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インタビューフォーム
日本標準商品分類番号 2015 年 12 月作成（改訂第 10 版） 872149 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成 持続性 Ca 拮抗剤 エホニジピン塩酸塩エタノール付加物錠 ランデル®錠10 ランデル®錠20 ランデル®錠40 Landel ® 剤 フィルムコーティング錠 形 劇薬，処方箋医薬品注 1) 製 剤 の 規 制 区 分 注 1）注意－医師等の処方箋により使用すること ランデル錠 10：1 錠中 エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 10 mg 規 格 ・ 含 量 ランデル錠 20：1 錠中 エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 20 mg ランデル錠 40：1 錠中 エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 40 mg 一 般 名 和 名：エホニジピン塩酸塩エタノール付加物（JAN） 洋 名：Efonidipine Hydrochloride Ethanolate（JAN） 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発売年月日 1994 年 04 月 15 日 1995 年 10 月 02 日 薬価基準収載・発売年月日 ランデル錠20 1994 年 1 月 19 日 1994 年 04 月 15 日 1995 年 10 月 02 日 ランデル錠40 1998 年 9 月 16 日 1998 年 12 月 04 日 1999 年 01 月 25 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 ランデル錠10 1994 年 1 月 19 日 開発・製造販売（輸入）・ 提 携 ・ 販 売 会 社 名 発 売：塩野義製薬株式会社 製造販売元：ゼリア新薬工業株式会社 提 携：日産化学工業株式会社 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 塩野義製薬株式会社 医薬情報センター TEL 0120-956-734 FAX 06-6202-1541 医療関係者向けホームページ http://www.shionogi.co.jp/med/ 本 IF は 2011 年 12 月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。 最新の添付文書情報は，PMDA ホームページ「医薬品に関する情報」 http://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.htmlにてご確認下さい。 IF 利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会― 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下，添付文書と略す） がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情 報を活用する際には，添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合 がある。 医療現場では，当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑 をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための 情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。 昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品インタ ビューフォーム」 （以下，IF と略す）の位置付け並びに IF 記載様式を策定した。その後， 医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて，平成 10 年 9 月に日病薬 学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた。 更に 10 年が経過し，医薬品情報の創り手である製薬企業，使い手である医療現場の薬剤師， 双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて，平成 20 年 9 月に日病薬医薬 情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では，IF を紙媒体の冊子として提供する方式から，PDF 等の電磁的デー タとして提供すること（e‐IF）が原則となった。この変更にあわせて，添付文書において 「効能・効果の追加」 ， 「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合 に，改訂の根拠データを追加した最新版の e‐IF が提供されることとなった。 最新版の e‐IF は，（独）医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ （http://www.info.pmda.go.jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会で は，e‐IF を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して， 薬価基準収載にあわせて e‐IF の情報を検討する組織を設置して，個々の IF が添付文書を 補完する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評 価し，製薬企業にとっても，医師・薬剤師等にとっても，効率の良い情報源とすることを 考えた。そこで今般，IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運び となった。 2. IF とは IF は「添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な，医 薬品の品質管理のための情報，処方設計のための情報，調剤のための情報，医薬品の適正 使用のための情報，薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品 解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作 成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ただし，薬事法・製薬企業機密等に関わるもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及 び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換える と，製薬企業から提供された IF は，薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに，必 要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。 ［IF の様式］ ① 規格は A４版，横書きとし，原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し， 一色刷りとする。ただし，添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には，電子媒体ではこれ に従うものとする。 ② IF 記載要領に基づき作成し，各項目名はゴシック体で記載する。 ③ 表紙の記載は統一し，表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文を 記載するものとし，2 頁にまとめる。 ［IF の作成］ ① IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤，注射剤，外用剤）に作成される。 ② IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③ 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④ 製薬企業の機密等に関するもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をは じめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」 （以下，「IF 記載要領 2013」と略す）に より作成された IF は，電子媒体での提供を基本とし，必要に応じて薬剤師が電子媒体 （PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①「IF 記載要領 2013」は，平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ② 上記以外の医薬品については，「IF 記載要領 2013」による作成・提供は強制されるも のではない。 ③ 使用上の注意の改訂，再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並び に適応症の拡大等がなされ，記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂され る。 3. IF の利用にあたって 「IF 記載要領 2013」においては，PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としてい る。情報を利用する薬剤師は，電子媒体から印刷して利用することが原則である。 電子媒体の IF については，医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームペー ジに掲載場所が設定されている。 製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが，IF の原点を踏まえ，医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については 製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ，IF の利用性を 高める必要がある。また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，IF が 改訂されるまでの間は，当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等，あ るいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに，IF の 使用にあたっては，最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。 なお，適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発 売状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり，その取扱いには十分留意すべき である。 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂き たい。しかし，薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により，製薬企 業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載要領を受 けて，当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから，記載・表現には制約 を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。また製薬企業は,IF があくまで も添付文書を補完する情報資材であり，インターネットでの公開等も踏まえ,薬事法上の広 告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要があ る。 (2013 年 4 月改訂) 目 次 Ⅰ. 概要に関する項目................................................. 1 Ⅷ. 安全性（使用上の注意等）に関する項目 .......... 38 1. 開発の経緯....................................................................1 1. 警告内容とその理由 ...................................................38 2. 製品の治療学的，製剤学的特性 ...................................1 2. 禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ...................38 Ⅱ. 名称に関する項目................................................. 2 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 .....38 1. 販売名 ...........................................................................2 2. 一般名 ...........................................................................2 3. 構造式又は示性式 .........................................................2 4. 分子式及び分子量 .........................................................2 5. 化学名（命名法） .........................................................2 6. 慣用名，別名，略号，記号番号 ...................................2 7. CAS 登録番号 ................................................................3 Ⅲ. 有効成分に関する項目 ......................................... 4 1. 物理化学的性質 ............................................................4 2. 有効成分の各種条件下における安定性 .........................5 3. 有効成分の確認試験法 ..................................................7 4. 有効成分の定量法 .........................................................7 Ⅳ. 製剤に関する項目................................................. 8 1. 剤形 ..............................................................................8 2. 製剤の組成....................................................................9 3. 懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意 ............................9 4. 製剤の各種条件下における安定性 ................................9 5. 調製法及び溶解後の安定性......................................... 12 6. 他剤との配合変化（物理化学的変化） ....................... 12 7. 溶出性 ......................................................................... 12 8. 生物学的試験法 .......................................................... 12 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 ................................. 12 10. 製剤中の有効成分の定量法....................................... 12 11. 力価 .......................................................................... 13 12. 混入する可能性のある夾雑物 ................................... 13 13. 注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 .. 13 14. その他 ....................................................................... 13 Ⅴ. 治療に関する項目............................................... 14 1. 効能又は効果 .............................................................. 14 2. 用法及び用量 .............................................................. 14 3. 臨床成績 ..................................................................... 14 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 ....................................... 23 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ................... 23 2. 薬理作用 ..................................................................... 23 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 ....................................... 30 1. 血中濃度の推移・測定法 ............................................ 30 2. 薬物速度論的パラメータ ............................................ 34 3. 吸収 ............................................................................ 34 4. 分布 ............................................................................ 35 5. 代謝 ............................................................................ 35 6. 排泄 ............................................................................ 37 7. トランスポーターに関する情報 ................................. 37 8. 透析等による除去率 ................................................... 37 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 .....38 5. 慎重投与内容とその理由 ............................................38 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ................39 7. 相互作用 .....................................................................40 8. 副作用 .........................................................................41 9. 高齢者への投与...........................................................48 10. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与................................48 11. 小児等への投与.........................................................48 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 .......................................49 13. 過量投与 ...................................................................49 14. 適用上の注意 ............................................................49 15. その他の注意 ............................................................49 16. その他 .......................................................................49 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 ................................... 50 1. 薬理試験 .....................................................................50 2. 毒性試験 .....................................................................51 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 ................................... 53 1. 規制区分 .....................................................................53 2. 有効期間又は使用期限 ................................................53 3. 貯法・保存条件...........................................................53 4. 薬剤取扱い上の注意点 ................................................53 5. 承認条件等 ..................................................................53 6. 包装 ............................................................................53 7. 容器の材質 ..................................................................54 8. 同一成分・同効薬 .......................................................54 9. 国際誕生年月日...........................................................54 10. 製造販売承認年月日及び承認番号 ............................54 11. 薬価基準収載年月日 .................................................54 12. 効能又は効果追加，用法及び用量変更追加等の 年月日及びその内容 ..................................................54 13. 再審査結果，再評価結果公表年月日及びその内容 ...55 14. 再審査期間 ................................................................55 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報 ............................55 16. 各種コード ................................................................55 17. 保険給付上の注意 .....................................................55 ⅩⅠ. 文献 .................................................................. 56 1. 引用文献 .....................................................................56 2. その他の参考文献 .......................................................58 ⅩⅡ. 参考資料........................................................... 59 1. 主な外国での発売状況 ................................................59 2. 海外における臨床支援情報 .........................................59 ⅩⅢ. 備考 .................................................................. 59 その他の関連資料 ............................................................59 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 エホニジピン塩酸塩は 1985 年に日産化学工業株式会社が合成した新規 Ca 拮抗薬である。その 後，本剤について 1988 年より日産化学工業株式会社とゼリア新薬工業株式会社との間で共同開 発が行われ，約 800 例の高血圧症の臨床試験からその有効性と安全性が確認された。1994 年 1 月に製造承認を得て，1994 年 4 月にゼリア新薬工業株式会社からランデル錠 10 及びランデル 錠 20 が発売され，1995 年 10 月には塩野義製薬も発売した。 また，日産化学工業株式会社とゼリア新薬工業株式会社は共同で 1990 年から狭心症に対する臨 床試験，1994 年から腎実質性高血圧症に対する臨床試験を開始し，1995 年から既承認の効能・ 効果（高血圧症）に対する 40 mg 錠投与に関する有用性についての検討を行い，1998 年 9 月に 効能・効果の追加承認及び 40 mg 錠の製造承認を得た。 1999 年 1 月に塩野義製薬とゼリア新薬工業株式会社はランデル錠 40 を発売した。 長期投与に関する特別調査を 1995 年 6 月 1 日～ 1999 年 12 月 31 日に 1472 例実施した。 高血圧症では 1994 年 1 月 19 日～ 2000 年 1 月 18 日に 5357 例の使用成績調査，腎実質性高血 圧症及び狭心症では 1998 年 9 月 16 日～ 2000 年 1 月 18 日にそれぞれ 57 例及び 227 例の使用 成績調査を実施し，2000 年 4 月 18 日に再審査申請を行った結果，2004 年 3 月 23 日に薬事法 第 14 条第 2 項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの再審査結果を得た。 2. 製品の治療学的，製剤学的特性 (1) ホスホン酸エステルを導入した化学構造により，Ca チャネルへの結合は 3H-標識ニトレンジピ ンの結合に比べて非常にゆっくりであり，Ca チャネルからの解離は高濃度のジヒドロピリジ ン化合物（ニカルジピン塩酸塩）を添加した場合，ニトレンジピンに比べゆっくりであった。 〔in vitro〕（「Ⅵ. 2. (2) 薬効を裏付ける試験成績」の項参照） (2) 1 日 1 回又は 2 回のいずれの服薬でも各種高血圧症にすぐれた降圧効果を示す。（「Ⅴ. 3. 臨床 成績」の項参照） (3) 狭心症に対して 1 日 1 回（食後）40 mg の服用にて狭心症状の改善を示す。（「Ⅴ. 3. 臨床成績」 の項参照） (4) 承認時，市販後の使用成績調査及び長期投与に関する特別調査において，総症例 6463 例中 500 例（7.74％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められている。（再審査終了時） （「Ⅷ. 8. 副作用」の項参照） (5) 重大な副作用：洞不全症候群，房室接合部調律，房室ブロックがあらわれることがある。 ショックを起こすことがある。（「Ⅷ. 8. (2) 重大な副作用と初期症状」の項参照） －1－ Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名 ランデル®錠10 ランデル®錠20 ランデル®錠40 (2) 洋名 Landel® (3) 名称の由来 特になし 2. 一般名 (1) 和名（命名法） エホニジピン塩酸塩エタノール付加物（JAN） (2) 洋名（命名法） Efonidipine Hydrochloride Ethanolate（JAN） (3) ステム 不明 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量 分子式：C34H38N3O7P･HCl･C2H6O 分子量：714.18 5. 化学名（命名法） (±)-2-[ Benzyl(phenyl)amino] ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2dioxaphosphorinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridinecarboxylate hydrochloride ethanol （IUPAC） 6. 慣用名，別名，略号，記号番号 治験成分記号：NZ-105 －2－ 7. CAS 登録番号 111011-76-8 －3－ Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 日産化学工業中央研究所報告（1993） (1) 外観・性状 淡帯緑黄色～淡黄緑色の結晶性の粉末で，においはないか又はわずかにエタノールようのにお いがある。 (2) 溶解性 表Ⅲ－1 溶解性 （測定温度 20℃） 溶質 1 g を溶かすに要する溶媒量 日本薬局方による溶解性の用語＊ （mL） 溶媒 ギ酸 1.7 ～ 2.1 溶けやすい N, N-ジメチルホルムアミド 3.2 ～ 4.0 溶けやすい ピリジン 1.5 ～ 2.5 溶けやすい メタノール 69 ～ 81 やや溶けにくい 1200 ～ 1500 極めて溶けにくい 水 10000 以上 ほとんど溶けない エチレングリコール 10000 以上 ほとんど溶けない ジエチルエーテル 10000 以上 ほとんど溶けない エタノール（99.5） ＊：日局 16 通則 29 による (3) 吸湿性 測 定 法 ：水分測定法（カールフィッシャー法） 測定温度：25℃ 日 数：7 日 表Ⅲ－2 吸湿性 相対湿度 吸湿量（％） 22％RH 51％RH 75％RH 93％RH 0.13 0.32 ～ 0.37 0.45 ～ 0.50 0.63 ～ 0.73 (4) 融点（分解点），沸点，凝固点 融点：約 151℃（分解） (5) 酸塩基解離定数 pKa ＝ 3.27（第 3 アミン） 〔pH 滴定法，エタノール・水混液を用いた外挿法〕 (6) 分配係数 1000 以上［pH 6.5，1-オクタノール/緩衝液］ (7) その他の主な示性値 該当資料なし －4－ 2. 有効成分の各種条件下における安定性 (1) 苛酷試験，長期保存試験及び加速試験 試験項目：外観，におい，溶解性，旋光度，融点，確認試験，純度試験，水分，強熱残分，含 量〔滴定終点測定法（電位差滴定法）〕 表Ⅲ－3 有効成分の安定性 （3 ロットの成績） 試験区分 保存条件 保存形態 保存期間 試験結果 60℃，遮光 褐色ガラス瓶・ 6 ヵ月後：0.1 ～ 0.2％のエ 12 ヵ月 密栓 タノールの揮散 苛酷試験 50℃，75％RH，遮光 褐色ガラス瓶・ 14 日後：エタノールの揮散 03 ヵ月 開栓 と水分の増加 室温，白色蛍光灯 （1000 lx × 24 hr/日） 無色透明ガラス セル・密栓 50 日 50 日後：外観の変化（表面 の変色） 長期保存 室温，遮光 試験 36 ヵ月後：0.1 ～ 0.2％のエ 褐色ガラス瓶・ 39 ヵ月 タノールの揮散と約 0.1％の 密栓 水分の増加 加速試験 40℃，75％RH，遮光 6 ヵ月後：0.1 ～ 0.2％のエ 褐色ガラス瓶・ 06 ヵ月 タノールの揮散，約 0.1％以 密栓 下の水分の増加 日産化学工業中央研究所報告（1993） －5－ (2）強制分解による生成物 本薬の分解生成物及び推定分解経路を下記 図Ⅲ－1 に示す。 NO2 H3C H3C O O P O H3C N H NO2 CO2CH3 HOCH2CH2N CH3 エタノールアミン体 H3C CH2 O O P O H3C HN H3C CH2 ベンジルフェニルアミン カルボン酸メチルエステル体 CH2 CH3 N ピリジン体 熱／HCl・メタノール 熱／キシレン 光／メタノール 光・pH／懸濁 熱／NaOH・メタノール O C OCH2CH2 N 光／メタノール 熱・pH／懸濁 熱／HCl・メタノール 光・pH／懸濁 NO2 H3C O O P O H3C H3C NO2 H3C CO2H N H O O P O H3C H3C CH3 熱・pH／懸濁 O C OCH2CH2 N CH2 N H CH3 HCl C2H5OH ベンズアルデヒド 塩酸エホニジピン エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 カルボン酸体（推定分解物） 熱／HCl・メタノール NO2 H3C H3C O O P O O 熱・温度／固体 光／メタノール 熱／NaOH・メタノール CH3 NO2 シクロヘキセン体 NO2 CH3O O P O HO H3C H3C CH3 O O P O H3C H3C O C OCH2CH2 N H3C CH2 N H CH3 O C OCH2CH2NH N CH3 脱ベンジルピリジン体 ホスホン酸メチルエステル体 熱・温度／固体 熱／HCl・メタノール 光／固体 熱／NaOH・メタノール NO2 HO O P O HO O H3C CH3 熱／キシレン 光／メタノール 熱・pH／懸濁 光・pH／懸濁 NO2 CH3 HO O シクロヘキセンホスホン体 P O HO H3C H3C CH3 NO2 O C OCH2CH2 N H3C CH2 N H CH3 ホスホン酸体 H3C O O P O H3C O C OCH2CH2NH N H CH3 脱ベンジル体 図Ⅲ－1 エホニジピン塩酸塩エタノール付加物の分解生成物及び推定分解経路 －6－ CHO 光・pH／懸濁 3. 有効成分の確認試験法 (1) テトラエチルアンモニウムヒドロキシド試液による呈色反応 (2) ドラーゲンドルフ試液による第 3 アミン沈殿反応 (3) 紫外可視吸収スペクトル（紫外可視吸光度測定法） (4) 赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠剤法） (5) 日局「塩化物の定性反応」による。 4. 有効成分の定量法 滴定終点測定法（電位差滴定法）により定量する。 －7－ Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別，外観及び性状 表Ⅳ－1 組成・性状 販売名 ランデル錠10 ランデル錠20 ランデル錠40 エホニジピン塩酸塩エタ エホニジピン塩酸塩エタ エホニジピン塩酸塩エタ 成分・含量 ノール付加物 ノール付加物 ノール付加物 （1 錠中） 10 mg 20 mg 40 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート，無水リン酸水 添加物 素カルシウム，結晶セルロース，クロスポビドン，軽質無水ケイ酸，ステアリ ン酸マグネシウム，ヒプロメロース，酸化チタン，ジメチルポリシロキサン（内 服用），カルナウバロウ，その他 1 成分 白色～微黄白色のフィル 白色～微黄白色のフィル 白色～微黄白色のフィル 性状・剤形 ム コ ー テ ィ ン グ 錠 で あ ム コ ー テ ィ ン グ 錠 で あ ム コ ー テ ィ ン グ 錠 で あ る。 外形 る。 る。 表面 表面 表面 裏面 裏面 裏面 側面 側面 側面 大きさ 直径 約 6.1 mm 直径 約 8.2 mm 直径 約 10.1 mm 厚さ 約 3.1 mm 厚さ 約 3.8 mm 厚さ 約 05.2 mm 重量 約 0.09 g 約 0.18 g 約 0.35 g 識別コード NZ 1 NZ 2 NZ 4 －8－ (2) 製剤の物性 日局「崩壊試験法 (1) 即放性製剤」の項に定める試験（試験液は水）を行うとき，これに適合 する。 表Ⅳ－2 崩壊試験 錠剤 ロット番号 10 mg 錠 20 mg 錠 I169-10-1 I169-10-2 I169-10-3 I169-10-4 I169-10-5 I169-20-1 I169-20-2 I169-20-3 I169-20-4 I169-20-5 （1 ロットにつき 3 回測定） 最小値 崩壊時間（分） 最大値 平均値 0.67 0.65 0.45 0.68 0.60 0.77 1.00 0.95 0.80 0.67 2.23 1.63 2.95 1.70 1.88 2.23 2.43 2.30 2.62 2.20 0.99 0.98 0.99 1.04 0.93 1.44 1.47 1.45 1.70 1.17 日産化学工業中央研究所報告（1991） (3) 識別コード 「1. 剤形 表Ⅳ－1 組成・性状」参照 (4) pH，浸透圧比，粘度，比重，無菌の旨及び安定な pH 域等 該当しない 2. 製剤の組成 (1) 有効成分（活性成分）の含量 「1. 剤形 表Ⅳ－1 組成・性状」参照 (2) 添加物 「1. 剤形 表Ⅳ－1 組成・性状」参照 (3) その他 該当しない 3. 懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意 該当しない 4. 製剤の各種条件下における安定性 20 mg 錠を用いた予備試験（苛酷）における主な変化は，温度及び温・湿度による崩壊延長， 溶出率低下及び硬度変化であることを確認した。この試験結果を基に，試験項目として崩壊試 験及び硬度測定を選び，10 mg 錠と 20 mg 錠の安定性を比較した。その結果，20 mg 錠の方が やや不安定であった。このため，20 mg 錠を用いた苛酷試験，長期保存試験，加速試験を実施 し 10 mg 錠は加速試験のみを行なった。 －9－ 表Ⅳ－3 製剤の安定性（20 mg 錠－苛酷試験） 苛酷試験 保存条件 50℃ 25℃ 75％RH 保存条件 60℃ （3 ロットの平均値） 保存形態 試験項目 試験開始時 白色～微黄白色 のフィルムコー 外観 ティング錠 無色透明瓶 0.61 崩壊試験（分） 密栓 100.0 溶出率（％） 99.2 含量注 1（％） 0.47 類縁物質（％） 白色～微黄白色 のフィルムコー 外観 ティング錠 無色透明シャーレ 0.61 崩壊試験（分） 開放 100.0 溶出率（％） 99.2 含量注 1（％） 0.47 類縁物質（％） 保存形態 無色透明瓶 密栓 試験項目 試験開始時 白色～微黄白色 外観 のフィルムコー ティング錠 0.60 崩壊試験（分） 100.5 溶出率（％） 注1 98.8 含量 （％） 0.43 類縁物質（％） 保存期間 1 ヵ月 2 ヵ月 3 ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 1.32 73.3 98.2 0.92 1.48 73.0 98.1 1.20 2.89 61.4 97.4 1.39 変化なし 変化なし 変化なし 0.45 99.9 98.1 0.62 0.64 100.3 98.3 0.68 0.50 100.8 98.2 0.71 保存期間 7日 14 日 30 日 変化なし 変化なし 変化なし > 60 16.9 97.9 1.05 > 60 15.7 98.0 1.20 > 60 16.6 97.6 1.38 40℃ 75％RH 白色～微黄白色 外観 の フ ィ ル ム コ ー 錠高の膨張 錠高の膨張 錠高の膨張 ティング錠 無色透明シャーレ 0.60 崩壊試験（分） －注 2 －注 2 －注 2 開放 100.5 14.7 12.1 12.3 溶出率（％） 注1 98.8 98.2 98.2 98.0 含量 （％） 0.43 0.67 0.68 0.80 類縁物質（％） 保存条件 保存期間 25 日 50 日 75 日 （60 万 lx （120 万 lx （180 万 lx ・hr） ・hr） ・hr） 保存形態 試験項目 試験開始時 白色～微黄白色 の フ ィ ル ム コ ー 変化なし 変化なし 変化なし 無色透明シャーレ 室温 ティング錠 白色蛍光灯 を食品包装用ラッ 崩壊試験（分） 0.61 0.61 0.61 0.61 （1000 lx × プフィルムで覆っ 100.0 101.0 101.7 101.1 溶出率（％） 24 hr/日） たもの 注1 99.2 98.1 97.4 96.6 含量 （％） 0.47 0.90 1.12 1.30 類縁物質（％） 注 1：表示含量に対する含量（％），測定法（HPLC：High Performance Liquid Chromatography； 液体クロマトグラフィー） 注 2：崩壊時間が 60 分を超える測定試料があるため，平均値を算出できなかった。 外観 日産化学工業社内資料（1991） －10－ 表Ⅳ－4 製剤の安定性（20 mg 錠－長期保存試験） 長期保存試験 （3 ロットの平均値） 保存条件 保存形態 試験項目 室温 PTP アルミピロー 紙箱包装品 試験開始時 白色～微黄白色の フィルムコーティ 外観 ング錠 崩壊試験（分） 0.58 含量注（％） 99.0 類縁物質（％） 0.42 保存期間 12 ヵ月 24 ヵ月 36 ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 0.61 98.0 0.69 0.66 98.5 0.90 0.80 97.9 1.03 注：表示含量に対する含量（％），測定法；HPLC 日産化学工業社内資料（1993） 表Ⅳ－5 製剤の安定性（10 mg 錠－加速試験） 加速試験 （3 ロットの平均値） 保存条件 保存形態 試験項目 40℃ 75％RH PTP アルミピロー 紙箱包装品 試験開始時 白色～微黄白色の フィルムコーティ 外観 ング錠 崩壊試験（分） 0.64 注 含量 （％） 98.9 類縁物質（％） 0.40 保存期間 1 ヵ月 3 ヵ月 6 ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 0.64 98.5 0.93 0.66 98.1 1.09 0.68 97.5 1.24 注：表示含量に対する含量（％），測定法；HPLC 日産化学工業中央研究所報告（1991） 表Ⅳ－6 製剤の安定性（40 mg 錠－加速試験） 加速試験 （3 ロットの平均値） 保存期間 試験開始時 1 ヵ月 白色のフィルムコーテ 外観 変化なし ィング錠注 2 2.01 2.08 崩壊試験（分） PTP 注1 100.5 98.3 含量 （％） 0.49 0.53 類縁物質（％） 40℃ 75％RH 白色のフィルムコーテ 外観 変化なし ィング錠注 2 2.01 1.91 ポリ瓶 崩壊試験（分） 注1 100.4 98.4 含量 （％） 0.50 0.61 類縁物質（％） 注 1：表示含量に対する含量（％），測定法；HPLC 注 2：規格値は「白色～微黄白色のフィルムコーティング錠」である。 保存条件 保存形態 試験項目 3 ヵ月 6 ヵ月 変化なし 変化なし 1.92 99.3 0.74 1.72 99.2 0.97 変化なし 変化なし 1.72 98.8 0.78 1.56 98.1 1.12 日産化学工業社内資料（1995） －11－ 5. 調製法及び溶解後の安定性 該当しない 6. 他剤との配合変化（物理化学的変化） 該当しない 7. 溶出性 試 験 液：0.05 mol/L リン酸緩衝液（pH 6.5）に界面活性剤（ポリソルベート 80）0.5％を 含む。 回 転 数：毎分 100 回転 溶出試験法：日局「溶出試験法のパドル法」 定 量 法：液体クロマトグラフィー 表Ⅳ－7 溶出試験の測定結果 （1 ロットにつき 6 錠× 3 回測定） 錠剤 10 mg 錠 20 mg 錠 40 mg 錠 ロット番号 I169-10-1 I169-10-2 I169-10-3 I169-10-4 I169-10-5 I169-20-1 I169-20-2 I169-20-3 I169-20-4 I169-20-5 A569-40A A569-40B A569-40C A569-40D A569-40E 最小値 30 分間の溶出率（％） 最大値 平均値 94.5 96.3 94.4 93.7 94.9 96.6 92.5 96.6 94.4 88.4 98.9 98.4 97.6 98.6 97.6 106.8 105.1 103.6 103.1 103.0 103.3 102.7 103.1 102.5 101.9 100.8 100.6 101.3 100.8 100.0 98.7 101.7 99.7 99.8 98.9 100.1 98.8 99.4 99.4 98.7 100.2 99.8 99.3 99.7 98.7 日産化学工業中央研究所報告（1991） 8. 生物学的試験法 該当しない 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 (1) テトラエチルアンモニウムヒドロキシド試液による呈色反応 (2) 紫外可視吸収スペクトル（紫外可視吸光度測定法） 10. 製剤中の有効成分の定量法 液体クロマトグラフィー －12－ 11. 力価 該当しない 12. 混入する可能性のある夾雑物 分解生成物の脱ベンジル体，ピリジン体，脱ベンジルピリジン体等が考えられる。 （「Ⅲ. 2. 有効成分の各種条件下における安定性 図Ⅲ－1 エホニジピン塩酸塩エタノール付 加物の分解生成物及び推定分解経路」参照） 13. 注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 該当しない 14. その他 該当しない －13－ Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 高血圧症，腎実質性高血圧症 狭心症 2. 用法及び用量 効能・効果 用法・用量 通常，成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として 1 日 20 ～ 40 mg を 1 ～ 2 回分割経口投与する。 高血圧症， 腎実質性高血圧症 年齢，症状に応じて適宜増減する。 なお，十分な降圧効果が得られない場合でも 1 日最大量は 60 mg まで とする。 通常，成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として 1 日 40 mg を 1 回（食後）経口投与する。 狭心症 年齢，症状に応じて適宜増減する。 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ 該当しない (2) 臨床効果 承認時（追加承認時を含む）における高血圧症，腎実質性高血圧症，狭心症に対する一般臨床 試験及び二重盲検比較試験を含む臨床試験により本剤の有効性が認められた。 疾患別の有効率を下表に示す。 表Ⅴ－1 疾患別有効率 有効性評価対象例数 有効例数 有効率注 （％） 本態性高血圧症（軽度・中等症）1-14) 633 557 88.0 腎障害を伴う高血圧症 15, 16) 39 35 89.7 重症高血圧症 17) 48 46 95.8 腎実質性高血圧症 18, 19) 43 41 95.3 狭心症 20-25) 191 140 73.3 疾患名 高血圧症 注：「下降」及び「改善」以上有効例数/有効性評価対象例数× 100 －14－ (3) 臨床薬理試験 健康成人男性各 6 例に対して本剤 10 mg＊1，20 mg，40 mg を単回経口投与した結果，20 mg， 40 mg で用量に依存した血圧の低下がみられ，脈拍数は 10＊1，20，40 mg で用量に依存した 増加を示した。自他覚症状は 20，40 mg 投与群で顔面潮紅，熱感，口渇，頭痛等が認められた。 また，健康成人男性 6 例に対して本剤 40 mg 1 日 2 回＊2 7 日間（13 回）連続経口投与した結 果，投与期間中安定した降圧効果が示されたが，脈拍数増加は明らかでなかった。自他覚症状 として顔面潮紅，熱感，頭痛・頭重等が認められた。 ＊1：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） ＊2：承認外用法・用量（「2．用法及び用量」の項参照） 投与第 1 日目と 7 日目の血漿中薬物動態はほぼ同様であり，蓄積性は認められなかった。一般 臨床検査，心電図，眼底検査に影響は認められなかった 26)。 (4) 探索的試験 1) 高血圧症 軽・中等症本態性高血圧症患者 89 例を対象に，特に本剤の 1 日の投与回数（1 日 1 回及び 2 回）を検討した。初期投与量 10 mg/日＊より開始し降圧効果不十分で忍容性があれば 20，40， 60 mg/日と 2 週間ごとに増量し，治療期は 8 ～ 10 週とした結果，1 日 20 mg 以上の用量に おいて 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与共に有用性があると判断された 1)。 また，軽・中等症本態性高血圧症の外来患者 14 例を対象に 1 日 1 回経口投与と 1 日 2 回経口 投与で血圧日内変動に及ぼす影響を検討した。初期投与量 20 mg/日を 2 ～ 4 週投与し，降圧 効果不十分で忍容性があれば 40 mg/日に増量し，更に 2 ～ 4 週投与し，治療期の終了時に血 圧・脈拍数の日内変動を測定した。1 日 1 回投与，2 回投与いずれも，観察期に比べ治療期で 24 時間にわたって良好な降圧効果がみられた 11)。 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） 2) 狭心症 狭心症（労作狭心症，労作・安静狭心症，安静狭心症）患者 23 例を対象に，本剤の有効性， 安全性及び有用性を検討した。初期投与量 20 mg 1 日 1 回＊より開始し治療期 2 週間で効果が 認められた場合は試験終了とした。効果が認められず忍容性がある場合は 40，60＊ mg/日と 1 ～ 2 週間ごとに増量した。その結果 1 日量 20 ～ 60＊ mg 1 日 1 回経口投与で抗狭心症薬と して有用であることが示唆された 23)。 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） －15－ (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 ① 高血圧症 軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とし，本剤の 1 日 1 回経口投与による単独療法及び利 尿薬あるいはβ遮断薬との併用療法による降圧効果，安全性，有用性を検討し，併せて至適 用量を推定した。 対象例数 190 例（単独投与群 107 例，利尿薬併用療法群 38 例，β遮断薬併用療法群 45 例） で初期投与量 10 mg 1 日 1 回＊とし，降圧効果が不十分で忍容性がある場合には 20，40，60 mg/日と 2 ～ 4 週ごとに増量し，治療期間を 12 週間とした。その結果，本剤の降圧療法に おける至適用量は「20 ～ 40 mg/日」と判断された 3)。 また，腎実質性高血圧症患者 50 例を対象とした試験でも「20 ～ 40 mg/日」での有効性及 び安全性が確認された 18, 19)。 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） ② 狭心症 狭心症（労作狭心症，労作・安静狭心症，安静狭心症）患者 106 例を対象に，本剤の至適用 量と有効性，安全性及び有用性を 1 日投与量 20 mg/日＊，40 mg/日，60 mg/日＊の 3 用量（1 日 1 回投与）による二重盲検比較試験で検討した。治療期間は 2 週間とした。その結果，本 剤の狭心症に対する至適用量は 1 日量 40 mg（1 日 1 回投与）と考えられた 20)。 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） 2) 比較試験 ① 高血圧症 軽・中等症本態性高血圧症患者に対して本剤 20 mg 1 日 1 回及びニカルジピン塩酸塩錠 20 mg 1 日 2 回（対照薬）を初期投与量とし，十分な降圧効果が得られず忍容性のある場合は 原則として治療期 4 週後に相当する薬剤の 2 倍量に増量することで治療期間を 12 週間とし て二重盲検比較試験を実施し，本剤の有用性が認められた 4)。 ② 狭心症 狭心症（労作狭心症，労作・安静狭心症，安静狭心症），異型狭心症患者に対して本剤 40 mg 1 日 1 回及びニフェジピン持効錠 20 mg 1 日 2 回（対照薬）を投与し，治療期を 2 週間とし て二重盲検比較試験を実施し，本剤の有用性が認められた 21)。 3) 安全性試験 ① 高血圧症 軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした至適用量検討試験の終了時に「有用」と判定さ れ，かつ長期投与に移行することについての承諾が得られた患者 102 例について長期投与試 験（原則として至適用量検討試験終了時の投与量と併用薬，投与期間 48 週間）を行ったと ころ，本剤の降圧作用に耐薬性は認められず，また副作用に関しても特に重篤なものはなか った 27)。 －16－ ② 狭心症 狭心症（労作狭心症，労作・安静狭心症，安静狭心症），異型狭心症患者を対象とした一般 臨床試験の終了時に患者のコンプライアンスが良好で本剤の有用性が認められた患者 35 例 について長期投与試験（原則として一般臨床試験終了時の投与量と併用薬，投与期間 6 ヵ月） を行ったところ，長期にわたり抗狭心症効果が持続し，耐薬性も認められず，また安全性に も問題がないことが認められた 28)。 4) 患者・病態別試験 腎障害を伴う高血圧症 15)，重症高血圧症 17)，血液透析施行中の慢性腎不全を伴う高血圧症 16)， 高齢者（65 歳以上）の軽・中等症高血圧症 9) に対する試験成績を表Ⅴ－2，3，4，5 に示す。 表Ⅴ－2 腎障害を伴う高血圧症での試験概要と成績 項目 内容 腎障害を伴う高血圧症で以下の基準を満たす入院又は外来患者 ・腎実質性疾患を合併すると診断された高血圧症 対象疾患 ・血清クレアチニン値が 1.5 mg/dL 以上で 4 mg/dL 未満の腎機能障害を 伴う高血圧症 初期量 1 日 1 回 10 mg＊で開始。十分な降圧効果が得られず忍容性のある 投与方法 場合は 20 mg，40 mg，60 mg と順次段階的に増量 入院患者：観察期 5 ～ 7 日間，治療期 12 ～ 20 日間 投与期間 有効率 外来患者：観察期 2 ～ 4 週間，治療期 8 ～ 12 週間 100（29/29） 注1 （％） 10（3/30） 副作用発現率注 2（％） 注 1：有効例数/有効性評価対象例数× 100 注 2：副作用発現例数/安全性評価対象例数× 100 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） 表Ⅴ－3 重症高血圧症での試験概要と成績 項目 内容 対象疾患 投与方法 投与期間 有効率 重症高血圧症（入院，外来） 初期量 1 日 1 回 10 mg＊で開始。十分な降圧効果が得られず忍容性のある 場合は 20 mg，40 mg，60 mg と順次段階的に増量 入院患者：観察期 1 週間，治療期 4 週間 外来患者：観察期 2 ～ 4 週間，治療期 8 ～ 10 週間 95.8（46/48） 注1 （％） 6（3/51） 副作用発現率注 2（％） 注 1：有効例数/有効性評価対象例数× 100 注 2：副作用発現例数/安全性評価対象例数× 100 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） －17－ 表Ⅴ－4 慢性腎不全を伴う高血圧症での試験概要と成績 項目 対象疾患 投与方法 投与期間 内容 血液透析施行中の慢性腎不全を伴う高血圧症（原則として外来） 初期量 1 日 1 回 20 mg で開始。十分な降圧効果が得られず忍容性のある 場合は 2 週間間隔で 40 mg，60 mg と順次段階的に増量 観察期 2 ～ 4 週間，治療期 8 週間 60.0（6/10） 有効率注 1（％） 20（2/10） 副作用発現率注 2（％） 注 1：有効例数/有効性評価対象例数× 100 注 2：副作用発現例数/安全性評価対象例数× 100 表Ⅴ－5 高齢者での試験概要と成績 項目 対象疾患 内容 65 歳以上の軽・中等症本態性高血圧症（外来） 初期量 1 日 1 回 20 mg で開始。過度な降圧が認められた場合や安全性に 投与方法 問題がある場合は 10 mg＊に減量し，十分な降圧効果が得られず忍容性の ある場合は 40 mg に増量 投与期間 観察期 2 ～ 4 週間，治療期 8 ～ 12 週間 86.1（31/36） 有効率注 1（％） 8（3/40） 副作用発現率注 2（％） 注 1：有効例数/有効性評価対象例数× 100 注 2：副作用発現例数/安全性評価対象例数× 100 ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） －18－ (6) 治療的使用 1) 使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験） ① 使用成績調査 ア．高血圧症 a. 収集症例 1994 年 1 月 19 日から 2000 年 1 月 18 日までに使用成績調査を実施し，5357 例を収集し た。 b. 全般改善度 有効性評価対象例 3518 例のうち，「判定不能」と評価された 119 例を除いた 3399 例に ついて検討した。「改善」以上の改善率は 69.3％（2357 例/3399 例）であった。 表Ⅴ－6 全般改善度（高血圧症） 著明改善 改善 やや改善 不変 悪化 改善以上 880 例 1477 例 662 例 329 例 51 例 2357 例 （25.9％） （43.5％） （19.5％） （9.7％） （1.5％） （69.3％） c. 安全性 安全性評価対象例 3892 例中，副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は 188 例（4.83％） に認められた。主なものは，頭痛 19 例（0.49％），顔のほてり 17 例（0.44％），動悸 16 例（0.41％），AST（GOT）上昇，顔面潮紅が各 15 例（0.39％），ALT（GPT）上 昇 14 例（0.36％），BUN 上昇 13 例（0.33％），ふらつき（感），血清コレステロール 上昇が各 10 例（0.26％）等であった。 イ．腎実質性高血圧症 a. 収集症例 1998 年 9 月 16 日から 2000 年 1 月 18 日までに使用成績調査を実施し，57 例を収集し た。 b. 全般改善度 有効性評価対象例 52 例のうち，「判定不能」と評価された 2 例を除いた 50 例について 検討した。「改善」以上の改善率は 52.0％（26 例/50 例）であった。 表Ⅴ－7 全般改善度（腎実質性高血圧症） 著明改善 改善 やや改善 不変 悪化 改善以上 8例 18 例 17 例 7例 0例 26 例 （16.0％） （36.0％） （34.0％） （14.0％） （－） （52.0％） c. 安全性 安全性評価対象例 56 例中，副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は 8 例（14％）に認 められた。主なものは，クレアチニン上昇（血中）3 例（5％）等であった。 －19－ ウ．狭心症 a. 収集症例 1998 年 9 月 16 日から 2000 年 1 月 18 日までに使用成績調査を実施し，227 例を収集し た。 b. 全般改善度 有効性評価対象例 202 例のうち，「判定不能」と評価された 15 例を除いた 187 例につい て検討した。「改善」以上の改善率は 56.7％（106 例/187 例）であった。 表Ⅴ－8 全般改善度（狭心症） 著明改善 改善 やや改善 不変 悪化 改善以上 25 例 81 例 48 例 29 例 4例 106 例 （13.4％） （43.3％） （25.7％） （15.5％） （2.1％） （56.7％） c. 安全性 安全性評価対象例 212 例中，副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は 23 例（10.9％） に認められた。主なものは，ふらつき（感）5 例（2.4％）等であった。 ② 特別調査 高血圧症患者を対象として長期使用時の有効性及び安全性を検討するためにプロスペクテ ィブ調査を実施した。同時に長期使用による心血管系合併症の発現についての調査も行った。 ア．収集症例 1995 年 6 月 1 日から 1999 年 12 月 31 日までに 1472 例を収集した。 イ．降圧効果 有効性評価対象例 901 例のうち，「判定不能」と評価された 22 例を除いた 879 例について 検討した。「有効」以上の有効率は 67.0％（589 例/879 例）であり，有効性評価対象例の 平均投与日数は 681 日であった。 表Ⅴ－9 特別調査における降圧効果 有効 やや有効 無効 589 例 249 例 41 例 （67.0％） （28.3％） （4.7％） ウ．安全性 安全性評価対象例 1197 例中，副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は 176 例（14.70％） に認められた。主なものは，血清コレステロール上昇 36 例（3.01％），BUN 上昇 17 例 （1.42％），血中尿酸上昇 15 例（1.25％），Al-P 上昇，CK（CPK）上昇，ALT（GPT） 上昇が各 13 例（1.09％），AST（GOT）上昇 12 例（1.00％）等であった。 －20－ エ．心血管系合併症 a. 心血管系合併症の発現率 安全性評価対象例 1197 例中，心血管系合併症は 5.93％（71 例/1197 例）に発現した。 表Ⅴ－10 心血管系合併症及び心血管系以外の合併症発現率（重複を含む） 疾患区分 発現例数（件数） 発現区分（件数） 発現率（％） 新規 悪化 脳血管疾患 20 （ 20 件） 1.67 （20 例/1197 例） 18 2 心臓関連疾患 29 （ 34 件） 2.42 （29 例/1197 例） 28 6 腎疾患 15 （ 15 件） 1.25 （15 例/1197 例） 9 6 血管 05 （ 5 件） 0.42 （ 5 例/1197 例） 5 0 眼底出血 02 （ 2 件） 0.17 （ 2 例/1197 例） 2 0 71 （ 76 件） 5.93 （71 例/1197 例） 62 14 26 （ 30 件） 2.17 （26 例/1197 例） 13 17 97 （106 件） 8.10 （97 例/1197 例） 75 31 心血管系 その他 合計 心血管系以外の合併症 合計 b. 心血管系合併症発現率に対する要因 表Ⅴ－11 心血管系合併症発現率に対する要因 心血管系合併症の発現・悪化 要因 カテゴリー WHO 病期分類 合計 ％ 例数 1126 94.07 71 5.93 1197 男 528 94.3 32 5.7 560 女 598 93.9 39 6.1 637 第Ⅰ期 579 97.1 17 2.9 596 第Ⅱ期 375 92.8 29 7.2 404 第Ⅲ期 148 88.1 20 11.9 168 不明 24 83 5 17 29 < 140 40 93 3 7 43 140 ～ 159 観察期 160 ～ 179 収縮期 血圧 180 ～ 209 （mmHg） ≧ 210 未記入 観察期 合併症 あり 例数 合計 性 なし ％ 223 94.1 14 5.9 237 549 95.0 29 5.0 578 265 92.3 22 7.7 287 41 8 93 3 7 44 － 0 － 8 なし 423 96.4 16 3.6 439 あり 702 92.7 55 7.3 757 0 － 未記入 1 100 なし 985 94.62 56 5.38 1041 あり 141 90.4 15 9.6 156 高脂血症 合併 なし 1115 94.01 71 5.99 1186 あり 11 0 － ＊：2 カテゴリー間；Fisher の直接確率法，3 カテゴリー以上；χ2 検定 －21－ － p ＝ 0.8070 p ＝ 0.0000 p ＝ 0.6376 p ＝ 0.0108 1 糖尿病 合併 100 検定＊ 11 p ＝ 0.0449 p ＝ 1.0000 ③ 市販後臨床試験 ア．グレープフルーツジュースとの相互作用の検討 29) 健康成人男性 19 例に本剤 20 mg 錠 2 錠をクロスオーバー法により空腹時に水又はグレープ フルーツジュース（以下，GFJ と略す。）で単回経口投与したときの未変化体の薬物動態 を検討した。 a. 薬物動態に及ぼす影響 算出した薬物動態パラメータを検定（Paired t-test）した結果，GFJ での投与において 有意な Cmax，AUC の増加及び Tmax の延長が認められた。 （「Ⅶ. 1. (5) 1) 食事の影響」の項参照） b. 安全性 GFJ で投与した 19 例中，副作用は 8 例（42％）に認められた。主なものは，頭痛 4 例 （21％），頭重感，立ちくらみ，眠気各 2 例（11％）等であった。 水で投与した 20 例＊中，副作用は 10 例（50％）に認められた。主なものは，頭痛 6 例 （30％），頭重感，全身倦怠感各 2 例（10％）等であった。 ＊：薬物動態評価脱落症例 1 例を含む。 イ．腎実質性高血圧症を対象とした 24 時間の血圧測定 腎実質性高血圧症患者 14 例を対象として，1 日 1 回投与時の血圧日内変動を非観血式携帯 自動血圧計を用いて測定し，24 時間にわたる降圧効果を検討した。 a. 有効性 本剤の 1 日 1 回投与は，反射性の脈拍数増加を来すことなく，また日内変動に影響を及 ぼすことなく 24 時間にわたる良好な血圧コントロールを示した。 b. 安全性 安全性評価対象例 14 例中，副作用は 2 例（14％）に認められ，ふらふら（感）と血圧 低下が各 1 例であったが，いずれも程度は軽微であった。 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 該当しない －22－ Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬 2. 薬理作用 (1) 作用部位・作用機序 1) 作用部位：血管平滑筋 2) 作用機序：本薬の降圧及び血流増加作用機序は主にカルシウム拮抗作用に基づく血管拡張作用 による。緩徐で持続的な降圧作用は，ジヒドロピリジン系化合物特異的結合部位に 対する本薬の結合及び解離が緩徐なことに起因すると考えられる 30-35)。 （in vitro，ラット，ウサギ） (2) 薬効を裏付ける試験成績 1) カルシウム拮抗作用（in vitro） ウサギ大動脈から膜標本を調製し，Ca チャネルに対する結合性並びに解離速度を測定した。 本薬の Ca チャネルへの結合は 3H-標識ニトレンジピンのチャネルの結合に比べて非常にゆっ くりであった。また，Ca チャネルからの解離は高濃度のジヒドロピリジン化合物（ニカルジ ピン塩酸塩）を添加した場合，ニトレンジピンに比べて非常にゆっくりであった 35)。 f＊mol/mg protein 3H-標識ニトレンジピン ＊：f ＝ 10－15 （10－9 mol/L） 3H-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 （10－8 mol/L） 図Ⅵ－1 Ca チャネルへの結合の推移 ニカルジピン塩酸塩 f＊mol/mg protein （10－5 mol/L） ＊：f ＝ 10－15 3H-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 （10－8 mol/L） 3H-標識ニトレンジピン （10－9 mol/L） 図Ⅵ－2 Ca チャネルからの解離の推移 －23－ 2) 降圧作用（ヒト，ラット等） ① 外来の本態性高血圧症患者 14 例に本剤 20 ～ 40 mg を漸増法で投与し，非観血的携帯型自 動血圧計を用いて，1 日 24 時間の血圧・脈拍数を測定した。 その結果，24 時間にわたる良好な降圧効果をもたらしたが，血圧・脈拍数の日内変動幅，日 内変動係数及び日内較差には有意な変化は認められず，血圧日内変動パターンには影響を及 ぼさなかった。本試験では副作用は認められなかった 11)。 ＜1 日 2 回投与＞ ＜1 日 1 回投与＞ （n ＝ 7） （n ＝ 7） （mean ± S.D.） （mean ± S.D.） ＊＊：p < 0.05 ＊＊：p < 0.01 図Ⅵ－3 血圧・脈拍数の日内変動 （投与前との比較，Paired t-test） ② 各種高血圧症病態モデル〔高血圧自然発症ラット（SHR），DOCA-食塩負荷高血圧ラット， 腎性高血圧ラット・イヌ〕への経口投与において，緩徐で持続的な降圧作用が認められた。 なお，4 週間の連続経口投与においても耐薬性は生じなかった 36, 37)。 SHR にエホニジピン塩酸塩エタノール付加物あるいはニカルジピン塩酸塩を経口投与し，血 圧，心拍数を測定した結果，エホニジピン塩酸塩エタノール付加物の降圧活性はほぼニカル －24－ ジピン塩酸塩と同程度であったが，その作用の出現はニカルジピン塩酸塩に比べ非常に緩徐 で，作用持続時間が長かった。投与直後の反射性頻脈はニカルジピン塩酸塩に比べ少なかっ た 36)。 （mean ± S.E.） ＊：p < 0.05 （投与前との比較，Dunnett の多重比較検定） 〈エホニジピン塩酸塩エタノール付加物〉 〈ニカルジピン塩酸塩〉 図Ⅵ－4 血圧及び心拍数に対する作用（SHR） 3) 高血圧に伴う心血管障害への作用（ラット） 脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP）に長期間経口投与することにより，対照群に 比較し血圧の上昇，脳卒中の発症を抑制し，延命効果を示した。また，高血圧発症に伴う心肥 大の抑制効果も認められた 38)。 －25－ 4) 心血行動態に対する作用（ヒト，イヌ） ① 軽症及び中等症本態性高血圧症患者 10 例に本剤 40 mg 単回経口投与し，投与前及び投与 3 時間後の心血行動態の諸指標〔1 回拍出量（SV），心拍出量（CO），末梢血管抵抗（TPR）， 脈管容積弾性率（E'），駆出時間/前駆出期（ET/PEP）〕を求めた。その結果，SV，CO に 変化はみられなかった。TPR，E'の有意な減少が認められた。心機能の指標である ET/PEP は有意に増加し，心血行動態に悪影響を及ぼさなかった。なお，末梢血管抵抗亢進型の 5 例 においては SV，CO も有意に増加した。副作用は，頭痛が 10 例中 1 例（10％）に認められ た。投与後 6 時間から 3 時間持続したが，経過観察中に消失した 39)。 （dyn・sec・cm－5） （dyn・cm－5） 〈脈管容積弾性率（E'）〉 （mean ± S.E.） （観察期との比較，Paired t-test） 全例：10 例 抵抗亢進型：5 例 ＊：抵抗亢進型；TPR ≧ 2300 dyn・sec・cm－5 図Ⅵ－5 血行力学的指標の変化 ② 麻酔イヌへの静脈内投与により，椎骨動脈及び冠状動脈血流量が選択的に増加し，心拍出量 及び 1 回心拍出量の増加，総末梢血管抵抗の減少を示した 40)。 －26－ 5) 腎血行動態に対する作用（ヒト，in vitro） ① 単回経口投与 食塩摂取量を 1 日 7 ～ 10 g に維持した入院中の本態性高血圧症患者 6 例に本剤 30 mg 単回 経口投与して，腎循環動態をクロスオーバー法にてプラセボと比較した。その結果，腎血管 抵抗の有意な減少（p < 0.05）と腎血流量の有意な増加（p < 0.05）が認められ，糸球体ろ過 値については増加傾向が確認された。副作用は，本試験の安全性評価対象例 15 例（本剤 20 mg 単回経口投与例 9 例を含む）中，本剤 20 mg 単回経口投与直後に顔面紅潮が 1 例認めら れたが，投与中止により速やかに回復した 41)。 〈腎血流量〉 〈腎血管抵抗〉 （dyn・sec・cm /1.74 cm ） －5 2 （mL/min・1.74 cm ） 2 〈糸球体ろ過値〉 （mL/min・1.74 cm ） 2 ＊ ♯ ＃ ＊ （n ＝ 6） （mean ± S.E.） ＊：p < 0.05 ♯：p < 0.1 （プラセボ投与時との比較， Paired t-test） 解析方法：有意水準は危険率 5％として，10％も表示した。 図Ⅵ－6 腎血行動態に及ぼす影響（単回投与時） ② 連続経口投与 食塩摂取量を 1 日 7 g とした入院中の高血圧症患者 3 例に本剤 20 mg を 1 日 1 回 7 ～ 8 日 間連続経口投与した結果，腎血管抵抗の減少，腎血流量及び糸球体ろ過値の増加を認めた。本試 験では副作用は認められなかった 42)。 （dyn・sec・cm－5/1.74 cm2 × 104） 〈糸球体ろ過値〉 〈腎血流量〉 〈腎血管抵抗〉 （mL/min） （mL/min） 図Ⅵ－7 腎血行動態に及ぼす影響（連続投与時） －27－ ③ 腎血管拡張作用（in vitro） 単離，灌流させた水腎症ラット（SD 系）の腎を用い，ビデオ顕微鏡にて血管収縮に対する 本剤の弛緩作用を検討した。本剤はノルアドレナリン及びアンジオテンシンⅡの血管収縮に 対し，腎輸入・輸出細動脈共に同程度の弛緩作用を示した 43)。 （n ＝ 5） （mean ± S.E.） （n ＝ 6） （mean ± S.E.） アンジオテンシンⅡ収縮に対する弛緩作用 ノルアドレナリン収縮に対する弛緩作用 図Ⅵ－8 血管収縮に対する弛緩作用 6) 利尿作用（ヒト，ラット） ① 本態性高血圧症患者 6 例に本剤 30 mg 単回経口投与時の尿量と Na/K 比をクロスオーバー法 にてプラセボと比較した。その結果，累積 Na/K 比は 2 時間で有意に増加し（p < 0.05）注 1， その後 12 時間まで増加傾向を示した。また，4，6，12 時間の累積尿量も有意に増加し（p < 0.05）注 1，有意な利尿作用を示した。副作用は，本試験の安全性評価対象例 15 例（本剤 20 mg 単回経口投与例 9 例を含む）中，本剤 20 mg 単回経口投与直後に顔面紅潮が 1 例認めら れたが，投与中止により速やかに回復した 41)。 注 1：解析方法；Paired t-test ② SHR への連続経口投与試験において，用量依存的に尿量の有意な増加（p < 0.01）注 2 を示した 36)。 注 2：解析方法；Dunnett の多重比較検定 －28－ 7) 抗狭心症作用（ヒト，ラット） ① 労作及び労作兼安静狭心症患者 28 例に本剤 40 mg 1 日 1 回，2 週間経口投与した場合，運 動負荷による心電図の虚血性変化を改善し，最大運動時間を延長した。 （n ＝ 21） （mean ± S.D.） （n ＝ 27） （mean ± S.D.） （n ＝ 27） （mean ± S.D.） ＊＊：p < 0.01（観察期との比較，Paired t-test） 図Ⅵ－9 運動耐容能に対する影響 本試験の安全性評価対象例 35 例中，副作用は 2 例 （6％） に 3 件認められた。内訳は palpitation， flushing，口唇腫脹であった 22)。 ② 各種狭心症モデル（ラット SD 系）への静脈内投与において，心電図の虚血性変化を改善した 44)。 (3) 作用発現時間・持続時間 該当資料なし －29－ Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移・測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 1) 健康成人における検討 ① 単回投与 健康成人男性に本剤 10＊，20，40 mg（20 mg 錠× 2）を空腹時に単回経口投与したときの 血漿中未変化体濃度は，投与後 1.4 ～ 2.2 時間で最高濃度に達し，T1/2 は約 2 時間であった 26, 45)。 ： ： ： （ng/mL） （mean ± S.E.） 血漿中濃度 測定法：10 mg；LC/MS 20 mg，40 mg；HPLC *＊ （hr） 時間 ＊＊：LC/MS（Liquid Chromatography/Mass Spectrometry；液体クロマトグラフィー/質量分析法） 図Ⅶ－1 単回投与時の血漿中未変化体濃度（健康成人，空腹時） ▲ 投与量 （mg） 10 ● 〇 記号 表Ⅶ－1 薬物動態パラメータ（単回経口投与時） AUC0-24 Cmax Tmax n （ng・hr/mL） （ng/mL） （hr） T1/2 （hr） 6 01.7 ± 0.3 1.4 ± 0.2 04.1 ± 00.8 2.9 ± 0.6 20 5 11.7 ± 2.4 1.7 ± 0.3 25.4 ± 05.2 1.4 ± 0.1 40 6 17.9 ± 2.7 2.2 ± 0.5 57.6 ± 13.2 2.2 ± 0.3 （mean ± S.E.） ＊：承認外用量（「2．用法及び用量」の項参照） －30－ ② 20 mg 錠 2 錠と 40 mg 錠の生物学的同等性 健康成人男性 14 例に本剤 20 mg 錠 2 錠及び 40 mg 錠 1 錠をクロスオーバー法により空腹時 に単回経口投与した。算出した Cmax，AUC を分散分析した結果，20 mg 錠 2 錠と 40 mg 錠 1 錠における生物学的同等性が認められた 46)。 （ng/mL） ：20 mg 錠 2 錠（n ＝ 14） ：40 mg 錠 1 錠（n ＝ 14） （mean ± S.E.） （hr） 図Ⅶ－2 20 mg 錠 2 錠と 40 mg 錠 1 錠投与時の血漿中未変化体濃度（健康成人，空腹時） 表Ⅶ－2 薬物動態パラメータ（20 mg 錠 2 錠及び 40 mg 錠 1 錠単回経口投与時） Cmax Tmax AUC 記号 投与量 n （ng/mL） （hr） （ng・hr/mL） ● 20 mg 錠 2 錠 15.29 ± 8.92 2.71 ± 1.14 43.73 ± 24.61 14 ○ 40 mg 錠 1 錠 14.23 ± 8.31 3.07 ± 0.92 41.56 ± 21.52 （測定法：HPLC）（mean ± S.D.） ③ 反復投与 健康成人男性 6 例に本剤 40 mg（20 mg 錠× 2）を朝夕の食後 30 分に 1 日 2 回 7 日間連続経 口投与した。血漿中未変化体濃度は 1 日目と投与 7 日目でほとんど差がなく，反復投与によっ て薬物動態パラメータに大きな変動は認められなかった 26)。 1 日目 7 日目 表Ⅶ－3 薬物動態パラメータ（連続経口投与時の 1 日目及び 7 日目） AUC0-24 投与 Cmax Tmax T1/2 n （ng・hr/mL） （ng/mL） （hr） （hr） 条件 16.6 ± 2.8 3.5 ± 0.6 52.8 ± 9.9 1.7 ± 0.1 食後 6 14.1 ± 2.5 2.7 ± 0.3 60.1 ± 14.0 2.1 ± 0.1 （測定法：HPLC）（mean ± S.E.） －31－ 2）患者における検討 ① 単回投与時 血清クレアチニン 2.0 mg/dL 未満の腎機能が正常な軽症・中等症本態性高血圧症患者（EH 群）と，血清クレアチニン 2.0 mg/dL 以上かつ持続的な尿蛋白陽性を示す腎機能障害を伴う 高血圧症患者（RH 群）の薬物動態パラメータに有意な差は認められなかった 47)。 表Ⅶ－4 薬物動態パラメータ（患者，空腹時単回経口投与時） AUC0-8 投与量 Cmax Tmax 対象 n （ng・hr/mL） （ng/mL） （hr） （mg） 10.8 ± 2.6 2.3 ± 0.2 34.7 ± 11.1 EH 6 20 12.9 ± 3.2 1.2 ± 0.2 31.5 ± 09.9 RH 6 30 T1/2 （hr） 2.0 ± 0.4 2.1 ± 0.8 EH 5 19.7 ± 4.1 2.4 ± 0.2 61.7 ± 18.0 1.8 ± 0.4 RH 5 26.1 ± 3.1 2.0 ± 0.4 68.8 ± 06.9 1.7 ± 0.3 （測定法：HPLC）（mean ± S.E.） EH：血清クレアチニン 2.0 mg/dL 未満の腎機能が正常な軽症・中等症本態性高血圧症患者 RH：血清クレアチニン 2.0 mg/dL 以上かつ持続的な尿蛋白陽性を示す腎機能障害を伴う高 血圧症患者 ② 反復投与 高血圧症患者 42)，血液透析中の慢性腎不全を伴う高血圧症患者 48)，高齢者 49)における薬物 動態 表Ⅶ－5 薬物動態パラメータ（患者，20 mg 1 日 1 回連続経口投与時） AUC0-8 投与 Cmax Tmax 対象 n （ng・hr/mL） （ng/mL） （hr） 回数 高血圧症 慢性腎不全 注 高齢者 T1/2 （hr） 08 7 15.1 ± 3.3 2.1 ± 0.3 38.3 ± 09.5 2.3 ± 0.5 01 6 9.0 ± 3.2 4.3 ± 0.3 19.6 ± 07.7 1.3 ± 0.2 08 6 8.5 ± 2.9 3.3 ± 0.7 23.0 ± 07.5 1.5 ± 0.4 28 3 14.1 ± 4.5 2.3 ± 0.9 44.5 ± 20.9 2.8 ± 0.7 注：65，66，83 歳の心不全を合併した高血圧症患者 測定法：HPLC 又は RIA（Radioimmunoassay；放射免疫測定法）（mean ± S.E.） (4) 中毒域 該当資料なし －32－ (5) 食事・併用薬の影響 1) 食事の影響 薬物動態に及ぼすグレープフルーツジュースの影響 健康成人男性 19 例に本剤 20 mg 錠 2 錠をクロスオーバー法により空腹時に水又はグレープフ ルーツジュース（以下，GFJ と略す。）で単回経口投与したときの未変化体の薬物動態を検 討した。 算出した薬物動態パラメータを検定した結果，GFJ での投与において有意な Cmax，AUC の増 加及び Tmax の延長が認められた 29)。 （ng/mL） ：20 mg 錠 2 錠＋グレープフルーツジュース（n ＝ 19） ：20 mg 錠 2 錠＋水（n ＝ 19） （mean ± S.D.） 血漿中濃度 （hr） 時間 図Ⅶ－3 血漿中未変化体濃度（グレープフルーツジュースの影響） 表Ⅶ－6 薬物動態パラメータ（グレープフルーツジュースの影響） Cmax Tmax AUC 記号 投与 n （ng/mL） （hr） （ng・hr/mL） 20 mg 錠 2 錠 ▲ 28.6 ± 10.3 3.3 ± 1.0 112.1 ± 43.7 ＋ GFJ 19 20 mg 錠 2 錠 ● 18.5 ± 07.4 2.4 ± 0.9 067.0 ± 28.3 ＋水 検定（Paired t-test） p ＝ 0.007 p < 0.001 p < 0.001 T1/2 （hr） 2.3 ± 0.6 2.2 ± 0.7 p ＝ 0.47 （測定法：HPLC）（mean ± S.D.） 2) 併用薬の影響 「Ⅷ. 7. 相互作用」の項参照 (6) 母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因 該当資料なし －33－ 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法 該当資料なし (2) 吸収速度定数 該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ 該当資料なし (4) 消失速度定数 該当資料なし (5) クリアランス 該当資料なし (6) 分布容積 該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率 血清蛋白との結合を in vitro で測定した。14C-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 200 ～ 2000 ng/mL になるように添加したヒト血清の血清蛋白結合率は 99.4 ～ 99.8％であった 50)。 方法：ゲルろ過法 測定法：RIA 3. 吸収 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系）では主に十二指腸及び小腸上部から吸収される 51)。胆汁及び尿中の排泄率の 合計から，エホニジピン塩酸塩エタノール付加物の消化管からの吸収率は約 62％と考えられ る 52)。 動物種 ラット （SD 系） イヌ （ビーグル） 表Ⅶ－7 薬物動態パラメータ（ラット及びイヌ）53) 投与量 Cmax Tmax AUC 0-24 n （ng/mL） （hr） （ng・hr/mL） （mg/kg） T1/2 （hr） 05 6 235.3 ± 22.8 2.3 ± 0.3 0966.7 ± 075.9 1.93 ± 0.07 10 6 441.5 ± 56.5 4.2 ± 0.6 2486.3 ± 363.2 1.71 ± 0.28 20 6 639.8 ± 43.8 4.3 ± 0.6 4750.2 ± 347.5 2.23 ± 0.80 02 3 013.7 ± 03.8 2.0 ± 0.0 0056.0 ± 036.5 － 05 4 026.5 ± 06.3 2.0 ± 0.0 0156.0 ± 072.6 1.80 ± 0.64 10 4 048.3 ± 13.4 1.1 ± 0.3 0271.5 ± 142.4 2.86 ± 1.14 （測定法：HPLC）（mean± S.E.） －34－ 4. 分布 (1) 血液－脳関門通過性 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系，n ＝ 3）に 14C-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 10 mg/kg を経 口投与したとき，脳（大脳，小脳，下垂体）への移行はほとんど認められなかった 52)。 (2) 血液－胎盤関門通過性 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系，n ＝ 3）に 14C-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 10 mg/kg を経 口投与したとき，胎児への移行はほとんど認められなかった 54)。 (3) 乳汁への移行性 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系，n ＝ 3）に 14C-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 10 mg/kg を経 口投与したとき，乳汁中放射能濃度は血漿中濃度より若干高かったが，その消失は血漿とほ ぼ同様で投与後 48 時間にはほとんど検出限界以下であった。また，総放射能濃度中で未変 化体が占める割合は，乳汁中と母動物血漿中の間にほとんど差はみられなかった 54)。 (4) 髄液への移行性 該当資料なし (5) その他の組織への移行性 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系，n ＝ 3）に 14C-標識エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 10 mg/kg を経 口投与したとき，投与後 1 時間では小腸及び肝臓が高い放射能を示し，次いで副腎及び胃が 高かった。放射能の各組織からの消失は，消化管を除き血漿中からの消失と同様であり，投 与後 120 時間では，腎臓及び肝臓にそれぞれ最高濃度の約 5％及び 2％が認められたが，他 の組織では検出限界以下であった 52)。 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 ヒトでもラット，イヌ同様 N-benzyl-N-phenylaminoethyl 側鎖部位が代謝を受けた後にジヒ ドロピリジン環が酸化反応を受けると推察された 45)。 〔参 考〕 ラット（SD 系）及びイヌ（ビーグル）の体内で ① 側鎖の脱ベンジル化，② 側鎖の脱フェ ニル化，③ アミノ基の酸化的脱離，④ 水酸基の酸化，⑤ エステルの加水分解，⑥ 1,4-ジヒ ドロピリジン環のピリジン環ヘの酸化，⑦ 抱合等の経路で代謝される 50, 52)。 （「5. (1) 代謝部位及び代謝経路 図Ⅶ－4 推定代謝経路（ラット）」参照） －35－ NO2 H3C O C OCH2CH2 N O O P O H3C H3C CH2 N H CH3 HCl C2H5OH 塩酸エホニジピン エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 ① ② NO2 NO2 H3C O O P O H3C H3C H3C O C OCH2CH2NH N H H3C CH3 O O P O H3C O C OCH2CH2NHCH2 N H CH3 脱フェニル体(DPH) 脱ベンジル体(DBZ) NO2 ② H3C H3C ③ ① O C OCH2CH2NH2 O O P O H3C N H CH3 ③ ③ NO2 NO2 H3C H3C O O P O H3C O C OCH2CH2OH H3C ⑥ H3C CH3 N H アルコール体(AL) 抱合体 O O P O H3C O C OCH2CH2OH CH3 N ピリジンアルコール体 (ALP) ④ ⑦ NO2 H3C H3C O O P O H3C H3C CO2H N H ⑤ H3C CH3 O O P O H3C NO2 NO2 O C OCH2CO2H O C OCH2CO2H H3C ⑥ N H CH3 H3C O O P O H3C N CH3 図Ⅶ－4 推定代謝経路（ラット） (2) 代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種 該当資料なし (3) 初回通過効果の有無及びその割合 該当資料なし 〔参 考〕 ラット（SD 系，n ＝ 3）において初回通過後の未変化体の比率を検討した結果，エホニジ ピン塩酸塩エタノール付加物では，投与後 2 時間で 47.7％と他のジヒドロピリジン系カルシ ウム拮抗薬と比較して，肝初回通過効果を受ける割合が低いものと考えられた 52)。また，ラ ット（SD 系，n ＝ 3）での代謝速度についての検討から，本剤の代謝速度がニカルジピン 塩酸塩の約 1/9 であるとの結果が得られている 55)。 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 N-脱ベンジル体（DBZ），N-脱フェニル体（DPH），アルコール体（AL），ピリジンアルコ ール体（ALP）は活性を有する 52)。 （「図Ⅶ－4 推定代謝経路（ラット）」参照） －36－ (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 表Ⅶ－8 薬物動態パラメータ〔40 mg（20 mg 錠× 2）単回経口投与，空腹時〕56) Cmax（ng/mL） Tmax（hr） エホニジピン 19.0 ± 6.0 2.5 ± 0.3 N-脱ベンジル体（DBZ） 08.1 ± 0.9 2.7 ± 0.3 アルコール体（AL） 21.4 ± 4.1 2.0 ± 0.3 ピリジンアルコール体（ALP） 07.2 ± 0.6 2.2 ± 0.2 N-脱フェニル体（DPH） 28.5 ± 3.3 2.6 ± 0.4 （n ＝ 6，mean ± S.E.） 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路 該当資料なし 〔参 考〕 胆汁を介する糞中排泄（SD 系ラット）52) (2) 排泄率 (3) 排泄該当資料なし 1) 単回投与 健康成人男性 6 例に本剤 40 mg を単回経口投与したとき，尿中には未変化体は検出されず， 投与後 24 時間までに投与量の約 1.6％が代謝物として排泄された。糞中には未変化体はほと んど検出されなった 57)。 2) 反復投与 健康成人男性 6 例に本剤 40 mg を反復経口投与したとき，尿中の未変化体及び脱ベンジル体 は痕跡程度であった。アルコール体及びアルコールピリジン体は，初回投与後（投与 1 日目） 12 時間及び最終投与後（投与 7 日目）12 時間の尿中に排泄される割合に差は認められず，単 回投与後の値とも差は認められなかった 58)。 7. トランスポーターに関する情報 該当資料なし 8. 透析等による除去率 血液透析性は認められない 48)。 〔参 考〕 血液透析中の慢性腎不全を伴う高血圧症患者 6 例に本剤 20 mg を 1 日 1 回朝食後 8 日間反 復経口投与し，薬物動態について検討した結果，投与 8 日目の薬物動態パラメータに有意な 変化は認められず，蓄積性はほとんどないと思われた 48)。 －37－ Ⅷ. 安全性（使用上の注意等）に関する項目 1. 警告内容とその理由 該当しない 2. 禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物試験で親動物，出生児に体重増加の抑制が報 告されている。（「10. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）] （解 説） 「Ⅸ. 2. (3) 生殖発生毒性試験」の項参照 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 該当しない 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 該当しない 5. 慎重投与内容とその理由 (1) 重篤な肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇することがある。］ （解 説） 本剤は肝臓で代謝されることが認められていることから，肝機能障害の程度がエホニジピン塩 酸塩の薬物動態に及ぼす影響と降圧効果について検討した結果，薬物動態は肝機能障害の影響 を比較的受けにくいが，重篤な肝機能障害患者への投与に際しては，その用法・用量等につい て配慮したほうがよいと考えられた 59)。 (2) 高齢者［過度の降圧が起こるおそれがある。（「9. 高齢者への投与」の項参照）］ （解 説） 高齢者では，臓器循環の調節能が低下している場合が多いので，高齢者高血圧症の治療に際し ては臓器血流に注意する必要がある。 (3) 過度に血圧の低い患者［さらに血圧が下降するおそれがある。］ （解 説） 狭心症の患者で必要以上に血圧を下げることにより病態が悪化することがある。 －38－ (4) 洞機能不全のある患者 ［洞性徐脈，洞停止等を悪化・誘発させるおそれがある。］ （解 説） 本剤との因果関係が否定できない洞不全症候群に関連する副作用報告が集積されたことから， 2001 年 10 月に本項に「洞機能不全のある患者」を追記した。 なお洞不全症候群とは洞房結節の異常により極端な洞性徐脈，洞停止を起こし，めまいや失神 を来す症候群であるといわれている。 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (1) カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき，症状が悪化した症例が報告されているの で，本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し，観察を十分に行うこと。また，患者に医師 の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。 （解 説） ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗剤のニフェジピンで投与中止後の急激な血圧上昇が報告されてい る。作用機序として，ニフェジピン中止後のカルシウムに対する supersensitivity が考えられて いる 60)。 (2) 降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので，高所作業，自動車の運転等危険 を伴う機械を操作する際には注意させること。 （解 説） 血圧の低下に伴い，脳血流の減少によるめまいや，ふらつき等の症状があらわれることがある。 降圧剤共通の注意事項として記載されている。 (3) 本剤の投与により，過度の血圧低下を起こすことがあるので，そのような場合には減量又 は休薬するなど適切な処置を行うこと。 （解 説） 「8. (2) 重大な副作用と初期症状 2) ショック」の項参照 －39－ 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 該当しない (2) 併用注意とその理由 薬剤名等 他の降圧剤 β遮断剤 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 降圧作用が増強することが ある。定期的に血圧を測定 し，両剤の用量を調節する。 相加的に作用（降圧作用）を 増強させる。 （解 説） 狭心症における使用成績調査から，β遮断剤との併用により，本剤との因果関係が否定できな い低血圧発現の報告が集積されたことから，2000 年 8 月に本項に「β遮断剤」を追記した。 薬剤名等 シメチジン 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 他のカルシウム拮抗剤（ニフ ェジピン等）でシメチジンと の併用により，カルシウム拮 抗剤の血中濃度上昇による 副作用があらわれることが 報告されているため，本剤に おいても血中濃度上昇によ る副作用（顔面潮紅・顔のほ てり等）があらわれる可能性 がある。 シメチジンがカルシウム拮 抗剤の代謝酵素（チトクロー ム P450）を阻害することに より，カルシウム拮抗剤の血 中濃度を上昇させる。 定期的に臨床症状を観察し， 異常が認められた場合には， 本剤の減量もしくは投与を 中止する。 （解 説） 他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）の代謝が抑制されることが報告されている 61)。 薬剤名等 グレープフルーツジュース 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 本剤の血中濃度が上昇し，作 用が増強されるおそれがあ る。［「Ⅶ．薬物動態に関す る項目」の項参照］ 発現機序の詳細は不明であ るが，グレープフルーツジュ ースに含まれる成分がカル シウム拮抗剤の代謝酵素（チ トクローム P450）を抑制し， クリアランスを低下させる ためと考えられている。 患者の状態を注意深く観察 し，過度の血圧低下等の症状 が認められた場合には，本剤 を減量するなど適切な処置 を行う。また，グレープフル ーツジュースとの同時服用 をしないように指導する。 －40－ （解 説） 健康成人男性 19 例に本剤 20 mg 錠 2 錠をクロスオーバー法により空腹時に水又はグレープフル ーツジュース（以下，GFJ と略す。）で単回経口投与したときの未変化体の薬物動態を検討し た。 算出した薬物動態パラメータを検定した結果，GFJ での投与において有意な Cmax，AUC の増加 及び Tmax の延長が認められた 29)。 （「Ⅶ. 1. (5) 1) 食事の影響」の項参照） GFJ の中に含まれているフラボノイド（ナリンジン等）が，Ca 拮抗剤の肝代謝酵素であるチト クローム P450（CYP3A4）の作用を抑制し，肝クリアランスを低下させ，Ca 拮抗剤の血中濃度 が上昇し，作用が増強されると考えられている 62, 63)。 薬剤名等 タクロリムス 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 タクロリムスの血中濃度上 昇による症状（腎機能障害 等）があらわれることがあ る。患者の状態を注意深く観 察し，異常が認められた場合 にはタクロリムスの用量を 調節又は本剤の投与を中止 するなど適切な処置を行う。 発現機序の詳細は不明であ るが，本剤がタクロリムスの 代謝酵素（チトクローム P450）を阻害することによ り，タクロリムスの血中濃度 を上昇させると考えられる。 （解 説） 本剤をタクロリムスと併用したところ，タクロリムスの血中濃度が上昇したとの報告が 2 件集 積された。タクロリムスの血中濃度の上昇により腎機能障害等の副作用が発現するおそれがあ ることから注意喚起を図った。 8. 副作用 (1) 副作用の概要 承認時，市販後の使用成績調査及び長期投与に関する特別調査において，総症例 6463 例中 500 例（7.74％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められている。主な自他覚的副 作用は動悸，顔面潮紅，頭痛，顔のほてり等であった。また，主な臨床検査値の異常変動は， 血清総コレステロール上昇，ALT（GPT）上昇，AST（GOT）上昇，BUN 上昇等であった。 （再審査終了時） (2) 重大な副作用と初期症状 1) 洞不全症候群，房室接合部調律，房室ブロック（頻度不明）：洞不全症候群，房室接合 部調律，房室ブロック等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認め られた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 －41－ 2) ショック（頻度不明）：過度の血圧低下によりショックを起こすことがあるので，観察 を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。 （解 説） 国内において本剤を服用し，過度の血圧低下によると考えられる「ショック」を認めた症例が 4 例集積された。そこで，厚生労働省医薬食品局安全対策課事務連絡（平成 22 年 6 月 1 日付）に 基づき「重大な副作用」の項に「ショック」，「重要な基本的注意」の項に過度の血圧低下に関 する注意を追記した。また，自主改訂により「その他の副作用」の項に「血圧低下」を追記し， 更なる注意喚起を図った。 なお，国内において集積された「ショック」の 4 例は，いずれも 65 歳以上の高齢者であり，う ち 3 例については初回投与量が 40 mg と高用量からの投与であった。 高齢者では， 低用量 （20 mg/ 日）から開始するなど，患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。（2010 年 6 月追記） 「6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (3)」，「9. 高齢者への投与」の項参照 以下に過度の血圧低下によると考えられるショック症例の概要を示す。 症例の概要（ショック） 患者 使用理由 性・年齢 （合併症） 男・68 歳 高血圧 （慢性 C 型 肝炎） 副作用 投与量 投与期間 40 mg 1 日間 経過及び処置 投与 10 日前 健康診断にて高血圧（血圧 150 mmHg 程度）を 指摘 投与 2，3 日前 やや頭重感あり 投与開始日 朝起床時より頭重感増加。気分不良あり血圧を測 （投与中止日） 定してみたところ血圧 168/98 mmHg，脈拍 65/ 分であったため，当院来院 9：00 外来血圧 170/84 mmHg。尿検にてタンパク（＋）。 症状があったため本剤 40 mg を処方 9：30 帰宅 10：00 本剤 40 mg 服用 11：00 頃 気分不良，嘔気出現 11：30 来院。血圧 98/50 mmHg。来院後すぐ嘔吐あり 11：50 血圧 84/44 mmHg。顔色不良，やや反応鈍い。 酢酸リンゲル液 500 mL 点滴投与開始 血 圧 78/44 mmHg → 60/F mmHg → 58/F mmHg 昇圧剤計 3 回使用 血圧 72/40 mmHg → 78/40 mmHg → 66/42 mmHg → 88/48 mmHg → 90/42 mmHg 救急車にて転院。転院後は血圧 100 mmHg 前後 で安定。入院 中止 1 日後 全身精査にて特記すべき所見なし 中止 3 日後 退院 以後は変わらず（血圧 144/82 mmHg 程度）。 併用薬 なし －42－ (3) その他の副作用 頻度 種類 肝臓注 1 腎臓 血液注 1 過敏症注 1 循環器 精神神経系 消化器 口腔注 1 その他 0.1 ～ 5％未満 AST（GOT），ALT（GPT）， LDH，Al-P の上昇 BUN 注 1，血清クレアチニン注 1， 尿蛋白の上昇 ヘモグロビン減少，ヘマトクリ ット値減少，赤血球減少 発疹，そう痒感 顔のほてり，顔面潮紅，動悸， 胸痛，血圧低下 頭痛，頭重，めまい，立ちくら み，ふらつき 悪心，胃部不快感，腹痛 0.1％未満 頻度不明 ビリルビンの上昇 好酸球増多，白血球減少，血 小板減少 熱感，徐脈，発汗，頻脈，心 房細動，期外収縮 眠気，しびれ感，耳鳴 嘔吐，便秘 下痢 歯肉肥厚 全身倦怠感，血清総コレステロ 頻尿，浮腫，トリグリセライ ール上昇，CK（CPK）上昇， ド上昇 尿酸上昇，血清カリウム低下 注 1：これらの副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 承認時，市販後の使用成績調査及び長期投与に関する特別調査において，総症例 6463 例中 500 例（7.74％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められている。主な自他覚的副作 用は動悸 40 例（0.62％），顔面潮紅 35 例（0.54％），頭痛 33 例（0.51％），顔のほてり 31 例（0.48％）等であった。また，主な臨床検査値の異常変動は，血清総コレステロール上昇 50 例（0.77％），ALT（GPT）上昇 41 例（0.63％），AST（GOT）上昇 37 例（0.57％）， BUN 上昇 36 例（0.56％）等であった。（再審査終了時） 表Ⅷ－1 副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現状況（1） 時期 対象 安全性評価対象例数 副作用等の発現例数 副作用等の発現件数 副作用等の発現率（％） 副作用の種類 皮膚・皮膚付属器障害 光線過敏性皮膚炎 顔面紅斑 湿疹 蕁麻疹 そう痒感 多汗 発汗 冷汗 発疹 承認時までの 使用成績調査の 長期投与に関す 計 状況＊1 る特別調査＊3 累計＊2 1106 4160 1197 6463 105 219 176 500 150 346 311 807 9.49 5.26 14.70 7.74 副作用の種類別発現例数・発現率（％） 4 0.36 11 0.26 10 0.84 25 0.39 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 1 0.09 5 0.12 2 0.17 8 0.12 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 2 0.18 4 0.10 5 0.42 11 0.17 －43－ 表Ⅷ－1 副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現状況（2） 時期 対象 副作用の種類 中枢・末梢神経系障害 肩こり もうろう状態 振戦 頭痛 頭重（感） 手足のしびれ（感） めまい 立ちくらみ ふらつき（感） もやもや感 視覚障害 網膜障害 緑内障 聴覚・前庭障害 耳鳴 その他の特殊感覚障害 味覚異常 精神障害 あくび 眠気 不眠（症） 浮遊感 消化管障害 胃炎 嘔気 悪心 嘔吐 口内異常感 口渇 胸やけ 腹痛 胃不快感 胃痛 心窩部痛（心窩部の疼痛） 便秘 口唇腫脹 肝臓・胆管系障害 肝機能異常 AST（GOT）上昇 ALT（GPT）上昇 ビリルビン増加 γ-GTP 上昇 LAP 上昇 承認時までの 使用成績調査の 長期投与に関す 計 状況＊1 る特別調査＊3 累計＊2 副作用の種類別発現例数・発現率（％） 26 2.35 49 1.18 24 2.01 99 1.53 0 2 0.05 0 2 0.03 － － 1 0.09 1 0.02 00 2 0.03 － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 7 0.63 20 0.48 6 0.50 33 0.51 6 0.54 8 0.19 3 0.25 17 0.26 1 0.09 1 0.02 0 2 0.03 － 3 0.27 9 0.22 6 0.50 18 0.28 5 0.45 10 0.24 2 0.17 17 0.26 6 0.54 15 0.36 8 0.67 29 0.45 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 0 2 0.17 3 0.05 － 1 0.09 0 2 0.17 3 0.05 － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 3 0.27 3 0.07 3 0.25 9 0.14 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 1 0.09 2 0.05 2 0.17 5 0.08 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 1 0.09 0 1 0.08 2 0.03 － 8 0.72 25 0.60 4 0.33 37 0.57 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 10 0.24 0 11 0.17 － 1 0.09 4 0.10 1 0.08 6 0.09 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 2 0.18 0 0 2 0.03 － － 2 0.18 5 0.12 0 7 0.11 － 1 0.09 7 0.17 0 8 0.12 － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 4 0.10 0 5 0.08 － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 14 1.27 20 0.48 23 1.92 57 0.88 0 0 3 0.25 3 0.05 － － 9 0.81 16 0.38 12 1.00 37 0.57 12 1.08 16 0.38 13 1.09 41 0.63 0 1 0.02 4 0.33 5 0.08 － 0 2 0.05 1 0.08 3 0.05 － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － －44－ 表Ⅷ－1 副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現状況（3） 時期 対象 副作用の種類 代謝・栄養障害 Al-P 上昇 LDH 上昇 血清リンの上昇 CK（CPK）上昇 カリウム上昇〔血清〕 高カリウム血症 空腹時血糖値上昇 血糖値上昇 血清コレステロール上昇 高尿酸血症 血中尿酸上昇 カリウム低下〔血清〕 血中コレステロール低下 血清総蛋白減少 尿糖 血清総蛋白上昇 CK（CPK）低下 血中尿酸低下 血清鉄低下 トリグリセライド上昇 心・血管障害（一般） 心電図異常 起立性低血圧 うっ血性心不全 低血圧 血圧低下 心胸比増大 心筋・心内膜・心膜・弁膜障害 狭心症 虚血〔心筋〕 心筋梗塞 心拍数・心リズム障害 期外収縮 心室内ブロック 左脚ブロック 徐脈 徐脈〔洞性〕 心悸亢進 動悸 心房細動 上室性期外収縮 頻脈 T 波逆転 承認時までの 使用成績調査の 長期投与に関す 計 状況＊1 る特別調査＊3 累計＊2 副作用の種類別発現例数・発現率（％） 17 1.54 35 0.84 76 6.35 128 1.98 02 0.18 06 0.14 13 1.09 21 0.32 6 0.54 1 0.02 10 0.84 017 0.26 01 0.09 00 0 1 0.02 － － 2 0.18 4 0.10 13 1.09 19 0.29 1 0.09 1 0.02 0 2 0.03 － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 3 0.25 4 0.06 － 0 3 0.07 0 3 0.05 － － 1 0.09 13 0.31 36 3.01 50 0.77 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 4 0.36 7 0.17 15 1.25 26 0.40 4 0.36 1 0.02 3 0.25 8 0.12 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 1 0.09 7 0.17 9 0.75 17 0.26 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 7 0.17 0 7 0.11 － － 0 0 4 0.33 4 0.06 － － 0 0 4 0.33 4 0.06 － － 0 0 3 0.25 3 0.05 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 17 1.54 28 0.67 10 0.84 55 0.85 0 1 0.02 1 0.08 2 0.03 － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 1 0.09 2 0.05 0 3 0.05 － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 2 0.18 0 0 2 0.03 － － 14 1.27 20 0.48 6 0.50 40 0.62 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 1 0.08 2 0.03 － 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － －45－ 表Ⅷ－1 副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現状況（4） 時期 対象 副作用の種類 血管（心臓外）障害 くも膜下出血 潮紅（フラッシング） 卒中 脳梗塞 出血〔脳〕 小脳出血 呼吸器系障害 喀痰増加 血痰 息苦しい 出血〔鼻〕 赤血球障害 鉄欠乏性貧血 貧血 赤血球減少 ヘマトクリット値減少 ヘモグロビン減少 白血球・網内系障害 好酸球増多（症） 白血球減少（症） 白血球増多（症） 血小板・出血凝血障害 血小板減少（症） 泌尿器系障害 クレアチニン上昇〔血中〕 血尿〔顕微鏡的〕 腎炎悪化 蛋白尿 腎不全〔慢性〕 BUN 上昇 BUN 低下 頻尿 新生物（腫瘍） 胃ポリープ 一般的全身障害 顔面浮腫 眼瞼重い感じ 胸痛 死亡 ピリピリ感 気分不良 倦怠（感）〔全身〕 浮腫 ほてり 顔のほてり 顔面潮紅 承認時までの 使用成績調査の 長期投与に関す 計 状況＊1 る特別調査＊3 累計＊2 副作用の種類別発現例数・発現率（％） 0 2 0.05 4 0.33 6 0.09 － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 2 0.18 2 0.05 0 4 0.06 － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 1 0.09 9 0.22 16 1.34 26 0.40 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 3 0.25 3 0.05 － － 0 5 0.12 8 0.67 13 0.20 － 0 6 0.14 6 0.50 12 0.19 － 1 0.09 9 0.22 11 0.92 21 0.32 1 0.09 4 0.10 6 0.50 11 0.17 1 0.09 0 0 1 0.02 － － 0 3 0.07 3 0.25 6 0.09 － 0 1 0.02 3 0.25 4 0.06 － 0 2 0.05 0 2 0.03 － － 0 2 0.05 0 2 0.03 － － 7 0.63 30 0.72 32 2.67 69 1.07 5 0.45 8 0.19 11 0.92 24 0.37 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 1 0.09 5 0.12 11 0.92 17 0.26 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 2 0.18 17 0.41 17 1.42 36 0.56 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 1 0.09 2 0.05 1 0.08 4 0.06 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 24 2.17 50 1.20 19 1.59 93 1.44 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 4 0.36 7 0.17 0 11 0.17 － 0 1 0.02 0 1 0.02 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 － － 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 2 0.18 11 0.26 2 0.17 15 0.23 1 0.09 4 0.10 0 5 0.08 － 0 0 2 0.17 2 0.03 － － 9 0.81 18 0.43 4 0.33 31 0.48 12 1.08 17 0.41 6 0.50 35 0.54 －46－ 表Ⅷ－1 副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現状況（5） 承認時までの 使用成績調査の 長期投与に関す 計 状況＊1 る特別調査＊3 累計＊2 副作用の種類 副作用の種類別発現例数・発現率（％） 24 2.17 50 1.20 19 1.59 93 1.44 一般的全身障害 00 0 1 0.08 1 0.02 のぼせ（感） － － 0 0 1 0.08 1 0.02 腫脹〔手足の〕 － － 0 0 1 0.08 1 0.02 脱力（感） － － 0 0 1 0.08 1 0.02 下腿浮腫 － － 1 0.09 0 0 1 0.02 熱感 － － 調査期間：＊1；1988.12 ～ 1995.12，＊2；1994.1.19 ～ 2000.1.18，＊3；1995.6.1 ～ 1999.12.31 日産化学工業社内資料（2004） 時期 対象 (5) 基礎疾患，合併症，重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 1) 使用成績調査 ① 高血圧症（安全性評価対象例数：3892 例） 表Ⅷ－2 背景別の副作用発現頻度（高血圧症） 項目 合併症 既往歴 カテゴリー なし あり なし あり 不明 合計 1649 例 2243 例 2792 例 941 例 159 例 副作用なし 1594 例（96.66％） 2110 例（94.07％） 2675 例（95.81％） 878 例（93.3％） 151 例（95.0％） 副作用あり 55 例（3.34％） 133 例（5.93％） 117 例（4.19％） 63 例（6.7％） 8 例（5.0％） （調査期間：1994.1.19 ～ 2000.1.18） ② 狭心症（安全性評価対象例数：212 例） 表Ⅷ－3 背景別の副作用発現頻度（狭心症） 項目 重症度 合併症 既往歴 カテゴリー 軽症 中等度 重症 未記入 なし あり 不明 なし あり 不明/未記入 合計 117 例 83 例 11 例 1例 39 例 172 例 1例 162 例 40 例 10 例 副作用なし 109 例（93.2％） 70 例（84％） 9 例（82％） 1 例（－） 34 例（87％） 154 例（89.5％） 1 例（－） 143 例（88.3％） 36 例（90％） 10 例（100％） 副作用あり 8 例（6.8％） 13 例（16％） 2 例（18％） 0 例（－） 5 例（13％） 18 例（10.5％） 0 例（－） 19 例（11.7％） 4 例（10％） 0 例（－） （調査期間：1998.9.16 ～ 2000.1.18） ③ 腎実質性高血圧症（安全性評価対象例数：56 例） 表Ⅷ－4 背景別の副作用発現頻度（腎実質性高血圧症） 項目 合併症 既往歴 カテゴリー なし あり なし あり 不明 合計 19 例 37 例 38 例 15 例 3例 副作用なし 17 例（89％） 31 例（84％） 33 例（87％） 12 例（80％） 3 例（－） 副作用あり 2 例（11％） 6 例（16％） 5 例（13％） 3 例（20％） 0 例（－） （調査期間：1998.9.16 ～ 2000.1.18） －47－ 2) 長期投与に関する特別調査（安全性評価対象例数：1197 例） 表Ⅷ－5 背景別の副作用発現頻度（特別調査） 項目 カテゴリー 合計 なし 439 例 376 例（85.6％） 63 例（14.4％） あり 757 例 644 例（85.1％） 113 例（14.9％） 合併症 1例 未記入 既往歴 副作用なし 1 例（－） 副作用あり 0 例（－） なし 826 例 721 例（87.3％） 105 例（12.7％） あり 347 例 279 例（80.4％） 68 例（19.6％） 不明 24 例 21 例（88％） 3 例（13％） （調査期間：1995.6.1 ～ 1999.12.31） (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 副作用 (2) その他の副作用 頻度 種類 過敏症注 1 0.1 ～ 5％未満 0.1％未満 頻度不明 発疹，そう痒感 注 1：これらの副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 9. 高齢者への投与 高齢者では，低用量（20 mg/日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に 投与すること。［一般に過度の降圧は好ましくないとされている。］ 過度の降圧作用や副作用が認められた場合には投与量を 1/2 にするなどの減量の処置を行う こと。 10. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物試験で親動物，出生 児に体重増加の抑制が報告されている。］ （解 説） 「Ⅸ. 2. (3) 生殖発生毒性試験」の項参照 (2) 授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが，やむを得ず投与する場合は，授乳を 避けさせること。［動物試験で母乳中へ移行することが報告されている。］ （解 説） 「Ⅶ. 4. (3) 乳汁への移行性」の項参照 11. 小児等への投与 低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験 がない。］ －48－ 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13. 過量投与 該当しない 14. 適用上の注意 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。 （PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞 炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 15. その他の注意 CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が混濁することがあるので，腹膜炎 等との鑑別に留意する。 （解 説） 本剤との因果関係が否定できない CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が混 濁した報告が 3 症例集積されたことから，腹膜炎等との鑑別に留意するため 2000 年 8 月に追記 した。 16. その他 －49－ Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験（「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」の項参照） (2) 副次的薬理試験 該当資料なし (3) 安全性薬理試験 表Ⅸ－1 一般薬理 試験項目 一般症状 自発運動量 睡眠増強作用 （ペントバルビター 中 ル） 枢 抗痙攣作用 神 経 痙攣誘発作用 系 （電撃痙攣に対する 作用） 正常体温 （直腸温） 呼吸数 呼 吸 血圧，心拍数 心電図 血圧，心拍数 消 化 器 胃腸管運動 胃液分泌 動物種＊ （性，n） マウス （雄，n ＝ 3） イヌ （雄，n ＝ 6） マウス （雄，n ＝ 25） 投与 経路 経口 経口 経口 マウス （雄，n ＝ 10） 経口 マウス （雄，n ＝ 10） 経口 マウス （雄，n ＝ 10） 経口 投与量 （mg/kg） 10，30，100 300 10 30，100，300 0.3，3，30 300 試験成績 引用 文献 影響なし 1 例に軽度の眼瞼下垂，受動性の亢進 影響なし 眼結膜の充血様症状の出現 影響なし 低下傾向 10，30，100 影響なし 300 睡眠時間の有意な延長 64) 0.3，3，30，300 影響なし 10，30，100 影響なし 300 有意な痙攣発現の抑制 影響なし 030 投与 6 時間後に低下 100 投与 2 ～ 6 時間まで有意な体温低下 300 0.01 ， 0.03 ， 呼吸数：0.01 mg/kg から有意に増加 0.1，0.3 平均血圧： 0.01 mg/kg から有意な降圧 ペントバルビタール 作用 麻酔下イヌ 静脈内 0.01，0.03，0.1 40) 心拍数：0.01 及び 0.03 mg/kg で軽度に （雌雄，n ＝ 5，6） 増加，0.1 mg/kg で減少傾向 0.01，0.03， 心電図 ： 0.3 mg/kg 以上で PQ 間隔延 長，1 mg/kg で不整脈発現 0.1， 0.3，1 無麻酔イヌ 3 mg/kg から有意な降圧作用及び心拍 経口 3，10 65) 数増加 （雌雄，n ＝ 4） 影響なし 0.003 ペントバルビタール 胃・十二指腸共収縮頻度亢進 0.03 麻酔下ウサギ 静脈内 収縮頻度の亢進その後抑制，収縮強度は （雄，n ＝ 13） 0.3 抑制傾向若しくは抑制 影響なし 0.3 66) ラット 十二指 酸度の有意な低下，酸排出量の減少傾向 3.0 （雄，n ＝ 8） 腸内 胃液量，酸度及び酸排出量の有意な減少 30 ラット （雄，n ＝ 6） 経口 平 0.03 麻酔下妊娠ラット 静脈内 滑 子宮運動 （雌，n ＝ 12） 0.3，3.0 筋 ＊：系統；マウス（ICR 系），ラット（SD 系） 種；イヌ（ビーグル），ウサギ（New Zealand White 種） －50－ 影響なし 用量依存的に子宮運動抑制 (4) その他の薬理試験 該当資料なし 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験 表Ⅸ－2 急性毒性試験 （LD50，mg/kg） 動物種 性 n マウス （ICR 系） ラット （SD 系） 雄 雌 雄 雌 8 8 8 8 投与経路 経口 1805 2471 > 5000 > 5000 静脈内 77 83 51 43 腹腔内 365 537 178 161 皮下 > 5000 > 5000 > 5000 > 5000 引用 文献 67) (2) 反復投与毒性試験 表Ⅸ－3 亜急性毒性試験 動物種 投与 期間 ラット （SD 系） 13 週間 雌雄，n ＝ 10 ～ 16 投与 経路 投与量 最大無影響量 （mg/kg/日） （mg/kg/日） 成績 引用 文献 経口 3，10，30， 100，300 03 10 mg/kg 以上：心臓及び肝臓重量の増加， 肝小葉周辺部の脂肪滴 の減少 68) 30 mg/kg 以上：トリグリセライドの減少 300 mg/kg：雌；1 例/16 例に死亡 30 ， 100 ， 300 30 100 mg/kg 以上：心臓の軽度肥大，副腎 皮質球状帯の軽度増生 イヌ （ビーグル） 雌雄，n ＝ 4 ～ 6 13 週間 経口 動物種 投与 期間 投与 経路 12 ヵ月 経口 1.5，7，30 7.0 30 mg/kg：心臓の軽度な機能的肥大 70) 12 ヵ月 経口 2，6.5，20 6.5 20 mg/kg：軽度な体重増加抑制 71) 69) 表Ⅸ－4 慢性毒性試験 ラット （SD 系） 雌雄，n ＝ 20 イヌ （ビーグル） 雌雄，n ＝ 4 投与量 最大無影響量 （mg/kg/日） （mg/kg/日） －51－ 成績 引用 文献 (3) 生殖発生毒性試験 表Ⅸ－5 生殖・発生毒性 試験項目 動物種 ラット （SD 系） 雄，n ＝ 22 雌，n ＝ 34 ラット （SD 系） 胎児の器官 雌，n ＝ 30 ～ 33 形成期 ウサギ （NZW 種） 雌，n ＝ 11 ～ 14 妊娠前及び 妊娠初期 周産期及び 授乳期 ラット （SD 系） 雌，n ＝ 19 ～ 24 投与 経路 投与量 （mg/kg/日） 経口 3，30，300 経口 10，30，100 経口 経口 成績 引用 文献 雌雄一般毒性：3 雌雄生殖機能：> 300 胎児・出生児：30 受胎能に悪影響は認められ なかった。 72) 母動物・胎児：10 出生児：> 100 催奇形性は認められなかっ た。 73) 催奇形性は認められなかっ た。 74) 最大無影響量 （mg/kg/日） 100，300，900 母動物・胎児：> 900 10，30，100 母動物・出生児：10 30 mg/kg 以上で出生児の生 後の体重増加抑制が認めら 75) れたが生存率，機能発達等に 悪影響は認められなかった。 (4) その他の特殊毒性 身体依存性 76)，抗原性 77)，変異原性 78)，がん原性 79, 80)は認められなかった。 －52－ Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分 ：ランデル錠 10 劇薬，処方箋医薬品注 1) 製剤 ランデル錠 20 劇薬，処方箋医薬品注 1) ランデル錠 40 劇薬，処方箋医薬品注 1) 注 1）注意－医師等の処方箋により使用すること 有効成分：エホニジピン塩酸塩エタノール付加物 劇薬 2. 有効期間又は使用期限 使用期限：外箱等に表示（使用期間 3 年） 3. 貯法・保存条件 室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱い上の留意点について 該当資料なし (2) 薬剤交付時の取扱いについて（患者等に留意すべき必須事項等） 「Ⅷ．6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法」の項参照 「Ⅷ．7．相互作用」の項参照 「Ⅷ．14．適用上の注意」の項参照 くすりのしおり：あり https://www.shionogi.co.jp/med/products/index.html (3) 調剤時の留意点について 5. 承認条件等 該当しない 6. 包装 ランデル錠 10：PTP 100 錠（10 錠× 10）， PTP 500 錠（10 錠× 50） ランデル錠 20：瓶 1000 錠 PTP 100 錠（10 錠× 10）， PTP 500 錠（10 錠× 50）， PTP 700 錠（14 錠× 50）， PTP 1000 錠（10 錠× 100） ランデル錠 40：PTP 100 錠（10 錠× 10）， PTP 500 錠（10 錠× 50）， PTP 700 錠（14 錠× 50） －53－ 7. 容器の材質 PTP 包装 PTP シート 表面：ポリプロピレン 裏面：アルミ箔 瓶包装 瓶 本体：ポリエチレン キャップ：ポリプロピレン 8. 同一成分・同効薬 同一成分薬：なし 同 効 薬：アムロジピンベシル酸塩，ニソルジピン，シルニジピン，フェロジピン，ニフェジ ピン，ニトレンジピン，ニカルジピン塩酸塩，ベニジピン塩酸塩，バルニジピン塩 酸塩等ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤 9. 国際誕生年月日 1994 年 1 月 19 日（国内開発） 10. 製造販売承認年月日及び承認番号 表Ⅹ－1 承認年月日及び承認番号 ランデル錠10 ランデル錠20 ランデル錠40 承認年月日 1994 年 1 月 19 日 1994 年 1 月 19 日 1998 年 9 月 16 日 承認番号 20600AMZ00007000 20600AMZ00008000 21000AMZ00749000 11. 薬価基準収載年月日 ランデル錠 10：1994 年 4 月 15 日 ランデル錠 20：1994 年 4 月 15 日 ランデル錠 40：1998 年 12 月 4 日 12. 効能又は効果追加，用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 一部変更承認年月日：1998 年 9 月 16 日 追加承認された内容 「腎実質性高血圧症，狭心症」の効能・効果追加，用法・用量追加 「Ⅴ. 1. 効能又は効果」，「Ⅴ. 2. 用法及び用量」の項参照 －54－ 13. 再審査結果，再評価結果公表年月日及びその内容 14. 再審査期間 (1) 高血圧症 再審査期間：1994 年 1 月 19 日～ 2000 年 1 月 18 日 再審査結果公表年月日：2004 年 3 月 23 日 薬事法第 14 条第 2 項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの結果を得た。 (2) 腎実質性高血圧症，狭心症 再審査期間：1998 年 9 月 16 日～ 2000 年 1 月 18 日 再審査結果公表年月日：2004 年 3 月 23 日 薬事法第 14 条第 2 項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しないとの結果を得た。 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報 本剤は，投薬期間に関する制限は定められていない。 16. 各種コード 表Ⅹ－2 各種コード 販売名 HOT（9 桁）番号 厚生労働省薬価基準 収載医薬品コード レセプト電算コード ランデル錠10 103001301 2149034F1020 612140718 ランデル錠20 103002001 2149034F2027 612140719 ランデル錠40 103003701 2149034F3023 610421346 17. 保険給付上の注意 －55－ ⅩⅠ. 文献 （文献請求番号） 1. 引用文献 1) 山田和生ほか：臨牀と研究，1991, 68 (10), 3145 199102957 2) 山田和生ほか：臨牀と研究，1991, 68 (10), 3159 199102958 3) 山田和生ほか：臨床医薬，1991, 7 (10), 2321 199102941 4) 山田和生ほか：医学のあゆみ，1992, 161 (4), 275 199202320 5) 寺本民生ほか：Geriatr. Med., 1991, 29 (12), 1923 199102940 6) 梶山梧朗ほか：Geriatr. Med., 1992, 30 (1), 197 199202327 7) 村松 199102960 準ほか：Ther. Res., 1991, 12 (12), 4129 8) 上嶋権兵衛ほか：診療と新薬，1991, 28 (12), 2207 199102943 9) 大内尉義ほか：Geriatr. Med., 1992, 30 (1), l09 199202319 10) 漆山和夫ほか：薬理と臨床，1991, 1 (6), 339 199102939 11) 塩見利明ほか：診療と新薬，1991, 28 (11), 2062 199102919 12) 吉永 馨ほか：薬理と治療，1991, 1 (6), 347 199102945 13) 赤塚宣治ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12) , 3517 199801286 14) 西山敬介ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3501 199900470 15) 山田和生ほか：薬理と治療，1991, 19 (12), 4903 199102918 16) 西山敬介ほか：薬理と治療，1992, 20 (1), 305 199202326 17) 山田和生ほか：薬理と治療，1991, 19 (12), 4885 199102923 18) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3465 199600902 19) 篠山重威ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3483 199600903 20) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3295 199600895 21) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3403 199600899 22) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3433 199600900 23) 谷口興一ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3283 199600906 24) 堀 正二ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3375 199600907 25) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3337 199600905 26) 中島光好ほか：臨床薬理，1991, 22 (3), 673 199102926 27) 山田和生ほか：臨床医薬，1991, 7 (11), 2613 199102924 28) 山田和生ほか：基礎と臨床，1996, 30 (12), 3355 199600891 29) 矢島洋一ほか：薬理と治療，2003, 31 (7), 579 200301701 30) Shudo, C. et al.：Gen. Pharmac., 1993, 24 (2), 411 199302452 31) Masuda, Y. et al.：Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1991, 312 (1-2), 86 199102944 32) Masuda, Y. et al.：Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1991, 314, 575 199102950 33) Tamura, T. et al.：Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1991, 343, 405 199102949 34) 丹羽雅之ほか：日本薬理学会誌，1992, 100, 59 199202328 35) Yamashita, T. et al.：Jpn. J. Pharmacol., 1991, 57, 337 199102917 －56－ 36) Masuda, Y. et al.：Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1990, 304, 247 199002011 37) 坂井俊則ほか：応用薬理，1991, 42 (1), 55 199103008 38) 奈良安雄ほか：社内資料〔脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP） における脳卒中発症抑制作用，1989〕 198902267 39) 村松 準ほか：Ther. Res., 1991, 12 (12), 4119 199102921 40) 坂井俊則ほか：応用薬理，1991, 42 (1), 43 199102920 41) 谷口興一ほか：臨牀と研究，1991, 68 (10), 3135 199102925 42) 横山正一ほか：薬理と治療，1992, 20 (1), 281 199202325 43) Hayashi, K. et al.：Hypertens. Res., 1996, 19 (1), 31 199600791 44) 佐藤隆一ほか：応用薬理，1997, 53 (2), 101 199700909 45) 佐野 廣ほか：社内資料（ヒト血漿中の LC/MS での定量法，1991） 199102951 46) 矢島洋一ほか：社内資料（生物学的同等性の検討，1995） 47) 横山正一ほか：日本腎臓学会誌，1992, 34 (2), 199 199202321 48) 西山敬介ほか：薬理と治療，1992, 20 (1), 297 199202324 49) 佐藤友英ほか：薬理と臨床，1992, 2 (1), 89 199202322 50) 篠崎 豊ほか：薬物動態，1991, 6 (6), 945 199102955 51) 篠崎 豊ほか：社内資料（ラットにおける吸収部位，1988） 198802173 52) 篠崎 豊ほか：薬物動態，1991, 6 (6), 919 199102942 53) 織田寿久ほか：薬物動態，1994, 9 (6), 743 199401479 54) 篠崎 豊ほか：薬物動態，1991, 6 (6), 933 199102954 55) 中別府 仁ほか：社内資料（ラットにおける代謝部位と代謝速度，1990） 199002096 56) Nakabeppu, H. et al.：Xenobiotica, 1996, 26 (2), 229 199600137 57) 中別府 仁ほか：社内資料（単回投与時の血漿中及び尿中代謝物の検討， 1991) 199102952 58) 中別府 仁ほか：社内資料（反復投与時の血漿中，尿中代謝物及び血漿中の 199102953 光学異性体，1991） 59) 江口豊寿ほか：薬理と治療，1992, 20 (1), 289 199202323 60) Bursztyn, M. et al.：Arch. Intern. Med., 1986, 146, 397 198602760 61) 千葉幹夫ほか：医薬ジャーナル，1995, 31 (6), 1520 199500513 62) Bailey, D. G. et al.：Clin. Pharmacol. Ther.,1993, 53, 637 199302759 63) 東 199600113 純一ほか：薬理と治療，1996, 24 (2), 461 64) 栗本 忠ほか：応用薬理，1991, 42 (4), 365 199102948 65) 田中作彌ほか：社内資料（無麻酔正常血圧犬の血圧及び心拍数に対する作用， 1988） 198802172 66) 栗本 忠ほか：応用薬理，1991, 42 (4), 389 199102946 67) 清水康資ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1333 199102927 68) 米良幸典ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1349 199102928 69) 橋口淳一ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1377 199102929 70) 野崎善弘ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1411 199102930 71) 橋口淳一ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1433 199102931 －57－ 72) 西 直樹ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1465 199102932 73) 石川弘倫ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1495 199102933 74) 石川弘倫ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1517 199102934 75) 石川弘倫ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1527 199102935 76) 田中吉春ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1545 199102937 77) 和田 浩ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1563 199102936 78) 中嶋 圓ほか：薬理と治療，1991, 19, S-1577 199102938 79) 井上博之ほか：薬理と治療，1992, 20 (5), 1747 199202329 80) 井上博之ほか：薬理と治療，1992, 20 (5), 1775 199202318 2. その他の参考文献 －58－ ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 該当資料なし 2. 海外における臨床支援情報 該当資料なし ⅩⅢ. 備考 その他の関連資料 ®：登録商標 －59－ 発売 塩野義製薬株式会社 〒541-0045 大 阪 市 中 央 区 道 修 町 3 丁 目 1 番 8 号 製造販売元 ゼリア新薬工業株式会社 東 京 都 中 央 区 日 本 橋 小 舟 町 10 番 11 号 提携 日産化学工業株式会社 〒101-0054 東京都千代田区神田錦町三丁目 7 番地 1 LND-D-41 ( J1 ) 2015 年 12 月作成