Comments
Description
Transcript
進行期パ 現状と今 - abbvie channel
提供：アッヴィ合同会社 PP--0003 2016年 11月 座談会記録集 Sofitel Berlin Kurfürstendamm（ドイツ、ベルリン） 2016 年 6 月 21 日（火） 座談会 進行期パーキンソン病治療の 現状と今後の展望 L-dopaの長期使用が招く運動合併症は、パーキンソン病（PD）患者のQOL低下や介護者 の負担増加につながり、長年の課題となっている。今回は欧州と日本から 4 人の先生をお 招きし、運動合併症が生じるメカニズムについて改めて解説いただくとともに、現在どのよ うな治療が行われているか、また、今後どのように取り組むべきかについて議論いただいた。 司 会 Discussants 服部 信孝 先生 順天堂大学医学部 脳神経内科 教授 Angelo Antonini 先生 Parkinson and Movement Disorders Unit, IRCCS Hospital San Camillo, Venice, Italy 村田 美穂 先生 武田 篤 先生 国立精神・神経医療研究センター 病院 病院長 国立病院機構 仙台西多賀病院 院長 記載の薬剤の使用にあたっては、製品添付文書をご参照ください。 らしました。L-dopa を用いた治療により、PD 患者の障害 持続的ドパミン刺激（Continuous dopaminergic stimulation：CDS）は なぜ必要か 進行期 PD における 運動合併症発症のしくみ 服部 信孝 先生 や死亡率が減少し、独立して日常生活や就業を享受できる 期間が増えています。 ドパミン活性は、正常な状態では、ドパミンの持続的 （tonic）な分泌と一過性（phasic）の分泌により高レベルと なっています（図 1a） 。一方 PD 患者では、黒質のドパミン 作動性ニューロンが変性・脱落しているため、線条体と視 服部 パーキンソン病（PD）の罹 床下核においてシナプス前ドパミンが減少し、正味のドパ 病期間は、長い人では 20 年、30 ミン量、つまり持続的（tonic）な分泌と一過性（phasic） 年 と な りま す 。 疾 患 の 進 行 と の分泌の合計量が低下しています（図 1b） 。ドパミン補充 L-dopa 療法 の 長期化に伴い、 療法は主にこの持続的（tonic）なドパミン活動を底上げ wearing-off 現象や on-off 現象、 することにより、正味ドパミン量の変動を生理学的範囲 ジスキネジアといった運動合併症 内に戻し、症状を抑えていると推測されています（図 1c）1） が生じてくることは、依然として大きな課題です。今回は、 が、L-dopa は代謝されたドパミンの一部がシナプス前神 運動合併症をいかに抑制するかという観点から、進行期 PD 経終末に貯蔵されるため、一過性（phasic） ドパミン分泌 治療について考えてみたいと思います。 の低下も補っている可能性があります。 PDの運動症状の治療には、L-dopa、ドパミンアゴニス 村田 しかし、L-dopa には半減期が短いという大きな問 ト（DA）といったドパミン作動性薬剤のほか、抗コリン薬、 題もあります。我々が入院患者に対してルーチンで実施し アマンタジンなどの非ドパミン作動性薬剤が使われます。 ているL-dopa test では、この薬剤の半減期が 1 時間程度 また L-dopa は、ドパ脱炭酸酵素阻害薬（DCI）カルビドパ で、その血行動態に伴って PD 症状が変化していることが との配合薬として用いられるほか、カテコール -O- メチル 示されています。 基 転 移 酵 素（ C O M T ）阻 害 薬や 、 モノアミン酸 化 酵 素 武田 また、L-dopa の長期的な投与によって、wearing- （MAO）-B 阻害薬とよく併用されています。 初期治療薬 off 現象やジスキネジアなどの運動合併症が生じてくること の選択は患者背景によって変わってきますが、いずれにし は避けられません。進行期 PD 患者における運動症状の日 ても、経過とともに中心になってくるのは L-dopa です。 内変動は、日常生活動作の障害とその発現の予測不能性 武田 そうですね。L-dopa は PD 治療に劇的な変化をもた により、患者および介護者の QOL を大きく損ないます。 図1 ドパミン、β振動および運動機能の関係 a 低β 生理学的範囲 正常 一過性の DA 放出 b 低β 生理学的範囲 一過性の DA 放出 持続的な DA 放出 持続的な DA 放出 高β 高β c 大脳基底核におけるドパミン活動と β波との関係を示すモデル 未治療 PD 低β 生理学的範囲 治療後の PD 一過性の DA 放出 L-dopa またはドパミンアゴニスト 持続的な DA 放出 高β Jenkinson N, et al. Trends Neurosci. 2011; 34: 611-618. 2 記載の薬剤の使用にあたっては、製品添付文書をご参照ください。 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望 提供：アッヴィ合同会社 運動合併症自体が障害ですが、それがいつ現れるかが分か 村田 そのとおりです。CDS を実 らなければ、1 日の行動計画を立てることもできず、不安 現するための剤形として、半減期 はより一層増大します。 の長い薬剤、徐放剤、貼付薬、 服部 なぜ L-dopa 療法の長期化や用量増加によって運動 そして皮下注入薬や持続経腸注入 合併症が生じるのかと言えば、L-dopa の臨床効果が得ら 薬といった持続注入剤が考えられ れる濃度の閾値が徐々に上がり、off 時間が増えるととも ます。現在我が国では、DA の中に に、L-dopa がジスキネジアを誘発する濃度の閾値が徐々 半減期の長い薬剤、徐放性製剤、 に下がり、L-dopa の治療有効域（therapeutic window） 貼付薬があります。 L-dopa につ が狭まるためだと考えられます（図 2）2）。病態生理学的に いては徐放剤や持続経腸注入薬 村田 美穂 先生 は、線条体におけるドパミン作動性神経の脱落、ドパミン 受容体のプライミングによる活性化、短い間隔での薬剤服 図3 用によるドパミン受容体のパルス性刺激などが影響してい そこで注目されるのが、ドパミン受容体への持続的刺激 （continuous dopaminergic stimulation：CDS）という 概念です。 村田 動物実験では、CDS がパルス性刺激と比べて低濃 度で運動症状を改善でき、ジスキネジアのリスクも抑制 ジスキネジア重症度 ると見られています。 したと報告されています（図 3）3）。 PD 治療においてドパ は明らかですが、問題はそれをどう達成するかです。 CDSを実現する治療法とは 持続注入 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 治療期間（週） 25 20 効果発現閾値 パルス性刺激：＞5.0ng/mL CDS：0.19 ～ 1.1ng/mL 皮下注（1 日 1 回） 15 10 持続注入 5 20 40 60 80 0 45 90 （分） 治療期間 （日） の実現を目的としたものがありますね。 同じ抗 PD 効果を 得るために パルス性刺激：2.0mg/ 日 （1 日 1 回投与） CDS：0.25mg/ 日 30 0 服部 現在我が国で臨床使用できる薬剤の中にも、CDS 135 Bibbiani F,et al. Exp Neuol. 2005;192:73-78. L-dopa の反応性と運動合併症の発現 治療初期（早期 PD) 治療中期 L-dopa 服用 ジスキネジア発現閾値 Clinical Effect Clinical Effect ジスキネジア発現閾値 有効性閾値 2 4 治療後期（進行期 PD） 6（時間） L-dopa 服用 Clinical Effect 図2 皮下注（1 日 1 回） 35 血漿濃度（ng/mL） ミン受容体のパルス性刺激よりも CDS が有益であること 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CDS では、低濃度での効果発現閾値が実現 （アポモルフィンを用いた動物実験） 有効性閾値 2 4 6（時間） L-dopa 服用 ジスキネジア発現閾値 有効性閾値 2 4 6 （時間） ●運動症状に対する有効性が長時間持続 ●運動症状に対する有効性持続時間が短縮 ●運動症状に対する有効性持続時間が短縮 ●ジスキネジアの発現率は低い ●ジスキネジアの発現率増加 ●有効な“on”時間とジスキネジアの発現が一致 Obeso JA, et al. Trends Neurosci. 2000; 23: S2-S7 より作図 3 （レボドパ / カルビドパ配合経腸用 液 : LCIG）などが開発中です。 L-dopa の半減期を延長すると 進行期 PD 治療の現状 いう点では、L-dopa やドパミンの 分解を阻害する COMT 阻害薬や MAO-B 阻害薬の併用も、CDS に 貢献しているといえます。 武田 篤 先生 我が国における治療 なお、当グループがてんかん発 服部 ここで進行期 PD、特に運動合併症について、近年 作を併発した PD 患者に抗てんか 我が国ではどのような治療が行われてきたのか振り返りた ん薬のゾニサミドを投与したところ、てんかん発作の消失と いと思います。武田先生、ご説明いただけますか。 ともにPD 症状の改善が得られたことを契機として、現在で 武田 はい。本邦では 2011 年に日本神経学会が発行した はゾニサミドも PD 治療に用いられています 4，5）。 「パーキンソン病治療ガイドライン」 にてwearing-offを認めた 服部 こうした薬剤のうち、ほんの 10 年ほど前までは、運 ら投与量不足の可能性もあるので、L-dopa の服用を少なく 動合併症の予防に DA が重視されていました。しかし近年 とも 1日 3～4 回とするか、DA の追加・増量が推奨されてい は再び L-dopa を中心とする考え方に回帰しています。 ます。ジスキネジアが現れるようであれば、L-dopaを減量し てエンタカポンまたはゾニサミドを追加します。ジスキネジ 図4 wearing off の治療アルゴリズム アがなければ、エンタカポン、ゾニサミド、またはセレギリン を追加します。さらに症状が進んで、L-dopa の頻回投与 （1 日 5～8 回程度） および DAを増量しても改善が得られなくな ったら、手術療法というのが当時の考えでした （図 4）6）。 Wearing off その後、2012 年にはアポモルフィンの皮下注射による L- ドパを 1 日 3 〜 4 回投与、または ドパミンアゴニストを開始・増量・変更＊ レスキュー療法、2013 年にはアデノシン A2A 受容体拮抗 薬イストラデフィリンが承認されました。ガイドラインは現 在、改訂作業に入っており、こうした新たな治療選択肢を 踏まえた内容に更新される見込みです。 ジスキネジアが あるか？ いいえ エンタカポン セレギリン または ゾニサミド＊＊併用 はい L- ドパ 1 回量を減量し エンタカポン併用 または ゾニサミド＊＊併用 欧州における治療 服部 Antonini 先生、欧州においては、こうした患者に対 してどのような治療が行われているのでしょうか。 Antonini 進行期 PD 患者に認められる治療関連の症状と しては、peak-doseジスキネジア、peak-doseジストニア、 off 時のジストニア、wearing-off、二相性ジスキネジア、 L- ドパの頻回投与＊＊＊および ドパミンアゴニスト増量・変更 効果持続時間短縮による症状悪化などがあります。いずれ も患者と介護者にとって負担を与えるものであることを理 解し、これらが発現しないように努めなければなりません。 手術療法 ＊：wearing off 出現時は、投与量不足の可能性もあるので、L-ドパを 1 日 3 〜 4 回投与にしていない、あるいはドパミンアゴニストを十分加えて いない場合は、まず、これを行う。 ＊＊：ゾニサミドは 25mg では off 症状の改善を、50 〜 100mg で off 時間の 改善を認めた。現在保険で認められているのは 25mg のみである。 ＊＊＊：1 日 5 〜 8 回程度 日本神経学会，監修， 「パーキンソン病治療ガイドライン」作成委員会，編集． パーキンソン病治療ガイドライン 2011．東京；医学書院：2011. 4 記載の薬剤の使用にあたっては、製品添付文書をご参照ください。 経口の薬物療法では抑制できない重度の運動合併症が あるような進行期 PD 患者に対して、現在、欧州における 治療選択肢は、LCIG 持続経腸注入、アポモルフィン持続 皮下注入※、そして視床下部（STN）や淡蒼球内節（GPi）へ の脳深部刺激療法（DBS）の 3 通りが考えられます。 服部 いわゆるdevice-aided treatment（デバイス療法） というものですね。 Antonini そうです。これらのデバイス療法についてそ 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望 提供：アッヴィ合同会社 れぞれどのような進行期 PD 患者に適用していけばよいか は何を基準に判断されているので は、患者の臨床的背景や生活習慣、活動性など、様々な しょうか。 Antonini 先生は最近、 因子が関連してくるため、一概に言うことはできません。 進行期 PD の臨床的定義について しかし、重要なのは、いずれこうした治療に進む可能性が 調査をなさったそうですね。 あることを診断後の早い段階で患者に伝え、今後どのよう Antonini はい。 欧州では、普 に治療をしていくかを先んじて考えていくことです。 段、 PD 患者は PD を専門とする なお、L-dopaに限らず新規経口薬や貼付薬、吸入薬など わけではない一般神経内科医の 製剤の工夫も進められており、今後の導入が注目されます。 診療を受け、PD 専門医の診療を 経口薬や貼付薬で最適な治療が可能なうちはそうするべき 受けるのは進 行 期 患 者でも年に ですが、いつか壁にぶつかります。PD は経口薬で治療して 2～3 回というのが一般的ですので、私たち PD 専門医の も運動症状の日内変動が生じるようになったら、他の治療法 責任はきわめて重大です。患者には早い時期に、いずれ受 を考慮し始めるべきです。他に有効な治療があるならば、 ける可能性のある進行期 PD 治療すべてについて十分な情 経口薬に過度に固執する必要はないと思います。さらに多く 報を与えることが重要となります。 既に生活に大きな支障 のデータが必要ですが、デバイス療法の早期開始が有用で が出てから話したのでは、治療の機会を逃してしまうかもし あることが示唆されており 7，8）、早期からその可能性を念頭 れないからです。 に置いて治療に臨むことが重要だと言えます（図 5）9）。 そこで、我々は欧州の一般神経内科医と運動障害専門 ※ 本邦未承認 Angelo Antonini 先生 医を対象として、進行期 PD の定義を尋ねる調査を実施し ました。 その結果、中等度の支障を来す運動症状の日内 変動があることをはじめとして、1 日の覚醒時間のうち off 進行期 PD に対する今後の治療戦略 時間が 2 時間以上あれば、より複雑な治療を必要とする進 行期 PDと考える専門家が多いことが分かりました。また、 支障を来すジスキネジアが 1 時間以上、経口の L-dopa を 進行期 PD の認識を新たに ～より早期からの介入が望ましい 1 日 5 回以上必要とするような場合も、進行期 PDとみな されていました（表）。 進行期 PD の治験などでは off 時間 が 6 時間というような患者も含まれますが、専門家はより 服部 これまで日本と欧州における進行期 PD の治療に 早い段階から進行期 PD ととらえており、患者には運動合 ついてお話を伺ってきたわけですが、そもそも「進行期」と 併症を徒に甘受させるべきではないことが示唆されます。 図5 進行期 PD 治療の開始時期 Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord . 2007; 13: S13-S17 より改変 （Antonini 先生提供） 5 服部 大変興味深い研究結果ですね。進行期 PD の定義で 要だと思います。10 年前であれば、L-dopa の服用が 1 日 は、運動症状はもちろんのこと、非運動症状、さらに機能 7 回、off 時間が 5～6 時間で進行期とするのに同意したで 的な影響などを含む 3 つに着目すべきということですね。 しょう。しかし、長年のデバイス療法や DBS の経験を経て Antonini そうです。非運動症状としてはある程度の認知 言えることは、2 時間のoff時間は既に進行期であり、QOL 機能障害や幻覚の存在が、進行期 PDと判断するのに十分 維持のためにデバイス療法を考慮すべきだということです。 だとされています。しかし重要なのは、最近の欧州におい 服部 進行期 PD 治療においては、多剤併用におけるアド て、運動症状の日内変動を示す患者はすべて進行期 PD で ヒアランスという課題もありますね。 あるとみなされていることです。経口薬の有害事象を最小 Antonini 欧州でも多剤併用は行われていますが、経験 限にとどめ、介護の負担を軽減するためにも、早期からの から言えばアドヒアランスは低く、患者は処方された薬剤す 進行期 PD 治療が望ましいと言えます。 べてを服用できてはいないようです。確かに、2 時間ごと に服薬が必要だとすれば、そうした治療法自体が QOL を大 きく低下させてしまうと思います。 今後の進行期 PD 治療 武田 そうですね。日本では現在のところ、経口薬による 服部 村田先生、武田先生は、この調査結果についてどう 治療で症状のコントロールが難しくなった症例に、手術以 いう印象をお持ちですか。 外の手段がないのですが、デバイス療法が使用可能となれ 武田 この調査結果のとおり、私も患者に5回以上L-dopa ば、そうした患者のために役立つと思います。 を服用してもらうのは、回数が多すぎると思います。 服部 現在、平均寿命の延長とともに PD 患者の罹病期間 村田 確かに、L-dopa の服用が 1 日 5 回を超えると、服 も長期化しており、患者にとっては、より長く良好な状態を 用は不規則になり、もはや安定した状態は維持できていま 保つことが重要になっています。 我々は進行期 PD 患者や せんので、進行期 PDとして次の段階の治療を考えるべき その介護者が無用に QOL の低下を耐え忍ぶことがないよ だと思います。ただ、off 時間が 2 時間以上で進行期とする う、治療していく必要があると思います。ご助言をいただ のはまだ早いような気もします。 いた Antonini 先生、村田先生、武田先生、本日はありが Antonini それについては、私たちにも意識の変化が必 とうございました。 表 進行期 PDと診断し得る臨床的指標の調査結果 順位 運動症状 非運動症状 機能的な影響 診断指標 1. 中等度の支障を来す運動症状の日内変動 2. 1 日の覚醒時間のうち off 時間が 2 時間以上 3. 1 日の覚醒時間のうち支障を来すジスキネジアが 1 時間以上 4. 中等度のジスキネジア 5. 支障を来す嚥下障害 6. 経口の L-dopa 服用が 1 日 5 回 1. 中等度の認知症 2. 支障を来す非一過性の幻覚 3. 中等度の精神症状 4. 非運動症状の日内変動 5. 中等度の夜間睡眠障害 1. 最適な治療下でも繰り返す転倒 2. 少なくともある一定の時間、日常生活動作に手助けが必要 3. 少なくともある一定の時間、複雑な作業ができない 4. 中等度の可動性障害 （Antonini A. et al, Submitted 2016） 6 記載の薬剤の使用にあたっては、製品添付文書をご参照ください。 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望 提供：アッヴィ合同会社 References 1）Jenkinson N, et al. Trends Neurosci. 2011; 34: 611-618. 2）Obeso JA, et al. Trends Neurosci. 2000; 23: S2-S7. 3）Bibbiani F, et al. Exp Neurol. 2005; 192: 73-78. 4）Murata M, et al. Neurology. 2007; 68: 45-50. 5）Murata M, et al. Mov Disord. 2015; 30: 1343-1350. 「パーキンソン病治療ガイドライン」作成委員 6）日本神経学会，監修， 会，編集．パーキンソン病治療ガイドライン 2011．東京；医学書院： 2011. 7）Timpka J, et al. Mov Disord Clin Pract. 2016; 1-9.（ in press） 8）deSouza RM, et al. Ann Neurol. 2013; 73: 565-575. 9）Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13: S13-S17. 7