CADLIVE 生化学ネットワーク構築からシステム解析まで

CADLIVE
生化学ネットワーク構築からシステム解析まで
○前田和勲 1、 井上健太郎 1、 留田紗彌可 1、 倉田博之 2
1 九州工業大学大学院　情報工学府、 2 九州工業大学大学院　情報工学研究院
http://www.cadlive.jp/
Overview
様々な遺伝子やタンパク質が協調して細胞機能を発揮する原理を
解明するには、 コンピュータシミュレーションが不可欠である。 し
かし、 生化学ネットワークから数理モデルを構築するには数学的
知識と多大な労力が必要である。 我々は生命設計支援システム
CADLIVE (Computer-Aided Design of LIVing systEms) を 開 発
した。 CADLIVE GUI Network Constructor を用いることで、 複
雑な生化学ネットワークをコンパクトに描くことができる。 そして、
CADLIVE Dynamic Simulator によって、 そのネットワークマップ
を自動的に数理モデルに変換できる。 このように CADLIVE はネッ
トワークマップとシミュレーション、 システム解析をダイレクトにリン
Biological Network Database
CADLIVE
Data Converter
GUI Network Constructor
Dynamic Simulator
Network Editor
Simulator
Regulator-reaction Equations
SBML file (sanac)
Pathway Search
Optimizer
Systems Analyzer
Virtual Knockout
Grid Layout Program
Large-scale Network Visualizer
Researches using CADLIVE
クする。 また CADLIVE Data Converter を用いて、 データベース
のヘテロなファイル形式のネットワークを CADLIVE 上で統合する
ことができる。 そして、 統合された大規模ネットワークは Grid
大腸菌窒素同化システムはグルタミン合成を制御するシステムであり、 代謝、 タンパ
Layout Program によって見やすく配置することができる。
定数、 64 変数の大規模なモデルとなった。 次に、 最適化モジュールによって速度定
数を推定した。 最終的に得られたモデルは、 アンモニア濃度減少に対してグルタミン
ク質相互作用、 遺伝子制御を含む。 CADLIVE GUI Network Constructor で大腸菌
窒素同化システムのネットワークマップを作成し、 CADLIVE Dynamic Simulator に
よって数理モデルを作成した。 数理モデルは 45 代数方程式、 19 微分方程式、 139
/α- ケトグルタル酸比を保つという実験結果を再現できた (Figure 5)。 CADLIVE は
窒素同化システムの他にも熱ショック応答システム [1] やグルコース同化システム [6]
などの解析で活躍している。
CADLIVE GUI Network Constructor
CADLIVE GUI Network Constructor [2,4] は直感的なインターフェースを備えたネット
ワークエディタである。 その表記法は、 タンパク質ドメインのようなミクロなレベルから
Construct the network
Output the network as SBML file
細胞周期のようなマクロな現象まで表現可能である (Figure 1)。 また、同一分子はマッ
プ中に 1 度しか登場しないという規則により、 複雑なネットワークをコンパクトに表現
Upload the file to the simulator
and select conversion type
できる。 作成したネットワークは制御反応式として sanac (SBML Level 2) 形式で保
存される。 GUI Network Constructor は経路探索やバーチャルノックアウトなどのネッ
トワーク解析ツールも備えている (Figure 2)。
Set parameters and initial values
Set control data for simulation
Simulation result
Knockout!
Figure 5: A work flow from network construction to simulation
Figure 1: Screenshot of CADLIVE
GUI network constructor
Figure 2: An example of pathway search and
virtual knockout with a simple metabolic pathway
CADLIVE Dynamic Simulator
CADLIVE Dynamic Simulator [3] は生化学ネットワークを自動的に数理モデルに変
換し、 そのシミュレーションを行う (Figure 3)。 我々は生化学ネットワークを 3 層、 変
換プロセスを 2 段階に分ける変換規則を開発し、 自動変換を実現した (Figure 4)。
Dynamic Simulator は速度パラメータ推定のための最適化モジュールも備えている。
これには様々な遺伝的アルゴリズムとともに MPI が実装されており、 並列計算による
高速なパラメータ推定が可能である。
Other Tools
CADLIVE Data Converter は KEGG、
DIP、 BRENDA、 RegulonDB、
CellDesigner などのネットワークデータを
sanac 形式に変換し、 CADLIVE 上に統
合する。 Grid Layout Program [5] は統合
された大規模ネットワークのレイアウトを行
う。 そのレイアウトはクラスター構造が明
確でコンパクトである (Figure 6)。
Figure 6: The yeast cell cycle regulatory
network allocated by Grid Layout Program
Regulator-Reaction Equations
Gene Layer
Transcription
Translation
Equations
Two-phase
partition method
DAEs
Figure 3: Screenshot of CADLIVE dynamic
simulator
Protein Layer
CMA
References
Metabolic
Layer
GMA
MM
Steady state analysis
S-system
Figure 4: Conversion strategy
CMA: Conventional mass action, GMA:
General mass action, MM: Michaelis-Menten
equations, DAEs: Differential and algebraic
equations
1. Kurata, H., El-Samad, H., Iwasaki, R., Ohtake, H., Doyle, J.C., Grigorova, I., Gross, C.A. and
Khammash, M. (2006) Module-based analysis of robustness tradeoffs in the heat shock response
system, PLoS Comput Biol, 2, e59.
2. Kurata, H., Inoue, K., Maeda, K., Masaki, K., Shimokawa, Y. and Zhao, Q. (2007) Extended
CADLIVE: a novel graphical notation for design of biochemical network maps and computational
pathway analysis, Nucleic Acids Res, 35, e134.
3. Kurata, H., Masaki, K., Sumida, Y. and Iwasaki, R. (2005) CADLIVE dynamic simulator: direct link of
biochemical networks to dynamic models, Genome Res, 15, 590-600.
4. Kurata, H., Matoba, N. and Shimizu, N. (2003) CADLIVE for constructing a large-scale biochemical
network based on a simulation-directed notation and its application to yeast cell cycle, Nucleic Acids
Res, 31, 4071-4084.
5. Li, W. and Kurata, H. (2005) A grid layout algorithm for automatic drawing of biochemical networks,
Bioinformatics, 21, 2036-2042.
6. Nishio, Y., Usuda, Y., Matsui, K. and Kurata, H. (2008) Computer-aided rational design of the
phosphotransferase system for enhanced glucose uptake in Escherichia coli, Mol Syst Biol, 4, 160.
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