無菌製剤工場における 製造プロセス

無菌製剤工場における
製造プロセス
２０１５年８月２１日
第３事業本部
産業システム設計部
中村 健太郎
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
1
無菌製剤の製造プロセス
（基礎編）
無菌製剤をつくる若者の一日
（サイトツアー編）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
2
無菌製剤の製造プロセス
（基礎編）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
3
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
4
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
5
無菌製剤とは
日本薬局方（製剤総則）
① 注射剤
② 眼軟膏剤
③ 点眼剤
製品（製剤）が無菌であることが
求められる。
注射剤とその他の製剤の違い
注射剤は、直接体内に投与するため、異物、微生物に加え
てパイロジェン（エンドトキシン）と呼ばれる外因性発熱物質
が含まれていてはならない。（＝パイロジェンフリー）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
6
安全な無菌製剤を製造するには・・・
経口剤（固形・液剤）や外用剤などに比べて高度な製造設備と
製造環境の菌・異物の管理が必要となる。
言い換えると
無菌製剤は、製品劣化につながる汚染のリスクが高く、万一
汚染された製品が患者さんに投与されると、生命の危険に
晒す可能性がある。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
7
様々な無菌製剤の容器形態
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
8
無菌製剤の製造方法
最終滅菌法
無菌操作法
容器を密封した後に
加熱等により薬剤を
無菌化する方法
※溶液状で耐熱性の
高い製剤に適用
最終滅菌法が適用
出来ない場合、
ろ過滅菌による製剤の
無菌化を行うか
無菌原料を使用する方法
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
9
最終滅菌法による注射剤の製造フロー（例）
製品
充填
包装
ろ過
（
滅菌）
検査
溶解
洗浄
最終滅菌
秤量
容器
密封
原料
最終滅菌法
注）最終滅菌法の場合は、「ろ過」や「（滅菌）」は
バイオバーデンコントロールが目的となる。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
10
無菌操作法による注射剤の製造フロー（例）
充填
製品
ろ過滅菌
滅菌
包装
溶解
洗浄
検査
秤量
容器
密封
原料
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
無菌操作法
11
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
12
無菌製剤のガイドライン（日本）
最終滅菌法
最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針
（2012年11月 事務連絡）
無菌操作法
無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
（2011年4月 事務連絡）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
13
清浄度レベルによる作業所の分類
無菌操作区域
その他の
支援区域
直接支援
区域
清浄度レベル 高
重要（操作）
区域
重要（操作）
区域
直接支援
区域
その他の
支援区域
清浄度レベル 高
滅菌された製品等／資材、これらとの直接接触面が、環
境に曝露される製造作業区域 ・・・ グレードA
直接支援
区域
クリーンルームに設置した開放系の重要区域（クリーン
ブースやRABS）を用いて無菌操作を行う場合、重要区域
のバックグラウンドとして、重要区域内の運転操作・運転
監視を行う作業員の作業区域 ・・・ グレードB
その他の
支援区域
滅菌前の製品等／資材が、環境に曝露される製造作業
区域（薬液の調製、無菌操作に使用する装置、器具等の
洗浄）・・・グレードC（秤量、調製など）、グレードD
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
14
清浄区域の分類
環境微生物の許容基準（作業時） 注)1
3
最大許容微粒子数（個／ m ）
空気の清浄度レベル
非作業時
空中微生物
浮遊菌
落下菌注)2
作業時
3
表面付着微生物
ｺﾝﾀｸﾄﾌﾟﾚｰﾄ
手袋
2
≧0.5μm
≧5.0μm
≧0.5μm
≧5.0μm
（CFU/m ）
（CFU/plate）
（CFU/24~30cm ）
（CFU/5指）
(Class100)
3,520
20
3,520
20
＜1
＜1
＜1
＜1
(Class10,000)
3,520
29
352,000
2,900
10
5
5
5
(Class100,000)
352,000
2,900
3,520,000
29,000
100
50
25
----
3,520,000
29,000
作業形態に
よる＊
作業形態に
よる＊
200
100
50
----
グレードA
（ISO5）
グレードB
（ISO7）
グレードC
（ISO8）
グレードD
＊ 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
注)1 許容基準は平均評価とする。
注)2 1枚あたりの測定時間は、最大4時間までとし、
作業時間中測定を行う。
15
製造工程のゾーニング例
溶解
秤量
原料
ろ過滅菌
クリーンエリア
（グレードC,D）
一般管理エリア
製品
包装
検査
密封
充填
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
滅菌
洗浄
容器
無菌エリア
（グレードB）
一方向気流エリア
（グレードA）
16
クリーンルームの給気フィルター
各国ガイダンスでは重要区域（グレードA）および直接支援区域
（グレードB）に供給する空調の空気はHEPAフィルターでろ過し
た空気とすることを求めている。
現実には、グレードA、Bのみならず、グレードC、Dエリアについ
ても、日本で建設される無菌製剤の工場ではHEPAフィルターを
用いるケースが多い。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
17
グレードA（重要区域）
 グレードA区域の気流は
一方向気流として、浮遊
微粒子を区域外へ速や
かに排出可能とすること
が求められる。
 通常0.45m/s±20％の
平均風速が推奨される。
HVAC - Fans
HEPA Filters
3-6" From
HEPAS
Class 10,000
(ISO 7)
Class 100
(ISO 5)
Filling
Mechanism
Nozzle
Vial
Conveyor
図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
18
室間差圧と気流
0Pa
20Pa 35Pa 40Pa 35Pa 35Pa 20Pa 15Pa
0Pa
室圧
10～15Pa
10～15Pa
(Pa)
製品保管室
クリーン廊下
P
R
器具洗浄室
無菌廊下
充填室
バイアル
洗浄滅菌室
バイアル
供給室
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
P
R
19
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
20
グレードＡを守るための各種設備
アイソレータ
従来型のラミナーブース
RABS（アクセス制限バリアシステム）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
弊社施工事例より
RABS : Restricted Access
Barrier Systems
21
各種設備の位置付け
図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
22
従来型のラミナーブース
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
23
従来型のラミナーブースの例
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
24
従来型のラミナーブース
Conventional Clean Room
HVAC - Fans
HEPA Filters
HEPA Filters
3-6" From
HEPAS
Filling
Mechanism
Class 100
(ISO 5)
Nozzle
Class 10,000 Class 100
(ISO 7)
(ISO 5)
グレードA
Filling
Mechanism
グレードA
Nozzle
Vial
Vial
Conveyor
Conveyor
グレードAゾーンへのアクセス制限が十分なされていないこれらの
システムは、適切なSOPの設定とその遵守度合いが汚染の発生確
率に影響する。
図の出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
25
従来型のラミナーブースの特徴
作業者のアクセス制限は、開閉可能な仕切り（ソフト/
ハード）による。（明確な仕切りが無い場合もある）
グレードBの環境（いわゆる無菌室）に設置する。
プロセス部への作業者のアクセスが許容されており（厳
格に管理されておらず）、適切なSOPの設定とその遵守
が汚染防止のために求められる。
標準的な手動の消毒を作業前に行い、ブースの開放が
あれば都度消毒を行う。
モノの搬入・搬出のためにブースの開放を許容するため、
モノの搬入・搬出に伴う汚染リスクが高い。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
26
RABS（アクセス制限バリアシステム）
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
27
RABSの歴史
RABSは、1992年にPharmacia（当時・現ファイザー）が導入し、
S. M. Davenport氏がコンベンショナルラミナーとアイソレータ
の中間概念として1990年代後半に紹介したのが起源。
初期投資
低い
高い
ﾗﾝﾆﾝｸﾞｺｽﾄ
高い
低い
直接介入
可能
不可（無菌ブレイク）
封じ込め対応
不適
適
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
28
RABSの例
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
29
RABSの特徴
ISPEやPHSS（英）から
RABSの定義が提唱されて
いる。
作業者のアクセスを制御する物理的バリア（ハードな間仕
切り）と周辺環境へ流出するダウンフロー気流による空気
力学的バリアを組み合わせている。
グレードBの環境に設置する。
高水準の消毒を作業前に行い、原則としてその後はブー
スの開放を行わない。（稀に開放することは許容する）
モノの搬入・搬出はブース内の環境を汚染することの無
い方法によって行う。（例：RTPの使用）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
30
ガイダンス類におけるRABSの記述
ISPE RABS Definition (2005年)
＜記載内容（抜粋）＞
★ハードタイプの隔壁により、無菌操作と作業者を分離する。
★殺芽胞薬剤でRABS内部の表面を消毒した後にRABSの扉
を開ける必要が無いようにする。
★扉を開放する作業が必要な際には、RABS外における
ISO5(クラス100)の縦向きの単一方向流を設置することが
RABS内部の環境を保護する手段となる。
★扉を開放した後には、適切な薬剤を使用して、 RABS内部
の表面を消毒する。
★RABSの扉を開放する作業は、重大な事象として記録する。
関連ガイド：
ISPE Baseline Guide vol.3 Sterile Products Manufacturing Facilities （2011年9月）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
31
アイソレータ
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
32
アイソレータの例
出展：ISPE Baseline Guide Seminar 資料（2012）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
33
アイソレータの特徴
現在の技術レベルにおいては最も高いレベルで重要区域
（グレードA）を外部の汚染から守ることが出来るシステム
ステンレスおよびガラスで構成された筐体により、作業者を
グレードAのプロセス部から完全に隔離することが可能。
グレードCあるはDの環境に設置が可能。
内部を設定された陽圧に保つことにより、外部からの汚
染侵入リスクを低減させる。
過酸化水素ガスなどの殺芽胞薬剤を使用して、6log減少
レベルのバリデートされた除染を定期的に実施可能。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
34
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
35
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
36
ゾーニング適用例（RABSの場合）
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
37
バイアル製剤のフロー例（RABSの場合）
秤量、調製作業は、グレードC
充填部はグレードA（RABS内）、その周囲環境はグレードB
グレードBとはいわゆる「無菌室」で滅菌された更衣（無菌
衣）を着用する。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
38
ゾーニング適用例（アイソレータの場合）
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
39
バイアル製剤のフロー例（アイソレータの場合）
秤量、調製作業は、グレードC（RABSの場合に同じ）
充填部はグレードA（アイソレータ内）、その周囲環境はグ
レードCもしくはD
グレードC、Dは非無菌のクリーンルームであり、環境管理
がグレードBほど厳しくない。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
40
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
41
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
42
秤 量
パイロジェンが除去された原料を電子天
秤により計量する。
秤量された原料容器は別の作業者に
よって検査することが望ましい。（自動化
によって代替することも可能）
秤量作業は、原料が環境に曝露される
ため、通常グレードC以上の環境で行わ
れる。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
43
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
調製
調製
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
44
調 製
秤量された原料（主薬、副原料）を注射
用水（WFI）あるいはその他の溶媒に溶
解、撹拌する。
M
調製タンクへの原料投入は開放系操作
となることが多い。
調製作業は、原料および溶媒が環境に
曝露されるため、通常グレードC以上の
環境で行われる。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
45
注射剤で使用される水の種類
注射剤の原料となる水はパイロジェンが
除去された注射用水（WFI：Water For
Injection）でなければならない。
従って、注射剤製造工場には、専用に製
薬用水設備が必要になる。
飲料水を製薬用水設備へ供給し、精製
水、注射用水（WFI）および純蒸気を製造
し、必要箇所へ供給する。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
46
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
47
ろ過滅菌
調製された薬液を0.22µm以下の目の粗
さのフィルターを用いて加圧ろ過すること
をろ過滅菌という。
製品の無菌化はこのろ過滅菌によって
なされる。
PIC/S加盟により、今後2段ろ過が主流と
なっていくと考えられる。
日本ポール「エンフロンPFR」カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
48
２段ろ過の方法（例）
２段ろ過実施時のタンク／フィルター構成例
調製タンク
調製タンク
F1
F1
ろ過受けタンク
F2
F2
充填へ
充填へ
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
49
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
開梱
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌洗浄・滅菌
開梱
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
50
バイアル充填一貫ライン（例）
ボッシュパッケージングテクノロジー カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
51
バイアル洗浄・滅菌
供給されたバイアルは洗浄機により内外
部の洗浄と内部のWFIリンスを行う。
薬液が接触する容器内面は、注射用水
（WFI）で最終リンスを行う必要がある。
（パイロジェン除去のため）
洗浄後のバイアルは、連続する滅菌トン
ネル（乾熱滅菌機）に供給され、容器の
無菌化を行う。
滅菌トンネル内で滅菌された容器はグ
レードAの環境で保護されなければなら
ない。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
52
バイアル洗浄機（例）
日本バウシュ カタログより
ロータリータイプ
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
イマ・ライフ・ジャパン カタログより
バケットタイプ
53
トンネル滅菌機（例）
イマ・ライフ・ジャパン カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
54
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
55
充填・ゴム栓打栓
滅菌された容器に、充填機によりろ過滅
菌済の薬液を充填する。
充填が行われる環境は、薬液が環境に
曝露するため、グレードAとする必要があ
る。
充填済の容器は、汚染リスクを下げるた
めに速やかに打栓される。
凍結乾燥を行う場合は、通気のため半
打栓となる。
ボッシュパッケージングテクノロジー カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
56
薬液配管の洗浄・滅菌
ろ過滅菌された薬液が接触する配管・タ
ンクは、滅菌され、パイロジェン管理がさ
れていなければならない。
バイアル同様に洗浄後、注射用水（WFI）
によるリンスを行い、その後、純蒸気によ
り滅菌を行う。
洗浄、滅菌を定置で（装置を分解せず
に）行える場合、それをCIP/SIP（Clean
In Place/Steam In Place）という。
分解して手洗浄する場合は、WFIリンス
後オートクレーブ滅菌をする。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
57
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌滅菌
開梱
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
58
ゴム栓洗浄・滅菌
充填容器に打栓するゴム栓もまた、滅菌
され、パイロジェン管理がなされていなけ
ればならない。
ゴム栓洗浄滅菌装置により、洗浄後、注
射用水（WFI）によるリンスを行った後、純
蒸気でゴム栓の滅菌を行うことが多い。
滅菌済のゴム栓は無菌化された密閉容
器を用いて充填機へ供給される。
Atec カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
洗浄済のゴム栓を滅菌バッグに入れて
オートクレーブ滅菌する場合もある。
59
ゴム栓洗浄滅菌機（例）
ゴム栓洗浄滅菌機
プロセスタンク
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
ゴム栓投入用
リフター
60
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
61
真空凍結乾燥
充填・半打栓されたバイアルを凍結乾燥
機に投入し、凍結→昇華（真空・入熱）に
より、水分（溶剤）を除去する工程。
凍結乾燥した固形物は「ケーキ」と呼ば
れ、患者さんに注射する時に注射針で注
射用水（WFI）で溶解する。
凍結乾燥工程終了後、凍結乾燥機の内
部の棚板によりゴム栓は全打栓される。
イマ・ライフ・ジャパン カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
凍結乾燥機の内部はグレードAと同等の
環境が求められるため、CIP/SIP機能を
備えている場合が多い。
62
凍結乾燥時のバイアルの推移
イマ・ライフ・ジャパン カタログより
充填半打栓
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
凍結
昇華
全打栓
63
凍結乾燥機の入出庫（HEPAカート）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
64
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
65
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
66
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
67
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
68
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
69
凍結乾燥機の入出庫（AGV方式）
AGV
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
凍結乾
燥機３
AGV
整列
装置
払出
装置
充填機
巻締め
機
AGV：Automated Guided Vehicle
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
70
凍結乾燥機の入出庫（コンベヤ方式）
出庫用
プッシャー
出庫用
プッシャー
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
入庫
装置
入庫
装置
充填機
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
巻締め
機
71
コンベヤ－プッシャー方式
出庫用
プッシャー
出庫用
プッシャー
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
入庫
装置
入庫
装置
充填機
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
巻締め
機
72
凍結乾燥機の入出庫（コンベヤ方式）
出庫用
プッシャー
出庫用
プッシャー
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
入庫
装置
入庫
装置
充填機
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
巻締め
機
73
凍結乾燥機の入出庫（コンベヤ方式）
出庫用
プッシャー
出庫用
プッシャー
凍結乾
燥機１
凍結乾
燥機２
入庫
装置
入庫
装置
充填機
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
巻締め
機
74
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
巻締め
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
75
アルミキャップ巻締め
バイアルは全打栓されただけでは密封さ
れたとはみなされない。全打栓されたバ
イアルは、出来るだけ速やかに、アルミ
キャップを巻締めする必要がある。
巻締めは、グレードAの環境もしくは「グ
レードAの空気」で保護されたグレードC
の部屋で行う。
アルミキャップはグレードA環境下で巻締
めを行う場合は滅菌が必要。
ボッシュパッケージングテクノロジー カタログより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
76
アルミキャップ巻締めのゾーニング（例１）
（無菌操作として巻締めを行う場合）
滅菌済みアルミキャップを
無菌的に供給
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
77
アルミキャップ巻締めのゾーニング（例２）
（グレードA空気の保護下で巻締めを行う場合）
非滅菌のアルミキャップを
開放系操作で供給
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
78
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
外観・異物検査
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
79
外観・異物検査
目視可能な異物（不溶性微粒子）や、外
観上の不良が無いかを検査する工程。
液剤の場合は、容器を高速回転→停止
させることで異物を浮遊させて検知する。
凍結乾燥ケーキの場合は、外観の検査
が主流。
日立情報制御ソリューションズ カタログより
検査を行う環境は一般（非クリーンルー
ム）でよい。
自動検査機を採用している場合でも、目
視検査との併用が多い。
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
80
外観・異物検査
アピ HPより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
81
バイアル製剤のフロー例
WFI（水）
原料
開梱
秤量
ﾊﾞｲｱﾙ
ゴム栓
ｱﾙﾐｷｬｯﾌﾟ
開梱
開梱
開梱
洗浄・滅菌
洗浄・滅菌
滅菌
調製
充填・半打栓
ろ過滅菌
凍結乾燥
巻締め
外観・異物検査
包装
包装
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
82
ラベル貼り・包装
検査済のバイアルは、ラベラーにより製
品ラベルを貼付する。
その後、添付文書を入れて各種包装形
態に包装される。
最終出荷形態は段ボール箱とするケー
スが多い。
岩田レーベル HPより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
83
包装ライン
オーエム機械 HPより
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
84
目 次
無菌製剤とは
ガイダンスと清浄度区分
ラミナーブース/RABS/アイソレータ
ゾーニング
主要な製造工程（無菌操作法）
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
85
ご質問がありましたらお願いします
All rights reserved ⓒ 日揮株式会社 無断転載・複写を禁ず
86