多臓器障害 (肝不全)の 病態と治療法の検討

日消外会誌 20(10)t2460∼ 2463,1987年
特集 13
多臓器障害 (肝不全)の 病態 と治療法 の検討
札幌医科大学第 1 外 科
江端 俊 彰
東
薫
鳥本 勝 司
南 日 英 俊
平 池 則 雄
戸 塚 守 夫
後 藤 幸 夫
山 本 雄 治
早 坂 滉
STUDIDS ON PATHOGENESIS AND TREATMttNT IN MULTIPLE
ORGAN FAILUR回
(HEPATIC FAILURE)
Toshiaki EBATA,Hidetoshi MINAMIDA,Yukio GOTOH,
Kaoru AZUMA,Norio HIRAIKE,Yuii YAMAMOTO,
KatsuJI TORIMOTO,Morio TOTSUKA and Hiroshi Hayasaka
lst Departinent of Surgery,Sapporo WIedical College
｀
あるが,そ の う
消化器外科 における合併症 として多臓器障害 (multiple Organ failurei MOF)力
つ
つ
による成
した
50年
1月 よ り昭
に
ちの肝不全
績を検討
。昭和
き病態 と治療法に き臨床例 と動物実験
和61年12月までの12年間で,当 科 での開腹術4,188例中,MOFは 48例,1.15%で あった。その うち肝
不全は25例で,50∼ 69歳に多 く,72%の 死亡率であった。肝不全 と合併す る他の臓器障害 では腎不全
を合併す る症例が72%と 高率 に認め られた。重症感染症 よ り肝不全 に陥 る実験 モデルでは,肝 細胞 に
おいて解糖系 の元進,糖 新生系 の低下 がみ られた。肝不全 の治療 は,栄 養補給,グ ル カゴン・インシュ
リン療法,ス テ ロイ ドの投与,血 奨変換療法を行 っているが,感 染,エ ン ドトキシンの対策 も重要で
ある。
索引用語 '多臓器障害 と肝不全,肝 不全の治療,肝 の糖代謝障害
は じめ に
亨【=.
研
究対象 と方法
消化器外科 におけ る術後合併症 として多臓器 障害
1,臨
下 MOF)は ,手 術死亡 に
床例 の検討
(multiple organ failure:以
つ なが る重要 な合併症 として注 目されて い る。MOF
昭
和50年 1月 よ り昭和61年12月までの12年間 に当科
は敗血症,出 血,シ ョックな どに伴い,中 枢神経,心 ,
で の開腹手術例 は4,188例である。開腹手術後 の術後合
肝,腎 ,消 化管,凝 固系 などの臓器 が機能不全に陥 る
ものである。単独臓器障害 は治療法 の進歩 に伴 い,治
療 成績 も著 し く向上 して きた が,MOFは 今 日で も
併
種 々の治療 に抵抗 している。この MOFの うち,と くに
治療 に困難を要す るのは肝不全である。肝不全の病態
と治療法 につ き臨床例 と動物実験 による成績を検討 し
験 モデルは ラッ トを使用 し,24時 間絶食後,盲 腸
を 切開す るこ とによ り重症腹膜炎を作成 して,エ ン ド
ト キシン血症 よ り肝不全 に陥 るものである。実験群を
4群 に分けた。対照群 :単 開腹 のみ とし, 5時 間後 に
た
。
2.動
物実験
実
※第29回日消外会総会シンポ 3:多 臓器障害の病態 と
再
治療
<1987年5月22日受理>別 刷請求先 :江端 俊 彰
盲
〒060 札幌市中央区南 1条西16丁目 札 幌医科大学
腹
第 1外 科
症 として臓器障害を呈 した4871j,1.15%を対象 とし
開腹 して,肝 を摘 出 した。腹膜炎 3時 間群 i開腹 し
腸先端部を約 lcm切 開 し閉腹 した。3時 間後 に再開
し,肝 を1.Og摘出 した。腹膜炎 5時 間群 i開腹 して
盲腸を約 lcm切 開 し,閉 腹後 5時 間後 に再開腹 して,
1987年
10月
201(2461)
肝 1 . O g を摘 出 した。腹膜 炎 十デキサ メサ ゾン群 t 開 腹
表
1
年齢別多臓器障害例 と肝不全
して盲腸 を約l c m 切 開 し, 閉 腹 した 。同時 に尾静脈 よ
リデキサ メサ ゾンl m g / 1 0 0 g 投 与 し, 5 時 間後 に再 開
60∼ 59歳
腹 して肝 を摘 出 した。
7
6(鶴
7)
笹 ￨:130 '1盟 ￨
鞘
三
嶺
肝 の糖 中間代 謝産物 の測定 は,Be曜 コeyerの標準的
な方法 に基 き,spectrOphotometryに よ り測定 した 。
糖 中 間 代 謝 産 物 は g l u c o speh_o6s‐
phate(G6P),
fructOse‐6‐phOsphate(F6P), fructose‐
1, 6‐
表 2 肝 不全 と合併 した他の臓器障害
diphosphate (FI)P), dihydroxyacetone phosphate
(DHAP), phosphoglycerates(PG), phos‐
こつ き
測定 した 。肝 の律速酵素活性 の測定 は,肝 を1.Og切 除
し,buffer solusionを
加 え,ホ モジ ナイズ した 。解糖
phoenolypyruvate(PEP), pyruvate, lactate″
系 の酵 素 と して,phOsphofructokinase(PFKase),
phoenOlpyruvate carboxykinase(PEPCK)″
PEP投 与 後 の NADHの
)測 定 ヤ
ま,
癌 癌 霜 炎 炎
胆 胆 際 担 細
6‐
glucose‐
phosphatase (G6Pase), fructose,1, 6‐
diphosphatase(FDPase)を
こphos‐
測ウ
亡した。さ ら″
管頚 強唖
表 3 肝 不全 を呈 した症例の基礎疾患
pyruvatekinase(PKase),糖 新 生 系 の酵 素 と して,
減 少 を spectrophotometry
にて340nmで 追跡 した,各 検体 の酵素蛋 白量 を決定す
るために Biuret法 を用 い測定 した。
成
尿 路 感 染
績
1,臨 床4/11の
検討
1)年 齢別 MOF症
年 齢別 MOFと
例 と肝不全
肝不 全 との 関 係 で は,MOFは
39歳
直
腸
活
柱
症
腸閉塞症歳
樹
猪
樫
鱗
蟹
捨
ンや
性
コ
腫￨≧
悪
察
づ
子
と
腫
誘
砦
以下 3例 ,40∼ 49歳 8例 ,50∼ 59歳 7例 ,60∼ 69歳17
例,70歳 以上 134211で
,60歳 以上 の比較 的高年齢 が304/1,
62.5%と 高率 で あ った 。 そ の うち肝不全症例 は,484/1
中25例,52.1%に 認 め られた。肝不全症例 の年齢 で は,
癌,膵 癌 な どの悪性腫瘍,術 後 の胆道感染症 に よる肝
不全 が 多 い。 また,腹 腔 内感染症 で も,胃 癌 の術後 に
50∼59歳に 7例 中 6211,85.7%と 高率 で あ り,肝 不全
は MOF中 ,50∼69歳に多 い傾 向であ った。肝不全 で は
発生す る ものが 多 くみ られた。腸 閉塞症 に よる肝不全
は,腸 管 由来 の 内因性 エ ン ドトキ シンに よる ものであ
25例 中 18例,72%の 死亡 率 で あ り,全 例,エ ン ドトキ
シ ン血 症 を呈 していた (表 1).
り,感 染症 に原 因 しない肝不全 で あ る。肝不全 を呈 し
た25例 中,悪 性腫瘍 を基礎 疾患 に有す るものが17例,
2)肝 不全 と他 の臓器 障害
肝不全 と合 併す る他 の臓器障害 では,腎 不全 を合 併
1 8例,72%と 高率 に認 め られた.DICは 16
す る症4211が
68%と 高率 に認 め られた (表 3).
2.動 物実験
化管 出血 は124/11,
48%で あ り,DIC,消 化管 出血 も肝不全 と合併す る こ と
1)肝 機能 とエ ン ドトキ シン濃度
実験 モ デルは,盲 腸 を切 開す る ことに よ り,重 症腹
膜 炎 を作 成 して エ ン ド トキ シ ン血 症 か ら肝 不 全 に 陥
が多 く,肝 機能障害 にお け る凝 固因子 の重要 性 も示唆
る。腹膜 炎作成 5時 間後 の血 災 エ ン ドトキ シン濃度 は,
された。また ,肝 不全 と腎不全 を合 併す る こ とも多 く,
117.86ng/mlと 高値 を呈 した,腹 膜炎群 においては,
自血 球数 の減少,血 小板数 の減少,血 糖値 の減少 を認
例,64%,肺
MOFに
不全 は13例,52%,消
お け る肝 腎 症 候 群 の 関 係 も示 唆 され た (表
2).
3)肝 不全 と基礎疾患
肝不全 を呈 した 症例 の基礎疾患 では,胆 管癌,胆 嚢
め,GOT,GPTの
有意 な上昇 もみ られ,腹 膜 炎 に よる
肝不全 を示 していた。
2)肝 の糖 中間代謝産物
多臓器障害(肝不全)の病態 と治療法の検討
202(2462)
P.rltonlti3
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Cl ucos..6-pho.phat.
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10号
のため に ステ ロイ ドを投与 した。 ス テ ロイ ド投与 に よ
表 4 肝 の糖中間代謝産物 の変動
Control
shri-op...t.d
日消外会誌 20巻
りPFKase,PKaseの 有意 な増加 ,G6Paseの 著 明な増
加,FDPaseの 減少 を認めて い る。また PEPCKは ,ス
テ Pイ ド投与 に よ り著 明 に増加 し,糖新 生 を元進 した。
考
察
消化器外科領域 の術後合併症 として MOFを 発 生す
る比 率 は,1%前 後 と考 え られて い る1).正常 リス ク状
態下 では,広 範 囲臓器切除,手 術侵襲 の大 きさと比例
して MOFの 発 生 が 増 加 す る こ とは な い と考 え て い
る。し か し,わ れわれ の経験 に よる と,肝 硬 変症 を合
併 した患者 に MOFの 発生 が多 いのが 事実 で あ る。 こ
れ は,腸 管 由来 の エ ン ドトキ シンに関係す る。腸管 由
来 の エ ン ドトキシ ンが 出現す る経路 は第 1に 門脈 系経
表 5 肝 の律速酵素活性の変動
En神
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Phoaphofructolln..a
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路,第 2に 腸管 よ り漏 出 して腹腔 内 よ り吸収 され る経
路,第 3に リンパ系経路 が あ るの.肝 硬変症 が あ る と網
内系機能 の低 下 に よ り,腸 管 エ ン ドトキシ ンが容易 に
血 中 に出現 して エ ン ドトキシ ン血 症 とな り,MOFを
発生 しやす い。MOFの
発生要 因 として重症感 染症 が
大 きな要 因で あ る との報 告 が 多 い。.わ れわ れ の症 例
で も81%と 高率 で あ り, この場合 の起 因菌 は, グ ラム
陰性菌 で あ る ことが 多 い,
MOFの
発症 に関 して,早 発型,遅 発型 との分類 もあ
るが,発 症 の早 い程,重 症 とは考 え られ ない。しか し,
肝実質細胞 の代謝状況をみるために,腹 膜炎作成 5
時間後 に再開腹 して肝を取 り出し,糖 中間代謝産物 に
つ き検討 した,G6P,F6Pが
有意な減
,38%,36%の
し
少を示 した。FDPは ,腹 膜炎群 で121%の 増加 を呈・
た。PEPは 高 エネルギ ー中間代謝産物 であるが,有 意
差を認めなかった。Pyrurateは114%の 増加 を示 し,解
糖系 の最終 中間代謝産物 で あ る lactateは153%の 著
明な増加を示 した (表 4).
3)肝 の律速酵素活性
腹膜炎作成 3時 間後 の肝 の糖調節酵素 の変化 である
障害臓器 数 と死亡率 との関係では,二 臓器障害 29%,
五 臓器障害 100%と 比例 関係 が あ
三 臓器障害 75%,四 ・
り,四 臓器障害 以上 では救命例 は な いつt
肝不全 と他 の臓器障害 との合併 では腎不全 が72%と
肝炎例 に急性 腎不全 を合併す
最 も多 くみ られた。all症
るこ とは明 らかであ り,そ の病態 には 腎皮質 血 流量 の
減少,エ ン ドトキシ ンの関与 な どが指摘 されて い る'.
t, disseminated intravascular coagulation(DIC)
ま亨
も肝不全 には多発 し,そ の原 因 として肝実質細胞 障害
に よる凝 固因子 の欠 乏,網 内系機能低 下 に よるエ ン ド
が,解 糖系 の PFKaseは 腹膜炎群 で19%の 有意 な増加
を認めた。PKaseも 36%の 有意な増加を呈 した。糖新
トキ シン処理能低下 が考 え られ る。
わ れわ れ は,重 症腹膜炎 よ リエ ン ドトキシ ンン血 症
生系 の酵素 で あ る G6Pa並 は有意 差 を示 さなか った
が,FDPaseは 35%の 有意 な増加を塁 した。腹膜炎作成
を呈 し,肝 不全 に陥 るモ デルを作成 して,肝 不全 の病
態 に関 して検討 を した 。肝不全時 の肝実質細胞 で は,
減少 と FDPの 増加,pyruvate,lactate
の増加 を認 め る報告 が 多 い。.中 間代謝産物 の変動 を
5時 間後 の変化 は,PFKase,PKaseが 対照群 と比較 し
て13%,14%の 増加を示 した。糖新生系 の酵素で あ る
G6Pase,FDPaseは 有意差を示 さなかった.ま た,糖
G6P,F6Pの
新生系 の key enzymeで ある PEPCKは ,腹 膜炎作成
3時 間後 では16%の 減 少,腹 膜炎作成 5時 間後 には
65%の 減少を塁 したが,有意差を認 めなかった(表 5).
測定
低下 が考 え られ る。 また,adenine nucleotideの
MOFの
肝不全 の治療薬 として,肝 細胞 の代謝改善
み る と,cytosolにおいては解糖 系 の元進,糖 新生系 の
で は ATP低
下,ADP,AMPの
増加 を認 め,energy
chargeは 低下 を示 し,細 胞 内代謝活性 の低下 が示唆 さ
れて い る。 この よ うに肝不全 では,糖 消費 が元進 し,
1987年10月
203(2463)
TCA cycle活
性 の低 下 に伴 う嫌 気 性解 糖 の元 進 が 認
め られ る。肝不全 の糖代謝改善 の 目的 で ス テ ロイ ドを
投与す る と,糖 新生 の元進,糖 利用 を行 う組織 におい
て は 糖 利 用 の 抑 制 が 認 め られ る。 ス テ Pイ ドに は
Embden‐ Meyerhof経 路 の中間代 謝産物 を正常化す る
傾 向 が あ るつ.
MOFに
お ける肝不全 の対策 は,MOFの
予防 が第 一
と考 えて い る。と くに重症感染症 の併発 には注意 を要
す る。MOFの 肝不全 の 予知 は非常 に困 難 な場 合 が 多
いが,パ ラ メ ー タ として glucose/1actate ratioが10以
下 で は 肝 細 胞 の 障 害 が 推 測 され る。。 この gluCose/
1actate ratioは肝細胞 の代謝状況 をみ る良い パ ラ メー
タ と考 えて いる.肝 不全 の治療 は,高 力 Pリ ー輸液 に
よる栄 養補 給,と くに肝 不 全 時 に は 芳 香 族 ア ミノ酸
増加,分 枝鎖 ア ミノ酸 (BCAA)の
減少 が
ル比 が著 し く低 下す るため に
み られ,BCAA/AAAモ
(AAA)の
BCAAを 多 く合 有 した ア ミノ酸 の 投 与 が 必 要 で あ
るの.グ ル カ ゴン・イ ンシ ュ リン療法 は グル カ ゴン とイ
ンシ ュ リンが共役 して肝細胞再生促進効果 の あ ること
よ り10),グル カ ゴンlmgと レギ ュ ラー イ ンシ ュ リン10
単位 を 5%ブ ドウ糖500mlに 混注 して使用 して い る。
ステ ■イ ドは肝細胞壊死 の抑制,肝 細胞 の 同化作用 の
促進 が あ り, メチル プ レ ドニ ゾ ロンで50mg/dayを 投
与 してい る。 血奨 変換療法 は,ア ル ブ ミン,凝 固因子
な ど肝不全 のため欠乏 した物質 の補給 と同時 に蛋 自結
合性物質 な どを除去 で き実用的 な肝補助 法 として肝不
しか し,肝代謝補助機能
全 の 治療 に応用 されてい る11)。
の付与 も重要 であ り,肝 細胞壊死 の進展 防止 ・肝再生
の促進 も考慮 した 肝補助 治療 が必要 で あ る と考 えて い
る.
おわ りに
消化器外科 にお け る術後合併症 としての MOFは
テ ロ イ ドの 投 与 ,血 奨 交換 療 法 の 治療 を行 って い る.
また MOFの
肝 不 全 で は ,重 症 感 染 症 ,エ ン ド トキ シ ン
血 症 が 関 与 して お り,そ の 対 策 も重 要 で あ る。
文 献
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重
篤 な疾 患 で あ り,手 術死 亡 につ なが る もの として注 目
を集 めてい る.MOFの
に よ る栄 養補 給 ,グ ル カ ゴ ン ・イ ン シ ュ リン療 法 ・ス
うち,と くに肝不全 につ き臨床
例 の検討 と肝細胞 の代謝 に関 して検討 した。肝不全 時
には解糖系 の元進,糖 新生系 の低下 が著 明 に認 め られ
た。肝不全 の治療 は非常 に困難 で あ るが,高 カ ロ リー
hepatic regeneration in rats by synergistic
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