蛋白質核酸酵素:魚類の性決定と生殖腺の性分化/性転換

動 物 の 性 は ど の よ う に決 まる か?:性
決定機構の共通性と多様性
魚類の性決定と生殖腺の性分化/性転換
長濱嘉孝 ・小林 亨 ・松 田 勝
魚類 では,遺 伝的 に決 め られた性でも孵化直後は外部か らの刺激 に対 して感受性 が高 く,そ の
期間 に性 ホル モンな どを処 理され ると性転換を起 こす.ま た,成 体で も性 転換 を起 こす 種もあ
る一このように性 につ いて高 い可塑性を示す魚類 は,性 決定/分化 の研 究 に格好 な生物モデル と
なる.本 稿 では,哺 乳類以 外で は最初 に同定 されたメ ダカの性決 定遺伝 子DMY,お
よ びこれ
まで筆者 らの研究室で行な って きたテ ィラピアを用いた生殖腺の性分化/性転換 に関する研究,
と くに卵巣分化とエス トロゲ ン,さ らには精巣分化とDMR7-1と
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魚類
性 ス テロイ ドDMRT1性
決定 遺伝子
の 問題 に絞 り概説する.
卵巣
精巣
は じめ に
椎 動 物 の 性 決 定/分 化 機 構 に 関 す る 近 年 の 研 究 は,と
魚 類 の性 は,性 染 色 体 の 組 合 せ に よ り遺 伝 的 に決 定 さ
に ノ ック ア ウ トマ ウス を用 い て の転 写 因 子 や 細 胞 増 殖 因
れ る の が 一 般 的 で あ る.し か し,同
く
じ遺 伝 的性 決 定 シス
子 の 機 能 に つ い て の 解 析 が 活 発 に な さ れ て い る(本 特
テ ム を示 す 哺乳 類 と は異 な り,魚 類 で は鰐 化 直 後 の 性 ホ
集,諸 橋 ・福 井 の項 参 照).哺 乳 類 で 見 つ か っ て きた 性 決
ル モ ン処 理 に よ り性 転 換 が起 こ る.ま
た,水 温 を 変 え る
定/分 化 の 関 連 遺 伝 子 の 多 くは性 分 化 期 の 魚 類 生 殖 腺 に
こ とで 性 転 換 す る種 も少 な くな い.こ
の よ う に して作 出
も発 現 し て い る.し
か しそ の なか で,発 現 パ タ ー ンに 明
され た 性 転 換 魚 は 一 生 を通 して 正 常 に生 殖 活 動 を 行 な う
らか な 性 差 が み られ る 遺 伝 子 は 少 な い.今 後,魚 類 遺 伝
こ とが で き る.サ
子 の機 能 解 析 系 を さ らに 充 実 させ つ つ,個
ン ゴ礁 に住 む あ る種 の べ ラの 仲 間 は 一
々の 遺 伝 子 の
夫 多 妻 で 繁 殖 す る.し か し,な わ ば り雄 が死 亡 した り,
生 殖 腺 の性 分 化 に 果 た す 役 割 に つ い て 明 らか に す る必 要
人為 的 に除 去 さ れ た場 合 に は,一 番 大 き な雌 が 雄 に性 転
が あ る.
換 す る.こ の よ うな 「性 の 可 塑 性 」を特 徴 とす る魚 類 は,
本 稿 で は,メ
ダ カ (Oryzias
性 決 定 や生 殖腺 の性 分 化 の研 究 を す る う え で の 格 好 な生
chromis uiloticus),
物 モ デ ル とな る の で あ る1).
研 究 を 中心 と して,他
魚 類 の性 決 定 と生 殖 腺 の性 分 化 に 関 す る研 究 は,と
く
に 性 ホ ルモ ン との か か わ りで 活 発 に な さ れ て きた.前 述
latipes),
テ ィ ラ ピ ア (Oreo-
性 転 換 魚 な ど を対 象 と し た筆 者 らの
の研 究 に つ い て もふ れ な が ら,魚
類 の 性 決 定 と生 殖 腺 の 性 分 化 メ カ ニ ズ ム につ い て 概 説 す
る.
した よ うに,孵 化 直 後 の 稚 魚 に ア ン ドロ ゲ ンや エ ス トロ
ゲ ン を処 理 す る こ とで,遺 伝 的 な雌 と雄 を そ れ ぞ れ機 能
的 な 雄 と雌 に性 転 換 させ る こ とが で き る.で
生 殖 腺 の 性 分 化 に も内 因 性 の 性 ホ ル モ ンが 重 要 な役 割 を
果 た して い るの で あ ろ うか.筆
Ⅱ.性 決 定
は,正 常 な
者 らが 性 分 化 の 研 究 を始
どの よ う な遺 伝 子 が そ れ ぞ れ の 脊 椎 動 物 の 性 を 決 定 す
る の か,性 決 定 遺 伝 子 は 種 を こ えて 普 遍 的 な の か,多
く
め る に あ た り,ま ず こ の こ と を確 か め る 必 要 が あ っ た.
の 人 々 が 共 通 に 興 味 を 抱 く課 題 で あ る.1990年
した が っ て,本 稿 で は魚 類 の 性 分 化 期 前 後 の 生 殖 腺 に お
の 性 決 定 遺 伝 子 がSRYと
け る性 ホ ル モ ンの 働 きに つ い て の 記 述 が 主 題 とな る.脊
が 経 過 した2).そ の 間,哺 乳 類 以 外 の 脊 椎 動 物 で もSRY
Yoshitaka Nagahama,Tohru
Kobayashi,Masaru Matsuda,岡
116
蛋白質 核酸
gonadal
sex differentiation
酵 素Vol.49No.2(2004)
同 定 さ れ て か らす で に 十 数 年
崎 国 立 共 同 研 究 機 構 基 礎 生 物 学 研 究 所 生 殖 研 究 部 門 E-mail
nagahamaCnibb.ac.jp
Sex determination,
にヒ ト
and sex change in fish
相 同 遺 伝 子 の 存 在 を確 か め る 研 究 が 精 力 的 に な さ れ た
で あ るXY個
が,こ
原 町 で 見 つ か っ た 野 生 突 然 変 異 体 で は,DMYの
れ ま で に は そ の よ うな 遺 伝 子 は 見 つ か ら な か っ
た.一 方,環 境 要 因 が 脊 椎 動 物 の性 決 定 に 深 くか か わ る
れ らの うち,福 井 県 芦
蛋 白質 が つ く られ て い る こ とが わ か っ た.こ
性 決 定 機 構 で あ る(本 特 集,中 村 の項 参 照).実
正 常 なXY雄
は,魚 類
合 が あ り,ヒ
ラ
(Paralichthys olivaceus) が そ の 例 で あ
る.
1.性 決定 遺伝子
ヒ ト と 同 じXX/XYの
メ ダ カ は,種
内 で 遺 伝 的 変 異 が あ る こ とや 近 交 系 が 樹 立
さ れ て い る こ と な ど,遺
伝 学 的 研 究 を行 な うう え で い く
つ か の 優 れ た 特 徴 を 有 す る3).筆
泉
満,濱
者 ら は,新
口 哲 両 教 授 ら と 共 同 で,ポ
ニ ン グ,染
色 体 歩 行,シ
た.こ
潟大 学 の酒
ジ シ ョナ ル ク ロー
ョ ッ トガ ン シ ー ク エ ン ス,loss-
of-functionとgain-of-functionの
椎 動 物 で2番
解 析 な ど に よ り,脊
目となる メ ダカの性 決 定 遺伝 子 を 同定 し
の 遺 伝 子 に よ っ て コ ー ド さ れ る 蛋 白 質 を,広
椎 動 物 と 無 脊 椎 動 物 の 性 発 達 に か か わ るDNA結
(DMド
DMY(遺
く脊
合配列
もつXY個
伝 子,蛋 白 質 と も に)は
孵 化 前 のXY胚
腺 の 体 細 胞(セ ル ト リ 細 胞)で 強 く発 現 す る.DMYを
体 は す べ て 雌 に な っ た.一
生殖
プ
方,新 潟
ン領 域 に 変 異 は 認 め られ な か っ た が,F1に
お け る 白根
XY雌
のXY雌
由 来 のDMYの
DMYを
発 現 量 は 低 か っ た.こ
と の 交 配 か ら 得 たF1で
もつXY個
は,母
クソ
と
親由来の
体 で は 高 い 割 合 で 雌 が 出 現 した
れ らの 結 果 は,DMYに
突 然 変 異 が 起 こ る とXY個
雌 に な る こ と を示 し,DMYはXY個
こ
体が
体 が雄 へ分 化す る
の に 「必 要 な 」 遺 伝 子 で あ る と結 論 され た.
次 に,DMYが
雄 へ の 分 化 に 十 分 な遺 伝 子 で あ る か に
つ い て トラ ンス ジ ェ ニ ッ ク メ ダ カ を 用 い た 過 剰 発 現 実 験
に よ り調 べ た.HNI系
統 由 来 のDMYを
含 む117kbの
ゲ ノム 断 片 を もつ ベ ク ター を構 築 し,こ れ をマ イ ク ロ イ
ン ジェ ク シ ョ ン に よ りd-rR系
統 の受精卵 に遺伝 子導入
した.成 魚 ま で飼 育 し,体 色 か ら本 来 の 遺伝 子 型 を判 定
色 はXY),表
っ た.こ
現 型 の 性 と比 較 し た.41
体 は 雌11個
れ ら の 白 雄 は,d-rR由
体 は雄 であ
来 のDMYを
もた ない
こ とか ら,導 入 した ゲ ノ ム 断 片 の 影 響 で 雄 に 分化 した と
ロ ー ブ と して メ ダカ 野 生 集 団 を ス ク リー ニ ン グ した と こ
考 え られ た.こ れ に よ り,DMYを
ろ,DMYを
ム 領 域 は,XX個
ゲ ノ ム 上 に もつ に もか か わ らず 表 現 型 が 雌
と
は,エ
個 体 の 白 メ ダ カ の う ち,30個
名 づ け た4)(図1a).
のXY雌
は,母 親 由 来 の
県 白根 市 で 見 つ か っ た 突 然 変 異 体 のDMYで
し(白 はXX,黄
メ イ ン)を も つ こ と か ら,DMY(DM-relatedgene
on the Y-chromosome)と
DMYを
と の 交 配 か ら得 たF1で
正 常 なXY雄
遺 伝 的 性 決 定 シ ス テ ム を示 す
第3エ
ク ソ ンに1塩 基 の 挿 入 が あ り,そ の 結 果 不 完 全 なDMY
ケ ー ス も あ る.爬 虫 類 で 典 型 的 に み られ る 温 度 依 存 性 の
で も孵 化 直 後 の飼 育 水 温 の 違 い に よ り性 が 決 定 され る場
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体 が 見 つ か っ た.こ
含 ん だ117kbの
ゲノ
体 を 雄 に 分 化 させ る の に 「十 分 な」 機
メ ダカ の性 決定 遺伝 子DMY
図1
(a)OMY遺
伝 子 の 構 造.第2エ
クソン
の 後 半 と 第3エ
ク ソ ン の 前 半 に-DM
ドメ イ ン が コ ー ドさ れ て い る-(b)ア
ミ
ノ 酸 配 列 を 基 に し たDMYとDMRT1
の 分 子 系 統 樹,DMド
メイ ンを含 む領
域 の ア ミ ノ 酸 配列 か ら作成,数 字 は ブー
トス トラ ップ値 を示 す.DMRT1の
に よ るDMYの
重複
出 現は メダカ とハ イナ
ンメ ダ カ の種 分 化 の 直 前 に起 こっ た と推
察 さ れ る,
蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.49No.2(2004)
117
能 を も つ と 結 論 さ れ た(Matsudaら:未
(DM-related
染 色 体 のDMRτ1
transcriptionfactor1)遺
DMRT1を
含 む3つ
は い ず れ も 連 鎖 群9で
形 成 し て い る.DMYの
%を
れ ま で メ ダ カ で は,
メ イ ン 遺 伝 子 が 見 つ か っ て お り,そ
そ260kbのY染
DMR刀
ク ラ ス ター を
た,DMYを
色 体 に 特 異 的 な 領 域 は,連
祖 先 遺 伝 子 は,進
DMRT1を
あ る 連 鎖 群1に
な わ ち,高 水
温 で 飼 育 され た こ とに よ り性 転 換 が起 きた の で あ る.こ
の と きのXX生
殖 腺 に お け る 芳 香 化 酵 素(ア ン ドロ ゲ ン
を エ ス トロ ゲ ンに 転 換 さ せ る ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素)遺 伝
子 の 発 現 を調 べ る と,通 常 水 温 群 で は 高 い が,高 温 群 で
は低 い.ま
鎖 群9の
芳 香 化 酵 素 阻 害 剤(フ ァ ドロ ゾ ー ル)や エ ス トロ ゲ ン受 容
たが っ
体(ER)ア
た,通 常 水 温 で 飼 育 され た場 合 で も,同 時 に
ン タ ゴ ニ ス ト(タ モ キ シ フ ェ ン)で 処 理 す る
と,高 温 群 と同 じよ う に雄 に な る.こ
化 の 過 程 で 連 鎖 群9の
含 む 領 域 が 重 複 し,そ
魚 で も高 温(20℃)
で 飼 育 す る とす べ て が 雄 とな る(図2).す
含 む お よ
お よ び そ の 周 辺 領 域 と 相 同 性 が あ る.し
て,DMYの
の うち
ア ミ ノ 酸 配 列 は,DMRT1と90
こ え る 高 い 相 同 性 を 示 す.ま
魚 を通 常 の 水 温(18℃)で 飼 育 す る
とす べ て 雌 とな る7・8).しか し,XX稚
伝子 の重複化 によ
っ て 生 じ た と 推 察 さ れ て い る5).こ
5つ のDMド
ス テ ム を示 す.XX稚
発 表).
メ ダ カ の 性 決 定 遺 伝 子DMYは,常
れが現在 の性染 色体 で
挿 入 さ れ た 結 果 生 じた もの と考 え ら れ
の 実 験 で フ ァ ドロ
ゾ ー ル と と もに エ ス トラ ジ オ ー ル−17β を添 加 す る と雌
と な る.
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る。
メ ダ カ に最 も近 縁 な 種 の ひ とつ で あ るハ イ ナ ンメ ダ カ
(0. curvinotus)
に もDMYが
ン メ ダ カ のDル1YとDMRτ1お
のDMRT1に
存 在 す る6).メ
よ び メ ダ カ属 以 外 の魚 類
つ い て 分 子 系 統 樹 を 作 成 し た と こ ろ,メ
カ と ハ イ ナ ン メ ダ カ のDMYとDMRT1は,他
DMRτ1と
b)一
ダ
種 の
は 独 立 し た 系 統 で あ る こ と が わ か っ た(図1
方,同
じ メ ダ カ 属 で もハ イ ナ ンメ ダ カ よ り も 遠
い 系 統 関係 にあ る セ レベ ス メ ダ カ (0. celebensis) で は,
DMRT1は
存 在 す る が,DMYは
っ て,DMYは
Ⅱ.生殖腺の性分化
ダ カ とハ イナ
認 め ら れ な い.し
性 決 定 ・分 化 の研 究 を効 率 よ く,正 確 に行 な うた め に
は,あ
らか じめ 遺 伝 的 な性 が わ か っ て い る こ とが 望 ま し
い.テ ィ ラ ピア で は,偽 雌(XY),偽
雄(XX),超
雄(YY)
が 作 出 さ れ て い る の で,こ れ ら を利 用 して 周 年 に わ た り
い つ で も全 雌,全
雄 テ ィラ ピア の 胚,稚
魚,成
魚 を得 る
こ と が で きる.
た が
魚 類 の 生 殖 腺 の 性 分 化 過 程 は 種 に よ っ て 異 な る1,8).
メ ダ カ属 の 種 分 化 の 過 程 で 生 じた と考 え
雌 雄 異 体 魚 で あ る テ ィ ラ ピ ア を例 に と る と,形 態 的 な雌
雄 差 が 生 じる の は 体 細 胞 に 明 らか な 雌 雄 差 が み られ る よ
ら れ る.
う に な る孵 化 後20日
2.温 度 に よる性決 定
ヒ ラ メ は メ ダ カ と 同 様 にXX/XYの
を 経 過 して か らで あ る.こ
の 時期
の 雌 で は,生 殖 腺 の背 縁 と腹 縁 に体 細 胞 の 集 塊 が 生 じ,
遺伝 的性 決定 シ
そ れ が 互 い に伸 長 した の ち,融 合 す る こ とに よ っ て 体 側
図2ヒ
性決 定
ラ メ にお ける 温 度 依 存 性 の
遺 伝 的雌 魚 は通 常 水 温(18℃)で 飼 育 さ れ
る と生 殖 腺 で エス トロ ゲ ン がつ く られ 卵
巣 を 形 成 す る(a)が,高
水 温(27℃)で は
エ ス トロ ゲ ンの 生 成 が抑 制 され て 精 巣 を
形成 す る(b).と
こ ろ が,遺 伝 的 雌 魚 は
通 常 水 温 で飼 育 さ れ て も,芳 香 化 酵 素 阻
害 剤 によ りエ ス トロ ゲ ンの 生 成 が 抑 え ら
れ た り(c),エ
ス トロ ゲ ン 受 容 体 ア ン タ
ゴニ ス ト(d)に よ り エ ス トロ ゲ ンの 働 き
が 抑 え られ る と,精 巣 を 形 成 す る,し た
が って,ヒ ラ メ の温 度 依 存 性 の 性 決 定 シ
ス テ ム で も卵 巣分 化 には エ ス トロ ゲ ン が
不 可 欠 であ る.
118
蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.49No.2(2004)
壁 側 に小 さ な腔 が 形 成 され る.こ の腔 は 将 来,成 熟 した
い る一 生 殖 腺 の性 分 化 前 の 全 雄 個 体 で み られ るERの
卵 が排 卵 され る卵 巣 腔 と な る も の で,こ
現 は,こ
の卵 巣 腔 の 形 成
体 にエ ス トロ ゲ ン を処 理 す る こ
が 卵 巣 分 化 へ の 指 標 と な る8).卵 巣 で は,孵 化 後30∼35
とに よ り誘 導 され る 雌 化 を 矛盾 な く説 明 で き る.卵 巣 形
日 に卵 原 細 胞 が増 殖 し,減 数 分 裂 前 期 へ と移 行 し,卵 形
成 に お け るエ ス トロゲ ンの 重 要 性 は,遺 伝 的 雌 個 体 を孵
成 を 開 始 す る.孵 化 後40∼50日
化 直 後 か らERの
達 が み ら れ,150∼200日
方,雄
で は孵 化 後20日
で肥 大卵 母 細胞 へ の発
に は 卵 黄 形 成 が み られ る.一
を過 ぎ る と,腸 間 膜 に面 す る体
細 胞 組 織 に輸 精 管 原 基 を形 成 す る細 胞 が 分 化 す る こ と に
よ っ て 明 らか とな る.そ の 後,精
原 細 胞 は70日
まで増
ア ン タ ゴ ニ ス ト(タ モ キ シ フ ェ ン)で 処
理 す る こ と に よ り,多
くの 個 体 の 生 殖 腺 で卵 巣 と精 巣 が
混 在 した り,顕 著 な例 で は 完 全 に 雄 へ の 性 転 換 が起 こ る
こ とか ら も明 らか で あ る.
こ の よ うに,テ
ィラ ピア で は エ ス トロゲ ンが卵 巣 分 化
殖 と と もに シ ス トを形 成 し,そ れ以 降 に増 殖 した精 原 細
に不 可 欠 で あ る.XX生
胞 の 一 部 が 減 数 分 裂 を 開始 し,精 子 形 成 を 行 な う9).
化 は,血 管 周 辺 の ス テ ロ イ ド産 生 細 胞 で の エ ス トロ ゲ ン
産 生 で あ る.XY稚
1,卵 巣 分化
に あ るXY稚
殖 腺 で 起 こ る最 初 の 雌 特 異 的 変
魚 にエ チ ニ ル エ ス トラ ジ オ ー ル を 数
日 間処 理 す る と雌 へ の 性 転 換 が 起 こ る が,こ の と き血 管
前 述 した よ うに,孵 化 直 後 の ま だ性 的 に未 分化 な状 態
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の時 期 のXY個
発
魚 をエ ス トロゲ ンで 処 理 す る と,雌 に性 転
換 す る10∼13).このXY雌
は,正 常 な 卵 巣 を 形 成 し,卵
形 成 を 行 な っ て 受精 可 能 な卵 を 生 産 す る.こ
の よ う な性
周 辺 に は ス テ ロ イ ド産 生 細 胞 が 出 現 す る.し
たが っ て,
外 因 性 のエ ス トロ ゲ ン処 理 に よ りオ ン とな った 内 因 性 の
エ ス トロ ゲ ン生 成 系 が 卵 巣 へ の 分 化 を促 進 す る もの と考
え ら れ る.今 後,エ
ス トロ ゲ ン が 孵 化 直 後 のXX生
殖
転 換 は 多 くの魚 種 で報 告 さ れ て お り,魚 類 の 卵 巣 分 化 に
腺 で 時 期 ・細 胞 特 異 的 に 生 成 され る 機 構 とエ ス トロ ゲ ン
果 た す エ ス トロ ゲ ンの重 要 性 が示 唆 され る 例 で あ る 。 筆
の作 用 機構 を解 析 す る こ とが,卵
者 ら は,卵 巣 分 化 に先 立 っ てXX生
らか に す るた め に必 要 で あ る.前 者 に 関 して 筆 者 らは,
殖 腺 で エ ス トロゲ ン
巣 分 化 の 分 子 機構 を明
が つ く られ て い る の か を調 べ た14,15).コ レス テ ロ ー ル か
Ad4BP/SF-1遺
伝 子 と芳 香 化 酵 素 遺 伝 子 の 共 発 現 が 雌
らエ ス トロ ゲ ン(エ ス トラ ジ オ ー ルー17β)や ア ン ドロ ゲ
の生 殖 腺 特 異 的 で あ り,ま た時 期 的 に も合 致 す る こ と に
ン(11-ケ トテ ス トス テ ロ ン)が つ くら れ る た め に 必 要 な
ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素 を コー ドす る遺 伝 子 を テ ィ ラ ピア の
注 目 して い る.後 者 に 関 して は,XX稚
魚 を フ ァ ドロ ゾ
ー ル処 理 した 実 験 結 果 な どか ら,エ ス トロ ゲ ンの作 用 の
生 殖 腺 か ら ク ロー ニ ン グ し,そ の い くつ か に つ い て は特
ひ とつ がXX生
殖 腺 にお け る生 殖 細 胞 の 増 殖 誘 起 で あ る
異 抗 体 を作 製 した.ま ず これ ら を プ ロ ー ブ と して 生 殖 腺
こ と を示 した.し か し,生 殖 細 胞 に はERは
の 性 分 化 時 に お け る ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素 の 発 現 を 解 析 し
の で エ ス トロ ゲ ンは 他 の 因 子 を介 して 生 殖 細 胞 に 間接 的
た.遺 伝 的 雌 の 生殖 腺 で は,孵 化 後7日
に 作 用 して い る もの と推 察 して い る.現 在,デ
まで に ス テ ロ イ
ド産 生 細 胞 が 背 側 血 管周 辺 部 に出 現 し,さ
らに こ れ らの
ン シ ャ ルハ イ ブ リ ダ イゼ ー シ ョ ン やDNAマ
局在 しない
ィフ ァ レ
イ クロア レ
細 胞 で は エ ス トロ ゲ ン産 生 に 必 要 な ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素
イ な ど に よ り,エ ス トロ ゲ ン処 理 に よ り発 現 を促 進 す る
のmRNAと
後 か ら芳 香 化 酵 素 阻害 剤(フ ァ ドロ ゾ ー ル)で 処 理 す る こ
遺 伝 子 の 探 索 を行 な っ て い る,
一 方 で ,エ ス トロ ゲ ン と卵 巣 分 化 と の 関 連 が 明 確 で な
と に よ りエ ス トロ ゲ ン合 成 を 阻 害 した 遺 伝 的XX個
い 魚 も見 つ か っ て い る.メ
蛋 白 質 が 検 出 さ れ る(図3).ま
た,孵 化 直
体で
ダ カが そ の 例 で あ る.テ ィ ラ
精 能 を もつ
ピア とは 異 な りメ ダ カで は,孵 化 直 前 にす で に生 殖 細 胞
正 常 な 精 子 をつ くる.こ の よ うな 芳香 化 酵 素 阻害 剤 に よ
数 の違 い か ら卵 巣 と精 巣 が 区 別 で き る3).こ の 時 期 に は
る遺 伝 的 雌 か ら機 能 的 雄 へ の 性 転 換 は,魚 類 で は サ ケ 科
卵 巣 で 生殖 細 胞 の 増 殖 が す で に 始 ま っ て い る た め,細 胞
魚 で 最 初 に 報 告 され た が16),そ の の ち数 種 の 魚 類 で 確 認
数 が 精 巣 よ り多 くな っ て い る.し か し,芳 香 化酵 素 を含
さ れ て い る8,11∼13).
む ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素 の 発 現 が 最 初 に 確 認 さ れ る の は,
は,卵 巣 分 化 は起 こ らず 精 巣 が 形 成 され,受
エ ス トロ ゲ ン はエ ス トロ ゲ ン受 容 体(ER)を
的 細 胞 に 作 用 す る.他 の 魚 類 と 同様,テ
種 類 のER(ERα,ERβ)が
も孵 化 後5∼7日
介 して 標
ィ ラ ピア に も2
存 在 す るが17),い ず れ のER
ごろ まで に は 雌 雄 の 生 殖 腺 で 発 現 し て
卵 巣 分 化 が か な り進 行 した 孵 化 後 数 日 を経 過 して か らで
あ る.ま た,XXメ
ダ カ を孵 化 前 か ら 芳 香 化 酵 素 阻 害 剤
で 処 理 して も雄 へ の 性 転 換 は起 こ らな い とい う18),し た
が って,メ
ダカ の卵 巣 分 化 の 初 期 過 程 が 正 常 に進 行 す る
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.49No,2(2004)
119
に2種 類 のARが
存 在 す る が19),精 巣 分 化 期 のXY生
殖
腺 に は い ず れ のARも
発 現 して い ない,
一 方 ,魚 類 の精 巣 分 化 に不 可 欠 な遺 伝 子 で あ る と考 え
られ る の がDMRT1で
の性 決 定 遺 伝 子DMYと
伝 子 で あ る.い
あ る.DMRT1は
前述 したメ ダ カ
同様 に,DMド
メ イ ン を もつ 遺
ろ い ろ な脊 椎 動 物 を用 い た最 近 の 研 究 か
ら,こ の 遺 伝 子 は 広 く種 を こ え て共 通 に存 在 し,精 巣 の
形 成 や 維 持 に重 要 な 役 割 を果 た す と考 え られ て い
る20∼24).ティ ラ ピ アで は,DMR71は
な く,ま ず 孵 化 後5日
図3
テ ィラ ピアの 卵巣 分化 と芳 香 化酵 素
遺 伝 的 雌 に お け る 芳 香 化 酵 素 遺 伝 子(A-0)と
(RT-PCR).遺
蛋 白 質(D)の 発 現
伝 的 雌(A)で は 卵 巣 が 分 化 す る 前 に芳 香 化 酵 素 遺
の生殖腺の最外 層に位置 する上皮
細 胞 に初 め て 発 現 す る.そ の 直 後 に,XY生
殖 腺 では生
殖 細 胞 を 囲 む 上 皮 細 胞(前 セ ル トリ細 胞)に も発 現 す る よ
伝 子 の 発 現 がみ ら れる が,遺 伝 的 雄(B)で は精 子 形 成 が 進 行 中 の
う に な り,そ の 後 さ らに,セ ル トリ細 胞 や 輸 精 管 上 皮 で
精 巣 で の み 発現 が み られ る.M:分
も 強 い 発 現 が 観 察 さ れ る よ う に な る(図4).こ
れ に対
し,XX生
発現 は
子 量 マ-カ-,芳
香化 酵 素 陽
性の ステ ロ イ ド産 生 細 胞 が 卵 巣 分 化 に 先 立 って遺 伝 的 雌 の 生 殖 腺
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遺伝的雌 雄 に関係
に 出 現 す る.孵 化 後10日 の 雌 生 殖 腺(c:in
ゼ ー シ ョン,D:immunocytochemlstry),数
situハ イ ブ リ ダ イ
字は孵化 後の 日
数 を示 す,形 態 的性 分 化 は 孵化 後20日 過 ぎ に起 こる.
殖 腺 で は こ れ らの 時 期 に はDMRT1の
み られ な い.
と こ ろ が,こ
の よ う なXX個
体 を メチ ル テ ス トス テ ロ
ンで 処 理 す る とま も な く,卵 原 細 胞 の 周 辺 に存 在 す る 前
た め に はXX生
殖 腺 で 新 し くエ ス トロ ゲ ンは つ くら れ る
穎 粒 膜 細 胞 と考 え られ る細 胞 にDMRT1遺
伝子 が発現 す
る よ うに な り,こ の 直 後 に卵 原 細 胞 の 増 殖 は停 止 し,や
必 要 が な い の か も しれ な い.
が て生 殖 腺 は 精 巣 へ と性 転 換 す る(小 林 亨 ら:未 発 表).
2,精 巣分 化
XX稚
こ の実 験 で,ア
魚 に ア ン ドロ ゲ ン処 理 を 施 す こ とに よ り性 転 換
ン ドロ ゲ ン処 理 を行 な う前 にDMRT1の
モ ル フ ォ リ ノ ア ンチ セ ンス オ リ ゴ を あ らか じめXX生
殖
を誘 起 で き る こ とが 多 くの魚 種 で 報 告 され て い
腺 に導 入 し て お く と,ア ン ドロ ゲ ン処 理 の あ と で も精 巣
る1・10∼13).し
か し,内 因 性 の ア ン ドロ ゲ ンが 精 巣 分 化 に
の 発 達 は 認 め られ ず 卵 母細 胞 を もつ 典 型 的 な卵 巣 が 形 成
不 可 欠 で あ る こ と を示 す 十 分 な 実 験 的 証 拠 が あ る わ け で
され る.一 方,DMRT1の
は な い.サ ケ 科 魚 類 な どで は精 巣 の 分 化 に先 立 っ て ス テ
リ ゴ と 同 時 にDA4RT1mRNAを
ロ イ ド代 謝 酵 素 遺 伝 子 の 発 現 が み られ る13).し か し,全
ゲ ン処 理 単 独 の場 合 と 同様 に性 転換 が 誘 導 され,精
雄 テ ィラ ピ ア を 用 い た筆 者 らの 研 究 か らは,精 巣 分 化 に
織 が 形 成 され る.し た が っ て,ア
先 立 っ て ア ン ドロゲ ン生 成 に必 要 な ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素
XX個
遺 伝 子 お よ び蛋 白 質 の 発 現 はXY生
な 精 巣 形 成 と同 様 にDMRT1遺
い.ま
た,XY稚
殖 腺 で は 認 め られ な
魚 に ア ン ドロ ゲ ン 受 容 体(AR)の
アン
モ ル フ ォ リ ノ ア ン チ セ ンス オ
導 入 す る と,ア
巣組
ン ドロ ゲ ン処 理 に よ る
体 の 精 巣 分 化 誘 導 に も,XY生
る こ と が わ か る.今 後,DMRT1の
ン ドロ
殖 腺 にお け る正 常
伝子 の発現が不 可欠 であ
機 能,発
現 制 御 の仕
タ ゴニ ス トで あ る フ ル タ マ イ ドを 処 理 して も正常 な精 巣
組 み,標 的 遺伝 子 を 明 らか にす る こ と に よ り,生 殖 腺 の
が 形 成 され る.さ
性 分 化,と
らに,魚
類 の 成 熟 精 巣 に はERと
同様
く に精 巣 形 成 の 機 構 が 明 らか に で き る も の と
図4
性 分 化 期(孵 化後15日)の テ ィ ラ ピア 生
殖 腺 体 細 胞(セ ル トリ細 胞)に お け るDMRT1
遺 伝子 の発 現
DMRT1遺
伝子 の 発 現 は 遺 伝 的 雄(A)で み られ る
が,遺 伝 的雌(B)で はみ られな い.遺 伝 的雌 で も メ
チ ル テ ス トス テ ロ ン を処 理 す る とOMn刀
が 発 現 す る(C).
120
蛋白質 核酸
酵 素VOl.49NO.2(2004)
遺伝子
これ に よ りエ ス トロ ゲ ン量 が 急減 す る.同 時 に卵 黄 形 成
期 待 さ れ る.
中 の 卵 胞 が 退 行 を始 め る.大 型卵 胞 の 退 行 が 進 み,卵 巣
の大 部 分 を周 辺 仁 期 の 卵 胞 が 占 め る よ う に な る と,卵 巣
Ⅲ.性 転換
薄 板 の 基 底 部 に 大 型 の 精 原 細 胞 が 出現 す る.こ の ころ に
魚 類 で は,成 体 で 性 転 換 す る 種 が 多 く知 ら れ て い
な る と,問 質 組 織 に ア ン ドロ ゲ ン(11-ケ トテ ス トス テ ロ
る1).魚 類 の性 転 換 現 象 は性 分 化 後 の 成 体 でみ られ る こ
ン)の 生 成 に 必 要 な ス テ ロ イ ド代 謝 酵 素11β-一 酸 化 酵
とか ら,卵 巣 また は精 巣 と し て機 能 す る た め に必 要 最 小
素 の 発 現 が 急 激 に 高 ま り,そ の 効 果 で 生 殖 腺 にお け る
限 の 因 子 を調 べ る の に適 して い る.こ
11−ケ トテ ス トス テ ロ ンの 生 成 量 が 増 加 す る.精 原 細 胞
れ まで お もに 生 態
学 的 ・行 動 学 的 ア プ ロー チ か らの研 究 が 多 くな され て き
は精 母 細 胞,さ
ら に は精 細 胞 を経 て成 熟 精 子 と な る.こ
た が,最 近 に な り細 胞 ・分 子 レベ ル の 研 究 もな され る よ
れ らの 結 果 よ り,ベ ラ の性 転 換 は 芳 香 化 酵 素 の 活 性 低 下
うに な っ た.
に よ り もた ら さ れ る エ ス トロゲ ン生 成 量 の 減 少 が 引 き金
とな る と考 え ら れ る.こ
1,雌 か ら雄へ の性転 換
トロ ゲ ン の急 激 な低 下 が 性 転 換 の 開始 に重 要 で あ る こ と
熱 帯 域 の サ ン ゴ礁 に生 息 す る ベ ラ の 仲 間 の性 転 換 は よ
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の性 転換 開始 時 に み られ るエ ス
く知 られ て お り,縄 張 り雄(2次 雄)が い な くな る な ど の
社 会 変 化 が 視 覚刺 激 と して 雌 の 脳 に伝 わ り,行 動,体 色
は,芳 香 化 酵 素 阻 害 剤 投 与 に よ りエ ス トロ ゲ ン生 成 能 を
低 下 させ る と性 転 換 が 誘 導 さ れ る こ とで 確 か め られ た.
さ ら に,性
転 換 カミin vitro
で も誘 起 さ せ られ る か を 沖
お よ び生 殖 腺 が卵 巣 か ら精 巣 へ と性 転 換 を ひ き起 こす と
縄 産 ベ ラ科 魚 類 ミ ッ ボ シ キ ュ ウ セ ン (Halichoeres trima-
考 え られ て い る(図5),筆
culatus) を用 い た 器 官 培 養 系 で 調 べ た.生 体 外 に取 り出
者 らが 研 究 対 象 と して い る ハ
ワイ 産 ベ ラ (Thalassoma duperrey) で は,生 殖腺 に お け る
した卵 巣 片 を メ チ ル テ ス トス テ ロ ン と と も に3∼4週
卵 母細 胞 の 退 縮,精
に わ た り器 官 培 養 す る と,精 巣 へ の 性 転 換 が 誘 起 さ れ
原 細 胞 の 増 殖,精
子 形 成 とい っ た 一
連 の性 転 換 過 程 は急 激 に進 行 し,早 い もの で は約2週
間
で完 全 な卵 巣 か ら完 全 な 精 巣 へ と 変 わ る25∼27).
こ の雌 か ら雄 へ の 性 転 換 で は,卵
巣の穎粒膜細胞 にお
け る芳 香 化 酵 素 遺 伝 子 の 発 現 抑 制 が 最 初 の 変化 で あ り,
た28).卵 の 退 縮 ・消 失 に伴 う精 原細 胞 の 増 殖,精
の た め の 減 数 分 裂 へ の 移 行,精
細 胞 の分 化,そ
的 に 成 熟 した 精 子 へ の 分 化 が確 認 され,性
間
子形 成
して 最 終
転換 の 全 過 程
を 生 体 外 で誘 導 す る こ と に 初 め て 成 功 した の で あ る.
性 転 換 す る 前 の べ ラ雌 の 生 殖 腺 で は,DMR四
遺 伝子
の発 現 は ほ とん ど み られ な い.し か し,性 転 換 が 始 ま り,
血 中 エ ス トロ ゲ ン量 が 低 下 した 個 体 の 生 殖 腺 で は,退 縮
した卵 巣 の 卵 巣 薄 板 上 皮 で 発 現 が 上 昇 した.DMRT1遺
伝 子 発 現 細 胞 は性 転 換 が 進 む に つ れ,卵 巣 薄 板 上 皮 よ り
内 部 へ と広 が る.こ
れ らの 結 果 はDMRT1遺
伝子が卵 巣
か ら精 巣 へ の 性 転 換 に 重 要 で あ る こ と を示 唆 す る.
2,両 方 向の性 転 換
オ キ ナ ワベ ニ ハ ゼ
(Trimma okinawae)
小 さ な雌 を 同 じ水 槽 に入 れ る と,約5日
は,大
き な雌 と
で 大 き な雌 が 性
転 換 を起 こ し雄 とな る.そ の 水 槽 に さ らに 大 き な別 の雄
を 入 れ る と性 転 換 した 雄 は 再 び 雌 に戻 る.こ の よ う な実
図5
験 を く り返 す こ と に よ り何 度 で も性 転 換 す る29).こ の 実
ベ ラの性 転換
大 小 の雌 を 水 槽 中 で飼 育 す る と大 き い ほ う が性 転換 を起 こ し雄 と
験 で,性 行 動 は 性 転 換 の 方 向 に 関 係 な く30分 以 内 で 転
な る が(a),大
き な 雄 と 小 さ な 雌 と の 組 合 せ で は性 転 換 が 起 こ ら
換 す る.ま
な い(b)-bの
組 合 せ で も芳 香 化 酵 素 阻 害 剤 で 処理 す る と雌 は性 転
換 を 起 こ し雄 と な る(c).し
た が っ て,エ ス トロゲ ン量 の 低 下 が
雄 へ の 駐転 換 の引 き 金 とな る と考 え られ る,
た,生 殖 腺 の 性 転 換 は 雌 か ら雄 へ は5日
雄 か ら雌 へ は10日
間,
間 で 完 了 す る.い ず れ の 方 向 の 性 転
換 で も卵 巣 の芳 香 化 酵 素 遺 伝 子 の 発 現 は大 きな変 動 を示
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.49No.2(2004)
121
図6
魚 類 にお け る性 決 定 と 生 殖腺
の性分化の制御機 構
性決 定 遺 伝子 は メ ダ カ を含 む 一 部 の メダ
カ 属 で はDMYと
同 定 さ れ た が,他 の
魚種 で は まだ 明 らか で な い,テ
ィラ ピア
で は 、遺 伝 的 雄 で の 精 巣 分 化 には セル ト
リ細 胞 で つ く ら れ るDMRT1が,遺
伝
的雌 での 卵 巣 分 化 に は ス テ ロ イ ド産生 細
胞 で つ く られ る エ ス トロ ゲ ン が 中 心的 役
割 を 果た す,今 後,精 巣 分 化 と 卵巣 分 化
の カ スケ ー ドを 明 ら か に す る 必 要 が あ
る.性 ホル モ ン や環 境要 因 は生 殖 腺 に 働
い て 体細 胞 の 分化,脱 分 化,分 化 転 換 を
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介 して性 転 換 を起 こ す と 考 え られ る.
さず,常
SF-1遺
に 高 い 発 現 を示 した.一 方,卵
巣 で のAd4BP/
伝 子 の発 現 は,雌 機 能 時 に は 高 く,機 能 雄 へ の
雄 群 を用 い た 研 究 か ら,精 巣 分 化 にDMRT1,卵
巣分 化
にエ ス トロ ゲ ンが重 要 で あ る こ とが 明 らか に な っ た.今
性 転 換 に伴 って 減 少 し,逆 に 雄 か ら雌 へ の 性 転 換 時 に は
後,DMRT1と
増 加 した.こ
子 を 同 定 す る こ とが 性 分 化 カス ケ ー ドを 理 解 す る た め に
の こ と か ら,Ad4BP/SF-1は
社 会構 造 の
エ ス トロ ゲ ンの 上 流 と下 流 に 作 動 す る 因
変化 に よ る刺 激 で そ の 発 現 が 調 節 され て お り,そ の こ と
は 不 可 欠 で あ る.現 在,テ
が卵 巣 の 活 性 化 と関 係 が あ りそ うで あ る.
前 後 のXX,XY生
遺 伝 子 をESTと
ィ ラ ピ ア と メ ダ カ で性 分 化 期
殖 腺 で そ れ ぞ れ に特 異 的 に 発 現 す る
マ イ ク ロ ア レ イ に よ り解 析 して い る.
おわ りに
この よ うな 試 み か ら,魚 類 の 生 殖 腺 の性 分 化 カ ス ケ ー ド
こ こ で は 魚 類 の性 決 定 と生 殖 腺 の 性 分 化/性 転 換 の 分
に か か わ る 分 子 種 を1つ ず つ 同 定 で きる の で は な い か と
子 機 構 に つ い て,筆
6).脊 椎 動 物 で2番
者 ら の 研 究 を 中 心 に 概 説 し た(図
目 と な る メ ダ カ の性 決 定 遺 伝 子DMY
期 待 して い る.そ の た め に は 得 られ た 因 子 群 の機 能 解 析
が 重 要 で あ る こ とは い う ま で もな い こ と で あ る,ト
ラン
が 同 定 され た こ と に よ り,脊 椎 動 物 の 性 決 定機 構 の 多 様
ス ジ ェ ニ ッ クに よ る過 剰 発 現 や モ ル フ ォ リ ノ な どに よ る
性 に つ い て の 分 子 的 実 体 が 初 め て 証 明 さ れ た 一 第3,4
破 壊 実 験 に加 え て,テ
の 性 決 定 遺伝 子 が 魚 類 で 同 定 され る こ とが 期 待 され る.
用 い た 器 官 培 養 系 が す で に確 立 して い る の で 有 益 な ツー
ィラピアでは性 的未 分化生 殖腺 を
と くに,生 殖 腺 の性 分 化 機構 につ い て の 知 見 が 集積 さ れ
ル とな ろ う.こ
つ つ あ る テ ィ ラ ピ ア の性 決 定 遺伝 子 が 同 定 さ れ る と,性
た す 視 床 下 部/脳 下 垂 体 の か か わ りに つ い て も こ れ らの
決 定 か ら生 殖 腺 の性 分 化 に至 る カス ケ ー ドの 理 解 が 一 気
解 析 系 を用 い て 明 らか に した い と考 え て い る.
に 早 ま る と期 待 さ れ る.ま た,メ
を もつ がDMYを
こで はふ れ な か っ た 生 殖 腺 の 性 分 化 に 果
ダ カ 属 で は,DMRτ1
もた な い種 が い くつ か 存 在 す る.こ れ
らの 魚 が ど の よ う な 遺 伝 子 に よ り性 を 決 定 して い る の か
きわ め て 興 味 深 い.こ
DMRτ1は
こで はふ れ な か っ た が,メ
ダカの
テ ィラ ピ ア と同様 に精 巣 に特 異 的 に発 現 す
1)
2)
る.し か し,発 現 時 期 は テ ィラ ピ ア とは大 き く異 な り精
巣 分 化 を 完 了 して か らで あ る.メ ダ カ で はDMR刀
造 的 に類 似 す るDMYが
精 巣 分 化 に先 立 っ て発 現 す る.
生 殖 腺 の性 分 化 につ い て は,テ
122
蛋 白質
核酸
と構
ィラ ピ ア の全 雌 群,全
酵 素Vol.49No.2(2004)
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Morrey, C. E., Suzuki, N., Nagahama, Y.: Zool. Sci., in
press(2003)
著者 プ ロ フィー ル
→P .101
society
第77回
日本 細 菌 学 会 総 会
日
時
平 成16年4月1日(木)∼4月3日(土)
場
所
大 阪 国 際 会 議 場(グ
プ ロ グ ラ ム[特
別 講 演]免
ラ ン キ ュ ー ブ 大 阪)
疫 学 か ら み た 感 染 症(岸 本 忠 三,阪
J.Ferretti,オ
ク ラ ホ マ 大),[シ
病 原 細 菌 の 分 泌 ・排 出 機 構 −
大)/Current
ン ポ ジ ウ ム]Helicobacter
Trendsin
pylori感
Pathogenic
Bacterial
病 原 性 との 関 連/細 菌 成 分 と 宿 主 分 子 のinteraction−
参 加
費
そ の 後 の 研 究 展 開/MethodsinMicrobioⅥogy−
非 会 員:15,000円(当
日受 付 の み),会
員:9,500円(前
申込 方 法
当 日 会 場 受 付 に て 参 加 登 録 を 行 な っ て 下 さ い.
問合 せ ・
〒565-0871吹
田 市 山 田 丘1-8大
esearch(Joseph
と く に 細 胞 内 寄 生 菌 を 中 心 に/歯 周
病 原 細 菌 の 侵 入 と宿 主 細 胞 の 分 子 レベ ル の 応 答/知 っ て お き た い 話 題 の 感 染 症,[ワ
者
Genome
染 の 分 子 病 態/細 菌 の シ グ ナ ル トラ ン ス ダ ク シ ョ ン/
最 先 端 研 究 手 法 の 試 み,[一
ー ク シ ョ ッ プ]黒
般 演 題]ポ
屋 賞(学 会 賞)受 賞
ス タ ー発 表
納)
阪大学 大 学 院 歯学 研 究科 口腔 細 菌 学 教 室 内
第77回
日本 細 菌 学 会 総 会 事 務 局
連 絡 先Tel.06-6879-2899FAXO6-6878-4755E-mail:[email protected]
http://www.dent.osaka-u.ac.jp/ mcrbio/saikin77,html
蛋白質 核酸
酵 素Vol.49No.2(2004)
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