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Page 1 (19)日本国特許庁(JP) (12)特 許 公 報(B2) (11)特許番号 特許
JP 5026635 B2 2012.9.12 (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 迅速放出医薬組成物の製造方法であって、工程： （i）ロルノキシカムまたは薬理学的に許容しうるその塩を（ａ）アルカリ物質、（ｂ） 充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と混合して粉末混合物を得 、 （ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、 （iii）かくして得られた湿潤粉末を該粉末中の水分含量が最大５％ｗ／ｗとなるまで室 温を超える温度で乾燥させて第一の粒状組成物を得、 （iv）かくして得られた第一の粒状組成物をふるいにかけ、 10 （v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状組成物を得、 （vi）かくして得られた第二の粒状組成物を圧縮して錠剤とし、ついで （vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングする、 を含み、 該迅速放出医薬組成物は、工程（i）∼（iv）によって得られた粒状組成物に基づいてお り、該粒状組成物は、工程（i）で得られた粉末混合物の平均粒度に比べて最大１００％ 大きく、ふるい分析に供したときに少なくとも９０％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるい を通過するような粒度を有しており、 ロルノキシカムとアルカリ物質とが１：５の比であり、 該迅速放出医薬組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた溶解法Ｉに従って試験 20 (2) JP 5026635 B2 2012.9.12 したときに少なくとも９０％ｗ／ｗのロルノキシカムを該試験の最初の２０分以内に放出 し、その際、該溶解法Ｉは、下記条件： 装置：固形剤型のためのPh.Eur.溶解試験およびＵＳＰ XXIII<711>装置２； 溶解媒体：９００.０ｍｌ溶解媒体； 回転数：１００ｒｐｍ； スターラー：パドル； 溶解媒体の温度：３７℃±０.５℃； 溶解媒体：５０.０ｇの塩化ナトリウムおよび１４１.６ｍｌの濃塩酸を蒸留水に溶解し、 蒸留水で２５Ｌまで希釈する のもとにパドル法により行う 10 ことを特徴とする、方法。 【請求項２】 工程（ii）を、湿潤練合と湿潤休止との間隔をあけて行う、請求項１に記載の方法。 【請求項３】 工程（i）に使用するアルカリ物質が、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸 化マグネシウム、アルミン酸メタ珪酸マグネシウムおよびそれらの混合物から選ばれる、 請求項１または２に記載の方法。 【請求項４】 充填剤が、乳糖、糖誘導体、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシ ウムおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項１ないし３のいずれかに記載 20 の方法。 【請求項５】 工程（ii）に使用する水性媒体が水および有機溶媒を含む溶媒である、請求項１ないし ４のいずれかに記載の方法。 【請求項６】 有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブ タノール、２−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、１−ペンタノール、２ −ペンタノール、３−ペンタノール、イソ−ペンタノール、tert−ペンタノールおよびそ れらの混合物から選ばれる水と相溶性の溶媒である、請求項５に記載の方法。 【請求項７】 30 水性媒体中の該有機溶媒の濃度が、０％ｖ／ｖ∼９５％ｖ／ｖである、請求項６に記載 の方法。 【請求項８】 工程（ii）を、通常の高剪断ミキサーで行う、請求項１ないし７のいずれかに記載の方 法。 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれかに記載の方法によって製造した組成物の、哺乳動物におけ る急性の痛みを速やかに軽減するための医薬の製造のための使用。 【発明の詳細な説明】 【０００１】 40 （技術分野） 本発明は、治療効果および／または予防効果の相対的に速いまたは迅速な開始を得るため の、治療上および／または予防上有効な量の活性物質（または医薬物質）の投与用の経口 改変放出医薬組成物に関する。本発明による改変放出医薬組成物中に含まれる医薬物質は 、酸性条件下、すなわち胃内に存在するのと同様の条件下で非常に低い溶解度を有する医 薬物質および／または約５.５未満、たとえば約４∼約５の範囲のｐＫａ値を有する医薬 物質が適している。本発明の医薬組成物は、２つの重要な要件が得られるような仕方でデ ザインされている、すなわち、（i）本発明の医薬組成物が酸性条件下で医薬物質を非常 に速く放出し、それによって該医薬物質が溶解するようになり、従って胃への入り口に殆 どさしかかるや直ちに吸収のために利用されること、および（ii）本発明による医薬組成 50 (3) JP 5026635 B2 2012.9.12 物の機械的強度が充分に高くて医薬組成物の通常の取り扱いに耐えることができ、当業者 によりよく知られた伝統的なコーティング装置を用いて該組成物をコーティングすること ができること。本発明による組成物は、たとえば、急性の痛みまたは穏やかなものから中 くらいのものまでの痛みに関連して、治療効果および／または予防効果の速い開始が望ま れる場合に使用するのに適している。従って、適当な治療上および／または予防上の活性 物質は、とりわけ非ステロイド系抗炎症医薬物質（以下のように略される：ＮＳＡＩＤ物 質またはＮＳＡＩＤ）として示される医薬物質のクラスに認められる。 【０００２】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 10 医薬物質を即時放出（immediate release）すべくデザインした医薬組成物は当該技術分 野で知られている。 しかしながら、一般に、医薬物質の即時放出を可能にすべく記載されている類の組成物の 背後にある理論的根拠は、伝統的な調剤法（たとえば、（i）水中での崩壊時間が最大で 約３０分である平板錠剤（plain tablets）、（ii）伝統的に調剤した顆粒剤（granulate ）または（iii）医薬物質自体の緩い（loose）粉末）を用いることである。そのようにす ることにより、組成物の即時放出部分は平板錠剤調合物などに対応する仕方で医薬物質を 放出することを意図しており、そのような意味合いにおける「即時」なる語は医薬物質の 放出が徐放組成物からの放出よりも速いことを示すことを意図している。いわゆるSplash DoseR、FlashDoseRおよびFlashtabsRの開発は、非常に速い崩壊時間を得ることに着目し 20 た医薬組成物の例である。そのような調合物は胃腸管で容易に可溶な医薬物質に使用する には適しているが、溶解度の低い医薬物質に関連する問題は基本的に解決されない。 【０００３】 とりわけ医薬物質が約１∼約３のｐＨ、すなわち胃内のｐＨに対応するｐＨを有する酸性 媒体中で低い溶解度を有する場合には、伝統的な調合法では適当な速い崩壊時間を有する が酸性条件下では該医薬物質の適当な速い溶解速度を必ずしも有しない医薬組成物へと導 くであろう、すなわち、平板錠剤は顆粒に速やかに崩壊するであろうが酸性条件下での該 組成物および／または崩壊した該組成物からの該医薬物質の溶解は該医薬物質自体の溶解 特性のために不適当に低いであろう。吸収に関して医薬物質の有効性（availability）、 すなわち循環系への移行は、溶解した形態で医薬物質が存在することに依存している。な 30 ぜなら、溶解した物質のみが胃腸管中の粘膜を通過できると一般に受け入れられているか らである。それゆえ、速い初期の吸収を可能にして真に速いまたは即時の治療応答が得ら れるように酸性の条件下でも医薬物質の溶解が適切に速いことが重要である。 【０００４】 弱い酸である医薬物質については、真に速い治療効果を達成するために既に酸性条件下に ある医薬物質の適切なバイオアベイラビリティーを確保することが非常に重要である。し かしながら、速い効果の組合せの達成に関連して開示されている種々のアプローチは上記 要因をすべて考慮に入れているわけではないので、治療効果の真に速やかな開始を可能に する組成物を開発する必要性が存在する。この目的のため、本発明者らはとりわけ通常Ｎ ＳＡＩＤと称される医薬物質のクラスに属する医薬物質を含む組成物に焦点を当てたが、 40 酸性媒体中で低い溶解度および／または約５.５未満のｐＫａを有する他の医薬物質も同 様に本発明による組成物に使用するのに適している。 【０００５】 さらに、急性の痛み、穏やかなものから中くらいのものまでの痛みおよび／または炎症状 態および／または関連状態を患う患者は、ＮＳＡＩＤ物質の治療効果の速やかな開始を可 能とする投与量および調合物を非常にしばしば必要とする。投与剤型からの放出は、安全 で予測可能で信頼のおけるものでなければならない。さらに、技術的な観点から、組成物 からの活性医薬物質の放出速度および放出パターンは該組成物の貯蔵寿命を通じて有意に 変化してはならない。放出速度および／または放出パターンの変化は組成物のインビボで の性能に有意の影響を及ぼす。 50 (4) JP 5026635 B2 2012.9.12 【０００６】 活性医薬物質の迅速な放出を意図した従来の組成物（たとえば、日本特許第３３４９１／ ９０を参照）を試験したとき、本発明者らは得られる放出速度および錠剤の堅固さ（robu stness）に関して問題を明らかにした。それゆえ、活性物質の迅速な放出に適した医薬組 成物の開発は、驚くべきことに一方で通常の取扱いに耐えられる充分な堅固さを有し（す なわち、充分な機械的強度を有し）、他方で酸性の水性媒体中での活性医薬物質の速い放 出と溶解を可能とする組成物のバランスであると思われる。 【０００７】 （その解決方法） それゆえ、本発明の目的は、投与したときに活性医薬物質を循環系に速やかに送達するの 10 に有用な経口で使用するための医薬組成物を提供することである。 一つの側面において、本発明は、０.１Ｎ塩酸中、室温で最大約０.１％ｗ／ｖの溶解度を 有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速放出医薬組成物 であって、 該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供したときに 少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふ るいを通過するような粒度を有する粉末に基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒 状（particulate）組成物を生成し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少なく 20 とも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、 少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少 なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは 少なくとも約９５％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有してお り、 該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解法Ｉに従っ て試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最初の２０分以内に放 出するものである ことを特徴とする組成物に関する。 【０００８】 30 他の側面において、本発明は、０.１Ｎ塩酸中、室温で最大０.１％ｗ／ｖの溶解度を有す る治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速放出医薬組成物であ って、 該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含む粉末を、粒状組成物の粒子の 平均粒度が該水性媒体に接触する前の粉末の平均粒度に比べて最大約１００％大きいよう な仕方で水性媒体と接触させることによって得られる粒状組成物の形態であるかまたは該 粒状組成物に基づいており、 該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解法Ｉに従っ て試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最初の２０分以内に放 出するものである 40 ことを特徴とする組成物に関する。 【０００９】 好ましい態様において、本発明の組成物は、上記試験の最初の２０分以内に該組成物中に 存在する全活性医薬物質の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約６０％ｗ／ ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ 、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、 少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少 なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗを放出する。 【００１０】 他の側面において、本発明は本発明による組成物の調製方法に関し、該方法は、工程： 50 (5) JP 5026635 B2 2012.9.12 （i）治療上および／または予防上活性な物質を（ａ）アルカリ物質、（ｂ）結合特性を 有する充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と混合して粉末混合 物を得、 （ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、 （iii）かくして得られた湿潤粉末を本明細書において規定されるように該粉末中の水分 含量が最大約５％ｗ／ｗとなるまで室温を超える温度で乾燥させて第一の粒状混合物を得 、 （iv）かくして得られた第一の粒状混合物をふるいにかけ、 （v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状混合物を得、 （vi）任意に、かくして得られた第二の粒状混合物を圧縮して錠剤とし、ついで 10 （vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングする を含む。 【００１１】 さらに他の側面において、本発明は、本発明による迅速放出組成物の形態中の治療上およ び／または予防上活性な医薬物質の有効量を患者に投与することを含む、急性の痛みおよ び／または穏やかなまたは中くらいの痛みの治療および／または予防方法に関する。 【００１２】 上記のように、０.１Ｎ塩酸中、室温での治療上および／または予防上活性な物質の溶解 度は、最大約０.１％ｗ／ｖの溶解度、たとえば最大約０.０５％ｗ／ｖ、最大約０.０１ ％ｗ／ｖ、最大約０.００９％ｗ／ｖ、最大約０.００８％ｗ／ｖ、最大約０.００７％ｗ 20 ／ｖ、最大約０.００６％ｗ／ｖ、最大約０.００５％ｗ／ｖ、最大約０.００４％ｗ／ｖ 、最大約０.００３％ｗ／ｖ、最大約０.００２％ｗ／ｖまたは最大約０.００１％ｗ／ｖ である。 【００１３】 治療上および／または予防上活性な物質、たとえばロルノキシカム（lornoxicam）の溶解 度は０.１Ｎ ＨＣｌ（０.１Ｎ塩酸の水溶液）中で＜１ｍｇ／１００ｍｌであるので、本 発明者らはたとえばＮＳＡＩＤ物質を遊離の形態または伝統的な調剤の形態で配合しても 酸性条件下で所望の迅速な放出をもたらしてインビボでの治療効果の速い開始を可能とす ることはないことを見出した。 【００１４】 30 さらに酸性条件下での溶解度とは無関係に、０.１Ｎまたは０.０７Ｎ ＨＣｌ中で非常に 低い溶解速度を有する活性医薬物質を含む組成物もまた、活性医薬物質の迅速な放出およ び溶解を得ることに関して問題となる。従って、本発明による組成物は、本明細書に記載 する溶解試験Ｉにより試験したときに最大５０％ｗ／ｗの量の活性物質が試験の最初の２ ０分以内に溶解することを可能にする溶解速度を有する治療上および／または予防上活性 な物質を含んでいるのが好ましい。 【００１５】 しかしながら、活性医薬物質（たとえばＮＳＡＩＤ物質など）の迅速な溶解は、放出が伝 統的な組成物に比べて遥かに速くなるように放出速度を操作すべく特別の手段が施されて いる調合物中に医薬物質が配合されていることを条件として、酸性条件下で起こるであろ 40 う。それゆえ、本発明者らは、活性医薬物質が（i）０.１Ｎ塩酸中で非常に低い溶解度を 有するか、（ii）非常に低い溶液かい速度を有するか、または（iii）約５.５未満、たと えば最大約５.３、最大約５.２、最大約５.０で、たとえば約３.４∼約５.０の範囲、約 ４.０∼約５.０の範囲のｐＫａを有する場合には、伝統的な組成物からの放出速度を調節 する必要があることを見出した。それゆえ、速い放出の組成物は適当な速い放出速度を達 成するためには放出に関して手を加える必要がある。 【００１６】 本発明者らは驚くべきことに上記に記載したような活性医薬物質を含む迅速放出組成物を 得るために活性医薬物質をある条件下でアルカリ物質と接触させる必要があることを見出 した。さらに、製造の成功、すなわち錠剤の一般的要件を満たした錠剤は、たとえば炭酸 50 (6) JP 5026635 B2 2012.9.12 水素ナトリウムの単なる添加（日本特許第３３４９１／９０（大正）に記載されているよ うに）のみならず以下のパラメーターにも依存する： １．活性医薬物質とアルカリ物質との接触条件（接触時間、エネルギーの投入量および接 触媒体） ２．「結合特性を有する充填剤」と称する物質の配合 ３．結合特性を有する充填剤の平均粒度 ４．活性医薬物質とアルカリ物質とを水性媒体に接触させた後、組成物をたとえば錠剤に 製造する前に得られる粒状材料の平均粒度または粒度（ふるい分析から得られる） ５．活性医薬物質とアルカリ物質とを水性媒体に接触させた後、組成物をたとえば錠剤に 製造する前に得られる粒子の多孔性。本発明者らは粒度が特許請求されているほど小さく 10 なくとも適当な放出特性を得ることが可能であることをある場合に見出した。しかしなが ら、そのような場合では粒子の多孔性が迅速な放出を可能とするほど充分に高いか、ある いは粒子の堅固さが低い。 【００１７】 本明細書の実験セクションで種々のプロセスパラメーターが結果として得られる組成物の 特性に及ぼす影響を示してある。これら実験からの包括的な結論は、迅速放出組成物を得 るためには活性医薬物質とアルカリ物質との接触条件を制御することが最大に重要である ということである。さらに、良好な貯蔵寿命を有する組成物を得るためにはこの接触を組 成物の製造の間に行う必要があることも示されている（実施例１２を参照。実施例１２に は、活性医薬物質とアルカリ物質との接触を製造前に行った場合には貯蔵寿命が短縮され 20 ることが示されている）。さらなる研究は、適当な放出が活性医薬物質とアルカリ物質と の接触後に得られる粒状材料の粒度を制御した場合にのみ得られることを示している（し かしながら、上記で説明したように、粒状材料の多孔性を増大させるかまたは粒子の堅固 さが低減されるならば粒度の要件はそれほど厳格なものではない）。言い換えるならば、 活性医薬物質とアルカリ物質とのその場での接触が制御された条件下で起こることを保証 することが活性物質の放出に関して最大に重要である。この接触は、活性医薬物質および アルカリ物質、および任意に結合特性を有する充填剤および他の薬理学的に許容しうる賦 形剤を含む粉末混合物に水性媒体を加えることにより行う。そのような媒体の添加は、粉 末混合物が湿式造粒法に供する場合と同様の手順により行う。しかしながら、本発明者ら は、水性媒体の適用およびそれに関与するプロセスが、その結果得られる粒状混合物が伝 30 統的な顆粒、すなわち使用した物質の粒子から構築される塊状物ではないような仕方で制 御されなければならないことを見出した。通常、造粒プロセスの間に粒度は少なくとも１ .５の係数で増大し、２００∼５００％の増大が観察される。しかしながら、塊状物が大 部分で生じるようであれば、粒状混合物の平均粒度は放出速度に負の影響を及ぼすほど大 きくなるであろう。 さらに、水性媒体の組成は重要で決定的なファクターである（下記参照）。 【００１８】 上記調合要件の結果として、本発明者らは本発明による組成物の製造が、たとえ湿式工程 が含まれるとしても乾燥造粒および／または乾燥圧縮に適したプロセスとみなされるべき であることを見出した。迅速な放出および適切な実質的に堅固な組成物の両者を得ること 40 に関して適当な結果を得るためには、賦形剤の性質と活性物質およびアルカリ物質の水性 処理とのバランスが非常に重要であることが考えられる。たとえば活性物質および炭酸水 素ナトリウムを含有する単なる気泡性（effervescent）錠剤は制御された迅速放出をもた らさないであろうと思われる。なぜならそのような錠剤を１杯のグラスに溶解したときに 生じる二酸化炭素は速やかな崩壊はもたらすであろうが速やかな溶解はもたらさないだろ うからである。もっともありそうなのは、崩壊はあまりにも速やかであるため個々の成分 （たとえば、活性物質およびアルカリ物質）が互いに実質的な影響を及ぼすことはない。 活性物質およびアルカリ物質を制御された水性処理に供することにより、この処理の間の 二酸化炭素の生成はある程度起こるが気体生成がなくなることはないと思われる。それゆ え、錠剤が胃内で崩壊したときに残留二酸化炭素が生成され、この二酸化炭素が錠剤の一 50 (7) JP 5026635 B2 2012.9.12 層理想的な崩壊を可能とし、その結果、活性物質の迅速な溶解にとって好ましい胃内での 局所的な条件が生じる。それゆえ、粒子の微細環境でのｐＨ値の局所的な増大が考えられ る。 【００１９】 本発明による組成物は、粒状組成物の形態またはたとえば錠剤、カプセル剤、サシェ剤な どの単位投与剤型組成物の形態などの固形組成物の形態であってよい。 上記のように本発明による組成物の調製に関するプロセスは制御する必要がある。それゆ え、活性医薬物質をアルカリ物質に接触させることが重要である。アルカリ物質は、たと えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マ グネシウムまたはアルミン酸メタ珪酸マグネシウム（magnesium metasilicate aluminate 10 ）またはそれらの混合物などの制酸剤または制酸剤様物質であってよい。反応媒体は典型 的に水および有機溶媒を含む溶媒である。有機溶媒は、水と相溶性の溶媒、たとえばエタ ノール、メタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタ ノール、tert−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、 イソ−ペンタノールおよびtert−ペンタノールのような分枝鎖または非分枝鎖の低級（Ｃ １∼Ｃ５）脂肪族アルコールおよびそれらの混合物である。 【００２０】 使用した溶媒中の有機溶媒の濃度は、通常、約０％ｖ／ｖ∼約９５％ｖ／ｖ、たとえば約 １０％ｖ／ｖ∼約９０％ｖ／ｖ、約１０％ｖ／ｖ∼約８０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ∼約 ７０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ∼約６０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ∼約５０％ｖ／ｖ、約 20 ２０％ｖ／ｖ∼約４０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ／ｖ∼約３０％ｖ／ｖ、たとえば約２５％ｖ ／ｖである。 【００２１】 特に適した有機溶媒は約０％ｖ／ｖ∼約９５％ｖ／ｖの濃度のエタノールである。本発明 者らは、水とエタノールとを約１：５０∼約１：１の容量比で含む接触媒体、すなわち水 性媒体が適しており、この比は約１：１０∼約１：１、たとえば１：２または１：３であ るのが好ましいことを見出した。そのような水性媒体は水とエタノールのみを含んでいて もよいしまたは他の溶媒をも含んでいてよい。 【００２２】 接触は一般に外部から加熱することなく行うが、もちろんプロセスをスピードアップする 30 ために加熱してもよい。接触を行った結果、コンジュゲート、付加物または塩または部分 塩が生成されるが、この特別の問題を明らかにするために研究を続行中である。いかなる 意味においても限定されるものではないが、現在のところ、生成されたコンジュゲートま たは付加物は上記工程（i）に使用した治療上および／または予防上活性な物質とアルカ リ物質との反応により生成した塩または複合体の形態であると考えられる。 【００２３】 活性医薬物質とアルカリ物質とがこれら２つの成分の間で水性接触が生じない条件下（す なわち非水性の条件下）で処理された場合には、本発明者らはその結果得られる組成物が 該組成物からの活性医薬物質の放出に関して本明細書に記載した要件を満たさないことを 見出した。 40 【００２４】 本発明による組成物に使用する制酸剤様物質の平均粒度は、（原料材料として）通常、最 大約２５０μｍ、たとえば最大約２２５μｍ、最大約２００μｍ、最大約１７５μｍ、最 大約１５０μｍ、最大約１４５μｍ、最大約１４０μｍ、最大約１３５μｍ、最大約１３ ０μｍ、たとえば約２０μｍ∼約２５０μｍの範囲、約４０μｍ∼約２００μｍの範囲、 約６０μｍ∼約１７５μｍの範囲、約８０μｍ∼約１５０μｍの範囲または約１００μｍ ∼約１２０μｍの範囲である。 【００２５】 活性医薬物質との適当な接触を可能にするためのアルカリ物質の使用に加えて、本発明に よる組成物における他の重要な成分は、通常の取扱いおよび任意に組成物の通常のコーテ 50 (8) JP 5026635 B2 2012.9.12 ィングを可能にすべく組成物に必要な機械的強度を付与する成分である。本明細書ではそ のような成分は「結合特性を有する充填剤」と称する。本明細書の実施例に示すように、 そのような成分を含まない組成物またはそのような成分を含むが適当でない粒度のものを 含む組成物は、軟らかすぎる、すなわち機械的強度（破砕および粉砕強度）が不充分なた め患者が使用するに際して通常持ちこたえなければならない錠剤の取扱いに耐えられない であろう。 【００２６】 本発明による組成物に使用する結合特性を有する適当な充填剤の例は、たとえば、乳糖（ たとえば、TabletoseR、PharmatoseRなど）、糖誘導体（たとえば、マンニトール、ソル ビトールなど）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ５(ＰＯ４) 10 R ３ＯＨ）、リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）（たとえば、Di-Cafos R R 、Di-TabR、Em compress 、Pharmacompress など）などおよび／またはそれらの混合物である。 【００２７】 本明細書の実験セクションでは結合特性を有する充填剤としてリン酸水素カルシウムを用 い、得られた結果は調製した錠剤の機械的強度が使用したリン酸水素カルシウムの粒度に 依存することを示している。粒度が小さすぎたりまたは大きすぎたりすると軟らかすぎて 患者による通常の取扱いに耐えられない錠剤が得られるであろう。 【００２８】 それゆえ、原料材料としての結合特性を有する充填剤は、通常、最大約１４０μｍ、たと えば最大約１３０μｍ、最大約１２０μｍ、最大約１１０μｍ、最大約１００μｍ、最大 20 約９０μｍ、最大約８０μｍ、最大約７０μｍ、最大約６０μｍ、最大約５０μｍ、最大 約４０μｍ、最大約３５μｍ、最大約３０μｍまたは最大約２５μｍ、たとえば約１０μ ｍ∼約８０μｍの範囲、または約１０∼約６５μｍの範囲、たとえば１５∼５５μｍの平 均粒度を有する。 【００２９】 粒度に関する上記議論に従えば、本発明による組成物の調製のためのプロセス中の上記工 程（ii）は、工程（i）に使用した治療上および／または予防上活性な物質とアルカリ物 質との接触を可能するには充分だが同時に混合の間の大量の塊状物の生成を回避すべく充 分に低いエネルギー投入量を用いた通常の高剪断ミキサーで行う。 【００３０】 30 それゆえ、本発明による組成物において活性医薬物質とアルカリ物質（たとえば結合特性 を有する充填剤などの他の配合成分を含む）との接触後に得られる粒状混合物の粒子の平 均粒度は、水性媒体中での反応前の粉末混合物の平均粒度よりも最大約１００％大きい。 さらに詳細には、粒状組成物の粒子の平均粒度は水性媒体中での反応前の粉末混合物の平 均粒度よりも最大約９０％、たとえば最大約８０％、最大約７５％、最大約７０％、最大 約６５％、最大約６０％、最大約５５％または最大約５０％大きい。 【００３１】 粒状混合物の粒度はまた、ふるい分析で得られた結果によって表され、すなわち粒子の少 なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ 40 、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗま たは少なくとも約９５％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過する。水性媒体と接触する前 にも、粉末の粒度はまたふるい分析で得られた結果によって表され、すなわち粒子の少な くとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ 、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、 少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過 する。 【００３２】 活性医薬物質とアルカリ物質（たとえば結合特性を有する充填剤などの他の配合成分を含 む）との接触後に得られる粒状組成物の粒子の平均粒度に関しては、それは水性媒体での 50 (9) JP 5026635 B2 2012.9.12 反応後に（適切な場合はいつでも）最大約２５０μｍ、たとえば最大約２４０μｍ、最大 約２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２１０μｍ、最大約２００μｍ、最大約１９０ μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１７５μｍ、最大約１５０μｍ、最大約１２５μｍ、最 大約１００μｍ、最大約９０μｍ、最大約８０μｍまたは最大約７５μｍである。 【００３３】 上記のように、本発明による組成物は充分な機械的強度を有するため、破壊または他の仕 方で破砕されることなく通常の取扱いおよび通常のコーティング装置でのコーティングに 供することができる。それゆえ、９.５ｍｍの直径を有する錠剤の形態の本発明による組 成物は、Ph. Eur.に従って粉砕強度試験に供したときに少なくとも約５０Ｎ、たとえば少 なくとも約６０Ｎ、少なくとも約７０Ｎ、少なくとも約８０Ｎ、たとえば約６０∼約１４ 10 ０Ｎの範囲、約７０∼約１２０Ｎの範囲または約７５∼約１１０Ｎの範囲、たとえば約８ ０∼約１００Ｎの粉砕強度を有する。９.５ｍｍ以外の直径を有する錠剤に関しては、当 業者はいかなる粉砕強度値が適切かわかるであろう。 【００３４】 本発明による組成物に所望の機械的強度を付与することに関して重要な成分は（もしも組 成物が錠剤の形態にあるならば）、上記のように結合特性を有する充填剤である。それゆ え、本発明による組成物は、Ph. Eur.に従って粉砕強度装置で結合特性を有する充填剤を 含まない組成物として試験した場合には、約４５Ｎ未満、たとえば約３０Ｎ未満、約２５ Ｎ未満、約２０Ｎ未満、約１５Ｎ未満または約１０Ｎ未満の粉砕強度を有すると思われる 。 20 【００３５】 （i）本発明による組成物に使用した活性医薬物質の実質的な崩壊を回避するため、およ び（ii）本発明による組成物の耐用寿命を通じて該組成物からの活性医薬物質の実質的に 一定の放出速度を可能とするために、組成物中の水分含量はＬＯＤ（乾燥減量）法（ＩＲ 乾燥器、７０℃で３０分間）による決定で最大約５％ｗ／ｗ、たとえば最大約４％ｗ／ｗ 、最大約３％ｗ／ｗ、最大約２％ｗ／ｗ、最大約１.５％ｗ／ｗ、最大約１.３％ｗ／ｗ、 最大約１.１％ｗ／ｗ、最大約１.０％ｗ／ｗまたは最大約０.９％ｗ／ｗである。 【００３６】 本明細書に用いた術語のうちの選択した術語の定義 本明細書において使用する「改変放出組成物」なる語は、薬剤の放出が従来のものとは異 30 なる組成物として定義される。放出速度は、言い換えれば制御されるのであり、たとえば 調合パラメーターを変えることにより放出速度を操作することができる。「改変（modifi ed）」なる語はしばしば持続したとの意味で用いられるが、この語は長期のまたは持続し た効果に限られるものではない。「改変」なる語はまた、通常予測されるよりも速やかな 放出が得られるような仕方で放出速度が操作される状況をも包含する。それゆえ、本明細 書において「速やかな（quick）」、「速い（fast）」および「促進された（enhanced） 」放出並びに「制御された（controlled）」、「遅延した（delayed）」、「持続性の（s ustained）」、「持続した（prolonged）」、「長期の（extended）」および当業者によ く知られた他の同義語は「改変」なる語により包含されるが、本発明に関しては「改変放 出」なる語は「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された放出」として理解され 40 る。 【００３７】 本明細書において改変放出なる語は、活性成分の放出速度または放出場所を改変すべく（ Ph. Eur. 97）別個にまたは一緒にデザインされた薬理学的に許容しうる賦形剤および／ または特定の手順を用いて調製した、コーティングしてもコーティングしなくともよい組 成物をいう。 本明細書において「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された放出」なる語は、 活性成分の放出および活性成分のその後の吸収が速い改変放出組成物をいう。さらに詳細 には、「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された放出」なる語は、組成物を本 明細書に記載する溶解試験Ｉに供したときに活性物質の少なくとも約５０％ｗ／ｗが試験 50 (10) JP 5026635 B2 2012.9.12 の最初の２０分以内に溶解することをいう。 【００３８】 本明細書において「投与単位」なる語は、単回投与単位、たとえばカプセル剤、錠剤、サ シェ剤または当該技術分野で知られた他の適切な剤型をいう。投与単位は複数の単位また は個々の単位を表し、技術の一般水準に従ってカプセル剤、錠剤、サシェ剤などであって よい。 「バイオアベイラビリティー」なる語は、改変放出組成物から吸収される薬剤の速度およ び程度を示す。 「ＮＳＡＩＤ」または「ＮＳＡＩＤ物質」なる語は、本明細書において非ステロイド系抗 炎症医薬物質および薬理学的に許容しうるその塩、プロドラッグおよび／または複合体並 10 びにそれらの混合物に属する一群の薬剤を示すのに用いる。 本明細書において言及する治療クラスは、ＡＴＣ（Anatomical Therapeutic Chemical） 分類系による。 【００３９】 活性医薬物質 以下に本発明による組成物に配合することのできる活性医薬物質の例を記載する。言及す る活性医薬物質の大部分は弱酸、すなわち約５.５未満、たとえば約３.０∼約５.５の範 囲または約４.０∼約５.０の範囲のｐＫａ値を有する物質である。このことと関連して、 ロルノキシカムのｐＫａは約４.７であり、ナプロキセンは約４.２であり、インドメタシ ンは約４.５であり、アセチルサリチル酸は約３.５である。さらに、上記のような活性医 20 薬物質（すなわち、最大約５.５または約５.０のｐＫａ値を有する弱酸）は、一般にその ｐＫａ値未満のｐＨを有する媒体中では低い溶解度を有する。例としてロルノキシカムの 溶解度は０.１Ｎ ＨＣｌに対応するｐＨで室温で約１ｍｇ／１００ｍｌ未満であり、アセ チルサリチル酸、インドメタシンおよびナプロキセンなどの活性医薬物質は水および０. １Ｎ ＨＣｌ中、室温では実際上不溶性の物質とみなされている。循環系にアクセスする ための活性医薬物質の溶解度および利用性に関連した議論からは、組成物からの活性医薬 物質の放出（溶解）は、たとえ該活性医薬物質が該媒体中で非常に低い溶解度を有する場 合であっても酸性条件下、たとえば０.１Ｎ ＨＣｌ中で速やかでなければならない。 【００４０】 本発明による組成物に使用するのに適した活性医薬物質の適切な例は、一般に弱酸性物質 30 、たとえばパラセタモールおよび／またはＮＳＡＩＤ物質、具体的には、 − アミノアリールカルボン酸誘導体、たとえば、エンフェナム酸、フルフェナム酸、イ ソニキシン、メルコフェナム酸、メフェナム酸、モルニフルメート、ニフルム酸、および トルフェナム酸、 − アリール酢酸誘導体、たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アムフェナク、 ブロムフェナク、シンメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェンチアザク、グルカ メタシン、インドメタシン、ロナゾラク、メチアビン酸、オキサメタシン、ピラゾラク、 プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、およびゾメピラク、 − アリールカルボン酸、たとえばケトロラクおよびチノリジン、 − アリールプロピオン酸誘導体、たとえば、アルミノプロフェン、ベルモプロフェン、 40 カルプロフェン、デキシブプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサ プロフェン、フルロビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、ケトプロフェン、 ロクソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、プロチジン酸、 およびチアプロフェン酸、 − ピラゾール類、たとえばエピリゾール、 − ピラゾロン類、たとえばベンズピペリロン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン 、フェニルブタゾン、およびラミフェナゾン、 − サリチル酸誘導体、たとえばアセトアミノサロール、アセチルサリチル酸、ベノリレ ート、エステリサレート、フェンドサール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル 酸リシン、サリチル酸モルホリン、パラサルミド、サラミド酢酸およびサラサレート、 50 (11) JP 5026635 B2 2012.9.12 − チアジンカルボキサミド類、たとえばアムピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシ カム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカム、 − 他のもの、たとえばブシラミン、ブコローム、ブマジゾン、ジフェレンピラミド、ジ タゾール、エモルファゾン、ナブメトン、ニメスリド、プロクアゾンおよびピロキシカム （たとえば、ベータシクロデキストリン複合体の形態にて） である。 【００４１】 市場の観点からは、とりわけ以下のＮＳＡＩＤが興味深い：ロルノキシカム、ジクロフェ ナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ピロキシカム（ベータシクロデキス トリン）、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、アセクロフェナク、インドメ 10 タシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフルメート、メロキシカム、フルロビプロフ ェン、チアプロフェン酸、プログルメタシン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラ ク、トルフェナム酸、スリンダク、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、 アセチルサリチル酸、デキシブプロフェンおよび薬理学的に許容しうるその塩、複合体お よび／またはプロドラッグおよびそれらの混合物。 他の適切な活性医薬物質は、ＣＯＸ−２（ＣＯＸはシクロオキシゲナーゼの略語である） 阻害剤、たとえばセレコシブおよびフロスリドである。 【００４２】 現在のところ、最も好ましい医薬物質はロルノキシカムおよび薬理学的に許容しうるその 塩、複合体およびプロドラッグである。ロルノキシカムは本発明による組成物中に単独の 20 医薬物質としてまたは他の医薬物質とともに配合できる。 本発明の迅速放出組成物がＮＳＡＩＤ物質を治療上活性な成分として含む場合には、該活 性医薬物質の量は重量で１∼約１６００ｍｇに対応するものである。あるいは、剤型は薬 理学的に許容しうるその塩をモル等価量で含んでいてよい。剤型は、実質的に等価な治療 効果を奏する適当な量を含んでいる。 【００４３】 上記活性物質は本発明による組成物中に（i）唯一の医薬物質として、または（ii）少な くとも一つの他の活性医薬物質、たとえばＮＳＡＩＤ物質とともに配合することができる 。 これに関連して適切な物質は、たとえば抗鬱剤、オピオイド、プロスタグランジンアナロ 30 グ（たとえば、ミソプロストール）、グルココルチコステロイド、細胞増殖抑制剤（たと えば、メトトレキセート）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（たとえば、シメチジン、ラニチ ジン）、プロトンポンプ阻害剤（たとえば、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソ プラゾール）、制酸剤、フロセミド、アセトアミノフェン（パラセタモール）、ペニシラ ミン、スルファサラジンおよび／またはオーラノフィン、および適切な場合はいつでも、 薬理学的に許容しうるその塩、複合体および／またはプロドラッグおよびそれらの混合物 である。 【００４４】 本明細書において「抗鬱剤」なる語は、三環系抗鬱剤並びに他の抗鬱剤およびそれらの混 合物を含む。抗鬱剤の薬理学的に許容しうるその塩および／または複合体もまた抗鬱剤の 40 定義に含まれる。それゆえ、本明細書において「抗鬱剤」なる語は、種々の程度に抗鬱特 性および／または神経性の痛みおよび／または幻痛の改善または治療に関連して適当な特 性を有する一群の薬剤を指すのに用いる。本明細書において「抗鬱剤」なる語は主として クラスＮｏ６からまたは以下の薬剤分類からの物質を包含する：抗肥満薬を除く精神興奮 薬；内因性および外因性の抑鬱の治療に使用する物質を含む抗鬱／胸腺興奮薬（thymoana leptics）、たとえばイミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、オキシプラ モールおよびＭＡＯ−阻害物質；リチウム；精神安定薬との薬剤の併用；精神および身体 活動を増大させ、疲労抑圧刺激作用を有する薬剤を含む精神興奮薬（psychostimutants） 、たとえばフェンチリン、フェンカムファミン、メチルフェニデート、アンフェタミン； 精神抑制薬−精神興奮薬の併用；精神向性薬（nootropics）（中枢神経系の統合機能に対 50 (12) JP 5026635 B2 2012.9.12 して選択的な作用を有するといわれている精神活性薬のクラスに属する）。 【００４５】 それらの作用は、とりわけ知的機能、学習および記憶と関係するといわれている。ヌート ロピックスは、ピラセタム、ピリチノール、マレイン酸ピリスクシデアノール、メクロフ ェノキセート、シプロデネートおよびそれらと他の物質（血管拡張作用を有する製品（治 療クラスＣ０４Ａを参照）は除く）との組合せを含有する製剤を含む。強心配糖体との組 合せは治療クラスＣ０１Ａに分類され、神経緊張薬（neurotonics）、および上記に分類 されない製品、たとえば、ブシイブチアミン、デアノールおよび誘導体、ＧＡＢＡ、ＧＡ ＢＯＢ、Ｎ−アセチルアスパラギン酸グルタミン酸およびその塩、カバイン、リン脂質、 スクシノジナイトレートを含む単一または組合せ製品を含むその他の製品。 10 【００４６】 現在のところ最も興味深い医薬物質は三環系抗鬱剤に属する。抗鬱剤の適切な例は：三環 系抗鬱剤、たとえばジベンズアゼピン誘導体、たとえばカルピプラミン、クロミプラミン 、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、イミプラミンパモエート、ロフ ェプラミン、メタプラミン、オピプラモール、キノプラミン、トリミプラミン；ジベンゾ シクロヘプテン誘導体、たとえばアミトリプチリン、アミトリプチリンとクロルジアゼポ キシド、アミトリプチリンとメダゼプラム、アミトリプチリンとプリジノール、アミトリ プチリンとペルフェナジン、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、シクロベンザ プリン、デメキシプチリン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリンとジアゼパム、ノルト リプチリンとペルフェナジン、ノルトリプチリンとフルフェナジン、ノルトリプチリンと 20 フルペンチキソール、ノキシプチリン、プロトリプチリン；ジベンゾキセピン誘導体、た とえばドキセピン；および他の三環系抗鬱剤、たとえばアジナゾラム、アモキサピン、ジ ベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドスレピンとジアゼパム、ドチエピン、フルア シジン（フルオラシジン、トラシジン）、イプリンドール、マプロチリン、メリトラセン 、メリトラセンとフルペンチキソール、ピゾチリン、プロピゼピン、およびチアネプチン ；他の抗鬱剤、たとえば５−ヒドロキシトリプトファン、アデメチオニン、アムフェブタ モン、塩酸アムフェブタモン、アミネプチン、塩酸アミネプチン、アミスルプリド、塩酸 フルオキセチン、フルオキセチン、ヒペリシン、炭酸リチウム、塩酸セルトラリン、セル トラリン、セントジョーンズ麦汁乾燥エキス、マレイン酸トリミプラミン、臭化水素酸シ タロプラム、クロミプラミンクロライド、塩酸クロミプラミン、ｄ−フェニルアラニン、 30 デメキシプチリン、塩酸デミキシプチリン、酒石酸ジメタクリン、ドチエピン、塩酸ドチ エピン、ドキセピン、塩酸フルフェナジン、フルボキサミン、マレイン酸水素フルボキサ ミン、マレイン酸フルボキサミン、イチョウフタバ（ginkgo biloba）、インダルピン、 イソカルボキサジド、ヨハニスクラウトロッケネストラクト（johanniskrauttrockenestr akt）、１−トリプトファン、クエン酸リチウム、硫酸リチウム、ロフェプラミン、マプ ロチリン、塩酸マプロチリン、マプロチリンメシレート、メジフォキサミン、フマール酸 メタプリン、ミアンセリン、モンクロベミド、塩酸ニトロキシアゼピン、ノミフェンシン 、マレイン酸ノミフェンシン、マレイン酸水素ノメフェンシン、オキシトリプタン、パロ キセチン、塩酸パロキセチン、フェネルジン、硫酸フェネルジン、ピラセタム、ピルリン ドール、ピバガビン、塩酸プロリンタン、塩酸プロピゼピン、塩酸プロトリプチリン、キ 40 ヌプラミン、塩酸レモキシプリド、塩化ルビジウム、マレイン酸セチプチリン、チアネプ チンナトリウム、塩酸トラゾドン、塩酸ベンラファキシン、マプロチリン、トロキサトン 、トラニルシプロミン、トラゾドン、塩酸トラゾドン、ビロキサジン、塩酸ビロキサジン 、ジメリジン、二塩酸ジメリジンである。 【００４７】 現在のところ、本発明による組成物に使用するのに最も興味深い抗鬱剤は、アミトリプチ リンおよび／またはイミプラミンおよび薬理学的に許容しうるその塩、複合体およびプロ ドラッグである。アミトリプチリンおよびイミプラミンは本発明による組成物中に単独の 医薬物質としてかまたは他の医薬物質と併用して配合してよい。アミトリプチリンは、神 経性の痛みおよび幻痛を予防および／または治療するうえで非常に興味深い医薬候補であ 50 (13) JP 5026635 B2 2012.9.12 る。 【００４８】 本明細書において「オピオイド」なる語は、その特性が種々の程度でアヘン様またはモル ヒネ様である一群の薬剤をいう。この語は、天然および合成のオピオイド並びに活性代謝 産物、たとえばモルヒネ−６−グルクロニドおよびモルヒネ−３−グルクロニド、および オピオイドの混合物を包含する。オピオイドの薬理学的に許容しうる塩および／または複 合体もまたオピオイドの定義に含まれる。 【００４９】 本発明による組成物に使用するためのオピオイドのさらに適切な例としては、アルフェン タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジ 10 トラミド、ブプレノルフィンブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン 、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン 、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、 酪酸ジオキサフェニル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチア ンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコンドン、ヒ ドロモルヒネ、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、デキストロプロポキシフェン、ケト ベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタ ニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロ フィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコルモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサ ドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモル 20 ヒネ、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン 、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロ ペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、 その塩、上記のいずれかの混合物、混合μ−アゴニスト／アンタゴニスト、μ−および／ またはκ−アゴニスト、上記の組合せなどが挙げられる。 【００５０】 もちろん、１を超える活性医薬物質を組み合わせて、たとえば１を超えるＮＳＡＩＤ物質 および／または同じかまたは異なる治療クラスの医薬物質を配合することは本発明の範囲 に包含される。特に適切な治療クラスは、Ｍ０１Ａ（ＮＳＡＩＤ）、Ｒ０５Ｄ、Ｎ０２（ 鎮痛薬）、Ｎ２Ａ（オピオイド）およびＮ２Ｂ（非催眠鎮痛薬）である。 30 【００５１】 投与量 一般に、本発明による組成物中に配合する活性医薬物質の投与量は、とりわけ特定の医薬 物質、患者の年齢および状態および処置すべき疾患に依存する。 一般に、本発明による組成物は充分な治療上および／または予防上の応答を可能にする量 の活性医薬物質を含むであろう。 【００５２】 広範囲にわたる適当な投与量を説明するために、選択したＮＳＡＩＤについて推奨される １日当たりの投与量を以下にまとめて示す： アセクロフェナク：２００ｍｇ 40 ジクロフェナク：１００ｍｇ エトドラク：４００ｍｇ フェンブフェン：９００ｍｇ フェノプロフェン：１.５ｇ フルロビプロフェン：２００ｍｇ イブプロフェン：１.６ｇ インドメタシン：１００ｍｇ ケトプロフェン：２００ｍｇ メロキシカム：１５ｍｇ ナブメトン：１ｇ 50 (14) JP 5026635 B2 2012.9.12 ナプロキセン：７５０ｍｇ ピロキシカム：２０ｍｇ スリンダク：３００ｍｇ テノキシカム：２０ｍｇ チアプロフェン酸：６００ｍｇ トルフェナム酸：４００ｍｇ トルメチン：８００ｍｇ 【００５３】 本発明による迅速放出組成物中のたとえばＮＳＡＩＤ物質の量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、 10 ２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ ｇ、１.１ｇ、１.２ｇ、１.３ｇまたは１.６ｇのＮＳＡＩＤに対応するように選ばれる（ 当該技術分野で一般に知られている投与量である）。 【００５４】 本発明による組成物は、たとえば４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ ｍｇ等の異なる一連の剤型で製造し、各一連の剤型が組成物の改変放出のデザインの結果 として得られる個々の特性を有するようにしてよい。ついで、いかなる所望の全投与量も 各一連の剤型内の適切な剤型から選択することができる。 本発明による好ましい剤型は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤などの形態である。剤型のサ 20 イズは、組成物に含まれる活性医薬物質の量に適合させる。 上記で示唆した投与量は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。なぜならいか なる所望の量の活性医薬物質も適用することができ、組成物のサイズおよび活性医薬物質 の種類によってのみ限定されることは当業者には明らかだからである。 【００５５】 薬理学的に許容しうる賦形剤 組成物中の活性医薬物質とは別に、本発明による医薬組成物はさらに薬理学的に許容しう る賦形剤を含んでいてよい。 本明細書において「薬理学的に許容しうる賦形剤」なる語は、それ自体実質的に治療上お よび／または予防上の活性を有しないという意味で不活性なあらゆる物質を指称すること 30 を意図する。薬理学的に許容しうる賦形剤は、許容しうる技術的特性を有する医薬組成物 を得ることを可能にする目的で活性医薬物質に加える。薬理学的に許容しうる賦形剤は活 性医薬物質の放出に対して若干の影響を及ぼしうるが、改変放出を得るのに有用な材料は この定義に含まれない。 【００５６】 充填剤／希釈剤／結合剤、たとえば、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ラクトース （たとえば、スプレー乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、TabletoseR、 種々のグレードのPharmatoseR、MicrotoseまたはFast-FlocR）、微結晶セルロース（たと えば、種々のグレードのAvicelR、たとえばAvicelR PH102またはAvicelR PH105、ElcemaR P100、EmcocelR、VivacelR、Ming TaiRおよびSolka-FlocR）、ヒドロキシプロピルセル 40 ロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）（たとえば、Ｌ−ＨＰＣ−ＣＨ３ １，Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ１１、ＬＨ２２，ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ ３０）、デキストリン、マルトデキストリン（たとえば、LodexR 5およびLodexR 10）、 デンプンおよび改変デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよびコメデ ンプンを含む）、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム（たとえば、塩 基性のリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムを 配合することができる。本発明による医薬組成物において、とりわけ微結晶セルロース、 Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンおよ び改変デンプンが適していることがわかった。 【００５７】 50 (15) JP 5026635 B2 2012.9.12 崩壊剤として、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、Ｌ Ｈ２２、ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ３０）を含むセルロース誘導体 ；ジャガイモデンプンを含むデンプン；クロスカーメロース（croscarmellose）ナトリウ ム（すなわち、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム塩；たとえばAc-Di-SolR ）；アルギン酸またはアルギン酸塩；不溶性ポリビニルピロリドン（たとえば、Polyvido nR CL、PolyvidonR CL-M、KollidonR CL、PolyplasdoneR XL、PolyplasdoneR XL-10）； カルボキシメチルデンプンナトリウム（たとえば、PrimogelRおよびExplotabR）を用いる ことができる。 【００５８】 滑沢剤、たとえばステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、高い溶融温度を有する蜜 10 蝋およびグリセリド、コロイド状シリカ、フマール酸ステアリルナトリウム、ポリエチレ ングリコールおよび硫酸アルカリを配合することができる。 非イオン性（たとえば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０ 、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０ 、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、モノイソステアリ ン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステア リン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレ イン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリルおよびポリビニルアルコール）、アニオン 性（たとえば、ドクセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム）およびカチオン性 （たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド）またはそれ 20 らの混合物などの界面活性剤を用いることができる。 【００５９】 他の適当な薬理学的に許容しうる賦形剤としては、着色剤、芳香剤および緩衝剤が挙げら れる。 コーティングもまた、組成物からの活性医薬物質の放出を実質的に遅延させないことを条 件に本発明による組成物に適用することができる。典型的にフィルムコーティングを用い ることができる。 【００６０】 製造プロセス 上記のように、本発明はまた本発明による組成物の製造方法にも関する。本発明の方法は 30 、工程： （i）治療上および／または予防上活性な物質を（ａ）アルカリ物質、（ｂ）結合特性を 有する充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と混合して粉末混合 物を得、 （ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、 （iii）かくして得られた湿潤粉末を本明細書において規定されるように該粉末中の水分 含量が最大約５％ｗ／ｗとなるまで室温を超える温度で乾燥させて第一の粒状混合物を得 、 （iv）かくして得られた粒状混合物をふるいにかけ、 （v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状混合物を得、 40 （vi）任意に、かくして得られた第二の粒状混合物を圧縮して錠剤とし、ついで （vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングする を含む。 【００６１】 上記方法の各工程は、特定の種類のプロセス工程に適した装置で行う。もちろん、１を超 える工程を同じ装置で行うことが有利であるが、ただし、重大な条件を所望の仕方で制御 できなければならない。 工程（i）に関しては、最も重要なパラメーターは出発材料の粒度、すなわち上記のよう にとりわけ結合特性を有する充填剤の粒度である。 【００６２】 50 (16) JP 5026635 B2 2012.9.12 工程（ii）は非常に重要な工程であり、この工程を行う条件は非常に重大である。最も重 要なことは、この工程では粉末を造粒プロセスに供するのではなく湿潤プロセスに供し、 その結果、粒状の材料が得られることであり、該粒状の材料では粉末混合物の個々の粒子 は工程（ii）の間に与えられるエネルギー投与量により確立される結合力により接触およ び結合される。本発明者らが研究を行ったところ、（Ａ）もしも通常の造粒プロセス、す なわち塊状物の生成という結果となるプロセスを用いれば、または（Ｂ）もしも直接圧縮 （実施例２０ｂを参照）法、すなわち粉末混合物の湿潤が起こらないので工程（ii）が見 当外れであるようなプロセスを用いれば、最終的に得られる組成物は迅速な放出に関する 要件を満たさないことが示された。しかしながら、本明細書の実験セクションに記載する ように、正しい条件を用いれば、下記に記載する溶解法Ｉを用いた試験の最初の１０分以 10 内にインビトロで活性物質の殆ど１００％ｗ／ｗ（少なくとも９０∼９５％ｗ／ｗ）が放 出される組成物が得られる。 【００６３】 工程（ii）に起こると思われるメカニズムは、活性物質とアルカリ物質とを密接に接触さ せ、同時に、最適の崩壊特性および溶解特性を有する組成物の構築に関して好ましい条件 を利用することである。この目的のため、水（あるいは７未満のｐＨを有する水性媒体） との接触により気体の二酸化炭素を生成しうるアルカリ物質を使用することが良好である と思われる。なぜなら、湿潤手順の間の気体の所定の産生が最終組成物の必要な制御放出 を容易にする、すなわち最終組成物が崩壊するときの過剰量の気体産生による速過ぎる崩 壊を回避できるからである。この目的のため、本発明者らは実験を行い、活性物質とアル 20 カリ物質とを水性媒体での処理に供し、しかる後に乾燥させ、ついでかくして得られた粒 状材料を上記方法の工程（i）に用いた。しかしながら、この手順は満足のいく結果とは ならず、得られた組成物は許容できない貯蔵寿命を有する、すなわちアルカリ物質を用い た活性物質の水性の前処理は活性物質自体の化学的安定性に対してマイナスの影響を及ぼ すと思われる。 【００６４】 工程（ii）での重大なパラメーターは、接触媒体、接触時間およびエネルギー投入量（す なわち、粒状材料を構築するために粉末混合物に加えるエネルギー）である。その結果得 られる粒状材料の粒度は非常に重要なパラメーターであるが（上記の議論を参照）、上記 のように粒子が軟らかであるかまたは増大した多孔性を有していれば粒状材料の粒度が主 30 張しているサイズよりも大きくても適当な組成物を首尾よく得ることが可能である。 【００６５】 接触媒体は造粒媒体として用いるのではない、たとえば水溶性の結合剤は該媒体には含ま れない。典型的に該媒体は、上記に記載した組成を有する水性媒体である。好ましい媒体 は、エタノールと水を含み、溶媒中のエタノールの濃度が約０％ｖ／ｖ∼約９５％ｖ／ｖ 、たとえば約１０％ｖ／ｖ∼約９０％ｖ／ｖ、約１０％ｖ／ｖ∼約８０％ｖ／ｖ、約１５ ％ｖ／ｖ∼約７０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ∼約６０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ∼約５０ ％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ∼約４０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ／ｖ∼約３５％ｖ／ｖ、たとえ ば約３３.３％ｖ／ｖである媒体である。特に適した水性媒体は、エタノールと水とを約 １：１０∼約１：１、たとえば約１：３∼約１：１.５、たとえば１：２の容量比で含む 40 媒体である。 【００６６】 工程（ii）の間のエネルギー供給に関し、本発明者らは高速インペラー（impeller）タイ プのミキサーが適していることを見出した。 工程（ii）の間に供されるエネルギーは、非連続的に加える、すなわち湿潤練合（wet-ma ssing）の期間と湿潤休止（wet-resting）の期間（すなわち、実施例１６に例示するよう に、混合の間に水性媒体を粉末に加える期間および水性媒体の添加も混合も行わない期間 ）を設けるのが有利である。 バッチサイズを変えるかまたは装置を変えるときに必要なエネルギー供給を決定する出発 時点として、スイープ容量（swept volume）がガイダンスとなる。 50 (17) JP 5026635 B2 2012.9.12 【００６７】 スイープ容量はエネルギー投入量と関係し、以下の仕方で定められる。 各回転ごとの１つのインペラー刃（impeller blade）により掃き出される垂直容量は、刃 の面積を垂直切片に分割することにより計算される。この容量とインペラーのスピードに 基づき、１秒当たりに刃により掃き出される容量は生成物の容量またはボウル（bowl）の 容量と関連付けて決定される。 【００６８】 さらに、（ａ）実質的に最終組成物の安定性を損うことなく粒子を水性媒体と接触させる のに充分であり、および／または（ｂ）最終組成物からの活性物質の放出速度に悪影響を 及ぼすことなく治療上および／または予防上活性な物質およびアルカリ物質を水性媒体と 10 接触させるのに充分なエネルギー投入量を可能とする適当な装置で工程（ii）を行うこと が重要である。 【００６９】 上記のように、工程（ii）は、典型的に通常の高剪断ミキサー中、工程（i）に使用した 治療上および／または予防上活性な物質とアルカリ物質との間の接触を可能とするに充分 だが、同時に混合の間に大量の塊状物の生成を回避するに充分低いエネルギー投入量を用 いて行う。 【００７０】 第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、粉末混合物を工程（ii）で使用する水性媒体での 反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の平均粒度よりも最大約１００％大きい。 20 さらに詳細には、第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、粉末混合物を工程（ii）で使用 する水性媒体での反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の平均粒度よりも最大約 ９０％、たとえば約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または 約５０％大きい。 【００７１】 粒度はまた、ふるい分析の結果によっても表され、以下のサイズが適切である。 工程（i）で得られる粉末は、該粉末をふるい分析に供したときに粒子の少なくとも約９ ０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくと も約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも 約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過するような 30 粒度を有し、工程（iii）で得られる第一の粒状混合物は、該粒状組成物をふるい分析に 供したときに粒子の少なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少 なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少な くとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗまたは少 なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過す るような粒度を有する。 【００７２】 典型的に、第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、最大約２５０μｍ、たとえば最大約２ ４０μｍ、最大約２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２１０μｍ、最大約２００μｍ 、最大約１９０μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１７５μｍ、たとえば最大約１５０μｍ 40 、最大約１２５μｍ、最大約１００μｍ、最大約９０μｍ、最大約８０μｍまたは最大約 ７５μｍである。 【００７３】 湿潤粒状材料を乾燥させる工程（iii）もまた、もちろん生成物の適切な貯蔵寿命を得る ために重要である。残りの工程は製剤の技術分野でよく知られた工程であり、当業者であ ればその詳細が記載されたハンドブックを知っているであろう。 【００７４】 以下の実施例で本発明をさらに詳細に開示する。 材料および方法 本発明の開発の過程で調べた組成物に使用する材料は以下に記載するものであた。薬局方 50 (18) JP 5026635 B2 2012.9.12 を参照している場合には、言及した薬局方の最新版を参照している。 以下の略語を用いた： Ph.Eur.：ヨーロッパ薬局方 ＵＳＰ／ＮＦ：米国薬局方国定処方集（United States Pharmacopoeia National Formula ry） ＤＬＳ：デンマーク薬局方（Dansk Laegemiddelstandard） 【００７５】 10 20 30 【００７６】 溶解法Ｉ ０.０７Ｎ ＨＣｌ（ロルノキシカム） 40 ロルノキシカムは０.１または０.０７Ｎ ＨＣｌ中などの酸性条件下では非常に低い溶解 度を有する。とりわけ比較的速い放出画分が実際にロルノキシカムを酸性ｐＨ（胃内のｐ Ｈ状態を模擬したもの）で放出することを示すために溶解法Ｉを用いる。 【００７７】 試験方法 装置：固形剤型のためのPh.Eur.溶解試験およびＵＳＰ XXIII<711>装置２、Sotax AT7お よびPerkin Elmer UV/VIS分光計ラムダ２を装備。ラムダ系列UV/VIS分光計バージョン3.0 /JAN94のためのPerkin-Elmer溶解ソフトウエアを用いて連続的に行った。 ガラス繊維フィルター：Whatman GF/F 溶解媒体：９００.０ｍｌ溶解媒体（下記参照） 50 (19) JP 5026635 B2 2012.9.12 回転数：１００ｒｐｍ スターラー：Paddle 溶解媒体の温度：３７℃±０.５℃ 測定時間：試験開始の各５分および２０分後（詳細は下記実施例に記載） 【００７８】 分析方法 検出波長：λ＝３７８ｎｍ 測定装置：ＵＶ／ＶＩＳ−分光光度計、１ｃｍキュベット 試薬の調製 溶解媒体：５０.０ｇの塩化ナトリウムを計量し、１４１.６ｍｌの濃塩酸を測量する。こ 10 れら薬剤を蒸留水に溶解し、蒸留水で２５Ｌまで希釈する。 標準 ストック溶液：２００μｇ／ｍｌの濃度のロルノキシカムを含む２つのストック溶液（Ｓ １およびＳ２）を調製した。ロルノキシカムは標準の溶媒（下記参照）中に溶解する。 標準：２０.００ｍｌの各ストック溶液を参照容器（下記参照）に加える。 標準のための溶媒：１.５％ｗ／ｗ酢酸ナトリウム水溶液：メタノール（１：１） 【００７９】 試験手順 ９００ｍｌの溶解媒体を各容器（典型的に生成物については３つまたは６つの容器および 参照溶液については１つの容器）に充填する。この媒体を３７℃±０.５℃に加熱する。 20 試験すべき生成物（たとえば、治療上および／または予防上活性な物質、粒状組成物、粒 状物（granulate）、顆粒、または錠剤、カプセル剤もしくはサシェ剤の形態の組成物） を容器に入れる。最後の容器に２０.０ｍｌの各ストック溶液を加える。軸の回転（spind le）を開始し、試料および標準の吸光度を３７８ｎｍで測定し、ゼロを溶解媒体に設定し た。 溶解したパーセントを適当な時間間隔で測定する。 【００８０】 溶解法の計算 溶解したパーセントは、参照容器中の外部標準を参照して計算した。 参照容器中の標準の濃度は下記式により計算した。 30 【数１】 上記式中： ｑ１ ＝Ｓ１について計量した標準の量（ｍｇ） ｑ２ ＝Ｓ２について計量した標準の量（ｍｇ） ２０ ＝参照容器に加えたＳ１およびＳ２の容量（ｍｌ） Ｖ ＝標準の希釈容量（ｍｌ） 40 ９４０ ＝標準（Ｓ１およびＳ２）を参照容器に加えた後の容器中の容量（ｍｌ） １０００＝１０００ｍｌへの変換係数 【００８１】 溶解したパーセントとしてのロルノキシカムの含量は下記式により計算した。 【数２】 50 (20) JP 5026635 B2 2012.9.12 上記式中： ａｂｓ試料 ＝試料を入れた各容器で測定した吸光度 ＳｔＡ ＝標準を入れた容器中の１０００ｍｌ当たりのロルノキシカム（ｍｇ） ９００ ＝媒体の容量（ｍｌ） １００ ＝パーセントに変換するための係数 ａｂｓ標準 ＝標準を入れた容器で測定した吸光度 １０００ ＝標準の濃度をｍｇ／ｍｌに変換するための係数 ８ ＝錠剤中の主張した含量（ｍｇ） ｎ ＝標準の有効性（％） １００ ＝パーセントに変換するための係数 10 【００８２】 溶解速度の決定−溶解度法Ｉ 活性物質の溶解速度は、上記「溶解法Ｉ」の表題のもとに記載したのと同じ手順を用い、 記載した計算法に適切な変更を加えて行う。 錠剤の粉砕に対する耐性試験 この試験は、Ph.Eur.1997,pp135-136に記載されたガイドラインに従って行う。 【００８３】 下記の実施例は本発明の特定の態様を説明することを意図したものであって、いかなる意 味においても本発明を限定することを意図するものではない。 実施例１ 20 最終組成物の溶解速度に及ぼす種々のプロセスパラメーターの影響の探索 本発明者らによる最初の探索は、治療上および／または予防上活性な物質の溶解速度が使 用した製造プロセスに依存するように思われることを示した。とりわけ、たとえば、（i ）反応媒体を添加する間の噴霧圧、（ii）反応時間、（iii）添加した反応媒体の量、お よび（iv）混合強度（すなわち、チョッパー（chopper）の±使用）などの重大なパラメ ーターを制御する必要があると判断された。従って、中心点の反復（replication）を用 いた２４階乗デザイン（factorial design）に基づく実験室テストを行った。 【００８４】 これらテストの目的は、組成物からの治療上および／または予防上活性な物質の溶解に及 ぼす所定のプロセスパラメーターの影響を探索することであった。本明細書に記載した溶 30 解法Ｉを用いて溶解試験を０.０７Ｎ塩酸中で行い、溶解試験の２０分後に放出され溶解 した活性物質の量を決定した。 【００８５】 探索した因子およびレベルは下記に掲げたとおりである。 因子 低レベル 高レベル 噴霧圧ａ ０.５バール ２.０バール 反応時間ｂ ２分 ９分 媒体の量 １４４０ｇ １６４０ｇ 混合強度 − ＋ｃ （チョッパーの±使用） 40 ａ ：噴霧圧は空気をノズルに導入する直前に測定した。 ｂ ：水の分散時間を除く ｃ ：チョッパーのスピードは１であった。 【００８６】 このデザインには２０のテストが含まれ、中心点（チョッパーを使用（＋）またはチョッ パーなし（−））は１度だけ反復した。各テストに使用した組成物をテスト１（バッチＮ ｏ．３００６９７３３）に使用した製造プロセスとともに下記に記載してある。他のテス トの製造プロセスは、上記プロセスパラメーターを試験するために必要な変更以外はテス ト１に従った（下記表１参照）。 【００８７】 50 (21) JP 5026635 B2 2012.9.12 I ロルノキシカム ８０.０ｇ II 炭酸水素ナトリウム ４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム １１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ ４８０.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース １６０.０ｇ VII 精製水 １２３０.０ｇ VIII エタノール９９.９％ ４１０.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム ５.０ｇ* *I∼VIの全体で１ｋｇに対して調節した量 10 【００８８】 II∼VIをフィールダーインテンシブミキサー中、インペラースピード１を用い、チョッパ ーを用いることなく６分間混合した。ついで、１ｋｇのアリコートをIとともにプラネタ リー（planetary）ミキサー中で１０分間混合した。この混合物を０.５ｍｍのふるいにか け、ついで残りのII∼VI混合物とフィールダー中で混合した。 VII＋VIIIを混合し、２成分ノズルにより混合物（I∼VI）に０.５バールの噴霧圧、約２ 分の噴霧時間にて適用した。インペラーのスピードは１であり、チョッパーのスピードは １であった。噴霧が完了したとき、インペラーのスピード１およびチョッパーのスピード １にて混合を９分間続けた。 【００８９】 20 上記湿潤混合物の乾燥を、Aeromatic流動床中、入口の空気温度６５℃にて行った。乾燥 を４５分間続けた。その後、混合物を１.０ｍｍのふるいにかけ、乾燥プロセスを入口の 空気温度８０℃にて続けた。出口の温度が５０℃に達したとき、約２０分後に乾燥を停止 した。 かくして得られた粒状混合物１２００ｇを０.７ｍｍのふるいにかけた。IXを０.３ｍｍの ふるいにかけ、上記ふるいにかけた粒状混合物１０００ｇとプラネタリーミキサー中で１ ０分間混合した。 かくして得られた粒状混合物をKorsch回転打錠器で圧縮した。パンチ：９.５ｍｍ。調剤 カップ（compound cup）を用いた。錠剤の重量：３２０ｍｇ。 使用したプロセスパラメーターおよびテスト１∼２０に対応する組成物から得られた溶解 速度を下記表１に示す。 【００９０】 表１ 【表１】 30 (22) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 20 30 【００９１】 一般に、錠剤の下記技術特性が得られた（非コーティングコア）： 水分含量（ＬＯＤ − ７０℃で３０分間）：１.４∼２.２％ 崩壊時間（平均）：３∼６分 錠剤の硬さ（粉砕強度）（平均）：８０∼１００Ｎ 塊の均一性（Ｓｒｅｌ）：１∼２％ 【００９２】 40 結論 上記表１に示すように、試験した種々の組成物からのロルノキシカムの溶解は７９％ｗ／ ｗ∼約９４％ｗ／ｗと様々であった（溶解した量は、本明細書に記載した溶解法Ｉを用い た溶解試験の２０分後に決定した）。 統計的分析は、溶解速度に及ぼす影響に関して下記プロセスパラメーターが５％レベルで 有意であるかまたはほとんど有意であった。 噴霧圧（Ｐ＝０.０３） 媒体の量（Ｐ＝０.０６） 噴霧圧と媒体の量との間の相互作用（Ｐ＝０.０２） 噴霧圧とチョッパーとの間の相互作用（Ｐ＝０.０３） 50 (23) JP 5026635 B2 2012.9.12 媒体の量と反応時間との間の相互作用（Ｐ＝０.０２） 噴霧圧、反応時間および媒体の量の間の相互作用（Ｐ＝０.０４） 【００９３】 実施例２ ０.０７Ｎ塩酸中でのロルノキシカムの迅速放出を有するロルノキシカム組成物のデザイ ン 実施例１に記載した因子デザインで得られた結果に基づき、および２０分後でのほとんど １００％ｗ／ｗの放出に近似または達成することを目指し、プロセスパラメーターの値の ３つの理想的な推定値を計算した。これらプロセスパラメーターの値を下記表２に記載し てある。組成および製造プロセスは実施例１に記載したテスト１と同じであった。 10 【００９４】 表２ 【表２】 20 *水の分散時間を除く。 【００９５】 テスト１∼３はセルロース（Ming Taiから供給された微結晶セルロース）を用いて製造し 30 た。（i）組成物の技術特性に関して得られた結果、および（ii）組成物からのロルノキ シカムの放出に関して得られた結果が微結晶セルロースの特定の品質の使用により影響さ れるか否かを調べるため、他の供給者（ＦＭＣ）からの他の品質をテスト４（バッチＮｏ ．２６０８９７３２）に含めた。テスト４は表２のテスト１と同じであった。 テスト１∼４から得られた錠剤の技術特性は実施例１で得られた結果と同じであった。 【００９６】 結論 表２に示すように、９８％ｗ／ｗの放出が２０分後に達成された、すなわち実施例１で得 られた溶解速度に比べて溶解速度が有意に改善された。それゆえ、放出されたパーセント は１００％に近づいた。 40 表２に示したテスト４（２６０８９７３２ ＦＭＣ）からの結果をテスト１（１５０８９ ７３４ Ming Tai）からの結果と比較すると、放出または組成物の技術特性に有意の差異 は観察されなかった。 【００９７】 実施例３ 使用した炭酸水素ナトリウムの品質の影響の探索 以下に記載する実験室テストは、異なる供給者から得た炭酸水素ナトリウムの使用に基づ くものであった。 Kirschから供給された炭酸水素ナトリウム（平均粒度∼１２０μｍ）を試験するため、２ つの同一の組成物（バッチＮｏ．２３０７９７３３および２３０７９７３５に対応するテ 50 (24) JP 5026635 B2 2012.9.12 スト）を製造した。以前に、Toshoから供給された炭酸水素ナトリウム（平均粒度∼１０ ５μｍ）を使用した。 製造プロセスパラメーターは実施例の表１に記載したテスト５と同じであった。 【００９８】 コアの溶解特性 両テストについて約９４％ｗ／ｗ（本明細書に記載した溶解法Ｉを用いて２０分後に溶解 したパーセント） 技術特性は実施例１に記載したものと同じであった。 【００９９】 結論 10 行った２つのテストの放出結果に有意の差異は認められない、すなわち使用した炭酸水素 ナトリウムの品質はロルノキシカム含有組成物の溶解挙動に対して試験した変動内で有意 の影響を及ぼさないと思われる。さらに、平均粒度に関する小さな変動は本発明による組 成物の溶解挙動に対して重要な影響を及ぼすものとは思われない。 【０１００】 実施例４ 溶解挙動に及ぼすプロセスパラメーター（反応媒体の適用）の影響の探索 以下に記載する実験室テストは１−成分ノズルの使用に基づいていた。 このテスト（バッチＮｏ．２７０８９７３２）では反応媒体を適用するために１−成分ノ ズルを用いた。組成および製造プロセスは以下のパラメーター以外は実施例１のテスト１ 20 と同じである。 噴霧圧：３.５バール 反応時間：１６分 反応媒体の量：１４４０ｇ チョッパーの使用なし。 【０１０１】 コアの溶解特性 ２０分後の放出は９８.３％であった。 錠剤の技術特性は実施例１に示したものと同じであった。 結論 30 実施例２のテスト４と比較したときに放出挙動に有意の差異は認められない。従って、製 造スケールに１−成分ノズルを使用することは可能であるに違いない。 【０１０２】 実施例５ 製造スケールレベルへのスケールアップ 製造スケールテスト： １つのテスト（コアのバッチＮｏ．９６２６２０）を製造スケールまでスケールアップし た。２５０,０００個の錠剤のバッチサイズの組成および製造プロセスは下記のとおりで ある： （Ｋｇ／２５０,０００錠剤） 40 I ロルノキシカム ２.０ｋｇ II 炭酸水素ナトリウム １０.０ｋｇ III 微結晶セルロースPH101 ２４.０ｋｇ IV 無水リン酸水素カルシウム ２７.６ｋｇ V Ｌ−ＨＰＣ １２.０ｋｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース ４.０ｋｇ VII ステアリン酸カルシウム ０.４ｋｇ VIII 精製水 ２７.０ｋｇ IX エタノール ９.０ｋｇ X Filmcoat K01187 ３０.３ｋｇ 50 (25) JP 5026635 B2 2012.9.12 【０１０３】 II∼VIをディオスナインテンシブミキサー中、インペラースピード１およびチョッパース ピード１を用いて１分間混合した。ついで、ミキサーから１０ｋｇのアリコートを取り出 した。この試料５ｋｇを手動でIと混合した。残りのII∼VI混合物の小部分をQuadro Comi l U20中、０６２Ｒふるいでふるいにかけた。ついで、I∼VI混合物をふるいにかけ、II∼ VI混合物の残りの部分に加え、ディオスナインテンシブミキサー中で残りのII∼VI混合物 と混合した。１分間、インペラースピードは１であり、チョッパーは１であった。 【０１０４】 VIIIとIXを混合し、１成分ノズル（Delevan 1/4BNM22X）により上記混合物に６.２バール の噴霧圧、約３分の噴霧時間にて適用した。インペラーのスピードは１であり、チョッパ 10 ーのスピードは１であった。噴霧が完了したとき、インペラーのスピード１にて反応を１ ３分間続け、チョッパーは使用しなかった。 【０１０５】 乾燥をAeromatic流動床中、入口の空気温度約６５℃にて行い、４５分間続けた。ついで 乾燥プロセスを入口の空気温度約８０℃にて続けた。出口の温度が約４２℃でＲＨ％（混 合物全体について）が約１７％のとき、乾燥を停止した。かくして得られた粒状混合物の ＬＯＤは１.０％と決定された。 得られた粒状混合物をFrewitt中、０.７１ｍｍのふるいにかけた。VIIをQuadro Comil U2 0中、０６２Ｒふるいでふるいにかけ、ふるいにかけた粒状混合物とディオスナインテン シブミキサー中で２５秒間混合した。インペラーのスピードは１であった。 20 かくして得られた粒状混合物をManestyより供給されたBeta圧縮回転打錠器を使用して打 錠した。パンチ：９.５ｍｍ。調剤カップを用いた。 【０１０６】 非コーティング錠剤の技術特性 湿度（ＬＯＤ）：１.２∼１.４％ 崩壊時間：１分４５秒∼２分 錠剤の硬さ：８０∼１００Ｎ コアの溶解特性 ２０分後に９９.２５％ｗ／ｗが放出された（本明細書に記載した溶解法Ｉ）。 【０１０７】 30 上記コアを３つのノズルを有するAccela Cota 150中、白色ＨＰＭＣコート（Filmcoat K0 1187）でコーティングした（コーティングした錠剤のバッチＮｏ．：９６２６４０）。噴 霧圧はコントロールパネルで測定した６バールであり、流速はプロセスの開始時で約１７ ５ｇ／分、プロセスの終了時で約１３０ｇ／分であった。コーティングの組成は以下のと おりである： I メチルヒドロキシプロピルセルロース １.４３ｋｇ II プロピレングリコール ０.２８ｋｇ III 二酸化チタン ０.９０ｋｇ IV タルク ０.９０ｋｇ V 精製水 ２６.７０ｋｇ 40 【０１０８】 コーティング錠剤の溶解特性 ２０分後に９８.６２％ｗ／ｗが放出された（本明細書に記載した溶解法Ｉ）。 湿度（ＬＯＤ）：２.４∼２.６％ 結論 得られた結果は、製造スケールであってもロルノキシカム錠剤からのロルノキシカムの殆 ど１００％の放出および溶解が得られることを示している。 【０１０９】 実施例６ 溶解挙動に及ぼす粒状組成物の粒度の影響の探索 50 (26) JP 5026635 B2 2012.9.12 錠剤の実験室テスト（錠剤を調製するのに使用した粒状組成物の粒度：２１２ミクロン以 上または以下） １つの粒状組成物のバッチ（バッチＮｏ．０８０７９７３１）を２つのフラクション、す なわち細かい（平均粒度（ＰＳ）＜２１２ミクロン）材料および粗い（平均粒度＞２１２ ミクロン）材料に分けた。これら２つのフラクション（バッチＮｏ．０７１０９７３１Ａ ＝＜２１２μｍおよびバッチＮｏ．０７１０９７３１Ｂ＝＞２１２μｍ）に基づいて錠剤 を製造した。 【０１１０】 溶解挙動 ＰＳ＜２１２μｍの粒状組成物に基づく錠剤の２０分溶解：９３.１％ 10 ＰＳ＞２１２μｍの粒状組成物に基づく錠剤の２０分溶解：８５.４％ 結論 錠剤製造プロセスに使用した粒状組成物の粒度は、放出速度に有意に影響を及ぼすと思わ れる。さらに、小さな平均粒度は大きな平均粒度に比べて速い溶解に関して一層良好な挙 動を有すると思われる。 【０１１１】 実施例７ 製造スケールへのスケールアップ このテストでは、（i）反応媒体の噴霧化のためのノズルのタイプ、（ii）反応媒体の量 および（iii）反応時間以外は実施例５に記載した方法と同じ方法に従って５つのバッチ 20 を調製した。実施例７では媒体の分散のためにシャワータイプを用いたが、これは本当の 噴霧を与えるものではない。これらテストのプロセスパラメーターを表３に示す。 【０１１２】 表３ 【表３】 30 *：水の分散時間；約２分を含む 技術特性は実施例５で得られたものと同じであった。 これらコアを実施例５の記載と同様にしてコーティングした。 40 【０１１３】 コーティング錠剤の２０分溶解 テスト１（９７２５６０（コアのバッチＮｏ．：９７２５１０））のコーティング錠剤： １００.４％ テスト２（９７２５７０（コアのバッチＮｏ．：９７２５２０））のコーティング錠剤： １００.４％ テスト３（９７２５８０（コアのバッチＮｏ．：９７２５３０））のコーティング錠剤： ９９.０％ テスト４（９７２６００（コアのバッチＮｏ．：９７２５４０））のコーティング錠剤： ９６.１％ 50 (27) JP 5026635 B2 2012.9.12 テスト１（９７２５９０（コアのバッチＮｏ．：９７２５５０））のコーティング錠剤： ９４.１％ 【０１１４】 上記結果は、コーティング溶液の量および反応時間が重大であることを示している（実施 例１に記載した実験室テストからの結果を支持）。しかしながら、反応媒体を粉末に分布 させる方法は製造スケールにとって重大であるとは思われない。 結論 約８分に対応する水の分散時間を含む反応時間が、少なくとも約１４４０ｇの反応媒体／ １０,０００錠剤には必要であると思われる。約６分またはそれ以下に対応する水の分散 時間を含む反応時間では、２０分後に１００％近い放出を有するバッチを得ることは難し 10 いであろう。 【０１１５】 実施例８ 最終組成物に及ぼす炭酸水素ナトリウムおよびリン酸水素カルシウムの影響の探索 重要な賦形剤の粒度が溶解特性および／または技術特性に及ぼす影響を調べる実験室テス トは、中心点の２反復を用いた２４階乗デザインに基づいていた。 これらテストの目的は、以下に掲げた因子およびレベルが技術特性に及ぼす影響を見出す ことであった。 【０１１６】 １９のテストを行った。製造プロセスは実施例１のテスト１と同じであったが、噴霧圧は 20 ２.２バールに設定し、反応時間（水の分散時間を除く）は１６分でチョッパーは用いな かった。 *：この成分のバッチＮｏ．は実施例１に使用したバッチＮｏ．と同じである。 ２０分溶解（満足のいくまたは殆ど満足のいく脆さ（friability）を有するバッチについ て）、ＣａＨＰＯ４およびＮａＨＣＯ３の粒度および技術特性を表４に示す。 【０１１７】 表４ 【表４】 30 (28) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 20 30 *：この成分のバッチＮｏ．は実施例１に使用したバッチＮｏ．と同じである。 【０１１８】 粉砕強度および崩壊に関するAnova分散（variance）分析を以下に示す： 分散の分析−粉砕強度−タイプIII平方の合計（Sums of Squares） 【表５】 40 (29) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 Ｆ比はすべて説明がつかない（residual）平均平方誤差に基づく。 【０１１９】 上記で得られた結果は図１および図２に示してあり、使用したリン酸水素カルシウムの粒 度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼすことを示している。使用した炭酸水素ナ トリウムの粒度は、錠剤の粉砕強度に対して殆どまたは全く影響を及ぼさないと思われる 。 【０１２０】 分散の分析−崩壊−タイプIII平方の合計 【表６】 20 30 Ｆ比はすべて説明がつかない平均平方誤差に基づく。 【０１２１】 上記で得られた結果は図３に示してあり、使用したリン酸水素カルシウムの粒度が錠剤の 崩壊時間に有意の影響を及ぼすのに対して、使用した炭酸水素ナトリウムの粒度が錠剤の 崩壊時間に及ぼす影響ははるかに小さいと思われることを示している。 結論 ＣａＨＰＯ４の粒度は技術特性（脆さおよび崩壊時間）に対して有意の影響を及ぼす。約 １１μｍ、６０μｍおよび１２８μｍの平均粒度を有するＣａＨＰＯ４は硬い錠剤を与え ず、その大部分の脆さ％が１００に近い錠剤を与える。しかしながら、ＮａＨＣＯ３の粒 度は技術特性に有意の影響を及ぼさないと思われる。 【０１２２】 実施例９ 水ベースの反応 水のみからなる反応媒体を用いた３つのテストを行った。組成および製造プロセスは、実 施例８による粒度に関するテストと同じであった。これらテストの結果を表５に示す。 【０１２３】 表５ 【表７】 40 (30) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 【０１２４】 結論 １４４０ｇ／１０,０００錠剤の媒体量を用いたテスト１および３は、約９１∼９５％ｗ ／ｗの放出を与えた（本明細書に記載する溶解法Ｉ）。より多量の媒体（テスト２）は、 ６５.８％ｗ／ｗの低い放出および一層長い崩壊時間を与えた。テスト２の粒状組成物の 平均粒度はテスト１および３のものより大きい。 【０１２５】 実施例１０ 製造スケールへのスケールアップ 20 ２つのテスト（コアのバッチＮｏ．：０２０５９０および０２０６００）を製造スケール で調製した。コアの組成および製造プロセスは、表３中のテスト２（実施例７）（スケー ルアップ２）と同じであった。 この一連のバッチの目的は、コーティング後の錠剤中の水分含量を最小にするために（高 すぎる水分含量はロルノキシカムの崩壊を導く）コーティングプロセスを改善することで あった。 コーティングプロセスの変更は、コーティングの間の製品の温度を約１０℃上昇させるこ とによって、液体の流速を約８０ｇ／分に下げることによって、およびコーティングを適 用した後に１時間の乾燥を導入することによって行った。 【０１２６】 30 【０１２７】 コアの２０分溶解 ０２０５９０：９７.３％ ０２０６００：９７.９％ コーティング錠剤の２０分溶解 40 ０２１１７０（コアのバッチＮｏ．：０２０５９０）：９７.６％ ０２０６４０（コアのバッチＮｏ．：０２０６００）：９６.８％ 湿度（ＬＯＤ）：１.３∼１.５％ 【０１２８】 結論 錠剤の水分含量は約２.０またはそれ以上から１.５％以下の値に低減した。 崩壊時間のわずかな増大は、約２.０Ｎの錠剤の硬さの増大によるものであった。 【０１２９】 実施例１１ 水ベースの反応を用いた製造スケールのテスト 50 (31) JP 5026635 B2 2012.9.12 水のみからなる反応媒体に基づく１つのバッチ（Ｎｏ．０２０５６０）を製造スケールで 調製した。コアの組成および製造プロセスは、反応媒体（本実施例では精製水である）以 外は実施例１０のテストと同じであった。反応時間（水の分散時間、約２分を含む）は１ ６分であった。 錠剤を実施例１０の記載と同様にして圧縮した。 【０１３０】 コアの技術特性 湿度（ＬＯＤ）：１.４％ 崩壊時間（分）：１分３０秒 錠剤の硬さ：５０∼７０Ｎ 10 コアの２０分溶解 実施例１０の記載と同じプロセスパラメーターを用いてコーティングプロセスを行った。 【０１３１】 コーティング錠剤の２０分溶解 ０２０６１０（コアのバッチＮｏ．：０２０５６０）：９１％ｗ／ｗ 湿度（ＬＯＤ）：１.３％ 結論 製造スケールでの水ベースの反応（この場合、水以外の他の溶媒を使用しない）は低い錠 剤の硬さを与えた。この錠剤の硬さは、コーティングプロセスの間に若干の問題を提起し た。２０分後の放出は実施例１０で得られた結果に比べて低いように思われる。 20 【０１３２】 実施例１２ ロルノキシカムの化学的分解に対して結合反応条件が及ぼす影響の探索 本実施例の目的は、ロルノキシカムの化学的分解に関して望ましい安定性特性に影響を及 ぼすことなく、活性医薬物質（ロルノキシカム）とアルカリ物質（炭酸水素ナトリウム） との間の反応を他の成分および薬理学的に許容しうる賦形剤を添加する前に適切に行うこ とができるか否かを調べることであった。 【０１３３】 実施例１に掲げた組成を有する錠剤の１つのバッチを、実施例１の記載に従い、１.３バ ールの噴霧圧、９分の反応時間、インペラースピードおよびチョッパースピード１、およ 30 び１４４０ｇの反応媒体量を用いて製造した。以下に記載するフィルムを用いてコアをフ ィルムコーティングした： Pharmacoat 603（ＨＰＭＣ） １０８ｇ Macrogol 6000 ９ｇ 二酸化チタン ４１ｇ タルク ８ｇ 精製水 ３７４ｇ エタノール ６５５ｇ 【０１３４】 かくして得られたコーティング錠剤を二重アルミニウムブリスターパッケージにパッケー 40 ジングした。 下記組成を有する錠剤の第二のバッチ（ｂ）を以下のようにして製造した： ８ｇの炭酸水素ナトリウムを１２０ｇの水に溶解し、６００ｇのエタノール中の３２ｇの ロルノキシカムの懸濁液と混合した。気体の二酸化炭素が生成する間にロルノキシカムは 溶解した。１００ｇのPharmacoat 606Wを加え、溶解した。２１２ｇの炭酸水素ナトリウ ムを混合し、溶解した。得られた溶液を実験室サイズのミキサー中でAvicelと混合した。 この湿潤混合物を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムおよびポリプラスドンＸＬ と上記実験室スケールのミキサー中で混合した。 【０１３５】 ロルノキシカム ３２ｇ 50 (32) JP 5026635 B2 2012.9.12 炭酸水素ナトリウム ２２０ｇ Avicel PH101 ９９８ｇ Pharmacoat 606W １００ｇ Aerosil200 １２ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ ポリプラスドンＸＬ ３４ｇ 錠剤を上記表に示したフィルムコーティングでコーティングした。適用する乾燥物質の量 は、調製する錠剤の数に合わせて調節した。 コーティングした錠剤を密封ガラス容器に充填した。 【０１３６】 10 ２つのバッチ（ａおよびｂ；ともに耐水性パッケージに充填）を６ヶ月間室温に暴露し、 その間、３ヶ月後に中間の測定を行った。下記にその結果を示す（崩壊生成物ＨＮ３３１ ４４はロルノキシカムの崩壊生成物である）： 結論 他の錠剤化賦形剤と混合する前にコンジュゲート（たとえば、ロルノキシカムのナトリウ 20 ム塩）を生成することは、ロルノキシカムの化学的安定性に関して低い安定性を有する生 成物を導くと思われる。 【０１３７】 実施例１３ 錠剤の硬さに対してリン酸水素カルシウムの粒度が及ぼす影響の製造スケールでの探索 実施例８での知見に基づき、製造スケールでのテストを行った。これら実験は治療上活性 な物質を加えることなく行った。 ４つのテストを行い、これらテストに用いたバッチは、リン酸水素カルシウムを下記に記 載する平均粒度を有する品質で用いたことと、治療上活性な物質であるロルノキシカムを 組成から外したことの唯一の変更以外は実施例１０の記載と同様にして製造した（バッチ 30 サイズ：８０ｋｇ）。 【０１３８】 使用したリン酸水素カルシウムの種々の品質の平均粒度は以下のとおりであり、粒度はレ ーザー光散乱により決定した： 表６ 【表８】 40 【０１３９】 50 (33) JP 5026635 B2 2012.9.12 結論 テスト１（バッチＮｏ．１００２３４６０）およびテスト２（バッチＮｏ．１００２３４ ６３）から得られた錠剤の硬さは、実施例８の知見、すなわち平均粒度の増大は錠剤の硬 さの低減した錠剤を導くという知見と一致するものである。 表６から、平均粒度が１７μｍと低くとも許容しうる錠剤の硬さを得ることが可能である こともわかる（テスト３）。さらに、異なる平均粒度を有する異なる品質のリン酸水素カ ルシウムの混合物を使用したとしても、得られる平均粒度が適当なサイズである限り（小 さすぎることも大きすぎることもない）許容しうる錠剤の硬さを得ることができる（テス ト４を参照）。後者は粒度分布を変えても得ることができる。 【０１４０】 10 実施例１４ 組成物中へのロルノキシカムの配合を含む実施例１３の製造スケールでの継続 実施例１３の結果は、約３０μｍのＣａＨＰＯ４の品質および得られる平均粒度が約３０ μｍの異なるＣａＨＰＯ４の品質の混合物の両者が、許容しうる硬さを有する錠剤へと導 くであろうことを示した。しかしながら、実施例１３で調製した錠剤は治療上活性な物質 を含んでいなかった。それゆえ、たとえばロルノキシカムなどの治療上活性な物質を含有 する錠剤についても同じ結論が有効であるか否かを試験した。 【０１４１】 以下のバッチを実施例１０の記載と同様にして調製した： １．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６０と同じタイプのＣａＨＰＯ４を含むバッ 20 チＮｏ．１００２５２７９ ２．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６０と同じタイプのＣａＨＰＯ４を含むバッ チＮｏ．１００２５２８０ ３．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６２と同じタイプのＣａＨＰＯ４を含むバッ チＮｏ．１００２５２８１ ４．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６２と同じタイプのＣａＨＰＯ４を含むバッ チＮｏ．１００２５２８２ 【０１４２】 以下の結果を得た： 表７ 30 【表９】 40 ｓ＝標準偏差 ｎ＝試験数 【０１４３】 結論 50 (34) JP 5026635 B2 2012.9.12 上記に掲げたバッチから得られた錠剤の硬さは、すべてのバッチについて満足のいくもの である。このことは、平均粒度が許容しうるレベルの約３０μｍに近い限り、異なる粒度 のＣａＨＰＯ４バッチを混合することが可能であることを意味する。さらに、ロルノキシ カムを組成物中に配合しても錠剤の硬さに対して実際上の影響を及ぼさないように思われ る。 【０１４４】 実施例１５ 実験室スケールのテスト − 水性媒体で処理した後に粉末混合物の粒度を低減すること の効果 実験室スケールで、バッチサイズを４.４８ｋｇとした以外は実施例８の記載と同様にし 10 て（実施例８ではバッチサイズは３.２ｋｇであった）錠剤コアを製造した。個々の錠剤 の組成は実施例１に示した組成と同じであった。下記成分および量を用いてバッチを調製 した： 【０１４５】 I ロルノキシカム １１２.０ｇ II 重炭酸ナトリウム ５６０.０ｇ III Avicel PH101 １３４４.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム １５４６.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ ６７２.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース ２２４.０ｇ 20 VII 精製水 １５１２.０ｇ VIII エタノール９９.９％ ５０４.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム ５.０ｇ* *I∼VIの全体で１ｋｇに対して調節した量、すなわちステアリン酸カルシウムの含量は５ .０ｇ／ｋｇである。 【０１４６】 以下の結果を得た： 表８ 【表１０】 30 40 ＃：粒状材料の造粒または乾燥の間または後に適用した粒度（ＰＳ）低減法（乾燥ふるい （dry sieving）は低減法を湿潤粒状材料の乾燥後に適用することを意味する；湿潤ふる い（wet sieving）は低減法を粒状材料が湿潤している間、乾燥前に適用することを意味 50 (35) JP 5026635 B2 2012.9.12 する；半湿潤乾燥は低減法を適用する前に粒状材料が殆ど乾燥していることを意味する） *：ふるい１８０μｍを通った％ 【０１４７】 結論 すべての粒子低減法が適しているように思われる。しかしながら、コーンミル法が最も有 効であると思われるが、最も時間がかかるものでもある。 実施例１に従い、チョッパーを積極的に活用することによって塊状物の生成を回避しよう とするテストＮｏ．６（バッチＮｏ．２８０５９９３１）での試みはプロセスを穏やかに 改善したのみであった。というのは、塊状物は依然として存在し、溶解も依然としてかな り低いからである。 10 【０１４８】 実施例１６ 実験室スケールのテスト − 非連続的な湿潤練合を導入することの効果 実験室スケールで、湿潤練合相を変化させた以外は実施例１５の記載と同様にして錠剤コ アを製造した。 【０１４９】 表９ 【表１１】 20 30 40 50 (36) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 【０１５０】 結論 上記に掲げたデータから明らかなように、湿潤練合相の間に攪拌しない期間を導入するこ とは、実施例１５に記載したように乾燥粒状物を製粉することによって達成されるものよ りも明らかに向上した溶解データを与える。 20 しかしながら、攪拌しない期間の使用は、攪拌（すなわち、エネルギー投入量）の過剰ま たは過小のいずれともならないように調節しなければならない。例として、テストＮｏ． ４（バッチＮｏ．２３０３９９３５）では全体として湿潤練合が短すぎるのが明らかであ り（溶解の結果はかなり低い）、一方、テストＮｏ．７（バッチＮｏ．２６０３９９３１ ）では余りにも多くの攪拌を用いていると思われる。それゆえ、テストＮｏ．４および７ の溶解データはテストＮｏ．１（バッチＮｏ．１２０３９９３３）から得られる溶解デー タほど高くはない。 【０１５１】 実施例１７ 実施例１６と同様の構成だが一層小さなバッチサイズを用いた構成を試験するための実験 30 室スケールのテスト バッチサイズの影響を試験するためにバッチサイズを３.２ｋｇに低減した以外は実施例 １６と同様にして実験室スケールのバッチを製造した。この３.２ｋｇというバッチサイ ズは、実施例８と全く同じ組成物を与える。実際、バッチＮｏ．１８０３９８３２、２４ ０３９８３２、３１０３９８３３および１４０４９８３２は実施例８からのものであり、 データの比較を容易にするためにここでも再び引用した。 【０１５２】 以下の結果が得られた： 表１０ 【表１２】 40 (37) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 20 ＊ ：「湿潤練合時間（wet massing time）」および「湿潤練合の中断（wet massing inte rruption）」は以下のように理解すべきである。湿潤練合時間：１＋１＋１＋１および湿 潤練合の中断３＋３＋３＋３は、以下の方法によって粒状物を調製することを意味する： １分間の湿潤練合、ついで３分間の中断、ついで１分間の湿潤練合、ついで３分間の中断 、等々。 ＃：１を超える平均値が示されている場合は、同じテストＮｏ．からの錠剤で分析を繰り 返した。 【０１５３】 結論 30 実施例１７ではバッチサイズが小さかったが、実施例１６での結論は実施例１７のテスト にも有効である。上記湿潤練合の間隔をあける構成を使用することには、得られる溶解結 果に関して顕著な利点が存在する。さらに、湿潤練合相の中断が異なる実施例１６および １７の全てのバッチのうち、いずれのバッチも非常に細かな粒度を有するものでないこと に着目することは興味深い。このことは、粒状材料の粒度が溶解速度に影響を及ぼす唯一 のパラメーターではないことを示している。 【０１５４】 実施例１８ 治療上活性な物質としてイブプロフェンを用いた実験室スケールのテスト 実験室スケールで、３つのタイプの錠剤コアを製造した。第一のタイプ（バッチＮｏ．１ 40 ００５９９３２）は、ロルノキシカムの代わりにイブプロフェンを用いた以外は実施例８ の記載と同様にして製造した。それゆえ、その組成は以下のとおりである： I イブプロフェン ８０.０ｇ II 重炭酸ナトリウム ４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム １１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ ４８０.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース １６０.０ｇ VII 精製水 １０８０.０ｇ VIII エタノール９９.９％ ３６０.０ｇ 50 (38) JP 5026635 B2 2012.9.12 IX ステアリン酸カルシウム ５.０ｇ／ｋｇ* *I∼VIの全体で１ｋｇに対して調節した量 【０１５５】 錠剤コアの第二のタイプ（バッチＮｏ．０７０６９９３４）には、湿潤練合相を除いた以 外は同じ製造法、すなわち直接圧縮による錠剤の製造法を用いた。 錠剤の第三のタイプ（バッチＮｏ．０７０６９９３３）は、炭酸水素ナトリウムを除いた 以外は第二のタイプと同じ方法、すなわち直接圧縮により製造した。 以下の結果は、１２０ｍｇの所定量のイブプロフェンを含有する１５の錠剤についての測 定に基づく各溶解試験についてのものであった。使用した溶解法は以下のとおりである： 【０１５６】 10 試験方法 装置：固形剤型のためのPh.Eur.溶解試験およびＵＳＰ XXIII<711>装置２、Sotax AT7を 装備。測定はPerkin Elmer分光計ラムダ１５を用いて行った。 ガラス繊維フィルター：Whatman GF/F 溶解媒体：９００.０ｍｌ溶解媒体（下記参照） 回転数：５０ｒｐｍ 溶解媒体の温度：３７℃±０.５℃ 測定時間：１０分、２０分、３０分および６０分（および１２０分） 【０１５７】 検出ＵＶ：２２１ｎｍ 20 試薬の調製： 溶解媒体：５０.０ｇの塩化ナトリウムを計量し、１４１.６ｍｌの濃塩酸を測量する。こ れら薬剤を蒸留水に溶解し、蒸留水で２５Ｌまで希釈する。 標準： ストック溶液：１０００μｇ／ｍｌの濃度のイブプロフェンを含む２つのストック溶液（ Ｓ１およびＳ２）を調製した。イブプロフェンは溶解媒体に溶解した。 標準：各ストック溶液を溶解媒体で２つの標準に希釈した：たとえば、溶解媒体で２.０ ０ｍｌを５０.００ｍｌに希釈し３.００ｍｌを５０.００ｍｌに希釈するか、または２.０ ０ｍｌを５０.００ｍｌに希釈し４.００ｍｌを５０.００ｍｌに希釈した。 【０１５８】 30 試験手順 ９００ｍｌの溶解媒体を各容器（典型的に生成物について３つまたは６つの容器）に充填 する。この媒体を３７℃±０.５℃に加熱する。試験すべき生成物（たとえば、治療上お よび／または予防上活性な物質、粒状組成物、粒状物、顆粒、または錠剤、カプセル剤も しくはサシェ剤の形態の組成物）を容器に入れる。 たとえば１０ｍｌの試料容量を抽出し、所定の時間に濾過する。 測定前に試料および標準をエタノールで適当な濃度（たとえば、２５倍希釈）に希釈した 。 【０１５９】 溶解法のための計算 40 溶解したパーセントは、イブプロフェンの標準を参照して計算した。 溶解したイブプロフェンの量（ｙ１０、ｙ２０、ｙ３０およびｙ６０）を、各錠剤中の言 及された含量のパーセントとして下記式を用いて計算する。 １０分 【数３】 ２０分 50 (39) JP 5026635 B2 2012.9.12 【数４】 ３０分 【０１６０】 10 【数５】 20 ６０分 【数６】 30 上記式中： ｓｔＡ ＝標準の濃度（ｍｇ／ｍｌ） ａｂｓ試料 ＝試料の吸光度 ａｂｓ標準 ＝標準の吸光度 ｎ ＝標準の有効性（％） ｖ ＝試料の量（ｍｌ） ｘ ＝言及した含量 【０１６１】 得られた結果は以下のとおりである： 【表１３】 40 (40) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 【０１６２】 結論 上記に示したデータから、第一の調合タイプ、すなわち実施例１のアプローチによるもの は、ＮａＨＣＯ３が存在するか否かに拘らず直接圧縮に比べて溶解速度が顕著に改善され ていることが明らかである。しかしながら、直接圧縮でのＮａＨＣＯ３の添加は溶解速度 に若干の効果をもたらしている。 【０１６３】 20 実施例１９ 治療上活性な物質としてフロセミドを用いた実験室スケールのテスト 実験室スケールで、３つのタイプの錠剤コアを製造した。第一のタイプ（バッチＮｏ．０ ６０５９９３２）は、ロルノキシカムの代わりにフロセミドを用いた以外は実施例８の記 載と同様にして製造した。それゆえ、その組成は以下のとおりである： I フロセミド ８０.０ｇ II 重炭酸ナトリウム ４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム １１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ ４８０.０ｇ 30 VI ヒドロキシプロピルセルロース １６０.０ｇ VII 精製水 １０８０.０ｇ VIII エタノール９９.９％ ３６０.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム ５.０ｇ／ｋｇ* *I∼VIの全体で１ｋｇに対して調節した量 【０１６４】 錠剤コアの第二のタイプ（バッチＮｏ．０４０６９９３４）には、湿潤練合相を除いた以 外は同じ製造法、すなわち直接圧縮による錠剤の製造法を用いた。 錠剤の第三のタイプ（バッチＮｏ．０４０６９９３２）は、炭酸水素ナトリウムを除いた 以外は第二のタイプと同じ方法、すなわち直接圧縮により製造した。 以下の結果は、８ｍｇの所定量のイブプロフェンを含有する１つの錠剤についての測定に 基づいて行った各溶解試験についてのものである。使用した溶解法は、パドルの回転を５ ０ｒｐｍに変え、使用した波長が２７４ｎｍである以外は溶解法Ｉと同じである。標準に 使用した物質はフロセミドであり、その濃度はロルノキシカムと同じである。 【０１６５】 以下の結果が得られた： 【表１４】 40 (41) JP 5026635 B2 2012.9.12 10 【０１６６】 これらデータを１００分後の最終放出が１００％と等しくなるように調節すると下記デー タが得られる： 【表１５】 20 30 Ｏｒｇ：最初のデータ Ａｄｊ：調節したデータ 【０１６７】 結論 上記に示したデータから、１０分および２０分後の初期の放出が調合の種類により著しい 影響を受けることがわかる。これは、ＮａＨＣＯ３の添加が顕著に速い溶解速度を与える 40 ことを意味している。タイプ１の調合は最も有効であり、湿潤練合工程が有利であること を示している。 【０１６８】 実施例２０ 実験室スケールのテスト − ロルノキシカム含有組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添 加することによる溶解速度に及ぼす影響の探索 実験室スケールで、ラウリル硫酸ナトリウムの効果を、 （ａ）ＮａＨＣＯ３をラウリル硫酸ナトリウムに代えた調合物で造粒するか、または （ｂ）ラウリル硫酸ナトリウムを添加した実施例８の調合物を直接圧縮する ことにより調べた。 50 (42) JP 5026635 B2 2012.9.12 【０１６９】 テスト（ａ）および（ｂ）の実際の調合物は以下に示すとおりである： 10 *１ｋｇの粒状材料に対して調節した量 【０１７０】 テストａの組成物は実施例８の記載と同様にして製造し、テストｂの組成物は直接圧縮（ すなわち、湿潤練合相を省く）により製造した。 【０１７１】 20 得られた結果は以下のとおりであった： 【表１６】 30 【０１７２】 結論 上記に示す結果から、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤の添加はロルノキシカ ムの速い放出に導かないことがわかる。同じ結果は、ラウリル硫酸ナトリウムとともに炭 酸水素ナトリウムが組成物中に存在する場合にも認められる。 【図面の簡単な説明】 【図１】 粉砕強度に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使用したリン酸 水素カルシウムの粒度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼすことを示す。 【図２】 粉砕強度に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使用したリン酸 水素カルシウムの粒度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼすことを示す。 【図３】 崩壊に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使用したリン酸水素 カルシウムの粒度が錠剤の崩壊時間に有意の影響を及ぼすのに対して、使用した炭酸水素 ナトリウムの粒度が錠剤の崩壊時間に及ぼす影響ははるかに小さいと思われることを示す 。 40 (43) 【図１】 【図３】 【図２】 JP 5026635 B2 2012.9.12 (44) JP 5026635 B2 2012.9.12 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 (2006.01) Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｐ 29/00 (2006.01) Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 43/00 (2006.01) Ａ６１Ｐ 43/00 １１２ (72)発明者 ポウル・ベルテルセン デンマーク、デーコー−２７２０ヴァンレーセ、グレンダルス・パルクヴァイ５４番 (72)発明者 ニルス・グイェルロヴ・ハンセン 10 デンマーク、デーコー−２０００フレデリクスベアウ、コーエア・サルトマンズ・プラス７６番、 １ (72)発明者 ヘルマン・ルッケノルファー オーストリア、ア−４１９３ライヒェンタル、ライヒェンタル１７０番 (72)発明者 板井 茂 埼玉県上尾市壱丁目４０３−２１ 審査官 遠藤 広介 (56)参考文献 特開平０５−１１２４４５（ＪＰ，Ａ） 20 特開平０３−２４０７２９（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−２７１０５４（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−１８０８１４（ＪＰ，Ａ） 特表平１０−５０８８３５（ＪＰ，Ａ） (58)調査した分野(Int.Cl.，ＤＢ名) A61K 9/20 A61K 9/28 A61K 31/542 A61K 47/02 A61K 47/04 A61K 47/26 30