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不明熱にて発症し，仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの1例
仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 〔症例報告〕 不明熱にて発症し，仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 1） 1） 1） 1） 1） 1） 1） 笹森 寛 ，泉山典子 ，齋藤若奈 ，宍倉 裕 ，菊地 正 ，三木 祐 ，菊池喜博 ， 2） 3） 4） 5） 6） 鈴木靖士 ，齋藤泰紀 ，手塚文明 ，武村民子 ，江石義信 【要旨】 症例は20歳男性，2007年３月末より38 ℃台の発熱出現し近医受診．CTにて縦隔リンパ節腫脹および両側肺野 に10 mm内外の空洞性病変を複数認めた．気管支肺胞洗浄検査（BAL）および経気管支肺生検（TBLB）を施行 するも診断確定せず，精査目的に同年6月当科紹介となり，胸腔鏡下に肺とリンパ節の生検を行った．病理組織 では壊死と硝子化を伴った類上皮細胞肉芽腫を認めるも悪性所見や結核菌等病原菌は認められず，サルコイドー シスの診断確定した．８月より食思不振，悪心嘔吐に頭痛も加わってきたため神経サルコイドーシスを疑われ入 院し，MRIにて髄膜炎の所見があり髄液中の細胞数増加も認められ，サルコイドーシスによる髄膜炎と診断した． 当初尿量増多は認めなかったが，プレドニゾロン（PSL）60 mg/day投与開始後に多飲多尿出現し仮面尿崩症が 顕在化した．ステロイド投与により発熱や頭痛などの症状は改善みられ，髄液細胞数も減少したためステロイド 漸減後退院，外来通院加療となった． ［日サ会誌 2009; 29: 35-40］ キーワード：神経サルコイドーシス，不明熱，空洞，仮面尿崩症，PAB抗体 はじめに の空洞性病変および肺門・縦隔リンパ節の腫脹を認 サルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽腫性疾患 めた． ツベルクリン反応は陽性（12×12 mm） で， であるが，サルコイドーシスのおおよそ５％程度に中 ACEは12.0 U/Lと正常範囲であった．気管支鏡等施 枢神経病変を生じるといわれ ，本邦でも2004年の全 行するもBALFでリンパ球分画の増加を認めるものの 国調査では7.2 ％に神経病変を認めたと報告されてい CD4/CD8比2.47であり，TBLBでも特異的所見得ら る ．一方，サルコイドーシス初発症状として発熱は， れず診断確定に至らなかったため精査目的に６月当科 諸外国に比して本邦報告例では頻度が少ない ．今 紹介となった．６月28日胸腔鏡下肺生検施行し，肺 回我々は不明熱で発症し，ステロイド投与により尿崩 組織およびリンパ節に多数の類上皮細胞肉芽腫が認め 症が顕在化した中枢神経サルコイドーシスの症例を経 られた．結核菌等は陰性であり，病理組織的に結節型 験したので報告する． サルコイドーシスと診断した．眼病変，心病変，皮膚 1） 2） 2, 3） 症例呈示 病変は認めなかった．８月より悪心・嘔吐出現，体重 減少や頭痛も加わるようになり，胃内視鏡では逆流性 ●症例：20歳，男性 食道炎を認めるのみであったが制吐剤やファモチジン ●主訴：発熱 投与にても改善せず，髄膜炎を疑われ９月３日当院入 ●既往歴・家族歴：特記すべき事なし 院となった． ●喫煙歴：20本/日×1年 ● 入 院 時 現 症： 身 長170 cm， 体 重52.0 kg， 血 圧 ●現病歴： 生来健康であったが，2007年３月下旬よ 116/82 mmHg， 脈 拍107 ppm整 脈， 体 温37.9 ℃， り38 ℃台の発熱出現し近医にて抗生剤など投与され SpO2 97％，結膜に貧血・黄疸認めず，頸部以下表在 るも改善しなかった． 胸部X線にて両側肺門部リン リンパ節触知せず，胸部聴打診上異常なし，腹部所見 パ節腫脹を認め，CT上両側肺野に直径10 mm前後 異常なし，意識清明，JCS-0，項部硬直（±） ，麻痺・ １）独立行政法人国立病院機構仙台医療センター呼吸器科 ２）同 神経内科 ３）同 呼吸器外科 ４）同 臨床検査科病理 ５）日本赤十字社医療センター病理部 ６）東京医科歯科大学大学院人体病理学 著者連絡先：笹森 寛（ささもり かん） 〒983-8520仙台市宮城野区宮城野2-8-8 独立行政法人国立病院機構仙台医療センター 呼吸器科 E-mail：[email protected] 日サ会誌 2009, 29（1） 35 〔症例報告〕 仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 失調・感覚障害なし，深部腱反射正常，病的反射なし． ●検査所見：白血球正常，炎症反応は陰性，軽度貧 類上皮細胞肉芽腫内に細顆粒状陽性所見が認められた （Figure 4c）． 血を認め，低ナトリウム血症，低カリウム血症を認 ●入院後経過：髄液検査にて細胞数68 /μLと増加し めた．血清中のリゾチームと可溶性IL-2レセプターの ており，画像所見からもサルコイドーシスによる髄 上昇を認めるものの，ACE，血中カルシウム，γ-グ 膜炎としてPSL60 mg/day内服開始した．ステロイド ロブリンは正常範囲であった．髄液所見では髄液圧高 投与開始後より解熱傾向を認め，嘔気，頭痛等の症 値，細胞数の増加（リンパ球分画74 ％） ，糖の低下を 状も消失したが，投与開始第5病日より飲水過多（５ 認めた（Table 1） ． L/day），尿量増加（６L以上/day）を認めた．血漿 ●画像所見：胸部X線にて両側肺門リンパ節腫脹を認 コルチゾールは8.4 μg/dLと正常範囲であったが，抗 め， 両側肺野に空洞性の陰影を複数認める（Figure 利尿ホルモン（ADH）0.6 pg/mL， 副腎皮質刺激ホ 1） ．CTでは両側肺門および縦隔のリンパ節腫脹と， ルモン（ACTH）7.9 pg/mLで正常下限であり，尿浸 両側肺野に比較的壁の薄い10 mm大の空洞を数箇所 透圧51 mOsm/L，尿比重1.005と尿濃縮能の低下を認 認める（Figure 2） ．ガリウムシンチグラフィーでは めた．ADHは水制限試験にても上昇を認めなかった． 肺門および縦隔リンパ節に集積を認める以外には異 サルコイドーシスによる中枢性尿崩症と診断し，飲水 常集積を認めなかった．脳MRIでは第３脳室から視 制限とデスモプレシン（DDAVP）点鼻を開始したと 床下部，下垂体柄にかけてT1強調画像にて等信号の， ころ尿量の減少認め，尿濃縮能も正常化した．第12 強い均一な増強効果を示すmass lesionを認め，脳底 病日の髄液検査では細胞数は17/μLへ低下し， 第21 部，脳幹の髄膜を中心に小脳表面や大脳半球の脳表・ 病日のMRIにて病変の著明な改善効果が認められた． 脳溝，脊髄周囲にびまん性の線状，小粒状の著明な増 PSL 10 mg/weekのペースで減量し，30 mg/dayにて 強効果を認める．T1強調画像にて下垂体後葉の高信 外来通院加療となり，10月１日退院となった．５ヵ 号の消失を認める．右前頭蓋窩に巨大なクモ膜のう胞 月後のXP所見では肺門リンパ節の著明な縮小を認 （サルコイドーシスとは無関係）を認める（Figure 3）． め， 肺野の空洞は消失し瘢痕を残すのみとなった． ● 病 理 組 織 所 見（2007年 ６ 月28日； 胸 腔 鏡 下 肺 生 PSL３mg/dayにて脳MRI上も再燃はみられていない 検） ：細気管支周囲から肺胞領域にかけて，中心部に がDDAVPの点鼻は減量できなかった． 壊死と硝子化を伴った多数の類上皮細胞肉芽腫を認め た．肉芽腫の著明な細気管支侵襲および血管侵襲を認 めた（Figure 4a，b） ．抗酸菌染色およびPCRにて結 核菌は陰性であった． の菌体成分リポテイコ 酸に対する本菌特異的なモノクローナル抗体（PAB 抗体）による染色を行ったところリンパ節・肺ともに Table 1. Laboratory findings on admission Hematology WBC 6800 /μL Neu 74.3 ％ Eos 1.3 ％ Biochemistry TP 6.5 g/dL ALB 4.3 g/dL AST 18 mU/mL Serology Lysozyme ACE KL-6 Lym RBC 13.4 ％ 487×104 /μL ALT LDH 13 mU/mL 177 mU/mL sIL-2R PR3-ANCA HGB PLT 12.1 g/dL 27.8×104 /μL CK ALP 57 mU/mL 162 mU/mL CRP BS BUN Cre Na＋ K＋ 4 0.70 129 2.8 ESR 6 mm/h Cl − Ca2＋ 36 日サ会誌 2009, 29（1） mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L 90 mEq/L 9.1 mg/dL 11.5 μg/mL 10.9 U/L 282 U/mL 1185.0 U/mL （−） 0.06 mg/dL 82 mg/dL CSF analysis Pressure Total cell count Glu 230 mmH 2 O 68 /μL 10 mg/dL TP ACE 291 mg/dL 1.4 U/L Lysozyme Cytology 14.9 μg/mL Class I 仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 〔症例報告〕 Figure 1. Chest X-ray on first visiting our hospital, showing bilateral hilar lymphadenopathy and thin-walled cavities in both lung fields. Figure 2. Computed tomography on first visiting our hospital, showing bilateral hilar and mediastinal lymphadenopathy and thin-walled cavities in both lung fields. Figure 3. Brain MRI on admission, showing a well-enhanced mass in the hypothalamic area and pituitary gland. 日サ会誌 2009, 29（1） 37 〔症例報告〕 仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 a） b） c） Figure 4. Histological findings of lung biopsy specimen obtained by VATS. a）Low power view shows epithelioid cell granulomas with central necrosis and hyalinization.（Hematoxylin-eosin, ×4） b）Central eosinophilic necrosis of an epithelioid cell granuloma with giant cell.（Hematoxylin-eosin, ×20） c）Fine granules in a giant cell of the same granuloma are immunohistochemically positive to PAB antibody. Positive reaction to PAB antibody was also observed in epithelioid cells.（×100） 考察 つなど結核との鑑別は最後まで問題となった．サルコ サルコイドーシスの肺野病変は多彩であり，びまん イドーシスの空洞病変は原発性空洞と続発性空洞に分 性小粒状影や線維化病変が知られているが，空洞性陰 類され，原発性空洞は肉芽腫中心部の虚血性壊死に基 影や多発結節影を呈することは少ない．本症例は当初 づくと考えられており，サルコイドーシスの数％以下 ACE正常， ツ反陽性，TBLB陰性であったため従来 程度と稀ながらも中枢神経サルコイドーシス合併の複 のサルコイドーシス診断基準では臨床診断群にも合致 数の報告例がある 5）．結核菌や真菌などの感染による せず，2006年に改訂された新診断基準 4） に照らして もの，あるいは中枢側気管支の閉塞のための気腫性嚢 も臨床診断群としてよいか判断は難しかった．全身状 胞等を原因とする場合は続発性空洞とされている．サ 態は良好ながらほぼ毎日38 ℃前後の発熱が認められ， ルコイドーシス剖検肺66例の検討では10例に空洞を 肺野病変は空洞を形成しておりサルコイドーシスと 認めたが，うち８例にアスペルギルス感染を伴ってい しては非典型的であったため，胸腔鏡下肺生検を行っ た 6）．本症例は原発性空洞に合致しており，本症例の た．最終的に組織診にてサルコイドーシスの診断確 ような原発性空洞は肉芽腫の融合した結節性肉芽腫の 定したが，組織像でも硝子化主体ながら壊死巣が目立 中でも血管浸潤の強い一亜型と考えることもできる． 38 日サ会誌 2009, 29（1） 仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 近年サルコイドーシスの原因として 〔症例報告〕 が有力視 ため早期にステロイド治療開始が必要となり十分な内 陽性所 分泌学的検索が困難なことが多いが，画像から下垂体 見が認められ，サルコイドーシス確定診断の一助と 病変が明らかな場合には下垂体前葉機能低下や尿崩症 なった． の存在の推測が可能なこともあると思われる．神経サ 不明熱の原因疾患として海外ではサルコイドーシス ルコイドーシスは一般的には比較的ステロイドによく は重要な疾患の一つとされ，時として39 ℃以上とな 反応するといわれるが尿崩症は不可逆性であったとの ることもあるが本邦での報告例の多くはそれ程ではな 報告が多い 12, 17）．ステロイド投与により改善をみた例 く 8），頻度も2004年の全国調査では6.1 ％に認めたの もあるが，発症後長期間を経過した内分泌症状の回復 みであった ．サルコイドーシスにおける発熱の機序 は難しいと考えられている 15, 18）．本症例でも，頭痛や は不明であるが本症例の如く炎症反応陰性例も複数報 嘔吐といった髄膜炎による髄膜刺激症状はステロイド 告されており ，炎症性サイトカイン以外に視床下部 投与により早期に改善したものの，尿崩症は回復せず 体温調節中枢へ直接障害を及ぼしている可能性も考え DDAVPの点鼻を必要としている． られている 視床下部の機能は多岐に渡っており全てを説明する されており ，本症例でも肉芽腫内に 7） 2） 9） ． 10） 神経サルコイドーシスは脳幹部（中でも視床下部・ ことは困難であるが，本症例の中枢神経症状は髄膜炎 下垂体に多い），髄膜，脳神経などが好発部位とされ， 症状と視床下部障害の症状として矛盾はないと思われ 無症候性のこともあるが障害部位により多彩な症状を た． 示す ．視床下部から下垂体の病変では下垂体前葉機 11） 能低下や尿崩症を呈することもあり，中枢性尿崩症は 結語 全サルコイドーシスの１−２％ 不明熱で発症し，ステロイド治療中に尿崩症が顕在 ，中枢神経サルコ 12） イドーシスの約25 ％にみられた 13） との報告がある． 化した中枢神経サルコイドーシス症例を経験したので 副腎皮質ホルモンのグルココルチコイドは，下垂体 報告した．空洞陰影等サルコイドーシスとして非典型 前葉ホルモンであるACTHの刺激により産生される 的画像を呈する症例には積極的な組織診断が重要であ がADH分泌阻害作用を有している．尿崩症に下垂体 る．発熱が唯一の自覚症状であるサルコイドーシスの 前葉機能低下が合併するとACTH分泌不足のため続 場合，神経病変の存在を考慮する必要があると思われ 発性副腎機能低下を来し，尿量減少により尿崩症はマ た． スクされ仮面尿崩症を呈する．サルコイドーシスにお ける下垂体前葉機能不全の正確な頻度は不明だが，杉 本稿の要旨は第28回日本サルコイドーシス／肉芽 山らによれば本邦27例の尿崩症合併サルコイドーシ 腫性疾患学会総会（2008年11月7−８日／仙台）にお ス例を解析し，下垂体前葉機能を検索し得た18例中 いて発表した． 12例に下垂体前葉機能不全を認めたと述べている ． 12） サルコイドーシスに認められる下垂体機能不全は視 謝辞：当症例の診療および症例報告に際しご協力頂 床下部の障害によるのではないかと考えられている きました当院総合診療科海瀬和郎先生に深謝いたしま が す． ，各ホルモンの血中濃度は極めて微量であって 14, 15） 日内変動もあり，測定感度にもばらつきが見られる ことがあるなど視床下部−下垂体−副腎皮質機能につ 引用文献 いて負荷試験を行わずに，ホルモンの基礎値のみで評 １）Newman LS, Rose CS, Maier LA: Sarcoidosis. N Engl J 価することは難しい ．本症例は治療前には軽度の 16） 頭痛と嘔吐等髄膜刺激症状を疑わせる症状のみで尿崩 症の症状は認めなかったが，MRIにて髄膜病変とと Med 1997; 336: 1224-1234. ２）森本泰介，吾妻安良太，阿部信二，他：2004 年サルコイ ドーシス疫学調査．日サ会誌 2007; 27: 103-108. もに視床下部から下垂体柄にかけての腫瘤と下垂体後 ３） 小橋川嘉泉，仲宗根啓樹，外間 昭，他：高熱と中枢神 葉の高信号の消失を認めており，画像上尿崩症の存在 経尿崩症で発症したサルコイドーシスの１例．綜合臨牀 が疑われた．実際にステロイド投与後中枢性尿崩症が 2003; 52: 2264-2266. 顕在化しており，相対的に下垂体前葉機能低下も存在 ４）津田冨康，他，サルコイドーシス診断基準改訂委員会：サ していたため当初より仮面尿崩症の状態であったと考 ルコイドーシスの診断基準と診断の手引き-2006．日サ会 えられる．神経サルコイドーシスは髄膜炎症状などの 誌 2007; 27: 89-102. 日サ会誌 2009, 29（1） 39 〔症例報告〕 仮面尿崩症を呈した神経サルコイドーシスの１例 ５） 浅井保清，中山智子，古市祥子，他：原発性空洞形成を 認めたサルコイドーシスの３例． 日呼吸会誌 2000; 38: 952-957. ６）武村民子，生島壮一郎，安藤常浩，他：サルコイドーシス 肺における構築改変−66剖検肺の病理学的検討−．日サ 会誌 2003; 23: 43-52. ７）江石義信： とサルコイドーシス． 日サ会誌 2003; 23: 11-21. ８）片岡幹男：サルコイドーシスの症候論と診断学「症候論と 診断学概論」．日本臨牀 2002; 60: 1734-1740. ９） 山本さつき，四十坊典晴，猪股慎一郎，他：発熱，耳下 腺腫脹，肝機能異常，ブドウ膜炎で発症した急性サルコイ ドーシスの一例．日サ会誌 2001; 21: 31-34. 10） 岡宏充，寺田正樹，佐藤牧，他：高熱と背部痛を呈した サルコイドーシスの一例．日サ会誌2004; 24: 59-64. 11） 飯塚高浩，坂井文彦：肺外サルコイドーシスの臨床「神 経サルコイドーシス」．日本臨牀 2002; 60: 1785-1793. 12） 杉山奏子，迎寛，坂本憲穂，他：尿崩症を呈したサルコ イドーシスの１例．日呼吸会誌 2007; 45: 105-109. 13） 河口知允，古山和人，綿屋洋，他：尿崩症を合併したサ ルコイドーシスの１例．日呼吸会誌 2006; 44: 345-349. 14）Stuart CA, Neelon FA, Lebovitz HE: Hypothalamic insufficiency. The case of hypopituitarism in sarcoidosis. Ann Intern Med 1978; 88: 589-594. 15） 森本耕三，坂本 徹，神宮浩之，他：尿崩症と視床下部 −下垂体−性腺系の機能異常を呈したサルコイドーシス の１例．日サ会誌 2007; 27: 43-47. 16） 成瀬光栄，立木美香，田辺晶代：副腎機能低下症の診断 とコルチゾール測定感度．日内会誌 2008; 97: 716-723. 17）Tabuena RP, Nagai S, Handa T. et al: Diabetes insipidus from neurosarcoidosis. Long-term follow-up for more than eight years. Intern Med 2004; 43: 960-966. 18） 島岡雄一，田島俊児，古塩奈央，他：汎下垂体機能低下 症をきたした中枢神経サルコイドーシスの１例．日呼吸 会誌 2008; 46: 814-819. 40 日サ会誌 2009, 29（1）