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緩和ケアにおける臨床薬理学スライド
2010/10/18 第４講 緩和ケアにおける 臨床薬理学 あさひかわ緩和ケア講座 2010 医療法人社団慈成会東旭川病院 がん専門薬剤師・がん指導薬剤師 里見眞知子 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 カリキュラム 第4講『緩和ケアにおける臨床薬理学』 ある日の午後‥ • オピオイドの薬理学・薬剤学 • 正しく安全に使うための基本 • オピオイド製剤使用時に注意す べき患者 • 参考文献 モルヒネを使おうと思っている医師Ａが ルヒネを使おうと思っている医師 が こんな説明をしました あさひかわ緩和ケア講座 2010 「病状が進んで、痛みが極めて強くなってきました。普通の痛み止 めで抑えることが出来なくなっています。今の痛み止めに変えて、 いよいよ最後の手段としてモルヒネを始めようと思います。モルヒ ネを使い出すと、徐々に効かなくなって量がどんどん増えていくこ とが予想されます。また、途中で止めることは出来ないので、最後 まで使い続けることになります。麻薬中毒になったり、呼吸が弱く なって、命を縮めることになるかもしれません。眠気が強くでて意 識がなくな ていきますが 痛みがわからなくなるのでその方がご 識がなくなっていきますが、痛みがわからなくなるのでその方がご 本人は幸せかもしれません。モルヒネを始めるので今して 本人は幸せかもしれません。モルヒネを始めるので 今している抗が いる抗が ん剤の治療は中断しましょう。強い薬なので、胃がすごく荒れるこ ともありますし、他にも様々な副作用がありますが、今は痛みをと るのが最優先なので我慢してもらうしかありません。いろいろと危 険を伴う治療ではありますが、苦しみをとる唯一の方法ですのでど うかご理解下さい。心配させてもいけないのでご本人には内緒にし ておきましょう！」 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 医師A：麻薬中毒 になって・・・ 「オピオイド＝麻薬」ですか？ あさひかわ緩和ケア講座 2010 1 2010/10/18 Q)覚せい剤や大麻も麻薬である。 Q) 覚せい剤や大麻も麻薬である。 Yes：約 Yes：約20 20％ ％ 国民 行政 法律 【広辞苑】 「麻薬は麻酔作用を持ち、常用すると習慣性となって中毒作用を 起こす物質の総称」 覚せい剤 大麻 幻覚発現薬 コカイン 医療従事者 医療用麻薬 麻薬はオピオイドのみならず覚せい剤や大麻までも含む依存性薬 物全体を指す用語として使用されている 医療用麻薬も大変危険な依存性薬物であり、その使用により中毒 になり、さらには廃人になってしまうという誤解 20～50％ 麻薬性鎮痛薬 麻薬性鎮咳薬 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 薬は受容体と結合して効果をあらわす オピオイドはどうして 効くのでしょうか？ 受容体は細胞にあって 外界や体内からの刺激(薬も) を受け取り、情報として 利用できるように変換する 仕組みをもった構造 薬は受容体と結合することで 効果をあらわす 刺激（薬も含む情報伝達物質）＝「鍵」 受容体（レセプター）＝「鍵穴」 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 薬効の個人差 オピオイド受容体の種類 効果 薬物動態（pharmacokinetics:PC） 表 オピオイド受容体タイプの特徴 μ受容体 β-エンドルフィン 内因性リガンド エンドモルフィンⅠ エンドモルフィンⅡ δ受容体 κ受容体 メチオニン-エンケファリン ロイシン-エンケファリン ダイノルフィン 作動薬 モルヒネ,コデイン,ペチジン モルヒネ コデイン ペチジン フェンタニル、オキシコドン メチオニン-エンケファリン メチオニン エンケフ リン ロイシン-エンケファリン ケトシクラゾシン 生理機能 鎮痛、鎮咳、多幸感、身体 精神依存、徐脈、神経伝達 物質の遊離抑制 鎮痛、情動、身体、精神依 存、神経伝達物質の制御 鎮痛、鎮咳、鎮静、 縮瞳、徐脈、利尿、 嫌悪感 大脳皮質、視床、扁桃核、 青斑核、弧束核、黒質など 大脳皮質、側坐核など 脊髄、線条体、側坐 核、弧束核、視床下 部など 脳内分布 分布 静注 Rx 吸収 薬物濃度 経口 薬 効 有害反応 作用 部位 筋注 直腸 内 感受性 （pharmacodynamics:PD） 組織 血中 濃度 肝臓 生体内利用率 （バイオアベラビリティ） 代謝 腎臓 受容体 排泄 処方量-効果関係 投与量-効果関係 成田 年他：月刊薬事2007.Vol.58.No.11から一部改変 あさひかわ緩和ケア講座 2010 薬物濃度-効果関係 あさひかわ緩和ケア講座 2010 2 2010/10/18 薬物耐性とは 医師A： 『薬物を反復投与することにより効果が減弱し、目的の 効果を得るためには次第に投与量を増加しなければな らなくなっていく現象』 モルヒネが徐々に効かなくなっ て量がどんどん増えていく？ 1.代謝耐性：チトクロムP450誘導に基づく薬効の減弱 1 代謝耐性：チトクロムP450誘導に基づく薬効の減弱 （代表例；フェノバルビタール） 2.組織耐性：受容体の脱共役（結合できなくなる） 受容体の減少(ダウンレギュレーション) オピオイド耐性の原因は受容体のリン酸化による構造変 化で細胞表面から受容体がなくなる！ あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 正常および炎症性疼痛時における生体内μおよび 正常および炎症性疼痛時における生体内μ κ神経系の生理的バランスの概念図 医師A：麻薬中毒 になって・・・ 通常、生体内においてμとκ神経系は 相互に調節し合い、バランスを保持 非疼痛下でモルヒネ投与 ↓ バランス崩れ、依存形成 なぜ、がん疼痛治療時においてモル ぜ が 疼痛治療時 ヒネの依存性はあまり問題にならな いのでしょうか？ 痛みがある時 痛みがない時 μ ＊炎症性疼痛下ではκ神経系が活性化 ↓ ダイノルフィンが遊離 ↓ ドパミン過剰遊離抑制 ＊神経障害疼痛下ではミュー受容体低下 ↓ ドパミン過剰遊離抑制 κ μ κ モルヒネ投与 モルヒネ投与 κ μ μ あさひかわ緩和ケア講座 2010 κ あさひかわ緩和ケア講座 2010 神経障害性 神経 障害性疼痛下における 疼痛下における モルヒネ精神依存不形成のメカニズム モルヒネ精神依存不形成のメカニズム 炎症性疼痛下に 炎症性 疼痛下における おける モルヒネ精神依存不形成のメカニズム モルヒネ精神依存不形成のメカニズム μ受容体の 機能低下 神経障害性 疼痛 炎症性疼痛 ダウノルフィン神経 側坐核 側坐核 刺激 モルヒネが抑制性 抑制性 GABA介在神経上 に分布のμ受容体 に結合できない！ μ受容体 刺激 抑制性GABA 介在神経 βエンドルフィン 含有神経 ドパミン 受容体 腹側被蓋野 GABA受容体 κ受容体 κ受容体 ドパミン抑制 腹側被蓋野 ӗ受容体 活性化 ドパミン神経 GABA受容体 ドパミン神経 ：ドパミン ：ダウノルフィン ：GABA あさひかわ緩和ケア講座 2010 ：モルヒネ ：GABA ：βエンドルフィン あさひかわ緩和ケア講座 2010 3 2010/10/18 剤形別オピオイド 剤形 別オピオイドの薬物動態の の薬物動態の特徴 特徴 オピオイドの剤形別の特徴は？ オピオイドの薬物動態の特徴を十分に理解して いると、いろいろな病態、患者の状態（腎機能 低下時 肝血流量の低下時など）に合わせてオ 低下時、肝血流量の低下時など）に合わせてオ ピオイドを使い分けできる。また、剤形が違う と薬物動態も変わってくる。剤形別にみた特徴 も十分につかんでいるとオピオイドローテー ション時にも役立つ。 あさひかわ緩和ケア講座 2010 各オピオイドの薬物動態パラメータ 各オピオイド の薬物動態パラメータ モルヒネ フェンタニル オキシコドン (F:生体内利用率) 徐放錠：20～40％ ネブライザー：5％ 経皮吸収：92％ 口腔内崩壊錠：50％ 速放錠：60～87％ 徐放錠：50～87％ バイオアベイラビリティ 蛋白結合率 20～36％ 80～86％ 45％ 分布容積（Vd) 1～6L/kg 3.2～4L/kg 2.6L/kg クリアランス（CL） 1.2～1.8L/hr/kg 46L/kg 48L/kg 未変化体尿中排泄率 2～12％ 10％ 半減期 2.2±0.3hr 19％ 34.6hr(ﾃﾞｭﾛﾃｯﾌﾟMTﾊﾟｯﾁ) 5.7±1.1hr 参考文献：DRUGDEX Healthcare Series あさひかわ緩和ケア講座 2010 ここでチョット簡単薬物動態学 • 吸収：absorption→Ａ • 分布：distribution→Ｄ • 代謝：metabolism→Ｍ • 排泄：excretion→Ｅ 薬の血中濃度concentration （Ｃ）を 規定する因子 ＡＤＭＥ（アドメ） あさひかわ緩和ケア講座 2010 薬効の個人差 薬の吸収 効果 薬物動態（pharmacokinetics:PC） 分布 静注 Rx 吸収 薬物濃度 血中 濃度 経口 薬 効 有害反応 作用 部位 筋注 直腸 内 感受性 （pharmacodynamics:PD） 組織 肝臓 生体内利用率 （バイオアベラビリティ） 代謝 腎臓 あさひかわ緩和ケア講座 2010 受容体 ¾経口 ¾静注 静脈内のみが吸収率１００％ ¾皮下 ¾筋注 ¾直腸 ¾舌下 排泄 処方量-効果関係 投与量-効果関係 血中薬物濃度-効果関係 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 4 2010/10/18 くすりの生体内利用率（バイオアベイラビリティ） 錠剤 舌下投与 経皮投与 食道 酵素誘導・阻害 経口投与 小腸上皮 初回通過効果 胃 肝臓 薬物代謝 酵素 CYP3A4 併用薬 吸着 作用 部位 分解 不活化 P-gp GFJ 代謝体 GFJ=グレープフルーツジュース，p-gp=P糖蛋白 肝初回通過効果を受けるため 生体内利用率が低い代表的薬物 ¾ 三・四環系抗うつ薬：トリプタノール、 トフラニール ¾ コントミン ¾ ワソラン・ヘルベッサー ¾ 5-FU ¾ ニトログリセリン ¾ モルヒネ ¾ インデラルなどベータブロッカー ＝薬の受容体 あさひかわ緩和ケア講座 2010 生体内利用率の違いで 薬の効果・副作用はどうなる？ 生体内利用率（F） わずか モルヒネ生体内利 モルヒネ生体内利 用率４０％のひと ２０％の違い 用率２０％のひと が１００mgを服用 が１００mgを服用 体循環に入り作用部位に 到達する薬の量 ２倍の差 ２０ｍｇ ４０ｍｇ あさひかわ緩和ケア講座 2010 ¾ 生体内利用率とは経口投与された量に対して循環血中に 入った量の割合 ¾ Fの小さい薬物は吸収が悪いか、肝臓で代謝（初回通過効 果）を受けて消失しやすい ¾ モルヒネ徐放錠の20～40％に比べてオキシコドンは50～ 87％と大きく、血中濃度はモルヒネに比べて安定 ¾ モルヒネの経口剤と注射剤を比較した場合の効力比は1/2 ～1/3 ¾ オキシコドンにローテーションの際には経口オキシコドン は経口モルヒネの約70％の用量 （例：モルヒネ60mg⇔オキシコドン40mg） あさひかわ緩和ケア講座 2010 分 布distribution（Ｄ） 例：テオフィリンの分布容積は約20L 1. みかけの分布容積（Ｖｄ）で実容積でない 2. 薬物に固有 3. 組織移行性大きい→分布容積は大きい 血液 血中濃度＝10mg/L 薬Aを100mg 血液 薬Bを100mg 組織 血中濃度＝1mg/L あさひかわ緩和ケア講座 2010 テオフィリン400mg服用：400mg÷20L 血中濃度約 ２0mg/L（20μg/ｍL） 喘息発作で受診 組織 分布容積 は１０L 100÷10 分布容積 は１００L 100÷１ あさひかわ緩和ケア講座 2010 ネオフィリン250mg1A点滴 （テオフィリンとして200mg） 血中濃度200÷20＝ 10mg/L（10μg/mL） テオフィリン血中濃度20＋10＝30mg/L(30μg/ｍL) 中毒量！！！ あさひかわ緩和ケア講座 2010 5 2010/10/18 分布容積 うそかほんとか？ ¾分布容積は、体内で薬物が移行する組織の実容 積を示すものである・・・うそ？ほんと？ ¾薬物の組織への移行性が大であれば、分布容積 の値は小になる・・・・うそ？ほんと？ ¾ 分布容積（L）＝投与量（mg）÷血中濃度mg/L ¾ 薬物が見かけ上、血中濃度と等しい濃度で均一に分布する ような体液の容積 ¾ どのオピオイドも大きく、約200Lくらい ¾ 組織中に比べて血液中には非常に少なく、血液透析や一時 的な出血ではほとんど抜けない、また腹水などのサードス ペースへの体内貯留分はあまり考えなくて良い あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 蛋白結合率 遊離している薬のみが作用する 蛋白結合率が低いモルヒネの場合 蛋白結合率 フェンタニル 血漿たんぱく モルヒネ 蛋白結合率が高いフェンタニルの場合 ¾ 蛋白に結合していない薬が受容体と結合し効果 ¾ モルヒネやオキシコドンは蛋白結合率が低いので問題 ない ¾ フェンタニルが80から86％と大きく、低栄養など蛋 白濃度が低くなった時に血液中にフェンタニルが遊離 してフェンタニルの血中濃度が上昇 血漿タンパクの低下 血液中の遊離モルヒネ量は変わらない 血液中の遊離フェンタニルが増える 効き方は変わらない 効きすぎ あさひかわ緩和ケア講座 2010 腎機能正常な人のモルヒネの半減期 t1/2 あさひかわ緩和ケア講座 2010 腎機能障害者・高齢者のモルヒネの半減期 モルヒネ血中濃度 モルヒネ血中濃度 １０ ５ ０ 1 ２ ３ ４ 半減期t1/2 ５ 時間 １０ ５ ０ 1 ２ ３ ４ ５ 時間 半減期t1/2 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 6 2010/10/18 半減期 t1/2 腎機能正常な人のモルヒネの排泄 キーワードは半減期の５倍 モルヒネ ¾ その薬が体の中で満ち足りる（定常状態）のはその薬の 半減期の５倍の時間が経ってから ¾ その薬が体の中からなくなるのはその薬の半減期の ５倍の時間が経ってから モルヒネ モルヒネ代謝物M-6G 例）授乳婦がどうしても飲まなくてはならない薬があって その薬は乳汁に血中濃度の４倍の量が出てしまう。 腎臓からM6Gは排泄 その薬の半減期が２時間とすると１０時間経ったら授乳可 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 クリアランス(CL) 腎機能障害者・高齢者のモルヒネ排泄 モルヒネ モルヒネ＋M6G モルヒネ代謝物M-6G 腎臓からの排泄が低下 ¾ クリアランスとは、どのくらい体から薬を排泄するこ とができるか（肝での代謝+腎での代謝） ¾ クリアランスの大きい薬ほど体内から消失速度が大き い ¾ どのオピオイドも非常に大きく、肝血流量の変化に対 して影響が大きい ¾ 肝機能低下時、血中濃度上昇 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイド製剤の オピオイド 製剤の剤形別特徴 剤形別特徴 薬剤名 投与経路 変換比 吸収開始時間 最高血中濃度到達時 間(hr) 効果持続時間（hr） 処方間隔（hr） 経口 1 10分以内 30分～1 3～5 4時間、ただしレ スキューでは1時 間 （MSコンチン錠・細粒・MSツワ イスロンカプセル） 経口 1 1時間 2～4 8～14 12 （カディアン、ピーガード錠） 経口 1 30分～1時間 6～8 24 24 （パシーフカプセル） 経口 1 30分以内 ≦1 24 24 直腸内 2/3 20分 1～2 6～10 8 8～12 - モルヒネ速放製剤 （モルヒネ錠・末・水・オプソ内服液） モルヒネ徐放剤 モルヒネ坐薬（アンペック坐剤） モルヒネ注射薬 持続静注 1/3 直ちに 12 持続皮下注 1/3 数分 12 持続硬膜外 1/18 30分 1≦ オキシコドン速放製剤(ｵｷﾉｰﾑ散) 経口 2/3 15分以内 1～2 3～6 6,ただしﾚｽｷｭｰで は1時間 オキシコドン徐放剤(ｵｷｼｺﾝﾁﾝ) 経口 2/3 10～20分 2～4 8～14 12 持続静注、 皮下注 1.3～2 直ちに 12 8～12 - 経皮 1/100 2時間 17～48 72 72 持続静注 1/100 直ちに 12 8～12 - 複方オキシコドン注射液(ﾊﾟﾋﾞﾅｰﾙ) フェンタニル貼付剤（ﾃﾞｭﾛﾃｯﾌﾟMTﾊﾟｯﾁ） フェンタニル注射薬 持続皮下注 1/100 加賀谷 肇：がん疼痛緩和ケアQ＆A p70,じほう、2006より引用,一部改変 数分 オピオイド製剤の変換表 オピオイド各種製剤 経 口 ・ 坐 薬 ・ 経 皮 モルヒネ塩酸塩錠・カプセル(mg/日) <45 60 120 240 アンペック坐剤（mg/日） 20 <30 40 80 160 240 オキシコンチン錠（mg/日） <30 40 80 160 240 2.1 4.2 8.4 16.8 25.2 180 デ デュロテップMTパッチ（mg/3日） プ パ チ（ / ） コデインリン酸塩散・錠（mg/日） 静 モルヒネ塩酸塩注射液（mg/日） 脈 フェンタニル注射液（mg/日） ・ 皮 パビナール注（mg/日） 下 360 120 <15 30 60 120 <0.3 0.6 1.2 2.4 3.6 24 (3A) 48 （6A） 96 (12 A) 144 (18A ) 旭川医大病院緩和ケアチーム作成オピオイド換算表一部改変 12 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 7 2010/10/18 AUC（血中濃度下面積） 注意）製剤の違いで体内動態が違う！ 最高 血中濃度 (ng/ ng/mL mL)) 10 0.9± 0.9±0.1 16.6 16.6± ±3.3 39.6 39.6± ±6.2＊1 30 ＭＳ ＭＳコンチン(10mg12 ＭＳコンチン (10 (10mg12ｈｒ毎 12ｈｒ毎3 12ｈ ｈ 毎3 毎3回) 30mg 90 2 2.7 2.7± 7±0.8 7± 08 29.9± 29 9± 29.9 9±13.3 13 3 165.5± 165 5± 165.5 5±78.3 78 3＊2 ピーガード（5 ピーガード（ 5日間反復投与） 60mg 120 6.3± 6.3±4.1 16.5 16.5± ±4.1 487.0± 487.0 ±151＊3 アンペック(8hr アンペック (8hr毎 毎1日3回3日) 10mg 20 1.5± 1.5±0.3 25.8± 25.8 ±2.1 120.7± 120.7 ± 8.4＊4 オプソ内用液（1 オプソ内用液（ 1回のみ投与） *1:AUC0--∞時間 *1:AUC0 10mg *2: AUC 00-12時間 12時間 *3:AUC 00-72時間 72時間 *4:AUC 0 0--8時間 モルヒネ血中濃度 最高 血中濃度 到達時間 １回の 効果発現 時間(約 分) 投与量 時間( 血中濃度曲線下 面積((ng･ 面積 ng･hr/ hr/mL mL)) ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ 投与後 経過時間 投与後の経過時間 ① 各インタビューフォームから ② ④ ③ ⑤ AUC＝①＋②＋③＋④＋⑤＋⑥ 参考：外科手術に耐え得る鎮痛効果は平均65ng/mLを要するとされる。 あさひかわ緩和ケア講座 2010 モルヒネの代表的薬理作用（1 モルヒネの代表的薬理作用（ 1）中枢作用 鎮痛作用 大量では催眠を起こすが、低用量できわめて選択的に 強度の鎮痛作用を示し、多くの痛みに有効 呼吸抑制作用 脳幹にある呼吸中枢のCO2に対する反応を減弱させ、 呼吸衝動(respiratory drive)を抑制 あさひかわ緩和ケア講座 2010 モルヒネの代表的薬理作用（2 モルヒネの代表的薬理作用（ 2） 2.末梢作用 鎮痛作用：炎症組織におけるPGの発痛増強作用に拮抗 平滑筋への直接作用：腸管、膀胱等の平滑筋緊張亢進 一部は延髄の咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制 鎮咳作用 嘔気/嘔吐作用 延髄最後野にある化学受容器引き金帯 (chemoreceptor trigger zone)のドパミンD2受容体 の直接刺激により起こる 縮瞳作用 瞳孔を支配している副交感神経が動眼神経を興奮させ 起こる。耐性はほとんど形成されない 便秘や腹満、排尿困難 3.痒みを引き起こす作用 肥満細胞からのヒスタミン遊離による あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 上位中枢ならびに脊髄における モルヒネの鎮痛作用発現機序 大脳知覚領域 ⑥ ：痛覚伝導系 ：下行性抑制系 モルヒネの末梢作用 青斑核（LC） PGEΩ 細胞膜 視床 EP₂ 中脳水道周囲灰白質 モルヒネ Gs モルヒネ ＋ AC ミュー受容体 大縫線核（NRM） ｃAMP モルヒネ μ 視床 PKA － P 脊髄後根 神経節（DRG） 後角 組織 ：２次ニューロン ：オピオイド神経 ：GABA神経 ：セロトニン神経 Gi モルヒネ AC：アデニル酸シクラ ゼ AC：アデニル酸シクラーゼ P：リン酸 PKA：プロテインキナーゼA ＋ 中脳 K⁺ P モルヒネ 侵害受容線維自由終末 脊髄 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 8 2010/10/18 あさひかわ緩和ケア講座 カリキュラム 第4講『緩和ケアにおける臨床薬理学』 痛み（鎮痛薬） COX阻害（－） •アセトアミノフェン COX阻害（＋） •アスピリン •イブプロフェン •インドメタシン •その他NSAIDｓ COX２選択性阻害 （＋） •セレコキシブ • オピオイドの薬理学・薬剤学 • 正しく安全に使うための基本 • オピオイド製剤使用時に注意す べき患者 • 参考文献 オピオイド鎮痛薬 オピオイド 受容体 － オピオイド鎮痛薬 PGｓ BK •ペンタゾシン •トラマドール •ブプレノルフィン ブプレノルフィン ＋ 抗炎症作用 （COX阻害） － •モルヒネ製剤 •オキシコドン •フェンタニル • （コデイン） ＋ 解熱・鎮痛作用 オピオイド 受容体 治療戦略 炎症 内臓痛 － ＋ ①痛覚刺激伝達の遮断 または抑制 ②発痛物質産生の抑制 神経ブロック •局所麻酔薬 •神経破壊薬 侵害受容器 PG：プロスタグランジン BK：ブラジキニン あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 感情障害（うつ病、躁病） WHO方式がん疼痛治療法 WHO 方式がん疼痛治療法 抑制性5‐HT 神経 NA神経終末 Ⅲ Ⅱ 経度から中等度の 痛みに用いる コデイン Ⅰ 中等度から強度の 痛みに用いる フェンタニル モルヒネ ヒネ オキシコドン MAOによる NA・セロトニンの 不活化を防ぐ MAO阻害薬 ｾﾚｷﾞﾘﾝ（ｴﾌﾋﾟｰ） － － 5‐HT SSRI ﾌﾙﾎﾞｷｻﾐﾝ（ﾃﾞﾌﾟﾛﾒｰﾙ） ﾊﾟﾛｷｾﾁﾝ（パキシル） NA α₂受容体 － SNRI ﾐﾙﾅｼﾌﾟﾗﾝ（ﾄﾚﾄﾞﾐﾝ） MAO NSAIDｓまたはアセトアミノフェン（カロナール）※ NA再吸収ポンプ 必要に応じて鎮痛補助薬 抗うつ薬，抗てんかん薬，抗不整脈薬，NMDA受容体拮抗薬， ステロイド等 NA － ※日本では現在（2010年4月）がん性疼痛に唯一適応が認められている非オピオイド鎮痛薬 最大投与量は1回500mg1日1500mgまで。 治療戦略 α₁受容体 複素環系抗うつ薬 PIP₂ 後シナプス神経 ｱﾐﾄﾘﾌﾟﾁﾘﾝ（ﾄﾘﾌﾟﾀﾉｰﾙ） ｱﾓｷｻﾋﾟﾝ（アモキサン） ﾐｱﾝｾﾘﾝ（テトラミド） － IP ①ﾉﾙｱﾄﾞﾚﾅﾘﾝ再吸収阻害 ②選択的ｾﾛﾄﾆﾝ再吸収阻害 ③MAO阻害 IP₃ IP₂ MAO:モノアミン酸化酵素 NA：ノルアドレナリン 5‐HT：セロトニン SSRI：選択的セロトニン再吸収阻害薬 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 てんかん 抑制性 ＧＡＢＡ神経 ＧＡＢＡ 分解酵素 － ？ 不整脈 治療戦略 バルプロ酸 ①電位作動性Ｎａ℞チャネルの抑制 ②抑制性ＧＡＢＡ作動性神経刺激↑ ③興奮性Ｃａ³℞チャネルの抑制 バルビタール酸 結合部位 不活化遅延 ＋ － ：刺激 ：抑制 － フェニトイン カルバマゼピン バルプロ酸？ ?＝臨床的意義が不明である作用 Ca²⁺ ＢＺＤ結合部位 治療戦略 ＋ ＋ フェノバルビタール 脳神経細胞 ジアゼパム クロナゼパム － バルプロ酸 エトスクシミド 興奮性Ｔ型 Ｃａ³℞チャ ネル ＋ １相 Β遮断薬（Ⅱ群） プロプラノロール アテノロール 等 ①不整脈誘発要因除去 ②Ｎａ⁺チャネル阻害 ③β受容体遮断 ④Ｋ⁺チャネル阻害 ⑤Ｃａ²⁺チャネル阻害 （ｍＶ） ２相 ０ －８０ 電解質異常 低酸素血症 心不全 心筋刺激薬 ０相 － 多チャネル阻害薬（Ⅲ群） アミオダロン ソタロール ３相 ４相 Ｎａ⁺ 憎悪因子 － － 活動電位 興奮性 Ｎａ℞チャネル 抑制性 Ｃｌ⁻チャネル － Β₁受容体刺激 頻脈 興奮性増加 Ｎａ⁺チャネル阻害薬（Ⅰ群） ⅠＡ：キニジン、ジソピラミド ⅠＢ：リドカイン、メキシレチン ⅠＣ：フレカイニド Ｃｌ⁻ ＧＡＢＡ 結合部位 Ｎａ⁺ 内因性カテコールアミン ＋ 電気的除細動 Ｃａ²⁺ Ｃａ²⁺チャネル阻害薬（Ⅳ群） ベラパミル ジルチアゼム Ｎａ⁺ Ｋ⁺ 細胞外 心筋細胞膜 BZD：ベンゾジアゼピン 細胞内 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 9 2010/10/18 炎症（副腎皮質ステロイド） 糖質ステロイド作用 脳 一般名 ACTH 分泌抑制 ACTH 抗炎症効果 弱 負の フィードバック 強 副腎皮質 半減期 ヒドロコルチゾン 短 プレドニゾロン メチルプレドニゾロン トリアムシノロン デキサメタゾン ベタメタゾン 長 ヒドロコルチゾン Na℞再吸収↑ N ℞再吸収↑ 浮腫 高血圧 K保持↓ 受容体 蛋白 コルチゾール ホスホリパーゼAΩ 阻害 クッシング症候群 糖利用↓ 蛋白異化↑ 脂肪異化↑ 骨吸収↑ 組織修復反応↓ 中枢機能↑↓ 眼圧↑ 炎症 特異的 蛋白合成 抗炎症作用 血液凝固能 易感染性 商品名 アルドステロン 抑制 免疫抑制作用 炎症～ステロイドの種類と作用の比較 鉱質ステロイド作用 糖尿病 糖尿病 成長遅延 成長遅延 骨粗鬆症 消化性潰瘍 消化性潰瘍 躁・うつ状態 躁・うつ状態 緑内障 白内障 白内障 血液凝固能 コートリル¯ｻｸｼｿﾞﾝ ¯ 抗炎症作用 生理的一日 分泌相当量 （ｍｇ） 鉱質ステロイ ド作用 生理学的 半減期 （時間） １ ２０ １ ８～１２ ２５ ０．８ ８～１２ ５ ０．３ １８～３６ コルチゾン酢酸ｴｽﾃﾙ コートン¯ ８ プレドニゾロン プレドニン¯ ４ メチルプレドニゾロン メドロール¯ ５ ４ ０ １８～３６ ﾄﾘｱﾑｼﾉﾛﾝｱｾﾄﾆﾄﾞ ケナコルト-A¯ ５ ４ ０ １８～３６ デキサメサゾン デカドロン¯ ３０ ０．７５ ０ ３６～５４ ベタメタゾン リンデロン¯ ３５ ０．６ ０ ３６～５４ 腎臓 あさひかわ緩和ケア講座 2010 剤形別オピオイド製剤一覧 剤形 一般名 性状 モルヒネ塩酸塩 経口製剤 モルヒネ硫酸塩 オキシコドン 商品名（会社名） 患者情報による剤形の選択 規格 速効性 モルヒネ塩酸塩錠（大日本住友） 10mg 速効性 モルヒネ塩酸塩末（第一三共、武田、シオノギ） 現末 速効性 オプソ内服液（大日本住友） 持続性 パシーフカプセル（武田） 30mg､60mg、120mg 持続性 MSコンチン錠（シオノギ） 10mg､30mg､60mg 持続性 MSツワイスロンカプセル（日本化薬） 10mg､30mg､60mg 持続性 モルペス細粒（藤本） 10mg、30mg 持続性 カディアンカプセル（大日本住友） 20mg、30mg、60mg 持続性 5mg/2.5mL、10mg/5mL カディアンスティック（大日本住友） 30mg､60mg、120mg 持続性 ピーガード錠（田辺） 20mg、30mg、60mg、120mg 持続性 オキシコンチン錠（シオノギ） 5mg、10mg、20mg、40mg 2.5mg､5mg 速効性 オキノーム散（シオノギ） 坐剤 モルヒネ塩酸塩 持続性 アンペック坐剤（大日本住友） 貼付製剤 フェンタニル 持続性 モルヒネ塩酸塩 注射製剤 フェンタニル あさひかわ緩和ケア講座 2010 ¾基本的な投与ルートは経口 ¾経口摂取不能で点滴ライン→注射剤、貼付剤、 坐薬 10mg、20mg、30mg デュロテップMTパッチ（ヤンセン） 2.1mg,4.2mg,8.4mg,12.6mg,16.8mg モルヒネ塩酸塩注（シオノギ、武田、田辺三菱） アンペック注（大日本住友） 10mg･1mL、50mg/5mL 200mg/5mL プレペノン注（武田）：プレフィルド製剤 10mg/1ｍL、50mg/5mL。200mg/5mL フェンタニル注 0.1mg･2ｍL、0.25mg/5ｍL あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 患者の経済的要件からみた選択 販売名 規格 薬価 (円) オキシコンチン錠 20 mg 523.00 40 mg/日 1日薬価 (円) 1ヵ月のｺｽﾄ (円) MSコンチン錠 30mg 725.10 60 mg/日 20 mg×2 1046.00 31380 30 mg×2 1450.02 ピーガード錠 60 mg 1386.70 43506 60 mg/日 60 mg×1 1386.70 カディアンスティック 60 mg 41601 1450.60 60 mg/日 60 mg×1 1450.80 パシーフカプセル 43524 60 mg 1483.10 60 mg/日 60 mg×1 1483.10 44493 MSツワイスロンカプセル 30 mg 567.90 60 mg/日 30 mg×2 1165.40 34962 モルペス細粒 6% 1g 1129.00 6%1g/日 6%1包 (0.5g)×2 1129.00 33870 デュロテップMTﾊﾟｯﾁ* 4.2 mg 3467.80 4.2 mg/3日 4.2 mg/3日 3467.80 34678 等鎮痛用量 ＊添付文書上ではモルヒネ：デュロテップMTパッチ＝1：150であるがこの表では1：100として計算 医師A：今の痛み 止めに変えて NSAIDｓをオピオイド開始時に中 止してはいけないのはなぜですか？ ＊薬価；2010度新薬価で計算 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 10 2010/10/18 オピオイド開始時 NSAIDsを中止してはいけない理由 ¾ オピオイドにはないNSAIDｓのがん疼痛鎮痛メカニズム 『進行がんが周囲組織に浸潤しその細胞膜から遊離した アラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ（酵素）が働き、 プロスタグランジン（PG；痛覚過敏形成）が発生 NSAIDｓはシクロオキシゲナーゼの働きを阻害』 ¾ NSAIDｓ中止により疼痛悪化しオピオイドを急速増量す るとオピオイドの副作用対策が必要 ¾ NSAIDｓによる腎血流量の低下、消化管障害に注意 癌発生メカニズムとNSAIDsの鎮痛作用点 ブラジキニン、H⁺等の発熱物 質による受容器刺激 PGによる受容器の 過敏化（感化） NSAIDs 末梢性作用 ：COX阻害作用に よる過敏化抑制 大脳皮質 視床 刺激インパルス発生 腫瘍周囲 炎症 NSAIDs 中枢性作用 ：モルヒネ鎮痛作用 を増強 ：鎮痛耐性を抑制 後策 ２次ニューロン線 維 後角 癌組織 痛覚繊維 （１次知覚線維） 前角 １次ニューロン細 胞体 前策 受容体への直接刺激 または痛覚刺激への浸潤 あさひかわ緩和ケア講座 2010 脊髄 ：発痛物質（ブラジキニン、H⁺等） ：侵害受容器（痛覚神経終末） ：疼痛関連PG（プロスタグランジン）：PGE₂、PGI₂ ：シナプス構造 あさひかわ緩和ケア講座 2010 テキスト疾患編P７ COX-2阻害薬：COX-2を選択的に阻害するため、 消化管、血小板に対する副作用を減らすことができる。 細胞膜 リン脂質 アラキドン酸 ステロイド ホスホリパーゼA2（PLA2） アラキドン酸 シクロオキシゲナーゼ NSAIDs （COX COX--1，COX COX--2） COXCOX -1 COXCOX -2 構成酵素：ほとんどの細胞に常に 発現 誘導酵素：主に炎症部位の細胞 に発現 プロスタグランジン（PG）G2 COXCOX -2阻害薬 非選択的NSAID 非選択的 NSAID COX-2を阻害し、 COX-1に影響しない 両方を非選択的に阻害する PGH2 PGEs PGE2 血管拡張 発熱、発赤 炎症性疼痛 胃粘膜保護 PGAs PGA2 PGF2α PGIs TXs トロンボキサンA2 血小板凝集 プロスタグランジン PGI2 胃粘膜保護 血小板凝集 腎機能維持 痛覚刺激 血管拡張 腎血流維持 抗血栓作用 プロスタグランジン 炎症、発痛、浮腫 炎症反応に関与？ 生体保護に関与？ 横田敏勝：臨床医のための痛みのメカニズム 改訂第2版. 東京, 南江堂, 71-90, 1997より作図 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 消化性潰瘍の治療戦略 ¾腫瘍の血管新生阻害作用あり？→エビデンスが弱 い→判定保留 ¾国内で使用可能なＣＯＸ-2阻害薬：選択性強い順 セレ キシブ（セレ セレコキシブ（セレコックス）＞メロキシカム クス）＞メ キシカム （モービック）＞エトドラク（ハイペン） ¾消化性潰瘍リスクは低いが、腎障害リスクについ ては未確定 ¾血栓形成、心毒性など未知の面あり あさひかわ緩和ケア講座 2010 治療戦略 代表的薬剤 ① 胃酸の中和 制酸剤；マーロックス¯ ② 胃酸分泌刺激の遮断 H2受容体拮抗薬；ファモチジンほか 抗コリン薬；ピレンゼピン ③ 胃酸産生の抑制 酸産生 抑制 ④ 胃粘膜損傷部の保護 粘膜保護剤；スクラルファート プロスタグランジン誘導体；ミソプロストー ル（サイトテック¯） ⑤ 粘膜傷害因子の除去 ピロリ菌の除去療法；タケプロン¯＋クラリ スロマイシン＋アモキシシリン プ プロトンポンプ阻害薬；ランソプラゾール ポ プ 害薬 プ ゾ （タケプロン¯） あさひかわ緩和ケア講座 2010 11 2010/10/18 消化性潰瘍治療薬 粘膜保護剤 スクラルファート 制酸剤 マーロックス® アルミゲル H⁺ H⁺ H⁺ H⁺ ピロリ菌 ピロリ菌除菌 タケプロン¯ ＋ アモキシシリン＋ クラリスロマイシン H⁺ H⁺ H⁺ H⁺ 粘液分泌 粘液バリア 重炭酸イオン 医師A ：呼吸が弱くなっ て命を縮める？眠気が強く 出て意識がなくなる？ 粘膜筋板 アセチルコリン オピオイド製剤で注意すべき副作用 オピオイド 製剤で注意すべき副作用と と その対策・対応 その対策 その 対策・対応 対策 対応 ヒスタミン H℞逆拡散 ＋ オピオイドの副作用 壁細胞 H⁺ H⁺ H⁺ポンプ － 腹痛 ムスカリン 受容体 HΩヒスタミ ン受容体 プロトンポンプ阻害薬 タケプロン¯ オメプラゾール 患者QOL低下、満足度低下 － － プロスタグランジン製剤 ミソプロストール 抗コリン薬 プロパンテリン 選択的抗ムスカリン薬 ピレンゼピン HΩ受容体遮断薬 シメチジン ファモチジン 拒薬 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 モルヒネの主な薬理作用の 50％有効用量の比較 代表的オピオイドと 代表的 オピオイドと副作用 副作用 剤形 モルヒネ オキシコドン フェンタニル 原末・内服液剤・錠剤 徐放製剤・注射剤 徐放錠・散剤 注射剤 貼付剤 注射剤 緊(張病） 代謝臓器 肝 肝 肝 活性代謝物 M-6-G oxymorphone （－） 腎障害の影響 ＋＋＋ （－） （－） 嘔気・嘔吐 ＋＋ ＋～＋＋ ＋ めまい ＋＋ ＋ ＋ 便秘 ＋＋＋ ＋＋＋ ± 眠気 ＋＋ ＋～＋＋ ± 掻痒感 ＋ ± ＋（局所） （的場元弘ほか：ターミナルケア、13(1)：11, 2003 一部改変） あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 便秘・下痢 オピオイドによる便秘 止痢薬 • 肛門括約筋の収縮力増強作用 • 腸管の輪状筋を収縮させて腸運動低下作用 • 経口投与では中枢μ2受容体と腸管のμ2受容体への 直接作用で静注、皮下注に比し強い便秘 • 静注や皮下注で中枢のμ2受容体を介して便秘 • フェンタニルはμ1受容体に選択性が高いので便秘は 軽度、高用量で便秘 • モルヒネ、オキシコドンからフェンタニルにオピオイ ドローテーション時の下剤用量に注意 オピオイド受容体刺激 薬 モルヒネ コデイン ロプラミド（ロペミン） 蠕動亢進 腸運動促進薬 ﾒﾄｸﾛﾌﾟﾗﾐﾄﾞ（ﾌﾟﾘﾝﾍﾟﾗﾝ） ドンペリドン（ﾅｳｾﾞﾘﾝ） 便秘誘発 抗コリン作用 抗コリン薬 3・4環系抗うつ薬 ジソピラミド（ﾘｽﾓﾀﾞﾝ） ｾﾛﾄﾆﾝ5HT3拮抗薬 ｸﾞﾗﾆｾﾄﾛﾝ（ｶｲﾄﾘﾙ） ｵﾝﾀﾞﾝｾﾄﾛﾝ（ｿﾞﾌﾗﾝ） ﾊﾟﾛﾉｾﾄﾛﾝ（ｱﾛｷｼ注） その他 コレスチラミン リチウム あさひかわ緩和ケア講座 2010 蠕動抑制 膨張性下剤 ① CMC-Na（ﾊﾞﾙｺｰｾﾞ） 浸透性下剤② ﾗｸﾂﾛｰｽ 刺激性下剤 ③ 浣腸 直腸刺激薬 グリセリン センナ、センノシド ﾋﾟｺｽﾙﾌｧｰﾄNa（ﾗｷｿﾍﾞﾛﾝ） ピサコジル（ﾃﾚﾐﾝｿﾌﾄ坐） 下剤 あさひかわ緩和ケア講座 2010 12 2010/10/18 便秘対策 便秘 対策薬剤 薬剤 便秘の治療戦略 目的 治療戦略 代表的薬剤 ① 腸管内容積の増加 食事療法；植物繊維の多い食事 膨張性下剤；CMC-Na（バル コーゼ¯） ② 腸内浸透圧増加 浸透圧下剤；ラクツロース（適 応外） 塩類緩下剤；酸化Mg（マグミッ ト¯） ③ 腸管蠕動直接刺激 刺激性下剤；センノシド 分類 一般名 酸化マグネシウム 塩類下剤 1～3g（2～3回） 1～3g（2～3回） 水酸化マグネシウム ミルマグ 3～6錠（2～3回） カルメロールナトリウム バルコーゼ 1.5～6g（2～3回） 糖類 ラクツロース モニラック カロリールゼリー 10～60mL（2～3回）1 ～3個 センナエキス アローゼン アロ ゼン 1～3g（2～3回） センノシド プルゼニド 1～4錠（眠前/起床時と眠 前） 大腸刺激性下剤 大腸刺激性下剤 排便刺激 用法・用量 カマ 膨張性下剤 硬さの調節 大腸の蠕動刺激 商品名 マグミット 大黄末 大黄末 0.3～0.5g/回 ピコスルファートNa ラキソベロン （1錠＝5滴） 5～30滴/2～6錠 （1日2～3回） ピサコジル テレミンソフト 複合剤 1日1～2回（頓用） 新レシカルボン 1日1～2回（頓用） 消化管全体の 蠕動刺激 セロトニン受容体刺激 モサプリド ガスモチン 3～6錠（1日2～4回） PGE1誘導体 ミソプロストール サイトテック 4錠（1日4回） どうしても出ない 塩類下剤 クエン酸Mg マグコロールP 50g（頓用） あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 下剤の換算値 今朝お通じがありましたか？ 午前中に下剤を 追加してください 寝る前までに お通じがありましたか 寝る前に下剤をさら に増やして下さい これからは 下剤を朝と 寝る前に飲 んで下さい 硬くて排便の 時痛みが あった 下痢では ないが軟 便だった 今晩から下 剤を増やして 下さい 今晩から下 剤を減らして 下さい 一般名 商品名 ピコスルファート錠 （１錠５滴相当） センノシド12mg プルゼニド フォルセニッド チネラック ソルダナ リタセンド セネバクール ソルドールE ソルド ルE フォルセニッド ラキソロン センナル センナリド センノサイド センノシド12mg 2T ≒ 3T センノシド 7.2mg プルノサイド セナン 1T ≒ 1T 2T ≒ 15滴 （1mL） センナエキス80 ヨーデル80mg 1T ≒ 3T 1T ≒ 15滴 （1mL） 今まで通り 下剤をのん で下さい 便は普通の硬さでしたか 下痢になり トイレに何 回か行った 回か行 た 今日は下剤を 飲まないで明 日から下剤を 減らして下さい ピコスルファート液 （１本10mL150滴） 2T ≒ 15滴 （1mL） 国立がんセンター中央病院薬剤部作成図を一部改変 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイドによる嘔気・嘔吐 ¾ 主に化学受容器引き金帯（CTZ）を介して嘔吐 中枢を刺激することで起こる。 ¾ 体動時の嘔気・嘔吐は前庭神経・前庭神経核 への作用。めまい・ふらつきを伴う。 嘔気・嘔吐 モルヒネ 乗り物 酔い ex）暗示・連想･情動 大脳 大脳皮質 モルヒネ モルヒネ 求心性神経 ¾ 便秘が二次的に嘔気・嘔吐の原因となりうる。 胃内容物停留 →胃内圧の上昇 ¾ 投与開始から2週間程度で耐性形成 ¾ 頻度 感情の動き 内耳 ② 前庭器 胃 5‐HT産生 →5‐HT₃受容体刺激 経口モルヒネ：30～50％ デュロテップＭＴパッチ：30～40％ オキシコンチン：40％以下 あさひかわ緩和ケア講座 2010 小腸 モルヒネ 便秘 ① ③ 求心性神経 第四脳室 CTZ ① 延髄 遠心性神経 嘔吐 治療戦略①CTZのドパミン受容体遮断：ノバミン ②ヒスタミン受容体遮断：トラベルミン、ドラマミン ③CTZおよび腸管5-HT3受容体遮断：カイトリル他 ④機序不明：ステロイド（デカドロン） ⑤胃内容排出促進：プリンペラン、ナウゼリン ⑥便秘対策 あさひかわ緩和ケア講座 2010 13 2010/10/18 統合失調症治療薬の作用と副作用 嘔気・嘔吐の 嘔気・ 嘔吐の対策薬の 対策薬の薬剤 薬剤 一般名 商品名 プロクロルペラジン ① ノバミン メトクロプラミド ①⑤ プリンペラン 剤形 1回投与量 錠・散 注 ナウゼリン クロルプロマジン ① コントミン ハロペリドール① セレネース 鎮静 錐体路 弱 少 まれ まれ 8時間 5mg 錠・散・液 ドンペリドン ①⑤ 投与間隔 持続 コメント 第1選択薬 中枢作用 5～10mg 錠・細・DS 5～10mg 坐剤 60mg 錠・散 5～12.5mg 8～24時間 注 10～50mg 持続 錠・顆粒 0.75mg 12～24時間 注 2.5～5mg 持続 錠 1錠 8時間 持続 8～12時間 まれ まれ 強 少 強 高 ジフェンヒドラミン ジプロフィリン② トラベルミン 注 1A 頓用 ジメンヒドリナート② ドラマミン 錠 50mg 6～8時間 ペロスピロン塩酸塩① ルーラン 錠 4mg 8時間 弱 小 フマル酸クエチアピン① セロクエル 錠 25mg 8時間 弱 小 なし なし ムスカリン受容体 遮断作用 用法上は筋注 αアドレナリン受容体 遮断作用 8～12時間 注 •口渇 •排尿困難 •便秘 •視力調節障害 効果が弱い （中枢移行が少ない +消化管運動亢進） 鎮静に注意する アカシジアなど の副作用あり 第2選択薬 前庭障害、めまい、体動 時の嘔気・嘔吐 高血糖に注意 あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイドによる眠気 （1）機序 ¾ オピオイドによる中枢抑制作用により、催眠作用が生じ る （2）時期 ¾ オピオイド開始後数日間、急激なオピオイドの増量 オピオイド開始後数 間 急激なオピオイド 増量 （3）オピオイド以外の原因 ¾ 脳転移、高Ca血症、感染症、水腎症 （4）対策 ¾ 通常は1週間程度で耐性形成 ¾ 腎機能低下の場合はモルヒネの減量やローテーション 受容体遮断作用 5‐HT受容体 遮断作用 － － － 抗精神病薬 •起立性低血圧 － ヒスタミン受容体 遮断作用 •ハロペリドール（ｾﾚﾈｰｽ） •クロルプロマジン（ｺﾝﾄﾐﾝ） ク ルプ ジン（ ﾝﾄﾐﾝ） •プロクロルペラジン(ﾉﾊﾞﾐﾝ) DΩ受容体 遮断作用 •鎮静作用 錐体外路症状 •パーキンソン病 •ジストニア •ジスキネジア •アカシジア •遅発性ジスキネジア － － － 非定型抗精神薬 •クロザピン ドパミンDΩ 受容体 抗精神病作用 鎮静作用 中脳辺縁系 内分泌障害 •抗プロラクチン血症 •女性化乳房 •月経障害 •体重増加 視床下部・下垂体系 黒質・線条体系 あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイドによるせん オピオイド によるせん妄 妄 軽度から中等度の意識障害（よく診ないと捉え難い）に、錯覚や幻覚、 精神運動興奮、または活動性の低下を伴い、一日のうちで変動するもの →せん妄 モルヒネによるせん妄出現率は投与初期約2％ （高齢者、全身衰弱患者） 原因 腎機能低下によりモルヒネ活性代謝物M-6-G蓄積 ※高Ca血症、感染、環境要因など せん妄の他の原因を除外すること （すぐにオピオイドのせいにしない） ） あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイドによるせん オピオイド によるせん妄 妄 •顆粒球減少症 あさひかわ緩和ケア講座 2010 オピオイドによる呼吸抑制 オピオイド による呼吸抑制 モルヒネは直接脳幹の呼吸中枢に作用しCO2 の蓄積に対する呼吸反応を抑制 対 対応 ① オピオイドの減量 ② オピオイドローテーション オピオイドロ テ シ ン ③ リスペリドンの定期投与 （0.5mg～1X就寝前、適応外に注意） ④ 規則正しい生活リズムの確保 ⑤ 不安・心配事を減らす あさひかわ緩和ケア講座 2010 がん患者 鎮痛効果を確認 ながら がん患者：鎮痛効果を確認しながらモルヒネ増量 ヒネ増量 重症の呼吸抑制は生じない 病状変化や過量投与対応：ナロキソン静注 あさひかわ緩和ケア講座 2010 14 2010/10/18 オピオイドによるその他の副作用 オピオイド によるその他の副作用 症例A：男性 肝臓がん 70歳 50kg 疼痛残存、日中傾眠、反応鈍い 排尿障害 ¾ 処方 尿管平滑筋緊張収縮、膀胱括約筋緊張亢進による 症状：排尿障害、尿閉 対応：排尿筋収縮力↑：ベサコリン、ウブレチド 膀胱出口の圧↓：αブロッカー かゆみ 肥満細胞刺激によるヒスタミン遊離 対応：抗ヒスタミン薬の投与 MSコンチン40mg2× 8時20時 マグミット330mg3T3× 疼痛時 オプソ5mg 1包 1× ¾ 血液・生化学検査結果 白血球4500 赤血球400万 血小板16万 アルブミン（g/dL）3.0 血清クレアチニンmg/dL 1.28 Ca（mg/dL）8.5 NH3（μg/dL）50 症例Aの眠気の原因は何？処方変更は？ あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 カリキュラム 第4講『緩和ケアにおける臨床薬理学』 • オピオイドの薬理学・薬剤学 • 正しく安全に使うための基本 • オピオイド製剤使用時に注意す べき患者 • 参考文献 腎障害によって鎮痛効果・副作用に影 響をうけるオピオイドについて Q）腎障害 ）腎障害患者には十分注意が必要なオピオイド 患者には十分注意が必要なオピオイドは は？ A）モルヒネ 理由）モルヒネは肝臓で代謝 M-3-G：鎮痛作用なし M-6-G：モルヒネより強い鎮痛作用 両者とも腎臓から排泄 あさひかわ緩和ケア講座 2010 Ccrは蓄尿しなければわからない？ • Cockcroft＆Gaultの式による概算 男性:(140－年齢)×体重/72×sCr 女性:(男性の式）×0.85 あさひかわ緩和ケア講座 2010 健常人と腎不全患者におけるモルヒネ M-3-GおよびM-6-Gの血中濃度推移 例 85歳女性体重40kg sCr1.0mg/dL（Jaffe法） Ccr＝[（140-85）×40/72×1.0]×0.85 ＝約26mL/min 約26 L/ i 注意！ Cockcroft法のsCr値はJaffe法による測定値であり、 日本ではほとんどの施設で酵素法で測定。 Jaffe法sCr値＝酵素法sCr値+0.2 参考文献 1）Ando Y, Br J Cancer,1997;75:1067-71 2）プラチナ製剤の臨床薬理；第7回日本臨床腫瘍学会教育セミナー あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 15 2010/10/18 薬効の出現 心臓 代謝 代謝物 60mg 分布 40mgが体に いきわたる モルヒネ血中濃度 分布 代謝物 60mg せん妄 など 副作用 増強 モルヒネ100mg 生体内利用率 40% カプセル 錠剤 40mgが体に いきわたる 心臓 モルヒネを腎機能障害 患者や高齢者が服用 血中薬物濃度 経口モルヒネ100mgを 生体内利用率４０％の 腎機能正常患者が服用 モルヒネ100mg 代謝 投与後の経過時間 肝臓 胃 吸収 100mg 投与後の経過時間 肝臓 100mg 溶出 溶出 崩壊 崩壊 小腸 小腸 少しだけ糞便中に排泄 胃 吸収 100mg ほとんどが尿中排泄されどんどん体からなくなる 少しだけ糞便中に排泄 M-6Gが尿中排泄できず体の中にどんどんたまる あさひかわ緩和ケア講座 2010 オキシコドンにおける腎障害時の体内動態 あさひかわ緩和ケア講座 2010 健常人と腎障害患者における オキシコドンの血中濃度推移 オキシコドン 約80％が肝臓で代謝 オキシコドン ↓ ノルオキシコドン（鎮痛活性なし） 約20％が腎臓から排泄 ↓ 健康成人と比較 腎障害者で約1.6倍のAUC ↓ 腎障害者、高齢者には少量から投与 オキシコンチン錠インタビューフォーム あさひかわ緩和ケア講座 2010 フェンタニルにおける腎障害時の体内動態 あさひかわ緩和ケア講座 2010 肝機能障害患者のオピオイド鎮痛薬の 使い方で注意は？ モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルは 肝血流量依存性薬物 フェンタニル 約90％が肝臓で代謝 肝血流 が低 肝血流量が低下 フェンタニル ↓ ノルフェンタニル（活性なし） 半減期の延長とクリアランスが低下 約10％が腎臓から 未変化体で排泄 経口投与の場合、初回通過効果減弱でFが増大 血中濃度上昇 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 16 2010/10/18 オキシコドン徐放錠単回投与による血中濃度 症例Aの眠気の原因と処方変更 案 • Cockcroft & Gault式から推定クレアチニンクリアラ ンスを求める • （140－70歳）×50kg 72×（1.28＋0.2） ＝3２.８mL/min. ＊腎機能障害あり モルヒネ代謝物M 6G体内蓄積の可 ＊腎機能障害あり→モルヒネ代謝物M-6G体内蓄積の可 能性大→傾眠、反応鈍い ＊高Ca血症の可能性は？ 血清Caを補正すると 8.5-3.0+4＝9.5mg/dL 高Ca血症はなし ＊肝性脳症の可能性は？ アンモニアは正常値 MSコンチンをオキシコンチンまたはMTパッチへ変更 オキシコンチン錠インタビューフォーム あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 カリキュラム Take Home Message! 第4講『緩和ケアにおける臨床薬理学』 z くすり（オピオイド鎮痛薬）は、受容体と結合 してはじめて効果や副作用をあらわすことがで きる z くすり（オピオイド鎮痛薬）の効果や副作用に は個人差がある z 上記の2点を踏まえて、患者のQOLを高めるく すり（オピオイド鎮痛薬）の使い方は医療者の 責務である • オピオイドの薬理学・薬剤学 • 正しく安全に使うための基本 • オピオイド製剤使用時に注意す べき患者 • 参考文献 あさひかわ緩和ケア講座 2010 あさひかわ緩和ケア講座 2010 参考文献 １）恒藤 暁著. 最新緩和医療学. 大阪: 最新医学社, 1999 2）柏木哲夫ほか著. 緩和ケアマニュアル－ターミナルケアマニュアル改 訂第４版－. 最新医学社, 2001 3）日本緩和医療学会がん疼痛治療ガイドライン作成委員会編. EvidenceBased Medicineに則ったがん疼痛ガイドライン. 東京: 真興交, 2000 4）鈴木勉他：がん疼痛管理はじめの一歩,薬局,2861-2941,2007 ）鈴 勉他 が 疼痛管 歩薬 5）鈴木勉：薬と疾病Ⅰ.薬の効くプロセス,日本薬学会編,76-80,東京化学 6）WHO編,武田文和訳：がんの痛みからの解放-第2版,金原出版,2003 7）各モルヒネ,フェンタニル,オキシコドン製剤インタビューフォーム 8）鈴木勉他：オピオイド治療,鎮痛薬・オピオイドペプチド研会,2001 9）的場元弘他：緩和ケアにおける便秘の理解とケア,インターサイエンス 社,2004 10）越前宏俊：図解薬理学，医学書院，2008 あさひかわ緩和ケア講座 2010 17