1 (1) 3 (3) PR 間隔短縮 0 4 (1) 4 (1) 2 (2) 2 (2) T 波逆転 4 (1) 5 (2) 2 (<1) 1 (1) 0 低頻度の心室期外脱分極（<3 回） 4 (1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (1) 1 (1) 心筋梗塞（陳旧性） 2 (<1) 1 (<1) 4 (1) 1 (1) 2 (2) 異所性上室性調律 3 (1) 4 (1) 0 1 (1) 第一度 AV ブロック（PR 間隔 240 msec 超） 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (1) 2 (2) 1 (1) 洞性頻脈 110 bpm 以上 2 (<1) 2 (<1) 1 (1) 1 (1) 第一度 AV ブロック（PR 間隔 200 msec 超） 1 (<1) 5 (2) 0 1 (<1) 0 1 (1) 洞性頻脈 4 (1) 0 1 (<1) 2 (2) 0 心房細動 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (1) 0 右心房異常 左脚前枝ヘミブロック（左脚前枝ブロッ 2 (<1) 0 2 (<1) 0 1 (1) クと同義） 0 2 (<1) 2 (<1) 0 0 低 QRS 電位 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (1) 0 洞性徐脈 0 0 1 (<1) 0 0 複数の二連発性心室性期外収縮 0 2 (<1) 0 1 (1) 0 二束ブロック 1 (<1) 0 0 1 (1) 0 三段脈 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (1) 不完全右脚ブロック 0 1 (<1) 0 0 2 (2) 他の伝導 0 1 (<1) 0 0 1 (1) 二相性の T 波 心拍数増加（ベースラインと比較し 40 bpm 0 0 0 0 2 (2) 以上） 0 1 (<1) 0 0 0 二段脈 0 0 1 (<1) 0 0 移動性心房ペースメーカー 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 心房粗動 0 1 (<1) 0 0 1 (1) 不完全左脚ブロック 1 (<1) 0 0 0 0 接合部調律 非特異的心室内伝導遅延（QRS 120 msec 0 0 1 (<1) 0 0 以上） 左軸偏位（QRS 軸より反時計回りに-30 度 0 0 1 (<1) 0 0 以上） 0 1 (<1) 0 0 0 左脚ブロック 1 (<1) 0 0 0 0 その他 1 (<1) 0 0 0 0 洞性徐脈 37 bpm 未満 0 0 0 0 1 (1) 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） VI 25 N=140 7 (5) 5 (4) 3 (2) 3 (2) 2 (1) 1 (<1) 3 (2) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (1) 0 3 (2) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.28, Table 4.36 Note: 異常は、1 Visit で少なくとも 1 例に認められた場合のみ表示する。 Note: 被験者には、各 Visit で 2 件以上の異常が認められた場合がある。 Note: 分母は、該当する Visit で心電図データのある被験者数とする。 a. ベースライン値は、投与 1 日目の投与前の直近に記録された値とした。大半の被験者では、投与 1 日目の投与前の測 定値であった。 b. 規定、規定外および早期中止来院時を含む。各被験者のもっとも悪い事象の解釈のみ集計した。 Apr 09 2014 16:33:44 2.7.4 - p. 261 2.7.4. 2.7.4.4.2.2.4. 2.7.4.4.2.2.4.1. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 14 本の併合対象の COPD 臨床試験において、12 誘導心電図のデータは併合しなかった。 2.7.4.4.2.2.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試 験 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試験の結果を以下に 記述した。 2.7.4.4.2.2.4.2.1. AC4115408 試験 投与 1 日目の投与前における QTc（F）間隔の平均値はすべての治療群で同程度であり、 治療期間を通してベースライン後の平均変化量は、全治療群のすべての測定時点で同程度で あった。UMEC 群における QTc（F）間隔の延長および一貫した傾向は認められなかった。 いずれの評価時点でも、UMEC 125 μg 群または UMEC 62.5 μg 群においてプラセボ群と比 較して PR 間隔または心拍数に統計学的に有意な変化はみられなかった。変化量の平均値は 小さく、全治療群のすべての測定時点で同程度であり、臨床的に重要ではないと判断された。 全体として、ベースライン後に臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の割合は、すべ ての治療群で同程度であった（18～22%）。 2.7.4.4.2.2.4.2.2. AC4113589 試験 投与 1 日目の投与前における QTc（F）間隔の平均値は、すべての治療群で同程度であり、 治療期間を通してベースライン後の変化量の平均値は小さく、いずれの評価時点においても 同程度であった。治療または用量に関連した QTc（F）延長の発現頻度に明らかな増加はみ られなかった。QTc（B）所見の結果は全体として QTc（F）の結果と同様であった。 投与 1 日目の投与前における PR 間隔の平均値は、すべての治療群で同程度であった。治 療期間中を通して、ベースライン後のいずれの評価時点においても、PR 間隔のベースライ ンからの平均変化量はすべての治療群で小さかった。 スクリーニング時および投与 1 日目の投与前において、心電図所見はすべての治療群で同 様であり、すべての治療群を通じて被験者の 60～76%の心電図所見は正常であった。ベース ライン後のいずれかの評価時点で臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の割合は、プ ラセボ群、UMEC 125 μg 群および UMEC 250 μg 群で同程度であり（30～35%）、UMEC 500 μg 群では低かった（24%）。 2.7.4.4.2.2.4.2.3. B2C111045 試験 投与 1 日目の投与前における QTc（F）間隔の平均値はすべての治療群で同程度であり、 治療期間を通してベースライン後の変化量の平均値は小さく、全治療群のすべての測定時点 で同程度であった。投与 1 日目、14 日目および投与 28 日目において、各治療群の被験者の 大半（97%以上）は QTc（F）450 msec 以下であった。QTc（F）450 msec 超の発現頻度は低 Apr 09 2014 16:33:44 2.7.4 - p. 262 2.7.4. 臨床的安全性 く（全治療群のすべての測定時点で 3%以下）、被験者の大半は 480 msec 以下であった。治 療または用量に関連した QTc（F）延長の発現頻度の明らかな増加はみられなかった。QTc （B）の結果は QTc（F）の結果と同様であった。 全体として、ベースラインから臨床的に重要な好ましくない変化がみられた被験者の割合 は、すべての VI 25 μg 群で同程度であり（5～8%）、プラセボ群（7%）と同程度であった。 2.7.4.4.2.2.4.2.4. HZC112206 および HZC112207 試験 24 週間の肺機能試験において、スクリーニング時、投与 1 日目（投与前および投与後 10 分）、投与 84 日目（投与前および投与後 10 分）および投与 168 日目（投与前のみ）に、す べての被験者で 12 誘導心電図検査を実施した。 QTc（F）の解析 投与 1 日目の投与前（ベースライン）において、QTc（F）間隔の平均値は VI 25 μg 群お よびプラセボ群で同程度であった。いずれの治療群においてもベースラインからの変化量の 最小二乗平均値は小さく、VI 25 μg 群で-1.1～1.0 msec およびプラセボ群で-2.5～1.4 msec の 範囲であった。 治療群ごとのベースライン後の QTc（F）の最大値およびベースラインからの最大変化量 の経験分布関数をそれぞれ付録 2.7.4.7-4 ISS Figure 8.04 および Figure 8.06 に示した。 QTc（F）のカテゴリー分類 投与 1 日目の投与前（ベースライン）において、プラセボ群および VI 25 μg 群の被験者の 大半（それぞれ 99%超、98%）で、QTc（F）間隔が 450 msec 以下であった。ベースライン 後の最大値が 450 msec 超 480 msec 以下の被験者の割合は、VI 25 μg 群（4%）およびプラセ ボ群（2%）のいずれも低く、各治療群で QTc（F）が 480 msec 超の被験者はみられなかっ た。 心拍数の解析 心拍数のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、VI 25 μg 群で-1.6～3.4 bpm およびプラセボ群で-0.8～-4.0 bpm で同程度であった。 臨床的に重要な心電図所見 心臓専門医による心電図の異常所見には臨床的に重要でないものと臨床的に重要なものが 含まれていた。心臓専門医による心電図のレビューにおいて、52 週間長期投与試験の 2.7.4.4.2.2.2.2.に記述した分類を実施した。臨床的に重要な可能性のある心電図所見の定義は HZC112206 試験の CSR に示した。 治療期間中を通して臨床的に重要な可能性のある異常がみられた被験者の割合は、VI 25 μg 群およびプラセボ群で同程度であり、初回投与前において 13%（各治療群）、ベース ライン後のすべての評価時点をみると 12%（VI 25 μg 群）および 14%（プラセボ群）であっ た。ベースライン後のいずれかの評価時点でもっともよくみられた臨床的に重要な可能性の Apr 09 2014 16:33:44 2.7.4 - p. 263 2.7.4. 臨床的安全性 ある異常のカテゴリーも、VI 25 μg 群およびプラセボ群で同様であり、不完全脚ブロック （それぞれ 5%および 6%）であった。 2.7.4.4.2.2.5. 2.7.4.4.2.2.5.1. その他の支持する試験 DB2113120 試験 投与 1 日目の投与前に、QTc（F）間隔の平均値は、各治療群でも同程度であった（プラ セボ群で 408 msec および UMEC/VI 500/25 μg 群で 401 msec）。治療期間を通して、12 誘導 心電図検査が実施されたすべての評価時点（投与 1 日目～投与 28 日目）で、QTc（F）のベ ースライン後の平均変化量は小さく、すべての治療群で同程度であった（UMEC/VI 500/25 μg 群で-0.1～7.5 msec およびプラセボ群で-4.1～7.0 msec）。 投与後 0～6 時間における QTc（F）のベースラインからの変化量の調整済加重平均値の解 析により、UMEC/VI 500/25 μg 群およびプラセボ群間で差はみられなかった（投与 1 日目で 0.6 msec［95%CI: 7.0,8.1］、投与 14 日目で 1.5 msec［95%CI: -8.3,11.3］および投与 28 日目 で 2.4 msec［95%CI: -8.3,13.2］）。 投与後 0～6 時間における QTc（F）のベースラインからの最大変化量の調整済加重平均値 の解析により、UMEC/VI 500/25 μg 群およびプラセボ群間で差はみられなかった（投与 1 日 目で 3.0 msec［95%CI: -5.2,11.2］、投与 14 日目で 1.4 msec［95%CI: -9.9,12.8］および投与 28 日目で 2.6 msec［95%CI: -8.9,14.2］）。 投与 14 日目の UMEC/VI 500/25 μg 群の 1 例を除き、投与 1 日目、14 日目および投与 28 日目の QTc（F）の投与後の最大値は、両治療群の被験者において 450 msec 以下であった。 QTc（F）のベースラインから 30 msec 以上の増加は、UMEC/VI 500/25 μg 群の被験者のみに みられた（すべての評価時点で 18%以下）。投与 14 日目または投与 28 日目に、UMEC/VI 500/25 μg 群の各 1 例の被験者で QTc（F）のベースラインから 60 msec 以上の増加がみられ た。 心電図に臨床的に重要な治療の影響はみられなかった。ベースライン後のいずれかの評価 時点で、12 誘導心電図のベースラインからの臨床的に重要な好ましくない変化がみられた 被験者の割合は低く、UMEC/VI 500/25 μg 群（29%）およびプラセボ群（22%）で同程度で あった。 2.7.4.4.2.2.5.2. AC4113073 試験 試験期間中の各心電図測定にて、すべての治療群を通じて少数の被験者でベースラインか らの臨床的に重要な好ましくない変化がみられた（UMEC 群で 13%以下、プラセボ群で 6% 以下）。全体として、ベースライン後のいずれかの評価時点で臨床的に重要な心電図異常が みられた被験者の割合は、UMEC 群で 5～21%およびプラセボ群で 13%であった。 QTc（F）延長の最大値（450 msec 超）の発現頻度は低く、すべての評価時点で同程度で あった（5%以下）。QTc（F）間隔の 60 msec 以上の増加が 2 例の被験者でみられた （UMEC 125 μg QD 群および UMEC 62.5 μg BD 群で各 1 例）。QTc（F）間隔に、UMEC に 関連した明らかな影響はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:45 2.7.4 - p. 264 2.7.4. 2.7.4.4.2.2.5.3. 臨床的安全性 AC4115321 試験 AC4115321 試験では、12 誘導心電図はスクリーニング時のみ実施した。 2.7.4.4.2.3. 24 時間ホルター心電図 2.7.4.4.2.3.1. 主要な有効性試験 DB2113361 および DB2113373 試験の一部の被験者集団（TFH 集団）においてホルター心 電図検査を実施した。ホルター心電図は DB2113360 および DB2113374 試験では実施しなか った。 ベースラインの 24 時間ホルター心電図検査をスクリーニング時に実施した。治療期間を 通じてホルター心電図を投与 1 日目、84 日目および投与 168 日目に実施した。治療群別に スクリーニング、投与 84 日目および投与 168 日目における 24 時間ホルター心電図から求め た心拍数の平均値および最大値の要約を、それぞれ表 2.7.4.4-21 および表 2.7.4.4-22 に示し た。UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群におけるホルター心電図の心拍数の平均値および 最大値はプラセボ群と同程度であった。 表 2.7.4.4-21 24 時間ホルター心電図の平均心拍数の要約（DB2113361 および DB2113373 試験、TFH 集団） Placebo Visit, Planned Relative Time Screening, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 1, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 84, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 168, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max N=73 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=53 N=55 UMEC 125 N=53 VI 25 N=108 72 80.5 9.85 80.0 53 103 50 81.0 9.95 80.0 64 102 54 78.1 9.10 80.0 56 98 54 77.9 9.22 77.0 62 97 53 80.4 9.53 82.0 62 102 105 79.7 9.18 80.0 55 102 70 77.4 10.09 78.0 53 99 50 78.7 9.54 78.5 63 103 54 76.1 9.54 76.0 56 98 53 74.5 9.29 74.0 58 104 52 77.3 10.66 76.5 53 112 102 76.4 8.23 76.0 59 95 54 78.2 11.07 77.0 55 102 45 79.6 9.68 79.0 57 110 44 76.5 9.89 77.0 53 93 40 75.4 9.39 73.5 58 101 41 77.8 9.45 76.0 58 99 87 76.2 8.39 75.0 53 96 46 79.7 10.73 80.5 56 107 37 79.4 11.45 78.0 54 102 43 75.5 10.99 75.0 51 99 36 76.1 8.44 74.0 59 97 36 76.4 10.29 77.0 58 99 65 77.0 8.10 77.0 56 93 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.29 Apr 09 2014 16:33:45 UMEC 62.5 N=54 2.7.4 - p. 265 2.7.4. 表 2.7.4.4-22 臨床的安全性 24 時間ホルター心電図の最大心拍数の要約（DB2113361 および DB2113373 試験、TFH 集団） Placebo Visit, Planned Relative Time Screening, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 1, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 84, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max Day 168, 0-24 hours n Mean SD Median Min Max N=73 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=53 N=55 UMEC 62.5 N=54 UMEC 125 N=53 VI 25 N=108 72 118.4 13.24 119.5 90 146 50 118.3 15.06 121.0 94 148 54 114.7 13.38 116.0 83 141 54 115.1 13.24 116.0 92 147 53 119.8 13.48 119.0 97 151 105 117.4 12.78 118.0 91 151 70 113.1 12.93 114.0 86 148 50 111.7 11.62 110.0 83 137 54 109.4 13.42 110.0 72 139 53 110.4 16.70 107.0 88 188 52 113.0 12.45 110.5 89 153 102 111.3 13.30 109.0 86 167 54 114.1 15.04 114.5 86 152 45 112.2 13.49 111.0 89 147 44 108.6 13.43 110.0 83 143 40 110.0 11.10 109.5 92 137 41 113.0 10.20 113.0 93 137 87 111.2 12.62 111.0 86 155 46 115.6 13.41 114.0 92 147 37 113.1 12.73 113.0 88 133 43 107.8 13.75 109.0 77 136 36 111.1 12.33 110.5 88 133 36 111.0 12.80 109.0 88 138 65 111.8 12.59 111.0 87 137 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.30 ベースライン後のいずれの評価時点でも、臨床的に重要なホルター心電図異常がみられた 被験者の割合はすべての治療群で同程度であった（表 2.7.4.4-23）。ベースラインからの臨 床的に重要な好ましくない変化がみられた被験者は、UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群 において 25～42%、プラセボ群において 39%であった。 全体として、ホルター心電図の評価において、実薬群に、臨床的に重要なホルター心電図 への影響は認められなかった。 Apr 09 2014 16:33:45 2.7.4 - p. 266 2.7.4. 表 2.7.4.4-23 臨床的安全性 ホルター心電図結果の解釈の要約（DB2113361 および DB2113373 試験、 TFH 集団） Placebo N=73 Screening n 73 Normal 45 (62) Abnormal – not clinically significant 1 (1) Abnormal – clinically significant 26 (36) Unable to evaluate 1 (1) Any Time Post-baseline a,b n 72 Normal 27 (38) Abnormal – not clinically significant 1 (1) Abnormal –- clinically significant 43 (60) Unable to evaluate 1 (1) Change from Screening to Any Time Post-baseline a,b n 72 Clinically significant change: favorable 3 (4) No change or insignificant change 40 (56) Clinically significant change: unfavorable 28 (39) Unable to compare 1 (1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC 62.5/25 125/25 62.5 N=53 N=55 N=54 UMEC 125 N=53 VI 25 N=108 52 33 (63) 1 (2) 15 (29) 3 (6) 55 33 (60) 3 (5) 19 (35) 0 54 32 (59) 2 (4) 18 (33) 2 (4) 53 34 (64) 2 (4) 15 (28) 2 (4) 107 72 (67) 5 (5) 26 (24) 4 (4) 53 c 25 (47) 0 28 (53) 0 55 27 (49) 3 (5) 25 (45) 0 54 24 (44) 0 30 (56) 0 53 23 (43) 1 (2) 29 (55) 0 107 49 (46) 5 (5) 52 (49) 1 (<1) 53 c 4 (8) 28 (53) 19 (36) 2 (4) 55 2 (4) 39 (71) 14 (25) 0 54 3 (6) 29 (54) 20 (37) 2 (4) 53 4 (8) 25 (47) 22 (42) 2 (4) 107 5 (5) 64 (60) 33 (31) 5 (5) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.33 a. 規定および規定外のホルター心電図データを含む。 b. スクリーニング後のいずれの時点も示す。 c. 1 例は、治療期間中に結果の解釈（例：正常、異常）およびスクリーニング時からの変化（the change in result）（例： 変化なし、臨床的に重要な変化）のいずれもホルター心電図の記録があるが、規定のスクリーニング Visit のホルター心 電図データはなかった。規定外のスクリーニング評価が存在し、本表には要約されていないが、本被験者の治療期間中の 評価における変化の解釈の判定に用いられた。 臨床的に重要な 24 時間ホルター心電図異常がみられた被験者の要約を、評価時点におい てホルター心電図のデータのある被験者の数を分母として表 2.7.4.4-24 に示した。無作為割 付け後のすべての評価時点において、すべての治療群を通じて、よくみられた臨床的に重要 な可能性のあるホルター心電図異常は、複数の二連発性心室性期外収縮（27～38%）、二段 脈（21～40%）、心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超える場合（4～13%）および異所性 上室収縮（1～7%）であり、これらのホルター心電図異常は、スクリーニング時においても すべての治療群でみられた。無作為割付け後のすべての評価時点において、その他に注目す べき異常として非持続性心室性頻脈（100 bpm 超、3～30 拍）がみられた。この発現頻度は プラセボ群（15%）、UMEC 125 μg 群（13%）および VI 25 μg 群（11%）で同程度であり、 UMEC 62.5 μg 群（7%）、UMEC/VI 62.5/25 μg 群（9%）および UMEC/VI 125/25 μg 群 （4%）で同程度であった。 DB2113361 および DB2113373 試験における心房不整脈の発現頻度は低かった。臨床的に 重要なホルター心電図異常と評価された心房細動は、いずれのベースライン後の評価時点で もみられなかった。頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超）は、ベースライン後のいず れの評価時点を通じて、UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 62.5 μg 群および VI 25 μg 群で 1 例 の被験者にみられた。これらの異常はベースライン時にはみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:46 2.7.4 - p. 267 2.7.4. 表 2.7.4.4-24 臨床的安全性 臨床的に重要な異常が認められた被験者のホルター心電図異常の要約 （DB2113361 および DB2113373 試験、TFH 集団） Placebo N=73 Screening, n Abnormal, clinically significant 複数の二連発性心室性期外収縮 二段脈 心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超 える場合 異所性上室収縮 右脚ブロック 2 秒以上の洞休止 第二度 AV ブロック（モービッツ 1 型） ST 低下 T 波逆転 他の調律異常 他の形態 他の伝導 第一度 AV ブロック 異所性上室性調律 接合部調律（100 bpm 以内、幅の狭い QRS 幅で定義される） 三段脈 2:1 タイプ AV ブロック 心筋梗塞（陳旧性） 心室性期外収縮：24 時間に 4000 回を超 える場合 Any Time Post-randomization a,b, n Abnormal, clinically significant 複数の二連発性心室性期外収縮 二段脈 非持続性心室性頻脈（100 bpm 超、3～30 拍） 心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超 える場合 異所性上室収縮 三段脈 右脚ブロック 固有心室調律（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合により定義される） 持続性上室性頻脈（100 bpm 超、30 拍 超） 2 秒以上の洞休止 心室性期外収縮：24 時間に 4000 回を超 える場合 異所性上室性調律 T 波逆転 他の調律異常 第一度 AV ブロック Apr 09 2014 16:33:46 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=53 N=55 N=54 N=53 VI 25 N=108 73 26 (36) 17 (23) 18 (25) 52 15 (29) 10 (19) 7 (13) 55 19 (35) 8 (15) 11 (20) 54 18 (33) 10 (19) 10 (19) 53 15 (28) 12 (23) 6 (11) 107 26 (24) 13 (12) 17 (16) 6 (8) 3 (6) 1 (2) 4 (7) 0 3 (3) 3 (4) 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0 0 1 (2) 2 (4) 2 (4) 1 (2) 0 0 0 1 (2) 1 (2) 0 2 (4) 1 (2) 1 (2) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 0 1 (2) 1 (2) 1 (2) 0 0 0 0 1 (2) 2 (4) 0 0 0 0 0 1 (2) 0 0 0 2 (2) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (2) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (2) 0 72 43 (60) 27 (38) 29 (40) 53 28 (53) 17 (32) 15 (28) 55 25 (45) 15 (27) 15 (27) 54 30 (56) 16 (30) 18 (33) 53 28 (53) 17 (32) 11 (21) 107 52 (49) 29 (27) 30 (28) 11 (15) 5 (9) 2 (4) 4 (7) 7 (13) 12 (11) 9 (13) 4 (8) 3 (5) 4 (7) 6 (11) 4 (4) 1 (1) 4 (6) 1 (1) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 3 (5) 1 (2) 1 (2) 4 (7) 3 (6) 2 (4) 3 (6) 1 (2) 2 (4) 6 (6) 1 (<1) 2 (2) 1 (1) 1 (2) 0 3 (6) 0 3 (3) 1 (1) 1 (2) 0 2 (4) 0 3 (3) 2 (3) 2 (4) 1 (2) 0 1 (2) 0 2 (3) 1 (2) 0 2 (4) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (2) 0 1 (2) 1 (2) 1 (2) 0 0 1 (2) 1 (2) 1 (2) 0 1 (2) 0 0 0 2 (2) 1 (<1) 2 (2) 2 (2) 2.7.4 - p. 268 2.7.4. 表 2.7.4.4-24 臨床的安全性 臨床的に重要な異常が認められた被験者のホルター心電図異常の要約 （DB2113361 および DB2113373 試験、TFH 集団）（続き） Placebo 4 時間継続した洞性頻脈 120 bpm 超 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） 持続性心室性頻脈（100 bpm 超、30 拍 超） 心筋梗塞（陳旧性） 他の伝導 心房粗動 接合部調律（100bpm 以内、幅の狭い QRS 幅で定義される） 接合部頻脈（100 bpm 超） 第二度 AV ブロック（モービッツ 1 型） 2:1 タイプ AV ブロック ST 低下 他の形態 N=73 1 (1) Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC 62.5/25 125/25 62.5 125 N=53 N=55 N=54 N=53 0 0 0 1 (2) VI 25 N=108 1 (<1) 0 0 1 (2) 1 (2) 0 1 (<1) 1 (1) 0 1 (2) 0 0 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2) 1 (2) 0 0 0 1 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (2) 0 0 0 1 (1) 0 0 0 1 (1) 0 1 (2) 1 (2) 1 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.37 MedDRA/J Ver. 15.0 Note: 異常は、1 Visit で少なくとも 1 例に認められた場合のみ表示する。 Note: 被験者には、各 Visit で 2 件以上の異常が認められた場合がある。 Note: 分母は、該当する Visit でホルター心電図データのある被験者数とする。 a. 規定および規定外のホルター心電図を含む。 b. 無作為割付け後のいずれかの時点でプラセボ群より高い発現頻度で認められた臨床的に重要な可能性のあるホルター 心電図異常はわずかである。 異所性心室期外収縮（表 2.7.4.4-25）または異所性上室期外収縮（表 2.7.4.4-26）の発現 に、治療群間で顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:46 2.7.4 - p. 269 2.7.4. 表 2.7.4.4-25 臨床的安全性 異所性心室期外収縮の要約（DB2113361 および DB2113373 試験、 TFH 集団） Placebo Visit Number of Subjects with: Screening Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Day 1 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Day 84 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Day 168 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs (N=73) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 (N=53) (N=55) UMEC 125 (N=53) VI 25 (N=108) 72 50 54 54 53 105 10 (14) 29 (40) 0 62 (86) 17 (24) 0 13 (26) 13 (26) 0 37 (74) 10 (20) 0 7 (13) 17 (31) 0 47 (87) 8 (15) 0 7 (13) 16 (30) 1 (2) 46 (85) 10 (19) 0 9 (17) 13 (25) 1 (2) 44 (83) 12 (23) 1 (2) 19 (18) 30 (29) 2 (2) 86 (82) 13 (12) 0 70 50 54 53 52 102 6 (9) 28 (40) 0 63 (90) 15 (21) 1 (1) 6 (12) 17 (34) 1 (2) 44 (88) 11 (22) 0 11 (20) 15 (28) 0 43 (80) 10 (19) 0 6 (11) 15 (28) 3 (6) 47 (89) 13 (25) 2 (4) 6 (12) 19 (37) 1 (2) 46 (88) 14 (27) 0 17 (17) 29 (28) 1 (<1) 85 (83) 19 (19) 4 (4) 54 45 44 40 41 87 7 (13) 22 (41) 2 (4) 47 (87) 12 (22) 1 (2) 7 (16) 9 (20) 2 (4) 38 (84) 9 (20) 1 (2) 4 (9) 14 (32) 1 (2) 40 (91) 4 (9) 0 8 (20) 12 (30) 0 32 (80) 3 (8) 1 (3) 5 (12) 15 (37) 0 36 (88) 6 (15) 0 14 (16) 16 (18) 1 (1) 69 (79) 13 (15) 1 (1) 46 37 43 36 36 65 8 (17) 15 (33) 0 38 (83) 9 (20) 0 3 (8) 11 (30) 1 (3) 33 (89) 3 (8) 1 (3) 4 (9) 16 (37) 0 39 (91) 5 (12) 1 (2) 2 (6) 12 (33) 0 34 (94) 5 (14) 0 5 (14) 8 (22) 0 31 (86) 3 (8) 0 9 (14) 13 (20) 0 55 (85) 6 (9) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.31 VE：異所性心室期外収縮 Apr 09 2014 16:33:47 UMEC 62.5 (N=54) 2.7.4 - p. 270 2.7.4. 表 2.7.4.4-26 臨床的安全性 異所性上室期外収縮の要約（DB2113361 および DB2113373 試験、 TFH 集団） Placebo Visit Number of Subjects with: Screening Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Day 1 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Day 84 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Day 168 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs (N=73) UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 (N=53) (N=55) UMEC 62.5 (N=54) UMEC 125 (N=53) VI 25 (N=108) 72 50 54 54 53 105 3 (4) 26 (36) 3 (4) 69 (96) 35 (49) 24 (33) 1 (2) 16 (32) 2 (4) 49 (98) 16 (32) 15 (30) 0 23 (43) 3 (6) 54 (100) 31 (57) 26 (48) 2 (4) 21 (39) 3 (6) 52 (96) 26 (48) 26 (48) 2 (4) 26 (49) 5 (9) 51 (96) 25 (47) 22 (42) 3 (3) 35 (33) 3 (3) 102 (97) 58 (55) 32 (30) 70 50 54 53 52 102 0 35 (50) 6 (9) 70 (100) 46 (66) 38 (54) 0 19 (38) 1 (2) 50 (100) 24 (48) 17 (34) 1 (2) 27 (50) 3 (6) 53 (98) 34 (63) 34 (63) 1 (2) 26 (49) 5 (9) 52 (98) 32 (60) 25 (47) 2 (4) 24 (46) 6 (12) 50 (96) 37 (71) 23 (44) 4 (4) 38 (37) 1 (<1) 98 (96) 48 (47) 45 (44) 54 45 44 40 41 87 0 24 (44) 2 (4) 54 (100) 29 (54) 28 (52) 0 16 (36) 1 (2) 45 (100) 23 (51) 20 (44) 1 (2) 18 (41) 2 (5) 43 (98) 28 (64) 23 (52) 1 (3) 19 (48) 2 (5) 39 (98) 26 (65) 21 (53) 0 17 (41) 1 (2) 41 (100) 28 (68) 19 (46) 1 (1) 38 (44) 4 (5) 86 (99) 50 (57) 40 (46) 46 37 43 36 36 65 1 (2) 22 (48) 3 (7) 45 (98) 29 (63) 24 (52) 0 14 (38) 1 (3) 37 (100) 24 (65) 15 (41) 0 16 (37) 3 (7) 43 (100) 22 (51) 21 (49) 0 21 (58) 2 (6) 35 (97) 26 (72) 21 (58) 0 15 (42) 2 (6) 36 (100) 18 (50) 19 (53) 0 24 (37) 4 (6) 65 (100) 34 (52) 31 (48) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 4.34 SVE：異所性上室期外収縮 2.7.4.4.2.3.2. 2.7.4.4.2.3.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 臨床的に重要なホルター心電図異常がみられた被験者の割合は、すべての治療群において、 スクリーニング時（UMEC 125 μg 群にて 27%、UMEC/VI 125/25 μg 群にて 28%、プラセボ群 にて 24%）およびベースライン後のすべての評価時点（UMEC 125 μg 群にて 55%、 UMEC/VI 125/25 μg 群にて 55%、プラセボ群にて 52%）において同程度であった（表 2.7.4.4-27）。ベースラインから臨床的に重要な好ましくない変化がみられた被験者の割合は、 Apr 09 2014 16:33:47 2.7.4 - p. 271 2.7.4. 臨床的安全性 すべての治療群で同程度であった（UMEC 125 μg 群で 43%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 42%、 プラセボ群で 43%）。 表 2.7.4.4-27 ホルター心電図所見の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo N=109 Screening n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Any Time Post-baseline a n Normal Abnormal – not clinically significant Abnormal – clinically significant Unable to evaluate Change From Screening to Any Time Post-baseline a n Clinically significant change: favorable No change or insignificant change Clinically significant change: unfavorable Unable to compare Number (%) of Subjects UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=227 N=226 109 80 (73) 3 (3) 26 (24) 0 227 154 (68) 10 (4) 62 (27) 1 (<1) 226 157 (69) 6 (3) 63 (28) 0 90 39 (43) 4 (4) 47 (52) 0 198 79 (40) 8 (4) 109 (55) 2 (1) 207 88 (43) 3 (1) 114 (55) 2 (<1) 90 3 (3) 46 (51) 39 (43) 2 (2) 198 6 (3) 98 (49) 86 (43) 8 (4) 207 4 (2) 110 (53) 87 (42) 6 (3) Source: DB2113359 CSR Table 7.46 a. 規定および規定外のホルター心電図を含む。 スクリーニング時および無作為割付け後のいずれかの評価時点における臨床的に重要なホ ルター心電図異常の要約を、評価時点においてホルター心電図のデータのある被験者数を分 母として表 2.7.4.4-28 に示した。スクリーニング時によくみられたホルター心電図異常は、 二段脈（UMEC 125 μg 群で 17%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 19%、プラセボ群で 17%）およ び複数の二連発性心室性期外収縮（UMEC 125 μg 群で 15%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 14%、 プラセボ群で 17%）であった。異所性上室収縮はスクリーニング時に、プラセボ群ではみら れなかったのに対して UMEC 125 μg 群で 2%および UMEC/VI 125/25 μg 群で 1%にみられた。 無作為割付け後のいずれかの評価時点において、すべての治療群を通じて、臨床的に重要 なホルター心電図異常がみられた被験者に、二段脈（UMEC 125 μg 群で 30%、UMEC 125/25 μg 群で 36%、プラセボ群で 28%）および複数の二連発性心室性期外収縮（UMEC 125 μg 群にて 27%、UMEC 125/25 μg 群にて 30%、プラセボ群にて 36%）がよくみられた。 無作為割付け後のいずれかの評価時点で、プラセボ群と比較して UMEC 125 μg 群において 発現頻度が増加した（2%以上）異常は、二段脈、心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超え る場合、異所性上室収縮、持続性上室性頻脈（100 bpm 超、30 拍超）、右脚ブロック、固有 心室調律（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合により定義される）、異所性上室性調律、T 波 逆転、第一度 AV ブロックおよび 2 秒以上の洞休止であった。無作為割付け後のいずれかの 評価時点で、プラセボ群と比較して UMEC/VI 125/25 μg 群で発現頻度が増加した（2%以 上）異常は、二段脈、心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超える場合、右脚ブロックおよ び心室性期外収縮：24 時間に 4000 回を超える場合であった。 Apr 09 2014 16:33:47 2.7.4 - p. 272 2.7.4. 表 2.7.4.4-28 臨床的安全性 ホルター心電図で臨床的に重要な異常が認められた被験者のホルター心 電図異常の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=109 N=227 N=226 Screening, n Abnormal, clinically significant Any finding 二段脈 複数の二連発性心室性期外収縮 心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超える場合 右脚ブロック 異所性上室収縮 異所性上室性調律 2 秒以上の洞休止 三段脈 T 波逆転 他の調律異常 他の伝導 第一度 AV ブロック 接合部調律（100 bpm 以内、幅の狭い QRS 幅で定義される） 固有心室調律（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合により定義され る） 非持続性心室性頻脈（100 bpm 超、3～30 拍） ST 低下 心室性期外収縮：24 時間に 4000 回を超える場合 Any Time Post-randomization a, n Abnormal, clinically significant Any finding 二段脈 複数の二連発性心室性期外収縮 非持続性心室性頻脈（100 bpm 超、3～30 拍） 心室性期外収縮：24 時間に 1000 回を超える場合 異所性上室収縮 三段脈 持続性上室性頻脈（100 bpm 超、30 拍超） 右脚ブロック 心室性期外収縮：24 時間に 4000 回を超える場合 固有心室調律（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合により定義され る） 異所性上室性調律 T 波逆転 4 時間継続した洞性頻脈 120 bpm 超 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） 第二度 AV ブロック（モービッツ 1 型） 第一度 AV ブロック 接合部調律（100 bpm 以内、幅の狭い QRS 幅で定義される） 2:1 タイプ AV ブロック ST 低下 他の伝導 Apr 09 2014 16:33:48 2.7.4 - p. 273 109 227 226 26 (24) 19 (17) 19 (17) 1 (<1) 1 (<1) 0 2 (2) 0 0 0 0 0 0 0 62 (27) 39 (17) 33 (15) 15 (7) 5 (2) 5 (2) 3 (1) 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 63 (28) 42 (19) 32 (14) 10 (4) 6 (3) 3 (1) 0 4 (2) 0 3 (1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 90 1 (<1) 0 0 198 0 0 1 (<1) 206 47 (52) 25 (28) 32 (36) 11 (12) 5 (6) 4 (4) 5 (6) 2 (2) 0 2 (2) 109 (55) 60 (30) 54 (27) 16 (8) 16 (8) 17 (9) 10 (5) 9 (5) 7 (4) 4 (2) 114 (55) 74 (36) 62 (30) 22 (11) 17 (8) 7 (3) 12 (6) 5 (2) 7 (3) 8 (4) 2 (2) 8 (4) 2 (<1) 2 (2) 0 1 (1) 2 (2) 1 (1) 0 0 1 (1) 2 (2) 0 7 (4) 4 (2) 3 (2) 3 (2) 2 (1) 3 (2) 2 (1) 0 1 (<1) 2 (1) 2 (<1) 3 (1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 1 (<1) 2.7.4. 表 2.7.4.4-28 臨床的安全性 ホルター心電図で臨床的に重要な異常が認められた被験者のホルター心 電図異常の要約（DB2113359 試験、ITT 集団）（続き） Number (%) of Subjects Placebo UMEC UMEC/VI 125 125/25 N=109 N=227 N=226 0 3 (2) 0 1 (1) 1 (<1) 0 1 (1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 2 秒以上の洞休止 他の調律異常 第二度 AV ブロック（モービッツ 2 型） 左脚ブロック ST 上昇 他の異常/心臓専門医のコメント Source: DB2113359 CSR Table 7.58 Notes: 規定および規定外のホルター心電図を含む。異常は、1 Visit で少なくとも 1 例に認められた場合のみ表示する。 被験者には、各 Visit で 2 件以上の異常が認められた場合がある。異常の分母は、該当する Visit でホルター心電図データ のある被験者数とする。 ホルター心電図の心拍数の平均値および最大値の要約を表 2.7.4.4-29 に示した。 表 2.7.4.4-29 ホルター心電図の心拍数の平均値および最大値（DB2113359 試験、 ITT 集団） Placebo Mean HR (SD), 0-24 hours Screening Month 3 Month 6 Month 9 Month 12 Maximum HR (SD), 0-24 hours Screening Month 3 Month 6 Month 9 Month 12 N=109 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 78.9 (9.80) 78.5 (11.03) 79.4 (9.89) 79.1 (10.58) 80.7 (11.09) 77.6 (9.64) 76.8 (9.94) 77.2 (9.60) 77.5 (9.88) 77.6 (10.30) 79.0 (9.63) 79.2 (9.27) 79.0 (9.17) 79.0 (8.82) 79.1 (9.86) 116.2 (13.52) 117.1 (13.82) 118.4 (16.00) 120.9 (16.85) 117.6 (14.92) 116.4 (13.97) 116.9 (16.32) 117.3 (14.19) 117.9 (13.92) 115.5 (15.32) 116.8 (13.80) 117.9 (15.02) 118.7 (14.70) 117.1 (14.19) 115.1 (15.40) Source: DB2113359 CSR Table 7.42, Table 7.43 HR：心拍数 Note: 各 Visit の被験者数は、Source に示す。 異所性心室期外収縮の要約を表 2.7.4.4-30 に示した。異所性心室期外収縮には治療群間の 顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:48 2.7.4 - p. 274 2.7.4. 表 2.7.4.4-30 臨床的安全性 異所性心室期外収縮の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Screening Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Month 3 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Month 6 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Month 9 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs Month 12 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 VEs >50 VEs >20 VE couplets Single VEs VE couplets VE runs N=109 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 109 227 225 22 (20) 31 (28) 0 87 (80) 19 (17) 0 43 (19) 71 (31) 4 (2) 183 (81) 33 (15) 1 (<1) 40 (18) 69 (31) 2 (<1) 185 (82) 31 (14) 0 89 197 204 17 (19) 25 (28) 1 (1) 72 (81) 18 (20) 1 (1) 34 (17) 52 (26) 0 160 (81) 24 (12) 5 (3) 27 (13) 60 (29) 4 (2) 177 (87) 30 (15) 2 (<1) 77 163 178 18 (23) 24 (31) 0 59 (77) 10 (13) 0 32 (20) 37 (23) 0 130 (80) 21 (13) 2 (1) 25 (14) 46 (26) 1 (<1) 151 (85) 29 (16) 1 (<1) 66 144 153 10 (15) 16 (24) 0 56 (85) 7 (11) 1 (2) 28 (19) 35 (24) 2 (1) 116 (81) 15 (10) 0 31 (20) 36 (24) 0 122 (80) 12 (8) 0 60 128 138 15 (25) 14 (23) 1 (2) 44 (73) 9 (15) 1 (2) 28 (22) 35 (27) 0 97 (76) 14 (11) 2 (2) 31 (22) 31 (22) 0 107 (78) 9 (7) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.44 異所性上室期外収縮の要約を表 2.7.4.4-31 に示した。異所性上室期外収縮がみられた被験 者の割合は、三連発以上の異所性上室期外収縮（SVE runs）を除き、各治療群に顕著な差は みられなかった。スクリーニング時には UMEC 125 μg 群で 43%、UMEC/VI 125/25 μg 群で 36%およびプラセボ群で 37%の被験者に三連発以上の異所性上室期外収縮がみられた。その 後の各評価時点においても、同様の傾向がみられた。 Apr 09 2014 16:33:48 2.7.4 - p. 275 2.7.4. 表 2.7.4.4-31 臨床的安全性 異所性上室期外収縮の要約（DB2113359 試験、ITT 集団） Placebo Screening Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Month 3 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Month 6 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Month 9 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs Month 12 Subjects with available Holter counts at visit, n Number (%) of subjects with: 0 SVEs >50 SVEs >20 SVE couplets Single SVEs SVE couplets SVE runs N=109 UMEC 125 N=227 UMEC/VI 125/25 N=226 109 227 225 8 (7) 35 (32) 1 (<1) 101 (93) 54 (50) 40 (37) 8 (4) 94 (41) 15 (7) 219 (96) 121 (53) 97 (43) 9 (4) 83 (37) 7 (3) 216 (96) 103 (46) 81 (36) 89 197 204 4 (4) 29 (33) 4 (4) 85 (96) 40 (45) 31 (35) 9 (5) 86 (44) 11 (6) 188 (95) 101 (51) 88 (45) 8 (4) 72 (35) 10 (5) 196 (96) 97 (48) 78 (38) 77 163 178 2 (3) 30 (39) 5 (6) 75 (97) 33 (43) 32 (42) 7 (4) 71 (44) 10 (6) 156 (96) 91 (56) 81 (50) 6 (3) 64 (36) 5 (3) 172 (97) 80 (45) 73 (41) 66 144 153 0 27 (41) 5 (8) 65 (98) 34 (52) 25 (38) 7 (5) 69 (48) 9 (6) 135 (94) 78 (54) 75 (52) 7 (5) 53 (35) 4 (3) 145 (95) 76 (50) 56 (37) 60 128 138 3 (5) 23 (38) 2 (3) 57 (95) 32 (53) 22 (37) 5 (4) 57 (45) 10 (8) 123 (96) 81 (63) 57 (45) 3 (2) 47 (34) 4 (3) 133 (96) 62 (45) 52 (38) Source: DB2113359 CSR Table 7.45 2.7.4.4.2.3.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 HZC102871 および HZC102970 試験では、24 時間ホルター心電図は実施しなかった。 2.7.4.4.2.3.3. 2.7.4.4.2.3.3.1. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 14 本の併合対象の COPD 臨床試験においてホルター心電図のデータは併合しなかった。 Apr 09 2014 16:33:48 2.7.4 - p. 276 2.7.4. 2.7.4.4.2.3.3.2. 臨床的安全性 併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない 5 試 験 AC4115408、AC4113589 および B2C111045 試験においてホルター心電図は実施しなかっ た。併合対象の COPD 臨床試験中の他の試験グループに分類されない試験のうち残りの 2 試験（HZC112206 および HZC112207 試験）のデータを以下に示した。 HZC112206 および HZC112207 試験において、24 時間ホルター心電図を各治療群の被験者 の約半数の部分集団（ホルター集団）で実施した。スクリーニング時、投与 1 日目、84 日 目および投与 168 日目に測定した。 心拍数の日内変動は VI 25 μg 群およびプラセボ群において明らかに認められており、平均 心拍数はいずれの治療群でも同程度であった。VI 25 μg 群の平均心拍数ならびに心拍数の最 小値および最大値はプラセボ群と同程度であり、いずれの評価時点においても、24 時間を 通して、ホルター心電図から求めた心拍数の平均値に治療に関連した影響は認められなかっ た。 表 2.7.4.4-32 に 16 時間以上のホルター心電図のデータを有する被験者における異所性心 室期外収縮の分類を示した。 Apr 09 2014 16:33:49 2.7.4 - p. 277 2.7.4. 表 2.7.4.4-32 臨床的安全性 16 時間以上のホルター心電図データを有する被験者における異所性心室 期外収縮の分類（HZC112206 および HZC112207 試験、ホルター集団） Number (%) of Subjects with VEs in Each Category Screening n 0 VEs >50 VEs >20 Ventricular Couplets 1 Ventricular Singlet 1 Ventricular Couplet 1 Ventricular Run Day 1 n 0 VEs >50 VEs >20 Ventricular Couplets 1 Ventricular Singlet 1 Ventricular Couplet 1 Ventricular Run Day 84 n 0 VEs >50 VEs >20 Ventricular Couplets 1 Ventricular Singlet 1 Ventricular Couplet 1 Ventricular Run Day 168 n 0 VEs >50 VEs >20 Ventricular Couplets 1 Ventricular Singlet 1 Ventricular Couplet 1 Ventricular Run Placebo N=168 VI 25 N=191 159 42 (26) 41 (26) 0 118 (74) 14 (9) 0 187 50 (27) 47 (25) 0 150 (80) 26 (14) 2 (1) 158 39 (25) 40 (25) 0 123 (78) 17 (11) 1 (<1) 187 46 (25) 50 (27) 0 144 (77) 18 (10) 2 (1) 123 35 (28) 28 (23) 0 87 (71) 15 (12) 1 (<1) 141 28 (20) 33 (23) 2 (1) 114 (81) 16 (11) 2 (1) 101 15 (15) 28 (28) 0 86 (85) 14 (14) 2 (2) 117 16 (14) 28 (24) 0 101 (86) 16 (14) 1 (<1) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.90 Note: ベースラインはスクリーニング Visit とした。 心臓専門医によるホルター心電図の異常所見には臨床的に重要でないものと臨床的に重要 なものが含まれていた。このうち、臨床的に重要なホルター心電図異常は、心臓専門医によ る心電図のレビューにおいて、さらに以下の 2 つのカテゴリーに分類された。 被験者の適格性における除外／治験中止の必要な所見 被験者の治験への登録／治験継続の適格性を治験責任医師が判断する所見 治療群間の差の可能性を評価するため、個々の心電図所見は事前に「臨床的に重要な可能 性のある所見」に従って分類された。 スクリーニング時、VI 25 μg 群およびプラセボ群の臨床的に重要なホルター心電図異常が みられた被験者の割合は同程度であった（それぞれ 12%および 11%）。 ベースライン後のいずれかの評価時点でみられた臨床的に重要な可能性のあるホルター心 電図異常の被験者の割合は、VI 25 μg 群（11%）およびプラセボ群（10%）で同程度であっ た（表 2.7.4.4-33）。もっともよくみられた異常は心室性不整脈で、そのうちもっともよく Apr 09 2014 16:33:49 2.7.4 - p. 278 2.7.4. 臨床的安全性 みられたのは非持続性心室性頻脈で、プラセボ群（5%）と比較して VI 25 μg 群（8%）でわ ずかに高かった（表 2.7.4.4-34）。 表 2.7.4.4-33 臨床的に重要な可能性のある 24 時間ホルター心電図所見の要約 （HZC112206 および HZC112207 試験、ホルター集団） Placebo Number (%) of Subjects with Holter Abnormalities of Potential clinical importance Screening a n Any abnormality of potential clinical importance Any time post-Baseline b n Any abnormality of potential clinical importance N=168 VI 25 N=191 167 3 (2) 190 2 (1) 168 17 (10) 191 21 (11) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.91 a. ベースラインはスクリーニング Visit とした。 b. ベースライン後のいずれの評価時点には、規定、規定外および早期中止来院時を含む。 表 2.7.4.4-34 無作為化後のいずれかの時点における臨床的に重要な可能性のある 24 時 間ホルター心電図異常の分類（HZC112206 および HZC112207 試験、 ホルター集団） Category Any Abnormality 頻脈 心室性不整脈 持続性心室性頻脈（100 bpm 超、30 拍超） 非持続性心室性頻脈（100 bpm 超、3～30 拍） 固有心室調律（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合 により定義される） 上室性不整脈 持続性上室性頻脈（100 bpm 超、30 拍超） 頻回心室応答を併う心房細動（100 bpm 超） 心房粗動 房室ブロック 第一度 AV ブロック 第二度 AV ブロック（モービッツ 2 型） 2:1 タイプ AV ブロック 2 秒以上の洞休止 脚ブロック 右脚ブロック 左脚ブロック 再分極の異常 心筋梗塞 心筋梗塞（陳旧性） Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 8.91 Note: 規定、規定外および早期中止来院時を含む。 Apr 09 2014 16:33:49 2.7.4 - p. 279 Number (%) of Subjects Placebo VI 25 N=168 N=191 17 (10) 21 (11) 0 2 (1) 10 (6) 15 (8) 0 0 9 (5) 15 (8) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 6 (4) 0 2 (1) 1 (<1) 4 (2) 0 0 0 0 0 0 5 (3) 1 (<1) 4 (2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.7.4. 2.7.4.4.2.3.4. 臨床的安全性 その他の支持する試験 2.7.4.4.2.3.4.1. DB2113120 試験 スクリーニング時で実施した 3 誘導ホルター心電図において、臨床的に重要なホルター心 電図異常を示した被験者はみられなかった。投与 28 日目で、いずれの治療群においても 80%超の被験者で重要な変化はみられなかった。各治療群の 11%の被験者が臨床的に重要な 好ましくない変化がみられた。 2.7.4.4.2.3.4.2. AC4113073 試験 投与 14 日目に実施した 12 誘導ホルター心電図において、異常がみられた被験者はプラセ ボ群で 16 例（10%）、UMEC QD 群で 2～5 例（5～14%）および UMEC BD 群で 1～4 例（3 ～12%）であった。UMEC 群において、2 例以上の被験者にみられた所見は、複数の二連発 性心室性期外収縮および二段脈（UMEC 125 μg BD 群で各 2 例）および非持続性心室性頻脈 （100 bpm 超、3～30 拍）（UMEC 62.5 μg BD 群で 2 例）のみであった。投与 14 日目に、い ずれの実薬群でも、心室性期外収縮または上室性期外収縮の増加傾向は認められなかった。 2.7.4.4.2.3.4.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験ではホルター心電図は実施しなかった。 2.7.4.4.2.4. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） DB2115362 試験において、投与開始後に新たに臨床的に重要な異常がみられた被験者が、 投与 24 週目および予定外来院時（投与 197 日目）に 1 例（被験者番号：000046）および予 定外来院時（投与 67 日目）に 1 例（被験者番号：000267）報告された。いずれも有害事象 （洞性頻脈）として報告され、被験者番号 000267 でみられた事象は治験責任医師により治 験薬との関連があると判断され、被験者番号 000046 でみられた事象は関連はないと判断さ れた。また投与 52 週目に、臨床的に重要でない異常ではあるが、有害事象として軽度の心 電図 ST 部分下降が報告された（被験者番号：000267）。この事象は未回復で追跡は終了さ れたが、治験責任医師により治験薬と関連はないと判断されている。 2.7.4.4.3. COPD の増悪 COPD の増悪を、COPD 症状の急激な悪化で、治験薬または救済用サルブタモール以外の 何らかの治療が必要なものと定義した。何らかの治療とは、全身性ステロイド薬、抗生物質 の使用および／または緊急治療または入院とした。COPD の増悪は原疾患によるものであり、 この増悪が重篤な有害事象の定義に合致した場合以外は有害事象とはしなかった。 主要な有効性試験について、治療期間中の被験者ごとの COPD の増悪数および総増悪数 の要約を 2.7.3.3.2.2.4.5 に示した。52 週間の長期安全性試験（DB2113359 試験）の治療期間 中の COPD の増悪について 2.7.3.5.1.の図 2.7.3.5-2 に示した。 治療期間終了後の COPD の増悪の要約を 2.7.4.5.7.4 に示した。 Apr 09 2014 16:33:50 2.7.4 - p. 280 2.7.4. 2.7.4.4.3.1. 臨床的安全性 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、治療期間中に COPD の増悪は 17 例（13%）に 22 回みられた。全身性ま たは経口ステロイド薬を必要とした例が 13 例、抗生物質を必要とした例が 13 例であり、入 院に至った例が 5 例みられた。COPD の増悪は 3 例（死亡の 1 例を含む）を除き回復した。 Apr 09 2014 16:33:50 2.7.4 - p. 281 2.7.4. 2.7.4.5. 2.7.4.5.1. 臨床的安全性 特別な患者集団および状況下における安全性 内因性要因 本項では実際の診療につながる安全性データを、人口統計学的要因および内因性要因に基 づいて要約した。 主要な有効性試験における有害事象について、部分集団ごとの要約を 2.7.4.5.1.1.1.（性 別）、2.7.4.5.1.1.2.（年齢別）、2.7.4.5.1.1.3.（人種別）、2.7.4.5.1.1.4.（東アジア人における 有害事象）および 2.7.4.5.1.1.5.（サルブタモールに対する可逆性の有無別の有害事象）に示 した。性別、年齢別、人種別、東アジア人または可逆性の有無別の有害事象プロファイルに 臨床的に重要な違いはみられなかった。 運動耐容能試験の各部分集団からは、主要な有効性試験と比較して UMEC/VI、UMEC ま たは VI の安全性に関する新しい情報は得られなかった（2.7.4.5.1.2.）。 腎機能低下および肝機能低下の影響について、UMEC/VI および FF/VI の臨床薬理試験か ら評価した。腎機能低下を有する被験者（2.7.4.5.1.3.1.）または肝機能低下を有する被験者 （2.7.4.5.1.3.2.）の有害事象プロファイルに臨床的に重要な違いはみられなかった。 2.7.4.5.1.1. 主要な有効性試験 性別、年齢別および人種別の被験者の分布はすべての治療群を通じて同様であった（表 2.7.4.5-1）。主要な有効性試験の ITT 集団の被験者は、男性が 68%、年齢は 55%が 64 歳以 下、35%が 65～74 歳および 10%が 75～84 歳であった。14 例（1%未満）のみが 85 歳以上で あった。被験者の大半が白人（84%）であり、アジア人は 9%で、7%以下が他の人種であっ た。約 3 分の 1（31%）の被験者でサルブタモールに対する可逆性が認められた。 Apr 09 2014 16:33:50 2.7.4 - p. 282 2.7.4. 表 2.7.4.5-1 臨床的安全性 内因性要因の部分集団別の被験者数（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Subgroup Gender, n Female Male Age, n 64 65-74 75-84 85 Race, n AfricanAmerican/ African Heritage American Indian or Alaskan Native Asian Native Hawaiian or Other Pacific Islander White Mixed Race East Asian Not East Asian Reversibility to salbutamol, n Not reversiblea Reversible N=555 555 185 (33) 370 (67) 555 335 (60) 170 (31) 49 (9) 1 (<1) 555 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=842 N=832 842 832 249 (30) 269 (32) 593 (70) 563 (68) 842 832 453 (54) 445 (53) 300 (36) 309 (37) 85 (10) 78 (9) 4 (<1) 0 842 832 UMEC 62.5 N=418 418 120 (29) 298 (71) 418 217 (52) 148 (35) 50 (12) 3 (<1) 418 UMEC 125 N=629 629 211 (34) 418 (66) 629 335 (53) 232 (37) 61 (10) 1 (<1) 629 VI 25 N=1034 1034 341 (33) 693 (67) 1034 592 (57) 346 (33) 93 (9) 3 (<1) 1034 TIO Total N=423 423 130 (31) 293 (69) 423 213 (50) 160 (38) 48 (11) 2 (<1) 423 N=4733 4733 1505 (32) 3228 (68) 4733 2590 (55) 1665 (35) 464 (10) 14 (<1) 4733 18 (3) 30 (4) 22 (3) 14 (3) 10 (2) 19 (2) 14 (3) 127 (3) 1 (<1) 16 (2) 22 (3) 3 (<1) 0 25 (2) 20 (5) 87 (2) 49 (9) 73 (9) 77 (9) 35 (8) 77 (12) 76 (7) 38 (9) 425 (9) 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 475 (86) 12 (2) 26 (5) 693 (82) 28 (3) 58 (7) 699 (84) 12 (1) 55 (7) 354 (85) 12 (3) 20 (5) 533 (85) 9 (1) 56 (9) 901 (87) 13 (1) 41 (4) 340 (80) 11 (3) 36 (9) 3995 (84) 97 (2) 292 (6) 529 (95) 784 (93) 777 (93) 398 (95) 573 (91) 993 (96) 387 (91) 4441 (94) 553 839 827 415 625 1025 417 4701 385 (70) 589 (70) 554 (67) 294 (71) 418 (67) 699 (68) 310 (74) 3249 (69) 168 (30) 250 (30) 273 (33) 121 (29) 207 (33) 326 (32) 107 (26) 1452 (31) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.21 a. サルブタモールに対する可逆性は、サルブタモール吸入後の FEV1 値が 12%以上かつ 200 mL 以上増加することと定義 した。 性別、年齢別、人種別、または東アジア人の各部分集団において、曝露期間および曝露の 範囲に、すべての治療群で顕著な差はなかった。 人口統計学的特性は主要な有効性試験のすべての部分集団でおおむね同様であったが、特 定の部分集団で予想された差がみられた。例えば、女性は男性よりも体重が軽い傾向があっ た。同様に、65～84 歳の部分集団は 64 歳以下の部分集団よりもわずかに体重および BMI は 低かった。さらに、アフリカ系アメリカ人の被験者は白人の被験者よりも若かった。アジア 人の被験者の年齢は白人の被験者よりも高く、体重は白人またはアフリカ系アメリカ人より も軽かった。 Apr 09 2014 16:33:51 2.7.4 - p. 283 2.7.4. 2.7.4.5.1.1.1. 臨床的安全性 性別 プラセボ群および TIO 群を含むすべての治療群で、主要な有効性試験の ITT 集団と比較 して、女性では治療期間中の有害事象の発現頻度が高く、男性では低かった（表 2.7.4.5-2）。 治療期間中の有害事象、治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止また は治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は、すべての治療群を通じて、主要な有効性 試験の ITT 集団と比べて、性別による部分集団では顕著な差はみられなかった。 表 2.7.4.5-2 治療期間中の有害事象の発現頻度（性別） （DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374、ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 N=423 Gender Subgroup Any AE ITT 264 (48) 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) Female 104 (56) 166 (67) 144 (54) 68 (57) 132 (63) Male 160 (43) 281 (47) 294 (52) 148 (50) 216 (52) Any Drug-Related AE ITT 31 (6) 52 (6) 62 (7) 34 (8) 62 (10) Female 14 (8) 17 (7) 23 (9) 12 (10) 20 (9) Male 17 (5) 35 (6) 39 (7) 22 (7) 42 (10) Any On-Treatment SAE ITT 26 (5) 50 (6) 43 (5) 27 (6) 37 (6) Female 9 (5) 17 (7) 9 (3) 8 (7) 14 (7) Male 17 (5) 33 (6) 34 (6) 19 (6) 23 (6) Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study ITT 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) Female 9 (5) 18 (7) 12 (4) 10 (8) 15 (7) Male 17 (5) 32 (5) 35 (6) 21 (7) 26 (6) 518 (50) 208 (49) 191 (56) 71 (55) 327 (47) 137 (47) 68 (7) 35 (10) 33 (5) 23 (5) 8 (6) 15 (5) 59 (6) 18 (5) 41 (6) 22 (5) 10 (8) 12 (4) 59 (6) 16 (5) 43 (6) 20 (5) 8 (6) 12 (4) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.07, Table 2.92, Table 2.24, Table 2.19, Table 2.41, Table 2.36, Table 2.94 発現頻度は、各部分集団の被験者数を分母として算出した。 性別および ITT 集団における治療期間中によくみられた有害事象（いずれかの治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発現頻度が高い順に 5 つ の有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） 女性：鼻咽頭炎（6～12%）、背部痛（2～9%）、上気道感染（3～6%）、口腔咽頭痛 （1～5%）および尿路感染（1%未満～5%） 男性：鼻咽頭炎（5～9%）、頭痛（5～9%）、上気道感染（3～5%）、咳嗽（1～5%） および背部痛（1～3%） 治療期間中の治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止または治験薬 投与中止に至った有害事象の発現頻度に、性別による顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:51 2.7.4 - p. 284 2.7.4. 2.7.4.5.1.1.2. 臨床的安全性 年齢別 治療期間中の有害事象、治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止ま たは治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度の傾向は、すべての治療群を通じて、主要 な有効性試験の ITT 集団と比べて、64 歳以下、65～74 歳または 75～84 歳の部分集団で、顕 著な差はみられなかった（表 2.7.4.5-3）。85 歳以上の被験者は 14 例と少ないため、これら のデータから結論を出すことはできない。 表 2.7.4.5-3 治療期間中の有害事象の発現頻度（年齢別） Number (%) of Subjects Age Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC subgroup 62.5/25 125/25 62.5 125 (years) N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 Any AE ITT 264 (48) 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) 158 (47) 224 (49) 222 (50) 110 (51) 185 (55) 64 65-74 81 (48) 167 (56) 175 (57) 78 (53) 128 (55) 75-84 25 (51) 52 (61) 41 (53) 27 (54) 34 (56) 0 4 (100) 0 1 (33) 1(100) 85 Any Drug-Related AE ITT 31 (6) 52 (6) 62 (7) 34 (8) 62 (10) 15 (4) 25 (6) 32 (7) 16 (7) 34 (10) 64 65-74 14 (8) 21 (7) 25 (8) 12 (8) 24 (10) 75-84 2 (4) 6 (7) 5 (6) 6 (12) 4 (7) 0 0 0 0 0 85 Any SAEs ITT 26 (5) 50 (6) 43 (5) 27 (6) 37 (6) 10 (3) 23 (5) 16 (4) 15 (7) 12 (4) 64 65-74 12 (7) 19 (6) 22 (7) 11 (7) 21 (9) 75-84 4 (8) 7 (8) 5 (6) 1 (2) 4 (7) 0 1 (25) 0 0 0 85 Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study ITT 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) 9 (3) 23 (5) 24 (5) 17 (8) 21 (6) 64 65-74 14 (8) 18 (6) 19 (6) 8 (5) 14 (6) 75-84 3 (6) 9 (11) 4 (5) 6 (12) 6 (10) 0 0 0 0 0 85 VI TIO 25 N=1034 N=423 518 (50) 299 (51) 173 (50) 43 (46) 3 (100) 208 (49) 103 (48) 76 (48) 28 (58) 1 (50) 68 (7) 37 (6) 26 (8) 5 (5) 0 23 (5) 11 (5) 8 (5) 4 (8) 0 59 (6) 37 (6) 16 (5) 6 (6) 0 22 (5) 13 (6) 7 (4) 2 (4) 0 59 (6) 40 (7) 15 (4) 4 (4) 0 20 (5) 11 (5) 5 (3) 4 (8) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.09, Table 2.92, Table 2.96, Table 2.19, Table 2.26, Table 2.36, Table 2.43 Note: 発現頻度は、各部分集団の被験者数を分母として算出した。 年齢別および ITT 集団において治療期間中によくみられた有害事象（いずれかの治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発現頻度が高い順に 5 つ の有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） 64 歳以下：鼻咽頭炎（6～10%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（2～6%）、背部痛（1 ～4%）および高血圧（1%未満～3%） 65～74 歳：鼻咽頭炎（7～11%）、頭痛（4～12%）、上気道感染（3～6%）、咳嗽（3 ～5%）および背部痛（2～6%） Apr 09 2014 16:33:51 2.7.4 - p. 285 2.7.4. 臨床的安全性 75～84 歳：頭痛（3～9%）、咳嗽（1～9%）、上気道感染（0～8%）、背部痛（0～ 7%）および下痢（0～5%） 治療期間中の治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象あるいは治験中止または治験 薬投与中止に至った有害事象に、年齢別の顕著な差はなかった。 UMEC/VI の開発および評価では、現行のガイドライン[ICH E7, 1993]に従って加齢に伴う 特定の安全性要因を検討した。高齢者において注目すべき有害事象とされる中枢神経系 （CNS）（錯乱／錐体外路）の有害事象、転倒に関連する有害事象、心血管系事象、脳血管 系事象および感染症の発現頻度を事後に要約し年齢別に分類した（表 2.7.4.5-4）。 ITT 集団と比較して、64 歳以下、65～74 歳、75～84 歳の被験者で、すべての治療群を通 じて、治療期間中の CNS、転倒、心血管系、脳血管系または感染症に関連した有害事象の 発現頻度に顕著な差はみられなかった。 表 2.7.4.5-4 治療期間中の高齢者における注目すべき有害事象の発現頻度（年齢別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI Age subgroup 62.5/25 (years) N=555 N=842 CNS (confusion/extrapyramidal) AEs 0 0 64 65-74 0 0 75-84 0 0 0 0 85 AEs Related to Falling 7 (2) 6 (1) 64 65-74 6 (4) 3 (1) 75-84 0 4 (5) 0 0 85 Cardiovascular AEs 28 (8) 33 (7) 64 65-74 8 (5) 30 (10) 75-84 4 (8) 7 (8) 0 0 85 Cerebrovascular AEs 1 (<1) 0 64 65-74 0 0 75-84 1 (2) 1 (1) 0 0 85 Infection AEs 74 (22) 95 (21) 64 65-74 35 (21) 75 (25) 75-84 12 (24) 24 (28) 0 2 (50) 85 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 TIO N=423 0 0 1 (1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 10 (2) 6 (2) 1 (1) 0 10 (5) 7 (5) 3 (6) 0 10 (3) 3 (1) 3 (5) 0 15 (3) 6 (2) 3 (3) 1 (33) 9 (4) 1 (<1) 1 (2) 0 31 (7) 19 (6) 5 (6) 0 19 (9) 15 (10) 7 (14) 0 24 (7) 18 (8) 10 (16) 0 58 (10) 33 (10) 4 (4) 0 14 (7) 11 (7) 2 (4) 0 1 (<1) 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 2 (<1) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 97 (22) 75 (24) 16 (21) 0 49 (23) 36 (24) 15 (30) 1 (33) 68 (20) 57 (25) 13 (21) 1 (100) 132 (22) 90 (26) 22 (24) 0 59 (28) 41 (26) 13 (27) 1 (50) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.151 Note: 発現頻度は、各部分集団の被験者数を分母として算出した。 さらに、転倒に関連した有害事象（例：失神、失神寸前の状態、低血圧または起立性低血 圧）について、臨床的に重要な心電図異常（ホルター心電図異常も含む）に関連しているか どうかを判定するため、事後にレビューを実施した。1 例の被験者で、失神の発現時に臨床 Apr 09 2014 16:33:52 2.7.4 - p. 286 2.7.4. 臨床的安全性 的に重要な心電図異常がみられた。この被験者（被験者番号 3594）は、DB2113373 試験に おいて UMEC 62.5 μg を投与された 73 歳の白人男性で、投与 1 日目に失神寸前の状態がみ られた。他の有害事象はみられず、この事象は 1 日以内（1 日未満の期間では集計できな い）に回復したと判断された。この被験者のスクリーニング時および投与前の心電図は正常 であったが、洞性頻脈が投与後 10 分に発現した。この被験者は投与 1 日目に心電図の再検 査を実施しなかった。投与 11 日目に心電図の再検査を実施したところ、洞性頻脈がみられ た。早期中止の理由は効果不十分（増悪）であった。この被験者は高脂血症および高血圧の 既往歴があり、クレストールおよびビソプロロール（適応は不整脈）を併用していた。 転倒に関連した有害事象を発現し、心電図異常が認められた被験者が他にも数例みられた が、いずれの心電図異常も治験薬投与開始前または有害事象発現の 7 日より前あるいは後に みられたものであった。 2.7.4.5.1.1.3. 人種別 治療期間中の有害事象、治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止ま たは治験薬投与中止に至った有害事象の発現傾向の頻度は、すべての治療群を通じて、主要 な有効性試験の ITT 集団と比べて、白人またはアジア人被験者で、顕著な差はみられなかっ た（表 2.7.4.5-5）。他の人種の被験者数は少ないため、これらのデータから結論を出すこと はできない。 Apr 09 2014 16:33:52 2.7.4 - p. 287 2.7.4. 表 2.7.4.5-5 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の発現頻度（人種別） Number (%) of Subjects Placebo UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI TIO 62.5/25 125/25 62.5 125 25 N=555 N=842 N=832 N=418 N=629 N=1034 N=423 Race Subgroup Any AE ITT 264 (48) 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) African-American/ African Heritage 8 (44) 17 (57) 16 (73) 7 (50) 4 (40) American Indian or Alaskan Native 1 (100) 8 (50) 5 (23) 2 (67) 0 Asian 27 (55) 38 (52) 44 (57) 21 (60) 37 (48) Native Hawaiian or Other Pacific Islander 0 1 (50) 0 0 0 White 220 (46) 365 (53) 368 (53) 181 (51) 300 (56) Mixed Race 8 (67) 18 (64) 5 (42) 5 (42) 7 (78) Any Drug-Related AE ITT 31 (6) 52 (6) 62 (7) 34 (8) 62 (10) African-American/ African Heritage 3 (17) 4 (13) 1 (5) 1 (7) 1 (10) American Indian or Alaskan Native 0 0 0 0 0 Asian 0 3 (4) 8 (10) 2 (6) 3 (4) Native Hawaiian or Other Pacific Islander 0 0 0 0 0 White 27 (6) 45 (6) 53 (8) 31 (9) 58 (11) Mixed Race 1 (8) 0 0 0 0 Any SAE ITT 26 (5) 50 (6) 43 (5) 27 (6) 37 (6) African-American/ African Heritage 1 (6) 2 (7) 6 (27) 0 1 (10) American Indian or Alaskan Native 0 0 0 0 0 Asian 5 (10) 5 (7) 6 (8) 3 (9) 5 (6) Native Hawaiian or Other Pacific Islander 0 0 0 0 0 White 20 (4) 43 (6) 31 (4) 24 (7) 31 (6) Mixed Race 0 0 0 0 0 Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study ITT 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) African-American/ African Heritage 1 (6) 2 (7) 3 (14) 1 (7) 1 (10) American Indian or Alaskan Native 0 0 0 0 0 Asian 4 (8) 6 (8) 6 (8) 2 (6) 4 (5) Native Hawaiian or Other Pacific Islander 0 0 0 0 0 White 21 (4) 42 (6) 38 (5) 28 (8) 36 (7) Mixed Race 0 0 0 0 0 518 (50) 12 (63) 17 (68) 50 (66) 0 431 (48) 8 (62) 208 (49) 8 (57) 10 (50) 23 (61) 0 159 (47) 8 (73) 68 (7) 5 (26) 2 (8) 2 (3) 0 59 (7) 0 23 (5) 1 (7) 0 1 (3) 0 21 (6) 0 59 (6) 1 (5) 3 (12) 9 (12) 0 46 (5) 0 22 (5) 1 (7) 1 (5) 3 (8) 0 16 (5) 1 (9) 59 (6) 1 (5) 0 8 (11) 0 50 (6) 0 20 (5) 1 (7) 2 (10) 1 (3) 0 16 (5) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.11, Table 2.92, Table 2.98, Table 2.19, Table 2.28, Table 2.36, Table 2.45 Note: 発現頻度は、各部分集団の被験者数を分母として算出した。 人種別（白人、アジア人）および ITT 集団において治療期間中によくみられた有害事象 （いずれかの治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発 現頻度が高い順に 5 つの有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） 白人：頭痛（6～10%）、鼻咽頭炎（6～10%）、咳嗽（2～6%）、背部痛（1～5%）お よび上気道感染（2～5%） アジア人：鼻咽頭炎（5～14%）、肺炎（0～6%）、発熱（0～6%）、咽頭炎（1～4%） および高血圧（1～6%） 治療期間中の治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止または治験薬 投与中止に至った有害事象の発現頻度について、人種別の顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:52 2.7.4 - p. 288 2.7.4. 2.7.4.5.1.1.4. 臨床的安全性 東アジア人における有害事象 治療期間中の有害事象、治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止ま たは治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度の傾向は、すべての治療群を通じて、主要 な有効性試験の ITT 集団と比べて、東アジア人（アジア人 - 東アジア人またはアジア人 日本人、を含む）被験者で、顕著な差はみられなかった。 東アジア人および ITT 集団における治療期間中によくみられた有害事象（いずれかの治療 群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発現頻度が高い順に 5 つの有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） 東アジア人部分集団：鼻咽頭炎（6～24%）、咽頭炎（2～5%）、肺炎（0～5%）、慢性 閉塞性肺疾患（0～5%）および高血圧（0～6%） 東アジア人において、肺炎が UMEC/VI 125/25 μg 群で 5%、UMEC/VI 62.5/25 μg 群または TIO 群で 3%、VI 25 μg 群で 2%にみられ、プラセボ群または UMEC 各治療群ではみられな かった。 2.7.4.5.1.1.5. 可逆性の有無別の有害事象 スクリーニング時に、サルブタモールに対する可逆性（サルブタモール投与後の FEV1 の 12%以上および 200 mL 以上の増加）の有無を評価した。 治療期間中の有害事象、注目すべき有害事象、重篤な有害事象、治験中止または治験薬投 与中止に至った有害事象、または死亡に至った有害事象の発現頻度の傾向は、すべての治療 群を通じて、主要な有効性試験の ITT 集団と比べて、サルブタモールに対する可逆性の有無 による部分集団では顕著な差はみられなかった（表 2.7.4.5-6）。 Apr 09 2014 16:33:52 2.7.4 - p. 289 2.7.4. 表 2.7.4.5-6 臨床的安全性 治療期間中の有害事象の発現頻度 （サルブタモールに対する可逆性の有無別） （DB2113361、DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI 62.5/25 N=842 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 VI Salbutamol 25 Reversibility N=555 N=1034 Any AE ITT 264 (48) 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) 518 (50) Not reversible 177 (46) 307 (52) 277 (50) 142 (48) 219 (52) 339 (48) Reversible 87 (52) 137 (55) 158 (58) 72 (60) 128 (62) 176 (54) Any AE of Special Interest ITT 40 (7) 70 (8) 55 (7) 41 (10) 52 (8) 95 (9) Not reversible 27 (7) 51 (9) 37 (7) 30 (10) 40 (10) 63 (9) Reversible 13 (8) 18 (7) 17 (6) 10 (8) 12 (6) 32 (10) Any On-Treatment SAE ITT 26 (5) 50 (6) 43 (5) 27 (6) 37 (6) 59 (6) Not reversible 20 (5) 36 (6) 29 (5) 17 (6) 28 (7) 36 (5) Reversible 6 (4) 14 (6) 14 (5) 10 (8) 9 (4) 23 (7) Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study ITT 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) 59 (6) Not reversible 16 (4) 38 (6) 30 (5) 19 (6) 27 (6) 42 (6) Reversible 10 (6) 12 (5) 17 (6) 12 (10) 14 (7) 17 (5) On-Treatment or Post-treatment Fatal AEs ITT 2 (<1) a 5 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 6 (<1) Not reversible 1 (<1) 4 (<1) 1 (<1) 3 (1) 1 (<1) 5 (<1) Reversible 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) TIO N=423 208 (49) 146 (47) 59 (55) 27 (6) 19 (6) 7 (7) 22 (5) 19 (6) 3 (3) 20 (5) 16 (5) 4 (4) 2 (<1) 2 (<1) 0 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.162, Table 2.113, Table 2.170, Table 2.19, Table 2.164, Table 2.36, Table 2.166, Table 2.53, Table 2.168 Note: 発現頻度は、各部分集団の被験者数を分母として算出した。 a. 治療期間終了後の死亡例が DB2113373 試験のプラセボ群で試験終了後に 1 例報告された。 サルブタモールに対する可逆性の有無の部分集団および ITT 集団において治療期間中によ くみられた有害事象（いずれかの治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高 い事象）のうち、発現頻度が高い順に 5 つの有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） サルブタモールに対する可逆性無：鼻咽頭炎（5～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染 （2～6%）、背部痛（2～4%）および高血圧（2～3%） サルブタモールに対する可逆性有：鼻咽頭炎（7～13%）、頭痛（7～11%）、咳嗽（3 ～7%）、上気道感染（3～6%）および背部痛（2～5%） 治療期間中の注目すべき有害事象、重篤な有害事象、治験中止または治験薬投与中止に至 った有害事象または治療期間中または治療期間後の死亡に至った有害事象において、サルブ タモールに対する可逆性の有無による顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:53 2.7.4 - p. 290 2.7.4. 2.7.4.5.1.2. 臨床的安全性 運動耐容能試験 内因性要因について、運動耐容能試験の各部分集団からは、主要な有効性試験と比較して （2.7.4.5.1.1.）、UMEC/VI、UMEC または VI の安全性に関する新しい情報は得られなかっ た。 2.7.4.5.1.3. 臨床薬理試験 腎機能低下または肝機能低下を有する被験者における UMEC または VI の PK を腎機能ま たは肝機能の正常な被験者と比較した結果、臨床的に重要な変化はみられなかった。腎機能 または肝機能の正常な被験者と比べて、腎機能低下または肝機能低下を有する被験者に臨床 的に重要な有害事象および臨床検査値の異常は確認されなかった。 臨床データに基づき、重度の腎機能低下または中等度の肝機能低下を有する患者への UMEC/VI の投与量は調整する必要がないことが示された。 2.7.4.5.1.3.1. 腎機能低下を有する被験者における有害事象 重度の腎機能低下を有する被験者に UMEC および UMEC/VI を投与した時のデータを得る ために DB2114636 試験を実施した。重度の腎機能低下を有する被験者に VI（FF/VI として 投与）を投与した時のデータを得るために HZA113970 試験を実施した。 上述の 2 試験の試験の詳細および結果を 2.7.2.2.1.5.1.に記載した。また、両試験での安全 性の要約を以下に示す。 2.7.4.5.1.3.1.1. UMEC/VI および UMEC DB2114636 試験は健康被験者 9 例および重度の腎機能低下を有する 9 例の被験者に UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を吸入単回投与したときの PK および安全性を評価 する単盲検、非無作為化試験であった。腎機能低下を有する被験者での UMEC の PK には 腎機能の正常な被験者と比較して臨床的に重要な変化はみられず、腎機能低下を有する被験 者と腎機能の正常な被験者間で有害事象および臨床検査値に臨床的に重要な差異はみられな かった。 健康被験者および重度の腎機能低下を有する被験者に UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を吸入投与した際には良好な忍容性を示した。腎機能低下を有する被験者で有害事象 は報告されなかった。また、治療期間中に UMEC 125 μg の投与をした被験者に有害事象は 報告されなかった。重篤な有害事象または治験中止に至った有害事象はなく、臨床的に重要 な臨床検査値、バイタルサインまたは心電図などの異常は確認されなかった。 2.7.4.5.1.3.1.2. VI HZA113970 試験は健康被験者および重度の腎機能低下を有する被験者に FF/VI 200/25 μg を 1 日 1 回 7 日間吸入投与したときの PK および安全性を評価する非盲検、非無作為化試験 であった。重度の腎機能低下を有する被験者に FF/VI 200/25 μg を 7 日間反復投与したとき の VI の曝露量［AUC（血漿中濃度－時間曲線下面積）および Cmax（最高血漿中濃度）］は 健康被験者と比較して、比の 90% CI の上限が 2 未満であったことから非劣性が示された。 Apr 09 2014 16:33:53 2.7.4 - p. 291 2.7.4. 臨床的安全性 LABA により引き起こされる可能性のある全身性作用（投与後 0～4 時間における最大心拍 数および最小血清中カリウム）について、重度の腎機能低下を有する被験者と健康被験者と の間に差異はみられなかった。試験期間中に有害事象は報告されず、試験期間中のいずれの 健康被験者および重度の腎機能低下を有する被験者でも臨床検査（血液生化学的検査および 血液学的検査）、バイタルサインおよび心電図に異常はみられなかった。また、試験期間中 の安全性パラメータに臨床的に重要な異常は確認されなかった。 2.7.4.5.1.3.2. 肝機能低下を有する被験者における有害事象 DB2114637 試験では、中等度の肝機能低下を有する被験者での全身曝露および安全性に変 化があるか否かを評価した。被験者は UMEC/VI 125/25 μg の単回吸入投与後に 7～14 日間の ウォッシュアウト期間を設け、その後に UMEC 125 μg を 1 日 1 回 7 日間吸入投与した。 HZA111789 試験では、VI（FF/VI として投与）を 1 日 1 回 7 日間吸入投与したときの全身曝 露および安全性を評価した。 上述の 2 試験の詳細および PK の結果を 2.7.2.2.1.5.2.に示した。両試験での安全性の要約 を以下に示す。 2.7.4.5.1.3.2.1. UMEC/VI および UMEC DB2114637 試験は健康被験者および中等度の肝機能低下を有する被験者に UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を単回吸入投与したときの PK および安全性を評価する非盲 検、非無作為化試験であった。肝機能低下を有する被験者は肝機能の正常な被験者と比べて UMEC または VI の PK に臨床的に重要な変化はみられず、肝機能低下を有する被験者およ び肝機能の正常な被験者でみられた有害事象および臨床検査値に臨床的に重要な差異は確認 されなかった。 UMEC/VI 125/25 μg の単回吸入投与および UMEC 125 μg の反復吸入投与は中等度の肝機 能低下を有する被験者および肝機能の正常な被験者で良好な忍容性を示した。健康被験者ま たは中等度の肝機能低下を有する被験者において、試験期間中に有害事象は報告されず、臨 床検査値（血液生化学的検査および血液学的検査）、バイタルサインおよび心電図に臨床的 に重要な異常は確認されなかった。 2.7.4.5.1.3.2.2. VI 肝機能低下を有する被験者では、VI 単剤治療の影響について評価していないが、FF/VI 配 合剤での影響については評価した。HZA111789 試験は健康被験者および軽度または中等度 の肝機能低下を有する被験者に FF/VI 200/25 μg を、重度の肝機能低下を有する被験者には FF/VI 100/12.5 μg を 1 日 1 回 7 日間吸入投与したときの PK および安全性を評価する非盲検、 非無作為化、並行群間比較試験である。 肝機能低下を有する被験者に FF/VI 200/25 μg（重度の肝機能低下を有する被験者には FF/VI 100/12.5 μg の投与）を反復投与した際に FF の曝露量の増加がみられたが、VI の全身 的曝露量（AUC または Cmax）については影響は確認されなかった。 Apr 09 2014 16:33:53 2.7.4 - p. 292 2.7.4. 臨床的安全性 肝機能低下を有する被験者では、健康被験者と比べて LABA により引き起こされる可能 性のある全身性作用（心拍数または血清中カリウム）に臨床的に重要な FF/VI 配合剤の影響 はみられなかった。 FF/VI 配合剤は肝機能低下を有する被験者および肝機能の正常な被験者で良好な忍容性を 示した。重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象はなく、臨床的に重要な治験薬と 関連がある臨床検査値（血液生化学的検査および血液学的検査）、バイタルサインおよび心 電図の異常は確認されなかった。 2.7.4.5.1.4. 日本人における UMEC/VI の安全性（ESA） 海外の安全性の総合的な臨床開発プログラムにより、UMEC/VI の日本人 COPD 患者に対 する安全性を評価することの妥当性を示すため、COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開 発プログラムおよび FF/VI 臨床開発プログラムで実施した国際共同試験のうち日本人が参加 した 5 本の臨床試験成績を用いて、UMEC/VI の安全性に対する民族的要因の影響について 検討した（ESA）。 本項では、日本の被験者集団を「日本人」とし、その他の地域の被験者集団を「日本人以 外」とした。さらに、全体（全被験者）集団を「全被験者集団」と表記することとした。 2.7.4.5.1.4.1. ESA 安全性併合解析に用いた臨床試験ならびに解析方法 COPD 患者を対象とした UMEC/VI 臨床開発プログラムにおいて、日本人を対象とした安 全性に関するデータは、第 III 相の国際共同試験（DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験）から収集した。COPD 患者を対象とした FF/VI 臨床開発プログラムにおけ る HZC112206 および HZC112207 試験からも、日本人を対象とした安全性に関する VI およ びプラセボの安全性データを得た。 本 ESA 安全性併合解析では、これら 5 試験の併合した安全性データの「日本人」、およ び「全被験者集団」について比較を行った。 検討した治療群 ESA 安全性併合解析で検討した治療群を表 2.7.4.5-7 に示す。 ESA 安全性併合解析の対象集団には、DB2113361 および DB2113373 試験に加えて、 AC4115408 試験のすべての治療群、さらに HZC112206 および HZC112207 試験のプラセボ群 および VI 群のデータも含めた。 表 2.7.4.5-7 Study DB2113361 DB2113373 AC4115408 HZC112206 HZC112207 Apr 09 2014 16:33:54 Placebo ○ ○ ○ ○ ○ ESA 安全性併合解析で検討した治療群 UMEC/VI 62.5/25 UMEC/VI 125/25 ○ ○ UMEC 62.5 ○ ○ UMEC 125 ○ VI 25 ○ ○ ○ ○ ○ 2.7.4 - p. 293 2.7.4. 臨床的安全性 評価項目 治験薬の曝露状況、有害事象、注目すべき有害事象（心血管系作用のイベント）および 12 誘導心電図の集計を行った。12 誘導心電図については DB2113361 および DB2113373 試 験の結果のみを併合した。 おもな解析方法 治験薬の曝露状況、有害事象および心電図について要約した。有害事象は曝露量で調整し たデータも示した。また注目すべき有害事象についても分類に従い集計を行った。 2.7.4.5.1.4.2. 被験者集団 ESA 安全性併合解析の被験者数を各治療群ごとに表 2.7.4.5-8 に示す。ESA 安全性併合解 析対象集団は合計で 4047 例であった。その内訳は、日本人 194 例（5%）、日本人以外が 3853 例（95%）であった。ESA 安全性併合解析対象集団には、ESA 有効性併合解析対象集 団である DB2113361 および DB2113373 試験の日本人 142 例（プラセボ群 25 例、UMEC/VI 62.5/25 g 群 20 例、UMEC/VI 125/25 g 群 19 例、UMEC 62.5 g 群 18 例、UMEC 125 g 群 21 例および VI 25 g 群 39 例）および日本人以外 2879 例に加えて、AC4115408、 HZC112206 および HZC112207 試験の日本人 52 例（プラセボ群 22 例、UMEC 62.5 μg 群 7 例、UMEC 125 μg 群 6 例および VI 25 μg 群 17 例）および日本人以外 974 例が含まれた。全 被験者集団に対する日本人の割合は、いずれの治療群でも同程度であった。 表 2.7.4.5-8 被験者数の内訳（ESA 安全性併合解析対象集団） Number (%) of Subjects Per Treatment Arma Integrated UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI Population Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 25 JNDA Safety Analyses: DB2113361 & DB2113373 & AC4115408 & HZC112206 & HZC112207 Japan 47 (5) 20 (5) 19 (5) 25 (5) 27 (6) 56 (5) Not-Japan 988 (95) 393 (95) 384 (95) 462 (95) 449 (94) 1177 (95) Overall 1035 413 403 487 476 1233 Total 194 (5) 3853 (95) 4047 Source: ESA Table 1.01 a. 全被験者集団に対する割合 ESA 安全性併合解析対象集団の日本人および全被験者集団は、各治療群において大半の被 験者が試験を完了した（日本人で 76%、全被験者集団で 75%）（表 2.7.4.5-9）。おもな治 験中止の理由は、いずれの集団においても効果不十分および有害事象であった。治験を中止 した被験者の割合は、日本人でも全被験者集団でもプラセボ群が他の実薬群よりも高く、プ ラセボ群でよくみられた中止理由はいずれの集団も効果不十分であった。 Apr 09 2014 16:33:54 2.7.4 - p. 294 2.7.4. 表 2.7.4.5-9 Japan Overall 臨床的安全性 被験者の内訳（ESA 安全性併合解析対象集団） Completion Status: Number (%) of Subjects Per Treatment Arma UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 N 47 20 19 25 27 Completedb 26 (55) 19 (95) 16 (84) 20 (80) 24 (89) Withdrawn 21 (45) 1 (5) 3 (16) 5 (20) 3 (11) N 1035 413 403 487 476 Completedb 721 (70) 332 (80) 325 (81) 386 (79) 368 (77) Withdrawn 314 (30) 81 (20) 78 (19) 101 (21) 108 (23) VI 25 56 43 (77) 13 (23) 1233 919 (75) 314 (25) Total 194 148 (76) 46 (24) 4047 3051 (75) 996 (25) Source: ESA Table 1.05 (Japan), Table 1.04 (Overall), Table 1.01 a. 各治療群の被験者数の割合 b. .最終評価日に来院し中止しなかった被験者を完了例とした。 2.7.4.5.1.4.3. 人口統計学的特性 ESA 安全性解析対象集団では、日本人は全被験者集団と比較して、平均的に高齢であり、 男性の割合が高かった。これらの傾向は、日本の COPD 患者における既知のプロファイル と一致していた。また、全被験者集団と比較して日本人の平均体重は軽く、BMI は小さかっ た。また身長も低かった（表 2.7.4.5-10）。 表 2.7.4.5-10 人口統計学的特性（ESA 安全性併合解析対象集団） Demographic Characteristics Age (y) Mean (SD) Male / Female (%) Weight (kg) Mean (SD) Height (cm) Mean (SD) BMI (kg/m2) Mean (SD) Ethnicity: Not Hispanic / Latino, n (%) Race, n (%) Asian-Japanese Heritage Asian-East Asian Heritage Asian-Central/South Asian Heritage Asian-South East Asian Heritage White-White/Caucasian/ European Heritage White-Arabic/North African Heritage White-Mixed Race African American/African Heritage American Indian or Alaska Native Native Hawaiian or Other Pacific Islander Mixed Race Japan N=194 68.9 (7.39) 94 / 6 58.70 (11.261) 163.9 (7.00) 21.75 (3.383) 194 (100) 194 194 (100) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Overall N=4047 62.8 (8.71) 68 / 32 76.59 (18.880) 169.2 (9.07) 26.63 (5.774) 3895 (96) 4047 194 (5) 58 (1) 4 (<1) 152 (4) 3475 (86) 11 (<1) 1 (<1) 92 (2) 12 (<1) 1 (<1) 47 (1) Source: ESA Table 1.09, Table 1.17 (Japan), Table 1.08, Table 1.16 (Overall) 2.7.4.5.1.4.4. 2.7.4.5.1.4.4.1. 安全性に関する ESA 解析結果 曝露状況 ESA 安全性解析解析対象集団では、日本人（194 例）および全被験者集団（4047 例）の曝 露期間（平均日数）は、すべての治療群でおおむね同程度であった（表 2.7.4.5-11）。 Apr 09 2014 16:33:54 2.7.4 - p. 295 2.7.4. 表 2.7.4.5-11 臨床的安全性 各治療群の曝露状況（ESA 安全性併合解析対象集団） Japan UMEC/VI UMEC/VI UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 Duration of Exposure in Total Subject Years 14.41 8.74 7.85 8.38 Exposure (days) n 47 20 19 25 Mean 112.0 159.7 150.9 122.4 SD 61.70 37.17 43.68 55.01 Median 128.0 169.0 169.0 164.0 Min, 1, 176 2, 170 14, 170 2, 173 Max Range of Exposure (days, n (%)) n 47 20 19 25 47 20 (100) 19 (100) 25 1 day (100) (100) >4 39 (83) 19 (95) 18 (95) 24 (96) weeks >8 38 (81) 19 (95) 17 (89) 21 (84) weeks > 12 32 (68) 19 (95) 17 (89) 16 (64) weeks > 16 25 (53) 19 (95) 16 (84) 14 (56) weeks > 20 23 (49) 19 (95) 16 (84) 14 (56) weeks > 24 13 (28) 12 (60) 10 (53) 8 (32) weeks UMEC 125 VI 25 Overall UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 VI 25 10.15 21.90 373.53 171.21 163.69 182.54 176.06 487.13 27 56 1035 137.3 142.8 131.8 45.37 53.25 57.10 165.0 168.0 167.0 18, 170 6, 1, 214 176 413 151.4 42.45 168.0 1, 177 403 148.4 46.77 168.0 1, 177 487 136.9 50.26 167.0 1, 179 476 135.1 51.95 167.0 1, 177 1233 144.3 49.15 168.0 1, 206 487 487 (100) 460 (94) 439 (90) 390 (80) 345 (71) 341 (70) 154 (32) 476 476 (100) 440 (92) 422 (89) 382 (80) 332 (70) 328 (69) 129 (27) 1233 1233 (100) 1136 (92) 1096 (89) 1063 (86) 999 (81) 975 (79) 422 (34) 27 56 27 56 (100) (100) 26 (96) 51 (91) 26 (96) 48 (86) 22 (81) 46 (82) 18 (67) 45 (80) 18 (67) 45 (80) 7 (26) 24 (43) 1035 1035 (100) 913 (88) 870 (84) 809 (78) 724 (70) 701 (68) 312 (30) 413 403 413 (100) 403 (100) 393 (95) 377 (94) 384 (93) 362 (90) 371 (90) 354 (88) 355 (86) 341 (85) 348 (84) 335 (83) 187 (45) 156 (39) Source: ESA Table 2.02(Japan), Table 2.01 (Overall) 2.7.4.5.1.4.4.2. 2.7.4.5.1.4.4.2.1. 有害事象 有害事象（治療期間） ESA 安全性併合解析対象集団における治療期間中の有害事象の要約を表 2.7.4.5-12 に示す。 有害事象の発現頻度はすべての治療群で約 50%であり、日本人（48～66%）および全被験 者集団（47～52%）で同程度であった。UMEC/VI 群における有害事象の発現頻度に、各配 合成分による新たな安全性の懸念となる傾向は認められなかった。 Apr 09 2014 16:33:55 2.7.4 - p. 296 2.7.4. 表 2.7.4.5-12 臨床的安全性 治療期間中の有害事象（ESA 安全性併合解析対象集団） Overall Adverse Event Frequency, n/N (%) UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 25 On-Treatment All Adverse Events Japan 31/47 (66) 10/20 (50) 11/19 (58) 13/25 (52) 13/27 (48) 35/56 (63) Overall 484/1035 (47) 212/413 (51) 211/403 (52) 243/487 (50) 245/476 (51) 615/1233 (50) On-Treatment Drug-Related Adverse Events Japan 3/47 (6) 0/20 (0) 3/19 (16) 2/25 (8) 2/27 (7) 2/56 (4) Overall 65/1035 (6) 25/413 (6) 36/403 (9) 36/487 (7) 35/476 (7) 87/1233 (7) On-Treatment AEs Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study Japan 5/47 (11) 0/20 (0) 1/19 (5) 0/25 (0) 0/27 (0) 6/56 (11) Overall 65/1035 (6) 22/413 (5) 19/403 (5) 32/487 (7) 27/476 (6) 89/1233 (7) On-Treatment Non-Fatal Serious Adverse Events Japan1 2/47 (4) 0/20 (0) 1/19 (5) 2/25 (8) 0/27 (0) 2/56 (4) Overall 45/1035 (4) 19/413 (5) 23/403 (6) 28/487 (6) 22/476 (5) 68/1233 (6) On-Treatment or Post-treatment Fatal Serious Adverse Events Japan1 0/47 (0) 0/20 (0) 0/19 (0) 0/25 (0) 0/27 (0) 1/562 (2) Overall 4/1035 (<1) 3/413 (<1) 0/403 (0) 3/487 (<1) 2/476 (<1) 8/1233 (<1) Source: ESA Table 2.06 (Japan), Table 2.14 (Japan), Table 2.18 (Japan), Table 2.05 (Overall), Table 2.13 (Overall), Table 2.17 (Overall), Table 2.21 (Overall), Table 2.23 (Overall), Listing 2.01 (Japan), Listing 2.02 (Japan), Table 1.01 1. 有害事象の発現例数は Listing 2.01 および 2.02 から集計した。 2. DB2113361 試験の被験者番号 7004（日本人）に死亡に至った有害事象が認められた。 ESA 安全性併合解析対象集団における治療期間中のおもな有害事象（日本人のいずれかの 治療群で 2 例以上または全被験者集団のいずれかの治療群で 3%以上）を表 2.7.4.5-13 に示 す。 日本人でよくみられた有害事象のプロファイルは全被験者集団とおおむね一致していた。 鼻咽頭炎は日本人でも全被験者集団でももっとも発現頻度の高い有害事象である。しかし鼻 咽頭炎は、プラセボ群を含めすべての治療群で日本人での発現頻度が全被験者集団よりも高 かった。 日本人にみられた鼻咽頭炎以外の有害事象の発現頻度は、全被験者集団と比べて高いもの も、低いものもあったが、頭痛や背部痛などの一部の有害事象は、すべての治療群で一貫し て全被験者集団が日本人よりも発現頻度が高かった。 Apr 09 2014 16:33:55 2.7.4 - p. 297 2.7.4. 表 2.7.4.5-13 治療期間中のおもな有害事象（ESA 安全性併合解析対象集団） Number of subjects, N UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 Japan N 47 20 19 25 27 Overall N 1035 413 403 487 476 Adverse Events reported by 2 subjects in any treatment group in Japan, n (%) 鼻咽頭炎 Japan 8 (17) 5 (25) 3 (16) 6 (24) 6 (22) Overall 86 (8) 39 (9) 47 (12) 37 (8) 44 (9) 上気道感染 Japan 6 (13) 0 1 (5) 1 (4) 1 (4) Overall 34 (3) 13 (3) 7 (2) 23 (5) 8 (2) 下痢 Japan 1 (2) 2 (10) 1 (5) 0 0 Overall 12 (1) 8 (2) 9 (2) 4 (<1) 6 (1) 慢性閉塞性肺疾患 Japan 1 (2) 0 1 (5) 0 1 (4) Overall 22 (2) 7 (2) 6 (1) 12 (2) 8 (2) 高血圧 Japan 4 (9) 0 0 1 (4) 0 Overall 17 (2) 9 (2) 8 (2) 10 (2) 10 (2) 肺炎 Japan 1 (2) 0 1 (5) 0 0 Overall 7 (<1) 3 (<1) 5 (1) 1 (<1) 4 (<1) 気管支炎 Japan 2 (4) 0 0 1 (4) 0 Overall 4 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 5 (1) 口腔カンジダ症 Japan 2 (4) 0 0 0 0 Overall 4 (<1) 2 (<1) 0 2 (<1) 1 (<1) 下気道感染 Japan 0 0 0 0 0 Overall 13 (1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) 上腹部痛 Japan 0 0 2 (11) 0 0 Overall 8 (<1) 3 (<1) 9 (2) 5 (1) 4 (<1) 咳嗽 Japan 2 (4) 0 0 0 0 Overall 32 (3) 6 (1) 29 (7) 16 (3) 20 (4) 不眠症 Japan 2 (4) 0 0 0 0 Overall 8 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 4 (<1) 2 (<1) Additional AEs reported by 3% of subjects in any treatment group in the Overall population, n(%) a 頭痛 Japan 1 (2) 1 (5) 0 0 0 Overall 85 (8) 35 (8) 41 (10) 37 (8) 47 (10) 関節痛 Japan 0 0 0 1 (4) 0 Overall 11 (1) 4 (<1) 11 (3) 12 (2) 6 (1) 背部痛 Japan 1 (2) 0 0 0 0 Overall 34 (3) 13 (3) 10 (2) 10 (2) 17 (4) 発熱 Japan 0 0 1 (5) 0 0 Overall 10 (<1) 2 (<1) 13 (3) 3 (<1) 9 (2) Preferred Term Apr 09 2014 16:33:55 臨床的安全性 2.7.4 - p. 298 VI 25 56 1233 14 (25) 122 (10) 6 (11) 47 (4) 2 (4) 22 (2) 2 (4) 23 (2) 0 19 (2) 2 (4) 10 (<1) 0 6 (<1) 0 6 (<1) 2 (4) 8 (<1) 0 10 (<1) 0 36 (3) 0 8 (<1) 0 102 (8) 0 15 (1) 0 27 (2) 0 18 (1) 2.7.4. 表 2.7.4.5-13 治療期間中のおもな有害事象（ESA 安全性併合解析対象集団）（続き） Preferred Term 口腔咽頭痛 Japan Overall 歯痛 Japan Overall 臨床的安全性 Number of subjects, N UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 Placebo UMEC/VI 62.5/25 0 15 (1) 0 13 (3) 0 5 (1) 0 14 (1) 0 5 (1) 0 4 (<1) UMEC 125 VI 25 0 6 (1) 0 6 (1) 0 29 (2) 0 5 (1) 0 13 (3) 0 17 (1) Source: ESA Table 2.06 (Japan), Table 2.05 (Overall), Table 2.09 (Overall) MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.5.1.4.4.2.2. 治験薬と関連がある有害事象 ESA 安全性併合解析対象集団における治療期間中の日本人で報告された治験薬と関連があ る有害事象を表 2.7.4.5-12 および表 2.7.4.5-14 に示す。 ESA 安全性併合解析対象集団において、治験薬と関連がある有害事象では呼吸器系の事象 がもっともよくみられた。日本人で報告された治験薬と関連がある有害事象は、いずれの治 療群でも 1 例以下（5%以下）であった。これらの有害事象のうち、鼻閉、帯状疱疹、好酸 球増加症、医療機器色調の問題および血中尿酸減少は日本人でのみ報告された。日本人また は全被験者集団において、治療群を通じて治験薬と関連がある有害事象に明らかな傾向は認 められず、また発現頻度はおおむね低かった。 DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験で発現が認められた、治験薬と関連のあ る有害事象については、試験ごとのデータを付録 2.7.4.7-7 に示す（付録 2.7.4.7-7 表 12、表 13、表 14、表 15、表 16、表 17）。 Apr 09 2014 16:33:56 2.7.4 - p. 299 2.7.4. 表 2.7.4.5-14 臨床的安全性 治療期間中の日本人で報告された治験薬と関連がある有害事象 （ESA 安全性併合解析対象集団） Number of subjects, N UMEC/VI UMEC/VI UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 Japan N 47 20 19 25 Overall N 1035 413 403 487 All Adverse Events reported in any treatment group in Japan, n (%) 発声障害 Japan 1 (2) 0 0 0 Overall 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 呼吸困難 Japan 0 0 1 (5) 0 Overall 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 鼻閉 Japan 0 0 0 0 Overall 0 0 0 0 咽喉刺激感 Japan 0 0 1 (5) 0 Overall 0 0 2 (<1) 2 (<1) 胃腸炎 Japan 0 0 1 (5) 0 Overall 0 0 1 (<1) 0 帯状疱疹 Japan 0 0 0 1 (4) Overall 0 0 0 1 (<1) 口腔カンジダ症 Japan 1 (2) 0 0 0 Overall 3 (<1) 1 (<1) 0 0 好酸球増加症 Japan 1 (2) 0 0 0 Overall 1 (<1) 0 0 0 心房細動 Japan 0 0 0 0 Overall 0 1 (<1) 0 1 (<1) 口内乾燥 Japan 0 0 0 0 Overall 2 (<1) 0 7 (2) 0 医療機器色調の問題 Japan 0 0 0 1 (4) Overall 0 0 0 1 (<1) 血中尿酸減少 Japan 0 0 0 0 Overall 0 0 0 0 Preferred Term UMEC 125 27 476 VI 25 56 1233 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 3 (<1) 1 (4) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 5 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (2) 2 (<1) 1 (4) 2 (<1) 0 6 (<1) 0 0 0 0 0 0 1 (2) 1 (<1) Source: ESA Table 2.14 (Japan), Table 2.13 (Overall) MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.5.1.4.4.2.3. 死亡に至った有害事象 治療期間中および治療期間終了後に、ESA 安全性併合解析対象集団における全被験者集団 で 20 例の死亡が認められ、そのうち 1 例が日本人であった（DB2113361 試験 VI 25 μg 群の 被験者番号 7004、急性心筋梗塞）（表 2.7.4.5-12）。この 1 例は治験薬と関連がないと判断 された。全被験者集団でみられた死亡に至った有害事象は、概して呼吸器系または心血管系 の事象であり、COPD 患者集団において、一般的に合併症としてあげられる事象であった （表 2.7.4.5-15）。 Apr 09 2014 16:33:56 2.7.4 - p. 300 2.7.4. 臨床的安全性 DB2113361 および DB2113373 で発現が認められた、死亡に至った重篤な有害事象につい ては、試験ごとのデータを付録 2.7.4.7-7 に示す（付録 2.7.4.7-7 表 1、表 2）。AC4115408 試 験では、死亡に至った重篤な有害事象は認められなかった。 表 2.7.4.5-15 治療期間中および治療期間終了後の死亡に至った有害事象 （ESA 安全性併合解析対象集団） Placebo System Organ Class Preferred Term 有害事象発現例数 (%) 一般・全身障害および投与部位の状態 突然死 死亡 心突然死 呼吸器、胸郭および縦隔障害 慢性閉塞性肺疾患 急性呼吸不全 呼吸不全 心臓障害 急性心筋梗塞 心筋梗塞 心筋虚血 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 骨転移 肺の悪性新生物 中枢神経系転移 非小細胞肺癌 転移性膵癌 感染症および寄生虫症 腹膜炎 肺炎 肝胆道系障害 胆嚢炎 免疫系障害 アナフィラキシー反応 傷害、中毒および処置合併症 偶発的中毒 腎および尿路障害 急性腎不全 血管障害 動脈硬化症 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 (N=1035) (N=413) (N=403) 4 (<1) 3 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 UMEC 62.5 (N=487) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 UMEC 125 (N=476) 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) VI 25 (N=1233) 8 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Source: ESA Table 2.23 MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.5.1.4.4.2.4. 死亡に至らなかった重篤な有害事象 ESA 安全性併合解析対象集団における治療期間中に発現した死亡に至らなかった重篤な有 害事象の発現頻度は低く、日本人（0～8%）および全被験者集団（4～6%）のすべての治療 群においておおむね同程度であった（表 2.7.4.5-12）。日本人でよくみられた死亡に至らな Apr 09 2014 16:33:56 2.7.4 - p. 301 2.7.4. 臨床的安全性 かった重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患（4 例、0～5%）であった。慢性閉塞性肺疾患は 全被験者集団のすべての治療群を通じて重篤な有害事象として報告されている（1～2%） （表 2.7.4.5-16）。 DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験で発現が認められた、重篤な有害事象に ついては、死亡に至った重篤な有害事象を含めて試験ごとのデータを付録 2.7.4.7-7 に示す （付録 2.7.4.7-7 表 3、表 4、表 5）。 表 2.7.4.5-16 治療期間中の日本人で報告された死亡に至らなかった重篤な有害事象 （ESA 安全性併合解析対象集団） Preferred Term Japan N Overall N 慢性閉塞性肺疾患 Japana Overall 足関節部骨折 Japana Overall 肺の悪性新生物 Japana Overall 気胸 Japana Overall Number of Subjects with On-Treatment Non-Fatal Serious Adverse Events, n (%) UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 25 47 20 19 25 27 56 1035 413 403 487 476 1233 1 (2) 19 (2) 0 6 (1) 1 (5) 5 (1) 0 11 (2) 0 5 (1) 2 (4) 20 (2) 0 0 0 0 0 0 1 (4) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 1 (4) 1 (<1) 0 0 0 0 1 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) Source: ESA Listing 2.01 (Japan), Table 2.21 (Overall), Table 1.01 MedDRA/J Ver.15.0 a. 有害事象の発現頻度は Listing 2.01 から算出した。 2.7.4.5.1.4.4.2.5. 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象 ESA 安全性併合解析対象集団における治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の 発現頻度は低く、日本人（0～11%）および全被験者集団（5～7%）のすべての治療群にお いておおむね同程度であった（表 2.7.4.5-12）。日本人で 12 例が治験中止または治験薬投与 中止に至った有害事象を発現し、そのうち 4 例が慢性閉塞性肺疾患であった。慢性閉塞性肺 疾患は、ESA 安全性併合解析対象集団における全被験者集団のすべての治療群を通じて、治 験中止または治験薬投与中止に至った有害事象として 1～2%で報告されている（表 2.7.4.5-17）。 DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験で発現が認められた、治験中止または治 験薬投与中止に至った有害事象については試験ごとのデータを付録 2.7.4.7-7 に示す（付録 2.7.4.7-7 表 6、表 7、表 8、表 9、表 10、表 11）。 Apr 09 2014 16:33:57 2.7.4 - p. 302 2.7.4. 表 2.7.4.5-17 臨床的安全性 日本人で報告された治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象 （ESA 安全性併合解析対象集団） Preferred Term Japan N Overall N 慢性閉塞性肺疾患 Japan Overall 肺炎 Japan Overall 急性心筋梗塞 Japan Overall 心電図 R on T 現象 Japan Overall 下気道感染 Japan Overall 網膜静脈閉塞 Japan Overall 上気道感染 Japan Overall Number of Subjects with On-Treatment Adverse Events Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from Study, n (%) UMEC/VI UMEC/VI UMEC UMEC VI Placebo 62.5/25 125/25 62.5 125 25 47 20 19 25 27 56 1035 413 403 487 476 1233 1 (2) 22 (2) 0 7 (2) 1 (5) 6 (1) 0 11 (2) 0 7 (1) 2 (4) 20 (2) 1 (2) 7 (<1) 0 3 (<1) 0 4 (<1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (4) 10 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (2) 2 (<1) 1 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (<1) 1 (2) 3 (<1) 1 (2) 1 (<1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (2) 4 (<1) 0 0 0 0 0 2 (<1) 0 0 0 4 (<1) Source: ESA Table 2.18 (Japan), Table 2.17 (Overall) MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.5.1.4.4.2.6. 注目すべき有害事象 注目すべき有害事象として事前に規定した有害事象のグループを、「心血管系作用」、 「グルコースへの作用」、「カリウムへの作用」、「振戦」、「尿閉」、「眼への作用」、 「胆嚢障害」、「下気道感染および肺炎」、「腸閉塞」および「抗コリン作用」とした （2.7.4.2.1.5.2.）。 注目すべき有害事象の発現頻度は、全被験者集団と同様に日本人においても各治療群でお おむね低かった（表 2.7.4.5-18）。日本人で報告された注目すべき有害事象のうち、急性心 筋梗塞（DB2113361 試験 VI 25 μg 群の被験者番号 7004）が重篤な有害事象として報告され た。 日本人において「グルコースへの作用」、「カリウムへの作用」、「振戦」、「尿閉」、 「胆嚢障害」および「腸閉塞」のグループでは注目すべき有害事象は報告されなかった。こ れらのグループでは、全被験者集団においても発現頻度は低かった（2%以下）。 「眼への作用」グループにおける注目すべき有害事象は日本人で 3 例（VI 群で 1 例 2%、 プラセボ群で 2 例 4%）に報告されたが、いずれも UMEC または UMEC/VI は投与されてお らず、UMEC との関連は示されなかった。全被験者集団における「眼への作用」グループの 注目すべき有害事象の発現頻度は、各治療群いずれも 1%以下であった。 Apr 09 2014 16:33:57 2.7.4 - p. 303 2.7.4. 臨床的安全性 「抗コリン作用」グループにおける日本人の注目すべき有害事象の発現頻度は実薬群（0 ～5%）およびプラセボ群（4%）であり、全被験者集団の発現頻度と同等以下であった（実 薬群で 2～7%およびプラセボ群で 3%）。 日本人における「下気道感染および肺炎」グループの注目すべき有害事象発現頻度は 9 例 （5%）であった。この 9 例のうち、肺炎（PT）は 4 例であった。日本人の UMEC 125 μg 群 または UMEC/VI 62.5/25 μg 群では、「下気道感染および肺炎」グループでの注目すべき有 害事象の発現はみられなかった。日本人におけるその他の治療群の発現頻度に明らかな傾向 は認められず、プラセボ群の発現頻度（6%、3 例で気管支炎 2 例、肺炎 1 例）は、VI 25 μg 群（7%、4 例で下気道感染 2 例、肺炎 2 例）、UMEC/VI 125/25 μg 群（5%、1 例で肺炎）お よび UMEC 62.5 μg 群（4%、1 例で気管支炎、マイコバクテリウム検査陽性）と同程度であ った。一部の治療群では、発現例が 1 例で相対的に発現頻度が高くなっている。全被験者集 団においては、「下気道感染および肺炎」グループの発現頻度は低く（2.2%）［肺炎 （PT）で 30 例］、すべての治療群で同程度であった（1～3%）。 日本人における「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象の発現頻度は 12 例 （6%）であった。その内訳は、プラセボ群で 6 例（13%）［上室性頻脈 1 例（2%）、末梢 性浮腫 1 例（2%）、高血圧 4 例（9%）］、UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 2 例（10%）［末梢性 浮腫 1 例（5%）、血圧上昇 1 例（5%）］、UMEC 62.5 μg 群で 2 例（8%）［動悸 1 例 （4%）、高血圧 1 例（4%）］、VI 25 μg 群で 2 例（4%）［心房細動 1 例（2%）、急性心 筋梗塞 1 例（2%）］であった。急性心筋梗塞は重篤な有害事象として報告された。日本人 の UMEC 125 μg 群または UMEC/VI 125/25 μg 群では「心血管系作用」グループの注目すべ き有害事象はみられなかった。日本人ではすべての治療群を通じて「心血管系作用」グルー プの注目すべき有害事象の発現頻度に明らかな傾向は認められず、プラセボ群の発現頻度は 実薬群と同程度以上であった。全被験者集団における「心血管系作用」グループの注目すべ き事象の発現頻度は、すべての治療群を通じて 7～9%で、すべての治療群で同程度であった。 日本人のすべての治療群でばらつきが大きかったことは、全被験者集団と比べ各治療群の被 験者数が少ないことに起因していると考えられる。 主要な有効性試験においてよくみられた「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象 は、「不整脈」サブグループであった（2.7.4.2.1.5.2.1.1.）。日本人の被験者数が少ないため、 ESA 安全性併合解析対象集団において、この事象に特化したサブアナリシスを行なうことは 適切ではなかった。しかし、日本人では不整脈サブグループに関連した 3 事象の PT が報告 された。その内訳は心房細動［VI 25 μg 群で 1 例（2%）］、動悸［UMEC 62.5 μg 群で 1 例 （4%）］および上室性頻脈［プラセボ群で 1 例（2%）］であった。ESA 安全性併合解析対 象集団における日本人以外でもこれらの PT の報告がみられた。 日本人では治療期間中の「心血管系作用」グループの注目すべき有害事象（PT）に関す る発現頻度に、用量または治療に関連した傾向は認められなかった。 以上の結果から、日本人で発現がみられた注目すべき有害事象のうち、日本人と全被験者 集団との間で注目すべき有害事象の発現頻度に顕著な差は認められなかった。 Apr 09 2014 16:33:57 2.7.4 - p. 304 2.7.4. 表 2.7.4.5-18 臨床的安全性 治療期間中の注目すべき有害事象（ESA 安全性併合解析対象集団） Number of Subjects, N UMEC/VI UMEC/VI UMEC Placebo 62.5/25 125/25 62.5 Japan N 47 20 19 25 Overall N 1035 413 403 487 On-Treatment Adverse Events of Special Interest reported in any treatment group, n (%) 心血管系作用 Japan 6 (13) 2 (10) 0 2 (8) Overall 87 (8) 33 (8) 27 (7) 43 (9) グルコースへの作用 Japan 0 0 0 0 Overall 7 (<1) 6 (1) 1 (<1) 7 (1) カリウムへの作用 Japan 0 0 0 0 Overall 4 (<1) 0 0 0 振戦 Japan 0 0 0 0 Overall 3 (<1) 0 0 3 (<1) 尿閉 Japan 0 0 0 0 Overall 0 0 0 0 眼への作用 Japan 2 (4) 0 0 0 Overall 7 (<1) 4 (<1) 5 (1) 3 (<1) 胆嚢障害 Japan 0 0 0 0 Overall 1 (<1) 0 0 3 (<1) 下気道感染および肺炎 Japan 3 (6) 0 1 (5) 1 (4) Overall 27 (3) 8 (2) 8 (2) 6 (1) 腸閉塞 Japan 0 0 0 0 Overall 2 (<1) 1 (<1) 0 0 抗コリン作用 Japan 2 (4) 0 1 (5) 0 Overall 35 (3) 10 (2) 27 (7) 18 (4) UMEC 125 27 476 VI 25 56 1233 0 41 (9) 2 (4) 102 (8) 0 7 (1) 0 21 (2) 0 0 0 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 7 (1) 1 (2) 5 (<1) 0 0 0 2 (<1) 0 12 (3) 4 (7) 29 (2) 0 0 0 0 1 (4) 23 (5) 0 47 (4) Source: ESA Table 2.26 (Japan), Table 2.25 (Overall) MedDRA/J Ver.15.0 2.7.4.5.1.4.4.3. 心電図 心電図の評価は、試験デザインおよび試験期間が類似した 2 つの試験（DB2113361 および DB2113373 試験）のデータを併合して実施した。日本人および全被験者集団において、すべ ての治療群を通して臨床的に重要な心電図異常の発現頻度に治療群による明らかなパターン は認められなかった（表 2.7.4.5-19）。UMEC/VI 臨床開発プログラムでは、治療群間に臨床 的に重要な心電図異常の発現頻度に関して明らかな傾向の違いは認められず、UMEC/VI 群 に各配合成分を上回る新たなリスクを示す所見は認められなかった。日本人におけるベース ライン後の QTc（F）のベースラインからの最大変化量の経験分布関数は全被験者集団と一 致していた（図 2.7.4.5-1）。 Apr 09 2014 16:33:57 2.7.4 - p. 305 2.7.4. 表 2.7.4.5-19 臨床的安全性 臨床的に重要な心電図の異常所見（1 件以上認められた被験者の割合） （ベースラインおよびベースライン後）（DB2113361 および DB2113373 試験） Baselineb Japan Number of subjects with an ECG Abnormal – clinically significant Overall Number of subjects with an ECG Abnormal – clinically significant Any Time Post-Baselinec Japan Number of subjects with an ECG Abnormal – clinically significant Overall Number of subjects with an ECG Abnormal – clinically significant Number (%) of subjectsa UMEC/VI UMEC 125/25 62.5 Placebo UMEC/VI 62.5/25 UMEC 125 VI 25 25 5 (20) 20 4 (20) 19 3 (16) 18 3 (17) 21 3 (14) 39 5 (13) 555 84 (15) 413 44 (11) 403 44 (11) 418 44 (11) 407 47 (12) 825 93 (11) 25 5 (20) 20 3 (15) 19 5 (26) 18 5 (28) 21 3 (14) 39 8 (21) 555 123 (22) 413 84 (20) 403 69 (17) 417 76 (18) 407 69 (17) 825 177 (21) Source: ESA Table 2.42 (Japan), Table 2.41 (Overall) a. DB2113361 および DB2113373 試験のデータのみを併合した。 b.ベースライン値は投与 1 日目の投与前の直近の値とした。大半の被験者のベースライン値は、投与 1 日目の投与前値と した。 c. 来院予定日、予定外の来院日および早期中止の来院日を含めた。各被験者でもっとも重要な異常であった所見のみを 集計した。 Apr 09 2014 16:33:58 2.7.4 - p. 306 2.7.4. 臨床的安全性 Source: ESA Figure 2.04 (Japan), Figure 2.03 (Overall) DB2113361 および DB2113373 試験のデータのみを併合した。 Note: 来院予定日、予定外の来院日および早期中止の来院日を含めた。ベースライン値は投与 1 日目の投与前の直近の値 とした。 図 2.7.4.5-1 QTc（F）のベースラインからの最大変化量の経験分布関数 （DB2113361 および DB2113373 試験） 2.7.4.5.1.4.4.4. 心拍数 全被験者集団と日本人のいずれにおいても、投与後 168 日目における心拍数のベースライ ンからの平均変化量は、いずれの治療群（プラセボ、UMEC、VI および UMEC/VI）でも同 様に小さく臨床的に重要とは考えらなかった。 Apr 09 2014 16:33:58 2.7.4 - p. 307 2.7.4. 2.7.4.5.1.4.5. 臨床的安全性 ESA 安全性併合解析における結論 日本人および全被験者集団における UMEC/VI、UMEC および VI の安全性プロファイル はプラセボと同様であった。日本人および全被験者集団における UMEC/VI 62.5/25 μg およ び UMEC/VI 125/25 μg の安全性プロファイルは同様であり、UMEC と VI の併用により各配 合成分のリスクを上回る新たなリスクを示す所見は認められなかった。これらの結果より、 1 日 1 回の UMEC/VI 62.5/25 μg または UMEC/VI 125/25 μg の日本人成人 COPD 患者におけ る忍容性は良好であることが示唆された。 2.7.4.5.2. 外因性要因 本項では個別療法および被験者管理につながる安全性データを、外因性要因に基づいて要 約した。主要な有効性試験における有害事象について外因性要因別の要約を 2.7.4.5.2.1.1. （地域別の有害事象)、および 2.7.4.5.2.1.2（ICS 使用の有無別の有害事象）に示した。地域 別、スクリーニング時の ICS 使用の有無別における有害事象の発現頻度に臨床的に重要な違 いはみられなかった。 運動耐容能試験の各部分集団からは、主要な有効性試験と比較して UMEC/VI、UMEC ま たは VI の安全性に関する新しい情報は得られなかった（2.7.4.5.2.2.）。 2.7.4.5.2.1. 主要な有効性試験 地域別およびスクリーニング時の ICS 使用の有無別の被験者の分布はすべての治療群を通 じて同様であった（表 2.7.4.5-20）。主要な有効性試験の ITT 集団の被験者の 25%が米国、 40%が EU および 34%がその他の地域であった。ITT 集団の被験者の約半数（49%）がスク リーニング時に ICS を使用していた。 表 2.7.4.5-20 外因性要因の部分集団別の被験者数の要約（DB2113361、DB2113373、 DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo Subgroup Geographical region a, n United States European Union Other United States Non-United States ICS use at Screening, n ICS user ICS non-user N=555 UMEC/VI UMEC/VI 62.5/25 125/25 N=842 N=832 UMEC 62.5 N=418 UMEC 125 N=629 VI 25 N=1034 TIO Total N=423 N=4733 555 842 832 418 629 1034 423 4733 135 (24) 233 (28) 199 (24) 118 (28) 145 (23) 258 (25) 108 (26) 1196 (25) 268 (48) 237 (28) 384 (46) 124 (30) 311 (49) 468 (45) 122 (29) 1914 (40) 152 (27) 372 (44) 249 (30) 176 (42) 173 (28) 308 (30) 193 (46) 1623 (34) 135 (24) 233 (28) 199 (24) 118 (28) 145 (23) 258 (25) 108 (26) 1196 (25) 420 (76) 609 (72) 633 (76) 300 (72) 484 (77) 776 (75) 315 (74) 3537 (75) 555 842 832 418 629 1034 423 4733 275 (50) 280 (50) 408 (48) 434 (52) 392 (47) 440 (53) 219 (52) 199 (48) 317 (50) 312 (50) 487 (47) 547 (53) 208 (49) 215 (51) 2306 (49) 2427 (51) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.21 a, 「Other」で示す地域には、アルゼンチン、オーストラリア、カナダ、チリ、日本、韓国、メキシコ、フィリピン、ペ ルー、ロシア、タイ、ウクライナおよび南アフリカが含まれる。 Apr 09 2014 16:33:58 2.7.4 - p. 308 2.7.4. 臨床的安全性 曝露期間について、すべての治療群を通じて、米国、EU およびその他の地域の比較にお いて顕著な差はみられなかった。 主要な有効性試験において、各部分集団の被験者数はすべての治療群でおおむね同様であ り、米国では 23～28%および米国以外の地域では 72～77%（米国以外の地域には、EU の 28 ～49%およびその他の地域 27～46%を含む）であった。ICS 使用者は 47～52%および ICS 非 使用者は 48～53%であった。 主要な有効性試験の各部分集団の人口統計学的特性は、米国の部分集団で想定された違い を除きおおむね同様であった（表 2.7.4.5-21）。米国の被験者では、その他の地域の被験者 と比べ、年齢は若く、体重および BMI は高かった。 表 2.7.4.5-21 米国およびその他の地域の人口統計学的特性の要約（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Gender Subgroup Geographic Region US Non-US Female, n Male, n Mean Age, years Mean Weight, kg Mean BMI, kg/m2 Total Number, N 516 989 680 2548 61.8 63.8 82.79 74.81 28.53 26.18 1196 3537 Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.34, Table 1.36 US：米国 2.7.4.5.2.1.1. 地域別の有害事象 治療期間中の有害事象、治験薬と関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止ま たは治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度の傾向は、すべての治療群を通じて、主要 な有効性試験の ITT 集団と比べて、地域別の部分集団では顕著な差はみられなかった。 地域別および ITT 集団における治療期間中によくみられた有害事象（いずれかの治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発現頻度が高い順に 5 つ の有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） 米国：頭痛（2～7%）、鼻咽頭炎（3～6%）、上気道感染（2～7%）、咳嗽（2～5%） および背部痛（1%未満～5%） EU：鼻咽頭炎（10～13%）、咳嗽（2～7%）、背部痛（1%未満～5%）、関節痛（1～ 3%）および歯痛（1%未満～4%） その他の地域：鼻咽頭炎（5～9%）、背部痛（2～4%）、咳嗽（2～5%）、口腔咽頭痛 （1～4%）および高血圧（2～3%） 治療期間中の治験薬に関連がある有害事象、重篤な有害事象または治験中止または治験薬 投与中止に至った有害事象に地域別の顕著な差はみられなかった。 Apr 09 2014 16:33:59 2.7.4 - p. 309 2.7.4. 2.7.4.5.2.1.2. 臨床的安全性 ICS 使用の有無別の有害事象 ICS は COPD 治療時に他の治療薬としばしば併用されることから、主要な有効性試験の ICS 使用の有無による有害事象を要約した（表 2.7.4.5-22）。試験期間中に投与量を一定に する場合、ICS である FP で 1000 μg/日相当量以下を使用可能とした。試験期間中の ICS 使 用の指標とするため、スクリーニング時の ICS 使用により、被験者を ICS 使用者または ICS 非使用者に分類した。 表 2.7.4.5-22 に ICS 使用の有無別の有害事象および有害事象カテゴリーを要約した。治療 期間中の有害事象、注目すべき有害事象、重篤な有害事象または治験中止または治験薬投与 中止に至った有害事象の発現頻度の傾向は、すべての治療群を通じて、主要な有効性試験の ITT 集団と比べて、ICS 使用の有無別による部分集団では顕著な差はみられなかった。 表 2.7.4.5-22 治療期間中の有害事象の発現頻度（ICS 使用の有無別）（DB2113361、 DB2113373、DB2113360 および DB2113374 試験、ITT 集団） Placebo UMEC/VI 62.5/25 N=842 Number (%) of Subjects UMEC/VI UMEC UMEC 125/25 62.5 125 N=832 N=418 N=629 VI 25 N=1034 ICS Use N=555 Any AE ITT 264 (48) 447 (53) 438 (53) 216 (52) 348 (55) 518 (50) ICS user 138 (50) 227 (56) 214 (55) 112 (51) 177 (56) 246 (51) ICS non-user 126 (45) 220 (51) 224 (51) 104 (52) 171 (55) 272 (50) Any AE of Special Interest ITT 40 (7) 70 (8) 55 (7) 41 (10) 52 (8) 95 (9) ICS user 18 (7) 34 (8) 25 (6) 16 (7) 24 (8) 46 (9) ICS non-user 22 (8) 36 (8) 30 (7) 25 (13) 28 (9) 49 (9) Any On-Treatment SAE ITT 26 (5) 50 (6) 43 (5) 27 (6) 37 (6) 59 (6) ICS user 9 (3) 28 (7) 18 (5) 12 (5) 18 (6) 26 (5) ICS non-user 17 (6) 22 (5) 25 (6) 15 (8) 19 (6) 33 (6) Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Study Drug or Withdrawal from the Study ITT 26 (5) 50 (6) 47 (6) 31 (7) 41 (7) 59 (6) ICS user 13 (5) 24 (6) 21 (5) 15 (7) 23 (7) 26 (5) ICS non-user 13 (5) 26 (6) 26 (6) 16 (8) 18 (6) 33 (6) TIO N=423 208 (49) 116 (56) 92 (43) 27 (6) 16 (8) 11 (5) 22 (5) 12 (6) 10 (5) 20 (5) 13 (6) 7 (3) Source: ISS-COPD-UMEC/VI Table 2.02, Table 2.163, Table 2.113, Table 2.171, Table 2.19, Table 2.165, Table 2.36, Table 2.167 Note: 割合は、各サブグループの被験者数に基づく（ISS-COPD-UMEC/VI Table 1.21 参照） ICS 使用の有無別および ITT 集団における治療期間中によくみられた有害事象（いずれか の治療群で 3%以上に発現し、プラセボ群より発現頻度が高い事象）のうち、発現頻度が高 い順に 5 つの有害事象を以下に示す。 ITT 集団：鼻咽頭炎（7～9%）、咳嗽（2～5%）、上気道感染（3～5%）、背部痛（2～ 4%）および高血圧（2～3%） ICS 使用者：鼻咽頭炎（7～11%）、背部痛（2～5%）、上気道感染（3～6%）、口腔咽 頭痛（1～3%）および慢性閉塞性肺疾患（1～3%） ICS 非使用者：頭痛（5～10%）、咳嗽（3～6%）、上気道感染（3～6%）、背部痛（1 ～4%）および高血圧（1～4%） Apr 09 2014 16:33:59 2.7.4 - p. 310 2.7.4. 臨床的安全性 ICS 使用者では UMEC/VI 125/25 μg 群、UMEC 125 μg 群および TIO 群（各治療群で 2%） はプラセボ群（1%未満）と比較して肺炎の発現頻度が高く、ICS 非使用者ではプラセボ群お よび TIO 群を含むすべての治療群で肺炎の発現頻度は 1%未満であった。SOC が「心臓障 害」の有害事象に、ICS 使用者および ICS 非使用者の間で顕著な差はみられなかった。 治療期間中の注目すべき有害事象、重篤な有害事象、治験中止または治験薬投与中止に至 った有害事象または治療期間中または治療期間終了後の死亡に至った有害事象に、ICS 使用 の有無別による顕著な差はみられなかった。 2.7.4.5.2.2. 運動耐容能試験 外因性要因について、運動耐容能試験の各部分集団からは、主要な有効性試験 （2.7.4.5.2.1.）と比較して UMEC/VI、UMEC または VI の安全性に関する新しい情報は得ら れなかった。 2.7.4.5.3. 薬物相互作用 VI は未変化体または CYP 3A4 で代謝されたのちに尿糞中に排泄される（2.7.2.2.1.2.）。 UMEC はおもに CYP2D6 で代謝される。UMEC および VI はいずれも P-gp の基質であり、 P-gp に対する阻害作用は有さない。P-gp は輸送能力の高いトランスポーターであるが、 UMEC および VI は異なる経路で排泄されることから、これらの薬物間の臨床的な相互作用 は低吸入量で発現する可能性は低いと考えられる。表 2.7.4.5-23 に試験デザインおよび CYP2D6 の代謝能欠損者ならびに P-gp トランスポーターおよび CYP3A4 活性の阻害剤での 試験の登録被験者数および試験終了被験者数を示す。なお、PK の結果は 2.7.2.2.1.8.に示し た。 Apr 09 2014 16:33:59 2.7.4 - p. 311 2.7.4. 表 2.7.4.5-23 試験番号 （報告書番号） AC4110106 DB2113950 B2C112205 HZA105548 臨床的安全性 薬物相互作用に関する臨床薬理試験 投与の詳細：投与薬剤 (投与例数), 投与方法, 投与経路, 期間 症例数 参加例数/完了例 パート 1: 20/19 パート 1: CYP2D6 の代謝能非欠損者 UMEC 100 μg (16)、500 μg (16)および 1000 μg (16)またはプラセ パート 2: 16/14 ボ (4)を単回投与後に UMEC 500 μg (8)、1000 μg (8)またはプラセ ボ (4)を 1 日 1 回 7 日間投与 パート 2: CYP2D6 の代謝能欠損者 コホート 1) UMEC 100 μg またはプラセボを単回投与後に UMEC 100 μg またはプラセボを 1 日 1 回 7 日間投与、その後、500 μg またはプラセボを単回投与後に 500 μg またはプラセボを 1 日 1 回 7 日間投与; コホート 2) UMEC 500 μg またはプラセボを単回投与後に UMEC 500 μg またはプラセボを 1 日 1 回 7 日間投与、その後、1000 μg またはプラセボを単回投与後に 1000 μg またはプラセボを 1 日 1 回 7 日間投与 単回投与: UMEC 100 μg (16)、500 μg (16)および 1000 μg (16)なら びにプラセボ (各 4 例) 反復投与: 500 μg(8)および 1000 μg(8)ならびにプラセボ (4) NDPI を用いた吸入投与 32/29 UMEC の 500 μg を 1 日 1 回 8 日間投与し、その後、UMEC 500 μg + ベラパミル 240 mg を 1 日 1 回 5 日間経口投与 (16) UMEC/VI 500/25 μg を 1 日 1 回 8 日間投与し、その後、 UMEC/VI 500/25 μg + ベラパミル 240 mg を 1 日 1 回 5 日間経口 投与 (16) UMEC および UMEC/VI は NDPI を用いた吸入投与 20/18 プラセボを 1 日 1 回経口投与 – Days 1- 6 (19) VI 25 μg を NDPI で吸入投与 – Day 5 (18)に併用投与 ケトコナゾール 400 mg を 1 日 1 回経口投与 – Days 1- 6 (20) VI 25 μg を NDPI で吸入投与 – Day 5 (19)に併用投与 18/18 FF/VI 200/25 μg を NDPI で吸入投与 + ケトコナゾール 400 mg を 経口投与 (18) FF/VI 200/25 μg を NDPI で吸入投与 + プラセボを経口投与 (18) ケトコナゾール 400 mg を経口投与 (18) プラセボを経口投与 (18) 1 日 1 回 7 日間 Note: これらの試験における PK の結果の要約に関しては 2.7.2.参照 UMEC および UMEC/VI はベラパミル（P-gp に対する阻害作用およびチトクローム P450 に対する中等度の阻害作用を有する）と同時投与した際におおむね良好な忍容性を示し、VI は単剤および FF/VI 配合剤として経口ケトコナゾール（チトクローム P450 に対して強い阻 害作用を有する）400 mg と同時投与した際に良好な忍容性を示した。上述の試験において、 有害事象、臨床検査、バイタルサインおよび 12 誘導心電図に臨床的に重要な所見はみられ なかった。VI 群ではプラセボ群と比べてケトコナゾールの影響は確認されなかった。 UMEC も CYP2D6 の代謝能非欠損者および CYP2D6 の代謝能欠損者において、良好な忍容 性を示した。P-gp 阻害薬または CYP2D6 阻害薬の使用時に 125 μg 以下の UMEC または UMEC/VI では投与量の調整は行わないこととした。心血管系の有害事象が増加する可能性 があるために UMEC/VI をケトコナゾールおよび他の既知の強力な CYP3A4 阻害薬と同時投 与する際には注意が必要であると考えられた。 Apr 09 2014 16:34:00 2.7.4 - p. 312 2.7.4. 2.7.4.5.4. 臨床的安全性 妊娠および授乳時の使用 UMEC/VI の妊娠中の使用は、予想されるベネフィットが胎児へのリスクを上回る場合に のみ使用するべきである。UMEC/VI の使用中に妊娠した場合、医師の診察と助言を受ける べきである。 2.7.4.5.4.1. 非臨床試験 生殖発生毒性試験の詳細については 2.6.6.を参照すること。 2.7.4.5.4.1.1. UMEC ラットおよびウサギにおいて UMEC のそれぞれ 278 μg/kg/日および 306 μg/kg/日までの吸 入投与においても胚・胎児発生への影響はみられなかった。ラットの皮下投与による出生前 および出生後の発生ならびに母体の機能に関する試験では、母動物に体重増加量および摂餌 量の低値がみられた 180 μg/kg/日で離乳前の出生児体重の低値がみられたが、それ以外に出 生前・後の発生への影響は認められなかった。実験動物で UMEC の乳汁移行について検討 されていないが、UMEC を皮下投与した雌ラットの出生児 2 例において UMEC が定量され たことから、UMEC は乳汁中に移行することが示された。 2.7.4.5.4.1.2. VI ラットでは VI の 33,733 μg/kg/日までの反復吸入投与において胚・胎児発生への悪影響は みられず、10,000 μg/kg/日までの経口投与において出生前・後の発生への影響は認められな かった。VI の 3,000 μg/kg/日以上を投与した出生児では体重減少がみられた。3,000 μg/kg/日 の出生児 1 例において VI が定量されたため、VI は乳汁中に移行することが示された。 ウサギにおいて VI の 5,740 μg/kg/日の吸入投与により胎児異常（口蓋裂、眼瞼開裂、胸骨 分節癒合および前頭骨骨化異常など）が低頻度にみられ、一部の所見は 62.7 μg/kg/日でも認 められた。これらの所見はいずれも β2 刺激薬投与により発現することが知られている。皮 下投与によっても 300 μg/kg/日投与時に同様の所見が認められた。 2.7.4.5.4.2. 2.7.4.5.4.2.1. 臨床試験 妊娠時 妊婦における UMEC/VI、UMEC および VI の安全性を評価する、適切で良好にコントロ ールされた試験はない。しかし COPD の患者集団は一般的に高齢であるため、妊娠の可能 性は低い。UMEC/VI の妊娠中の使用は、予想されるベネフィットが患者のリスクを上回る 場合にのみ使用するべきである。 UMEC/VI の COPD 臨床開発プログラムでは、治験実施計画書ごとに、妊娠の可能性のあ る女性の被験者にはスクリーニング時（1 回目の来院）、治験期間中および／または早期中 止来院時に尿による妊娠検査を実施した。治験期間中に妊娠した被験者は、治験薬の投与を 中止および治験を中止することとした。UMEC/VI の COPD 臨床開発プログラムでは、妊娠 は報告されなかった（ Apr 09 2014 16:34:00 年 月 日のデータカットオフ日時点）。 2.7.4 - p. 313 2.7.4. 臨床的安全性 FF/VI の喘息臨床開発プログラムの喘息の臨床試験では 36 例の妊娠が報告された（ 年 月 日のデータカットオフ日時点）。これらのうち、29 例は転帰を確認済みであり、 16 例は生児出生（双生児が 1 例）、9 例は自然流産、2 例は死産および 2 例は人工中絶であ った。 国内長期投与試験の DB2115362 試験では、妊娠は報告されなかった。 2.7.4.5.4.2.2. 分娩時 ヒトの分娩時における UMEC/VI、UMEC および VI の影響を評価する、適切で良好にコ ントロールされた試験はない。 β 刺激薬は子宮収縮を阻害する可能性があるため、UMEC/VI の分娩時の使用は、予想さ れるベネフィットが患者のリスクを上回る場合にのみ使用するべきである。 2.7.4.5.4.2.3. 母乳からの影響 ヒトにおいて UMEC または VI が乳汁中へ移行するかどうかは不明である。しかし、他の ムスカリン受容体拮抗薬および β2 刺激薬では、ヒトにおいて乳汁中への移行が認められて いる。UMEC/VI の授乳中の使用について評価するコントロールされた試験はないため、授 乳婦への投与時には注意が必要である。 2.7.4.5.5. 過量投与 UMEC/VI の過量投与に関する臨床試験データはない。 2.7.4.5.5.1. 症状および徴候 UMEC/VI の過量投与の結果、配合成分である UMEC および VI の作用により、既知の吸 入ムスカリン受容体拮抗薬でみられる有害事象（例：口内乾燥、調節障害および頻脈）およ び他の β2 刺激薬の過量投与時にみられる有害事象（例：振戦、頭痛および頻脈）と同様の 症状および徴候が発現する可能性がある。 2.7.4.5.5.2. 治療 過量投与がみられた被験者に対して、必要に応じて治療を行い、その後も適切に経過観察 を実施する必要がある。 2.7.4.5.6. 薬物乱用 UMEC/VI または配合成分（UMEC または VI）の乱用を示すエビデンスはない。 2.7.4.5.7. 離脱症状および反跳現象 本概要で報告している臨床開発プログラムでは、被験者は治験参加後にもともと使用して いた維持療法を再開する場合がある。治験薬投与中止後に他の適切な COPD の治療薬が処 方されない場合、COPD の症状および徴候が悪化することが予測される。 Apr 09 2014 16:34:00 2.7.4 - p. 314 2.7.4. 臨床的安全性 臨床開発プログラムの COPD 患者を対象とした前期第Ⅲ相臨床試験では、治療期間終了 後の有害事象および治験薬中止後の有害事象を評価するため、後観察期間を設定した。 2.7.4.5.7.1. 2.7.4.5.7.1.1. 治療期間終了後の有害事象 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、いずれかの治療群で 3%以上にみられた治療期間終了後の有 害事象（すなわち、治験薬最終投与から 2 日以上後に発現した有害事象）はなかった。直前 の治療期間での治療群によって有害事象を分類した。いずれかの治療群で 2 例以上にみられ た治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象（PT）はなかった。 2.7.4.5.7.1.2. 2.7.4.5.7.1.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 全体として、治療期間終了後の有害事象の発現頻度はいずれの治療群でも低かった （2%）。すべての治療期間終了後の有害事象（PT）はいずれの治療群でも 1%未満の被験者 にみられた。 2.7.4.5.7.1.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 FF/VI 試験において治療期間終了後の有害事象は併合しなかった。 HZC102871 試験の 1 週間の後観察期間において、VI 25 μg 群で 14 例（3%）に治療期間終 了後の有害事象がみられた。VI 25 μg 群で 2 例（1%未満）に治験薬と関連がある治験期間 終了後の有害事象がみられた。その内訳は便秘、好中球数増加、白血球数増加、肺炎球菌性 肺炎が各 1 件であった。HZC102970 試験の 1 週間の後観察期間において、VI 25 μg 群で 18 例（4%）に治療期間終了後の有害事象がみられた。VI 25 μg 群で 1 例（1%未満）に治験薬 と関連がある治験期間終了後の有害事象がみられた（肺炎）。 2.7.4.5.7.1.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、いずれの治療群においても 3%以上にみられた治療期間終了後 の有害事象（ウォッシュアウト期間中または後観察期間中に発現した有害事象）はなかった。 3%以上にみられた治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象もなかった。 2.7.4.5.7.1.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験において、いずれの治療群においても 3%以上にみられた治療 期間終了後の有害事象（すなわち、治験薬最終投与から 2 日以上後に発現した有害事象）は なかった。また、いずれかの治療群で 3%以上にみられた治療期間終了後の治験薬と関連が ある有害事象はなかった。 Apr 09 2014 16:34:01 2.7.4 - p. 315 2.7.4. 2.7.4.5.7.1.5. 2.7.4.5.7.1.5.1. 臨床的安全性 その他の補完する試験 DB2113120 試験 DB21133120 試験において、プラセボ群で 1 例（11%）に治療期間終了後の有害事象（副 鼻腔炎）がみられた。UMEC/VI 500/25 μg 群では治療期間終了後の有害事象はみられなかっ た。 2.7.4.5.7.1.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、治療期間終了後の有害事象の発現頻度は UMEC QD 群で 0～ 13%、UMEC BD 群で 3～16%、プラセボ群で 7%および TIO 群で 9%であった。UMEC が治 療期間終了後の有害事象全体および個々の有害事象の発現頻度に影響している明らかな徴候 は認められなかった。UMEC QD 群または UMEC BD 群で、2 例以上（3%超）にみられた治 療期間終了後の有害事象はなかった。 2.7.4.5.7.1.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間終了後の有害事象はいずれの治療群においても数例の 被験者でみられた。治療期間終了後の有害事象の発現頻度は、UMEC 群で 2～14%、プラセ ボ群で 5%および TIO 群で 4%であった。UMEC 125 μg QD 群（12%）および UMEC 31.25 μg BD 群（14%）で発現頻度が高かった。2 例以上にみられた治療期間終了後の有害事象は頭 痛であり、UMEC 15.6 μg BD 群で 2 例（4%）にみられた。 2.7.4.5.7.1.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、後観察期間の有害事象は 4 例（3%）でみられ、気管支炎、肺炎、気道 感染および睡眠時無呼吸症候群が各 1 例であった。後観察期間に治験薬と関連がある有害事 象はみられなかった。 2.7.4.5.7.2. 2.7.4.5.7.2.1. 治療期間終了後の重篤な有害事象 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治療期間終了後の重篤な有害事象が UMEC/VI 群、UMEC 群 および VI 群で 1%以下、プラセボ群で 1%未満にみられ、TIO 群ではみられなかった。いず れの治療群でも 2 例以上にみられた治療期間終了後の重篤な有害事象（PT）はなかった。1 例（1%未満）の被験者で治療期間終了後の重篤な有害事象は治験責任医師により治験薬と 関連があると判断された（VI 25 μg 群の慢性閉塞性肺疾患）。 主要な有効性試験において、注目すべき有害事象である急性肺水腫、インフルエンザ性肺 炎、不安定狭心症、心房細動、心停止、うっ血性心不全、心室性頻脈、突然死、高血圧、高 血圧緊急症、小腸閉塞および胆嚢炎が治療期間終了後の重篤な有害事象として各 1 例で報告 された。これらの治療期間終了後の重篤な有害事象のうち、治験責任医師により治験薬と関 連があると判断されたものはなかった。 Apr 09 2014 16:34:01 2.7.4 - p. 316 2.7.4. 2.7.4.5.7.2.2. 2.7.4.5.7.2.2.1. 臨床的安全性 長期投与試験 DB2113359 試験 UMEC 125 μg 群およびプラセボ群における治療期間終了後の重篤な有害事象は 1%以下で あった。UMEC/VI 125/25 μg 群においては治療期間終了後の重篤な有害事象はみられなかっ た。2 例以上にみられた個々の重篤な有害事象（PT）はなかった。 2.7.4.5.7.2.2.2. HZC102871 および HZC102970 試験 FF/VI 試験における治療期間終了後の重篤な有害事象は併合せず、試験ごとに記載した。 HZC102871 試験において、VI 25 μg 群で 4 例（1%未満）に治療期間終了後の重篤な有害 事象がみられた。1 件の治療期間終了後の重篤な有害事象（VI 25 μg 群の肺炎球菌性肺炎） が治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。 HZC1028970 試験において、VI 25 μg 群で 9 例（2%）に治療期間終了後の重篤な有害事象 がみられた。VI 25 μg 群で 2 例にみられた肺炎、および VI 25 μg 群で 3 例にみられた慢性閉 塞性肺疾患を除き、すべての他の治療期間終了後の重篤な有害事象（PT）は各治療群で 1 例以下であった。治験責任医師により治験薬と関連があると判断された治療期間終了後の重 篤な有害事象はなかった。 2.7.4.5.7.2.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において、治療期間終了後の重篤な有害事象は UMEC/VI 群および各配合 成分で 2%以下、プラセボ群で 1%未満にみられた。いずれかの治療群で 2 例以上にみられ た治療期間終了後の重篤な有害事象（PT）はなかった。治験責任医師により治験薬と関連 があると判断された治療期間終了後の重篤な有害事象はなかった。 2.7.4.5.7.2.4. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験において、治療期間終了後の重篤な有害事象は UMEC/VI 群、 UMEC 群および VI 群で 1%未満、プラセボ群で 1%未満にみられ、TIO 群ではみられなかっ た。治療期間終了後の重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患は UMEC/VI 125/25 μg 群で 2 例（1%未満）、VI 25 μg 群で 5 例（1%未満）にみられた。治療期間終了後の重篤な有害事 象である肺炎は VI 25 μg 群で 2 例（1%未満）にみられた。他の治療群では 2 例以上にみら れた治療期間終了後の重篤な有害事象（PT）はなかった。VI 25 μg 群で 2 例（1%未満）に みられた治療期間終了後の重篤な有害事象である慢性閉塞性肺疾患および肺炎球菌性肺炎は、 治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。 併合対象の COPD 臨床試験において、注目すべき有害事象である急性肺水腫、インフル エンザ性肺炎、肺炎球菌性肺炎、不安定狭心症、心停止、うっ血性心不全、心筋梗塞、心室 性頻脈、突然死、高血圧、高血圧緊急症、小腸閉塞および胆嚢炎が治療期間終了後の重篤な 有害事象として各 1 例（1%未満）で報告された。さらに、VI 25 μg 群で肺炎（上述の重篤 な有害事象）および心房細動が各 2 例（1%未満）にみられた。これらの治療期間終了後の Apr 09 2014 16:34:01 2.7.4 - p. 317 2.7.4. 臨床的安全性 重篤な有害事象のうち、治験責任医師により治験薬と関連があると判断されたものは肺炎球 菌性肺炎のみであった。 2.7.4.5.7.2.5. その他の補完する試験 2.7.4.5.7.2.5.1. DB2113120 試験 DB2113120 試験において治療期間終了後の重篤な有害事象はみられなかった。 2.7.4.5.7.2.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において治療期間終了後の重篤な有害事象はみられなかった。 2.7.4.5.7.2.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間終了後の重篤な有害事象は 2 例にみられた。その内訳 は、UMEC 15.6 μg QD 群で前立腺癌が 1 例および UMEC 31.25 μg BD 群で足関節部骨折およ び背部損傷が 1 例であった。これらの治療期間終了後の重篤な有害事象は治験責任医師によ り治験薬と関連がないと判断された。 2.7.4.5.7.2.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 本試験において、後観察期間に重篤な有害事象として肺炎が 1 例（1%未満）にみられた。 2.7.4.5.7.3. 治療期間終了後の治療（DB211361 および DB2113373 試験） プラセボ対照試験である DB2113361 および DB2113373 試験において、被験者の最終来院 の 7 日後に肺機能検査を実施した。治療期間終了後の FEV1 測定前に COPD 治療薬の使用の 制限はなかった。 治療期間終了後の FEV1 値は、すべての治療群で投与後 169 日目の FEV1 トラフ値と同程 度であり、ベースライン時よりも高かった。被験者は当該治験薬中止後に標準治療を再開す ることが認められており、上述の所見は治験薬中止後に顕著な肺機能の減少または安全性上 の懸念がなかったことを示している。 2.7.4.5.7.4. 2.7.4.5.7.4.1. 治療期間終了後の COPD の増悪 主要な有効性試験 主要な有効性試験において、治療期間終了後の COPD の増悪は各治療群で 1%以下であっ た。 2.7.4.5.7.4.2. 2.7.4.5.7.4.2.1. 長期投与試験 DB2113359 試験 治療期間終了後に COPD の増悪は 4 例にみられた。その内訳は、プラセボ群で 2 例 （2%）、UMEC 125 μg 群および UMEC/VI 125/25 μg 群で各 1 例（1%未満）であった。 Apr 09 2014 16:34:02 2.7.4 - p. 318 2.7.4. 2.7.4.5.7.4.2.2. 臨床的安全性 HZC102871 および HZC102970 試験 FF/VI 試験において COPD の増悪は併合せず、以下に試験ごとに記載した。 HZC102871 試験では、治療期間終了後に VI 25 μg 群で 3 例（1%未満）に中等度の COPD の増悪がみられた。いずれの被験者も、COPD の増悪の発現は 1 件のみであった。 HZC102970 試験では、治療期間終了後に VI 25 μg 群で 5 例（1%）に中等度および重度の COPD の増悪がみられた。いずれの被験者も、COPD の増悪の発現は 1 件のみであった。 2.7.4.5.7.4.3. 運動耐容能試験 運動耐容能試験において COPD の増悪は併合せず、以下に試験ごとに記載した。 DB2114417 試験では、治療期間終了後に VI 25 μg 群で 1 例（1%）、UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 1 例（1%未満）、UMEC/VI 125/25 μg 群で 2 例（1%）に COPD の増悪がみられた。こ れらの被験者のうち、UMEC/VI 125/25 μg 群の 1 例の被験者で 3 件以上の COPD の増悪がみ られたが、その他の被験者では COPD の増悪の発現は 1 件のみであった。 DB2114418 試験では、治療期間終了後の COPD の増悪が 8 例にみられた。その内訳は、 UMEC 125 μg 群で 1 例（2%）、VI 25 μg 群で 4 例（6%）、UMEC/VI 62.5/25 μg 群で 2 例 （2%）および UMEC/VI 125/25 μg 群で 1 例（1%未満）であった。 2.7.4.5.7.4.4. 2.7.4.5.7.4.4.1. 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験 併合対象の COPD 臨床試験の COPD の増悪は要約しなかった。 2.7.4.5.7.4.4.2. 併合対象の COPD 臨床試験中の、その他の併合試験のグループに分類 されない 5 試験 本項では併合対象の COPD 臨床試験中の、その他の併合試験のグループに分類されない 5 試験のデータについて記述する。 2.7.4.5.7.4.4.2.1. AC4115408 試験 AC4115408 試験において、プラセボ群で 1 例に治療期間終了後の COPD の増悪がみられ た。UMEC 群では治療期間終了後の COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.7.4.4.2.2. AC4113589 試験 AC4113589 試験において、治療期間終了後の COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.7.4.4.2.3. B2C111045 試験 B2C111045 試験において、治療期間終了後の COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.7.4.4.2.4. HZC112206 および HZC112207 試験 COPD の増悪は併合せず、試験ごとに以下に記載する。 Apr 09 2014 16:34:02 2.7.4 - p. 319 2.7.4. 臨床的安全性 HZC112206 試験において、プラセボ群では COPD の増悪はみられず、VI 25 μg 群では 1 例（1%未満）に治療期間終了後の COPD の増悪がみられた。 HZC112207 試験において、プラセボ群では 1 例（1%未満）に治療期間終了後の COPD の 増悪がみられ、VI 25 μg 群では COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.7.4.5. その他の補完する試験 2.7.4.5.7.4.5.1. DB2113120 試験 DB2113120 試験において、治療期間終了後の COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.7.4.5.2. AC4113073 試験 AC4113073 試験において、治療期間終了後に、UMEC 250 μg QD 群で 1 例（3%）および UMEC 125 μg BD 群で 1 例（3%）に COPD の増悪がみられた。 2.7.4.5.7.4.5.3. AC4115321 試験 AC4115321 試験において、治療期間終了後に UMEC 31.25 μg QD 群で 1 例（2%）、 UMEC 31.25 μg BD 群で 1 例（2%）および TIO 群で 1 例（2%）に COPD の増悪がみられた。 2.7.4.5.7.4.6. 国内長期投与試験（DB2115362 試験） 後観察期間に COPD の増悪はみられなかった。 2.7.4.5.8. 自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害 UMEC/VI、UMEC または VI による判断、運動能力または認知技能を必要とする操作 （例：自動車運転および機械操作）に対する能力への影響を調査した試験はない。 UMEC/VI、UMEC または VI の使用が、自動車運転および機械操作に対する能力に影響を 及ぼしたり、精神機能を損なったりするというエビデンスはなく、その可能性も観察されて いない。UMEC/VI 投与により、プラセボ投与に比べて有害事象の浮動性めまい、失神寸前 の状態、失神、傾眠、疲労、倦怠感または嗜眠（PT）の増加は示唆されなかった。併合対 象の COPD 臨床試験の解析では、浮動性めまいを除いたこれらのすべての有害事象の発現 頻度は、いずれの治療群においても 1%未満であり、浮動性めまいの発現頻度はすべての治 療群で 1%以下であった。主要な有効性試験および DB2113359 長期投与試験のデータは、こ れらの所見を支持するものである。 2.7.4.5.9. 2.7.4.5.9.1. その他の関連する臨床試験の安全性のデータ 臨床薬理試験 UMEC/VI、UMEC および VI で実施した臨床薬理試験ならびに FF/VI 配合剤の一部の試験 での安全性について ISS Section 5.11.1 に記述した。これらの試験の概略を表 2.7.6-1 臨床薬 理試験一覧表および表 2.7.6-2 臨床試験一覧表に記載した。 Apr 09 2014 16:34:02 2.7.4 - p. 320 2.7.4. 臨床的安全性 臨床薬理試験において、UMEC/VI、UMEC および VI はいずれも良好な忍容性を示した。 有害事象、臨床検査（血液生化学的検査および血液学的検査）、バイタルサインおよび心電 図に想定外の異常は確認されなかった。 2.7.4.5.9.1.1. 日本人健康成人被験者における安全性のまとめ 日本人健康成人を対象とした臨床薬理試験は 5 試験であり、計 108 例の日本人健康成人に UMEC（250～1000 μg）または VI（12.5～50 μg）を吸入投与した。 UMEC の 250～1000 μg を単回および反復吸入投与ときのバイタルサイン、心電図、胆嚢 の超音波検査には臨床的に重要な異常値・変化は認められず、報告された有害事象のほとん どは軽度であった。 さらに、VI の 12.5 および 25 μg を反復吸入投与した直後に一過性の脈拍数増加が認めら れたが、投与後 1 時間には投与前値に回復した。拡張期血圧および収縮期血圧には、臨床的 に問題となる異常は報告されなかった。VI の 50 μg を吸入投与したときの最大心拍数（0～4 時間）および QTc パラメータはプラセボに比べて上昇し、血中カリウムは低下したものの、 これら以外に臨床的に意義のある変化はみられなかった。 以上のことから、日本人健康成人に UMEC/VI を吸入投与したときの安全性・忍容性が確 認された。 2.7.4.5.9.2. COPD 患者を対象とした臨床試験の VI の安全性データ COPD 患者を対象とした臨床試験の VI の安全性を詳細に評価するために、VI を含む治療 群および VI を含まない治療群（プラセボ群および TIO 群を含む）について、治療期間中の 有害事象、重篤な有害事象および注目すべき有害事象の発現頻度の事後比較を実施した。こ れらの比較は安全性評価の主要グループである、主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験が対象となった。 COPD 患者の VI を含む治療群および VI を含まない治療群の両方でよくみられた治療期間 中の有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、咳嗽、上気道感染および背部痛であり、これらの事象の 発現頻度は低く、VI を含む治療群および VI を含まない治療群間で同程度であった。これら の有害事象は COPD 患者集団でよくみられるものである。 主要な有効性試験において、全体の治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は VI を含む 治療群（6%）および VI を含まない治療群（6%）で同程度であった。個々の治療期間中の 重篤な有害事象の発現頻度は両治療群で低く、個々の事象の大半で 1%未満であった。治療 期間中に、特によくみられた重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患および肺炎であり、その発 現頻度は VI を含む治療群および VI を含まない治療群で同程度であった。 併合対象の COPD 臨床試験において、全体の治療期間中の重篤な有害事象の発現頻度は、 VI を含む治療群（7%）および VI を含まない治療群（5%）のいずれも高かった。個々の治 療期間中の重篤な有害事象の発現頻度はいずれの治療群でも低く、個々の重篤な有害事象の 大半の SOC で発現頻度は 1%未満であった。治療期間中によくみられた重篤な有害事象の種 類と発現頻度ならびに SOC は、VI を含む治療群および VI を含まない治療群で同程度であ った。この被験者集団で予想された通り、COPD と関連がある事象がよくみられた。これら Apr 09 2014 16:34:03 2.7.4 - p. 321 2.7.4. 臨床的安全性 は、COPD の増悪および「感染症および寄生虫症」（SOC）の重篤な有害事象（肺炎を含 む）であった。重篤な有害事象である肺炎がみられた被験者の割合は VI を含む治療群にお いて VI を含まない治療群と比較してわずかに高かった。このわずかに高い被験者の割合は、 VI を含む治療群には 52 週間の COPD の増悪試験が含まれていることが影響している。これ らの 52 週間増悪試験（HZC102871 および HZC102970 試験）の被験者の大半は登録時に肺 炎の病歴があり、長い治験期間中にこれらの感染性事象のリスクが高い可能性がある。 主要な有効性試験および併合対象の COPD 臨床試験の集団において、治療期間中の注目 すべき有害事象の発現頻度は低く、VI を含む治療群および VI を含まない治療群において 個々の注目すべき有害事象の大半で 1%未満であった。治療期間中によくみられた注目すべ き有害事象（PT）の種類および発現頻度は、VI を含む治療群および VI を含まない治療群に おいて同程度であった。 COPD 患者に VI を投与した時の安全性プロファイルの評価により、臨床的に重要な β2 刺 激薬と関連がある全身への影響は示唆されなかった。安全性所見は LABA の臨床薬理作用 として予測されたものであり、新たなリスクはみられなかった。 2.7.4.5.9.3. 喘息患者を対象とした臨床試験の VI の安全性データ 喘息患者を対象とした FF/VI 臨床開発プログラムにおける 8 本の臨床試験［VI 単剤群を 含む試験または FF との配合剤および ICS（FF または FP）単剤群を含む試験］から VI の安 全性を示すデータを用い LABA の安全性を補完するために使用した。全 8 試験において、 VI、FF および FF/VI は NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。実薬対照である FP または SALM はディスカスを用いて 1 日 2 回投与した。表 2.7.4.5-24 に喘息患者における試験一覧および 各試験の治験薬投与量の要約を示した。 表 2.7.4.5-24 Study B2C109575 HZA113310 B2C112060 HZA106837 HZA106839 HZA106827 HZA106829 HZA113989 PLA ○ ○ ○ ○ 喘息患者を対象とした VI の安全性を補完する試験における治療群 FF/VI FF/VI 100/25 200/25 FF 100 FF 200 SALM 50 FP 500 VI 3 ○ VI 6.25 ○ ○a ○b ○ ○ ○ ○ VI 12.5 ○ ○ VI 25 ○ ○ ○ VI 50 ○ ○ ○b ○ ○ ○ ○ ○ ○b ○ Note: すべての投与量を μg で示した。 B2C109575、HZA113310 および B2C112060 試験ではすべての被験者で ICS を併用した。 a. VI 6.25 μg は 1 日 1 回および 1 日 2 回のいずれの方法でも投与された。 b. SALM 50 μg および FP 500 μg は 1 日 2 回投与した。 VI の安全性を補完する試験の試験デザインを 2.7.4.1.1.3.1.3 に記述した。これらの 8 本の 試験では安全性データとして、よくみられた有害事象、LABA の薬理作用に関連がある注目 すべき有害事象、死亡に至った有害事象、死亡に至らなかった重篤な有害事象、治験中止ま たは治験薬投与中止に至った有害事象、臨床的に重要なグルコースおよびカリウムへの作用、 Apr 09 2014 16:34:03 2.7.4 - p. 322 2.7.4. 臨床的安全性 12 誘導心電図および 24 時間ホルター心電図を示した。表 2.7.4.5-25 に各試験から使用した 安全性データを一覧にした。 表 2.7.4.5-25 Study B2C109575 HZA113310 B2C112060 HZA106837 HZA106839 HZA106827 HZA106829 HZA113989 Adverse Events ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ VI の安全性を補完する試験の安全性データ AESI ○ Deaths ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Non-Fatal SAEs AEs leading to withdrawal ○ Glucose and Potassiuma ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 12-lead 24-hour Holter ECGa monitoringa ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Note: 表は、個々の試験にから提供されたデータを示す。 a. 本安全性評価を含む試験を示す。 また、FF/VI 臨床開発プログラムで、喘息患者を対象とした VI の安全性を補完する 8 試 験のうち、国内長期投与試験である HZA113989 試験を除く 7 試験に、4 試験［臨床薬理試 験（HZA113126、HZA114624 および HZA113090 試験）および HPA-axis 試験（HZA106851 試験）］を加え、喘息の複合評価項目（喘息に関連した入院、挿管および死亡）に関する併 合解析を行った。本承認申請では、その結果も安全性データとした。 追加した 4 本の試験の概略を以下に記述した。 HZA113126 試験 軽度の喘息患者を対象として FF/VI 100/25 μg、VI 25 μg および FF 100 μg を吸入投与した 時の、アレルゲン誘発即時型喘息反応（EAR）および遅発型喘息反応（LAR）への影響を比 較する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、4 期クロスオーバー、反復投与臨床薬理試験 である。本試験は 14 日間の前観察期間およびそれぞれ 21 日間の 4 期の治験薬投与期間（各 投与の間に 21～35 日間のウォッシュアウト期間を設定した）で構成されていた。 HZA114624 試験 持続型気管支喘息患者を対象として、FF/VI 100/25 μg を NDPI で吸入反復投与した時の有 効性（投与後 14 日目の 0～24 時間 FEV1 加重平均値）に対する投与時間（朝または夜）の影 響を検討する、反復投与、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、3 期クロスオーバー臨床薬 理試験である。本試験は 14 日間の前観察期間および 3 期の治験薬投与期間で構成されてい た。3 つの治療群が設定され、FF/VI 100/25 μg 朝およびプラセボ夜投与群、FF/VI 100/25 μg 夜およびプラセボ朝投与群およびプラセボ朝およびプラセボ夜投与群であった。いずれも 14（±2）日間投与した。各治験薬投与期間の間に 14～21 日間のウォッシュアウト期間を設 定した。 HZA113090 試験 男性および女性の軽度の喘息患者を対象として、FF/VI 100/25 μg および FF 100 μg を反復 吸入投与後 22～23 時間にアレルゲンを吸入した時の EAR をプラセボと比較することにより Apr 09 2014 16:34:03 2.7.4 - p. 323 2.7.4. 臨床的安全性 気管支保護作用を評価する、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、3 期クロス オーバー、反復投与臨床薬理試験である。本試験は、1 日 1 回夜に 28 日間反復投与する 3 期の治験薬投与期間と各治験薬投与期間の間の 21 日間（投与後 28 日目の投与から）～35 日間のウォッシュアウト期間で構成されていた。 HZA106851 試験 短時間作用性 β2 刺激薬を投与している患者を対象とした、第Ⅲ相、多施設共同、無作為 化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照および実薬対照試験である。本試験は FF/VI 200/25 μg および FF/VI 100/25 μg を 6 週間投与した時の HPA-axis への影響をプラセボと比較 して検討した。経口プレドニゾロン（10 mg、1 日 1 回治療期間最後の 7 日間投与）を実薬 対照として設定し、本試験の薬剤の効果を検出する感度が十分高いことを確認した。被験者 は FF/VI 200/25 μg 群、FF/VI 100/25 μg 群、プラセボ群またはプラセボ＋経口ステロイド薬 群に 4：4：4：1 の比で無作為割付けされた。 喘息患者を対象とした VI および FF/VI の臨床試験において、よくみられた有害事象は鼻 咽頭炎、頭痛および上気道感染であり、その発現頻度は実薬群（FF、VI、FF/VI、FP および SALM）において同程度であった。これらの有害事象は喘息患者集団においてよくみられる もので、さまざまな ICS および ICS/LABA の添付文書に記載されている。VI の用量設定試 験（B2C109575 試験）において、VI の用量に依存した有害事象の発現頻度の増加は認めら れなかった。 有害事象（重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象）の発現頻度は、日本人にお ける安全性を評価した HZA113989 試験において、他のすべての臨床試験と比較して高かっ た。これらの差は文化的な差および／またはオープンラベル試験デザインによるものである 可能性がある。 長期安全性試験である HZA106839 および HZA113989 試験を除き、心血管系作用の発現頻 度は低く、すべての VI を含む治療群および VI を含まない治療群で同程度であった（5%以 下）。HZA106839 試験では VI の用量は 25 μg と同じであったが、心血管系の有害事象の発 現頻度は FF/VI 200/25 μg 群（18%）において FF/VI 100/25 μg 群（12%）と比較して高かっ た。これはおもに、ホルター心電図において期外収縮に分類される有害事象（報告事象名： 二段脈または三段脈）の発現頻度が高いことに起因する。これらの期外収縮と時間的に関連 のある臨床症状（例：動悸）はみられず、これらのホルター心電図所見は事前に設定した臨 床的に重要な可能性のある所見の条件に該当しなかった。 HZA113989 試験において、心血管系の有害事象の発現頻度は FF/VI 100/25 μg 群で 10%お よび FF/VI 200/25 μg 群で 11%と同程度であったが、FF 群（4%）よりは高かった。FF/VI 群 において、動悸、期外収縮および QT 延長がまれにみられた（1 または 2 例）。これらのう ち治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象はなかった。 VI および FF/VI の喘息臨床試験において、4 例の死亡がみられた（プラセボ群で 1 例、 FF/VI 100/25 μg 群で 1 例および FF 100 μg 群で 2 例）。治験責任医師により治験薬と関連が Apr 09 2014 16:34:03 2.7.4 - p. 324 2.7.4. 臨床的安全性 あると判断されたものはなかった。さらに、独立盲検下判定委員会により喘息と関連がある と判定されたものはなかった。 VI および FF/VI の二重盲検試験において、重篤な有害事象の発現頻度および治験中止に 至った有害事象の発現頻度は低かった（それぞれ 3%以下）。LABA のクラスエフェクトと 関連がある可能性があった治験中止に至った有害事象は非常に少なかった。 日本人を対象とした HZA113989 試験において、重篤な有害事象は 5%、治験中止に至った 有害事象は 6%であった。治験中止に至った有害事象のうち、FF/VI 100/25 μg 群の 1 例は心 血管系の有害事象（不整脈）であった。 VI 群または VI＋ICS 群が設定されたすべての喘息の臨床試験で、重篤な有害事象の叙述 が独立盲検下判定委員会により判定された。重篤な有害事象を喘息の複合評価項目である死 亡、入院および／または挿管に分類し、さらに各カテゴリーについて、重篤な有害事象が呼 吸器系に関連するかしないかを判定した。呼吸器系と関連すると判定された重篤な有害事象 について、独立盲検下判定委員会は、さらにその原因が喘息、COPD、肺炎またはその他の 呼吸器系の要因のいずれに関連するか判定した。全体として、喘息の複合評価項目について は、FF/VI 群および ICS 群または LABA 未投与群の間で有意な差は認められず、ICS に LABA を追加してもリスクは増加しないことが認められた。 これまでに、VI または FF/VI の治療用量の投与により、臨床的に重要なカリウムへの作 用およびグルコースへの作用はみられていない。 VI の最高血中濃度到達時間となる投与後 0～30 分に心電図検査を実施した。投与後の心 電図検査では心拍数に最大の変化が示されることが予測された。投与後の平均心拍数のベー スラインからの最大増加量は、FF/VI 100/25 μg 群および FF/VI 200/25 μg 群においてそれぞ れ 11.6 および 9.7 bpm であり（HZA106839 試験）、LABA の予測された薬理作用を示した。 喘息患者を対象とした VI または FF/VI の臨床試験では QTc（F）への治療による作用はみ られなかった。 長期安全性試験である HZA106839 試験において臨床的に重要な可能性があるホルター心 電図所見が数例にみられた。FF/VI 100/25 μg 群では、非持続性心室性頻脈（2 例）、洞休止 （3 例）、ST 上昇（1 例）、ST 低下（1 例）および接合部頻脈（1 例）がみられた。FF/VI 200/25 μg 群では、非持続性心室性頻脈（2 例）、固有心室調律（1 例）、持続性上室性頻脈 （3 例）、頻回心室応答を併う心房細動（1 例）および ST 低下（1 例）がみられた。健常人 の単回のホルター心電図測定でみられた非持続性心室性頻脈の発現頻度は 1～3%であった [Bjerregaard, 1982; Stinson, 1995; Grimm, 2003]。本試験では試験期間中に複数回のホルター心 電図測定を実施したが、各治療群でみられた発現頻度は、この発現頻度を超えなかった （FF/VI 100/25 μg 群で 2%、FF/VI 200/25 μg 群で 2%および FF 群では発現なし）。 喘息被験者の FF/VI 群および VI 群にみられた全体の安全性プロファイルは、VI は単剤投 与時または FF との配合投与時においていずれもおおむね十分な忍容性を示し、臨床的に重 要な β2 刺激薬と関連がある全身への影響は認められなかった。心拍数の一過性の増加はわ Apr 09 2014 16:34:04 2.7.4 - p. 325 2.7.4. 臨床的安全性 ずかであり、有害事象との関連は認められなかった。安全性所見は LABA 化合物の予測さ れた薬理作用を反映し、新たなリスクはみられなかった。 2.7.4.6. 市販後データ 本承認申請時点で、UMEC/VI 配合剤が承認または販売されている国はない。 2.7.4.7. 付録 以下を 2.7.4.の付録とした。 付録 2.7.4.7-1 表 2.7.4.7-1 死亡例一覧 付録 2.7.4.7-2 表 2.7.4.7-2 重篤な有害事象症例一覧 付録 2.7.4.7-3 表 2.7.4.7-3 投与中止に至った有害事象症例一覧 付録 2.7.4.7-4 ISS Statistical Data Displays 付録 2.7.4.7-5 CSR Data Displays 付録 2.7.4.7-6 注目すべき有害事象のグループ、サブグループおよび該当する有害事象 （PT） 付録 2.7.4.7-7 DB2113361、DB2113373 および AC4115408 試験における有害事象の全被験者 集団と日本人での対比 Apr 09 2014 16:34:04 2.7.4 - p. 326 2.7.5. 2.7.5. 参考文献 参考文献 Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al., for the Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. 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