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No.2 意外に多い口腔カンジダ症① 岩渕 博史 先生独立行政法人 国立
h c a o r p p A tics Sep l a r O nos iag No.2 D er temb 2012 す しま け 届 お を 情報 新 最 る す 関 に ダ症 ジ ン 口腔カ ランチョンセミナー１ 意外に多い口腔カンジダ症 ─ 口腔カンジダ症を見逃さないためのポイントと有効な抗真菌剤の使い方 ─ 一般社団法人日本老年歯科医学会 第23回学術大会 独立行政法人 国立病院機構栃木病院 歯科・歯科口腔外科・小児歯科 歯科口腔外科医長 演者 岩渕 博史 先生 独立行政法人国立病院機構栃木病院 歯科・歯科口腔外科・小児歯科 歯科口腔外科医長 社団法人日本口腔外科学会口腔外科専門医（指導医） インフェクションコントロールドクター（ICD） 日本歯科心身医学会認定医 一般社団法人日本がん治療認定医機構 がん治療認定医 東京歯科大学 日時 2012年6月23日（土）12：30∼13：30 場所 つくば国際会議場 1階大会議室102 共催 一般社団法人日本老年歯科医学会 昭和薬品化工株式会社 有床義歯補綴学講座 主任教授 座長 櫻井 薫 先生 口腔カンジダ症の原因菌であるカンジダ菌は口腔常在菌の 1 つである。そ のため口腔カンジダ症を診断・確定する他覚所見が乏しい症例もあり、誤っ て別の診断をされて症状を悪化させているケースもある。実際には抵抗力や 免疫力が低下した虚弱者・高齢者・要介護者などに口腔カンジダ症の患者が いると思われる。本セミナーでは症状を見逃さないためのポイントと最も効 果的な治療法について、岩渕博史先生にご講演いただいた。 今なぜカンジダ菌が問題になっているか 復するまでの期間、易感染性宿主とな って、日和見感染症である口腔カンジ ダ症の患者をいっそう増加させていま 口腔カンジダ症患者の増加 口腔カンジダ症の原因となっている が増え、菌交代現象や日和見感染症に より口腔カンジダ症が増えてきたこと が挙げられます。 す。 どのような条件下で発症するか 易感染性宿主が増加した背景には、 口腔カンジダ症が発症するためのリ く、ほかの常在菌に紛れてしまうと、 免疫不全状態を生じる疾病、AIDS、 スク要因には、全身的要因と局所的要 発育することができません。健常者で 熱傷、悪性腫瘍、肝硬変、膠原病、糖 因があります（1）。 あれば、その方の持っている免疫力に 尿病等の罹患患者の増加、免疫不全状 よって、カンジダ菌の増殖が抑えられ 態を生じさせる各種薬剤、すなわち膠 るため、口腔カンジダ症は発症しませ 原病の治療や移植治療などに使われる ん。 免疫抑制剤やステロイド、抗がん剤の カンジダ菌は、単独では非常に力が弱 そのような口腔カンジダ症が、今な ぜ問題になっているのでしょうか。 全身的要因として日和見感染症のほ 口腔カンジダ症のリスク因子 使用の増加のほか、医療の高度化があ ります。医療の高度化によって平均余 その理由として、最近特に全身の抵 命が延び、高齢化が進行し、今まで助 抗力や免疫力が低下した易感染性宿主 からなかったような方々が助かり、回 1 口腔細菌叢の変化 口腔内細菌数 用していたり口腔乾燥症や口 とです。いくら抗菌剤を使ってもなか 内炎があったりすると、粘膜 なか治らない難治性の肺炎は、カンジ の表面にカンジダ菌が付着し ダ菌が影響しているのではないかと疑 やすい状態ができ、そこに付 うべきであるとされています。 着して定着し、菌糸を伸ばし て病原性を示します。よって、 年 齢 カンジダ菌を増やさないため 2 歯垢における日和見菌検出率 （自立高齢者と要介護高齢者の比較）1） % を制御することが重要なポイ 粘膜や皮膚の表面にカンジダ菌が付着 ントになります。 して、それが徐々に深部に侵攻してい 3 ! Senpuku et al., Systemic diseases in association with microbial species in oral biofilm from elderly requiring care. Gerontology 2003; 49: 301-309. き、皮下組織・粘膜下組織にまで達し 歯の方よりも、残存歯数の多 たものを深在性カンジダ症といいます。 い方のほうがカンジダ菌の菌 そうなると口腔カンジダ症でも、長 数が増加することがわかって い期間感染していると、付着していた います 。このことから、歯 カンジダ菌が菌糸を伸ばし、口腔粘膜 のケアが非常に重要になって 上皮内に入り、最終的には粘膜上皮下 きます。 組織まで達し重篤化しますので、口腔 「深在性カンジダ症＝皮下性カンジダ 症（皮下組織感染型）」です。つまり、 1） 内臓カンジダ症と思われていますが、 には、このような局所的因子 また、残存歯数がない総義 このようなカンジダ症だけが深部・ か、抗菌剤の長期使用によって口腔常 残存歯数が多い方のカンジダ菌の菌 在菌叢が変化（2）し、菌交代現象が 数が増加する理由として、う蝕や歯周 起きていることが挙げられます。 病に関連する菌との関係がよく報告さ 皮下組織・粘膜下組織までカンジダ 口腔の日和見菌の中ではカンジダ菌 れています。有名なのは「根面う蝕の 菌が侵攻しだすとカンジダ抗原が産生 （Candida albicans ）の占める割合が圧 原因菌となる乳酸桿菌とC. albicans は され、深在性カンジダ症の特異的なマ 倒的に多く、自立高齢者で 3 割、要介 共存共栄状態にある」です。その他、 ーカー（カンジテック™ など）が陽性 護高齢者で 4 割以上の方から検出され ブドウ球菌や、黒毛舌の原因となる黒 になります。そのため、口腔カンジダ 。さらに、寝たきり ています （3） 色色素産生菌とカンジダ菌との関係も 症でもカンジダ菌が粘膜上皮下組織な 度が重くなればなるほど、カンジダ菌 指摘されています。 どに入ると、このマーカーが陽性にな 1） をはじめとする日和見菌の検出率も高 1） まります 。 手術前後でも体の抵抗力が下がるこ とから、カンジダ菌の菌数がかなり増 2） カンジダ症でも深在性のカンジダ症と なります。 ることがあります。 このような深在性の口腔カンジダ症 えることがわかっています 。そのた は、ただ単にうがいをしたりぬぐった 腔乾燥症、口内炎、口腔環境の悪化が め、周術期の口腔機能管理に関しても、 りしただけでは、決して治りません。 問題となっています。カンジダ菌は付 このカンジダ菌をターゲットにする必 白い斑点や偽膜が口腔内にできたとき、 着能がきわめて弱いですが、義歯を使 要があります。 ポビドンヨード製剤でうがいをすると 局所的因子として、義歯の使用、口 表面はきれいになり、治ったと勘違い カンジダ菌とはどのようなものか する方がいますが、カンジダ菌の菌糸 は口腔粘膜上皮内に残っているため、 多くの場合再発をしてきます。 口腔カンジダ症も深在性カンジダ症に 最初に、よく誤解されるカンジダ症 全体の分類の話をします。 どこにカンジダ菌が感染したのかと 常の口腔カンジダ症（皮膚カンジダ症） といわれます。それに対し、深在性カ 見逃しやすい口腔カンジダ症 ンジダ症は全身性カンジダ症（全身感 次に、口腔カンジダ症に限った臨床 染型）、深部・内臓カンジダ症といわ 的な分類（4）にそって症例の説明を れます。 します。 いう分け方では、大きく「表在性カン 最近話題になっているのは、口腔内 ［症例 1 ］は急性偽膜性カンジダ症の ジダ症」と「深在性カンジダ症」があ のカンジダ菌が唾液と一緒に誤嚥され 症例です（5）。白い斑点や偽膜がで ります。一般的に表在性カンジダ症は て真菌性肺炎もしくはカンジダ性肺炎 きる病型で、内科や小児科では鵞口瘡 粘膜・皮膚型カンジダ症で、これが通 が起きているのではないか、というこ とも呼ばれます。 口腔カンジダ症の臨床的分類 疾患名 症状 好発部位 ［症例 6 ］ 特徴 急性偽膜性カンジダ症 灰白色、苔状の 口腔粘膜全体 偽膜性炎症 急性経過。鵞口瘡（thrush）ともいう 慢性肥厚性カンジダ症 肉芽腫型 白斑型 頬粘膜・口角 舌・口蓋 慢性経過。肥厚性、肉芽腫性 カンジダ性白板症 慢性萎縮性カンジダ症 紅斑性カンジダ症 紅斑型 びらん型 口蓋・歯肉 口角 義歯床下カンジダ症 口角びらん 慢性粘膜皮膚カンジダ症 肉芽腫型、とき 口腔は粘膜全体、他に 内分泌異常を伴うことが多い。カンジダ にびらん型 皮膚・爪 特異的な細胞性免疫不全 （西山茂夫『口腔粘膜疾患アトラス』文光堂・1982年、松田登・藤林孝司『口腔粘膜疾患の診断と治療』書林・1983年より一部改変） ［症例₁］ 4 正中菱形舌炎 いろな部分にカンジダ症や真菌症が発 ［症例₄］ 症する病態です。 ［症例 5 ］は口角炎の症例です（9）。 WHOでは「両側の口角炎の原因は口 腔カンジダ症」とされています。こう した場合、胃が悪いなどということで 急性偽膜性カンジダ症 5 8 慢性粘膜皮膚カンジダ症 はなく、口腔カンジダ症を疑って抗真 菌剤を使ってください。 ［症例₂］ ［症例 5 ］ ［症例 6 ］は正中菱形舌炎の症例です （）。これもカンジダ菌が原因とされ ています。 その他、私の行った調査では、がん 治療で化学療法をやった方や、化学療 慢性肥厚性カンジダ症 6 9 口角炎 くの方からカンジダ菌が検出され、か なりの高頻度で口腔カンジダ症を合併 ［症例₃］ ませんし、塗れば塗るほど症状が悪化 していきます。 慢性萎縮性カンジダ症 法と放射線治療を併用した方の半数近 7 していました。 また、長期入院患者・老健施設入居 ［症例 4 ］は特殊な慢性粘膜皮膚カン 者、人工呼吸器装着者、HIV感染患者 ジダ症の症例です（8）。諸説ありま に口腔カンジダ症が多くみられました。 すが、カンジダ菌の特異的抗体が先天 変わったところでは、カンジダ菌が不 的に欠落することによって生じ、内分 妊症に影響していたと疑わせる症例も 泌異常を伴うことが多く、全身のいろ ありました。 ［症例 2 ］は慢性肥厚性カンジダ症の 症例です（6） 。全身性エリテマトー デス（SLE）に罹患している方で、ス 口腔カンジダ症の治療法 テロイドを長期投与していたところ口 腔カンジダ症を発症しました。 ［症例 3 ］ は慢性萎縮性カンジダ症（紅 しました（）。また、に口腔カン 抗真菌剤の有効な使い方 ジダ症の治療における処方の実際をま 斑性カンジダ症、赤いカンジダ症）の 主な抗真菌剤のうち、口腔カンジダ 症例です（7） 。義歯の床下粘膜にこ 症の治療に適応のあるものを赤字で示 のように赤くただれた所見があれば、 最初に口腔カンジダ症を疑ってくださ い。単なる粘膜炎、義歯による擦過と 勘違いされ、ステロイド軟膏が塗られ てしまうことが多いのですが、口腔カ ンジダ症の場合、いくら塗っても治り とめました。 処方の第 1 選択薬として挙げられて 主な抗真菌剤 一般名 ポリエン系 商品名 剤形（容量） 特徴 nystatin ナイスタチンⓇ amphotericin B ファンギゾンⓇシロップ シロップ（100mg/mL） ほとんど血中移行しない イミダゾール系 miconazole フロリード™ゲル ゲル経口用（ 2 ％） ほとんど血中移行しない トリアゾール系 fluconazole ジフルカンⓇ カプセル（50mg、100mg） 半減期長い itraconazole イトリゾールⓇ カプセル（50mg） 内用液（ 1 ％） 錠剤（50万単位） 腎障害 腎障害少ない Oral Diagnostics Approach 処方の実際 ◆第 1 選択薬 フロリード™ ゲル経口用 2 ％（ミコナゾールゲル） 5 gまたは20g 1 日 5 gを 3 回に分け、毎食後口腔内に塗布 7 〜14日量 （保険請求上は 1 日10〜20gを 4 回に分け○日間と しないと査定の可能性あり） 大型の有床義歯を装着している場合 義歯基底面少量塗布療法 ◆第 2 選択薬 イトリゾールⓇ 内用液 1％（イトラコナゾール内用液） 1 回20mL 1 日 1 回 夕食前 口腔内全体に薬を行きわたらせた後飲み込む 7日分 下痢症状が強い場合 イトリゾールⓇ内用液 1 ％含嗽療法 ◆第 3 選択薬 ファンギゾンⓇシロップ100mg/mL （アムホテリシンBシロップ） 10mL＋蒸留水490mL溶液（ 2 ％溶液） 1 回20mL 1 日 3 回 毎食後含嗽 8 日分 （保険適用外として扱われる可能性あり） フロリード™ ゲル経口用 2 ％ フロリード™ ゲル経口用 2 ％の義歯基底面 少量塗布療法の臨床的効果・真菌学的効果 3） 臨床的効果 著明改善 改 善 不 変 悪 化 6/10（60.0％） 2/10（20.0％） 2/10（20.0％） 0 真菌学的効果 消 失 減 少 不 変 悪 化 6/10（60.0％） 3/10（30.0％） 1/10（10.0％） 0 場合、フロリード™ ゲル経口用 2 %の 義歯基底面少量塗布療法をお勧めして います 3 ）。義歯の基底面（粘膜面）に 1 日わずか 1 g、 2 週間塗ります。そ の臨床的効果・真菌学的効果はデータ 薬剤の特徴と注意 ◆フロリード™ ゲル経口用 2 %（ミコナゾールゲル） 口角炎や病変局所に塗布して使用可。 飲み込みできない患者にも局所塗布可。 妊婦への投与は禁忌。 ハルシオンⓇやリポバスⓇなどとは併用禁忌。 ワルファリンとは併用注意。 ◆イトリゾールⓇ内用液 1 % （イトラコナゾールシロップ） 重症の口腔カンジダ症に対して有効。 経腸栄養の患者でも胃管などより注入可。 妊婦への投与は禁忌。 下痢の発生がやや多い。 ハルシオンⓇやリポバスⓇなどとは併用禁忌。 ワルファリンとは併用注意。 ◆ファンギゾンⓇシロップ（アムホテリシンBシロップ） ほとんど血中に移行しないため、副作用が少な く、局所治療に適する。 他剤との相互作用がほとんどなく、服用薬の多 い高齢者にも使用しやすい。 ワルファリン服用患者にも使用可。 本来、小児用なので小児にも投与可能である。 妊婦へは慎重投与。 特有な臭いがある。 にもはっきり現れています（）。 義歯の基底面（粘膜面）に塗ってそ mLはうがいをして使う方が多く、フ のまま装着させるため密閉療法となり、 ロリード™ ゲル経口用 2 ％も局所塗布 塗布部にフロリード™ ゲル経口用 2 ％ をして使っている先生がたくさんいま が長時間停滞します。 す。しかし両製剤とも診療報酬請求上 Ⓡ いるフロリード™ ゲル経口用 2 ％には 第 2 選択薬はイトリゾール 内用液 現在 5 gチューブ（左）と、最近発 1 ％ で す。 1 回20mL、 1 日 1 回 内 服 しないと返戻されてしまいますので、 売された20gチューブ（右）があり します。しかし、下痢の副作用が非常 その点を注意して使用してください。 ます。 に多いため、下痢をする方には標準量 私が勧めている処方の仕方は、 1 日 5 g を 1 日 3 回に分け、毎食後口腔内 に塗布（添付文書通りの用法・用量は を 半 分 に し て 1 回10mL、 朝 晩 2 回、 2 分間含嗽療法を行います。 イトリゾールⓇ 内用液 1 ％を内服し 1 日10～20 g を 1 日 4 回に分けて使用） た場合、臨床的効果は有効率90.3％、 して、 7 ～14日は使うというものです。 真菌学的効果は消失71％で、内用液含 3 ～ 4 日で見た目上よくなりますが、 嗽療法の場合、臨床的効果は有効率72 ここで治療をやめるとカンジダ菌が残 ％、真菌学的効果は消失68％ 4 ）でした。 ってしまい再発することが多いです。 第 1 ・ 2 選択薬の両方が使えない場 再発を繰り返すのは使用量が少ないた 合、第 3 選択薬であるファンギゾンⓇ めであるので、 7 ～14日は十分な量を シロップ100mg/mLを使います。これ 使ってください。 は味が良くないので原液をそのまま使 20gチ ュ ー ブ の 場 合、 1 日 5 g使 う 一般的には、ファンギゾンⓇ シロッ 2 本処方すると 8 日分あるので、だい プ100mg/mL（10mL）に蒸留水（490 たい 1 人の患者さんの治療にちょうど mL）を加え 2 ％溶液に調製し、 1 回 よい量です。もちろん 3 本、12日分処 20mL、 1 日 3 回、 1 ～ 2 週 間、 毎 食 方していただいても結構です。 後うがいします。その臨床症状の改善 は 3 本ぐらい処方しないと効果があり 率は自験例で66.1％、真菌学的効果の 消失は55％でした。 ません。塗布された薬剤が唾液に希釈 これら 3 剤の特徴と注意（）、効 されてしまうため、十分な量を使わな 果を十分踏まえたうえで処方するよう いとうまく効果が現れません。 にしてください。 大型の有床義歯を装着している方の 1 ）Senpuku, et al：Systemic diseases in association with microbial species in oral biofilm from elderly requiring care. Gerontology, 49：301-309, 2003. 2 ）Senpuku, et al：Post-operative infection by pathogenic micro-organisms in the oral cavity of patients with prostatic carcinoma. Journal of International Medical Research, 34：95-102, 2006. 3 ）岩渕博史ら：ミコナゾールゲルの義歯基底面少量 塗布療法．歯薬療法，19：22-27, 2000. 4 ）岩渕博史ら：口腔カンジダ症に対するイトラコ ナゾール内用液 （ITCZ-OS）の有効性の検討．新 薬と臨床，56：1607-1614, 2007. っている先生は少ないと思います。 とすると 4 日分です。20gチューブを 軽～中症の方には 2 本、重症の方に は外用剤ではなく内服薬で、内服処方 なお、ファンギゾンⓇシロップ100mg/ ◆企画・発行：昭和薬品化工株式会社 〒104-0031 東京都中央区京橋二丁目17番11号 Tel 03-3567-9571 Fax 03-3561-0613 http://www.showayakuhinkako.co.jp ◆編集・制作：株式会社ひでじま 〒113-0033 東京都文京区本郷二丁目16番8号 D6298105E 2012年 9 月（A-1209HI）