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1 - 日本新薬
日本標準商品分類番号 87119 総合製品情報概要 【 禁 忌 】（次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、高い血中濃度が持続するおそれがある。］ レグテクト／RegtectはMerck Santé S.A.S.の登録商標であり、Merck Santé S.A.S.から使用許諾を受けています。 16.07 RG-1 G （1） BS （D） 2016年7月作成 開発の経緯／製品特性 目 次 開発の経緯 製品特性 ……………………………… 01 臨床成績 ……………………………… 07 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験……… 07 副作用 ……………………………………………… 10 血漿中濃度 ………………………………………… 11 吸収 ………………………………………………… 18 分布 ………………………………………………… 19 代謝 ………………………………………………… 20 排泄 ………………………………………………… 21 ） ………………………… 21 薬効薬理 ……………………………… 22 非臨床試験に基づく薬効薬理 …………………… 22 一般薬理試験及び毒性試験 ………… 31 毒性試験 …………………………………………… 32 製剤学的事項 ………………………… 35 取扱い上の注意 ……………………… 35 関連情報 ……………………………… 36 主要文献 ……………………………… 36 製造販売業者の名称及び住所 ……… 36 22∼30ページ （2）本剤は、国内臨床試験における成績をもとに、断酒の意志があり、離脱症状に対する治療の後に 心理社会的治療を行うアルコール依存症患者における断酒維持の補助剤として承認されました。 7, 8, 9ページ （3）アルコール依存症患者を対象とした国内臨床試験において、安全性評価対象症例 199例中 37例 （18.6%）に副作用が認められました。主な副作用は、下痢 28例（14.1%）、傾眠、腹部膨満、 嘔吐 各2例（1.0％）でした（承認時） 。 なお、海外において重大な副作用としてはアナフィラキシー 、血管浮腫（頻度不明注））が報告されています。 （頻度不明注）） 注） ：海外で認められた副作用のため頻度不明。 10ページ 5 6 一般薬理試験 及び毒性試験 包装 …………………………………… 36 4 薬効薬理 一般薬理試験 ……………………………………… 31 （1）本剤は中枢神経系に作用し、 アルコール依存で亢進したグルタミン酸作動性神経活動を抑制する ことで、 アルコール依存症患者の飲酒欲求を抑制すると考えられています。 薬物動態 血漿蛋白結合率（ 製品特性 3 臨床成績 薬物動態 ……………………………… 11 2 製品情報 製品情報 ……………………………… 02 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 …………………………… 01 アカンプロサートカルシウムはアセチルホモタウリンのカルシウム塩であり、 フランスのメラム社で新規に 合成されたホモタウリンの誘導体です。ホモタウリンは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ 酪酸（GABA）と構造上の類似性を有し、GABA受容体に対する結合活性を有します。当初、 アカンプロ サートカルシウムは、 ホモタウリンと同様に GABA様作用を有する薬物として、 アルコールの離脱症状の 改善効果が期待されていましたが、 その後、動物試験においてアカンプロサートカルシウムのエタノール 自発摂取抑制作用が確認され、断酒の維持を目的とした新たなアルコール依存症治療薬として開発 するに至りました。 アカンプロサートカルシウムの作用機序は明確ではありませんが、中枢神経系に作用し、 アルコール 依存で亢進したグルタミン酸作動性神経活動を抑制することで、 アルコール依存症患者の飲酒欲求を 抑制すると考えられています。 レグテクト®錠は、国内臨床試験における成績をもとに、断酒の意志があり、離脱症状に対する治療の 後に心理社会的治療を行うアルコール依存症患者における断酒維持の補助剤として承認されました。 1 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 主要文献・その他 包装・関連情報 8 01 製品情報 「禁忌を含む使用上の注意」の改訂には十分ご留意ください。 禁忌（次の患者には投与しないこと） 有効成分に関する理化学的知見 ■ 一般名：アカンプロサー トカルシウム（Acamprosate 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 また、 アカンプロサートカルシウムの主要排泄経路は腎臓であり、高度の腎障害を合併する患者 では血中濃度が高く推移すると考えられることから、高度の腎障害患者を禁忌に設定しました。 （「薬物動態 1.4 腎障害患者」の項参照 14ページ） 本剤は １錠中、 アカンプロサートカルシウム 333mg を含有する。添加物としてクロスポビドン、結晶セル ロース、 ケイ酸マグネシウム、 デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、 ステアリン酸マグネシウム、 メタクリル酸コポリマーLD、 タルク、 プロピレングリコールを含有する。 4 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 1. アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基準を 満たす場合にのみ使用すること。 2. 心理社会的治療と併用すること。 2 製剤の性状 3. 断酒の意志がある患者にのみ使用すること。 本剤は白色の円形の腸溶性フィルムコーティング錠である。 裏 側面 識別コード 130 直径 厚さ 重量 （mm） （mm） （mg） 10.3 6.4 532 4. 離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対する治療を終了してから使用すること。[本剤は離脱 症状の治療剤ではない。] 解説 6 国際疾病分類による診断基準（ICD-10）1） 1. 飲酒したいという強烈な欲求、強迫感（渇望） 2. 節酒制限の不能（抑制喪失） 5. 飲酒や、 それからの回復に1日の大部分の時間を 消費してしまう 飲酒以外の娯楽を無視（飲酒中心の生活） 一部改変 7 取扱い上の注意 6. 精神的、 身体的問題が悪化しているにもかかわらず、 断酒しない（負の強化への抵抗） 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 4. 耐性の増大 5 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 ＜アルコール依存症の診断基準＞ 下記６項目のうち３項目以上を満たすこと。 3. 離脱症状 3 薬効薬理 薬効薬理 7 アルコール依存症患者における断酒維持の補助 1 組成 130 ■ 分配係数：0（1-オクタノール/水） 効能・効果 組成・性状 表 ■ 性 状：白色の粉末である。 水に溶けやすく、 エタノール（95）又はジクロロメタンにほとんど溶けない。 薬物動態 薬物動態 6 が高いと考えられるため設定しました。 （「組成・性状」の項参照） 臨床成績 臨床成績 5 2 2 国内臨床試験（第Ⅱ相、第Ⅲ相）では、高度の腎障害を合併する患者への投与経験はありません。 3 4 1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴がある場合、本剤投与により再び過敏症を発現する可能性 製品情報 製品情報 解説 calcium） （JAN） bis（3-acetamidopropane-1-sulfonate） ■ 分子式：C10H20CaN2O8S2 ■ 分子量：400.48 ■ 化学構造式： ■ 化学名：Monocalcium 2. 高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、高い血中濃度が持続するおそれがある。］ 2 1 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 主要文献・その他 03 包装・関連情報 02 主要文献・その他 8 包装・関連情報 8 製品情報「禁忌を含む使用上の注意」の改訂には十分ご留意ください。 用法・用量 通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666mg を 1日 3回食後に経口投与する。 3 副作用 国内臨床試験において、安全性評価対象症例 199例中 37例（18.6%）に副作用が認められた。 主な副作用は、下痢 28例（14.1%） 、傾眠、腹部膨満、嘔吐 各2例（1.0％）であった。 （承認時） 解説 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 軽度から中等度の腎障害のある患者［排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある。 （「重要な （1） 4, 14ページ ） 基本的注意」、 「薬物動態」の項参照 ］ 6, （3） 高齢者［血中濃度が上昇するおそれがある。 （ ｢高齢者への投与｣ 、 「薬物動態」の項参照 14ページ ） ］ （4） 高度の肝障害のある患者［使用経験がない。］ 2 重要な基本的注意 2 その他の副作用 消化器 （2） 本剤との因果関係は明らかではないが、 自殺念慮、 自殺企図等が報告されているので、本剤を投与 する際には患者の状態を十分に観察するとともに、関連する症状があらわれた場合には、本剤の 投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 皮膚 解説 下痢 1% 未満 頻度不明 傾眠 不安、頭痛、精神運動亢進 腹部膨満、 嘔吐 便秘、悪心、鼓腸、過敏性腸症候群、 腹痛 口内炎 注1） γ-GTP増加 注2） その他 湿疹、乾癬 蕁麻疹、 そう痒症、斑状丘疹状皮疹 浮腫、末梢性浮腫 不感症、勃起不全、 リビドー減退・亢進 注1） ：海外で認められた副作用のため頻度不明。 注2） ：投与を中止すること。 国内臨床試験で 1件以上認められた副作用を記載しました。 また、外国の添付文書（CSDS）に 解説 記載されている副作用を頻度不明として記載しました。 皮膚障害関連の副作用事象の中に過敏症や重篤な皮膚障害の初期症状と考えられる事象が 含まれており、重篤な転帰をたどるおそれがあることから投与を中止することとしました。 4 5 6 7 8 主要文献・その他 本剤を処方する医師には、国際疾病分類等による診断基準1） （「効能・効果」の項参照） を参考に 適切な患者選択を行い、患者の状態に応じて適切な治療を行う等、 アルコール依存症の治療に 関する一定の知識や経験が必要です。 したがって、適正使用の観点から、 その旨を注意喚起する 必要があることから設定しました。 5% 以上 1∼5% 未満 精神神経系 肝臓 （4） 中等度の腎障害のある患者では、排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量を 考慮するとともに、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には、 14ページ 本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 （「薬物動態」の項参照 ） 頻度 種類 （1） 本剤は、 アルコール依存症の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、投与すること。 （3） 患者及びその家族等に自殺念慮、 自殺企図等の行動の変化があらわれることのリスク等について 十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。 外国の添付文書（CSDS注））に記載されている副作用のうち、 「アナフィラキシー」及び「血管 浮腫」については重症化すると生命を脅かすこともあるため、特に注意を要する事象として「重大な 副作用」に記載しました。 注） ：core safety data sheet 包装・関連情報 04 解説 取扱い上の注意 主要文献・その他 包装・関連情報 8 注） ：海外で認められた副作用のため頻度不明。 1 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （2） 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、 自殺念慮のある患者［自殺念慮、 自殺企図があらわれる ことがある。］ 3 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 （2） 血管浮腫（頻度不明注）） 舌腫脹、 リンパ節腫脹等の症状を伴う血管浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 6 （1） アナフィラキシー（頻度不明注）） 全身性皮疹、発疹、蕁麻疹、口内炎、喉頭痙攣、息切れ等の症状を伴うアナフィラキシーがあらわれる ことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を 行うこと。 薬効薬理 薬効薬理 5 使用上の注意 2 重大な副作用 薬物動態 薬物動態 4 2. 本剤の投与期間は原則として 24週間とすること。治療上の有益性が認められる場合にのみ投与 期間を延長できるが、定期的に本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しない こと。 ［国内臨床試験では、24週間の投与による有効性及び安全性が確認されている。 （「臨床 7, 8ページ ） 成績」の項参照 ］ 1 臨床成績 臨床成績 3 1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されている ため、食後に服用するよう指導すること。 ［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中濃度が 17ページ ］ 上昇するおそれがある。 （「薬物動態」の項参照 ） 用法 ・ 用量の設定根拠となった国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験を併合解析し、発現頻度が 1％ 以上の副作用を主な副作用として記載しました。 製品情報 製品情報 2 1 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 05 製品情報「禁忌を含む使用上の注意」の改訂には十分ご留意ください。 5 妊婦、 産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される 場合にのみ投与すること。 ［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］ （2） 授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。 ［ヒト母乳中への本剤の移行は不明で あるが、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。］ 6 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効性、安全性は確立していない。 （使用経験がない。） ｢禁忌を含む使用上の注意」等は、2∼6ページをご参照下さい。 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験2, 3） 目 的 アルコール依存症患者を対象に本剤 1998mg/日又はプラセボを 24週間投与し、 完全断酒率 を指標として本剤のプラセボに対する優越性を検証する。 結 果 アルコール依存症患者を対象に、 プラセボを対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施 した結果、 「投与期間の完全断酒率」は、本剤群においてプラセボ群より高く、統計学的に有意であった。 試験概要 7 過量投与 1）依存症候群の診断基準」 WHOによる「疾病及び関連保健問題の国際統計分類（ICD-10） により、 アルコール依存症と診断された者で、断酒意志があり、心理社会的治療を併用する20歳 以上の患者。有効性解析対象数 327例 （FAS） （プラセボ群：164例、 レグテクト群：163例） 。 徴候・症状：過量投与時にみられる主な症状は下痢であると考えられる。 解説 国内臨床試験では本剤の過量投与は認められていません。海外の安全性調査（市販後及び臨床 試験）では、29例の過量投与が報告されました。本剤のみの過量投与の報告において、本剤 2g 投与で腹痛が認められました。 また、本剤 26.6g とアルコールの摂取では下痢が認められましたが、 いずれも回復しました。一方で、本剤を 10, 15, 28, 30, 56g 過量投与した 5症例では過量投与 による症状は認められませんでした。 8 適用上の注意 選択基準 ● 離脱治療及びリハビリテーションを主と した入院治療プログラムを完遂した患者（退院日に 投与開始、以降外来通院） 対 象 及び 症例数 服 用 時：本剤は腸溶性のフィルムコーティング錠であるため、 かんだり、割ったり、砕いたりせずにその まま服用するよう指導すること。 患者日記の記入等、同意説明文書の内容を理解でき、本人から文書による同意が得られる者、 かつ付添人aから治験協力について文書による承諾が得られる者 a：付添人の条件 （全て満たすこと） 5） 飲酒状況の確認ができる者 6） 患者日記の確認手順を遵守できる者 7）治験の趣旨を理解し、治験に協力することに 承諾した者 方 法 プラセボを対照とした多施設共同ランダム化二重盲検並行群間比較試験。本剤又はプラセボを 1日 3回 （1998mg/日）経口投与した。投与期間は 24週間とし、投与期間後に設定した 24週間 の追跡観察 （Follow-up） 期間中は投与しなかった。 また、試験期間中の抗酒薬、抗うつ薬、抗精神 病薬、抗てんかん薬、 アルデヒド反応を起こす薬剤の併用は禁止した。 5 6 7 取扱い上の注意 2013年3月作成の製品添付文書 （第１版） に基づいて作成しました。 主要文献・その他 8 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 06 ● 除外基準 ● 薬物治療を必要とする精神疾患、 高度の全身性疾患 （コントロール不良の糖尿病又はコント ロール不良な高血圧を合併している者） 、高度の腎障害又は肝障害及びアルコール依存症に 起因しない「てんかん」を合併している患者等は除外した。 9 その他の注意 8 住所が定まっており、 かつ治験期間中、病院から連絡が取れる者 1） 被験者本人の生活の実態を把握している者 2） 20歳以上の者 3） 同居者 4） 治験期間中の定められた時期に来院することが できる者 ［PTPシートの誤飲 薬剤交付時 ： PTP包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。 により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な 合併症を併発することが報告されている。］ 海外で実施されたアルコール依存症患者を対象とした本剤の計11のプラセボ対照臨床試験において、 自殺念慮、 自殺企図等の自殺関連有害事象の発現割合は、短期投与試験（90日∼6ヵ月）で本剤群 1.4％（19/1317例） 、 プラセボ群 0.5％（6/1186例） 、長期投与試験（48週∼12ヵ月）で本剤群 2.4％（17/702例） 、 プラセボ群 0.8％（4/520例）であり、相対リスク比は、短期投与試験で 2.85 （95％信頼区間：1.14-7.12） 、長期投与試験で 3.15（95％信頼区間：1.07-9.30）であった。 ● 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 外来患者 （退院日に治験薬投与開始） 4 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 6 ● 3 薬効薬理 薬効薬理 5 処 置：解毒剤は知られていない。症状に応じて適切な処置を行うこと。 2 薬物動態 薬物動態 4 1 臨床成績 臨床成績 3 高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量を考慮するとともに、患者の状態を観察 しながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う こと。 （ ｢薬物動態｣ の項参照） 製品情報 製品情報 2 4 高齢者への投与 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 臨床成績 07 臨床成績 主要 評価項目 解析法 副次 評価項目 ②累積断酒日数率 治験薬投与期間における累積断酒日数率（平均±標準偏差）は本剤群 73.86 ± 36.22% 及びプラセボ群 74.16 ± 33.31%であり、Follow-up 期間を含めた期間の累積断酒日数率 は本剤群 63.91 ± 39.42%及びプラセボ群 62.67 ± 37.89%であった。いずれの期間に おいても、両群間に有意さは認められなかった（治験薬投与期間：P=0.3097、Follow-up 期間 を含めた期間：P=0.5993、Wilcoxon 順位和検定） 。 ③初回飲酒までの期間（FAS） 治験期間に対する累積断酒日数の割合 治験薬投与開始日から初回飲酒 （飲酒量を問わず治験薬投与後の初めての飲酒） 日までの日数 投与群別にKaplan-Meier法 解析法 治験薬投与開始日から初回飲酒日までの日数について、 で推定し、log rank検定を行った。なお飲酒せずに完了した被験者を打ち切り例とした。 100 90 投与群 80 レグテクト群 プラセボ群 70 60 50 40 （％） 有効性 飲酒の有無（治験薬投与期間） （FAS） 4 8 12 16 完全断酒率 レグテクト群 47.2%（77/163 例） プラセボ群 36.0%（59/164 例） 完全断酒率の差（％） （95%信頼区間） χ2検定 11.3 （0.6 ∼ 21.9） P = 0.0388 完全断酒率（％） （投与期間：24週間） 30 P=0.0388（χ2検定） 36.0％ 36 40 44 48 副作用（国内第 Ⅲ 相試験） 副作用発現率は、本剤群 17.2%（28/163例） 、 プラセボ群が 13.4%（22/164例） であった。 主な副作用として、下痢が本剤群 12.9%、 プラセボ群 4.9% で認められた。 国内第Ⅲ相試験において、死亡を含む重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った副作用は 下痢 1例であった。 （承認時の副作用集計は、10ページを参照） 6 7 プラセボ群 （164 例） 完全断酒率 （投与期間：２４週間） より作成 主要文献・その他 レグテクト群 （163 例） 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 0 32 8 10 注）小数点第二位を四捨五入 28 取扱い上の注意 47.2％ 24 （一部改変） 50 40 20 初回飲酒時期（週） 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 08 0 一般薬理試験 及び毒性試験 投与群 20 8 0 投与期間（24週間）での完全断酒率は、本剤群 47.2%及びプラセボ群 36.0%であり、 本剤群がプラセボ群と比較し有意に高かった （P=0.0388、 χ2検定） 。 5 投与期間 ＋ 追跡観察期間 log rank 検定：P=0.1227 10 完全断酒率（投与期間：24週間） 一般薬理試験 及び毒性試験 7 投与期間 log rank 検定：P=0.0601 20 薬効薬理 薬効薬理 6 30 主要 評価項目 4 薬物動態 2） 日本新薬社内資料. 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 （NS11/P3/01試験） （承認時評価資料） 3） Higuchi S. et al, Efficacy of Acamprosate for the Treatment of Alcohol Dependence Long After Recovery From Withdrawal Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Conducted in Japan (Sunrise Study). J Clin Psychiatry 2015; 76(2), 181-188 初回飲酒までの期間（投与期間 ＋ 追跡観察期間：24週間 ＋ 24週間） 3 臨床成績 生存時間解析による完全断酒率の推定値は、投与期間終了時が本剤群 47.2%及びプラ セボ群 35.8%であり、追跡観察（Follow-up）期間終了時が本剤群 38.6%及びプラセボ群 31.1%であった。いずれの期間においても、両群間に有意差は認められなかった（投与期間 ： P=0.0601、追跡観察期間を含めた期間：P=0.1227、log rank検定） 。 ③初回飲酒までの期間 試験結果 5 2 製品情報 その95％信頼区間を算出した。 完全断酒率 薬物動態 4 ②累積断酒日数率 投与群ごとに集計して完全断酒率を算出した （χ2 検定）。 また、完全断酒率の差と 投与群ごとに集計して完全断酒率を算出した 臨床成績 3 治験薬投与期間に Follow-up 期間を含めた期間の完全断酒率は本剤群 38.7% （63/163 例）及びプラセボ群 31.1% （51/164例）であり、本剤群がプラセボ群に比較して高かったが、 両群間で有意差は認められなかった（P=0.1519、 χ2検定） 。 飲酒の有無（治験薬投与期間） ①飲酒の有無（治験薬投与期間 ＋ Follow-up 期間） 副次 評価項目 1 ①飲酒の有無（治験薬投与期間 ＋ Follow-up 期間） 断酒を評価する指標として、有効性の主要評価項目を「飲酒の有無 （治験薬投与期間）」とし、 副次評価項目を以下のようにした。 製品情報 2 評価項目 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 09 薬物動態 臨床成績 血漿中濃度 アルコール依存症患者を対象とした国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験において、安全性評価対象症例 199 例中 37例（18.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢 28例（14.1％） 、傾眠、腹部膨満、 嘔吐 各2例（1.0％）であった。 （承認時） 国内第Ⅲ相試験において、死亡を含む重篤な副作用はなかった。投与中止の副作用は下痢 1例が認め られた。 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験における全副作用発現状況（承認時） 合計 199例 副作用発現例数（発現率） 37例（18.6%） 器官別副作用の種類 精神障害 不安 4 （2.0％） 傾眠 2 （1.0％） 32（16.1％） 腹部膨満 2 （1.0％） 便秘 1 （0.5％） 下痢 28（14.1％） 鼓腸 1 （0.5％） 過敏性腸症候群 1 （0.5％） 悪心 1 （0.5％） 口内炎 1 （0.5％） 嘔吐 2 （1.0％） 2 （1.0％） 湿疹 1 （0.5％） 乾癬 1 （0.5％） 2 （1.0％） 浮腫 1 （0.5％） 末梢性浮腫 1 （0.5％） 1 （0.5％） 200 （ng/mL） 100 0 5 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 時間（h） 各点は10例の平均値 6 健康若年成人男性（各10例）に本剤を経口投与（絶食下）した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度に基づく薬物動態パラメータ値 用量 （ng/mL） （h） tmax t1/2, β 333 123 ± 45 4.40 ± 0.70 16.9 ± 5.9 1650 ± 620 666 293 ± 174 5.30 ± 1.83 14.9 ± 8.8 3760 ± 1410 1332 290 ± 120 6.80 ± 3.43 20.4 ± 15.1 8400 ± 3890 1998 443 ± 207 5.20 ± 2.74 19.8 ± 15.4 10700 ± 5600 （mg） Mean ± S.D.（N=10） Cmax （h） AUC0-∞ （ng・h/mL） 7 取扱い上の注意 MedDRA/J Ver. 14.1による集計 〔 〕 内は添付文書（使用上の注意）掲載用語 1 （0.5％） 4 製剤学的事項 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加〔γ-GTP増加〕 300 1 （0.5％） 1 （0.5％） 臨床検査 1998mg 1332mg 666mg 333mg 一般薬理試験 及び毒性試験 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 1 （0.5％） 1 （0.5％） 一般・全身障害および投与部位の状態 3 400 合計 精神運動亢進 皮膚および皮下組織障害 健康若年成人男性（各10例）に本剤を単回経口投与（絶食下）した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度推移 2 薬効薬理 一般薬理試験 及び毒性試験 6 健康若年成人男性（各10例）に本剤 333∼1998mg を絶食下で単回経口投与した場合、血漿中 アセチルホモタウリン濃度は 4.4∼6.8時間で最高に達し、14.9∼20.4時間の半減期で消失した。血漿中 濃度は用量増加とともに上昇した。 薬物動態 薬効薬理 5 単回投与（国内第Ⅰ相試験）5） 発現例数（%） 頭痛 胃腸障害 1 血漿中濃度 薬物動態 4 神経系障害 1 臨床試験で確認された血漿中濃度 臨床成績 臨床成績 3 安全性評価対象例数 1 製品情報 製品情報 2 臨床試験における副作用 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 主要文献・その他 11 包装・関連情報 10 主要文献・その他 8 包装・関連情報 8 薬物動態 血漿中アセチルホモタウリン濃度は、反復投与 2日目からほぼ一定で推移し、体内動態は速やかに定常 状態に達するものと推測された。 健康成人男性（10例）に本剤を 1回 666mg 1日 3回（6-6-12時間間隔）7日間反復投与 したときの血漿中アセチルホモタウリン濃度推移（各回投与前に測定） 500 100 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 薬物動態 時間（h） 0 500 24 30 36 42 48 54 60 66 300 225ng/mL 200 0 健康成人男性に本剤を 1回 666mg、1日 3回 7日間反復投与した後、8日目に 666mg を 1回経口投与（最終投与）した後の血漿中アセチルホモタウリン濃度に基づく薬物動態パラメータ値 パラメータ 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 500 20：00 採血 400 Cmax（ng/mL） 298 ± 106 286 tmax（h） 7.80 ± 6.29 6.26 t1/2, β（h） 10.9 ± 4.8 20.1 AUC0-10h（ng・h/mL） 2440 ± 1100 2460 AUC0-24h（ng・h/mL） 4910 ± 2720 5160 AUC0-∞（ng・h/mL） 7360 ± 5170 9480 実測値は Mean ± S.D.（N=10） 予測値は初回投与後の血漿中アセチルホモタウリン濃度（平均値）を 2-コンパートメントモデルにより解析 して得られた反復投与時の濃度推移より算出した値 200 （ng/mL） 100 0 48 72 各値は 10例のMean ± S.D. 時間は初回投与からの時間を示す 点線及び濃度値は反復投与 2∼7日目までの平均値 2 120 3 144 4 5 時間（h） 168 192 6 216 7 日目 240 264 288 【 効 能 ・ 効 果 】 （抜粋） アルコール依存症患者における断酒維持の補助 【 用 法 ・ 用 量 】 （抜粋） 通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666mg を 1日 3回食後に経口投与する。 8 主要文献・その他 1 96 7 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 初回 24 6 取扱い上の注意 240ng/mL 予測値 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 血漿中濃度 300 実測値 5 一般薬理試験 及び毒性試験 時間（h） 0 72 曲線は初回経口投与した後の血漿中アセチルホモタウリン濃度（平均値）を 2-コンパートメントモデルにより解析して算出した予測値、 各点は実測値（10例のMean + S.D.） （ng/mL） 一般薬理試験 及び毒性試験 12 18 薬効薬理 血漿中濃度 薬効薬理 8 12 8：00 投与 14：00 採血 100 7 6 時間（h） 400 6 0 4 薬物動態 4 3 200 （ng/mL） （ng/mL） 0 300 臨床成績 200 血漿中濃度 臨床成績 血漿中濃度 302ng/mL 300 1 2 8日目投与 初回投与 8：00 採血 100 5 健康成人男性（10例）に本剤を 1回 666mg、1日 3回 7日間反復投与した後、 8日目に 666mg を 1回経口投与 （最終投与） した後の血漿中アセチルホモタウリン濃度 400 400 3 初回投与後の血漿中アセチルホモタウリン濃度に ２-コンパートメントモデル式を当てはめて解析し、1日 3回 7日間反復投与した後に 666mg を 1回経口投与 （最終投与） した後の血漿中濃度推移を予測し実測値 と比較したところ、予測値と実測値との間で差は認められなかった。 製品情報 製品情報 2 6） 反復投与（国内第Ⅰ相試験） 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 2 13 薬物動態 本剤 666mg を健康高齢男性（67∼80歳）10例に食後に単回経口投与した場合、健康非高齢男性 （22∼29歳）10例と比較して血漿中濃度は高く推移し、Cmax 及び AUC0-∞ の平均値は非高齢者の それぞれ 2倍 及び 2.3倍高かった。 Cmax（ng/mL） 198 ± 38 398 ± 78 非高齢者 tmax（h） 5.83 ± 1.33 高度腎障害患者 （N=6） 3群比較 813 ± 109 Cb （1） P<0.001 4.33 ± 0.76 23.33 ± 7.67 Aa P<0.05（2） 217 ± 118 a 108 ± 45 t1/2（h） 18.21 ± 3.21 33.35 ± 6.58 46.62 ± 12.85 A P<0.05（2） tmax（h） 14.4 ± 15.0 8.20 ± 2.20 MRT（h） 28.14 ± 3.45 55.08 ± 11.67 70.58 ± 16.31 NS t1/2, β（h） 37.5 ± 46.8 36.7 ± 42.5 CL/F（L/h） 184.00 ± 25.84 66.50 ± 18.19 B 15.83 ± 4.51 Bb P<0.01（2） 9750 ± 8690 4280 ± 5030 CLR（L/h） 10.05 ± 1.22 3.29 ± 0.85 B 1.10 ± 0.21 Ba P<0.01（2） 4.26 ± 0.63 6.19 ± 0.76 NS Mean ± S.D.（N=10） a：P=0.0189（vs 非高齢者、対応のない t 検定） U0-96h（％） 腎障害患者（外国人データ）8） 本剤 666mg を中等度（クレアチニンクリアランス 30∼60mL/min）及び高度（クレアチニンクリア ランス 30mL/min未満）の腎障害患者と健康成人（各6例）に絶食下で単回経口投与し、薬物動態 パラメータを比較した。 5.57 ± 0.79 2 （2） （1） Mean ± S.E. A：P＜0.05、B：P＜0.01、C：P＜0.001（vs 健康成人、Mann and Whitney U test） a：P＜0.05、b：P＜0.01（vs 中等度腎障害患者、Mann and Whitney U test） （1） One Way ANOVA、 （2） Kruskal-Wallis test MRT：平均滞留時間 CL/F：全身クリアランス CLR：腎クリアランス U：尿中排泄率 腎障害患者及び健康成人各6例に本剤 666mg を単回経口投与（絶食下）した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度 3 4 薬物動態 5 健康成人 6例 中等度腎障害患者 6例（CLcr : 30∼60mL/min） 高度腎障害患者 6例（CLcr : 30mL/min未満） 薬効薬理 薬効薬理 1. E + 3 一般薬理試験 及び毒性試験 6 血漿中濃度 一般薬理試験 及び毒性試験 6 中等度腎障害患者 （N=6） 臨床成績 薬物動態 5 健康成人 （N=6） Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL） 4 4 高齢者 腎障害患者及び健康成人に本剤 666mg を単回経口投与（絶食下）した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度に基づく薬物動態パラメータ値 1 製品情報 臨床成績 3 パラメータ 高度腎障害患者の Cmax は健康成人及び中等度腎障害患者との検定において有意に増加し、消失 半減期は健康成人との検定において有意に増加した。 パラメータ 健康高齢者又は非高齢者に本剤 666mg を単回経口投与（食後）した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度に基づく薬物動態パラメータ値 製品情報 2 6,7） 高齢者（国内第Ⅰ相試験） 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 3 100 （ng/mL） 1 高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、高い血中濃度が持続するおそれがある。］ 0 24 48 時間（h） 72 96 （1） 軽度から中等度の腎障害のある患者［排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある。 （「重要な 基本的注意」、 「薬物動態」の項参照） ］ （3） 高齢者［血中濃度が上昇するおそれがある。 （ ｢高齢者への投与｣ の項参照） ］ 8 主要文献・その他 【 使 用 上 の 注 意 】 （抜粋） 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 包装・関連情報 14 【 禁 忌 】 （次の患者には投与しないこと） （抜粋） 取扱い上の注意 主要文献・その他 包装・関連情報 8 7 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 10 15 薬物動態 肝機能障害患者 （Child-Pugh分類グレードA及びB） 並びに健康成人に本剤 666mg を 1日 3回、8日間 反復経口投与したときのアセチルホモタウリンの薬物動態を検討した。その結果、肝障害患者と健康 成人の薬物動態パラメータ値及び尿中排泄率に有意差はなく、薬物動態への肝障害の影響は認め られなかった。 肝機能障害患者及び健康成人に本剤 666mg を反復経口投与したときの薬物動態パラメータ パラメータ Days 肝機能障害患者 肝機能障害患者 グレードA グレードB （N=6） （N=6） 健康成人 （N=6） 3群間 比較 a P値 D1からの変化の 3群間比較 a P値 1 健康若年成人男性 9例の単回経口投与試験により、食事の影響を検討した結果、食後投与した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度は絶食時投与に比べて Cmax で約1/3、AUC で約1/2に低下した。 また、絶食投与時のアセチルホモタウリンの累積尿中排泄率（0∼96時間）は 6.09%と食後投与時 （2.84%）の 2倍以上に増加し、食事により吸収量が低下した。 健康若年成人男性に本剤 666mg を単回経口（絶食又は食後）投与した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度（各点は 9例の平均値 + 標準偏差） 血液 t1/2（h） AUC0-24D7/D1 388 ± 120 360 ± 66 P=0.72 ー D7 588 ± 241 683 ± 508 644 ± 386 P=0.98 P=0.95 D8 556 ± 317 601 ± 601 534 ± 195 P=0.85 P=0.64 D1 16.3 ± 9.3 13.7 ± 8.7 15.3 ± 6.4 P=0.80 ー D7 13.7 ± 11.6 9.3 ± 10.0 7.3 ± 4.4 P=0.81 P=0.80 D8 3.8 ± 2.1 6.2 ± 5.1 3.5 ± 0.5 P=0.51 P=0.56 D8 12.9 ± 7.1 13.0 ± 2.9 P=0.85 ー 3973 ± 836 P=0.75 20.0 ± 19.8 3596 ± 897 D1 4046 ± 2067 D7 7002 ± 3822 10956 ± 10398 9728 ± 5491 P=0.75 2.0 ± 1.5 D6 91.0 ± 28.4 D7 87.5 ± 43.1 2.9 ± 2.3 2.4 ± 1.3 P=0.75 110.6 ± 73.5 98.1 ± 39.0 P=0.61 薬効薬理 5 119.8 ± 62.6 91.2 ± 47.8 P=0.48 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 時間（h） ー 健康若年成人男性に本剤 666mg を単回経口（絶食又は食後）投与した後の 血漿中アセチルホモタウリン濃度に基づく薬物動態パラメータ値 ー Child-Pugh分類10） 各項目のポイントを加算し、 その合計点で分類 1点 2点 3点 脳症 ない 軽度 ときどき昏睡 腹水 ない 少量 中等量 Child-Pugh分類 血清ビリルビン値（mg/dL） 2.0未満 2.0∼3.0 3.0超 血清アルブミン値（g/dL） 3.5超 2.8∼3.5 2.8未満 プロトロンビン活性値（％） 70超 40∼70 40未満 A：5∼6点 B：7∼9点 C：10∼15点 （ng/mL） tmax （h） t1/2, β 絶食 312 ± 173 食後 97.2 ± 50.1 投与条件 Cmax （h） AUC0-∞ （ng・h/mL） MRT0-∞ 5.22 ± 1.92 14.1 ± 9.0 3880 ± 1440 24.7 ± 14.1 6.89 ± 2.71 20.9 ± 21.8 2220 ± 2140 34.0 ± 32.6 Mean ± S.D.（N=9） Student’ s t-test Cmax：P=0.0042、tmax：P=0.2029、t1/2, β：P=0.3379、AUC0-∞：P=0.0147、MRT0-∞：P=0.3134 （h） 5） より一部改変 健康若年成人男性に本剤 666mg を単回経口（絶食又は食後）投与した後の アセチルホモタウリンの累積尿中排泄率 投与条件 累積尿中排泄率（％） 0∼24h 0∼36h 0∼48h 0∼72h 0∼96h 絶食 3.16 ± 2.38 4.66 ± 3.28 5.40 ± 3.41 5.84 ± 3.27 6.08 ± 3.13 6.09 ± 3.13 食後 0.95 ± 0.49 1.90 ± 0.65 2.44 ± 0.67 2.76 ± 0.83 2.84 ± 0.93 2.84 ± 0.93 1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、 有効性及び安全性は食後投与により確認されているため、食後に 服用するよう指導すること。 ［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中濃度が上昇するおそれがある。 （「薬物動態」の項参照） ］ 8 主要文献・その他 【 用法・用量に関連する使用上の注意 】 （抜粋） 7 包装・関連情報 （4） 高度の肝障害のある患者［使用経験がない。］ 6 取扱い上の注意 主要文献・その他 包装・関連情報 【 使 用 上 の 注 意 】 （抜粋） 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 5 製剤学的事項 取扱い上の注意 0∼12h Mean ± S.D.（N=9） 8 16 100 0 一部改変 製剤学的事項 7 （ng/mL） 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 6 Mean ± S.D. a：Kruskal Wallis nonparametric test ー：算出せず Ae：未変化体の尿中排泄量 200 ー 尿 Ae（mg/24h） 3 300 薬効薬理 ー 絶食投与 食後投与 薬物動態 AUC0-24h （ng・h/mL） 352 ± 134 2 臨床成績 薬物動態 4 tmax（h） 400 D1 血漿中濃度 臨床成績 3 Cmax（ng/mL） 1 5） 食事の影響（国内第Ⅰ相試験） 製品情報 製品情報 2 2 食事・併用薬等の影響 肝機能障害患者（外国人データ）9） 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 5 17 薬物動態 14C-アカンプロサー トカルシウムをラットに経口投与した後の放射能は、排泄及び代謝組織、消化管 並びに脳の各部位から検出された。 Cmax （μg eq./g） tmax （h） AUC organ/ AUC plasma 血漿 a 42.9 3.09 0.5 1 血液 a 35.7 2.58 1 0.83 腎臓 664 33.7 0.5 15.5 膵臓 435 （102）b 476 （46.6）b 1 （0.5）b 10.1 （2.38）b 肝臓 178 8.65 4 4.16 脂肪 67.3 20.5 0.5 1.57 副腎 64.7 （47.0）b 37.5 （3.86）b 0.5 （1）b 1.51 （1.10）b リンパ節 55.3 2.85 1 1.29 甲状腺 44.0 2.53 48 1.03 精巣 40.9 （14.1）b 14.1 （2.25）b 4 （0.5）b 0.95 （0.33）b 骨髄 39.0 2.98 4 0.91 涙腺 36.4 1.23 4 0.85 肺 31.3 2.25 0.5 0.73 脾臓 25.9 7.31 0.5 0.60 筋肉 23.3 4.08 0.5 0.54 心臓 19.2 1.87 0.5 0.45 眼球 17.5 0.826 4 0.41 胸腺 16.9 2.26 0.5 0.39 骨 16.3 1.4 0.5 0.38 脳 7.28 0.755 0.5 0.17 嗅球 10.8 0.68 0.5 ー 延髄 7.43 0.443 4 ー 視床下部及び視床 6.85 0.399 0.5 ー 海馬 6.80 0.351 1 ー 中脳 6.70 0.397 0.5 ー 小脳 6.64 0.406 0.5 ー 大脳皮質 5.92 0.394 0.5 ー 線条体 5.10 0.307 0.5 ー 組織及び臓器 （4） イミプラミンとの相互作用：イミプラミン及びデシプラミン （イミプラミンの代謝物） はアカンプロサートの 16） 薬物動態に影響を及ぼさないことが示された （外国人、単回投与） 。 吸収 国内で、健康成人男性に本剤 666mg を単回経口投与 （絶食） したとき、投与後 5.3 ± 1.83時間で （絶食） したとき、投与後 5.2 ± 0.6時間 あった 5）。海外で健康成人男性に本剤 666mg を単回経口投与 であった。 また、静脈内及び経口投与時の AUC より算出したバイオアベイラビリティは 11.0%であった 11） 。 a：μg eq.・h/mL（AUC） 、 μg eq./mL（Cmax） b：異常値 （1h膵臓、0.5h副腎、4h精巣） を除いて算出した値 ー：算出せず 3 4 5 6 7 取扱い上の注意 AUC （μg eq.・h/g） （3） ジアゼパムとの相互作用：ジアゼパムはアカンプロサートの薬物動態に影響を及ぼさないことが示さ 15） 。 れた （外国人、反復投与） 2 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 場合の組織、血漿及び血液の薬物動態パラメータ17） 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 6 （2） ジスルフィラムとの相互作用：ジスルフィラムはアカンプロサートの薬物動態に影響を及ぼさない ことが示された （外国人、反復投与）14）。 1 ラットに14C-アカンプロサートカルシウムを 100mg/kg 経口投与した 薬効薬理 薬効薬理 5 （1） アルコールとの相互作用：アカンプロサートはアルコールの体内動態に影響を及ぼさないことが示された 12,13） （外国人、単回又は反復経口投与） 。 1 薬物動態 薬物動態 4 本剤とアルコールあるいは、併用薬との相互作用 分布 臨床成績 臨床成績 3 併用薬等の影響（外国人データ） 製品情報 製品情報 2 2 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 主要文献・その他 19 包装・関連情報 18 主要文献・その他 8 包装・関連情報 8 薬物動態 単回経口投与したとき、母体組織への放射能 の分布傾向は非妊娠ラットと類似していた。妊娠ラットにおける羊水、胎盤及び胎児中の放射能濃度は 母体血漿中より低かった。 17） 3 乳汁への移行性（ラット） 授乳中ラットに14C-アカンプロサートカルシウム 300mg/kg を経口投与した後、乳汁中放射能濃度は 4時間で最高値に達し、乳汁/血漿比は 1前後を示した。 代謝 2 代謝酵素（チトクロームP-450等）に及ぼす影響（ 17） ） （1） ヒト肝ミクロソームを用いてアカンプロサートカルシウムの におけるチトクロームP-450（CYP） に対する阻害作用を検討した結果、 アカンプロサートカルシウム（10 及び 100μmol/L）は CYP1A2、 2C9、2C19、 2D6、2E1 及び 3A4 に対して阻害作用を示さなかった。 （2） ヒト新鮮肝細胞を用いてアカンプロサートカルシウムの酵素誘導能を検討した結果、 アカンプロサート カルシウム（10 及び 100μmol/L）は、CYP1A2 及び 3A4 を酵素誘導しなかった。 5,6） 2 排泄率（国内第Ⅰ相試験） 健康成人男性に本剤 333mg、666mg、1332mg 及び 1998mg を単回経口投与（絶食）した場合、 投与後 96時間までの累積尿中排泄率は 4.99∼7.49%であり、用量間で有意差は認められなかった （Tukey多重比較、有意水準：P=0.05）5）。 また、健康成人男性に本剤 666mg を反復経口投与（1日 3回 7日間）した後、8日目に 666mg を 1回 経口投与した後の累積尿中排泄率（4.90%）は初回投与後 48時間までの累積尿中排泄率（4.23%） と比べ、有意差は認められなかった （対応のある t 検定、有意水準両側5%）6）。 血漿たん白結合率（ 17） ） ヒト血漿を用いて14C-アカンプロサートカルシウムの 血漿たん白結合率を限外ろ過法で算出した。 アカンプロサートカルシウム（0.1∼10μg/mL）の結合率は 1%未満であった。 2 3 4 5 薬効薬理 薬効薬理 5 健康成人男性に14C-アカンプロサートカルシウムを投与し、尿中及び糞中の代謝物を検討した。尿及び 糞中からは未変化体（アセチルホモタウリン）のみが検出され、 アカンプロサートカルシウムはヒトの体内で 代謝されないことが示唆された。 ヒトにおけるアカンプロサートカルシウムのバイオアベイラビリティは 11.0% 11）で、投与されたアカンプロ サートカルシウムの 88.2%は糞便中に排泄された 18）。 薬物動態 薬物動態 4 17） 1 代謝部位及び代謝経路（外国人データ） 11,18） 1 排泄部位及び経路（外国人データ） 臨床成績 臨床成績 3 1 製品情報 製品情報 2 排泄 妊娠ラットに14C-アカンプロサートカルシウムを 100mg/kg 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 17） 2 血液-胎盤関門通過性（ラット） 7 7 一般薬理試験 及び毒性試験 6 一般薬理試験 及び毒性試験 6 取扱い上の注意 主要文献・その他 （2） 授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。 ［ヒト母乳中への本剤の移行は不明であるが、 動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。］ 8 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 20 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合に のみ投与すること。 ［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］ 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 8 【 使 用 上 の 注 意 】 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 21 薬効薬理 1 作用機序 アルコール依存では、中枢神経系の主要な興奮性神経であるグルタミン酸作動性神経活動が亢進し、 興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の間に不均衡が生じると考えられています。本剤の作用機序は 明確ではないものの、 アルコール依存で亢進したグルタミン酸作動性神経活動を抑制することで神経伝達 の均衡を回復し、飲酒欲求を抑制すると推察されています 19∼21）。 対照群のエタノール自発摂取量は、投与開始後のいずれの時点でも投与開始 1日目に対し、有意な 変化は認められなかった。アカンプロサートカルシウムの 10mg/kg を除く 50、100 及び 200mg/kg 腹腔内投与群ではエタノールの自発摂取量を抑制した。 8 試験方法 2 1 ■ 腹腔内投与 実験 2 ■ 経口投与 Step 雄性ラット（Long-Evans）に、12％エタノール 溶液を飲料水として 14日間にわたり摂取させた。 Step 雄性ラット（Long-Evans）に、12％エタノール 溶液を飲料水として 15日間にわたり摂取させた。 Step 2 2 エタノール嗜好性ラットに生理食塩液（対照 群 ）、あるいはアカンプロサートカルシウム Step 3 （10 又は 25mg/kg）を 21日間にわたり経口 投与した。 その間、 ラットは 2種類の給水ビン から自由に摂取できるようにした。 Step1 8 10 12 4 0％ 12％ 0 -3 1 3 5 8 10 12 8 4 ＊＊ ＊＊ 3 5 ＊＊ ＊ 12 15 実験 2 21日間 実験 1 実験 2 アカンプロサートカルシウムの 腹腔内投与（15日間） アカンプロサートカルシウムの 経口投与（21日間） ＊＊ ＊＊ ＊ -3 1 8 10 17 19 22 アカンプロサートカルシウム 100mg/kg ＊＊ ＊ ＊ 5 8 10 ＊＊ ＊＊ 12 15 2 -3 1 3 17 19 22 アカンプロサートカルシウム 200mg/kg 4 ＊＊ ＊＊ ＊＊ 3 5 8 ＊ ＊＊ ＊＊ 12 15 ＊＊ ＊＊ ＊＊ 17 19 22 2 0 -3 1 10 アカンプロサートカルシウム投与開始後の経過日数 エタノール自発摂取量は、 ラットの体重あたりのエタノール消費量（g/kg）を Mean ± S.E.（対照群：N=10；アカンプロサートカルシウムの 10, 50 及び 200mg/kg投与群：N=5；100mg/kg投与群：N=9；ただし、50mg/kg投与群の投与開始 ３日目だけ 4例）で表す。 ＊：P＜0.05, ＊＊：P＜0.01 （投与開始 1日目との比較；混合モデルによる時点間の Dunnett多重比較） 5 6 7 8 主要文献・その他 2 15日間 1 14日間 22 包装・関連情報 実験 実験 19 取扱い上の注意 主要文献・その他 包装・関連情報 1 14日間 17 4 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 実験 15 2 6 エタノールの自発摂取を指標に アカンプロサートカルシウムの作用を評価 22 アカンプロサートカルシウム 50mg/kg 6 8 エタノール嗜好性ラットの選別 19 2 4 12％ 17 ＊ ＊＊ 6 0％ 15 アカンプロサートカルシウム 10mg/kg 8 7 22 5 6 （g/kg） Step3 3 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 エタノール 12％ 含有溶液を満た した給水ビン Step2 1 薬効薬理 薬効薬理 エタノール嗜好性ラットに生理食塩液（対照 群 ）、あるいはアカンプロサートカルシウム Step 3 （10、50、100 又は 200mg/kg）を 15日間に わたり腹腔内投与した。 その間、 ラットは 2種類 の給水ビンから自由に摂取できるようにした。 Step 12％エタノール溶液の給水ビン及び水の 給水ビンの両方を設置し、 自由に 21日間摂取 させた。総摂取量の 50％以上をエタノール溶液 から摂取した個体をエタノール嗜好性ラット として選別した。 -3 8 エタノール自発摂取量 12％エタノール溶液の給水ビン及び水の 給水ビンの両方を設置し、 自由に 14日間摂取 させた。総摂取量の 60％以上をエタノール溶液 から摂取した個体をエタノール嗜好性ラット として選別した。 1 0 0 8 3 4 0 6 対照群 6 実験 2 薬物動態 薬物動態 5 1 ■ 腹腔内投与 エタノールの自発摂取に対するアカンプロサートカルシウム（腹腔内投与）の作用 22） 2 エタノールの自発摂取に対する作用（ラット） 1 4 実験 1 臨床成績 臨床成績 3 試験結果 製品情報 製品情報 2 非臨床試験に基づく薬効薬理 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 23 薬効薬理 条件づけ場所嗜好性試験（Conditioned place preference：CPP試験法） 試験方法 エタノールの自発摂取に対するアカンプロサートカルシウム（経口投与）の作用 ＊ ポストテスト 実験開始 10日目にアカンプロサートカルシウム 0（蒸留水） 、3、30 又は 300mg/kg を単回経口投与し、投与 1時間後に白区画と黒区画を自由に行き来できる状態で 15分における各区画の滞在時間（秒）を測定した。 ＊＊ 40 2日目 9日目 8 - 11 11 - 15 15 - 18 18 - 22 アカンプロサートカルシウム投与開始後の経過期間（日） エタノール自発摂取量は総水分摂取量に対する 12％エタノール溶液の百分率を Mean ± S.E.（N=12） で表す。 ＊：P＜0.05, ＊＊：P＜0.01 （各経過期間のcontrolとの比較；Dunnett多重比較） 白と黒の壁の 2コンパートメントボックス ２∼9日目（8日間） 条件づけ（1回につき30分） エタノール投与 10日目 ポストテスト（15分） 生理食塩液投与 （白の部屋での条件づけの場合） 取扱い上の注意 8 主要文献・その他 条件づけ場所嗜好性試験（Conditioned place preference ： CPP試験法）は、薬物の精神 依存性を報酬効果から予測する試験法である。実験動物に依存性薬物を投与した時、薬物が引き 起こす感覚効果（中枢神経作用）と環境刺激（環境の差異に基づく視覚、触覚など）を結びつける 方法として開発された。 27） 船田 正彦ら 日薬理誌 2007, 130, 128-133 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 24 解説 製剤学的事項 取扱い上の注意 7 製剤学的事項 7 6 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 （一部改変） 1日目 プレテスト（15分） 5 薬効薬理 4-8 8日間条件づけ ポストテスト 1-4 アカンプロサート カルシウム投与 プレテスト 薬効薬理 5 8 4 1時間後 20 6 10日目 （％） 0 3 薬物動態 薬物動態 1日目 2 臨床成績 条件づけ プレテストで選択した部屋でエタノール（2g/kg）を腹腔内投与し、 その部屋に 閉じ込め、翌日には生理食塩液を腹腔内投与し、 もう一方の部屋に閉じ込めた。 この条件づけを 1日ごとに交互に繰り返し 8日間行った。エタノールの条件づけを 行わないマウスへの条件づけは、生理食塩液の腹腔内投与を繰り返した。 60 エタノール自発摂取量 臨床成績 プレテスト 雄性マウス（ddY系）が 2つのコンパートメントボックスの白区画と黒区画の間を 自由に行き来できる状態で、15分における各区画の滞在時間（秒）を測定した。 滞在時間の短かった部屋を次の条件づけの部屋とした。 1 製品情報 対照群 アカンプロサートカルシウム 10mg/kg アカンプロサートカルシウム 25mg/kg 80 3 4 2 ■ 経口投与 アカンプロサートカルシウムの 10mg/kg投与群では、 エタノール自発摂取量に変化は認められな かったが、25mg/kg投与群では投与開始 15日目以降でエタノール自発摂取量が減少した。 製品情報 2 実験 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 22） 3 エタノールの報酬効果に対する作用（マウス） 25 薬効薬理 対する作用（ラット）23） エタノールの条件づけによって有意に増加した CPPスコアは、 アカンプロサートカルシウムの投与により 用量依存的に減少し、30 及び 300mg/kg 投与群で有意であった。 マウス条件づけ場所嗜好性試験法を用いたエタノールの報酬効果に対する アカンプロサートカルシウムの作用 エタノールによる 条件づけ（ー） エタノールによる 条件づけ（＋） Step エタノール蒸気吸入曝露（4週間） 1 NS ＊＊ 試験結果 離脱後のグルタミン酸量は無処置群において離脱開始 12時間後に基礎値の 3倍に増加したのに対して、 アカンプロサートカルシウム投与群では無処置群と比較して有意に低く推移した。 蒸留水 300 蒸留水 3 30 300 アカンプロサートカルシウム （mg/kg） CPPスコア： ［ポストテスト時の「条件づけ部屋」への滞在時間（秒）］ − ［プレテスト時の「条件づけ部屋」へ の滞在時間（秒） ］ 5 400 無処置群 アカンプロサートカルシウム投与群 6 一般薬理試験 及び毒性試験 各カラムは CPPスコアの Mean ± S.E.（N=8）を表す。 ♯♯：P＜0.01（Student’ s t-test、 エタノールによる条件づけ（−）の蒸留水投与群との比較） ＊＊：P＜0.01（Williams-test、 エタノールによる条件づけ（＋）の蒸留水投与群との比較） NS：有意差なし（Student’ s t-test、 エタノールによる条件づけ（−）の蒸留水投与群との比較） エタノール蒸気から離脱後のラット側坐核灌流液中のグルタミン酸量の推移 300 200 ＊＊ ＊ ＊＊ ＊ 100 ＊＊ ＊＊ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 離脱後の経過時間（hr） 各値は Mean ± S.E.（N=7）を示す。 ＊：P＜0.05、 ＊＊：P＜0.01 （vs 無処置群、Fisher の最小有意差法） （一部改変） 主要文献・その他 8 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 0 ＊＊ 取扱い上の注意 7 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 グルタミン酸量︵基礎遊離量に対する百分率︶ 一般薬理試験 及び毒性試験 26 4 マイクロダイアリシス グルタミン酸量測定（12時間） ＊＊ 薬効薬理 0 2 Step アカンプロサートカルシウム経口投与（4週間） （秒）80 3 薬物動態 薬効薬理 8 12時間測定した。 離脱 Step 120 2 臨床成績 薬物動態 7 ● 離脱開始時にプローブを挿入し、 灌流液中のグルタミン酸量を 160 アカンプロサートカルシウム （mg/kg） 6 ● ガイ ドカニューレを側坐核に留置した。 2 40 5 4週間吸入曝露させた。 ● 吸入曝露期間中、 アカンプロサートカルシウム（400mg/kg/day）を経口投与した。 ＣＰＰスコア 臨床成績 4 ● 専用チャンバー内で、 エタノール蒸気を雄性ラット（Wistar系）に 1 ♯♯ 3 試験方法 Step 1 製品情報 製品情報 2 4 マイクロダイアリシス法を用いた側坐核灌流液中のグルタミン酸量に 試験結果 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 27 薬効薬理 試験方法 専用チャンバー内で、 エタノール蒸気を雄性 ラット（Wistar系）に 4週間吸入曝露させた Step ガイドカ 後、24時間の離脱（W1）を行った。 ニューレは、 エタノール吸入曝露 3週目に海馬 に留置した。 1 2 の離脱（W2）を行った。 エタノール蒸気曝露 マイクロ （1週間） ダイアリシス 24時間の離脱 （W2） （ ） アカンプロサートカルシウム添加 エタノール曝露なし 試験結果 500 エタノール持続曝露なし 10 ♯♯ 8 ＊＊＊＊＊＊ ＊ 100 0 ＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ 4 （mU/well） ＊＊ 2 0 4 6 離脱後の経過時間（hr） 生理食塩液またはアカンプロサートカルシウム投与 各値は Mean ± S.E.（Ｎ=8）を示す。 ＊：P＜0.05、 ＊＊：P＜0.01（vs 生理食塩液投与群、Fisher の最小有意差法） 8 10 12 ー ー 3 10 30 アカンプロサートカルシウム（μmol/L） グルタミン酸（500μmol/L） 各カラムは Mean ± S.E.（N=6）を示す。 ♯♯：P＜0.01（Studentのt-検定） 、 ＊＊：P＜0.01（vs 同条件のアカンプロサートカルシウム非存在群、Dunnett の多重比較検定） 8 主要文献・その他 2 7 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 0 ＊＊ 取扱い上の注意 ＊ 200 6 製剤学的事項 ＊＊＊＊ ＊＊ 6 一般薬理試験 及び毒性試験 生理食塩液投与群 アカンプロサートカルシウム投与群 400 5 試験結果 グルタミン酸刺激による LDH漏出の増加を、 アカンプロサートカルシウムは 30μmol/L で抑制した。 IC50 : 19.2μmol/L（95%信頼区間：6.49∼31.9μmol/L） エタノール蒸気から離脱後のラット海馬灌流液中のグルタミン酸量の推移 4 薬効薬理 ３回目の離脱開始後のグルタミン酸量は生理食塩液投与群において時間の経過にともない増加したの に対して、 アカンプロサートカルシウム投与群では生理食塩液投与群と比較して有意に低く推移した。 2 3 離脱 （W3） （ ） ＬＤＨ漏出 取扱い上の注意 製剤学的事項 28 ポストイン キュベーション 24時間 乳酸脱水素酵素 （LDH）の細胞外 漏出を測定 マイクロダイアリシス 2時間後、 アカンプロサートカルシウム 400mg/kg または生理食塩液投与 グルタミン酸量︵基礎遊離量に対する百分率︶ 一般薬理試験 及び毒性試験 8 プレイン キュベーション 1時間 Step S 300 7 グルタミン酸刺激 1時間 その後、 グルタミン酸を除去 ラット大脳皮質 初代培養神経細胞 エタノール曝露 4日間 3 2 エタノール（100mmol/L）で 4日間持続曝露したラット大脳皮質初代培養神経細胞と、 エタノールに 曝露していない細胞をグルタミン酸（500μmol/L）で 1時間刺激した。 グルタミン酸を除去後、24時間後 に細胞外に漏出した乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase：LDH）を測定した。 薬物動態 薬効薬理 6 3 Step S 24時間の離脱 （W1） （ ） 薬物動態 5 1 臨床成績 臨床成績 1 Step S 4 エタノール蒸気で 1週間吸入曝露し、離脱 （W3）を行った。 離脱 （W3） 開始時にプローブを挿入し、 Step 灌流液中のグルタミン酸量を測定した。 アカンプロサートカルシウム（400mg/kg） はマイクロダイアリシス開始2時間後に腹腔 内投与し、対照群には生理食塩液を用いた。 エタノール蒸気曝露 （1週間） エタノール蒸気曝露 （4週間） ）22） 試験方法 Step エタノール蒸気で 1週間吸入曝露し、 24時間 3 6 グルタミン酸刺激誘発反応に対する作用（ 24） 対する作用（ラット） 製品情報 製品情報 2 5 マイクロダイアリシス法を用いた海馬灌流液中のグルタミン酸量に 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 29 一般薬理試験及び毒性試験 薬効薬理 グルタミン酸刺激による LDH漏出の増加を、 アカンプロサートカルシウムは 0.3 及び 1μmol/L で抑制した。 IC50 : 0.731μmol/L（95%信頼区間：0.492∼0.969μmol/L） 10 ＬＤＨ漏出 中核神経系 a 性別及び 動物数/群 特記すべき所見 ラット 経口 0, 80, 400, 2000 雄6 2000mg/kg ： 泥状便又は水様便と いった消化管への影響及び体温低下 2 ー ー 0.03 0.1 0.3 1 薬物動態 各カラムは Mean ± S.E.（N=6）を示す。 $$：P＜0.01（Welchのt-検定） 、 ＊＊：P＜0.01（vs 同条件のアカンプロサートカルシウム非存在群、Dunnettの多重比較検定） 7 各種受容体、 トランスポーター及びイオンチャネルに対する作用（ 結合実験の結果、 作用 いずれも顕著な作用はなかった。 0, 200, 400 雄10 ● セロトニン活性 （抑制）c マウス 経口 0, 200, 400 雄10 影響なし セロトニン活性 （増強）d マウス 経口 0, 200, 400 雄6 影響なし 4 a ：機能観察総合評価法を用いて一般症状及び行動を観察 b ：ホットプレート法 c ：L-5-ヒドロキシトリプトファン（400mg/kg、腹腔内投与）誘発首振り運動 d ：L-5-ヒドロキシトリプトファン（25mg/kg、皮下投与）誘発首振り運動 25） 2 呼吸系に及ぼす影響（ラット） ラットにアカンプロサートカルシウム 2000mg/kg を経口投与したときに呼吸数減少、1回換気量増加 及び分時換気量増加が認められた。 試験項目 呼吸系 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 動物数/群 特記すべき所見 ラット 経口 0, 80, 400, 2000 雄6 2000mg/kg ： 呼吸数の減少、1回 換気量及び分時換気量の増加 ● ● イオンチャネル型GABA受容体：GABA A 代謝調節型GABA受容体：GABA B いずれも作用しなかった。 グリシン受容体 アドレナリン、 ドパミン、 セロトニン受容体の種々のサブタイプ ● ムスカリ ン性及びニコチン性アセチルコリン受容体の種々のサブタイプ ●μ-, κ- 及び δ- オピオイ ド受容体 影響はなかった。 3 心血管系に及ぼす影響（ 25） 、 イヌ） 試験において 300μmol/L までヒト ether-a-go-go 関連遺伝子（hERG）電流やイヌ心臓 プルキンエ線維における活動電位波形への影響はなく、 イヌへの経口投与においても 1000mg/kg まで 心拍数、血圧及び心電図パラメータに影響はなかった。 ● ● 0, 30, 100, 300μmol/L 4 顕著な作用は示さなかった。 摘出心臓 プルキンエ標本 イヌ 0, 30, 100, 300μmol/L 雌4 心血管系 イヌ 0, 40, 200, 1000mg/kg 雄4 トランスポーター グルタミン酸、GABA、 グリシン、 ノルエピネフリン、 ドパミン、 セロトニン及び コリントランスポーター 影響はほとんど認められなかった。 経口 特記すべき所見 影響なし 心筋活動電位波形に影響なし 心血管系に影響なし 200mg/kg≦：軟便 1000mg/kg：泥状便 8 主要文献・その他 hERG安定発現 HEK293細胞 細胞種 or 動物種 投与方法 7 包装・関連情報 主要文献・その他 包装・関連情報 Ca2+, K+ 及び Na+ チャネル 性別及び 動物数/群 hERG電流 イオンチャネル ● 適用量又は 投与量 試験項目 6 取扱い上の注意 影響はなかった。 5 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 代謝調節型グルタミン酸受容体：mGlu1、 mGlu5 3 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 NMDA（グルタミン酸、 グリシン結合部位、 チャネル部位） AMPA ● Kainate 経口 薬効薬理 薬効薬理 各種神経伝達物質受容体、 イオンチャネル及びトランスポーターに対する アカンプロサートカルシウムの影響は以下の通りであった。 ）22） マウス 薬物動態 アカンプロサートカルシウム（μmol/L） グルタミン酸（500μmol/L） 単独で影響なし モルヒネ（4mg/kg、 腹腔内投与）の 抗侵害作用に影響なし 抗侵害作用 b 2 臨床成績 臨床成績 30 投与量 （mg/kg） ● イオンチャネル型グルタミン酸受容体： 8 投与方法 4 （mU/well） 神経伝達物質受容体 7 動物種 ＊＊ 6 4 6 ラットにアカンプロサートカルシウム 2000mg/kg を経口投与したときに一過性の体温低下が認められたが、 それ以外の中枢作用は認められなかった。 試験項目 ＊＊ 0 5 1 中枢神経系に及ぼす影響（ラット、 マウス）25） 8 製品情報 3 エタノール曝露なし エタノール曝露（100mmol/L、4日間） 1 製品情報 2 $$ 一般薬理試験 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 エタノール持続曝露あり 31 一般薬理試験及び毒性試験 1 単回投与毒性試験（マウス、 ラット、 ウサギ、 イヌ）26） 投与経路 投与量 （mg/kg/日） 性別及び 各群の動物数 マウス 強制経口 0, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000 雄：10 雌：10 7000 LD50：8370 マウス 静脈内 0, 250, 500, 750, 875, 1000 雄：10 雌：10 250 LD50：771 0, 5000, 5750, 6600, 7600, 8750 雄：10 雌：10 ＜5000 0, 125, 250, 500, 750, 1000 雄：10 雌：10 ラット ウサギ イヌ 静脈内 強制経口 強制経口 600 ①500, 1000, 2000, 5000 a ②2500 b 2 LD50：730 250 雄：5 600 ＞600 ①雄：1 雌：1 ②雄：1 雌：1 5000 ＞5000 a ：500､1000 及び 2000mg/kg/日 を用量漸増で各1日、 その後 11日間は 5000mg/kg/日 b ：2500mg/kg/日 を 10日間 イヌ マウス 強制経口 0, 320, 960, 2400 母動物の生殖能、胚・胎児、 出生児：2400 ラット 強制経口 0, 50, 225, 1000 親動物の一般毒性：雄225、雌1000 親動物の生殖能、胚・胎児、 出生児：1000 投与量 （mg/kg/日） 無毒性量 （mg/kg/日） 経口・3ヵ月 0, 320, 960, 2400 2400 経口・26週 0, 320, 960, 2400 < 320 経口・ 4週 0, 750, 1500, 3000 < 750 経口・26週 0, 250, 500, 1000 < 250 経口・39週 0, ８０, ４００, ２０００ 80 経口・7日間 1000 < 1000 3 胚・胎児発生に関する試験 （1） マウス及びラットにおいて、 アカンプロサートカルシウム投与の影響は認められなかった。 （2） アカンプロサートカルシウムにエタノールを併用投与したラット（用量：アカンプロサートカルシウム 単独 2000mg/kg、 エタノール 4000mg/kg との併用 50、300 及び 2000mg/kg、 エタノール 4000mg/kg の単独）において、 エタノールを単独あるいは併用投与した群の母動物で自発運動の 低下及び摂餌量の減少等がみられ、胎児では体重の減少に加えて内臓検査で胸腺の頸部遺残の 増加、骨格検査で骨化遅延が認められた。 これらはエタノールに起因した変化と考えられた。アカン プロサートカルシウムとエタノールの併用群で認められた母動物毒性及び胚・胎児毒性はエタノール 単独群と同程度ないし軽度であり、 アカンプロサートカルシウムはエタノールによる胚 ・ 胎児毒性を 増強させなかった。 （3） ウサギ（New Zealand White種）において、母動物に軟便及び肛門周囲の被毛の汚れ、摂餌量の 減少並びに体重の増加抑制が 1000mg/kg群で認められたが、母動物の生殖能及び胎児には 異常は認められなかった。 動物種 投与経路 投与量 （mg/kg） 試験成績 無毒性量（mg/kg） マウス 経口 0, 320, 960, 2400 母動物の一般毒性及び生殖能：2400 胚・胎児：2400 ラット 経口 0, 50, 300, 2000 母動物の一般毒性及び生殖能：2000 胚・胎児：2000 ラット ウサギ 経口 0, 50, 300, 2000 （エタノール併用投与） （エタノール 4000） 経口 0, 100, 300, 1000 エタノールによって誘発される 胚・胎児毒性を増強させなかった。 母動物の一般毒性：300 母動物の生殖能、 胚・胎児：1000 4 5 6 7 8 主要文献・その他 投与経路・期間 2 包装・関連情報 サル 試験成績 無毒性量（mg/kg） 取扱い上の注意 主要文献・その他 包装・関連情報 32 ラット 投与量 （mg/kg） 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 8 ラット、 イヌ及びサルへの反復経口投与において、軟便、下痢便などの便性状の変化が認められたほか、 イヌでは嘔吐が、 ラットでは尿 pH の低下、尿中蛋白及びヘモグロビンの増加、BUN の増加が認められた。 高用量を投与した際には、 イヌでは嘔吐物や便に赤色物の混入が認められ、 ラットでは腎障害による死亡が 認められた。 また、 アカンプロサートカルシウムはカルシウム塩であるため、 ラットで血中及び尿中カルシウム の増加が認められたのに加え、 イヌでも尿中カルシウムの増加が認められた。高用量を投与したラットでは 腎臓を含めた各器官・組織への石灰沈着が認められた。 動物種 投与経路 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 7 動物種 LD50：6160 2 反復投与毒性試験（ラット、 イヌ、 サル）26） 6 （2） ラットにおいて、1000mg/kg で雄の親動物に軟便及び肛門部の被毛の汚れが認められたが、 それ 以外にアカンプロサートカルシウム投与の影響は認められなかった。 薬効薬理 薬効薬理 5 強制経口 最大非致死量 概略の致死量 （mg/kg/日） （mg/kg/日） 薬物動態 薬物動態 4 （1） マウスにおいて、 アカンプロサートカルシウム投与の影響は認められなかった。 動物種 ラット 1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 臨床成績 臨床成績 3 1 製品情報 製品情報 2 3 生殖発生毒性試験（マウス、 ラット、 ウサギ）26） 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 毒性試験 33 製剤学的事項／取扱い上の注意 一般薬理試験及び毒性試験 3 動物種 マウス 4 遺伝毒性試験（ 0, 320, 960, 2400 母動物の一般毒性及び生殖能：2400 出生児：2400 0, 50, 300, 2000 母動物の一般毒性及び生殖能：2000 出生児：2000 26） 、 マウス） 5 がん原性試験（マウス、 ラット）26） マウスでは 91週間（用量：0、25、100 及び 400mg/kg）及び 104週間（用量：0、400、1200 及び 3600mg/kg） 、 ラットでは 104週間（用量 ： 0、25、100 及び 400mg/kg）によるがん原性試験を 実施した。マウスを用いた試験ではアカンプロサートカルシウムの投与に関連した腫瘍の発生は認められ なかった。 また、 ラットに対して明らかな発がん性を示さなかった。 以下の結果より、 アカンプロサートカルシウムは精神依存形成能を有さないと判断された。 光 25℃ ± 2℃ 60％RH ± 5％RH 暗所 加速試験 40℃ ± 2℃ 75％RH ± 5％RH 暗所 苛酷試験 25℃ 成り行き湿度 D65ランプ 近紫外蛍光ランプ 包装形態 PVCｰPTP/AI a ポリ瓶 b PVCｰPTP/AI a ポリ瓶 b 曝光 c 遮光 d 保存期間 結果 3, 6, 9, 12, 18, 24 12ヵ月間安定 30日 及び 12ヵ月 3, 6ヵ月 6ヵ月間安定 9日間 e 安定 a ：本品をポリ塩化ビニルフィルム及びアルミニウム箔によりPTP包装し、 アルミニウム・ポリエチレンテレフタレート・ポリエチレンラミネート フィルムでピロー包装したもの（10錠/1シート、 10PTPシート/1アルミピロー） b ：本品をポリエチレン製の瓶に入れ、 ポリプロピレン製のキャップで密栓したもの（500錠/瓶） c ：本品をシャーレにとり、 ポリ塩化ビニリデン製フィルムでカバーしたもの d ：本品をシャーレにとり、 ポリ塩化ビニリデン製フィルムでカバーしたものをアルミニウム箔で覆ったもの e ：総照度として 120万lux・hr 及び総近紫外放射エネルギーとして 200W・h/m2 に達した期間 取扱い上の注意 ■規 制 区 分：処方箋医薬品（注意 ー 医師等の処方箋により使用すること） 2 3 4 ■ 貯法・保存条件：気密容器、 室温保存 ■使 用 期 限：外箱に表示 5 取扱い上の注意 アカンプロサートカルシウムは報酬効果及び嫌悪効果を示さなかった。 7 製剤学的事項 取扱い上の注意 製剤学的事項 マウスを用いた条件づけ場所嗜好性試験 26） 6 一般薬理試験 及び毒性試験 一般薬理試験 及び毒性試験 サル及びハトを用いた薬物弁別試験 26） アカンプロサートカルシウムによる弁別刺激反応は認められなかった。 3 長期保存試験 温度/相対湿度 サルを用いた薬物自己投与試験 26） アカンプロサートカルシウムによる強化効果は認められなかった。 2 試験 薬効薬理 薬効薬理 6 依存性試験（サル、 ハト、 マウス） 製剤の各種条件下における安定性 薬物動態 薬物動態 7 経口 試験成績 無毒性量（mg/kg） 試験としては、細菌を用いる復帰突然変異試験並びに哺乳類細胞を用いる遺伝子突然変異 試験及び染色体異常試験を実施した。 また、 試験としては、 マウスを用いる小核試験を実施した。 その結果、 アカンプロサートカルシウムは生体内で遺伝毒性を示す可能性は低いと判断した。 1 6 経口 投与量 （mg/kg） 臨床成績 臨床成績 5 ラット 投与経路 製品情報 製品情報 4 1 マウス及びラットにおいて、 アカンプロサートカルシウムの投与による影響は認められなかった。 2 3 製剤学的事項 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 開発の経緯 製品特性 開発の経緯 製品特性 1 主要文献・その他 35 包装・関連情報 34 主要文献・その他 8 包装・関連情報 8 包装／関連情報／主要文献／その他 開発の経緯 製品特性 1 製品情報 2 臨床成績 3 MEMO 包装 500錠、 バラ 500錠 レグテクト®錠333mg：PTP100錠、 関連情報 ■承 ■ 薬 価 基 準 収 載 年月：2013年5月 ■承 認 番 号：22500AMX00874000 認 年 月：2013年3月 ■ 国 際 誕 生 年 月：1987年7月 ■販 ■再 売 開 始 年 月：2013年5月 審 査 期 間：8年（2021年3月24日満了） 本資料は「医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領」に則り作成しています。 主要文献 1. 樋口進ら アルコール・薬物関連障害の診断治療ガイドライン （2002） 2. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：国内第 Ⅲ 相 プラセボ対照二重盲検比較試験 （NS11/P3/01試験） 薬物動態 4 3. Higuchi S. et al, Efficacy of Acamprosate for the Treatment of Alcohol Dependence Long After Recovery From Withdrawal Syndrome : A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Conducted in Japan (Sunrise Study). J Clin Psychiatry 2015; 76(2), 181-188 （承認時評価資料） ：国内第 Ⅱ 相 プラセボ対照単盲検探索的試験 4. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：国内第 Ⅰ 相 健康成人における単回経口投与試験 （NS11/P1/01試験） 5. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：国内第 Ⅰ 相 健康成人における反復経口投与試験 （NS11/P1/02試験） 6. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：国内第 Ⅰ 相 健康高齢者 （65歳以上） における反復経口投与試験 （NS11/P1/03試験） 7. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 腎障害患者における単回経口投与試験 （Sennesael） 8. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 肝障害患者における反復経口投与試験 （Haug） 9. 日本新薬株式会社 社内資料 薬効薬理 5 10. 荘拓也ら 診断と治療, 2014, Vol.102, No.11, 1607-1613 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 健康成人における単回及び反復経口投与試験 -バイオアベイラビリティ-（Fourtillan Ⅱ） 11. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 アルコールとの相互作用検討試験 -反復経口投与-（Lucker） 12. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 アルコールとの相互作用検討試験 -単回経口投与-（Dewland Ⅲ） 13. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 ジスルファイラムとの相互作用検討試験 -反復経口投与-（Dewland Ⅴ） 14. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 ジアゼパムとの相互作用検討試験 -反復経口投与-（Decourt Ⅰ） 15. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：海外第 Ⅰ 相 イミプラミンとの相互作用検討試験 -反復経口投与-（Decourt Ⅱ） 16. 日本新薬株式会社 社内資料 一般薬理試験 及び毒性試験 6 取扱い上の注意 製剤学的事項 7 主要文献・その他 包装・関連情報 8 36 （承認時評価資料） ：アカンプロサートカルシウムの薬物動態試験 （非臨床） 17. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：アカンプロサートの海外臨床第 Ⅰ 相 18. 日本新薬株式会社 社内資料 14C-アカンプロサー トカルシウムの単回経口投与試験（Scott） 19. De Witte P. : Addict. Behav., 29, 1325(2004) 20. Gass J. T., et al. : Biochem. Pharmacol., 75, 218(2008) 21. Olive M. F., et al. : Pharmacol. Biochem. Behav., 100, 801(2012) （承認時評価資料） ：アカンプロサートカルシウムの薬理試験 22. 日本新薬株式会社 社内資料 23. Dahchour A. et al, Central effects of acamprosate: part 1. Acamprosate blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate in ethanol withdrawn rats. Psychiatry Res, 1998; 82: 107-114. 24. Dahchour A. et al, Effects of Acamprosate on Excitatory Amino Acids During Multiple Ethanol Withdrawal Periods. Alcohol clin Exp Res, 2003; 27: 465-70 （承認時評価資料） ：アカンプロサートの安全性薬理試験 25. 日本新薬株式会社 社内資料 （承認時評価資料） ：アカンプロサートの安全性試験 26. 日本新薬株式会社 社内資料 27. 船田正彦ら 日薬理誌, 2007, 130, 128-133 製造販売業者の名称及び住所 日本新薬株式会社 〒601-8550 京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14 （文献・資料請求先：製品情報担当） フリーダイヤル 0120-321-372 TEL 075-321-9064 FAX 075-321-9061 37