原 著 Nab-paclitaxelを用いた 乳癌術後補助化学

京府医大誌
125
（7），455～461，201
6．
末梢神経障害に対する四肢冷却法の検討
原
著
Nabpac
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axelを用いた
乳癌術後補助化学療法施行時に合併する
末梢神経障害に対する四肢冷却法の有用性の検討
田中 宏樹＊１，山田 易余２，天池
寿１，荒木 康伸１
宮本 景子１，３，西田真衣子３
亀岡市立病院外科
１
亀岡市立病院看護部
２
京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・乳腺外科学
３
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抄
録
【目的】Na
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は最後発のタキサン系薬剤であり，従来のpa
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より高い抗腫瘍効果が期待
されている．しかし 260mg
/
m2/
3wと投与量が多いことから，四肢末端に出現する強い末梢神経障害が
問題であった．そこで当院で独自に考案したフローズングローブとソックスを使用して末梢神経障害
に対する効果を検討した．
【方法】2013年 10月から 2015年 10月までの 2年間に術後補助化学療法として Na
b
pa
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l
を使用
した乳癌患者のうち冷却法を希望した 10例と希望しなかった 4例の計 14例を比較対象とした．治療開
始から 4サイクル終了時まで各サイクルごとに末梢神経障害程度を CTCAEVe
r
4.
0にて評価した．
【結果】冷却群 2例，非冷却群 1例が Gr
a
d
e
（以後 Gと略す）2の末梢神経障害にて 1段階の減量を要
し，G3以上は両群ともに認めなかった．冷却群で他の副作用などで 2例に減量を認め，延期，減量な
しで完遂したのは両群ともに 50％であった．両群の RDIは冷却群の平均 91.
6％，非冷却群は平均
95.
5％と非冷却群がやや勝っていた．治療終了時の障害度が冷却群では G0が 3例，G1が 4例，G2が
3例だったのに対し，非冷却群では全例 G2だった．全例冷却に起因する合併症は認めなかった．
【結論】四肢冷却法は Na
b
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x
e
l
の副作用軽減に有効で安全に施行できた．
キーワード：Na
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l
，四肢冷却法，末梢神経障害．
平成28年 4月22日受付 平成28年 6月 6日受理，特別掲載
＊連絡先
田中宏樹 〒621
‐8585京都府亀岡市篠町篠野田1
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序
文
タキサン系抗がん剤は乳癌に対して最も効果
の高い抗がん剤として再発進行乳癌のみなら
ず，アジュバントとしても頻用されている薬剤
である．2015年度版日本乳癌学会の診療ガイ
ドラインでは，アジュバントでのタキサン単独
療法は推奨グレード Bとして比較的再発リスク
の少ない症例に頻用されている．またアンスラ
サイクリンに追加しての使用はリンパ節転移陽
性例では推奨グレード B，リンパ節転移陰性例
c
l
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a
x
e
l
でも推奨グレード C1となっている１）．pa
が水に難溶性であることから溶媒としてポリオ
キシエチレンひまし油およびエタノールが使用
されているのに対し，Na
b
pa
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x
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l
は人血清ア
ルブミンと pa
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a
x
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l
を結合させナノ粒子化し
た製剤で，現在日本で保険収載されている 3種
類のタキサン系薬剤の中では最後発の薬剤であ
る．日本で認められている用法では 3週間ごと
に 260mg
/
m2と一度に多量の薬剤が投与される
ことから四肢末端に出現する強い末梢神経障害
が問題であった２）．
一方，Na
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pa
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l
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a
x
e
l
使用時に各種支持薬と併
用して四肢冷却を行うことで副作用を軽減しよ
うとする試みの報告が学会などで散見されるよ
うになってきた３）．現在フローズングローブ，
フローズンソックスなどの名称で四肢を冷却す
る製品が市販されており，インターネットによ
る通信販売などで容易に入手できる．しかし調
査した限りでは両手両足で約 1万 2千円程度で，
一時的に使用するにしてはやや高価である．ま
た病院へ持ち込みとすると凍傷などの副作用が
起こった場合の管理が問題である．今回我々は
フローズングローブとソックスを安価な材料で
自作し，Na
b
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x
e
l
を使用した患者の四肢冷
却法に用いたので報告する．
対 象 と 方 法
本研究は亀岡市立病院の倫理委員会の審査と
承認を得て実施した．フローズングローブと
ソックスは自作し，その費用は 1200円であっ
た．2013年 10月から 2015年 10月までの 2年
間にアジュバントで Na
b
pa
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x
e
l
を使用した
14例の乳癌患者に十分なインフォームド・コン
セントを行った上で，患者の自由意志で冷却を
行うか決定し，試験に参加していただいた．四
肢の冷却法を希望した 10例を冷却群とし，希望
されなかった 4例を非冷却群とし，末梢神経障
末梢神経障害に対する四肢冷却法の検討
害の程度を比較検討した．冷却群は 38歳から
73歳までで平均 56歳，非冷却群は 57歳から 66
歳までで平均 60歳だった．Bo
d
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e
xは
両群ともに 23.
2％で差を認めなかった．すべて
の症例で病変の対側の鎖骨下静脈から中心静脈
内留置ポートを挿入して化学療法を施行した．
冷却に加えて加圧ストッキングの有効性の報告
もあるため９），冷却群には両下肢に膝下まで着
圧ソックスを投与前から 24時間着用した．着
圧ソックスは手術時に使用した下肢深部静脈血
栓予防ストッキングを流用したが，術前化学療
法例では市販の圧迫ストッキングを使用した．
その上に低温皮膚障害回避を目的として通常の
ソックスを重ねて装着した．上肢にも低温皮膚
障害予防を目的として綿手袋を使用した．
さらに図 1に示すとおり両手両足に保冷材を
密着するように巻き付け，その上から保冷バッ
グで覆った．冷却時間は Na
b
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x
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l
投与中
と投与前後 15分間とした．保冷材はマイナス
10度で凍結し，15分毎に交換した．患者試行前
のスタッフでの検討では保冷中の皮膚表面の温
度は 18度 °
Cから 21度 °
Cの間であった．冷却
中は患者に冷却部の痛みの有無を確認し，痛み
457
があれば冷却を中断することにしていたが，実
際に中断された症例は認めなかった．冷却後は
皮膚障害の有無を観察した．
末梢神経障害の評価方法は化学療法認定看護
師による聞き取り調査を各サイクルごとに行
い，第 1サイクルから第 4サイクル終了まで個
別に Co
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0
（以後 CTCAEと略す）に基
づいて評価した．ただ CTCAEの定義はやや抽
象的であり，評価に看護師の主観が入ってしま
うことを避けるために，表 1の通り具体的に定
義し直した．
上肢と下肢の神経障害については両方とも聞
き取り，Gr
a
d
eの高い方を選択した．またビタ
ミン B6製剤 30mg
/
d
a
yを全例に予防的に使用
しており，デキサメサゾンを Na
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a
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e
l
投
与直前に 13.
2mg
/
b
o
d
y点滴静注，また化学療法
翌日から 2日間経口で 4mg
/
d
a
yを全例投与し
た．さらに Gr
a
d
e
1以上の症例には希望に応じ
てプレガバリンを 75mg
/
d
a
y
～150mg
/
d
a
yの範
囲で使用した．冷却群では平均 82.
5mg
/
d
a
y使
用し，非冷却群では全例 150mg
/
d
a
y使用した．
3we
e
ksで開始
Na
b
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lは 260mg
/
m2/
表 1 CTCAEv
4.
0に基づいた今回の研究での感覚神経障害の具体的評価基準
458
田
中
宏
し，末梢神経障害 Gr
a
d
e
2以上で，かつ患者か
3
らの減量希望があった場合にのみ 220mg
/
m2/
we
e
kに減量することを基本スケジュールとし
た．この投与法で 2段階以上の減量を要した症
例は認めなかった．He
r
2陽性症例にはトラス
ツヅマブを容量どおり併用した．冷却群には
He
r
2陽性例は 1例あり，非冷却群は全例 He
r
2
陽性例であった．
両群の末梢神経障害 Gr
a
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eについて各サイク
樹
ほか
ルごとに Ma
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sUt
e
s
tを用いて有意
差があるか検討した．
結
果
結果を表 2に示す．冷却群 2例，非冷却群 1
3
例 が Gr
a
d
e
2の 末 梢 神 経 障 害 で 220mg
/
m2/
we
e
kの 1段階減量を要したが，Gr
a
d
e
3以上は
両群ともに認めなかった．他に冷却で 70歳代
の 1症例（c
a
s
e
10
）が回転性めまいと嘔気，及
表 2 症例一覧
図 1 冷却時の実際
末梢神経障害に対する四肢冷却法の検討
459
図 2 各サイクルにおける神経障害度の推移
非冷却群は平均 95.
5％と非冷却群が勝ってい
る傾向を認めた．各サイクルごとの神経障害
Gr
a
d
eの変化を図 2に示す．治療終了時の障害
度が冷却群では Gr
a
d
e
0が 3例，Gr
a
d
e
1が 4例，
Gr
a
d
e
2が 3例だったのに対し，非冷却群では全
例 Gr
a
d
e
2だった．Ma
nnWhi
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sUt
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s
tにて
各サイクルごとに末梢神経障害の Gr
a
d
eに両群
で有意差があるか検討した結果，図 3に示すとお
り第 3サイクル以後では冷却群が有意に Gr
a
d
e
が低かった．全例冷却に起因する合併症は認め
なかった．
考
図 3 両群間における各サイクル別神経障害度の比較
（Ma
nnWhi
t
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y
’
sUt
e
s
t
）
び好中球減少にて 1段階減量し，さらに 70歳代
の 1症例（Ca
s
e
6
）が年齢と合併症（糖尿病）
を考慮して当初より減量した投与量で開始し，
さらに好中球減少のために 2週間延期した．ま
た最後まで 260mg
/
m2だったものの延期により
Re
l
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（RDIと略す）が低下し
た症例が両群に 1例づつあり，冷却群の 5例
（50％）と非冷却群の 2例（50％）は延期，減
量なしで完遂した．冷却群の RDI
は平均 91.
6％，
察
化学療法の副作用を軽減するために化学療法
中に副作用発現部位を冷却する，もしくは圧迫
することで，発現部位に供給される抗がん剤を
減らして副作用軽減をめざすという支持療法と
しては，古くは 1980年代に盛んに行われた脱
毛に対する頭部冷却法が知られている４）．その
後タキサン系薬剤が登場し，ドセタキセルによ
る爪や指の皮膚症状が問題となり，それに対し
てフローズングローブが有効であるとする報告
がされた５）．
一方タキサン系薬剤では末梢神経障害の発生
頻度が高く２）６），これが容量制限因子となって十
分な治療量が投与できない場合があることから，
460
田
中
宏
各種支持療法が試された．ビタミン B6
，B12製
剤や牛車腎気丸などの漢方７），さらにはプレガ
バリンなどの神経障害性疼痛緩和薬が試され８），
その有効性の報告が散見されるものの，その効
果は十分とは言えない９）．
Na
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l
は水に難溶性の pa
c
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l
をア
ルブミンと結合させる事で水溶化した製剤であ
る．血液製剤の同意書取得が必要となるものの，
過敏症予防のための抗ヒスタミン薬の前投与が
必要なくなるだけではなく，アルコール過敏症
に対しても使用でき，自家用車での通院加療が
可能となり，投与時間も 30分と pa
c
l
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x
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l
より
も短く設定されている等，数々の利点がある．
さらには pa
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と有効成分が同じであるこ
とから副作用については従来の製品のデータか
ら予測が可能であるうえに，pa
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l
よりも多
い薬剤容量が設定されていることから，より高
い効果が期待されている．しかし薬剤容量が多
いことから四肢末端に出現する強い末梢神経障
害が pa
c
l
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t
a
x
e
l
よりも発生が多く報告されてお
り，問題となっている２）．同量の薬剤を投与する
転移性乳癌に対する海外の第Ⅲ相試験（CA0120
）でも pa
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l
の Gr
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e
3以上の感覚神経障害
発生率が 2.
2％に対して Na
b
pa
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は 10.
5％
１０）
b
pa
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x
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l
使用時に各種
だった ．そこで Na
支持薬と併用して四肢冷却を行うことが試みら
れている３）．ただ医中誌などで検索した限りで
は文献としてはまだ 1件しか報告がない１１）．そ
こで当院で自作した四肢冷却装置について 2013
年 10月以降に治療をおこなった患者における
末梢神経障害に対する効果を検討した．冷却群
に 70歳台の高齢者が 2症例入っていたために，
冷却群の RDI
は 91.
6％と非冷却群の 95.
5％を若
干下回る結果となった．一般的に 70歳以上で
は血液毒性が多く，初期量を維持するのが困難
なことが多い．この後症例が増えて両群の年齢
分布に偏りがなくなった場合に RDI
が各群でど
うなるか，今後の検討課題である．化学療法サ
文
1）一般社団法人日本乳癌学会．科学的根拠に基づく
樹
ほか
イクルごとに各群の神経障害 Gr
a
d
eを比較した
ところ，第 3サイクルから非冷却群より冷却群
の Gr
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eが有意に低値であった．タキサン系薬
剤による末梢神経障害では総容量が増えるに従
い障害が強くなることから，投与後半になって
効果が明らかになってきていると考えられる．
よって四肢の冷却法が末梢神経障害を軽減する
可能性が自施設でも確認できたと考えている．
また Na
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の末梢神経障害は程度は強い
ものの，回復が早いという報告も認められる２）
が，自験例では Gr
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2の症例の回復は時間を
要する印象がある．今後障害からの回復期間な
ども冷却で差が出るか検討してゆきたいと考え
ている．
以上当院で自作したフローズングローブと
ソックスは費用も安価で，安全に施行できた．
ただ本研究の l
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nとして，症例数が少な
いこと，非ランダム化試験であり，2群間の背景
因子が同等でないことが挙げられる．今後症例
を増やして検討したい．
現在多施設共同のフローズングローブ，弾性
ストッキングの Na
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による末梢神経障
害予防効果を検討する臨床試験が進んでおり１２），
今後その結果が明らかにされれば，この方法の
有効性が明らかになると期待される．また，最
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による抹消神経障害と関連するいく
つかの一塩基多型がわかってきており，事前に
患者のゲノムデータを調べることにより障害発
生の予測ができると考えられてきている１３）１４）．
これらの研究成果から今後タキサン系薬剤に関
連する末梢神経障害に対する支持療法が確立
し，Na
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の使用が増えることで乳癌術
後患者の成績向上が得られることを期待したい．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
献
乳癌診療ガイドライン①治療編 2015年度版．2015年
末梢神経障害に対する四肢冷却法の検討
7月 2日．
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梢神経障害に対するプレガバリンの有用性について
の検討．医療薬 2013;39:546551.
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3）大野 毅，井上啓爾，原口正史，北島正親，伊藤信
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一郎，渡海大隆，田中貴之．乳癌 Na
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神経障害に対する加圧ストッキング・スリーブ・予防
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薬セット処方（3S）の臨床効果と皮膚血流との関連．
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日外会誌 2014;115:1019.
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11
）転移性乳癌患者における ABI
007の他施設共同無作
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為化非盲検臨床第Ⅲ相比較試験，研究報告書 2009;
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．承認時評価資料．
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）手術可能乳癌患者を対象としたフローズングローブ，
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8）藤村拓也，久保田康生，今田愛也，相馬まゆ子，
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佐々木洋一，笠師久美子，山田武宏，小松嘉人，井関
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健．パクリタキセルを含むがん化学療法における末
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