薬事・食品衛生審議会 薬事分科会 [報道発表用資料 ]

日会 会
齢分
食
・事
事
平薬 薬
生審議
食品衛生審議会 薬事分科会
薬事 ・
[ 報 道発表用資料 ]
1 医 薬 品ゼプリオン水懸筋注25mgシリンジ、同水 懸筋注 50mgシ リンジ、同水懸
筋注 75mgシ リンジ、同水 懸筋注 100mgシリンジ及び同水懸筋注 150mgシリンジ
の生 物 由来製 品及 び特定 生物 由来製 品の指定 の要否、製造販売承認 の可否
の指定 の要否 について
及び再審査期 間の指定並びに毒薬又 は211薬
:審
担当
査管理課 審査調整官 坂西 (内線 2740)
第 -7月
2 医 薬 品ダットスキャン静注 の生物 由来製品及 び特定 生物 由来製 品の指定の要
否、製造販売承認 の可否及び再審査期間の指定並 びに毒薬 又は劇薬 の指定 の
要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第 -8月
3 医 薬 品オブリー ン錠 120mgの 生物 由来製品及 び特 定生物 由来製品の指定 の
要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間の指定並 びに毒薬又は濠1薬の指
定 の要否 について
担当 :審査管理課 審査調整官 坂西 (内線 2740)
第 -8月
4 医 薬品ビンダケルカプセル20 mgの生 物由来製 品及 び特定生物 由来製 品の
指定 の要否、製造販売承認 の可否及 び再審査期 間の指定並 びに毒薬又は濠￨
薬 の指定 の要否について
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第 -8月
5 医 薬品ユニタルク胸膜腔 内注入用 懸濁剤 4gの 生物 由来製品及び特定生物
由来製 品の指定の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指定並 びに
毒薬又は濠1薬の指定 の要否 について
担当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第二7月
6 医 薬品 レル ベア100エリプタ14吸入用、同 100エリプタ30吸 入用、同 200エリプ
タ14吸入用及び同200エリプタ30吸 入用の生物 由来製品及 び特定生物 由来製
品の指定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指定並 びに毒薬又は
濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第 二 8月
7 医 薬 品カドサイラ点 滴静注用 100mg及 び同点 滴静注用 160mgの 生物 由来製
品及び特定生物 由来製 品の指定 の要否、製造販売承認 の可 否及び再審査期
の指定 の要否 について
間 の指定並 びに毒 薬又 はall薬
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第 二 8月
8 医 薬 品ハイゼントラ20%皮 下注 lg/5mL、同 20%皮 下注2g/10mL及 び同
20%皮 下注 4g/20mLの 生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品の指定 の要否、
の指定 の要
製造販売承認 の可否及び再審査期間 の指定並 びに毒薬又はall薬
否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西 (内線 2740)
第 二 8月
アードカプセル 100mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来製品の
9 医 薬 品ソブlリ
指定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指定並 びに毒 薬又 はall
薬 の指 定の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
第 二 8月
10 希 少疾病用医薬 品の指定 について(リ
ツキシマブ(遺伝 子組換え)、Lomitapide
B YM338、 タラポルフィンナトリウム、ソラフェニブトシル酸塩、
mesylate、
dolutegravir sodium、
mepolizumab、
アレクチニブ塩酸塩、trametinlb、
dabrafenlb)
第一 ・
第二
7 ・8 月
担 当 :審査管理課 審査調整 官 坂西 (内線 2740)
11 医 薬 品タプコム配合 点眼液 の生物 由来製品及び特定生物 由来製品の指定 の
の指
要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間の指定並 びに毒薬又はEll薬
定の要否について
担 当 :審査 管理課 審 査 調 整 官 坂 西 (内線 2740)第
-7月
つ乙
13
14
15
16
17
18
19
20
21
23
24
医薬 品ルセンティス硝 子体内注射液2_3mg/0 23mLの製造販売承認事項 一
部 変更承認 の可否及び再審査期間の指定について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-7月
医薬 品ネスプ注 射液 5μ gプラシリンジの生 物 由来製 品及び特定生物 由来製
品の指定 の要否、製造販売承認 の可 否及び再審査期間の指定並びに毒薬又 は
濠1薬の指定 の要否について並びにネスプ注射 液 10μ gプラシリンジ、同注射液
15μ gプラシリンジ、同注射液 20μ gプラシリンジ、同注射液 30μ gプラシリンジ、
同注射液 40μ gプラシリンジ、同注射液 60μ gプラシリンジ、同注射液 120μ gプ
ラシリンジ及び同注射液 180μ gプラシリンジの製造販売承認事項 一部変更承認
及び再審査期間の指定 の可否について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-8月
一
医薬 品ソリリス点滴静注 300mgの 製造販売承認事項 部変更承認 の可否及
び再審査期間の指定について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-8月
医薬 品アプストラル舌下錠 100μ g、同舌下錠 200μ 及び同舌下錠 400μ gの
生物 由来製 品及 び特定 生物 由来製 品の指定 の要否、製造販売承認 の可否及
び再審査期間の指定並 びに毒 薬 又は濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西 (内線2740)第
-8月
一
医薬品サムスカ錠 7 5mgの製造販売承認事項 部変更承認 の可否及び再審
査期 間の指定について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-8月
放射性 医薬品基準 の一部改正について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-8月
医薬 品アゾルガ配合懸濁性点眼液 の生物 由来製品及び特定生物 由来製品
の指定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指定並びに毒薬又は劇
薬 の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
-8月
ー
ー
医薬品フルティフオーム50エアゾ ル56吸 入用、同 125エアゾ ル56吸 入
ー
ー
ル120吸
入用の生物 由来
用、同 50ェアゾ ル120吸入用及 び同 125エアゾ
製 品及び特定生物由来製 品の指定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査
期間 の指定並 びに毒 薬又は濠1薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線 2740)第
二 7月
医薬品ゾレア皮下注用 150 mg及び同 皮下注用 75 mgの製造販売承認事項
一部 変更承認 の可否及 び再審査期間 の指定 について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西 (内線 2740)第
二 7月
医薬 品アレジオン点眼液005%の 生物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指
の
定の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期 間の指定並びに毒薬又 はEll薬
つい
の
て
に
指定 要否
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線 2740)第
二 7月
医薬 品シナジス筋注用 50mg及 び同筋注用 100mg並 びにシナジス筋注液
50mg及 び同筋注液 100mgの 製造販売承認事項 一部変更承認 の可否及び再
審査期 間の指定について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
二 7月
医薬品ウルティブロ吸入用 カプセルの生物 由来製 品及 び特定生物 由来製品の ｀
指定 の要否、製造販売承認 の可否及 び再審査期 間の指定並 びに毒薬又は211
薬 の指定 の要否について
二 8月
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線 2740)第
一
医薬品注射用 レザフィリン100mgの 製造販売承認事項 部変更承認 の可否
及び再審査期間の指定について
担 当 :審査管理課 審査調整官 坂西(内線2740)第
二 8月
一
物学 的製斉1 基準 の 部 改正 について
担 当 : 審査管理 課 審 査調 整 官 坂西 ( 内線 2 7 4 0 ) 第
二8月
25 生
(新聞発表用)
ゼ プ リオ ン水懸筋注2 5 m g シ リンジ
ゼ プ リオ ン水懸筋注 5 0 m g シリンジ
1
販 売 名
ゼプ リオ ン水懸筋注7 5 m g シリンジ
ゼ プ リオ ン水懸筋注 1 0 0 m g シリンジ
ゼ プ リオ ン水懸筋 注 1 5 0 m g シリンジ
2
一
3
申請 者 名
4
般 名
成 分 ・分 量
用 法 ・用 量
6
効能 。効果
パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テ ル
ヤ ンセ ンフ ァーマ株 式会社
ゼ プ リオ ン水懸筋注 25mgシ リンジ
[1シ リンジ 中 パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テル 39 mg(パ リペ リ ドン と
して 25 mg)含 有 ]
ゼ プ リオ ン水懸筋注 50mgシ リンジ
[1シ リンジ 中 パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エス テル 78 mg(パ リペ リ ドン と
して 50 mg)含 有 ]
ゼプ リオ ン水懸筋注 75mgシ リンジ
リペ リ ドン と
[1シ リンジ 中 パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テ ル H7mg(パ
して 75 mg)含 有 ]
ゼ プ リオ ン水懸筋注 100mgシ リンジ
[1シ リンジ 中 パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テル 156 mg(パ リペ リ ドン
として 100 mg)含 有 ]
ゼプ リオ ン水懸筋注 150mgシ リンジ
[1シ リンジ 中 パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テル 234 mg(パ リペ リ ドン
として 150 mg)含 有]
1 週後 に2 回 日1 0 0 m g を三
通 常、成人 にはパ リペ リ ドン と して初回 1 5 0 1 l g 、
角筋 内 に投 与す る。 そ の 後 は4 週 に1 回、 パ リペ リ ドン と して7 5 m g を三 角
筋又 は臀部筋 内 に投与す る。 なお 、患者 の 症状及 び忍容性 に応 じて 、 パ リ
ペ リ ドン として2 5 m g から1 5 0 m g の範 囲 で適 宜増減す るが、 増 量 は1 回あた
リパ リペ リ ドン と して5 0 m g を超 えない こと。
統合失調症
添付文書 ( 案) は別紙 の とお り。
7
備
考
本剤 は、ド パ ミン D 2 受 容体拮抗作用及 びセ ロ トニ ン 5 Ḧ T 2 A 受 容体拮抗作用
を有す る持効性 注射剤 であ る。
Ver3 70
雹
に
驚
曇
表
示
展
1記
墓
」
聖
墨
聾
璽
L司
警
男
浮
響
髪
卜
持効性抗精神病剤
ゼプリオン°
水懸筋注 25mgシ リンジ
°
ゼプリオン 水懸筋注 50mgシ リンジ
ゼプリオン°
水懸筋注 75mgシ リンジ
°
ゼプリオン 水懸筋注 100mgシリンジ
ゼプリオン°
水懸筋注 150mgシ リンジ(案)
XEPUON° Aqu●●●6 SuSpOnsion for IM IniOCtion
パ リペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液
*注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
i
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
本剤は持効性の筋肉内注射用プ レフ ィル ドシ リンジ製剤であ り、そ
れぞれ下記 に示す成分 ・分量 を含有す る
ゼブ リオ ン ゼプ リオン ゼプ リオ ン セア ツオ ン
水懸筋注
水懸筋注
水懸筋注
水懸筋注
25 mgシ
リ
リ 50 mgシ
リ 7 5 m g シリ 1 0 0 m g シ
ンジ
ンジ
ンジ
ンジ
販売名
成分 ・
含量
( 1 シリ
ンジ中)
′
ヾリペ リ ドンパル
ミチ ン酸 エステル
( パリペ ソ ドン と
して)
(25m3)
(50 mg)
(75m3)
15
225
(100m3)
セプ リオ ン
水懸筋注
150 mg シ
リンジ
(150 mg)
薬液 量 ( m L )
ペ
な お、患者 の症状及 び忍容性 に応 じて、パ リ リ ドンとして 25
1 号
1 血
1 項
14)本
￨ で
1 製
: な
￨ す
1 分
16)本
￨ は
1 量
プ )7)hf:TT看
暑写禁 洒 :ぜ :課 昂 房;混 繁蓮たぜ
慎重投与」、「
薬物動態」の
中濃度 が上昇す るおそれがある (「
参照)。
]
剤 の活性本体はパ リペ リドン (リスペ リドンの活性代謝物)
あるため、本剤 とパ ソペ リ ドン又は リスペ リ ドンを含有す る
剤 との併用 については、避 けることが望ま しい。症状の急激
悪化等 によ リパ リペ リ ドン又は リスペ リドン経 口製剤 を併用
る場合 は、漫然 と併用 しない こと。
の持効性注射剤 か ら本剤 に切 り替 える場合 は、薬剤 の薬物動
を考慮 して投与時期、投与量に十分注意 し、患者の症状 を十
に観察す ること (「
薬物動態」 の項参照)。
剤 を用法 ・用量 どお りに投与できず投与間隔が空 いた場合 に
、再開にあた り、本剤 の薬物動態 を考慮 して投与時期、投与
に十分注意 し、患者 の症状 を十分に観察す ること(「
薬物動態」
項参照)。
剤 は持効性製剤 であることか ら、投与中止後 も患者 の症状 を
薬物動
重 に観察 し、副作用等 の発現 に十分に注意す ること (「
￨ の
17)本
1 慎
t___聾 」
_2ニ タ」
や P_______一
――――――一一一―一一―一‐
使用上の注意】
【
?2V3-/V
︲
ＯШつ
一
熙水 リン酸 一 水 素
ナ トリウム
リン酸 二水 素ナ ト
リウムー 水和物
￨
15)他
: 態
組成 ・性状】
【
＞
中
ω
魏
ジ
］
ン
めあ一︶す ∞Ｎ︲∞０■︺︶ＯＮ ´卜 ０ ′﹂ヽい００ヾ０∞０〇一Ь ０００ ´００＞ ШＯ
1)昏 睡状態 の患者 [昏睡状態 を悪化 させ るおそれがある。]
2)バ ル ビツール酸誘導体等 の 中枢神経抑制剤 の強 い影響下にある
患者 [中枢神経抑制作用 が増強 され ることがある。]
3)ア ドレナ リン、クロザ ピンを投与 中の患者 [「
相互作用」の項参
照]
4)本 剤 の成分、パ ソペ ツ ドン及び リスペ リ ドンに対 し過敏症 の既
往歴 のある患者
5)中 等度 か ら重度の腎機能障害患者 (クレアチ ニ ン ・ク リアラ ン
ス 50 mL/分
未満)[本剤 の排泄が遅延 し血中濃度が上昇す るおそ
れがある (「
薬物動態」 の項参照)。
]
ド
び[』を三孫薇 は臀部筋内に投写する:
リスリ ジこじぞЬ
'く
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す ること)
1)心 ・血管系疾患、低 血圧又はそれ らの疑いのある患者 [一過性
の血圧降下があ らわれ ることがある。コ
2)不 整脈 の既往歴 のある患者、先天性 QT延 長症候群 の患者又は
125
水 酸 化 ナ トリ ツ ム
色 ・性 状
自色 の懸 濁 液
浸透圧 比
約 1(生 理 食 塩 液 に対 す
QT延 長 を起 こす ことが知 られている薬剤 を投与中の患者 [本剤
の投与により QTが 延長す る可能性がある。コ
3)パ ー キンソン病又は レビー小体型認知症 の ある患者 E悪性症候
ι
七:
起 こ りやす くなる。また、錐体外路症状
群 (Syndrome malll)が
の悪 化 に加 えて、錯乱、意識 レベル の低下、転倒 を伴 う体位不
【
効能 。効果】
安定等 の症状が発現す るおそれがある。コ
4)て んかん等の痙攣性疾患又は これ らの既往歴 のある患者 E痙攣
閾値 を低下 させ るおそれ がある。]
統合失調症
用法 ・用量】
【
通常、成人にはパ ソペ ソ ドンとして初回 150 mg、1週 後 に 2回 目
100 mgを 三角筋内に投与す る。その後は 4週 に 1回 、パ リペ リ ド
ンとして 75 1ngを
三 角筋又 は臀部筋内に投与す る。なお、患者 の症
状及び忍容性 に応 じて、パ リペ リ ドンとして 25 mgか ら 150 mgの
範囲で適宜増減す るが、増量は 1回 あた リパ リペ リ ドン として 50
mgを 超 えない こと。
1)本 剤 は三角筋又 は臀部筋内のみに投与 し、静脈 内には絶対に投
与 しない こと。
2 ) 本 剤投与 の際には、以下 の表 に従 った注射針 を用 いること。[ 適
t J J なI l l L 濃
甲 度 が 得 られ な い お そ れ が あ る
三 角 筋 内 体重 90 kg未満 の場合 :23G、針 の長 さ 1イ ンチ (25 mm)
へ 投与時 体重 90 kg以上 の場合 :22G、針 の長 さ 1%イ ンチ (38 mm)
臀 部 筋 内 22G、 ￡十の 長 さ 1%イ ン チ (38 mm)
へ 投与時
、
蠅回
能障害患者 (ク レアチ ニ ン ・ク リア ラ ンス 50 mL/分以
上 80 mL/分
未満)に は、パ ソペ リ ドンとして初回 100 mg、
後 に 2回 目75 mgを三角筋内に投与す る。その後 は 4週 に
5)自 殺企図 の既往及 び 自殺念慮 を有す る患者 E症状 を悪化 させ る
おそれがある。コ
6)肝 障害 のある患者 [肝障害を悪化 させ るおそれがある。]
用法 ・用量に関連す る使用上の
7)軽 度 の腎機 能障害 のあ る患者 [「
注意J、 「
薬物動態」 の項参照]
8)糖 尿病又はそ の既往歴 のある患者、あるいは糖尿病 の家族歴 、
高血糖、肥満等 の糖尿病 の危険因子 を有す る患者 [血糖値が上
重要な基本的注意」、「
重大な副作用」の項
昇す ることがある (「
参照)。
]
9)高 齢者 [「
薬物動態」 の項参照]
高齢者 へ の投与」、 「
10)小 児 [「
小児等 へ の投与」 の項参照]
H)薬 物過敏症 の患者
12)脱 水 ・栄養不良状態等 を伴 う身体的疲弊 の ある患者 [悪性症候
群が起 こ りやすい。]
Ver3 70
薬剤名 等
ア ドレナ リン
ボス ミン
クロザピン
クロザ リル
ア ドレナ リンの作用 を逆転 させ 、血 ア ドレナ リンはア ドレ
ナ リン作動性 α、β受容
圧 降下を起 こす ことがある。
体 の刺激剤 であ り、本剤
の α受容体遮 断作用 に
よ り β 受容体刺激作用
が優位 とな り、血圧 降下
作用が増強 され る。
ク ロザ ピンは原則単剤 で使用 し、他 本剤 が血中から消失す
の抗精神病薬 とは併用 しない こ と るまでに時間を要する。
とされ てい る。本剤 は半減期が長い
ため、本剤 が体内か ら消失す るまで
ク ロザ ピンを投与 しない こと。
2)併 用 注 意 (併用 に 注 意 す る こ
薬剤名 等
中枢神経抑制剤 (パルビ 相互 に作用 を増 強す る こ 本剤及 び これ らの薬剤 の
とがあるので、減量す るな 中枢 神 経 抑 制 作 用 に よ
ツール酸誘導体等)
ドパ ミン作動栗
降圧薬
アル コール
カル バマゼ ピン ]
ど慎重 に投与す ること。
る。
相互 に作 用 を減 弱す る こ 本剤 は ドパ ミン遮断作用
とがある。
を有 してい ることか ら、
ドパ ミン作動性神経 にお
いて作用 が拮抗す る可能
性 がある。
降圧作用 が増強する こと 本剤及び これ らの薬剤 の
降圧作用 による.
がある。
相互に作用 を増強す るこ アル コール は中枢神経抑
制作用 を有す る。
とがある。
本剤 の血 中濃 度 が低 下す 本 剤 の 排 泄 、 代 謝 を促 進
し、 吸 収 を低 下 させ る可
ることが ある。
能 性 が あ る。
4.副 作用
承認時までの国内探索的試験、国際共同二重盲検 比較試験及び国内
長期投与試験 における安全性評価対象例 492例 (日本人 410例 を含
む)中 353例 (717%)に 副作用が認 め られた。そ の主な ものは、
高 プ ロラクチン血症 136例 (276%)、注射部位疼痛 72例 (146%)、
注射部位硬結 52例 (106%)、 不眠症 32例 (65%)、 精神症状 31
711(63%)、 アカシジア 27例 (55%)で あつた。
1)重 大な副作用
(1)悪 性症候群 (Syndrome malin)(頻度不明)注 D:無 動織黙、
強度 の筋強剛、味下困難、頻脈、血圧 の変動、発汗等が発現
し、それに引き続 き発熱がみ られ る場合 は、投与を中止 し、
体冷却、水分補給等 の全身管理 とともに適切 な処置 を行 うこ
と。本症発症時には、白血球の増加や血清 CK(CPK)の 上昇
がみ られ ることが多 く、また、 ミオグ ロビン尿 を伴 う腎機能
の低下がみ られ ることがある。 なお、高熱が持続 し、意識障
害、呼吸困難 、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へ と移行 し、
死亡す ることがある。
1):長
(2)運 発性 ジスキネ ジア (頻度不明)注
期投与によ り、日周
部等 の不 随意運動 があ らわれ 、投与 中止 後 も持続す ることが
ある。
(3)麻痺性イ レウス (頻度不明)注 0:腸 管麻痺 (食欲不振、悪心 ・
嘔 吐、著 しい便秘、腹部の膨満 あるい は弛緩及び腸内容物 の
うつ滞等 の症状)を 来 し、麻痺性イ レウスに移行す ることが
あるので、腸管麻痺 があ らわれた場合 には、投与を中止す る
な ど適切な処置 を行 うこ と。 なお、本剤 は動物実験 (イヌ)
で制吐作用 を有す ることか ら、悪心 ・0日吐を不顕性化す る可
能性 があるので注意す ること。
(4)抗利尿 ホルモ ン不適合分泌症候群 (ShDH)(頻 度不明)注 0:
低ナ トリウム血症、低浸透圧血症、尿 中ナ トリウム排泄量 の
増カロ、高張尿、痙攣、意識障害等 を伴 う抗利尿 ホル モン不適
合分泌症候群 (SIADH)が あ らわれ ることがある。
1):AST(GOT)、
(5)肝 機能障害 (1.8%)、黄疸 (頻度不明)注
―
ALT(GPT)、 γ
GTPの 上昇等 を伴 う肝機能障害、黄疸 があ ら
われ ることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認 め られ
た場合 には、投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(6)横 紋筋融解症 (頻度不明)注 0:筋 肉痛、脱力感、CK(CPK)
上昇、血中及び尿 中 ミオグロビン上昇 を特徴 とす る横紋筋融
解症 があ らわれ ることがあるので、異常が認 め られた場合に
は投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。また、横紋筋融解
症 による急性腎不全 の発症 に注意す ること。
(7)不 整脈 :不整脈 (02%)、 心房細動 (02%)、 心室性期外収縮
(06%)等 があ らわれ ることがあるので、このよ うな場合 に
は投与を中止す るな ど、適切 な処置を行 うこと。
(8)脳 血管障害 (頻度不明)口 ):脳 血管障害があ らわれ ることが
あるので、異常が認 め られた場合 には投与を中止す るな ど、
適切 な処置 を行 うこと。
(9)高 血糖 (0.4%)、糖尿病性 ケ トアシ ドー シス 、糖尿病性昏睡
(頻度不明)注 ⇒:高血糖や糖尿病 の悪化があ らわれ、糖尿病
性 ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏睡 に至 ることがあるので、
本剤投与中は、 日渇、多飲、多尿、頻尿等 の症状 の発現 に注
意す るとともに、血糖値 の測定を行 うな ど十分 な観察 を行 い、
異常が認め られた場合 には、投与を中止 し、イ ンス リン製剤
の投与等 の適切 な処置 を行 うこと。 E「
慎重投与」、 「
重要な基
本的注意」の項参照]
(10)低 血糖 (頻度不明)注 0:低 血糖があ らわれ ることがあるの
で、脱力感 、倦怠感 、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等 の低血
糖症状 が認 め られた場合 には、投与 を中止 し適切な処置 を行
重要な基本的注意」の項参照]
うこと。 E「
(11)無 顆粒球症、 自血球減少 (頻度不明)注 0:無 顆粒球症、 白
血球減少があ らわれ ることがあるので、観察 を十分 に行い、
異常が認 め られた場合 には投与 を中止す るな ど適切 な処置を
行 うこと。
(12)肺 塞栓症、深部静脈血栓症 (頻度不明)注 0:抗 精神病薬 に
おいて、肺塞栓症、静脈 血栓症等 の血栓塞栓症が報告 されて
い るので、観察 を十分 に行い、息切れ、胸痛、四肢 の疼痛、
浮腫等が認 め られた場合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処
重要な基本的注意」 の項参照]
置 を行 うこと。 [「
(13)持 続勃起症 (頻度不明)注 0:α 交感神経遮断作用に基づ く
持続勃起症 があ らわれ ることがあるので、 このよ うな場合 に
は適切 な処置を行 うこと。
2)そ の他 の副作用
5°
/0以上
1∼5i1/0
未満
1°
/o未満
感染症及び
寄生虫症
鼻咽頭炎
良性、悪性
及び群細不
明の新生物
脂肪腫
菫D
頻度不明
気道感染 、肺炎、咽頭炎 、
鼻炎 、腟感染、皮膚真菌感
染、 自癬感染
Ｏ Шつ
０〇一゛ｒ ∞外 ∞０︲ｏ ︶ＯＮ ´卜 “ ´一マい０●●一∞０００Ж︶
０●０ ´００＞ШＯ 一
重要な基本的注意
本剤 は持効性製剤であ り、直 ちに薬物 を体外 に排除す る方法が
ないため、本剤 を投与す る場合 は、予 めその必要性 について十
分に検討 し、副作用 の予 防、副作用発現時 の処置、過量投与等
用法 ・用量に関連す る使用上 の
について十分留意す ること。 [「
注意」、 「
過量投与Jの 項参照]
副作用」、 「
過去に経 ロパ リペ リ ドン又は リスペ リ ドンでの治療経験 がない
場合 には、まず、経 ロパ リペ リ ドン又は経 ロリスペ リ ドン製剤
を投与 し、忍容性 があることを確認 した後、本剤 を投与す るこ
と。
増量 が必要な場合 には、本剤 が持効性製剤 であることを考慮 し
て、患者の症状 を十分観察 しなが ら慎重 に増量す ること。
投与初期、再投与時、増量時 に α交感神 経遮断作用 に基づ く起
立性低血圧 があ らわれ ることがあるので、低血圧 があ らわれた
場合 は減量等、適切な処置 を行 うこと。
5 ) 眠気、注意力 ・集 中力 ・反射運動能力等 の低下が起 こることが
あるので、本剤投与 中の患者 には 自動車の運転等危険 を伴 う機
械 の操作に従事 させ ない よ う注意す ること。
6) 興奮、誇大性 、敵意等 の陽性症状 を悪化 させ る可能性があるの
で観察を十分 に行い、悪化 がみ られた場合 には他の治療法 に切
り替えるな ど適切 な処置 を行 うこと。
本剤 の投与によ り、高血糖や糖尿病の悪化があ らわれ、糖尿病
性 ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏睡に至 ることがあるので、本
剤投与中は、 日渇、多飲 、多尿、頻尿等 の症状 の発現 に注意す
るとともに、特に糖尿病又はその既往歴 あるいはその危険因子
を有す る患者 については、血糖値 の測定等 の観察 を十分に行 う
こと。 [「
重大な副作用」 の項参照]
慎重投与」、 「
低血糖があ らわれ ることがあるので、本剤投与中は、脱力感 、
倦怠感 、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等 の低血糖症状に注意す
重大
るとともに、血糖値 の測定等 の観察 を十分 に行 うこと。 [「
な副作用」 の項参照]
本剤 の投与に際 し、あ らか じめ上記 7)及 び 8)の 副作用が発現
す る場合がある ことを、患者及びそ の家族 に十分 に説明 し、高
血糖症状 (口渇、多飲、多尿、頻尿等)、低血糖症状 (脱力感 、
倦怠感 、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等)に 注意 し、 このよ う
な症状があ らわれた場合 には、医師の診察 を受 けるよ う指導す
ること。 E「
重大な副作用」 の項参照]
慎重投与」、 「
10)抗 精神病薬 において、肺塞栓症、静脈血栓症等 の血栓塞栓症 が
報告 されてい るので、不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等
の危 険因子 を有す る患者 に投 与す る場合 には注意す るこ と。
重大な副作用」 の項参照]
[「
3.相 互作用
1)併 用禁忌 (併用 しないこと)
Ver3 70
血液及び リ
ンパ系障害
1 ∼5 0 / 0
柿
球加
血増
白数
50/0以上
免疫系障害
1°
/。
X満
注D
頻度不 明
好酸球数増加 、ヘ 貧 血、ヘ マ トク リッ ト減
モ グロビン減少 少 、膊腫 、血小板数増加 、
好塩基球数増加 、血 中鉄減
少、好 中球百分率増加 、好
酸球百分率増加 、リンパ 球
数増加
アナ フ ィラキ シー反応 七″
過敏 症
季節性 ア レル ギー
内分泌障害 高プ ロラ
クチ ン血
症
代謝及び栄
菱障害
賞欲 減
多飲症 、高脂 血
低ナ トワウム血症、食欲不
退 、トリ 症 、糖尿病、食欲 振 、過食 、電解質失調 、高
グ リセ
九進 、血 中ブ ドウ コ レステ ロール血症 、低蛋
糖増加、血 中 コ レ 白血症、総蛋 白減少、血 中
ステ ロー ル増加 電解 質異常、血 中イ ンス リ
ン増加 、イ ンス リン Cペ プ
チ ド増カロ
介 眠 狂 、
不安、統 攻撃性、幻聴、妄 悪夢、睡眠障害、 リビ ドー
精神 暉吾
精神症状 合失調 想 、自殺念慮 、激 減退、セル フケア障害、 自
症の悪 越 、自殺既遂、抑 傷行動、 自殺企図
うつ 気分、幻党、
化
初期不眠症、被害
妄想 、落 ち着 きの
な さ、身体妄想
神経系障害 アカ シジ 錐体外 痙攣 、パ ー キンソ 失神 、パ ー キンソン歩行 、
ア
路障害、 ニズム、傾 眠、浮 てんかん、健忘、精神的機
振戦、頭 動性 めまい、体位 能障害、末梢性 ニ ュー ロパ
痛、ジス 性 めまい、ジスキ シー 、筋緊張売進 、大発作
トニー ネ ジア 、感党鈍 痙攣、嗜眠、運動過多、後
麻 、鎮静 、運動緩 弓反張、会話 障害 (舌の麻
慢 、構語障害、構 痺等)
音障害、頭部動揺
l艮
眼球回転運動、霧 結膜炎、注視麻厚 、眼部不
障害
ネ
景
快感 、眼精疲 労
回転性 めまし
耳痛 、 耳鳴、耳管障害
耳及び迷路
50/0以上
臨床検査
1 ∼5 %
菫1)
10/。
未満
頻度不 明
締
体重増 C K ( C P K ) 増力日、血 血 中尿酸増加 、血 中尿素減
加 、体重 圧低 下、血圧 上 少、血 中ク レアチ ニン増
減少
昇、尿糖陽性、グ カロ、尿 中 ウロビ リン陽性
リコヘ モ グ ロビ
ン増加
転倒
傷害、中毒
及び処置合
艤
か っ た が 外 国 臨 床試 験 又 は市 販
注 1)本 剤の国内臨床
後において認 められた副作用、並びにパ リペ リドン徐放錠で認められ、
国内でも発生が予演1される副作用を頻度不明とした。
注 2)海 外市販後において、過去に経 ロパ リペ リドン又は経 ロリスペ リドン
で忍容性が確認 された患者に本剤を投与 した後に、アナフィラキシー
反応を起 こした症例が報告されている。
リ ド増
カロ
● Шつ
めあ一，一 ∞ヽ ∞０︲０ すＯＮ ´卜 め ´﹂
●一一０，●一〇０● ５ ０〇一 ´一０＞ ШＯ 一
障害
い臓障害
徐脈 、上室性期外
収縮 、右脚 プ ロ ッ
ク、動悸、洞性頻
脈 、心電図 QT延
長
洞性徐脈 、頻脈、洞性 不整
房室 プ ロ ック、心電 図
aFFK、
異常、左脚 ブ ロ ック、心電
図 QT補 正間隔延長、心拍
数増加
起 立 性 低 血 圧 、高 低血圧 、虚血
血管障害
血圧
誤帷、咳嗽、咽喉 鼻閉、鼻 出血、誤廉性肺炎 、
頭疼痛
間質性肺疾患
呼吸器、胸
郭及び縦隔
瞳客
口腸障害
肝胆道系障
害
筋骨格系及
び結合組織
障害
腎及び尿路
障害
疹疹疹
発湿汗
皮膚及び皮
下組織障害
1颯
吐、県 卜障吾、 鼓腸 、舌腫脹 、 口唇炎、胃
腹部不快感 、上腹 不快感 、下腹部痛、逆流性
部痛、 国内乾燥、 食道炎、胃腸障害、胃潰瘍、
腹痛 、胃炎、歯 肉 痔核 、腸管虚血、顔歯 、 日
内炎 、舌痛
炎、歯痛
ALT(CP 血 中 ビ リル ビン 脂肪肝
T)増カロ、 増カロ、Al‐
P増 カロ、
GTP
γ‐
A S T ( G O T ) 増加 、
増カロ
肝機能検査異常、
L D H 増 カロ
そ う痒症、 皮膚乾燥 、脂漏性皮膚炎、
ざ麿、紅色 血管浮腫、皮膚炎、顔面感
覚鈍麻、皮膚剥脱、寝汗、
逆む け、全身性奪麻疹
筋固縮 、筋骨格
関節痛、筋痙縮 、関節周 囲
痛 、四肢痛、背部 炎、椎 間板突 出、筋痛、筋
痛 、頚部痛、筋骨 拘縮 、斜頚
格硬直
尿潜血 フ「尿 困 難 、伸 桂 囚
便秘、悪
心、下
痢、流涎
過多
性 膀 洸 、頻 尿 、尿
失禁 、尿 閉、蛋 白
尿
生殖系及び
不規則月経、無月 女性化乳房 、乳房分泌 、予L
経、手し
乳房障害
汁漏 出症、 房痛 、前 立腺炎
月経困難症、射精
障害、性機能不
全 、勃起不全
回渇、無力症、体温低下、
全身障害及 注射部位 注射部 注射部位 そ う痒
び投与局所 疼痛 、注 位腫脹 、 感 、倦怠感 、疲労、 体温上昇、薬剤離脱症候
射部位硬 注射部 注射部位炎症、発 群、低体温、易刺激性、不
様態
結
位紅斑、 熱、胸部不快感 、 快感、末梢性浮腫
注射部 注射部位血腫、浮
位熱感 腫
5.高 齢者 へ の投 与
一 に高齢者 では腎機 能 が低 下 してい る可能性 が あ るこ とか ら、患
般
用 法 ・用 量 に関連
者 の状 態 を観 察 しなが ら慎重 に投 与す る こ と。[「
薬物動態 」 の項参 照]
す る使用 上 の 注意 J、 「
6.妊 婦 、産婦 、授 乳 婦等 へ の 投与
1)妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 には、治療 上 の 有益性
が危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 にの み投与す る こ と。[妊娠
中 の 投 与 に関す る安全性 は確 立 してい な い 。妊娠 後期 に抗精神
病薬 が投与 されて いる場合、新生児 に哺乳障害、傾眠、呼吸障
害、振戦、筋緊 張低下、易刺激性等 の離脱症状や錐体外路症状
があ らわれた との報告がある。]
2)授 手L中の婦人に投与す る場合 には、授乳 を中止 させ ること。[ヒ
トで乳汁移行が認 め られてい る 。。]
7.小 児等 へ の投与
低出生体重児、新生児、予L児、幼児又は小児に対す る安全性 は確立
していない (使用経験 がない)。
8.過 量投与
徴候、症状 :
過量投与に よ り起 こる可能性がある徴候 、症状は、本剤 の作用
が過剰 に発現 した ものであ り、傾眠、鎮静、頻脈、低血圧、QT
延長、錐体外路症状等 である。 また 、経 ロパ リペ リ ドンの過量
投与で トルサー ド ・ド ・ポアン、心室細動 の報告 もある。
処置 :
特別 な解毒剤 はないので、症状 に対 して一般的な対症療法を行
うこと。必要 に応 じて、気道 を確保 し、酸素の供給及 び換気 を
十分に行 うこと。不整脈検 出 のための継続的な心 ・血 管系 のモ
ニ タ リングを速や かに開始す ること。処置 に際 してはヽ本剤 が
持効性製剤である ことを考慮 し、患者 が回復す るまで十分観察
す ること。
9.適 用上 の注意
投与時
(1)本 剤 の使用にあたつては、取扱い方法 を熱読す ること。
(2)他 の注射液 と混合又は希釈 して使用 しない こと。投与直前 に
十分振盪 し、確実に懸濁 させ ること。
(3)三 角筋又は臀部筋 内のみに投与す ること。他の筋肉内、静脈
内、皮下に投与 しない こと。
一
(4)注 射部位 は毎回左右交互 とし、同 部位 へ の反復注射 は行わ
こと
ない
。
(5)選 択 した三角筋又は臀部筋内に深 く垂直に刺入 し、シ リンジ
内の全量をゆつくり投与す ること。
(6)注 射部位 をもまないよ うに患者 に指示す ること。
(7)注 射部位 に疼痛、硬結 をみ ることがある。
10,そ の他 の注意
1)他 の抗精神病薬 による治療 中、原因不明 の突然死 が報告 されて
い る。
2)外 国で実施 され た認知症 に関連 した精神病症状 (承認外効能 ・
効果)を 有す る高齢患者 を対象 とした 17の 臨床試験 において、
類薬 の非定型抗精神病薬投 与群 はプラセボ投与群 と比較 して死
亡率が 16∼ 17倍 高 かった との報告がある。 なお、本剤 との関
連性 について は検討 されてお らず、明確 ではない。 また、外国
での疫学調査 において、定型抗精神病薬 も非定型抗精神病薬 と
同様 に死亡率の上昇 に関与す るとの報告がある。
3)αlア ドレナ リン拮抗作用 の ある薬剤 を投与 された患者 において、
白内障手術 中に術 中虹彩緊張低下症候群が報告 されてい る。術
中 ・術後 に、眼合併症 を生 じる可能性 があるので、術前 に眼科
医に本剤投与歴 について伝 えるよ う指導す ること。
4)動 物試験 (イヌ)で 制吐作用 を有す ることが報告 されているこ
とか ら、他の薬剤 に基づ く中毒、腸 閉塞、脳腫瘍等 による1風吐
症状 を不顕性化す る可能性がある。
5)本 剤 を 10、30及 び 60 myky月 で lヵ 月に 1回 、ラッ トに 24ヵ
Ver3 70
【
薬物動態】
1.吸収 ・血 中濃度
筋肉内投与 されたパ リペ リドンパル ミチン酸エステル は、投与部位
で溶解 し、活性本体のパ リペ リ ドンに加水分解 された後、パ リベ リ
ドンとして全身循環 に移行 し、組織 へ分布す る。なお、統合失調症
患者 に本剤 を単回及び反復筋 肉内投与 した ときのパ リペ リ ドンパ
ル ミチ ン酸 エステル の血 漿中濃度 はほ とん どの採血時点で定量下
限未満であった。
1)単 回投与 。
統合失調症患者 に本剤 をパ リペ ツ ドンとして 25、50及 び 150 mg臀
部筋 内に単回投与 した ときの血漿 中パ リペ リ ドン濃度 は緩や かに
上昇 し、投与 H∼ 18日 後 に C略 に達 した後、緩や かに低 下 し、最
終測定時 の投与後 126日において も定量可能であつた。
-25mg ll=8)
H}50 mg(n‐
7 ∼9 )
０■ Ｓ ｅ 楓 集 子黎 僣
-150 mg(n‐ 9)
0
28
56
84
与後 の時 間
(日)
H2投
統合失濶症患者の臀部筋内に単回投与したときの
血漿中パ ソベ リドン濃度推移 (平均値+S.D.)
統合失調症患者の臀部筋内に単回投与 したときの血漿中パ ソペ リドンの薬
物動態パ ラメー
Cmax
投 与量
251■
lg
rn‐
8)
50 mg
150 mg
)(dり
tmaヾ
)
AUC∞
“2(day)
368■226
160
250)
(40‐
5713■2829
472±468
794■ 664
110
40-422
9198■4764
447■ 216
172■ 995
180
40-280)
20861■9960
497■ 226
範 囲)
(外国人 における成績)0
統合失調症患者 に本剤 をパ リペ リ ドンとして 25∼150 mg三角筋内
は、臀部筋内投与
に単回投与 した ときの血漿中パ リペ リドンの Cma、
時 と比 し、平均で 28%高 値であった。AUC∞は用量に比例 して増カロ
25∼
49
の増カロは用量比 より低かった。
したが、
75 mg以上でCma、
1/.lま
日の範囲であった。
統合失調症患者の三角筋又は臀部筋内に単回投与 したときの血漿中パ リペ
2)反 復投与
統合失調症患者 に本剤 をパ リペ リ ドンとして初回 150 mg、
1週 後 に
2回 目 100 mgを三角筋内投与 し、その後、4週 間隔で 75 mgを 2回
三角筋又 は臀部筋内に投与 した とき、2回 日以降 の トラフ値及び最
終投与後 4週 で血漿中パ リペ リドン濃度は同程度であった つ。
︹﹁ヽこ拠 嘔 薔寒選
月間筋肉内投与 したがん原性試験 において、雌 では 10 mνkg/
月以上で、雄では 30 mg/kg/月
以上で乳腺腫 瘍 の発生頻度 の上昇
が報告 されている。また、パ リペ リ ドンは リスペ リ ドンの主活
で
性代謝物であ り、 リスペ リ ドンを 063、25及 び 10 mg/kg/日
マ ウス に 18ヵ 月間、ラッ トに 25カ 月間経 口投与 したがん原性
試験 において、063 mg/kg/日
以上で乳腺腫瘍 (マウス、ラッ ト)、
25 mg/kg/日
以上で下垂体腫瘍 (マウス)及 び膵臓 内分泌部腫瘍
(ラッ ト)の 発生頻度 の上昇 が報告 されている。 これ らの所見
は、プ ロラクチ ンに関連 した変化 として、げつ歯類ではよく知
られてい る めヽつ。
0
7
本剤投 与 ↑ ↑
14
21
↑
35
63
の時 間
(日)
9 1 投 与後
↑
統合失調症患者に初回 150 mg、1週後に 2回 目100 mgを三角筋内投与し、
その後、4週 間隔で 75 mgを 2回 三角筋又は臀部筋内に投与したときの血漿
中パ リペ リドン濃度 (中央値士四分位範囲)
注)本 剤投与間隔における血漿中パ リペ リドン濃度を頻回測定しなかっ
たことから、時点表記のみとした。
3)腎 機能障害に よる影響 (外国人 における成績)
1795例 の外国人統合失調症患者 の成績 を対象 として母集団薬物動
態解析 を実施 し、構築 され た血漿 中パ ソペ リ ドン濃度推移 に関す る
モデル にお いて、CL/Fの 共変量 としてク レアチニ ンク リアランス
(CLげ)が 同定 された。軽度腎機能障害患者 (CLcr:50 mL/分 以上
80 mLノ分未満)で は正常腎機能患者 (CLcr:80 mLノ分以 上)と 比較
して CL/Fが 16%低 下 し、AUCτ が 190/。
増加す ると推定 された こと
か ら、軽度 腎機 能障害患者 では用量調節 の必 要性 が示唆 され た。
慎重投与」 の項参照]
E「
(外国人 におけるパ リペ リ ドン徐放錠の成績)め
種 々の程度 の腎機能障害患者 にパ リペ リ ドン徐放錠 3 mgを 単回経
口投与 した とき、腎機能の低 下に伴 い 、健康成人 と比較 して CL/F
に軽度障害で 32%、 中等度障害で 64%、 重度障害で 71%の 低下が
認 め られた。
4)肝 機能障害に よる影響 "(外 国人における経 ロパ リペ リ ドン製
剤 の成績)
Pughス コア 7∼9)に パ リペ リ ドン
中等度肝機能障害患者 (ChJd―
lmg(液 剤)を 単回経 口投与 した とき、肝機能の低下に伴い、健康
成人 と比較 して C… 及び AUCに はそれぞれ 35%及 び 27%低 下 したが、
非結合型濃度は同程度であった。なお、重度 の肝機能障害患者 にお
ける検討 はなされていない。
5)高 齢者 における薬物動態 m)(外 国人 におけるパ リペ リ ドン徐放
錠 の成績)
健康成人及び健康高齢者 を対象に、パ リペ リドン徐放錠 3mgを 単
回経 口投与及び 1日 1回 7日 間反復経 口投与 した とき、健康成人 と
比較 して、健康高齢者では cmax及び AUCが それぞれ 9∼20%及 び
24∼34%増 加 した。
2.分 布 0
ヒ ト血漿蛋 白結合率 :パ リペ リドン 732%(′ ″vjr70、
平衡透析法、
50∼250 ng/mL)
― タ
投与量
Cmax
rnO/mI、
)(day)
tma∫
AUC∞
`ng h/mIヽ
117・
(day)
三 角 筋 内投 与
25 mg
50 mg
=23)
(■
00 mg
50 mg
n=21)
588± 231
104■623
130
40‐
350)
130
60'7
4+t942')
h)
25.5+10.2
11800■
4579・)
3 3 . 3 + 1 6 . i6l
134■ 782
125
560)
40‐
d)
20069+7778
45.'7+t6.t
")
292■ 118
140
41‐480)
36883+l1095"l
380■ 106`
489■210
160
40-552
5308■1850・
271■151C)
782■ 328
134
(60-410)
4
10556+2039
")
34.1+t4.3
126■704
141
620ヽ
`60‐
19674■8478C)
406■ 104`
304t519287 ")
q
47.5+19.8
臀部筋内投与
25111g
50 mg
(n:24\
100 mg
150 mg
(n‐24)
179■ 952
170
40‐759)
a): 中央値 (範囲), b)in=20, c):n‐ 18, d):n‐16, c)in=19
3.代 謝
パ リペ リ ドンパル ミチン酸エステル :主にセ リンエステ ラーゼによ
り、パ リペ リドンに加水分解 され る 1つ
。
パ リペ リ ドン :ヒ ト肝試料 を用 いた ,″ッ
プ
"試 験成績 よ り、肝での
1つ
代謝は低 い と推定 された 。
代謝酵素 (チ トク ロー ム P450)の 分子種 :CYP3A4及 び CYP2D6
でわずかに代謝 され る 14。
4.排 泄 (外国人における経 ロパ リペ リ ドン製剤 での成績)151
HC―
パ リペ リ ドン l mg経 口液剤 を単回投与 した とき、
健康成人に
投与後 7日 までに投与放射能 の約 80%が 尿 中に、約 H%が 糞便 中に
排泄 され た。また、尿 中に排泄 された未変化体は投与量 の約 59%で
あつた。
5.相 互作用 (外国人におけるパ リペ リ ドン徐放錠での成績)
<カ ルバマゼ ピン>1)
統合失調症又は双極 I型 障害患者 64例 に CYP3A4及 び p―
糖たん 白
誘導作用 を有す るカル バマゼ ピン (400mg/日反復投与)と パ リペ リ
8
守
9
寺
9
=
S
Ver3 70
ドン徐放錠 (6ng/日反復投与)を 21日 間併用 した とき、パ リペ ソ
ドンの Cm.、
び 366%減 少 した。
ss及び AUCではそれぞれ 3750/0及
<パ ロキセチン >“)
健康成人男性 60例 に CY"D6阻
害作用 を有す るパ ロキセチ ン
(20my日 反復投 与)と パ リペ リドン徐放錠 (3mg単 回投与)を 併
カロした。
用 した とき、パ リペ リドンの AUC∞ は 16480/0増
<ト リメ トプ リム>1つ
健康成人男性 30例 に有機カチオ ン トラ ンスポー ター阻害作用 を有
す る トリメ トプ リム (400mg/日反復投与)と パ リペ リ ドン徐放錠
(6mg単 回投与)を 併用 した とき、それぞれの薬剤 の薬物動態 に併
用の影響 は認 め られなか つた。
時 間 ( 週)
三角筋内投与し、
初回投与
初回/Day lに
本剤をパ リペ リドンとして 150 nlgを
5週 に3回 目75 mgを投与 し、その後 4週 間隔で
後 3週 に 2回 目 100 mg、
75 mgを投与 したときの推定血漿中パ リペ ツドン濃度
(線 :中央値、網掛け :90%予測区間、破線 :75 mgを 反復筋肉内投与した
ときの定常状態における Cm,xの 90%予測区間の上限及び定常状態における
Cmhの 90%予測区間の下限)
ー
② 初 回投 与後 、4 ∼7 週 ( 本シ ミュ レ シ ョンで は 5 週 ) に 2 回 目
パ リペ リ ドン として 1 0 0 m g を、そ の 1 週 後 に 3 回 目 1 0 0 m g を投
与 した とき、4 回 目投 与 まで に 7 5 m g 反復 投与 時 の 定常状態 と同
程度 の血 漿 中パ ソペ リ ドン濃度 が得 られ る と推 定 され た。
今■ ヽ こ 圏 癬 手 累 目
︵■ ヽ 目︶ 圏 燦 薔 黎 目 Ｃ ｅ 優 愚 忙
０中ＯＮ´卜 ●´寄 り００ヾ０∞０●Ｐ Ｏ●０●´ＯＱ′Ш● 一
ＯШつ
０， す一∞■ ∞０，
。 ００ ０ ” ５
。
５４ ２
３
１
6.母 集 団薬物動態解析結果 に基 づ くリスペ リ ドン持効性懸濁注射
液投与時 との曝露量 の比較
1795例 の外国人統合失調症患者 の成績 を対象 として母集団薬物動
態解析 を実施 し、構築 されたモデル を用いて、リスペ リ ドン持効性
懸濁注射液 を使用 してい る患者 に本剤 を投与 した ときの血 漿 中有
効成分濃度注)推 移 につい て検討 した。
リスペ リ ドン持効性懸濁注射液 25又 は 50 mgを 反復投与 してい る
統合失調症患者 に、最終投与の 2週 間後か ら、本剤 をパ リペ リ ドン
として 50又 は 100 mg、4週 間隔で反復投与 した とき、血漿 中有効
成分濃度注)は 同程度 に維持 され ると推定 された。
なお、リスペ リ ドン持効性懸濁注射液か ら本剤 に切 り替 えた場合 の
有効性及び安全性 は確認 されてい ない。
時 間 (週)
時間 ( 週)
リスペ リ ドン持効性懸 濁注射 液 50 mgを 反復投与 してい る統合失調症患者
に、最終投与の 2週 間後 か ら、本剤 をパ リベ リ ドン として 100 mg、4週 間隔
で反復投与 した ときの血漿 中有効成分濃度 tEl推
移 の推定値
(線 :中央 値 、網掛 け :90%予 測 区間)
注)血 漿 中有効成 分濃度 は、 リスペ ソ ドン持効性懸濁注射液投与時 は リ
スペ リ ドン及 びパ リペ リ ドンの血漿 中濃度 の合算 、本剤投与時 は血
漿 中パ リペ リ ドン濃度である。
③本剤 をパ リペ リ ドンとして初回 150 mg投 与後、7週 時 の推定血
漿中パ ソペ リ ドン濃度の中央値 は 75 ng/mL未満であつた。また、
初回投与後、7週 を超 えて (本シ ミュレー シ ョンでは 7週 )2回
そ の 1週後 に 3回 目 100
ロパ リペ リドンとして 150 mgを投与 し、
mgを 投与 した とき、4回 目投与までに 75 mg反 復投 与時の定常
状態 と同程度 の血 漿 中パ リペ リ ドン濃度が得 られ ると推 定 され
た。
貧 運 曾 ︶留 鼈 薔 寒 追
０ ００ ０ ら ５
０
５４ ２
３
１
7.母 集 団薬物動態解析結果 に基 づ く、投与間隔が空 いた場合 の投
与再開に関す る探索的検討
1795例 の外国人統合失調症患者 の成績 を対象 として母集団薬物動
態解析 を実施 し、構築 された血漿中パ リペ リドン濃度推移 に関す る
モデル を用いて、本剤の投与間隔が空いた場合 の投与再開 について
探索的な検討 を行 つた。
なお、以下に記載 された投与方法で本剤 を投与 した場合の有効性及
び安全性 は確認 されていない。
(1)初回投与後、2回 目投与まで の投与間隔が空いた場合 の投与再
開についてのシ ミュレー シ ョン
本剤 をパ リペ リ ドンとして初回 150 mg投与後、その 1週 後 に 2回
目 100 mgの投与ができず、投与間隔が空 いた後 に投与 した ときの
血 漿中パ リペ リ ドン濃度 をシ ミュ レー シ ョン した。
①初回投与後、4週 未満 (本シ ミュ レー シ ョンでは 3週 )に 2回 目
パ リペ リ ドンとして 100 mgを投与 し、5週 に 3回 日 75 mgを 投
与 した とき、2回 目の投与時期 に関係 な く、4回 目投与までに 75
mg反 復投与時 の定常状態 と同程度の血漿中パ リペ リ ドン濃度が
得 られ ると推定 された。
初回投与
本剤をパ リベ リドンとして 150 mgを初回/Day lに三角筋内投与し、
後 5週 に 2回 目 100 mg、その 1週 後に 100 mgを投与 し、その後 4週 間隔で
75 mgを投与 したときの推定血漿中パ リペ リドン濃度
(線 :中央値、綱掛け :90%予 測区間、破線 :75 mgを 反復筋内内投与した
ときの定常状態における Cm卜の 90%予 測区間の上限及び定常状態における
Cmぃの 90%予 all区
間の下限)
時 間 ( 週)
三角筋内投与し、
初回/Day lに
初回投与
本剤をバ リペ リドンとして150 mgを
、その 1週後に 100 mgを
投与し、その後 4週 間隔で
後 7週に2回 目150mし
75 mgを投与したときの推定血漿中パ リベ リドン濃度
(線:中央値、網掛け :90%予測区間、破線 :75 mgを反復筋肉内投与した
の 90%予測区間の上限及び定常状態における
ときの定常状態における Cma、
C柿nの 90%予演1区間の下限)
(2)定常状態到達後 に投与間隔が空 い た場合の投与再開につい ての
シ ミュレー シ ョン
本剤 を反復投与 し血 漿 中パ リペ リ ドン濃度 が定常状態 に達 してい
る ときに、投与間隔が空 いた後に投与 した場合の血漿中パ リペ リ ド
ン濃度 をシ ミュ レー シ ョンした。
Ver3 70
①定常状態到達後 に投与間隔が 4週 を超 えて 6週 以下空 いた後 (本
シ ミュレー シ ョンでは 6週 )に 、4週 間隔で投与 した とき、血漿
中パ リペ リ ドン濃度は、数週 の間、若干低値 に推移 した後、定常
状態 と同程度 に到達す る と推定 された。
00001、 共分散分析)。
的な有意差が認 め られた (pく
PANSS総
ス コ のベ ー ス ライ ンか らのZ
PANSS総
︵
日 ヽ こ 興 藤 薔寒 目
０
５
０ ０ “ ” ５
７ ３
１ ５
投与 群
例数
ベ ー スライン
ス コア
変化 量
ベー ス ライ )
最終評 価 時
プ ラセ ボ群
903■2235
本剤 群
824■2352
か らの
変化量
②定常状態到達後 に投与間隔が 6 週 を超 えて 6 ヵ 月以下空 いた後
( 本シ ミュレー シ ョンでは 7 週 ) に 同用量 ( ただ し、 1 5 0 m g の
場合 は 1 0 0 m g ) を 1 週 間隔で 2 回 投与 した とき、4 週 後 の次回
投与までに定常状態 と同程度 の血 漿中パ リペ リ ドン濃度 が得 ら
れ ると推定 された。
貧 ∽＝迎 ｒ 眸 嵌 ＝ く 喘 ︶ 嘲 翠 黎 ヽ ” К 鍵 ∽り ， 関
時 間 ( 週)
,l
-- -l
-
--i
tr.
--i',t
It
1日
プラセボ群との比較
最 小 二茉 平均 値
の群 間差
「
os,″
信縮 区 蘭 1
[140,
平均l E ■
標準偏差
a ) 投 与群及び実施国 を因子、ベ ー ス ラインの M N S S 総
本剤をパ リベ リドンとして75 mg反復投与時の定常状態において、0週に投
与した後、投与間隔が 6週空いた場合に、同用量 75 mgを投与し、以降 4週
間隔で反復投与したときの推定血漿中パ リベ リドン濃度
(線:中央値、網掛け :90%予測区間)
LOCF)
化量
P値
く00001
ス コアを共変量 とした共分散分析
L_
2週
1週
3週
5週
9週
13
０
０ ０
５
１
RNSS総 スコアの平均変化量の経時推移 [FAS―
LOCF]
本剤をパ リベ リドンとして 75 mg反復投与時の定常状態において、0週 に投
与 した後、投与間隔が 7週 空いた場合 に、同用量 75 mgを投与し、その 1週
後 (8週)に 同用量 75 mgを投与、以降 4週 間隔で反復投与 したときの推定
血漿中パ リペ リドン濃度
(線 :中央値、網掛け :90%予 測区間)
1 /1,
'
ス コ ア の ベ ー ス ライ ン
評価 時期
ベ ー ス ライ ン
例数
RヽNSS総
ス コア
‐
20■1052
5週
552
25週
37週
49週
724
【
薬効薬理】
。
。
１
″
一
８
０
５■Ｉ〓 ０
個
復投与時の定常状態において、0 週 に
本剤をパ リベ リドンとして 1 5 0 m g 反
投与 した後、投与間隔が 7 週空いた場合に、パ リペ リドンとして 1 0 0 m g を
筋肉内投与、以降 4 週 間
筋肉内投与し、その 1 週 間後 ( 8 週) に 1 0 0 m g を
隔で 1 5 0 m g を
反復筋内内投与 したときの推定血漿中パ リペ リドン濃度
( 線: 中央値、網掛け : 9 0 % 予測区間)
臨床成績】
【
1.国 際共同臨床試験 B)
急性期症状 を有す る統合失調症患者 (PANSS総 スコアが 60以上 120
以下)を 対象 としたプラセボ対照 二重盲検比較試験 において、本剤
をパ ソペ リ ドンとして初回 150 mg、1週後 に 2回 目 100 mgを三角
筋内に投与 し、その後 5週後及び 9週後にパ リペ リ ドンとして 75 mg
を三角筋又は臀部筋内に投与 し、13週後まで の PANSS総 ス コアに
つい て評 価 した とき、最終評価時 (LOCF)に おける PANSS総 ス コ
ア のベ ー ス ライ ンか らの変 化 量 の 平均値 土標 準偏 差 は、本剤 群
-31■
2032、プ ラセボ群 69■1913で 、群間差は-97で あ り、統計学
変化量
811■
13週
〇
０
一一７嘲
・
貧週Ｄ︶ 赳 藤 ■黎 ｄ
Ｏ
０ ０ ５ ５
。 ｍ ４
２
７
３
１
‐
■ ′ `′■
.
PANSS総
55■ 1195
‐
71■ 1241
‐
82■ 1319
‐
107■1237
パ リペ リ ドンパル ミチ ン酸 エステル は、活性本体 のパ リペ リドンに
加水分解 されて薬効 を示す。
1.パ リペ リ ドンの薬理作用
2)
1)抗 ドパ ミン作用 20)、
ドバ ミン D2受 容体拮抗作用 を有 し、ラッ トでアポモル ヒネ又はア
ンフェタ ミンによ り誘発 され る興奮や常同行動等 の行動変化 を用
量依存的に抑制 した。
、2"
2)抗 セ ロ トニ ン作用 m)、2の
セ ロ トニ ン 5-HT2A受容 体拮抗作用 を有 し、ラッ トで トリプタミン
又はメスカ リンによ り誘発 され る振戦や首振 り運動等の行動変化
を抑制 した。
3)カ タレプシー惹起作用 a)、20
ラッ トでのカタ レプシー惹起作用 は、 リスペ リ ドンと同等であつ
た。また、ラッ トの中脳辺縁系 (側坐核)で の ドパ ミン D2受 容体
に対す る占有率は、錐体外路症状 との関連が深 い とされてい る線
条体で の 占有率 よ り高い。 しか しハ ロペ リ ドールでは側坐核 と線
条体で同程度であった。なお、セ ロ トニ ン 5-HT2A受容体拮抗作用
が線条体における ドパ ミン伝達の遮断 を緩和 している可能性があ
る。
2.作 用機序
主 として ドパ ミン D2受 容体措抗作用及びセ ロ トニン 5-HT2A受容体
拮抗作用 に基づ く、中枢神経系 の調節 によるもの と考 え られ る。
Ｏｏ■ 一 ｃＮ︲∞０︲０ ゛ＯＮ ´卜 ∞ ´〓 ● ∞０ ヽ０∞Ｏｏコ う ＯｏＯ ´００＞ ШＯ 一
ＯШつ
３週２一 撻 藤 手累日
５
５
０ ０
２ ７ ３
４
時 間 ( 週)
2.国 内長期投与試験 p)
急性期症状 を有す る統合失調症患者 (PANSS総 ス コアが 60以上 120
以下)を 対象 とした長期投与試験において、本剤 をパ リペ リ ドンと
して初回 150 mg、1週 後に 2回 目 100 mgを三角筋内に投与 し、そ
の後は 4週 に 1回 、パ リペ リドンとして 25、50、75、100又は 150
mgを 可変用量で三角筋又 は臀部筋内に投与 した とき、各評価時
(OC)に おける MNSS総 ス コアのベ ー ス ライ ンか らの変化量 の平
1241、投与 49
1052、25週 -71■
均値土標準偏差は、投与 5週 -20■
1237で あ り、改善効果が持続 した。
週-107±
Ver3.70
一
【
有効成分に関する理化学的知見】
PJipeHdOne
般 名 : ノくリペ リ ドンパル ミチ ン酸 エ ステル ( J A N ) 、
Palmitatc(JAN)
化 学 名 : ( 銘9 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 6 - F l u o r o - 1 , 2 - b c n z o i s o x a z o l - 3 - y l ) p i p C r i d i n ―
1-yl]Cthyl)-2-mcthyl-4-oxo-6,7,8,9-tctrJlydro-4浮
pyrido
[1,2-α
]pyHmidin-9-yl palmiatc
分 子 式 :c39H57FN404
分 子 量 :66489
化学構 造式 :
及び鏡像異性体
性 状 : 白色 の粉末
溶 解 性 : ジクロロメタン 330 mg/mL
28 mg/mL
酢酸 エチル
(20℃)
メタノール
0 35 1ng/mL
mL
水
<001mノ
分配係数 : logP>5(疎 水性 フラグメン ト定数 よ り算出)
包装】
【
０すＯＮ ´卜 一´寺 ЮＲそ ０∞０●口 ０一一０´Ｒゝ動 ０ こ Шつ
餃︼〓 ∞γ ∞０，
ゼ プ ソオ ン水懸筋注 2 5 m g シリンジ : 2 5 m g ×1 シ リンジ
ゼ プ リオ ン水 懸筋注 5 0 m g シリンジ : 5 0 m g X l シ リンジ
ゼ プ リオ ン水懸筋注 7 5 m g シリンジ : 7 5 m g X l シ リンジ
ゼプ リオ ン水懸筋注 1 0 0 m g シリンジ : 1 0 0 m g X l シ リンジ
ゼプ リオ ン水懸筋注 1 5 0 m g シリンジ : 1 5 0 m g X l シ リンジ
主要文献及び文献請求先】
【
主要文 献〉
〈
1)Allan,G,et J:パ リペ リ ドン徐放錠 とカル バマゼ ピンの相互作用 の検討
(社内資料)
2) Hill,RC,ct al:J Clin Psychopharmacol,20,285,2000
3)17crSiaeten,A,ct J:リスペ リ ドンのがん原性試験 (社内資料)
4)Vcrsiactcn,A,ct J:リ スペ リ ドンのがん原性試験 (社内資料)
5)パ リペ リ ドンパル ミチ ン酸 エステルの薬物動態 の検討 (社内資料)
6)パ リペ リ ドンパ ル ミチ ン酸 エ ス テル の外 国人 にお け る薬 物動態 の検討
( 社内資料)
パ ソペ リ ドンパル ミチ ン酸 エス テルの薬物動態 の検討 ( 社内資料)
B o o m , S , c t a l : 腎 機能障害被験者 にお けるパ リペ リ ドン徐放錠 の薬物
動態 の検討 ( 社内資料)
n Phannacol■ cr,47,606,2009
3oom,S,ct alilnt J C‖
B o o m , S , c t J : 高 齢者 にお けるパ リペ リ ドン徐放錠 の薬物動態 の検討
( 社内資料)
H)Mallncns,G,ct J:パ リペ リドンの蛋自結合率の検討 (社内資料)
12)Mamldi,RN VS,ct al:パ
リペ リドンパル ミチン酸エステルの代謝の検
討 (社内資料)
13)ManllCns,C,ct al:パリペ リドンの代謝の検討 (社内資料)
14)BohetS,H,ct J:パ リペ リドンの代謝酵素の検討 (社内資料)
15)Kramer,M,ct J:パ リペ リドンの代謝及び排泄 の検討 (社内資料)
16)vall dC VhCt,I,ct J:パソペ リドン徐放錠 とパロキセチンの相互作用の
検討 (社内資料)
17)Boom,S,et J:パ
ソペ リドン徐放錠 とトリメ トプ リムの相互作用の検
討 (社内資料)
18)パ ソペ リドンパル ミチ ン酸エステルの国際共同試験成績 (社内資料)
19)パ ソベ リドンパル ミチ ン酸エステルの国内長期投与試験成績 (社内資
料)
20)SchOttC,A,ct J:パ リペ リドンの抗 ドパ ミン作用及び抗セ ロ トニン作用
(社内資料)
21)McgCns,AAHP,dJ:パ
リベ リドンの抗 ドパ ミン作用及びカタレプ
シー惹起作用 (社内資料)
22)MegcnS,AAHP,et J:パ
ソベ リドンの抗セロ トニン作用 (社内資料)
23)MegenS,AAHP,ct al l Dnlg developmcnt rcsearch,33,399,1994
24)Loysell,JE,ct J J Clin Psychiat嘔
55(stlpp1 5),5,1994
ヤンセンフアーマ株式会社
7;々 `欄麟 '多 擁鰯γ化鯵霧 徽 簿鰺胸
-7-
／
ヽ
〈
文献請求先 ・製 品情報 お 問 い合 わせ 先〉
主要文 献 に記 載 の 社 内資料 につ きま して も下記 に ご請 求 くだ さい。
ヤ ンセ ンフ ァー マ株式会社 メデ ィカルイ ンフォメー シ ョンセ ンター
0 0 6 5 東 京都 千代 田区西神 田 3 - 5 - 2
〒1 0 1 ‐
フ リー ダイ ヤル 0 1 2 0 - 2 3 - 6 2 9 9
FAX 03-44H-5031
受付 時 間 9 : 0 0 ∼ 1 7 : 4 0 ( 土 ・日 ・祝 日を除 く)
`an5sen
Ver3 70
【
取扱い方法】
フィル ドシリン:
プ ランジ ャー ロ ッ ド
シ リンジ (薬剤入 り)
シ リンジ と注射針 の接合部
キャップ
※本剤 は 1 回 使 い切 りで あ る。
l シ リンジ内 の懸濁液が均質 となるよ う、 シ リンジを 10秒 以上
十分振盪す る。なお、振盪後 5分 以上経過 した場合は、再度
注射針のカバー を回さずまっす ぐ取 り外す。回す とシリンジと
注射針の接合部がゆるむおそれがある。
振盪す る。
V ｀‐
ヽ
ヽ__、
2下 記 の表 に従い、適切 な注射針 を選択す る。
三角 筋 内 体重 90 kg未満 の場合 :23G、 針 の長 さ 1イ ンチ (25 mm)
へ投与時 体重 90 kg以上の場合 :22G、 針 の長 さ 1%イ ンチ (38 mm)
臀 部 筋 内 22G、 針 の長 さ 1%イ ンチ (38 mm)
へ投与時
シ リンジ内に気泡がある場合、注射針 を上に向けた状態でプラ
ンジャー ロ ッ ドを押 し、慎重にゆつ くりとシ リンジか ら空気
を抜 く。
シリンジを上向きに持ち、キャップを時計回 りに回 して取 り外
す。
選択 した三角筋又は臀部筋内に深 く垂直に刺入 し、シ リンジ内
の全量 をゆつ くり投与す る。静脈 内又は皮下に投与 しない こ
と。
4シ
リンジの接合部に注射針 を時計回 りに回 して取 り付 ける。
注射完了後、注射針及びシ リンジを安全 に適切な方法で廃棄す
る。
６あ一一︶ ∞Ｎ︲∞０︲０ ゛ＯＮ ´卜 ０ ´一
●り０●●０∞Ｏｏ● ０ 〇一０ ´００＞ ШＯ 一
ＯШ﹁
●
一一
一一
・
０
一
一
¨
可
ぐ
(新開発表 用)
1
販売名
ダットスキャン静注
2
一般名
イオフルバ ン (1231)
3
申請者名
日本 メジフィジ ック ス株式会社
4
成分 ・含 量
5
用法 ・用 量
1 バ イ アル 中 にイオ フルバ ン ( 1 2 3 1 ) を
1 6 7 M B q ( 検定 日時 にお いて )
含 む 注射剤
通常 , 成 人 には本剤 1 バ イ アル ( H l ∼ 1 8 5 M B q ) を 静脈内投与 し,
投与後 3 ∼6 時 間 に頭部 のシンチ グラム を得 る。
ー ー
以 下 の 疾 患 の 診 断 にお け る ドパ ミ ン トラ ンス ポ タ シ ンチ グ ラ
6
効能 。効 果
フィ
。パ ー キ ンソ ン症候 群
。レビー 小体 型認 知症
本剤 は ヨ ウ素- 1 2 3 を イオ フルバ ンの形 で含 む診断用放射性医薬
品で あ り, パ ー キ ンソン症候群及び レビー 小体 型認知症 の診断 の 際
7
備考
に, 本 剤 を用 いる単 一 光子放射断層撮影 ( S P E C T ) 検 査 によ り, 線
条体 にお ける ドパ ミ ン トランスポ ー タ ー の発現 分布 に 関す る画像
情報 を提供す る.
(報道発表用)
士
冗
1
販
名
オ ブ リー ン錠 120 mg
名
セ チ リス タ ッ ト ( C e t i l i)s t 激
者
名
武 田薬 品 工業株 式会社
般
2
3
申
4
成
分
・ 含
量
オブ リー ン錠 120 mg(1錠 中、セ チ リス タ ッ トとして 120 mg含有)
5
用
法
。 用
量
通常、成人 にはセ チ リス タ ッ トとして 1 回 1 2 0 m g を 1 日 3 回 毎食 直
後 に経 口投与す る。
6
効
能
・ 効
果
肥満症 (ただ し、2型 糖尿病及 び脂 質異常症 を共 に有 し、食事療法 。
運動療法 を行 って も BMIが 25 kg/m2以上 の場合 に限 る)
7
備
請
考
取扱 い 区分 :医 療用 医薬 品 (1)新 有効成分含有 医薬 品
。本剤 は、消化管 で作用 を示す末梢性 の リパ ー ゼ 阻害剤 であ り、今 回、
肥満症 に関す る効能効果 につい て 申請 した もの であ る。
・添付文書 (案)を 別紙 として添付 。
‘ ﹂
別 紙
添付文書 (案)
日本標準商品分類番号 873999
肥満症治療剤
処方せ ん 医薬 品注り
貯 法 : 室 温保 存
使用期 限 : 外 箱 に表示 の使 用期 限内に
使 用tる こ と。 (使
用期限内であってく
)
オ ブ リー ン錠 1 2 0 m g
承認番 号
薬価 収載
販 売開始
開封後 はな るべ く速や か に使用す るこ と. )
タケダ」
「
οβz 〕 P T a b t t s 1 2 0 m g .
セ チ リス タ ッ ト針
禁 忌】(次の患者には投与しないこと)
【
( 1 ) 本剤 の成 分 に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
性 吸収 不 良症候群及 び胆 汁 うつ滞 の 患者 口旨肪 便や 栄
(2)1曼
養 不 良が増悪す るおそれ が あ る。 ]
【
組成 ・
性状】
オ ブ リー ン錠 1 2 0 m g
l 錠 中の
有効成分
運動療 法 の み で十 分 と判 断 され る場合 には 、本剤 の投
与 を中止 して経過観 察 を行 うこ と。
( 2 ) 脂質吸収抑 制 に よる下痢 、脂肪便 等 が 高頻度 に発 現す
るこ と、及 び食 事 にお け る脂 質 の 量が多 い ほ ど発 現す
る可能性 が 高 い こ とにつ い て患 者 に十分 に説 明 し、 日
常生活 に支 障 をきたす場合 には、医師 に相 談す るよ う
指導す るこ と。
2 . 相互 作用
併 用 注意 ( 併用 に注 意 す る こ と
lzrt) ^F v I L L( l20mg
薬斉1名等
微帯赤黄色 の素錠
斉1 形
識 別 コー ド
O:q:
上面
下面
形 状
臨床症状 ・措置方法 ・機序等
シ ク ロス ポ リン 他 の リパ ーゼ 阻害剤 注動との併用 によ り、
側 面
申
長径 (lllm)
短径 (mm)
厚 さ (mm)
約 45
添加 物 : D マ ンニ トー ル 、結 晶 セル ロー ス 、 ヒ ドロキシプ ロピルセ
ル ロー ス 、ク ロス カル メ ロー ス ナ トリウム 、ス テ ア リン酸
マ グネ シ ウム 、黄色 三 二 酸化鉄
効能 ・
効果】
【
肥 満 症 (ただ し、2型 糖 尿 病 及 び脂 質 異 常 症 を共 に有 し、食
事 療 法 ・運 動 療 法 を行 つ て も BMIが 25kg/m2以 上 の 場 合 に
限 る)
( 1 ) 本剤 の適用 にあた つて は、学会 のガ イ ドライ ン等最新 の ￨
情報 を参 考 に、肥満症 治療 の基本 で あ る食事療 法及 び運 ￨
動療 法 をあ らか じめ行 つて も効果 が不 十分 で 、薬物療 法 ￨
の適応 とされ た肥満症 患者 を対象 とす るこ と。
￨
( 2 ) 内分 泌性 肥満 、遺伝性 肥満 、視床 下部性 肥満 等 の二 次性 ￨
3
シク ロス ポ リンの血 中濃度 が低 下す るこ
とが報告 されてい る。
v f r V u + > > レボチ ロキシンが投与 されて い る甲状腺
機能低下症患者 に他 の リパ ーゼ阻害剤 注η
を投与 した ところ、 レボチ ロキシンの効
果 が減弱 した例が報告 されてい る。
ワル フ ァ リ ン
ワル フ ァ リンが投与 されてい る患者 に他
の リパ ーゼ 阻害剤 注2を 投与 した ところ、
プ ロ トロン ビン時間が延長 (INR上 昇)
した例が報告 されてい る。
注 2 ) オル リスタッ ト: 国内未承認
副 作用
承認 時まで の 臨床試験 で は 8 6 1 例 中 の 5 1 9 例 ( 6 0 3 % ) に臨
床 検 査値 の 異 常 を含 む副 作用 が 認 め られ てい る。
( 1 ) 重大 な副 作用 ( 類薬 )
重篤 な肝機 能障害 が あ らわれ るこ とが他 の リパ ー ゼ
阻害剤 ( オル リス タ ッ ト: 国内未承認) で報告 され てい
るので 、観 察 を十分 に行 い 、異常 が認 め られ た 場合 に
は投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
( 2 ) その他 の副作 用
以 下 の 副 作 用 が 認 め られ た場 合 に は症 状 に応 じて 適
切 な処 置 を行 うこ と
01∼ 5%未 満
5%以 上
頻度不明注→
,肖化暑
=
用法 ・
用量】
【
通 常、成 人 にはセ チ リス タ ッ トと して 1 回 1 2 0 m g を 1 日 3
回毎食 直後 に経 口投 与す る。
使用上の注意】
【
1 重 要 な基本 的注意
( 1 ) 本剤 投 与 中は食事療法 ・運動療 法 を継 続 し、体重等 を
定期 的 に測 定す る とともに、 血 糖 、脂 質 につ いて も経
過観 察 を行 うこ と。本剤 を投 与 して も効果 が不 十分 な
場合 には、 よ り適切 と考 え られ る治療 へ の変 更 を考慮
す るこ と。 なお 、肥満症 の改善 が み られ 、食 事療 法 ・
注 1)処 方せん医薬品 :注 意 一医師等の処方せんにより使用す ること
肝
臓
過敏症
その他
下痢 ・脂 肪 便 悪 心 、腹 部膨満
(559%)
AST(GOT)、
ALT(GPT)、
"σPの 上昇
発疹 、痛 痒
P ビタ ミン A 、 ビタ ミ
尿路結石 、A L ―
上昇 注3 ) 、ヵ ロ ン D 、ビタ ミン E の
チ ン減少
減少 、高 シュ ウ酸尿
症 、 シュ ウ酸腎症 、
シュ ウ酸 腎結石 、胆
石症
注 3 ) 「 そ の他 の 注意 J の 項 参照
注 4 ) 他 の リパ ー ゼ 阻害剤 ( オル リス タ ッ ト: 国内未 承認 ) で報 告
され てい る。
4.高 齢者 へ の投与
一 に 高齢 者 で は生 理 機 能 が 低 下 して い る の で 、 副 作 用
般
発 現 に留 意 し、 経 過 を十 分 に観 察 しな が ら慎 重 に投 与 す
る こ と。
( 2 ) セチ リス タ ッ ト及 び 代 謝 物 A T L - 1 1 4 3 、A T L ‐1 2 7 7 は
CYPlAl、 CYPlA2、 CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C8、
び CYP3A4
CⅥ 陀 C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2El及
″
を ほ とん ど阻 害 せ ず 、 C Y P 3 A を 誘 導 しな か つ た 。 ( プ
ν′
lro)
5 妊 婦 、 産 婦 、授 乳 婦 等 へ の 投 与
( 1 ) 妊 婦 又 は妊 娠 して い る可 能 性 の あ る婦 人 に は原 則 と し
て 投 与 しな い こ と。[ 妊娠 中 の 投 与 に 関す る安 全 性 は確
立 して い な い。動物試 験 (ウサ ギ 経 口 200mノ嘔 /日以 上 )
で、母動物 に死 亡 、流 産 、摂 餌 量 の低値 が認 め られ 、
動物試験 (ラ ッ ト 経 口 2,000me/kゴ日以上)で出生児 の
出生率低値 が認 め られ て い る。また、動物試 験 (ラ ッ ト)
で本剤 の代謝物 が胎 児 へ 移行 す るこ とが報 告 され て い
る。 ]
(2)授 乳 中 の 婦 人 に投 与す る こ とを避 け、や む を得ず投 与
す る場 合 には 、授 乳 を 中止 させ る こ と。 [動物試 験 (ラ
ッ ト 経 口)で 、 出 生 児 の 体 重 増 加 抑 制 (200mゴkゴ日以
上 )、生存 率 の低値 (600mg/kg/日
以 上 )が認 め られ て い る。
また 、動物 試 験 (ラ ッ ト)で、本剤 の 代謝 物 が乳 汁 中ヘ
移行 す る こ とが報 告 され てい る。 ]
6.小 児等 へ の投与
低 出生体重児 、新生児 、乳児、幼児又 は小児 に対す る安全
性 は確 立 して い な い(使用経験 がない)。
7適 用上 の注意
ー トか ら取 り出 し
薬剤 交付 時 :PTP包 装 の薬斉Jは PTPシ
て服用す るよ う指導す る こと。[PTPシ ー トの
へ 刺入 し、
誤飲 に よ り、硬 い鋭角部 が食道粘 1莫
更 には穿孔 をお こ して縦隔洞炎等 の重篤 な合
併症 を併発す る こ とが報告 され て い る。 ]
8。その他 の注意
(1)ラ ッ ト24ヵ 月 間が ん原性 試 験 にお いて 、雌雄 ともに高
用 量 (2,000mノkノ日)群 で背 景値 を超 え る腸 間膜 リン
パ 節 にお け る血管腫 (良性 腫 瘍)の 発現頻 度 の増加傾
向 がみ られ 、雄 で は有意 な増加 が認 め られ た。
・
(2)関 連 す る組 織 学 的 障害 が な く、 由来臓器 組 織 は不 明
AL―Pの 著
ヌ)で
びイ
で あ るが 、動物試 験 (ラッ ト及
しい高値 が認 め られ てい る。
薬物動態】
【
1 血 中濃 度
( 1 ) 健康成 人
健 康成 人 8 例 にセ チ リス タ ッ トとして 1 2 0 m g を 1 日 3
回毎食 直後 に 1 5 日 間反復 投 与 した時 、血 漿 中及 び尿 中
1)
にセ チ リス タ ッ ト未 変化 体 は検 出※され な い。
(2)程
璧 寒捗山 者 ( 6 5 歳以 上 、8 例 ) 及びブF 高齢者 ( 2 0 歳以 上
ぷ
tと
鵬度
iξ
ξ
、
普
晶尾進
』」
晋錯轟醤
ス
セ
ト
体
タ
未
変
び
に
チ
リ
ッ
化
尿
中
ら
悲
椰 守
屋
雪
※定量下限(血漿中濃度 05nゴmL、 尿中濃度 5nymL)
2代 謝 ⊃
( 1 ) セチ リス タ ッ トは消化 管 管腔 内で加 水分解 を受 け、そ
の 多 くは非活性 代謝物 A T L ―H 4 3 と な り吸収 され 、 そ
の 後体 内で アル キル側鎖 が β酸化 を受 け A T L - 1 2 7 7 に
Lら ATL-1143及 ばびATL-12771ま リノく
Lる が 、こオ
t護けさオ
イ
― ゼ 阻 害 作 用 を示 さな い 。 な お 、 イ ヌ にお い て血 漿 中
に微 量 のセ チ リス タ ッ ト未 変 化 体 が検 出 され て い る。
3 排 泄 ( 外国 人 デ ー タ)
チ リス タ ッ トを食 直 前 に 単 回 投 与 し
外 国人成 人 に[14c]セ
た 時 、投 与 1 6 8 時 間 後 ま で に尿 中 に 6 . 3 % 、糞 便 中 に 8 5 1 %
のセ チ リス タ ッ ト由来 成 分 が 排 泄 され た 。 0
4薬 物 間相 互作 用
( 1 ) セ チ リス タ ッ トと ピオ グ リタ ゾ ン 、 カ ン デ サ ル タ ン 、
ア トル バ ス タチ ン 、 グ リメ ピ リ ド又 は ア ム ロジ ピン と
の 薬 物 相 互 作 用 を検 討 した 結 果 、 以 下 の パ ラ メ ー タで
併 用 投 与 に よ る影 響 が 認 め られ た も の の 、 臨床 的 に意
義 の あ る変 化 で は な か った 。 S
・ピオ グ リタ ゾ ン
単 独 投 与 に 対 す る 併 用 投 与 の 幾 何 平 均 値 比 ( 両側
9 0 % 信 頼 区 間 ) は ピオ グ リタ ゾ ン未 変 化 体 の C m a x で
1.028(0794,1331)、
代 謝 物 M ´I I の A U C O _ 2 4 で
額 で 1 . 1 2 6 ( 0 . 9 1 9 , 1 3 7 9 )あでつ
1 . 0 7 2 ( 0 8 5 0 , 1 . 3 5 1C)m、
た。
・ア トル バ ス タ チ ン
単 独 投 与 に 対 す る 併 用 投 与 の 幾 何 平 均 値 比 ( 両側
9 0 % 信 頼 区 間 ) は ア トル バ ス タ チ ン 代 謝 物 M ―I の
1143(0980,1335)、
AUC024 で
CmaX で
Cmaxで
0 9 8 1 ( 0 . 7 9 0 , 1 2 1 8 )代
、 謝 物 M ‐I I の
0 . 8 8 8 ( 0 . 7 4 9 , 1 0 5あ
3 )つでた 。
・グ リメ ピ リ ド
単 独 投 与 に 対 す る 併 用 投 与 の 幾 何 平 均 値 比 (両 側
90%信 頼 区 間 )は グ リメ ピ リ ド未 変 化 体 の Cmaxで
0.865(0.790,0.948)であ つ た 。
(2)セ チ リス タ ッ トと メ トホ ル ミ ン 又 は経 口避 妊 薬 (レ ボ
ノル ゲ ス ト レル 及 び エ チ エ ル エ ス トラ ジ オ ー ル を含
ー
む )と の薬 物 相 互 作 用 を検 討 した 結 果 (外 国 人 デ タ)、
ー
以 下 の パ ラ メ タ で 併 用 投 与 に よ る影 響 が 認 め られ た
6,D
も の の 、 臨床 的 に意 義 の あ る変 化 で は な か っ た。
。メ トホル ミ ン
単 独 投 与 に 対 す る 併 用 投 与 の 幾 何 平 均 値 比 (両 側
90%信 頼 区 間 )は セ チ リス タ ッ ト代 謝 物 ATL-1143の
1・ 847(1.384,2465)、
AUC06 で
CmaX で
AUCO_6 で
1792(1.311,2.449)、 ATL-1277 の
1 . 4 0 3 ( 1 . 2 4 1 , 1 5 8 C0 m) 区
、 で 1 4 0 9 ( 1 2 4 6 , 1 5 9 3 ) であ り、
併 用 投 与 で 高 か つ た。
。経 口避 妊 薬
併 用 投 与 と 単 独 投 与 の 調 整 済 み 平 均 値 の 差 ( 両側
9 0 % 信 頼 区 間 ) は 、 血 清 中 レ ボ ノル ゲ ス ト レル で
1 , 0 2 9 7 6 ( 6 1 9 4 , 1 9 9 7 . 5 9 ) p m o 1 /血
L、
清 中 エ チ ニル エ ス
あ り、併 用
トラ ジオ ー ル で 1 7 . 8 7 o . 4 0 , 3 1 3 4 ) p 3 / m L で
投 与 で 高 か った 。
臨床成績】
【
1 二 重盲検 比較試験
食 事療 法 、運動療 法 を実施 して も体 重減少 がみ られ な い 2
型 糖 尿 病 及 び 脂 質 異 常 症 を 合 併 す る肥 満 症 患 者 ( B M I
2以
2 5 嘔価
上 か つ 内臓 脂肪 面積 1 0 0 c m 2 以上) に、セ チ リス
タ ッ トと して 1 2 0 m g ( 1 4 1 例
) 又はプ ラセ ボ( 6 5 例) を 1 日 3
回毎食 直後 に 5 2 週 投 与 した結 果 ( L O C F 法 ) は次表 の とお
りで あ つた。 助
セチ リス タ ン ト
投 与群
体重
( 主要評価
項 目)
対照観 察期 終 了時 (kg)
8456■ 1648
8543■1461
治療期 終 了(52週 )時(kg)
8224■ 1643
8441■ 1415
変化 率 (%)
‐
278■ 380
群 間差 [95%信 頼 区間](%)
内臓 脂肪
面積
1 10■
299
167[2
治療期 開始 4週 前(cm2)
17975■5903
18134■6377
15661■5984
17181■6453
変化量(cm2)
‐
2212■2843
群 間差 [95%信 頼 区間](%)
HllAlc
(JDS値 )
-905■2234
2,‐
493]
対照観察期終了時(%)
793±113
791■115
治療期 終 了(52週 )時(%)
741■ 1 14
777■1 19
変化 量(%)
‐
053■093
‐
014■102
群 間差 [95%信 頼 区間](%)
対 照観察期終 了時(lllg dL)
LDL―C
( 直接 法 )
‐
062]
治療期終 了(52週 )時(cm2)
2
[‐
治療期終 了(52週 )時(lllg dL)
変 化 率 (%)
群 間差 [95%信 頼 区間](%)
- 0 . 1 9[ - 0 . 6 7-,0 .r 0 ]
1357■ 317
化学構 造式
° /｀ ノ
釧
=
3Xl,∫
‖
FJ〔
0
一 般名 : セ チ リス タ ッ ト
JAN〕
(CCtiliStat)〔
cnzoxazin-4-onc
μ
化 学名 : 2 - H e x a d c c y l o x y - 6 - m e t h y3l,-14b‐
分子 式 : C 2 5 H 3 9 N 0 3
分子量 : 4 0 1 . 5 8
融 点 :747℃
性 状 : セ チ リス タ ッ トは 白色 ∼ 淡黄色 の結 晶性 の粉末 で
あ る。
1310■ 361
1253■325
1320■370
-651■1967
340■2549
[16
有効成分に関する理化学的知見】
【
プ ラセ ボ
投与群
3,-350]
平均倖 標 準偏差
2食 事 の影響試験
健 康 成 人 ( 1 6 例 ) にセ チ リス タ ッ トと して 2 4 0 m g を 1 日 3
回 、食 直 前 又 は食 直 後 に 1 5 日 間反 復 投 与 した 時 、総 脂 肪
量 の 累 積 糞 便 中排 泄 量 ※は 食 直 前 投 与 と比 較 して 食 直 後
1)
投 与 で約 1 . 7 倍の 増 加 を認 め た 。
セチ リス タ ッ ト未変化体は血漿 中に検出 されな
※ ヒ トにおいて、
い ことか ら、糞便 中の脂肪排泄量 を指標 に薬力学的作用 を用
いて検討 した。
( 本斉J の国内承認用量は 1 回 1 2 0 m g である)
【薬 効 薬 理 】
1 作 用機 序
消化 管 内の リパ ー ゼ を阻害す る こ とに よ り、脂 質 の 分解
を阻害 して腸 管 か らの脂 質 の 吸収 を抑制す る。
2 . 1 率リパ ー ゼ阻 害作用
ヒ ト膵 リパ ー ゼ 及 び ラ ッ ト膵 リパ ー ゼ を阻害す る。本 作
用 はエ マル ジ ョン状態 で ブ タ膵 リパ ー ゼ を阻害す る。 そ
の作用 はエ マル ジ ョン形成 前 にセ チ リス タ ッ トを リパ ー
ゼ の 基質 とな るオ リー ブ 油 に溶 解 した状態 の方 が強 い 作
用 を認 めた。 "
3 脂 肪 吸収 抑制 作用
ラ ッ トヘ の脂肪 の経 口投 与 に よる血漿 トリグ リセ リ ドの
A U C の 上 昇 を抑制 した。 また 、 マ ウスヘ の脂肪 の経 口投
10
与 に よる血 漿 トリグ リセ リ ドの上 昇 を抑 制 した。
4 肥 満軽減作用
高脂肪食 肥満 F 3 4 4 ラ ッ トヘ の 高脂 肪 食 混餌 投 与 に よ り、
用 量 に依存 した体重低 下作用 、脂肪 重 量低 下作用 を認 め
11)
た。
5 . コ レステ ロー ル低下作用
高脂肪 食肥満 マ ウス にセ チ リス タ ッ トを 2 週 間、高脂肪
与 した 時、抗 肥満 作用 ( 体重低 下) を示 す ととも
食 に混E I I 投
に総 コ レステ ロー ル 及 び L D L ‐コ レス テ ロール 濃度 の低
lυ
下作用 を認 めた。
包 装】
【
1 0 0 錠( 1 0 錠X 1 0 )
50)
500鎖
まバラ、1 0 錠×
主要文献】
【
1)セチ リス タ ッ トの薬物 動態試 験成績① (社内資料 )
2)セ チ リス タ ッ トの薬物 動態試 験成績② (社内資料 )
3)セ チ リス タ ッ トの CYPに 及 ぼす影 響 (社内資料 )
4)セ チ リス タ ッ トの薬物 動態試 験成績③ (社内資料)
5)セ チ リス タ ッ トと ピオ グ リタ ゾン、 カ ンデサ ル タン、ア
トル バ ス タチ ン、 グ リメ ピ リ ド及 び ア ム ロジ ピン との薬
物相 互 作用試 験成績 (社内資料 )
6)セ チ リス タ ッ トとメ トホ ル ミン との 薬 物 相 互 作 用 試 験
成績 (社内資料 )
7)セ チ リス タ ッ トと経 口避 妊 薬 (レボ ノル ゲ ス トレル 及 び
エ チ ニ ル エ ス トラジオ ー ル を含 む )との薬 物 相 互 作 用試
験成績 (社内資料 )
8)セ チ リス タ ッ トの 臨床試 験成績 (社内資料 )
9)セ チ リス タ ッ トの膵 リパ ー ゼ 阻害作用 の検討 (社内資料 )
10)セチ リス タ ッ トの脂肪 吸収抑 制作用 の検討 (社内資料 )
11)セチ リス タ ッ トの肥満 軽減作用 の検討 (社内資料 )
12)セチ リス タ ッ トの コ レス テ ロー ル 低 下作用 の検討
(社内資料 )
13)セチ リス タ ッ トの抗糖尿病 作用 の検討 (社内資料 )
【文 献 請 求 先 ・製 品 情 報 お 問 い 合 わ せ 先 】
武 田薬 品工業株 式会社 医 薬 学術 部 く す り相 談室
〒103-8668 東京 都 中央 区 日本橋 二 丁 目 12番 10号
フ リー ダイ ヤ ル 0120-566-587
受付 時間 9:00∼17:30(土 日祝 日 ・弊社休 業 日を除 く)
6 . 抗 糖尿病作 用
肥満 ・糖 尿病 K K ノ守 マ ウス にセ チ リス タ ッ トを 2 週 間、
高脂肪食 に混 餌投 与 した時 、抗肥満 作用 ( 体重低 下) を示す
とともに グ リコヘ モ グ ロ ビン、血 漿 グル コー ス 濃度及 び
1助
総 コ レス テ ロー ル 濃度 の低 下作用 を認 めた。
製造販売元
武 田薬品工 業株式会社
8645大 阪市 中央 区道修 町 四丁 目 1番 1号
〒540‐
( 新開発 表 用)
1
2
販 売名
ビンダケルカプセル 20mg
一
タファミジ ス メグル ミン
般名
申請者名
ファイザー株式会社
4
成分 ・合 量
1カ プセル 中にタ フ ァ ミジ ス メグル ミン 20mgを 含 有す る軟カ プセル 剤
5
用 法 ・用 量
通常、
成人 にはタフ ァ ミジ ス メグル ミン として 1回 20mgを
6
効 能 ・効果
トラ ンス サイ レチ ン型家族性 ア ミロイ ドポ リニ ュー ロパ チ ー の末梢神経障害 の進
行抑制
1日 1回 経 口投与す る。
添付文書 ( 案) は 別紙 として添付
7
備 考
本剤 は、トラ ンスサイ レチ ン 4 量 体 の解離 を抑制す る ことでア ミロイ ド形成 を阻害
し、末梢神経 障害 の進行 を抑制す る。
添付 文書 ( 案)
201●年 ●月作成 (第 1版 )
TTR型 アミロイ ドーシス治療薬
を'
処方せ ん医薬 品
承認番 号
薬価 収 載
E売 ■始
:室 温 、遮 光
貯 法
使 用期 限 :最 終年 月 を外箱 等 に記載
(取扱 い上の注 意参照)
2 0 1 1 年1 1 月
国 際誕 生
e>/rtv%tJEtv 2oms
VYNDAQEL③ Capsules 20mg
タファミジスメグル ミンカプセル
注)注 意 ―医師等 の処方せ ん に よ り使 用す る こ と
【
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
そ の 他 の 昌り作 用
1
5%以 上
本剤 の成分に対 し過敏症の既往歴 のある患者
販 売″
有効成分
添加物
筋 ・骨格
口肢 痛
系
ビンダケルカプセル 20 mg
タファ ミジス メグル ミン 2 0 m g
( タフ ァ ミジ ス と して 1 2 2 m g )
マ ク ロゴー ル 4 0 0 、モ ノオ レイ ン酸 ソル ビ タン、 ポ リソ
ル ^ミー ト80
( カプセル 本体) ゼ ラチ ン 、 グ リセ リン、D ―ソル ビ ト
ー ル ・ソル ビタン液 、酸化 チ タ ン、中鎖脂 肪 酸 トリグ ツ
セ リド
1%未 満
長痛、高眼圧症、L 強 膜炎、聴カ
底下、網脈絡膜症
千酵 素 上 昇 、 肝 腫 大
肝臓
1組 成
1 カ プセル 中 :
支/7b
] 転 性 め ま い 、眼 乾 瘍
感 党器
【
組成 ・性状】
1∼ 5%未 満
場節炎、関節痛、筋´
南、筋内疲労、筋力促 薩攣縮、筋痙縮、頚部痛、腱痛
下、骨折、背部痛
卜血球増加 症 、貧 血
lllL液
呼吸器
しゃつくり、咽頭炎、気管支炎、
1因
日1空
頭痛、鼻咽頭炎
鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎
循環器
起立性 低 血圧 、左 脚 フ
高血圧 、L 室 性期 外収縮 、 心室性
ロ ック、低 血圧 、房 壺
不整 脈
頂脈 、心電 図異 常、頻l F k 、
ブロ ック
詈炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、
:手
γ
肖化暑
雲心、消化 不 良、上腹
支腸、歯感染、歯肉腫脹、消化管
F賜前、1囮
郁痛 、早期満腹 、腹痛 、
上
菫動障害、食道炎、食欲減退、肛
更秘
喝出血
外形 (mm)
ω
長径 : 約 2 1 5 m m
短径 : 約 8 m m
識 月I コ ー ド
色調等
FX 6A
カプセル : 白色∼淡黄色
の軟カプセル
内容物 : 白色∼淡紅色 の
懸濁液
【
効能 ・効果】
トランスサイ レチン型家族性 ア ミロイ ドポ リニ ュー ロパ チー の
末梢神経障害の進行抑制
異常感 覚 、
精神 ・神
経系
糞
泌尿器 ・ 民路感
生殖器 た
皮膚
その他
一
過性脳虚 血 発 作 、下
うつ病、感覚鈍麻、野
不能症候 群 、感 党 消失 、気
支静 1 に
長性頭痛、錯感党、タ
) 変 化 、傾 眠 、不眠症 、浮 動性 め
仲、神経痛
い、平衡
障害
ヽ陰部腟カ ンジダ症、血尿、尿閉、
力起不企
室感染
児毛症 、発 疹 、皮膚癖 ま染性皮膚潰瘍、四肢膿瘍、色素
な
尤着障害、章麻疹
インフルエ ンザ、発
熟、無力症
インフル エ ンザ様 疾患 、リンパ 腫 、
L中 コ レステ ロー ル 増加 、 血 中テ
ス トステ ロン減 少 、 倦怠感 、髄膜
に、体重減 少 、末梢性浮腫
3高 齢者 へ の 投与
一 般 的 に高齢者 では生理機能 が低 下 してい るの で、患者 の状態 を
薬物動態 J
観 察 しなが ら投与す るこ と。 [使用経験 が少 ない。 (「
の項参照)]
婦 、産婦、授乳婦等 へ の投与
1'0
(1)妊 婦
妊娠 中 の投 与に関す る安全性 は確 立 していないので 、妊婦
又 は妊娠 して い る可能性 の ある婦人 には 、治療 上 の有益性
が危 険性 を上回 る と判断 され る場合 に のみ投与す るこ と。
また 、本剤 の消失 半減期 を考慮 し、本剤 の投与期 間 中及 び
最終投与後 1カ 月間は、妊娠す る可能性 の あ る患者 には適
切 な避妊法 を用 い るよ うに指導す るこ と。[妊娠 ウサ ギを用
いた実験 にお いて 、臨床曝露 量 の 29倍 の曝露 によ り胎児
の骨格奇形及 び変異 の発 生頻度 の軽度増加 が認 め られ 、胎
児 の生存率及 び体重 の減少 も報 告 され てい る。 また 、妊娠
及 び授 平L期ラ ッ トに臨床 投与量 の 12倍 以上 に相 当す る用
量 の投与 に よ り、出生児 の生 存率及 び体重 の減少 、性成熟
の遅延 、学習 ・記憶障害 が認 め られ た。]
"
(2)授 乳婦
授 乳 中の婦 人 には本剤投与 中は授 乳 を避 け させ るこ と。[動
物実験 (ラッ ト)で 乳汁 中に移行す る ことが報 告 され て い
4妊
【
用法 ・用量】
通常、成人 にはタファ ミジス メグル ミン として 1 回 2 0 m g を 1 日
1 回 経 口投与す る。
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者には慎重 に投与すること)
重度 の肝機能障害のある患者 [使用経験がない。 (「
薬物動態」の
項参照)]
2副 作用
国内臨床試験における安全性評価対象例 10例 中、副作用 (臨床
検査値異常を含む)の 発現症例は 1例 (100%)、歯肉腫脹 であつ
た。
外国臨床試験における安全性評価対象例 127例中、副作用 (臨床
検査値異常を含む)の 発現症例は 67例 (52.8%)であつた。主な
副作用は下痢、頭痛、尿路感染各 10例 (79%)、嘔吐 8例 (63%)、
四肢痛 7例 (55%)で あつた。 (承認時)
る。ヨ
添付 文書 ( 案)
5小 児等へ の投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又 は小児に対す る安全性 は確
立 していない。 [使用経験 がない]
6適 用上の注意
薬剤交付時 :
PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して服用す るよう指導
ヘ
す ること。 [PTPシ ー トの誤飲 により、硬 い鋭角部が食道粘膜
の
を併発
こして
重篤な合併症
縦隔洞炎等
し、
更には穿孔をお
刺入
す ることが報告 されてい る。]
/0試験において 、タファ ミジスメグル ミンの CYPlA2活 性に
ル ν″
対する誘導作用はわずかであつたが、CYP3A4活 性に対 しては誘導
作用が示唆 された。健康成人にタファミジスメグル ミンを投与 した
相互作用Jの 項
とき、CYP3A4の 誘導作用は認め られなか つた [「
参照]。
“
(2)外 国人健康成人に C―タファミジスメグル ミン20 mgを単日経 口投
与 した時、血中には主に未変化体が存在 した。また、血漿、尿及び
糞中には未変化体 とタファミジスのグル ク ロン酸抱合体が存在 し
た。・C―タファミジスメグル ミンを投与後、最大 23日 目までの試料
を用いた結果、タファミジスは主に糞を介 して排泄 され、平均総回
一 尿 の平均総回収率は 224%
収率は総投与量の 585%で あつた。 方、
であった。
5相 互作用
ミダゾラム(外国人データ)Ю)
服用時 :
本剤は噛 まず に服用 させ ること。
【
薬物動態】
1血 漿 中濃度
。
(1)単 回投与
日本人及 び外 国人 健 康成 人 に、 タフ ア ミジス メ グル ミン 20及 び 40
ー
mg注 )を 空 腹時 に 単回投 与 した後 の平均 薬物 動態 パ ラ メ タを表 1
に、血漿 中濃 度推移 をlX1 1に示す。
タフ ァ ミジ ス は速や か に吸収 され 、最 高血 漿 中濃度チJ達時 間 (lmax)
は投与 量 に よ らず 、投 与後 05∼ 4時 間で あつた。最 高血漿 中濃度
一
(Cmax)及 び血漿 中濃 度 時 間 曲線 下 面積 (AUC。 ")の 平均 値 は
40 mgま での投 与量で ほぼ用量 に比例 して増加 した。
注 :本 剤 の 承認 用法用 量 は 1回 20 mgを
1日 1回 経 口投与 で あ る。
ー
表 1 タ フ ァ ミジス メ グル ミンを単 回投 与後 の薬物 動態 パ ラ メ タ
tlnax
tlρ
Cmax AUCO∞
投 与量
(llg l17mL)
lh)
(h)
(mO
(μ
ノmD
日本 人(F6)
407(87)
123(019)
605(98)
25(2∼ 4)
259゛ 61)115300D 30o5∼
o 400(10の
健康成人にタフアミジスメグル ミン 20 mgを 1日 1回 14日間反復経 ロ
投与時の前 日及び最終 日に ミダゾラム 75 mgを 投与 し、ミダゾラム とそ
の活性代謝物の濃度を測定 したとき、タファミジスメグル ミンの併用に
より、ミダゾラムの Cmaxは 約 H%減 少 したが、AUC。_お よびク リアラ
ンスは変化 しなかった。
6特 殊集団における薬物動態
ー
(1)高 齢者(外国人デ タ)ln
母集団薬物動態解析 の結果による と、60歳 を超 える患者は 60歳 以
下の患者 と比較 して、定常状態 でのク リアランスの推定値が平均
19%低 く、Cmaxの 推定値は 21%高 かつた。
ー
(2)肝 機能障害患者 (外国人デ タ)1"
健康被験者 または軽度お よび中等度の肝機能障害を有す る被験者
にタファミジス メグル ミンを単回投与 した後の平均薬物動態 パ ラ
メー タを表 2に 示す。
ll■
度 (Chld Pughスコア 5∼6)の 肝機能障害を有す る被験者 と健康
被験者 で PKを 比較 した結果、CInaxおよび AUC。癒 は健康被験者
に比べてそれぞれ平均 6%お よび 17%低 値を示 した。
コア 7∼9)の 肝機能障害を有す る被験者 と健
中等度 (Child Pughス
康被験者 で PKを 比較 した結果、Cmaxは 平均 3%の 変化 で類似 して
いたが AUC。■
は健康被験者 に比べて平均 41%低 値を示 した。
aょ
外 国人(n=3)
106(008)
537(74)
30(05∼
219(039)
952(185)
30(1∼
4)
4)
406(120)
510(138)
平均値 (標準偏 差)、 tnlaxは 中央値 (範囲)
表 2健 康被験者または軽度および中等度 の肝機能障害を有す る被験者
にタフアミジスメグル ミンを単同投与後の薬物動態バ ラメー タ
Cnlax
AUC。 ■
a.l
tmax
lっ
(b)
(μ
ノmL) (μ gll mL) (h)
=9)a
健康被験者または軽度 の肝機能障害を有す る被験者を対象 ( ・
8Q539(206)
121(032)666(208)20(05∼
健康被験者
軽度 の肝機能障害を
有する被験者
545(127) 30(05-40)564(180)
３日ヽＪ Ц蝶■察僣
健康被 験者 または 中等度 の肝機 能 障害 を有す る被験者 を対象 (n-9)
健康被験者
128o32)
6 5 5 ( 1 4 5 ) 2 0 ( 0 5 ∼8 9 5 4 0 ( 1 2 o
害 ぃの428(129) 10(05‐
暫
藤
馨 B買
崎署
写
機
40)451(119)
平均値 (標準偏 差)、tllaxは中央値 (範囲)、a:健 康被験者 には、中等度 で実施 し
た健康被 験者 の 2例 の結 果 を含 む
臨床成績】
【
投 与後 時間 ( h )
図 1 タ フ ァ ミ ジ ス メ グル ミ ン を 単 回 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 推 移
( 平均値 ■標 準偏差 、右 図 は投 与後 1 2 時 間 まで の拡 大図)
'
( 2 ) 反 復投与
日本人 患者 に、 タフ ァ ミジス メ グル ミン 2 0 m g を 1 日 1 回 5 2 週 間
反復 経 口投 与す る と、2 週 日ま で に定 常状態 に達 した。 主 に 日本 人
被 験 者 で 実施 した母 集 団薬物 動 態解 析 の 結 果 か ら、定 常状 態 時 の
L 及5 3 3 μ
C n l a x 及び A U C 0 2 4 は 、それ ぞれ 2 6 i l l g / n l び
g VmLで あ
った 。
2 食 事 の影 響 ( 外国人デ ー タ) °
健康成 人 に タフ ァ ミジ ス メ グル ミン2 0 m g を空 腹 時又 は食 後 に単回投与
a s には影響
した ところ、食 事 に よ り C m a x は 約 2 3 % 低 下 したが、A U C 。■
を及 ぼ さなか った 。
3分 布 η
ル ッ″r ぶ 験 の結 果 、タ フ ア ミジ スの血 漿 蛋 自結合 率 は約 9 9 5 % で あ つた 。
8."
4 代 謝 ウト
泄
ー
ブ
" 試 験 にお いて 、タフ ア ミジ ス メグル ミンは チ トク ロ ム P 4 5 0
(1)ル ν
CYP2C8、
CYP2B6、
CYP3A5、
CYP3A4、
CYPlA2、
で
あ
る
代謝酵 素
C Y P 2 C 9 、C Y P 2 C 1 9 及 び C Y P 2 D 6 を 顕 著 に阻害 しなか つた。
1国 内臨 床試験 (中間報告 )1)
ー
ー
トラ ン ス サ イ レチ ン型 家 族 性 ア ミ ロ イ ドポ リニ ュ ロパ チ 患 者 10
例 (V30M変 異 を有す る患者 9例 、S77Y変 異 を有す る患者 1例 )に 、
本剤 20 nlgを 1日 1回 52週 間経 日投 与 した とき、主要評価項 目で あ る
本剤投 与 8週 時及 び 26週 時 の トラン スサイ レチ ン (TTR)安 定化率 (%)
注1)は 10例 全例 で 32%以 L注つ で あった。
、
ー
注 1:TTR安 定化率 (%)=[(本 剤 投 与後 の 平均 FOI― ベ ス ライ ンの 平均
FOI)/ベ ー ス ライ ンの 平均 FOI]× 100
FOI=尿 素添加 後 の TTR 4量 体濃度/尿 素添加前 の TTR 4量 体濃度
注 2:TTR安 定化率 が 32%以 上を TTRが 安 定化 した と定義
・19
2外 国臨 床試験
ー
V30M変 異 を有 す る トラン スサイ レチ ン型 家族 性 ア ミロイ ドポ リニ ュ
Lower
ロパ チ ー 患者 128例 を対 象 と し、Neuropatlly lmpainlnent Score―
Of Lifc―
Diabctic NellrOpathy
Limb(NIS―LL)反 応 率 た1)及び Norfolk Qual●
コアの変化 量 を主
質 問票 に よ り評価 す る TotJ Quality ofLifc(TQOL)ス
要評価 項 目と して、二重 盲検 比較試験 を実施 した。本剤 20 mg又 はプ ラ
1)は
LL反 応 率 注
本
セ ボ を 1日 1回 18カ 月間経 日投与 した とき、NIS―
)、 プ ラセ ボ群 で 2950/0(18た1例 )で あ り、
剤群 で 453%(29/64例
統 計学的 な有意差 は認 め られ ない ものの本 剤群 で反 応 率 が高 かつた (p=
00682、 カイ ニ乗 検 定)。 また 、TQOLス コア の 変 化量 (平均 値 土 標
準誤 差)は 本剤 群 で 20■ 23、 プ ラセ ボ群 で 72■ 24で あ り、統計学的
な有意差 は認 め られ ない も のの 本剤群 で QOL低 下が抑 制 され る傾 向が
認 め られ た (p司 1157、共 分散 分析 )。
添付文書 ( 案)
V 3 0 M 変 異を有する患者におけるタファミジスメグル ミンの有効性 ( 1 8 ヵ
月日
寺)
タフ ァ ミジス群 プ ラセボ 群
(n馬 1)
(n当4)
NIS―
LL反 応率
コアの変 化 量
( 平均値 土 標 準誤 差)
TQOLス
453%
20■ 23
"5%ノ 颯 0
■
2■
24 供
募
豚昴
V 3 0 M 以 外の変異を有す る患者 2 1 例 8 変 異を対象 として本剤 2 0 m g を1
「
Rの 安
日 1 回 経 口投与 した非盲検試験において主要評価項 目である 7 ‐
定化率 ( % ) 注つは、6 週 時には 1 9 例中 1 8 例 ( 9 4 7 % ) 、6 カ 月時には 1 8
"
で
あ り, 本 剤 の継続投
例全例、1 2 ヵ 月時には 1 7 例全例で 3 2 % 以 L 注
与による治療効果の持続がみ られた。
注 1 : N I S L L ス コアのベー スラインか らの増加が 2 未 満
注 2 : T T R 安 定化率 ( % ) = [ ( 本剤投与後 の平均 F O I ―ベ ースラインの平均
F O I ) / ベース ラインの平均 F O I ] × 1 0 0
F O I = 尿素添加後の T T R 4 量体濃度/ 尿 素添加前 の T T R 4 量体濃度
注 3 : T T R 安 定化率が 3 2 % 以 上を T T R が 安定化 した と定義
【
薬効薬理】
10
作用機序
タファミジスは T T R の 天然構造である 4 量 体 の 2 つ のサイ ロキシン結合
部位 の うち 1 つ に結合す ることで 4 量 体を安定化 させ、その解離及 び変性
をl l J 制
する。
'rra試
験において、T T R と の結合に関する解離定数は 2 ∼3 n m o V L
(1)ル ν
あつたo
( K d l ) 及び 1 5 4 ∼2 7 8 n m o 1 / L ( K d 2 ) で
( 2 ) ル ″″ 試験において、野生型、V 3 0 M 及 び V 1 2 2 1 変 異型 T T R ( 3 6
μm o 1 / L ) の酸性条件下における線維形成を抑制 し、それぞれに対す る
EC5。
o 1 / L であった。
値は、2 7 、3 2 及 び 4 1 mμ
r r a 試験において、野生型、V 3 0 M 、 V 1 2 2 1 変異型 T T R を 有す る ヒ
( 3 ) r 7 7′
ν
o l l L を添加す ることにより、尿素による
ト血漿に本薬 3 6 又 は 7 2 mμ
4 量 体の解離を濃度依存的に抑制 した。
moVL
( 4 ) V 3 0 M 以 外 の変異を有する被験者か ら採取 した血漿に本薬 7 2 μ
を添加 した ところ、2 5 種 の変異型で尿素による解離が抑制 された。
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 :タ フ ァ ミジス メグル ミン (Tafamidis Mcglumine)
1)1,3 benzOxazole-6-carboxylic acid
化学名 :2(3,5 Dich10rOphemり
mOnO(1-dCOxy-1-metllylamino
D―
gluCitol)
分子式 : C 1 4 H 7 C I N 0 3 ・C 7 H 1 7 N O s
分子 量 : 5 0 3 3 3
構造式 :
C:
H
N、、
´
、
cH3
l は、r J 色∼淡紅色の粉末である。本品は、水及びメタノール
状 : 本: 早
に溶けにくく、エ タノール ( 9 5 ) に極めて溶けにくい。
【
取扱 い上の注意】
高温を避けて保 存す ること。
包
【
装 】
ビン ダケル カプセル 2 0 m g : 1 4 カプセル ( P T P )
主要文献】
【
1 ) 社内資料 : S Y 1 0 0 0 4 0
2 ) 社内資料 : S Y 1 0 0 0 6 8
3 ) 社内資料 : 4 2 0 6 1 3
4 ) 社内資料 : B 3 4 6 1 0 0 9
5 ) 社内資料 : B 3 4 6 1 0 1 0
108C
6 ) 社内資料 : F x l A ‐
7 ) 社内資料 : S Y 1 0 0 0 6 5
8 ) 社内資料 : 1 0 4 0 0 , H 8 2 0 , 4 0 0 6 3 9 , 4 0 0 4 8 5 , P F 0 6 2 9 1 8 2 6 0 7 F c b l l 1 0 2 0 4 2 ,
400476,400689
9)社内資料 :FxlA-107
10)社内資料 :FxlA 109
11)社内資料 :Fx POpPK-001
12)社内資料 :FxlA-105
13)社内資料 :B3461010
14)CoelhO,T,ct al:Neurolo諄
79:785,2012
15)社内資料 :Fx_005,Fx 006,Fxl A-201
16)た
上レ
ヽ多
等オ
斗: Fx-550-006,Fx-550-005,Fx-550-001,Fx-550-004
文献請求先】
【
「
主要文献J に 記載 の社内資料につ きま しても下記にご請求下さい。
ファイザー株式会社 製 品情報センター
〒1 5 1 - 8 5 8 9 東
京都渋谷区代 々木 3 - 2 2 7
学術情報ダイヤル 0 1 2 0 - 6 6 4 4 6 7
FAX
03-3379-3053
製造販売】
【
フ ァイザ ー株 式会社
7
東京都渋谷区代 々木 3-22‐
(新開発表用)
1
2
販 売名
ユ ニ タル ク胸 膜腔 内注入 用 懸 濁斉14g
一
タル ク
般名
3
申請者名
4
成分 ・含 量
5
用 法 ・用 量
6
効 能 。効 果
ノー ベ ル フ アー マ 株 式 会 社
1バ イ アル 中、粒 子径 を調整 した滅菌調整 タル ク 4gを 含 有す る。
通常、成 人 には 、本剤 (4g/バイ アル )を 日局生理食塩液 50 mLで懸濁 し
て 、胸膜腔 内に注入す る。
悪性胸水 の再貯留抑制
本斉1 は、滅菌調整 タル クを有 効成分 と し、悪性胸水 の再貯留抑制 を 目的 と
7
備考
した胸膜腔 内注入用懸濁剤 で ある。
20XX tt XX月
作成 (第 1版)
日本
悪性胸水治療剤
ロユニタルク〇
ん
蟻せ
麒品
胸膜腔 内注入用懸濁剤 4g
unital c③lntrapleura1 4g
( タルク胸膜腔内注入用)
国際誕生
貯 法 : 室 温保存
使用期限 : 外箱 に表 示
注)注 意 ― 医師等 の処 方せ ん に よ り使 用す る こ と
ことは避 ける こと。 〔
呼吸不全等が発現す るおそれが
ある。〕
警告】
【
)投 ′
)われ 、ク
ピ亡に
症候1羊があ ′
プに 1り を、
日:呼吸窮i血
本斉Jげ
‐
υ)
￨卜
'卜
、
てい
にill`j」
ろ
1ヽつたlll l(,報
され
る
F
I吸
困難
速
告
.お
1
ろ
)′
げ
`J吉
1
,li意
X線
1末り
tL:Ll)li、‖ 隔
Ll卜、13[
i:状￨、
11岳
lll査 丈方
'1を
「
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111カ稀慈め らオした場 合には適 LJl rt処
「「
rttl
tり
‐[1ずlritt lJ I、
「腰イ
it本白
勺￨li′
[J、 ll人 オ
行 うこと―
3 副 作用
胸水が貯留 した患者 を対象 とした国内第 Ⅱ相試験
悪`l■
にお いて安全性 を評価 した 30例 中、副作用 (臨床検査
値異常を含 む)発 現症例 は 27例 (90.0%)で 、主な冨1
発熱 16例 (533%)、
作用は、CRP増加 24例 (80.0%)、
)111参
￨llJげ
11(〕
(午
AST(GOT)葺雪カロ41711(13.39る
)、
ALT(GPT)夕曽力日5 fFl(16.79る
)、
LDH増 加 4例 (13.3%)、Al P増 加 4例 (13.3%)、便 秘
4例 (13.3%)、
頭 痛 3例 (10.0%)、
倦怠感 4例 (13.3%)、
アル ブ ミン減 少 3例 (100%)、 カ リウム増加 3 1ull
(10.0%)で あ つた。 (承認 時)
禁忌 (次の患者 には投与 しないこと)】
【
本剤又はタル クに対 し過敏症 の既往歴 のある患者
組成 ・性状】
【
販 売名
成 分 ・含 量
添加 物
性状
(1)重 大な副作用
′
急性呼吸窮迫症候群 :急 性呼吸窮迫症候群 (頻度 不
注1)が
ぁ らわれ る こ とが あるので、観 察 を十分 に
明
行 い 、急速 に進行す る呼吸 困難 、低酸素症 、両側性
び まん性肺 浸潤影等 の胸部 X線 異常等 が認 め られ た
場合 には適切 な処置 を行 うこ と。
ユ ニ タル ク胸 膜 腔 内注入 用 懸 濁剤 4 g
1バ イ アル 中、粒 子径 を調整 した滅 菌調整
タル ク 4 g
な し
白色 ∼灰 自色 の微細 な結 晶性 の粉末
(2)そ の他 の副作用
次 の よ うな副作 用 があ らわれ た場合 には、症状 に応
じて適 切 な処置 を行 うこ と
効能 ・効果】
【
悪性胸水 の再貯留抑制
￨《 効能
3∼ 10%未 満
頻度不明注1
感 染症
肺炎 、皮膚感
染
創傷感染、敗
血症
新生物
癌疼 痛
頻度
・効果に関連する使用上の注意》
分類
1 本 lllは悪性 胸水 の 再貯留抑制 の た めに使用 し、腹水 の減
代謝 ・栄養
精神 ・神経
用法 ・用量】
【
通 常 、成 人 には、本剤 (4g/バイ アル)を 日局生理食塩 液
10%以 上
合 欲 浦 1艮
錯乱状態
頭痛
心 ・血管
潮紅 、低 血 圧
うっ血性 心不
全、徐脈性 不
整脈
呼吸器
呼吸 困難 、
口腔 咽頭痛
呼吸不全 、呼
吸抑制 、肺水
腫 、膿胸 、肺
塞栓症 、気胸
50mLで 懸濁 して、胸膜腔 内に注入す る。
1 . 両 側 悪性 胸 水 に対 して、両側 肺 の胸膜腔 内 に本剤 を
同時投 与 した場 合 の 有効性 及 び安全性 は確 立 してい
な い。 また、片側胸 膜腔 内 に本 斉J を投 与 した後 、本
剤 を対側胸 膜腔 内 に投 与 した場 合 の 有効性 及 び安全
性 は確 立 してい ない。
2 . 同 側肺 の胸膜腔 内に本斉1 を追加 投 与 ( ド レナ ー ジチ
ュー ブ抜 管前) 又 は再投 与 した 場合 の 有効 性及 び安
全性 は確 立 していない。
3 . 本 剤 と他 の胸膜癒 着剤 との併 用投 与 に関す る有効性
,肖化暑
晨
便秘
悪 心 、嘔 吐、
下痢 、痔核
皮膚 ・
皮下組
織
そ う痒症 、皮
下気腫
筋 骨格
全身・
投与局
所
発熱 、
倦怠感
臨床検査
ALT(GPT)増
力日、AST (GOT)
増 加 、アル ブ
ミン減少 、カ
リウム増加 、
LDH l曽
カロ、CRP
P増
増加 、Al―
カロ
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者 には慎重 に投与す る こと)
呼
肺機 能 障害 の あ る患者 又 は心機 能 障害 の あ る患者 〔
吸不全等 が発 現す るおそれ が ある。 〕
注 1
2 重 要 な基本 的注意
空内 に注入す る
胸膜 生検 と同時又 は直後 に本 剤 を胸膜月
-
1
-
背部痛 、
筋骨
格硬 直
胸部不快感 、
胸痛 、熱感 、
疼痛 、体重減
少
カ リウム減
少 、B U N 増
加 、Ht減 少 、
Hb減 少 、 自
血球数 増 加 、
血小板 数増
力日
国内外 の公 表論文 に基 づ く冨1 作用 につ い ては頻
度 不明 とした。
4 妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投与
(1)妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には 、治療
上 の 有 益性 が 危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 に
のみ投与す る こ と。 〔
妊娠 中 の投与 に関す る安全性
【
薬物動態】
ヒ トでの本斉Jの薬物動態 は不 明であ る。
(参考 )ラ ッ トに本剤 を 400 mg/kg左側胸膜腔 内 に投与 し
た とき、投 与後 1及 び 7日 にタル ク粒子 の大部分 は胸膜腔
内に残 留 し、胸腔 内lla器(投与側及 び反対側 の肺及 び胸壁 、
心臓 並び に横 隔膜)へ の分布 が認 め られ た。タル ク粒子 は
脳 、肝臓 、牌臓 、腎臓 、膵臓及び 血液 中には認 め られず 、
また尿及 び糞 中へ のツト
泄 は認 め られ なか った め。イ ヌ に本
剤 を 200及 び 800 mg/kg左側胸膜腔 内に投与 した とき、投
与後 28日 にタル ク粒子 の大 部分 は胸膜腔 内に残 留 し、投
与側及 び反対側 の肺 に分布 が認 め られ た。 投 与後 28日 の
肝臓 、腎臓及 び投 与後 1日 の血 液 中には タル ク粒 子 は認 め
られ なか った 。。
は確 立 していない。〕
(2)授 乳 中 の婦人 に投与す る場合 には授 乳 を中止 させ る
こ と。〔
授 孝L中の投与 に関す る安全`性は確 立 していな
い。〕
5 小 児等 へ の投与
使用経験
小児等 に対す る安全性 は確 立 していない。 〔
が ない。 〕
6 過 量投 与
(1)症 状
10gを超 えるタル クを投 与 した場合 に、急性 呼吸不全
(急性 呼吸窮迫症 候群等 )の 発 現 率 が高 くな る こ と
が報 告 され てい る1)。
(2)処 置
過乗1に投 与 された本斉Jは日局生理食 塩液 に よる洗浄
に よつて部分 的 に除去す る こ とが可能 で ある。
【
臨床成績】
国内第 Ⅱ相試験
悪`l■
胸水 が貯 留 した患者 30例 を対象 と して 、胸水 を排液
した後 、本剤 4gの 懸濁液 を胸膜腔 内に注入 した。本剤 注
入後 30日 (又は 中止 時)に 30例 中 25例 (83.3%)で 悪
性胸水 の再貯留 の抑制 が認 め られ た D。
【
薬効薬理】
1 胸 膜癒着作用
7 適 用上 の注意
(1)投 与 (注入)経路
他 のい かな る注
本剤 は胸膜腔 内注入 の み に使用 し、
内等)に も投与
内、筋
(静脈
肉内、皮下、皮
射経 路
しな い こ と。また、本剤 を懸濁液 と しないで直接胸
膜腔 内に噴霧す る方法 では、使 用 しな い こ と。
空内 に タル ク を投 与 す
ラ ッ ト、 ウサ ギ及 び イ ヌ の 胸 膜 月
0
るこ とに よ り、胸膜癒着作用が認 め られた 6 ∼
2 作 用機序
タル クが胸 膜 癒 着 を惹 起 す る作 用 機 序 は十 分 に解 明 さ
れ て い な い が 、 タル ク投 与 に よ る胸 膜 腔 内 の 炎 症 状 態
が 誘 因 とな り、胸 水 中 に TGF―β、 TNF―α、 IL-1、IL 8
等 が 分 泌 され 、 コ ラー ゲ ン線 維 が 形 成 され る こ とに よ
り臓 側 胸 膜 と壁 側 胸 膜 の 癒 着 が起 こ る と考 え られ て い
1°
る 9∼ 。
(2)調 製方法
取扱 い方法」を熟読す
本剤 の使用 にあたつて は、 「
こ
と。
る
(3)投 与 (注入)方法
添付 の採 液針及び シ リ
懸濁液 の吸 引及び注入 には、
ンジを用 い る こ と。
1 ) 注入 前
十分 な胸 水 の ドレナ ー ジ を行 い 、十分 な肺 の 再膨
張 を認 めた後 に本剤 を胸膜腔 内 に注入す るこ と。
胸 水 の ドレナ ー ジ には、薬 液 注入 用 の側 管付 き胸
部排 液用 カテ ー テル を用 い るこ と。
2) 注入 時
本剤 の懸濁 液 は、注入 直前 に よ く振 と うし、本剤
の粒 子 を分散 させ る こと。
懸濁液 を胸膜腔 内に緩徐 に注入す るこ と。
3) 注入後
カテ ー テル の薬液注入用 の側 管 よ り、懸濁液 注入 と
同 じ注入速度 で 、 日局生理食塩 液 50mLを 用 いて フ
ラ ッシュ し、 カテ ー テル を クラ ンプす る こと。
クラ ンプ後 、懸濁液 を胸膜腔 内に行 き渡 らせ るよ う
に、可能 な姿勢 の範 囲 で 15分 毎 に 、 クラ ンプ を外
す まで患者 の体位 を変換す る こ とが望 ま しい。
注入 2時 間後 に クランプ を開放 し、低圧持続 吸 引器
を用 いて 陰圧 (目安 :-10cmH2°)で 胸水 を持続 吸
引 し、1日 の排液 量が 150mL以下 (目安)に な つた
ら抜管す る こと。
バイ アル は 1回 限 りの使 用 とし、使用後 は廃棄 す る
こ と。
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般名 :タ ル ク、Talc
性 状 :タル クは粉砕 、選別 した天 然含水 ケイ酸 マ グネ シ
ウム で あ る。純粋 な タル クは 、Mg3Si4°
10(OH)2(分
子量 :379.27)で あ る。 タル クは 自色 ∼灰 白色 の
微 細 な結 晶性 の粉末 で 、な め らか な触感 が あ り、
皮膚 につ きやす い。水 又 はエ タノール (99.5)に
ほ とん ど溶 けな い。
包装】
【
ユ ニ タル ク胸 膜 腔 内 注入 用 懸 濁剤 4 g : 1 バ
イ アル
1個
注2 1 個
〔
添付 :採 液針
及 び シ リンジ 注3
〕
注 2 : ツ ー トック ( 医療 機 器 届 出番 号 : 2 7 B l X 0 0 0 4 5 0 0 0 0 2 1 )
注 3 : ニ プ ロ シ リン ジ ( 医療機 器 届 出番 号 :
27BlX00045000033)
主要文献】
【
1) Sahn sA : J BronCh。logy 2002; 9: 223-7
32-五 40
2) Roberts ME, et al. : Thorax 2010; 65: 五
3)社
4)社
5)社
6)社
7)社
内資料 :ラ
内資料 :イ
内資料 :悪
内資料 :ラ
内資料 :イ
ッ トの組織 中分布 ・排泄試験
ヌの組 織 中分布試験
′
l■
胸水 に対す る臨床試験
ッ トの 単回胸膜腔 内投与毒性試験
ヌ の単回胸膜1空内投与毒性試験
8) Light RW, et al. : Chest 1995; 1071 1702-6
9) Genofre EH, et al. : Lung 2005; 183: 197-207
その他 の注意
コル チ コス テ ロイ ドを全身投与 され てい る患者 では、
の
胸膜癒着 が起 こ りに くい こ とが報告 され て い る 。
10) Marchi E, et al. : Chest 2004; 125: 2268-77
11)Acencio LIMP, et al.: Lung 2007; 185: 343-8
-2-
文献請求先】
【
ノー ベ ル フ ァー マ 株 式 会 社 カ ス タマ ー セ ン ター
〒1 0 3 - 0 0 2 4 東 京 都 中央 区 日本 橋 小 舟 町 1 2 番 地 1 0
TEL: 03-5651-1329
【
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所】
製造販 売元 ノ ーベ ル フ ァー マ株 式会社
東京都 中央 区 日本橋 小舟 町 1 2 番 地 1 0
① :ノ ー ベ ル フ ァー マ株 式会社 登 録 商標
-3-
【取 扱 い 方 法 】
《包 装 》 本 剤 に は 、 懸 濁 液 の 吸 引 及 び 注 入 の た め に 専 用 の 採 液 針 及 び 胸 膜 腔 内 注 入 専 用 ( 他 の
投 与 法 禁 止 ) の 表 示 が あ る シ リ ン ジ ( 5 0 m L 、青 色 の 押 子 ) を 添 付 し て い る 。
本剤 】
リンジ接続回
筒先 (ロックタイプ)
//シ
製 品 名 「ユ ニ タ ル ク
胸 膜 1 空内 注 入 用 懸 濁
斉1 4 g 」
↑
バ イ ア ル接 続 部 分
懸 濁 液 の 調 製 か ら 注 入 ま で
本 剤 に 日局 生 理 食 塩 液 50mLを 注 入 して 直 ち
に 振 と う して 懸 濁 液 を 調 製 す る。
バ イ ア ル を よ く振 と う して 、 本 剤 の 粒 子 を
分 散 させ る 。
リ
注 射 針 を使 用 しな い こ と。
・懸 濁 後 は 、 直 ちに使 用 す る こ と 。
う
と シ
振 を
て液
し濁
に懸
逆 ヽ
下ら
上が
をな
ルし
アグ
イ ン
バピ
注意 :
日以 後 の 操 作 ( 「
⑤ 」及 び 「⑥ 」) に は 、
②
い外 か
＜装
筒
包
一
射
注 ヽ
ち
ヽ
表き持
に開 を
。
装 り方 と
包よ のこ
の側 ＞ す
ジ部子出
ン ロ押 り
り 開 ・取
シる筒 ら
ブ リ ス タ ー 包 装 入 り
。包 装 が 破 損 、 汚 染 し て い る 場 合 や 、 採 液 針
に 破 損 等 の 異 常 が 認 め られ る 場 合 は 使 用
し な い こ と。
・開 封 後 す ぐ に 使 用 し 、 使 用 後 は 直 ち に 、 安
全 な 方 法 で 廃 棄 す る こ と。
・再 使 用 は し な い こ と 。
開封 時
・採 液 針 を 包 装 か ら 取 り 出 す 時 及 び そ の 後 、
採 液 針 の シ リ ン ジ 接 続 口及 び バ イ ア ル 接
続 部 分 ( 特 に 、針 ) に 触 れ な い よ うに す る
合 が こ は る
場 常 い 後 す
る異 な 用棄
い のし 使 廃
て 等 用 ヽで 。
し損 使 し法 と
染 破 は 用 方 こ
汚 に合 使 な い
ヽジ 場 に 全 な
損 ンる ぐ安 し
破 り れ す ヽ は
が シ ら 後 に 。用
装 ヽめ 。封 ち と 使
包 や 認 と 開 直 こ再
バ イ アル 充填
させ 、 ポ ン
ンジに吸引
す る。
採 液針 を本剤 の懸 濁 液 が入 つたバ イ アル の
ゴ ム 栓 の 中 央 に 、上 か ら ま つ す ぐ に 押 し 込 み
装 着 す る。 ノ
用 に腔
入管 膜
注側胸
液 の ヽ
薬 ルを
しア液
し 一濁
外 テ懸
ら 力 ヽ
か用後
ｏ
針液＞ る
液排合す
採部接入
ヽ胸 ク 注
を き ツに
ジ 付 口徐
ン管 ＜ 緩
り側着 に
シ の装 内
本剤
⑥
注 意 :
・採 液 針 の シ リ ン
ジ 接 続 口及 び バ
イ ア ル 接 続 部 分
( 特 に 、針 ) に 触
れ な い よ うに 取
り扱 う こ と 。
ク
を
ジ を振 と う して粒 子
を 分 散 させ な が ら注
入 す る こ と。
・ シ リン ジ を保 持 しな
ロック接合一―ぶ
薬液注入用側管
と。
ヽ
︲
し
。
じてる
和
﹁
“
ド レ
同で ユ
ヽ度 シ
後速 ツ
の入 ラ
そ注 フ
⑦
-4-
緩 徐 に 注 入 す る こ
り
はテ
は
カ
ヽ
側管付き
胸部排液用カテーテル
が ら、 シ リン ジの 押
子 を 下 に 押 す よ う
に、本 剤 の懸 濁 液 を
Ｌ
ｍ
耐５
０
″
躙獅を
レ
ノ
、
崚ザ
子 態 口こ にと ら う
押 状 と る 部 こか行
れた面村 齢いは佳
ヽ
ン し採 接 クが 認 操
。
︰り 弓
ヽク 。ッみ 確 の と
意 シ を で ツと 口 緩 を 次 こ
注 目 ■
← 一― ロ ック接合
日︱サ
リ
ジ ︿口
ン接
シ ツ
に ロ
針＜
液着
採装
③
(50mL、青 色 の 押 子 )
す る。
注 意 :
日本 剤 の粒 子 が 沈 降 し
て い る場 合 、 シ リン
様式 3
(新聞発 表 用 )
1
販売名
2
一 般名
3
申請者名
4
5
成分 ・含 量
用 法 ・用 量
レル ベ ア 1 0 0 エ リプ タ 1 4 吸 入 用 、 レル ベ ア 1 0 0 エ リプタ 3 0 吸入用
レル ベ ア 2 0 0 エ リプ タ 1 4 吸 入 用 、 レル ベ ア 2 0 0 エ リプタ 3 0 吸入用
ビ ランテ ロー ル トリフ ェ ニル 酢酸塩 / フル チカ ゾンフランカル ボ ン酸 エ ス テ
ル
グ ラ ク ソ ・ス ミス クライ ン株 式 会社
1 ブ リス ター 中 に ビラ ンテ ロー ル トリフ ェニル 酢酸塩/ フル チカ ゾンフ ラ ン
カル ボ ン酸 エ ステル を 4 0 1 t g ( ビラ ンテ ロール として 2 5 μ
g
g)/100μ
g又 は 40μ
ー
( ビラ ンテ ロ ル として 2 5 μ
A)/200μ
g 含 有す る定量式吸入用散剤
通常 、成人 には レルベ ア1 0 0 エ リプタ1 吸 入 ( ビランテ ロール として2 5 μ
g及
びフルチカゾンフランカルボン酸エステル として1 0 0 μ
g ) を 1 日 1 回 吸入投
与す る。
なお 、症状 に応 じて レルベ ア 2 0 0 エ リプタ 1 吸 入 ( ビランテ ロール として
25肥及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μ
g)を 1日 1
回吸入投与す る。
6
7
効 能 ・効 果
備考
気管支喘息 (吸入 ステ ロイ ド剤及び長時間作動型吸入 β
2刺 激剤 の併用が必
要な場合)
本剤 は、長時間作動型吸入 p2刺 激剤 である ビラ ンテ ロー ル トリフ ェニル 酢
酸塩 と吸入 ステ ロイ ド剤 で あ るフルチカ ゾンフ ラ ンカル ボ ン酸 エ ステル の 2
つ の有効成分 を配合 した定量式吸入用散剤 で ある。
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
日本 標準商品分類 番 号
87229
喘息治療配合剤
V)v,{7@100:a rJJ7@t+ &1ffi
V)V^7@200 -t) Jy@t+ W71.H
Reivar° Ellipta①
ビランテ ロール トリフエこル酢酸塩 ・フルチカゾンフランカルボ
エ ス テル ドライバ ウ ダー イ ンヘ
規制 区分 :
承認番 号
貯 法 :室温保存
使用期限 :包 装に表示
注 意 :「取扱 い上の注意Jの 項参照
薬価収載
販売開始
国際誕 生
【
禁
忌 】 (次の患者には投与 しないこと)
(1)本 剤 の成分に対 し過敏症の既往歴 のある患者
(2)有 効な抗菌剤 の存在 しない感染症 、深在性真菌症 の患者
[ステ ロイ ドの作用により症状を増悪するおそれがあ
る。]
【
組成 ・性状】
レル ベ ア 1∞ エ リプタ
レル ベ ア 200エ リプ タ
14吸 入 用
ビランテ ロー
ル トツフェニ
ル酢酸塩
1 ブ リス 40旧
(ビランテ ロ
ター 中の
ー ル として
量
2511g)
l、
添 カロ 物 手L糖 水 和 物 I・
性
状
フルチカ ゾン
フ ランカルボ
ン酸 エ ステル
100μ
g
14吸 入 用
ビランテ ロー
ル トリフェニ
ル酢酸燎
4011g
(ビランテ ロ
ール として
251口)
フル チカ ゾン
フ ランカル ボ
ン酸 エステル
20011g
ス テ ア リン酸 マ グネ シ ウ ム
本品は定量式吸入用散剤で、プリスターの内容物は白色の粉末
である^
注)爽 雑物として乳蛋 白を含む
【
効能 ・効果】
の
気管支喘息 (吸入 ステ ロイ ド剤及び長時間作動型吸入 β
2刺激斉」
併用が必要な場合)
I効 能 ・効果 に関連 す る使用上 の注意
1(1)本 剤は、吸入 ステ ロイ ド剤 と他の薬剤 との併用による治療
が必要であ り、併用薬 として長時間作動型吸入 β2刺激剤 の
投与が適切 と判断 された患者に対 して使用す ること。
(2)患 者に対 し、次 の注意を与えること。
本剤は発現 した発作を速やかに軽減する薬剤 ではないの
で、急性の発作に対 しては使用 しないこと。急性 の発作に
対 しては、短時間作動型吸入 β2束」
激剤 (例えば吸入用サル
ブ 乞二三空 硫酸塩)_上 の他 の適切な薬剤 生笙星す ること,__J
用法 ・用量】
【
レベア 1 0 0 エリプタ 1 吸 入 ( ビランテ ロール と
通常、成人には レク
して 2 5 1 1 g 及
びフルチカゾンフランカルボン酸エステル として
100μ
g ) を 1 日 1 回 吸入投与する。
なお、症状に応 じて レルベア 2 0 0 エ リプタ 1 吸入 ( ビランテ ロー
ル として 2 5 匹及び フルチカゾンフ ランカルボン酸エステル として
200μ
g ) を 1 日 1 回 吸入投与す る。
i
5月
(3)肝 障害のある患者 [本剤 の血 中濃度が増カロし、全身性の作用が
発現す る可能性が高 くなるおそれがある。]
2.重 要な基本的注意
は既 に起 きてい る気管支喘息の発作 を速や かに軽減す る薬
(1)本 斉」
剤 ではな いの で、毎 日規則正 しく使用す るよ う患者を指導す る
こと。
(2)本 剤 の投与期間中に発現する急性 の発作に対 しては、短時間作
動型吸入 β2刺激剤等の他 の適切な薬剤 を使用す るよう患者 に
注意を与 えること。
また、その薬剤の使用量が増カロした り、あるいは効果が十分で
なくなつてきた場合には、喘息の管理が十分でないことが考え
られるので 、可及的速やかに医療機関を受診 し医師の治療 を求
めるよう患者 に注意を与えること。
そのよ うな状態では患者 の生命が脅か され る可能性があるので、
患者 の症状に応 じてステ ロイ ド療法の強化 (本剤 のより高用量
製剤へ の変更等)を 考慮す ること。
(3)本 剤 の投与終了後に症状 の悪化 があらわれ ることがあるので、
患者 自身 の判断で本剤 の使用 を中止す ることがないよ う指導す
ること。
(4)他 の吸入薬 と同様 に、本剤の吸入後にも喘鳴 の増加を伴 う奇異
性気管支痙筆があ らわれることがある。気管支痙摯が認 められ
た場合には、直 ちに本剤 の投与 を中止 し、短時間作動型気管支
拡張剤 による治療 を行 うこと。 また、患者 を評価 し、必要に応
じて他の治療法を考慮す ること。
(5)本 剤 の投与期間中に喘息に関連 した事象及び喘息の悪化 があら
われ ることがある。本剤の投与開始後に喘息症状が コン トロー
ル不良であつた り、悪化 した場合には、患者 自身 の判断で本剤
の吸入を中止せずに、医師に相談す るよ う指導す ること。
(6)全 身性 ステ ロイ ド剤 と比較 し可能性は低いが、吸入ステ ロイ ド
剤 の投与 によ り全身性 の作用 (クッシング症候群、クッシング
様症状、副腎皮質機能抑制、小児 の成長遅延、骨密度 の低下、
白内障、緑内障を含む)が 発現する可能性があるので、吸入 ス
テ ロイ ド剤 の投与量は患者毎に喘息を コン トロールで きる最少
用量に調節す ること。特に長期間、大量投与 の場合には定期的
に検査を行 い 、全身性 の作用 が認められ た場合には患者の喘息
症状 を観察 しなが ら適切な処置 を行 うこと。
(7)慢 性閉塞性肺疾患患者を対象 とした国際共同臨床試験及び海外
臨床試験 において、肺炎の発現が本剤の用量依存的に増カロ
する
ことが報告 されている。一般 に肺炎の発 現 リスクが高 い と考え
られ る患者 へ本剤 を投与する場合には注意す ること。
(8)本 剤は患者 の喘息症状 に応 じて最適な用量を選択する必要があ
るため、本剤 の投与期間中は患者を定期的に診察すること。
ヨ ::頭
:≡
壼
三
:三
:三
]
【
使用上の注意】
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す ること)
(1)結 核性疾患又 は感染症の患者 [ステ ロイ ドの作用によ り症状 を
増悪するおそれがある。]
(2)重 度 の心疾患を有す る患者 [上室性頻脈、期外収縮等 の不整脈
があらわれるおそれがある。]
2013年
副作用
第 Ⅲ相国際共同試験 3試 験 において、本剤 が投与 された総症例
1407例 (日本 人 61例 を含む)中 100例 (71%)に 臨床検査値
異常を含む副作用が報告 された。その主なものは 、発声障害
19例 (14%)、 日腔カンジダ症 12例 (09%)で あつた。日 本
人 61711中
、臨床検査値異常を含む扇1作用が報告 された症例は
7例 (H5%)で あつた。そ の主な ものは、発声障害 3例
(49%)、 日腔カ ンジ ダ症 2例 (33%)で あつた。 (承認
日
寺)
国内長期投与試験 にお いて、本剤 が投与 された総症例 153例中
40例 (261%)に 臨床検査値異常を含む副作用 が報告 された。
その主な ものは、 口腔 カンジダ症 16例 (105%)、 発声障害
10例 (65%)で あ つた。 (承認時)
チカゾンフランカルボン酸 エ ステル を単独で投与 した とき、生
後 10日 の 出生児血漿中に薬物が検出 された (それぞれ 1/54ま
たは 6/54例)。 ]
小児等への投与
小児等に対す る安全性は確立 していない (使用経験 がない)。
過量投与
徴候 ・症状 :臨 床試験にお いて本剤 の過量投与に関す る報告は
ないが、本剤 の過量投与によ りβ刺激剤 の薬理学的作用 による
症状 (頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等)の 増悪や副腎
皮質機能抑制等 の全身性の作用が発現す るおそれがある。
処置 :本 剤 の過量投与時の特異的な解毒剤はない。対症療法 を
行 うとともに、必要に応 じて患者 をモニ ターす ること。
．
８ Ｏ σ
3.相 互作用
フルチカゾンフ ラ ンカルボン酸エ ステル及び ビランテ ロール ト
リフェニル酢酸塩 は、主 として CYP3A4で 代謝 される。
併用注意 (併用に注意す ること)
臨 床 症 状 ・措 置 万 法
機序 ・
危険 因子
薬剤名等
ロ
ステ
CYP3A4阻 害作
CYP3A4に
イ
ド
よるイ
t
副腎皮質
謝が阻害 され るこ
用 を有する薬剤
剤 を全身投与 した場
とにより、本剤の
リ トナ ビル
合 と同様の症状があ
血 中濃度が上昇す
ケ トコナゾール
らわれ る可能性があ
る可能性がある。
る。 なお、本剤 とケ
(経口剤 :国 内
トコナゾール (経口
(「薬物動態」 の
未発売)
エ リスロマイシ 剤)を 併用 した臨床
項参照)
ン等
薬理試験 において、
血 中の ビランテ ロー
ル及び フルチカゾン
フランカルボン酸 エ
ステルの曝露量の増
加 が認 め られた との
報告 がある。
本剤 の作用 が減弱す
β受容体にお いて
β遮断薬
本斉」と競合す る。
るおそれがある。
適用上の注意
本剤は 日腔内への吸入投与にのみ使用す ること (内服 しても効
果はみ られない)。
吸入後 :本 剤吸入後に、う がいを実施す るよ う患者 を指導す る
こと (口腔咽頭カ ンジダ症又は頃声の予防のため)。 ただ し、
うがいが 困難な患者 には、 うがいではなく、 日腔 内をすす ぐよ
う指導す ること。
薬物動態】
【
1.Ⅵ 又は FF単 剤投与時の血 中濃度
D
(1)健 康成人
日本人健康成人男性 12例に ビランテ ロール トリフェニル酢酸
塩 (以下、VI)25μgを 1日 1回 7日 間吸入投与 (1日 目及び 7
日目は空腹時投与)し たときの血漿 中 VIの 濃度推移及 び薬物
動態パ ラメー タは以下の とお りである。血漿中 Ⅵ の最高血漿
5∼10分 (中央値)で あつた。その
中濃度到達時間 (tmax)は
後、血漿中 VI濃 度は速やかに消失 し、投与後 6時 間には全被
_)未 満 となった。
験者 で定量下限 (30pg/n」
-25ν
その他の副作用
1%以 上
感 染
症
口腔咽頭カ
ンジダ症
1%未 満
上気道感染 、
肺炎
精神神経系
循 環
器
消 化
器
器
筋 骨 格 系
そ の
他
――一定量下限( 3 0 P c 補
●
麺 慮 不 田 注)
気管支炎、イ
ンフルエ ンザ
期外収縮
口腔咽頭痛
9 ( 1 日 日)
‐‐ 2 5 ν
9(7B日 )
0
025
頭痛
発声障害
呼 吸
２︶
３Ｅヽ
Ｌ襲＞■熙 日
重大な副作用
アナ フィラキシー反応 :ア ナフィラキシー反応があらわれ るこ
とがある (頻度不明注り ので、観 察を十分 に行 い、異常が認め
られた場合には本剤の投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
鼻咽頭炎、咽
頭炎、副鼻腔
炎、鼻炎、咳
嗽
腹痛
関節痛、背部
痛
発熱
注)海 外のみで認め られている副作用については頻度不明 とし
た。
5.妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上の有益性
が危 険性 を上回ると判断 され る場合 にのみ投与す ること。 [ビ
ランテ ロールの高用量の吸入又は皮下投与 により、 ウサギの胎
児に眼瞼開存、 日蓋裂な どの所見及び発育抑制が報告 されてい
る。 また、フルチカゾンフ ランカルボン酸 エ ステルの高用量 の
吸入投与 によ り、ラッ トの胎児 では母動物毒性 に関連 した胎 児
の低体重、胸骨 の不完全骨化 の発現率増加 、 ウサギでは流産が
報告 されている。]
(2)授 乳 中の婦人に対 しては、患者に対す る本剤 の重要性 を考慮 し
た上で授平Lの中止 あるいは本剤 の投与を中止す ること。 [他の
β2刺激剤及び副腎皮質 ステ ロイ ド剤は ヒ ト乳汁中に移行す るこ
とが知 られてい る。 ラ ッ トの授乳期に ビラ ンテ ロール又はフル
05
075
1
時間 ( h )
日本人健康成人男性に Ⅵ 単剤の 25μgを 1日 1回 7日 間吸入投与
した ときの血漿 中 VI濃 度推移 (平均値 十標準偏差、n=12)
日本人健康成人男性に Ⅵ 単剤の 25μgを 1日 1回 7日 間吸入投与
した ときの血漿中 Ⅵ の薬物動態パラメー タ
投与 日
投与初 日
( 1 日 目)
最 終投与 日
( 7 日 日)
2537
注D
h、
庶,マ
ィ
008
(2186,2945)
(008-017)
3104
013
(008-017)
Cmax(pg/mL)
(2762,3489)
AUC。 1(pg h/mL)注 2)
1043
3)
(861,1263)江
1235
(1087,1402)
幾何平均値 (95%信頼区間)、 貯 12
注 1)中 央値 (範囲)
注 2)AUC。.:投 与 0時 間か ら 1時 間まで の AUC
注3)n巧
日本人健康成人男性 12例にフルチカゾンフランカルボン酸 エ
ステル (以下、FF)200燿 を単回及び反復吸入投与 (1日 目 :
初回投与、5∼H日 目 :1日 1回 7日 間投与)し た ときの血漿
中 FFの 濃度推移及び薬物動態パ ラメー タは以下の とお りであ
る。血漿中 FF濃 度は投与後 2時 間 (中央値)ま でに最高血 漿
中濃度 (Cma)￨こ達 した。血漿中 FFの 曝露量 (AUC及 び
Cmax)は200∼800μ
gの 投与量増加 の割合に ほぼ比例 して増加
した。t12は約 24∼33時 間 (幾何平均値)で あつた。また 、血
漿 中 FF濃 度は反復投与 5日 目 (9日 目)ま でに定常状態 に達
した。
幾何平均値 (95%信頼区間)、 時 16
注 1)中 央値 (範囲)
-2辱
C P 9 〈1 日 目 〉
-3-200「
0 ( 1 1 日 目〉
― ― ―定 量 下 限 ( l C p g l n t )
0
0
12
18
24
30
36
42
3.分 布
外国人 の健康被験者 16例 に V155尾 及び FF 25011gを
静脈内投
与 した ときの定常状態における分布容積 の幾何平均値はそれぞ
れ 165及び 661Lと 大 きかつた。Ⅵ 及び FFの 血球結合は低 か
J″
οでのヒ ト血漿蛋 白結合率は、
った。 また、Ⅵ 及び FFの Й ν
それぞれ 939及 び 99%超 と高かつた。
48
時間 {→
日本人健康成人男性 に FF単 剤の 200pgを 単回及び 7日 間吸入投
与 したときの血漿中 FF濃 度推移 (平均値 +標 準偏差)(1及 び
11日 日、n=12)
日本人健康成人男性 に FF単 剤を単回及び 1日 1回 7日 間吸入投
与 したときの血漿中 FFの 薬物動態パ ラメー タ
Cnax(pg/mL)
tlnax(h)=り
AUC(pg l1/mL)=2
投与 日
投与初 日
( 1 日 日)
最終投与 日
( 1 1 日日)
幾何平均 値
3650
050
2246
(3072,4336)
(025-100)
(1616,3123)
6231
200
7438
(5428,7152)
(008-300)
(6595,8389)
(95%信 頼 区 間 )、
患者
(2)気管支喘虐、
日本人及び白人 の気管支喘息患者に Ⅵ″F又 は FF単 剤 を反復
吸入投与 した ときの曝露量の推定値 (母集団薬物動態解析)は
以下の とお りである。
FF又 は FF単 剤 を反復吸入
日本人及び白人の気管支喘息患者に Ⅵ′
投与 したときの血漿中の Vi及 び FFの 曝露量 (母集団薬物動態解
析による推定値)
AUC+zr
pc'tt/nil-)
例 数
例 数
(隧 )
VI
Cm鮮
イ
Dg/mLヽ
Cmax
(pg/1nL)
AUC.24
(pg h/mL)
日本人
Ш
珈
V1/FF
25/100
l133
1391
(387,
2437ヽ
1449
(H72,
1590ヽ
1461
(634,
2361ヽ
(1194,
1680ヽ
180
3486
(118,261)
(2147,5108)
424
(282,597)
6051
“8 9 2 , 8 7 1 8 )
白人
152
珈
岬
V1/FF
25/100
660
422
397,449)
2322
(149,156)
1657
(2260,2385)
注 1)
(1602,
1714)
300
4716
(291,308)
(4590,4842)
注 1)
注 1)
幾何平均値 (95%信頼 区間)
注 1)V1/FF又は FF単 剤投与群 から算出 した
2.Ⅵ ′
FF投 与時の血 中温度
日本人健康成人男性 16例 に V1/FF 50/800μ
gを 単回吸入投与 し
た ときの血漿中 Ⅵ 及び FFの 薬物動態パ ラメー タは以下の と
お りである。血漿中 VI及 び FF濃 度は、それぞれ投与後 5分
及び 2時 間 (中央値)ま でに Cmaxに達 した。
800μgを 単回吸入投与 したときの
日本人健康成人男性に VVFF 50′
び FF
ラメー タ
血 棄 中 VI及
測定薬物
Ⅵ
Cna(pg/mL)
424
351.512)
714
(580.880ヽ
5.排 泄
800μ
日本人の健康被験者 16例 に V1/FF 50ノ
gを 単回吸入投与 し
た ときの血漿中 FFの みかけの消失半減期は約 27時 間であ つ
800μ
た。外 国人の健康被験者 16例 に V1/FF 100ノ
gを 単回吸入投
与 した ときの血漿中 Ⅵ のみかけの消失半減期は約 25時 間で
“
あつた。外国人 の健康被験者 5例 に CIF2mgを 単回経 口投
与 した際に放射能 は主に代謝物 として糞中に排泄 され、放射能
の尿 中排泄率は 1%未 満 であった。外国人の健康被験者 6例 に
“C―
V1200μgを 単回経 口投与 した際に放射能は主に代謝物 とし
て尿糞 中に排泄 され、放射能 の尿糞 中排泄率はそれぞれ約 70
及び 30%で あつた。
F12
注 1)中 央値 (範囲)
注 2)1日 目 :投与 0時 間か ら最終波」
定時点の AUC(AUC。 .)
11日 目 :投与 0時 間か ら投与間隔の AUC(AUC。 .)
投与量
4.代 謝
7rra試
ルッ
験において、 ヒ トで Ⅵ 及び FFは 主に CYP3A4で 代
謝 された。Ⅵ は主に O―
脱アル キル化 された代謝物が生成 し、
フルオ ロメチルカルボチオエー ト基が加水分解 され た
FFは S―
代謝物 が生成す る。
r*^(h)*"
008
(008-008ヽ
200
(008‐400ヽ
AUCot(pg h/mL)
223
177_280ヽ
1015
(627_1643)
6.薬 物相互作用
VIと FFを 臨床最大用量で吸入投与 した際に臨床的な薬物相 互
作用は確認 されていない。
外国人の健康被験者 18例 に V1/FF 25/200μ
gと CYP3A4阻 害薬
であるケ トコナゾール 400mgを 反復併用投与 した ときの薬物
相互作用を検討 した。その結果、併用投与時の Ⅵ の AUC.・及
び Cmaxはそれぞれ 65及 び 22%増 加 し、FFの AUC.24及び Cmax
はそれぞれ 36及 び 33%増 加 した。
7.特 男1な母集団
(1)腎 機能低下者 (外国人)
重度 の腎機能低下者 (CLcr:30mL/分未満)9例 に ⅥrF
25/2001tgを
1日 1回 7日 間吸入投与 した ときの血漿中の Ⅵ の
Cmax及び AUC。,4はそれぞれ 8及 び 56%増加 し、FFの Cmα及
び AUC.24は それぞれ 4及 び 9%低 下 した。
(2)肝 機能低下者 (外国人)
Pughス コア :A又 は
軽度及び中等度 の肝機能低下者 (Child―
B)各 9例 に W/FF 25/200隧
、重度 の肝機能低下者 (Chnd_Pugh
ス コア :C)8例 に W/FF 12 5/100隧
を 1日 1回 7日 間吸入投
与 した ときの FFの AUC。24は健康被験者に比べ て最大約 3倍
に増加 した。投与量で補正 した FFの 曝露量は中等度及び重度
の肝機能低下者 (Child―
Pughス コア :B又 は C)で 同程度であ
つた。軽度及び中等度の肝機能低下者 (Chnd_Pughスコア :A
Pugh
重 度 の肝機能低下者 (Child―
又は B)に Ⅵ匪F25/2001tg、
ス コア :C)に V1/FF 12 5/100μ
gを 7日 間投与 した ときの Ⅵ の
CmⅨ及び AUCは 健康被験者 と同様であつた。
【
臨床成績】
1.国 際共同第 Ⅲ相臨床試験 〈日本人を含む)
(1)低∼中用量 ICS又 は低用量の ICS/LABAで 治療 中の成人気管
支喘息患者 609例 (日本人患者 50例 を含む)を 対象に実施 し
た 12週 間の無作為化 二重盲検並行群間比較試験 (試験 1)￨こ
お いて 、 レルベ ア 100エ リプ タを 1日 1回 吸入投与 した結 果、
及び高用量 ICS又 は中用量の ICS/1ABAで 治療 中の成人気管
支喘息患者 586例 (日本人患者 36例 を含む)を 対象に実施 し
た 24週 間の無 作為化二重盲検並行群間比較試験 (試験 2)に
おいて、 レルベ ア 200エ リプ タを 1日 1回 吸入投与 した時の結
果 は下表の通 りであつた。
試験 1
︲
Ｖ
︺Ｆ
０
Ｅ
ベース
ライ ン
V1/FF
25/100 μ
g群
FF
100 μ
g群
2344■ 0642
2290■ 0617
(201)
投与
1 2 週後
2698■ 0804
変化量
0354■ 0484
r2oo、
プラセボ群
との差
[95%信頼
1)
区間]注
D値2J:1)
FF 100 μ
g
宰との 差
[95%信 頼
X間 ]注 1)
, 値 注1 )
プラセ ボ群
(205)
2576■ 0844
(203)
(193)
0172
0321■ 0452
(203)
0136
[0087,0258]
pく0001
[0051,0222]
p=0002
0222■ 0468
(193)
0036
平均値 土 標準偏差 (例数)
注 1)投 与群、ベ ー ス ライ ン値、地域、性別及び年齢 を説明変数 と
した共分散分析 モデル
試験 2
ベー ス
ライ ン
トラ フ
FEVl
(L)
FF
フル チカ ゾン
2 0 0 1 t g 群 プ ロ ピオ ン酸
エ ステル ( F P )
500 1tg
l 日 2 回 投 与群
2 1 2 9 ■0 6 5 4 2190■ 0676
(191)
投与
24週 後
2538■ 0856
変化 量
0388■ 0474
(187)
(193)
2426■ 0855
(187)
(193)
0218■ 0495
(186)
2 1 3 8 ■0 6 7 3
(194)
2310■ 0769
(191)
0173■ 0390
(186)
FP 500 μg
l日 2回
投与群 と
0210
の差
[0127,0294]
[95%信 頼
pく0001
0018
[-0066,
0102]
1)
区間]注
1)
p値 注
FF 200 μ
g
群 との差
0193
[95%信 頼 [0108,0277]
1)
pく0001
区間]注
1)
p値 注
7 ムBAで 治療 中
(2)低用量∼高用量 ICS又 は低用量∼ 中用量 ICS′
の成人気管支喘息患者 2019例 (日本人患者 62例 を含む)を 対
象に実施 した最大 76週 間 の無作為化二重盲検並行群間比較試
験にお いて 、 レルベ ア 100エ リプタ 1日 1回 吸入投与 した時の
重度 の喘息増悪発現 の リスクは、下表 の通 りであった。
Ⅵ∬ F25/10011g群
ハザー ド比
[ 9 5 % 信頼区間] 注 1 )
o値
注1)
2216・ E0643(1009)
群
2193■ 0640(1010)
2566■ 0826(926)
2452■ 0852(902)
投与 36週 後
0352■ 0488(926)
0261■ 0499(902)
変化量
F F 1 0 0g 群
μ との差
0083
[95%信頼 区間]注 D
10044,0123]
ユl )
pく0001
p値
平均値 土標準偏差 (例数)
注 1)投 与群 、ベー スライ ン値、地域、性別及び年齢 を説明変数 と
した共分散分析モデル
150/0(154/1009)
3.海 外臨床試験
成人気管支喘息患者 806例 を対象に実施 した 24週 間の二重盲
検比較試験 において、 レルベ ア 100エ リプ タ 1日 1回 投与 とサ
ル メテ ロールキシナホ酸塩/フルチカゾンプ ロピオ ン酸エステ
ル (以下、SALM/FP)50/250μ
g l日2回 投与を比較 した結果、
肺機能及び症状 に関す る評価項 目に投与群間の有意差はなか っ
た [FEVl加重平均値 (0∼24時 間)の 投与前か らの変化量 の
調整済治療群間差 :-0037L(95%信 頼区間 -0088,0015L、
p=0162) ] 。
【
薬効薬理】
フルチカゾンフランカルボン酸エ ステル (以下、FF)￨ま合成 コル
チ コステ ロイ ドの一種であ り、炎症性サイ トカイン産生の抑制、
抗炎症蛋 白発現 の促進、上皮細胞 の保護及び好酸球浸潤 の抑制な
どの作用 を介 して、ラッ トの卵 白アルブ ミン誘発肺好酸球増加症
モ デルな ど複数のア レル ギー疾患モデルにお ける症状 を抑制す る
め。 ビランテ ロール トリフェニル酢酸塩 (以下、VI)は 新規の長
時間作動型吸入 β2刺激剤 であ り、アデニル 酸 シクラー ゼ を活性化
し細胞内の環状アデ ノシンー リン酸を増加 させ ることで、気管支
平滑筋を弛緩 させ る。VIは モルモ ッ トヘ の単回投与に よ リヒスタ
ミン誘発気管支収縮 を持続的に抑制 した。 ヒ ト末梢血単核球を用
いた J″
ッ
″ο併用試験にお いて Ⅵ は FFの ■W―α誘発 IL-8放出抑
制作用を増強 した。
【
有効成分に関す る理化学的知見】
一般名 :ビ ランテ ロール トリフェニル
1
酢酸塩 (Vnantr。
Trifcnatatc)
平均値 土 標準偏差 (例数)
注 1)投 与群、ベ ー ス ライ ン値 、地域、性別及び年齢 を説明変数 と
した共分散分析 モデル
増悪割合 ( 例数)
ベ ー ス フイ ン
2.国 内臨床試験
日本人の成人気管支喘息患者 243例を対象に実施 した 52週 間
の非盲検長期投与試験にお いて、 レルベ ア 100エ リプタ及び レ
ルベ ア 200エ リプタを 1日 1回 投与 した ところ、PEFは 投与
12週 目に改善が認め られ、治療期間を通 じて維持 された。
[-0048,01201
p=0405
V1/FF
25/200 μ
g群
V 1 7 F F 2 5 / 1 0 0 1 g 群 FF 100餃
2 334EL 0 626
(203)
2611■ 0762
(200)
また、投与 36週 後における トラフ FEVl値 の測定結果は下表の通
りであった。
FF 100 11g群
18% (186/1010)
0795
10642,0985]
p=0036
注 1)投 与群、ベ ー スライ ンの FEVlト ラフ値、性別、年齢及び地
域 を説明変数 とした Cox比 例ハ ザー ドモデル
化 学 名 :4-((lR)-2-[(6-(2-[(2,6-Dichlorobcn2yl)Oxy]CtlloXy}hCXyl)
amino]-1-hydrO湾
/cdlyl)-2-(hydrO)り
mCthyl)phcnOl mOno(2,2,2-
triphcnylacctatc)
0 5 ・C 2 0 H 1 6 0 2
分子式 : C 2 4 H 3 3 C l パ
分子 量 : 7 7 4 7 7
構造式 :
劇
・
や
―
η
ず
ド
性 状 : 白 色 の粉 末 であ る。
一
般名 : フ ル チカ ゾンフランカル ボ ン酸 エ ス テル ( F l u t i c a s o n c
Furoatc)
Hβ ―
化 学 名 :6α ,9-Dl■ uoro-17β ―
[(■uOrOmctllylsulfanyl)CarbOnyl]―
―
hydro,w-16α ―
mc的 1-3-oxoandrosta l,4-dien-17α
yl fura‐ 2carboxylatc
分子式 :C27H29F306S
分子量 :53858
構 造式
性 状 :白色の粉末 である。
取扱い上の注意】
【
薬剤交付時
(1)患 者に使用説明書を渡 し、使用方法 を指導すること。
(2)本 剤は防湿 のためアル ミ包装 されているので、使用開始直前に
アル ミ包装 を開封す るよ う指導す ること。
包装】
【
レル ベア 100エ リプタ 14吸入用 ×1
レルベ ア 200エ リプタ 14吸入用 ×1
【主要文献】
1)Nakahara N,ct al:Int J Clin Phannacolos and Thcrapcuics,51(8)
660-6712013)
2)McCormack PL,et al:Dmgs,67,1905-1915(2007)
【
資料請求先】
ス ミスクライ ン株式会社
グラクソ・
〒151-8566東京都渋谷区千駄 ヶ谷 46-15
カ スタマー ・ケア ・セン ター
TEL:0120-561-007(9ЮO∼18:00/土
日祝 日及び当社休業 日を除 く)
FAX:0120-561047(24時 間受付)
グラクソ ・ス ミス クライ ン株式会社
東京都渋谷区千駄 ヶ谷 46-15
httpプ
んww glaxosmi■klinc∞jp
① :登録商標
カ
(新聞発表用)
販
売 名
カ
う４
ドサイ ラ点滴静注用 100 mg
1
一
般
トラスツズマ ブ エ ム タンシ ン (遺伝子組換 え)
名
ドサイ ラ点滴 静注用 160 1ng
申請 者 名
中外製薬株式会社
4
成分 ・含 量
カ ドサイ ラ点滴静注用 100 mg:
1バイアル 中 トラス ツズマ ブ エ ム タンシン (遺伝子組換 え)106 mg含 有
カ ドサイ ラ点滴 静注用 160 mg:
1バイアル 中 トラス ツズマ ブ エ ム タンシン (遺伝子組換 え)171 1ng含有
5
用 法 ・用 量
通常,成 人には トラスツズマブ エム タンシン (遺伝子組換 え)と して1回3.6
mg/kg(体 重)を 3週間間隔 で点滴静注す る。
6
効能 ・効果
HER2陽 性 の手術不能又は再発乳癌
7
備
3
考
本剤 は抗 HER2抗 体 チ ュー ブ リン重合阻害剤複合体である。
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
別紙
薬事分科会用添付文書 (案)
日本標準商品分類番号
876399
1)抗
ープリ
ン
抗HER2注
体チュ
重合阻害剤複合体
カドサイヨ%滴静注用100mg
■ドサイヨ%滴静注用160mg
KADCYLバ .
規制区分 :生 物 由来製品
劇薬
処方せ ん医薬品注2)
6カ 月、
[160mg]3年
(外箱 に
法
160mg
薬価基準未収載
薬価基準未収載
承認 番 号
薬価収載
販売開始
国際誕生
トラスツズマブ エムタンシン(遺伝子組換え)注
表示の使用期限内に使用
点滴 静 注用
100mg
2013年
2月
2013年
2月
す ること)
【
警告】
1 本 剤 を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設
において、がん化学 療法に十分な知識 ・経験 を持 つ医師 のもと
で、本剤が適切 と判断 され る症例についてのみ実施する こと。
適応患者の選択にあた っては 、本剤の添付文書 を参照 して十分
注意 す ること。また 、治療開始に先立 ち、患者又はその家族 に
有効性及び危険性 を十分説明 し、同意 を得てか ら投与すること。
2 肺 臓 炎、間質性肺炎等の間 質性肺疾患があ らわれ 、死亡に至 る
例 も報告 され ているので、初期症状 ( 呼吸困難 、咳嗽 、疲労、
肺浸潤等) の 確認及び胸部 X 線 検査 の実施等、観察 を十分に行
うこと。また、異常が認め られた場合には、投与 中止等の適切
な処置 を行 うこと ( 「
重大な副作用」の項参照) 。
【禁 忌 (次の 患 者 に は 投 与 しな い こ と)】
1本 剤 の成分又は トラスツズマ ブ (遺伝子組換 え)に対 し過敏症 (過
敏症 と鑑別困難 で死亡につ ながるおそれ の ある重篤な InfusIOn
reactionを
含む)の 既往歴 の ある患者
￨ て いない。
￨
13本 剤は、 トラスツズマブ (遺伝子組換え)及 びタキサン系抗悪 :
1 性 腫瘍剤による化学療法 の治療歴 のある患者に投与すること。 ￨
【用法 ・用量】
通常、成人には トラスツズマブ エムタンシン ( 遺伝子組換え)
として 1 回 3 6 m g / k g ( 体 重) を 3 週 間間隔で点滴静注する。
く用法 ・用量に関連す る使用上の注意 >
1他 の抗悪性腫瘍剤 との併用療法 について、有効性及び安全性 は
確立 していない。
2初 回投与時は 9o分 かけて投与す ること。初回投与の忍容性が
2回 日以降 の投与時間は 30分 間まで短縮 できる。
良好 であれば、
38 ll作用によ り、本剤 を休薬、減量又は中止す る場合には、副作
用 の症状、重症度等に応 じて以下の基準を考慮す ること。減量
後 に再度増量は しない こと。
減量の 目
2妊 婦又は妊娠 している可能性 のある婦人 (「
妊婦、産婦、授乳婦
等へ の投与」の項参照)
減 量段階
通 常投 与量
1 段 階減 量
組成 ・
販 売 名
有効
成分
成分 ・
含有量
(1バイ
アル 中)
注3 )
添加 物
′
陛
りヽ
剤
浴
‖
形
解
カ ドサイ ラ
カ ドサイ ラ
点滴 静 注用 1 0 0 m g
点滴静注用 160mg
トラス ツ スマ フ エ
トラ ス ツズマ ブ エ
ム タ ンシ ン ( 遺伝 子
ム タ ンシン (遺伝 子
4
)
1
0
6
m
g
組換 え) 注
組換 え)注 4)171 mg
精製 自糖 3 1 8 m g 、
精製 白糖 5 1 4 m g 、
コハ ク酸 6 3 m g 、
コハ ク酸 1 0 1 m g 、
水酸化 ナ トリウム
水 酸化 ナ トリウム
2 4 m g 、 ポ リソル ベ
3 9 m g 、 ポ リソル ベ
ー ト2 0 1 1 l n g
ー ト2 0 1 7 1 n g
白色 の 塊
注射剤
夜
日局 注 射 用 水
2 段 階減 量
3 段 階減 量
OH
溶
透
lf
状
40%≦Lヽ電F≦45%
局 注 射 用 水 81111,
ンか らの絶
対値 の変化
く10%
ベ ー ス ライ
ンか らの絶
対値 の変化
≧1 0 %
約 07
47-53
157∼ 261 mOsm/kg
橙 明 ∼ 7L日 尤 を 呈 す る 、 無 色 ∼ 微 脅 色 の 液
注 3)本 剤 は注射用水 (点滴静注用 100mg:50mL、 点滴静注用 160mg:
80mL)を 抜 き取 り、1バ イアル に溶 解 した時 に トラスツズマ ブ エ
ムタンシン濃度が 20mg/mLと な るよ うに過量充填 され ている。
注 4)本 剤 を構成す る トラスツズ マ ブは、チ ャイ ニー ズハ ムス ター卵巣細
胞 を用いて製造 され る。製造工程 の培地成分 としてブ タの胃組織 由
来成分 (ペプ トン)を 使用 してい る。
【
効能 ・効果】
性 の手術不能又は再発乳癌
:く 効能 ・効果に関連する使用上 の注意 >
1 l HER2陽 性 の検査 は、十分な経験 を有す る病理医又は検査施設
OHER2陽
￨ に おいて実施す ること。
12_本 剤 の手術 の補助化学療法 における有効性及び安全性 は確立 し
投与 中止
処
ベ ー ス ライ
‐
°
mL、
点
滴静注
用160mg:8 0mL)LVEFく
任
保燿覆″
卍
〒
腎
翠
肇ガT糖′
侵
3.0ms/ks
2.4 me/ke
有害事象
長 透 lt比
(生理食塩液に対
す る比)
投 与量
36 mg/kg
低下に よる休薬及び中止基準
(1)左室駆出率
(バ イ ア ル )
5mL I 日
囲¨
:2∼ 8℃ 保存
使用期限 : E100mg]2年
貯
点滴静 注用
40%
症侯性 うつ血性心不全
AST(GOT)、
(2〉
Grade
Grade 2
(>3∼ 5×ULN)
置
継続 :3週 間以内に再測
定 を行 い、LVEFを 確認
す ること。
休薬 :3週 間以内に再測
定を行 い、LVEFの ベ ー
ス ラインか らの絶対値 の
変化く10%に 回復 しない
場合 は中止す ること。
休薬 :3週 間以内に再測
定を行 い、再度
LVEFく 40%が 認 められた
場合 は中止す ること。
中止
ALT(GPT)増 加 による休薬、減量及び中止基準
処 置
減 量せ ず継続
Grade 3
(>5∼ 20×ULN)
休薬 :Grade2以
下に回復後、1段
階減量 して再開
可能
Grade 4
( > 2 0 ×U L N l
中止
※AST(GOT)又
は ALT(GPT)
> 3 ×U L N か つ 総
ビ ツル ビン
> 2 ×U L N の 場合
は中止 す る こ と。
(3)高ビソル ビン血症 に よる休 薬 、減 量及 び 中止 基 準
Grade
処 置
※ AS′1'(じ
0′r)又
休薬 :Gradel以
Grade 2
は ALT(GPT)
下 に回復後 、減 量
(>15∼ 3×ULN)
注 注
HER2:旦 uman E》idermal Growth Factor tteceptor
pe lシ
2(ヒ卜上皮増殖因子受容体2 型 、別f 称 : c で" B 2 )
注意 ―医師等の処方せんにより使用すること
(1)
せず再開可能
Grade 3
(>3∼ 10×ULN)
体楽 :Gradel以
下 に回 復後 、 1段
階減 量 して再 開可
能
Grade 4
(>lo× ULN)
中止
>3×ULNか つ総
ビ リル ビン
>2×ULNの 場合
は中止す ること。
与中は定期的に肝機能検査 (AST(GOT)、
の項参照)。
(4)血小板数減少 があ らわれ ることがあるので、本剤投与開始前
及び投与中は定期的に血小板数 を測定 し、出血に関す る症状
の有無 を確認す る等 、患者 の状態 を十分 に観察す る こと。異
常が認 め られた場合 には、休薬、減量、投与中止等 の適切な
(4)血小板減少症に よる休 薬及び減量基準
処 置
Grade
Grade 3
(く50,000∼
,スnnn/mm3)
休薬 :Gradel以下 (75,000/mm3以
上)に 回復後、減量せず再開可能
Grade 4
(<25,ooo/mmr,
休薬 :Gradel以 下 (75,000/mm3メ
上)に 回復後、 1段 階減量 して再開
可能
処置 を行 うこと (「
重大な副作用」 の項参照)。
(5)本剤 の使用にあたつては、本剤 と一般名 が類 似 している トラ
スツズマブ との取 り違 えに注意す ること (「
用法 ・用量」、「
過
量投与」の項参照)。
3相 互作用
ヒ ト肝 ミク ロソー ム等を用 いた カ ガ加 試験 において、本剤 を
主 として CYPSA4
構成す るメイタンシン誘導体 であるDMlは 、
及び一部 CYP3A5で 代謝 され ることが示唆 されてい るため 、
(5)末 梢神経障害 による休薬基準
処 置
Grade
GFade 3、 4
_ALT(GPT)、
総 ビ リル ビン等)を行 い、異常が認 め られた場合 には、休薬、
重大な副l作用」
減量 、投与中止等 の適切 な処置 を行 うこと(「
休薬 : G r a d e 2 以下に回復後、減量
せず再開可能
CYP3Aを
強 く阻害す る薬剤 と併用す る際には注意す ること。
4副 作用
HER2陽 性 の手術不能又は再発乳癌患者 を対象 とした国内第 Ⅱ
相試験 (J022997試験)の うち本剤が投与 された73例におい
Gradeは NCI CTCAE(v4)に よる。
ULN:正 常値上限
4本 剤 の投与時には、添付 の 日局注射用水 (点滴静 注用 100 mg:
5 mL、点滴 静注用 160 mg:8mL)￨こ よ り溶解 して トラスツズ
て、副作用 が67例 (918%)に 認 め られた。主な副作用は、倦
怠感32例 (438%)、鼻出血 30例 (411%)、悪 心29例 (397%)、
発熱23例 (315%)、 食欲減退 21例 (288%)、 血小板数減少20
加 15例 (205%)等 であ った。
例 (274%)、 AST(GOT)増
マブ エ ムタンシン (遺伝子組換 え)20 mg/mLの 濃度 に した
後、必要量を注射筒で抜 き取 り、直 ちに 日局生理食塩液 250mL
に希釈 し、点滴静注す る。
(申請時)
HER2陽 性 の手術不能又は再発乳癌患者 を対象 とした海外第Ⅲ
相試験 (TDM4370g試 験)の うち本剤が投与 され た490例に
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者に は慎重に投与する こと)
(1)安静時呼吸困難等 の症候性 の肺疾患のある患者 [肺臓 炎 が
]
重大な副作用」の項参照)。
あ らわれ ることがある (「
おいて、副作用が427例 (871%)に 認 め られた。主な副作用
は、倦怠感201例 (410%)、 悪心 165例 (337%)、 血小板数減
カロ100例 (204%)、 N「
少 145例 (296%)、 AST(GOT)増
(2)左室駆出率 (い電F)が 低下 している患者 ELVEF低 下を悪
重大な副作
重要な基本的注意」、 「
化 させ るおそれがある (「
(GPT)増 加79例 (161%)等 であった。 (申請時)
5)
(1)重大な副作用注
用」 の項参照)。
]
(3)次に掲げる心機能 の低下す るおそれ のある患者 [心不全等 の心
1)間 質性肺疾患 (11%):呼 吸困難 、咳嗽、疲労、肺浸潤、
急性呼吸窮迫症候群等 の症状 を伴 う肺臓炎又 は間質性肺
炎が あ らわれ ることがあ り、死亡に至 つた例 も報告 され
障害があ らわれ るおそれがある。]
1)アン トラサイ ク リン系薬剤 の投与歴 のある患者
2)胸部 へ の放射線治療 中の患者又はその治療歴 のある患者
3)うつ血性心不全若 しくは治療 を要す る重篤な不整脈 のある
てい るので 、患者 の状態 を十分 に観察す る こと。異常が
認 め られた場合 には、投与中止等の適切 な処置 を行 うこ
と。
2)心 障害 (16%):左 室駆出率 (LVEF)低 下、 うつ血性心
患者又はその既往歴 のある患者
4)冠動脈疾患 (心筋梗塞、狭 心症等)の 患者又はその既往歴
のある患者
5)高血圧症 の患者又 はその既往歴 のある患者
不全等 の心障害があ らわれ ることがあ り、重度 の心障害
に至 った例 も報告 されて い る。異常が認 め られた場合 に
(41肝機能障害 のある患者 [安全性 は確立 していない。]
(5)血小板数減少 のある患者又は抗凝固剤治療 を受 けてい る患
重大な副
重要な基本的注意」、 「
者 [出血 のおそれがある (「
は、投与中止等 の適切 な処置 を行 うこと。
3)過 敏症 (14%):ア ナ フ ィラキシー等 の重度 の過敏症 があ
らわれ ることがあるので、患者 の状態 を十分 に観 察す る
こと。異常が認 め られた場合 には、直 ちに投与 を中止 し、
]
作用」 の項参照)。
2重 要な基本的注意
適切 な処置 を行 うこと。
4)Inh8bn reacttm(12%):呼
‐
(1)左室駆出率 (L■EF)低 下、 うつ血性心不全等 の心障害があ
らわれ ることがあるので、本剤投与開始前 には患者 の心機能
・
を確認す ること。また、本剤投与中は心症状 の発現状況 重
ー等)を 行 い、患者
エ
コ
(心
に応
じて適宜心機能検査
篤度等
の状態 (LVEFの 変動 を含む)を 十分 に観察 し、休薬、投与
重大な副作用」 の項参照)。
再開又は中止 を判断する こと (「
吸困難 、低血圧、喘鳴、気
管支痙攣 、頻脈 、紅潮 、悪寒 、発熱 等 を含 む Infusion
reactionがあ らわれ ることがあるので、患者 の状態 を十
分 に観察 し、異常が認 め られた場合 には、投与 中止等 の
適切な処置 を行 うこと。 また、重度 の Infusion reaction
があ らわれた場合 には直 ちに投与を中止 して適切 な処置
を行 うと ともに、症状が回復す るまで患者 の状態 を十分
状 :呼吸困難、低血圧 、喘鳴、気管支
(2)Infllsion reaction(症
痙攣、頻脈 、紅潮、悪寒、発熱等)が 、本剤投与中又 は投与
開始後24時 間以内 に多 く報告 されている。 これ らの症状は、
に観察す ること。
5)肝 機能障害 (282%)、肝不全 (頻度不明注6)):AST(GOT)
加 (155%)、 血中 ビリル
増加 (204%)、 ALT(GPT)増
ビン増加 (36%)等 の肝機能障害 があ らわれ ることがあ
主に本剤 の初期 の投与時にあらわれやす い。本剤投与中及び
投 与後 は患者の状態 を十分に観察 し、異常が認 め られた場合
には投与中止等 の適切な処置を行 うとともに、症状 が回復す
る。肝機能検査値異常を伴 う重度 の肝機能障害、肝 不全
重 大な副作用」
るまで患者 の状態 を十分に観察す ること (「
の項参照)。
A ST(GOT)、 AET(GPT)、 総 ビ リル ビン等 の増加があ らわ
(3〉
が認 め られ 、死亡に至 った例 も報告 され てい るので 、異
常が認 め られた場合 には、投与 中止等の適切な処置 を行
うこと。 また、結節性再生性過形成 があ らわれ る ことが
れ ることがある。重度 な肝機能障害、肝不全 が認 め られ、死
亡に至 つた例 も報告 されているので、本剤投与開始前及 び投
行 い、
発現 が疑われ る場合 には肝生検等の実施 を考慮 し、
あるので、門脈圧克進症 の症状等について観察 を十分 に
(2)
結節性再生性過形成が診断 された場 合 には、投与 を中止
婦 に羊水過少 が起 きた との報告がある。 また、羊水過少 を発
現 した症例で、胎児 ・新生児 の腎不全、胎児発育遅延 、新生
す ること。
6)血 小板減少症 (293%):血 小板減少症があ らわれ ること
があ り、頭蓋内 出血等 の重度 の出血 (04%)に よ り死亡
に至 った例 も報告 されて い る。異常が認 め られた場合 に
児呼吸窮迫症侯群 、胎児 の肺形成不全等が認 め られ死亡に至
つた例 も報告 されている。本剤 を構成す る DMlの 類薬である
メイタンシンを用いた動物実験 において、催奇形性及び胎児
毒性が報告 されて い る。]
は、投与中止等の適切な処置 を行 うこと。
7)末 梢神経障害 (169%):し びれ等 の末梢神経障害があ ら
われ ることがあるので、患者 の状態 を十分 に観察 し、異
(2)授乳婦 に投与す る場合 は、授乳を中止 させ ること。[本剤 を構
成す る トラスツズマブ を用 いた動物実験 において、平L汁へ の
常 が認 め られた場合 には、休薬等 の適切 な処置 を行 うこ
移行 が報告 されている。]
7小 児等 への投与
と。
注 5)海 外第Ⅲ相臨床試験 (TDM4370g試験)及 び国内第Ⅱ相臨床
試験 (J022997試
験)で みられた発現頻度を示した。
低 出生体重児 、新生児、平L児、幼児又 は小児に対す る安全性 は
確 立 していない。[使用経験 がない。
]
注6)上 記試験以外でみられた事象にっいては頻度不明とした。
8過 量投与
海外臨床試験 の本剤過量投与例 において、死亡例が報告 され て
いる。過量投与にみ られ る主な症状 は、血小板減少症であった。
(2)その他の副作用注5)
次 のよ うな副作用があらわれた場合 には、
症状に応 じて休 薬、
なお、本剤の過量投与に対す る解毒剤 は知 られ ていない。
9適 用上の注意
減量等 の適切 な処置 を行 うこと。
5%以 上
精神神経
系
,肖化:尋
1%∼ 5%未 満
頭痛 (140%)、 めまい 、不眠
症、嗜眠
味覚異常
悪心 (345%)、
便秘 (142%)、
下痢 (139%)、
嘔 吐 (135%)、
国内乾燥
( 1 1 9 % ) 、腹痛
循環器
国内炎、消化不
良、歯肉出血、
腹部不快感 、腹
部膨満、消化管
出血
(1)調製時
1)調 製時には、日局注射用水 、日局生理食塩液以外は使用 し
平衡障害、片頭
痛、嗅覚錯誤 、
うつ病
ない こと。
2)溶解時は静 かにバイアル を回転 させ、
完全に溶解すること。
3)用 時調製 し、調製後 は速やかに使用す ること。また、残液
鼓腸 、胃食道逆
流性疾患、日腔
内痛、日唇乾
燥、歯周病、痔
核
は廃 棄す ること。
(2)投与時
1)02又 は0 22pmイ ンラインフィル ター (ポリエ ーテル スル
ホン製)を 通 して投与す ること。
2)他 剤 との混注を しない こと。
3)ブ ドウ糖溶液 との混合 を避 け、本剤 とブ ドウ糖溶液 の同 じ
点滴 ライ ンを用 いた同時投与は行わない こと。
高血圧 、動 悸 、
ほて り
呼吸器
鼻 出血
(174%)
呼吸困難、咳
嗽、鼻漏
皮膚
発疹
そ う痒症、爪の
異常、皮膚乾
燥 、皮下出血、
脱毛症、紅斑
骨格
筋・
1%未 満
筋骨格痛
(119%)、
閣節 痛
筋痙 縮
4)点 滴静注 のみ とし、静脈内大量投与、急速静注を しない こ
と。
口腔咽頭痛 、鼻
乾燥
皮膚炎、多汗
症、華麻疹
5)点 滴静注に際 し、薬液 が血 管外 に漏れ る と、投与部位 にお
ける紅斑、圧痛 、皮膚刺激 、疼痛、腫れ等 の事象 をお こす
こ とがあるので薬液 が血管外に漏れ ない よ うに投与す るこ
と。
筋 骨格硬 直
【薬 物 動 態 】
1血 中濃度
回転性 めまい
耳
(1)単回投与時 (日本人における成績 )1)
日本人の HER2陽 性進行 ・再発乳癌患者 10例に本剤 18、 24
又は36mg/kg注 7)を 90分 (■ 10分)間 点滴静注 した ときの
視力障害 (霧
眼充血 、結膜出
視、視力低下)、 血、日
艮束叫
激 、眼
流涙増加 、結膜 そ う痒症
炎、眼乾燥
代謝
トラスツズマブ エ ムタンシンの血清中濃度推移は以下の と
お りであった。Cmax及び AUCinfは いずれ も投与量 の増加 に
応 じて増カロした。CL及 び Vssは投与群間 で同様 の値 の範囲内
高血糖、血中尿
酸増加、脱水
食欲減退
(169%)、
血中カ リウム
減少
生 殖器
にあった。軌2は投与群間 で大 きく異な らなかった。以上のこ
とか ら、血清 中 トラスツズマブ エ ムタンシンの薬物動態 は
腟出血
血液
貧血 、好中球数
減少
白血球数減少
リンパ 球数減
少
その他
倦怠感
(414%)、
発熱 ( 1 3 0 % ) 、
疼痛 ( 背部 痛 、
四肢 痛 等) 、
悪寒 、
粘 膜 の炎症
浮腫 (全身性浮
腫、末梢性浮
腫)、鼻咽頭炎、
体重減少、胸
痛、インフルエ
ンザ様疾患、尿
路感染、上気道
感染
カ ンジダ症 、挫
傷、熱感 、粘膜
乾燥、胸部不快
感 、日渇、イ ン
フル エ ンザ、胃
腸炎、肺炎、体
重増加
検討 した範囲内 で線形性 を示 した。
注7)承 認された用法 ・用量は36mg/kg(体重)を 3週間間隔投与で
ある。
5高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者 では生理機能が低下 しているので、心機能、 ・
肝
腎機能検査、血液検査 を行 うな ど患者 の状態 を観察 しなが ら慎
重 に投与す ること。
6妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
している可能性 のある婦人には投与 しないこと。
(1)妊
婦又はIIE娠
妊娠す る可能性 のあ る婦 人には、適切 な避妊法 を用い るよ う
指導す ること。[本剤 を構成す る トラスツズマブ を投与 した妊
(3)
8)が トラス ツズ マ ブ エ ム タ ンシ ン
及 び MCC‐ DMl注
と比較 し
て低 い 濃度 で 検 出 され た。 日本 人 の HER2陽 性 進行 ・再発 乳癌
単回投 与時 の トラ スツズマ ブ エ ム タ ンシ ン濃 度推移
”″可
４６
“２
３
患者 に本剤 36mg/kgを 点滴 静 注 した時 のサ イ クル 1にお け る血
漿 中 DMl及 び血 漿 中 MCC‐ DMlは ともに投 与後30分 に ピー ク
値 を示 し、そ の値 は各 々 379■ 0 950ng/mL(28例 )、 865土
3o3ng/mL(28例
MCC‐ DMl注 9)は ほ とん ど
)で あつた。 球 s‐
検 出 され なか った 。 ヒ ト肝 ミク ロ ソー ム等 を用 いた 力 ■加 試
‐
験 で、DMlは 主 と して C■P3A4及 び 一 部 CYP3A5で 代謝 され る
ＯＥヽこ撻 颯 〓終■
こ とが示唆 され た。
MCCリ ンカーが結合 した状態で遊離 した代
注 8)MCC DMl:DMlと
謝物
MCC DMl:リ
注 9)貯 s‐
4排 泄
(参考)動 物実験の結果 °
DMlを 3H標 識 した トラスツズマブ エ ム タンシンをラッ トに単
回静脈 内投与 した とき、DMl、 野 s‐
MCC‐DMl及 び MCC‐DMl
を含む異化代謝物は主に糞中に排泄 され (50%)、尿 中へ の排泄
平均値 上標準偏差
投 ｍ
て
弩動
単回投与時 の トラス ツズマ ブ エ ム タ ンシ ンの
薬物動 態 パ ラメー タ
Cmax
Gg/mI)
AUCinf
・
dav/mIう
(a2o
18(n=1)
24(n=4)
204
■705
６
４
３
︲
４
36(n=5)
434
■1 5 2
820
■1 0 0
シン残基とともに MCC DMlが 遊離 した代謝
物
時 間 (日)
は少 なか つた (82%)。
V,s
CL
(mI′
/ a n v / k , ) (mL/kご
239
129
288
■0 3 1 7
374
■1 1 5
134
■634
106
■126
【
臨床成績】
く日本人における成績 >
HER2陽性進行 ・
再発乳癌患者 を対象 とした第 I相 臨床試験 (」
022997
試験)D
トラスツズマ ブ及び化学療法既治療の HER2陽 性 の進行 。再発平L
676
■2 0 3
591
■662
平均値 土 標準偏差
癌 を対象 として、
本剤 36 mg/kgを 3週 間間隔で 73例 に投与 した。
奏効率は 384%で あった。
(2)反復投 与時 (日本人における成績)'
日本人 の HER2陽 性進行 ・再発乳癌患者32例に本剤36mノ kg
を3週間 間隔 で90分間 (■ 10分、忍容性が確認 された場合、2
く外国人における成績 >
HER2陽 性進行 ・再発乳癌患者 を対象 とした第 Ⅲ相 ランダム化比較
試験 (TDM4370g試験 [EMILIA試験])。
タキサ ン系薬剤及び トラスツズマブ既治療 の HER2陽 性進行 ・再
発乳癌 を対象に、カペ シタビン+ラ バ チ ニブ (CapttLap)の 併用
回 日以降30分間 (■ 10分)に 短縮可能)点 滴静注 した ときの
トラスツズマブ エ ムタンシンの血清 中濃度推移は以下の と
お りであった。血清 中 トラスツズマ ブ エ ムタンシンの蓄積
はほ とん ど認 め られなかつた。
療法 を対照群 として 、本剤 36 mg/kgを 3週 間間隔で 490例 に投
与 した (有効性評価例は 495例 )。主要評価項 目である独立判定委
反復投与時 の血清中 トラスツズマブ エ ム タンシンの
トラフ濃度及 び ピー ク濃度
員会評価 による無増悪生存期間の最終解析及び全生存期間 の中間
解析 (目標イベ ン ト数である 632イ ベ ン トの うち、331イ ベ ン ト
が発生 した時点)に ついて、Cap+Lap群 に対す る本剤群 の有意 な
延長 が認 め られた。
TDM4370g試
験 の無増悪生存期間 の Kaplan Meier曲 線
≒
ti
時 間 (通)
―――_ヽ ￨,薔n495'
28)
平均値 ±標準偏差 (n=2∼
2分 布 2.。
日本人の HER2陽 性進行 ・
再発乎L癌患者 に本剤36mg/kgを 点滴
静注 した ときの Vssの平均値 は549mL/kg(30例 )で あ り、ほ
}ゴ
血 漿容量に相当 した。
本剤 を構成す る DMlを ヒ ト血漿に20ng/mLの 濃度 で添加 した
際 の血漿蛋 白結合率は932%で あつた。
ル 予
ゴ加 試験か ら、DMlは P‐
糖蛋 白質 (P‐
gp)の 基質であるこ
とが示唆 された。
3代 謝 2)
トラスツズマ ブ エ ム タンシンは主 として細胞内の リソゾー ム
によ り異化 を受けると推測 され る。血漿中代謝物 として、DMl
(4)
t'→ 、
分子式 :エ ムタンシン :C4,H62CIN.013S
トラスツズマブ (遺伝子組換 え):
TDM4370g試
験 の全生存期間 の Kaplan‐Meier曲 線
軽OK(C Ю32H 1599N2770335S6)
重鎖 (C2p8H3391N5850672S16)
分子量 :
エム タンシン :95853
トラスツズマブ (遺伝子組換 え):約 148,000
トラスツズマブ エ ムタンシン (遺伝子組換 え):約 151,000
包
【
-
装 】
カ ドサイラ点滴静注用 100mg:1バ イアル
日局注射用水 1ア ンプル (5mL)添 付
t ti 8l (il{95)
!r4t6
Cry-kptT
カ ドサイラ点滴静注用 160mg:1バ イアル
日局注射用水 1ア ンプル (8mL)添 付
主要文献】
【
【薬 効 薬 理 】
本剤 は、抗 HER2ヒ ト化 モ ノク ローナル抗体である トラスツズマ
ブ とチ ュー ブ リン重合阻害作用 を有す る DMlを 、 リンカー を介
1)社 内資料 :国内第 二相試験 (J022591試験)
2)社 内資料 :国内第 Ⅱ相試験 (J022997試験)
o試 験)
3)社 内資料 :DMlの 血漿蛋 白結合試験 (力viむ
4)社 内資料 :薬 物 トランスポー ター (ヵ ガ加 試験)
5)社 内資料 :DMlの 代謝酵素に関す る試験 (カ ガ加 試験)
6)社 内資料 :動 物実験 :排泄
して結合 させた抗体薬物複合体である。
1抗 腫瘍効果89n
本剤 は、カ ガ加 において、ト ラスツズマブに感受性 の HER2陽
7)ヽbrma S,et al :N EnglJシ Ied 367: 1783,2012
8)社 内資料 :腫 瘍増殖抑制活性及び作用機序 (力■むo試 験)
BR‐3、BT‐474)に 対 し、 トラスツ
性 の ヒ ト乳癌由来細胞株 (SK‐
ズマブ よ りも強い増殖抑制作用 を示 した。また、ト ラスツズマブ
10)Junttila T■ et al :Breast Cancer Res Treat 128:347,
4、
に非 感 受 性 の HER2陽 性 の ヒ ト平し癌 由来 細 胞 株 (国PL‐
HCC1954、 BT‐474EEI)￨こ対 して増殖抑制作用 を示 した。 さら
11)社 内資料 :HER2結 合活性 (力 ■tЮ試験)
12)社 内資料 :FcY受 容体、Clq結 合性及 び抗体依存性細胞傷
に、HER2陽 性 の ヒ ト乳癌 由来細胞株 (BT‐
474EEI、ЮPL‐
4)を
同所移植 したマ ウス において、増殖抑制作用を示 した。
2作 用機序89“ H2D
害活性 (カガ加 試験)
13)Erickson HK,et al:Mol Cancer Ther ll:1133,2012
本剤 は、ト ラスツズマブ と同様 に、HER2及 び FcY受 容体 との結
合活性 を示 し、HER2細 胞外 ドメイ ンの遊離 (シェデ ィング)抑
制、P13K/組(T経 路 のシグナル伝達阻害及び抗体依存性細胞傷害
活性 を示す。 また、本剤 は、HER2に 結合 して細胞内に取 り込 ま
れた後、DMl含 有代謝物 を遊離 し、G2/M期 での細胞周期停止及
びアポ トー シスを誘導す る。
9)Lewis Phillips GD,et al:Cancer Res 68:9280,2008
2011
文献請求先】
【
主要 文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請求 くだ さい。
中外製 薬株 式 会社 医 薬 情報 セ ンター
8324 東 京都 中央 区 日本橋室町 21‐1
〒103‐
電話 :0120‐189706
Fax : 0120‐
189705
http:〃
w w w c h u g a i ‐p h a r m c o j p
【有 効 成 分 に 関 す る理 化学 的 知 見 】
一般名 : ト ラスツズマブ エ ムタンシン ( 遺伝子組換 え)
(Trastuzumab Emtansine(Genetical RecombinatiOn))
AN)
(」
構造式 :ア ミノ酸214個 の軽鎖 2分 子 とア ミノ酸450個 の重鎖2分
子か らなる糖 タンパ ク質 である トラスツズマブ (遺伝
子組換 え)の 、平均35個 の主に リシ ン残基 の εア ミノ
2‐
基 に 、エ ム タ ン シ ン (4‐
((3‐
(3‐
([(1,223,
〔
([(19‐
5,6,164184204219‐
11‐
21‐ヒ ドロキシ
ク ロロ‐
‐
ジメ トキシ‐
2,5,9,16‐
12,20‐
8,23‐
ジオキ
テ トラメチル ‐
ヽ
ソ‐
4,24ジ
‐オ キサ‐
9 , 2 2ジ
‐ ア ザ テ トラ シ ク ロ
l1035]ヘ
ペ ンタ
キサ コサ‐
lo,12,14(26),16,18‐
[19 3 1 lЮ
‐
エ ン 6-イル]オキシ}‐
エ
1‐
メチル 2‐
オキ ソ チルlメチルア
ジオキ ソピ
3‐
オキ ソプ ロピル)スル フ ァニル]‐
2,5‐
ミノ}‐
ロ リジン‐
1‐
イル}メチル)シク ロヘ キシルカルボニル基)
が結合 した抗体薬物複合体
ヽF/
トラ スツズマ プ 1
分子 に対 して平均
約 35分 子のDMl
が結合 している。
製 造販 売 元
81,I三
二]
ーフ
属
品
〈
〉ロシユ勿レ
皐盆乳轟饉轟参♯￨
ラ ロ シ ■社 ` ス イス, ■録 商 標
(新開発表用)
1
2
3
販
一
売
名
ハイゼン トラ 20%皮 下注 lg/5mL、 同 2g/10mL、 同 4g/20mL
般
名
pH4処
申 請
者
名
CSLベ
理酸性人免疫 グ ロブ リン (皮下注射)
ー リング株 式会社
ハ イ ゼ ン トラ 2 0 % 皮 下注 l g / 5 m L
( 1 バ イアル 中に人免疫 グ ロブ リン G
4
成 分 ・含 量
して
1,000mg
して
2,000mg
して
4,000mg
ハ イ ゼ ン トラ 2 0 % 皮 下注 2 g / 1 0 m L
( 1 バ イアル 中 に人免 疫 グ ロブ リン G
ハ イ ゼ ン トラ 2 0 % 皮 下注 4 g / 2 0 m L
( 1 バ イアル 中に人免疫 グ ロブ リン G
通常、人免疫 グ ロブ リン Gと して 50∼200mg(0.25∼ lmL)/kg体
5
用 法
・用 量
重 を週 1回 皮下投与す る。
なお、患者 の状態 に応 じて 、 1週 あた りの投与量及 び投 与回数 は適 宜
増減す る。
6
効 能
。効 果
無又は低 ガ ンマ グ ロブ リン血 症
本剤 は有効成分 である人免疫 グ ロブ リン Gを 含有す る皮 下注射用製剤
で あ り、今 回、無又 は低 ガ ンマ グ ロブ リン血 症 に関す る効能効果 につ
いて 申請 した ものであ る。
7
備
考
「
添付文書 (案)Jを 、別紙 として添付
CSL Behring
添付 文書 (案)
日本 標 準 商 品分 類 番 号
876343
血漿分画製剤 (皮下注用人免疫グ ロプリン製剤)
Ⅲ
′
H電 ントラ 20%皮
・
JH電 ントラ 20%皮
特定生物由来製品
処方せん医薬品 注)
下注 lgr5mL
下注 2gノ
10mL
,H噌ントプ20%皮 下注4gr20mL
生物学的製剤基準
p H 4 処 理酸性人免疫グ ロブリン ( 皮下注射)
"2鴎
貯 法
: 凍結 を避 けて 2 ℃∼2 5 ℃にて遮光保存
‖1 2 0 m 旧
■ 0.:liectiOn lgノ
5mL
‖
i20mピ
in,octiOm 10mL
2gノ
21眺■0口
有 効 期 間 :製 造 日か ら 30箇 月
・
‖ilo日
山■2酬L SC.lm:ootiOn 4gノ
20mL
最 終 有 効 年 月 日は 外 箱 に表 示
注)注 意 ―医師等の処方せん により使用す ること
承認番 号
薬価収載
販売開始
本剤 は 、貴 重 な ヒ ト血液 を原料 として製斉」
化 した もので ある。原料 とな った血液 を採 取す る際 には、間診 、感 染症 関連 の検
一
査 を実施 す る とともに、製 造 工程 にお け る 定の不活化 。除去処理 な どを実施 し、感 染症 に対す る安全 対策 を講 じてい るが 、
ヒ ト血液 を原料 として い る こ とに よる感染症伝播 の リス クを完全 に排 除す る こ とはで きな いた め、疾 病 の治療 上 の必 要性 を
十分 に検討 の上 、必 要最小 限 の使 用 に とどめるこ と。 ( 「
使用 上 の注意」 の項参照)
禁忌 ( 次の患者には投与しないこと) 】
【
1.本斉Jの成分 に対 しシ ヨックの既往歴 の あ る患者
2.高プ ロ リン血症 1型 又 は 2型 の患者 [本剤 に含有 さ
態に応 じて、1週 あた りの投与量及び投与 回数 は適 宜増
減す る
<用 法及び用量に関連す る使用 上の注意 >
れ るプ ロ リンが通 常 の代 謝経路 で は代謝 され な い た
1 . 皮 下注射 にのみ使 用す るこ と。静脈 内に投与 しては
め 、 血中プ ロ リン濃度 が 高値 にな り、症状 が あ らわ
な らな い。
2 . 静 注用 人免 疫 グ ロブ リン製斉J から本斉」に切 り換 え
れ るこ とがあ る。]
の 1 週 あた りの投与量 は、静
る患者 にお いて 、本斉」
注用人免疫 グ ロブ リン製斉」を 3 週 間間隔 で投 与 し
組成 口性状】
【
ていた場 合 はそ の 1 / 3 量 、また、4 週 間間隔 で投与
1.組 成
木剤 は、1 バ イアル 中に下記成分 ・分 量 を含 有す る液剤
していた場合 はそ の 1 / 4 量か ら開始 し、初 回投与 は
静 注用人免疫 グ ロブ リン製剤 の最 終投与 1 週 間後
で ある。
に投与す る こと。以降 の本剤 の投 与量 は、感 染頻度
1バ イアル 中 の分 量
成分
備考
5 mL
144 m8
288 ng
０
０ 唯
ロ
０
０ 鴨
グＧ
疫ン
免リ
人ブ
効分
有成
L―プ ロ リン
2,000
mg
ヒ ト血 液 由来成 分
採 血 国 : ド イ ツ、
オ ー ス トリア、
ポー ラン ド
採 血の 区分 わ : 献血
及び
採 血 国 : 米国、スイ ス
採 血 の 区分 注) : 非献 血
576 1ng
添加物
ポ リソル
ベ ー ト80
0 1 mg
021n8
0 4 mg
注)「献血又は非献血の 区別 の考え方」 の項を参照。
2.性 状
本剤は、淡黄色又は淡褐色 の澄明な液剤である。
5.2
pII :4.6∼
浸透 圧 比 :1.3(生 理 食 塩 液 に対 す る比 )
【
効能又は効果】
無 又 は低 ガ ンマ グ ロ ブ リン血 症
用法及び用量】
【
通常、人免疫 グ ロブ リン G と して 5 0 ∼2 0 0 m g ( 0 . 2 51∼
m L ) / k g 体 重を週 1 回 皮下投与する。 なお、患者 の状
よる治療 の 臨床 反応 及 び 血 清
や 重症 度 な ど本 l l l に
I g G 濃度 を参考 に調節 す るこ と。
3.人 免疫 グ ロブ リン製斉1による治療歴 の な い患者 を
対象 とした本斉Jの臨床試験 は実施 され てい ない。人
免 疫 グ ロブ リン製剤 に よる治療 歴 の な い 患者 に対
して本剤 に よる導入 を行 う場合 は、感 染頻度や 重症
度 な ど本剤 に よる治療 の 臨床反応 と血清 IgG濃 度
を参考 に、投与量 を慎重 に調節す る こ と。また 、1週
あた りの投与量 を数 日に分害Jして投与す るな ど、投
与 間隔 の調節 も考慮す るこ と。
4.部 位 あた りの投与量 は、初 回投与 では 15 mL以下 と
し、以降 の投与 では患者 の状態 に応 じて最 大 25 mL
まで増 量す るこ とがで きる。投与速度 は、初 回投与
では部位 あた り 25 mL/時間以 下 とし、患者 の状態
に応 じて最大 35 mL/時間まで徐 々 に増加 す る こ と
が で き る。 た だ し、 全 て の 投 与 部 位 を あ わせ て
50mL/時間 を超 えない こ と。
5.本 剤 の投与開始 にあた つて は、医療施 設 において、
必ず 医自Fによるか、医師 の直接 の 監督 の もとで投与
を行 うこ と。本剤 に よる治療 開始後 、医師 に よ り適
用 が 妥 当 と判断 され た患者 につい ては、自己投与 も
可能 で あ る。 〔「
重要 な基本的注意 」 の項 参照〕
使用上の注意】
【
1.慎 重 投 与 (次の 患者 に は慎 重 に投 与 す る こ と)
(1)本 斉Jの成分 に対 し過敏 症 の既往歴 の あ る患者
(2)IgA欠 損症 の患者 [抗 IgA抗 体 を保 有す る患者 では
過敏反応 を起 こすおそれ があ る。]
(3)血栓塞栓症 の危 険性 の 高 い 患者 [人免疫 グ ロブ リン
製剤 を使用 した患者 で血栓塞栓症 の報 告 が あ る。]
(4)溶 血性 ・失 血性 貧 血 の 患者 [ヒ トパ ル ボ ウイ ル ス
B19の 感 染 を起 こす 可能性 を否定で きない。感染 し
1)自 己投 与 の適用 につ いて は、医師 がそ の 妥 当性 を
慎 重 に検討 し、十分 な教 育訓練 を実施 したの ち、
患者 又 は介護 者 が本剤 投 与 に よる危 険性 と対処
法 につい て理 解 し、
確 実 に投 与で きる こ とを確認
した上 で 、医師 の管理指導 の もとで実施 す る こ と。
本剤 に よる副作用 が疑 われ る場合や 自己
適用後 、
投 与 の継 続 が 困難 な状 況 とな る可能性 が あ る場
合 には、直 ちに 自己投与 を中止 させ るな ど、適切
な処置 を行 うこ と。
た場合 には、
発熱 と急激 な貧血 を伴 う重篤 な全身症
2)医 療機 器 を再使 用 しない よ うに患者 に注意 を促
状 を起 こす こ とが ある。]
(5)免 疫不全患者 ・免疫抑制状態 の患者 [ヒ トパルボ ウイ
ルス B19の感染 を起 こす可能性 を否定できない。感染
3 ) 製 剤 及 び 医療機器 の安 全 な廃 棄方 法 につ い て指
した場合 には、持続性 の貧血を起 こす ことがある。]
2.重 要 な基 本 的注 意
[患者 へ の説 明]
の使用 にあた つて は、疾病 の治療 にお け る本剤 の
本斉」
必 要性 とともに、本剤 の製 造 に際 し感 染症 の伝播 を防
止 す るため の安 全対 策 が講 じられ てい るが、血液 を原
材料 としてい る こ とに由来す る感染症伝播 の リス クを
完全 にllF除
す る こ とがで きな い こ とを患者 に対 して説
明 し、理角旱を得 るよ う努 め るこ と。
(1)本 斉Jの原材料 とな る血漿 につ いて は 、HBs抗 原 、抗
HCV抗 体 、抗 HIV-1抗 体及 び抗 HIV-2抗 体 が陰性 で
あ るこ とを確認 してい る。さらに、プ ール した試験
す こ と。
導 を徹底す るこ と。同時 に、使 用 済み の製斉J 及び
医療機 器 を廃 棄 す る容器 を提供 す る こ とが望 ま
しい。
3.相 互 作用
併 用注意 ( 併用 に注 意す るこ と)
下 の ウイ ル スが 混入 してい る可能性 が常 に存在 す
る。また、 ヒ トパ ル ボ ウイ ル ス B19に ついて も NAT
に よるス ク リー ニ ング を実施 し、
適合 した血漿 を用
いてい る。
そ の後 の製造 工程 であるデプ ス フ ィル トレー シ ョン、
ー
HBV、
ⅢV、
pH 4処理及 びナ ノフィル トレ シ ョンは 、
ー
HCV等 のエ ンベ ロ プを有す る ウイル ス及び エ ンベ
ロー プを有 しない IIAV、ヒ トパル ボ ウイル ス B19を
機 序 ・危 険 因子
非経 口用 生 ワクチ ン 本剤 の 投与 を受 けた者 は、生 本剤 の主成 分 は免
( 麻疹 ワクチ ン、お ワ クチ ンの 効 果 が得 られ な 疫 抗 体 で あ る た
たふ くかぜ ワクチ い お それ が あ るので、生 ワク め、 中和反応 に よ
ン、風疹 ワクチ ン、 チ ンの 接 種 は本 剤 投 与 後 3 り生 ワクチ ンの効
これ ら混合 ワクチ カ 月 以 上延 期 す る こ と。 ま 果 が減 弱 され るお
ン 、水痘 ワクチ ン た、生 ワクチ ン接種 後 1 4 日 それ が あ る。
会
亭)
以 内 に 本 剤 を投 与 した場 合
は、投 与後 3 カ 月以 上 経過 し
た後 に生 ワ クチ ン を再 接 種
す るこ とが望 ま しい。
HBV、HCV及 び HAVに ついて
血漿 について は、IIIV、
核酸増幅検 査 (NAT)を 実施 し、適合 した血漿 を本
斉Jの製造 に使用 してい るが、当該 NATの 検 出限界以
臨床症状 ・措 置方 法
薬剤名等
4.副 作 用
原発性免疫不全症候群 の患者 を対象 とした 国内第 Ⅲ相試
験 において 、25例 中 21例 (84.0%)に 175件 の副作用 が
認 め られ た。 主 な副作用 は、注射部位 の局所反応 20例
(80.0%)で 、本剤投与 584回 中 160件 (27.4%)で あ つ
た。 (承認 時)
(1)重 大 な副作用 (いずれ も頻度不 明)
1)ア ナ フィラキ シー 反応
は じめ とす る各種 ウイル ス除去 ・不活化効果 が確認
シ ョ ック、 アナ フ ィラ キ シー 等 のアナ フ ィ ラキ
シー反応 が あ らわれ るこ とが あるので 、
観察 を 十
されて い るが、投与 に際 しては、次 の点に十分 に注
分 に行 い 、び まん性 紅斑 を伴 う全身潮紅 、胸部 不
意す ること。
快感 、頻脈 、低 血圧 、喘鳴、喘息、呼吸 困難 、チ
ア ノー ゼ 等異 常 が認 め られ た場合 には、直 ちに投
血 漿分画製斉Jの現在 の製 造 工程 では 、ヒ トパル ボ ウ
イル ス B19等 の ウイル ス を完全 に不活 化 ・
除去す る
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
こ とが困難 で あ るため、
本剤 の投与 に よ りそ の感 染
無菌性髄膜 炎症候群
の 可能性 を否 定で きな いので 、
投与後 の経過 を ￨^分
無菌性髄膜炎 (項部硬 直、頭痛 、発熱 、差 明、悪
に観 察す る こ と。
心 、嘔 吐等)が あ らわれ る こ とが あるので 、この
(2)現 在 まで に本剤 の投 与 に よ り変異型 ク ロイ ツフ エ
D)等 が伝播 した との報 告 はな
ル ト・ヤ コブ病 (vC」
よ うな場合 には投与 を中止 し、
適切 な処置 を行 う
こ と。
い。しか しなが ら、製造 工程 にお いて異常 プ リオ ン
血栓塞栓症
を低 減 し得 る との 報 告 が あ る も の の 、 理 論 的 な
vC」
D等 の伝播 の リス クを完 全 には排 除 で きな いの
脳梗塞 、心 筋梗塞 、肺塞栓症 、深部静脈 血栓症等
で 、投与 の 際 には患者 へ の説 明 を ￨一
分行 い 、治療 上
の必要性 を十分検討 の上 投 与す るこ と。
(3)在宅 自己注射 に関連 す る基本 的注意
患者 に投 与方法及び製斉J
在 宅 自己注射 を行 う場合 、
と医療機器 の安全 な廃棄方法 の 指導 を行 うこと。
の血栓塞栓症 が あ らわれ る こ とが あ るので 、
観察
を十分 に行 い 、中枢神 経症状 (めまい 、意識 障害 、
四肢麻痺 等)、胸痛 、突然 の 呼吸 困難 、息切 れ 、
浮腫等 の症状 が認 め られ た場合 には 、
下肢 の疼 痛 ・
処 置 を行 うこ と。 〔
慎重投
投与 を中止 し、適 tJJな
へ
の
与 (3)及び 高齢者
投与 (2)参照〕
(2)重 大 な副作用 (類薬)
8.臨 床 検 査 結 果 に及 ぼす 影 響
本剤 投 与 に よ り血 中 の各種 抗体 が 一 時的 に上昇 す るた
1)肝 機能障害 、黄疸
静注用人免疫 グ ロブ リン製剤 で 、AST(00T)、 ALT
(GPT)、 Al―P、 γ ―GTP、LDHの 著 しい上 昇等 を
伴 う肝機能 障害、黄疸 が あ らわれ る との報 告があ
るので 、観 察 を 十分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場
合 には 、適切 な処置 を行 うこ と。
2)急性 腎不全
静注用人免疫 グ ロブ リン製剤 で 、急性 腎不全 が あ
らわれ る との報告 が あ るの で 、投与 に先 立 って患
者 が脱水 状態 にない こ とを確認す る とともに、観
め、血清学的検査 で偽 陽性 を示す こ とが あ る。また、本
剤 に含 まれ る赤血球型抗原 に対す る抗体 (抗 A、抗 B及
び抗 D抗 体)に よ り、赤血球型 同種抗体 の血 清学的検査
(クー ムス試験)に 干渉す る こ とが あ る。
9.適 用 上 の 注 意
(1)調 製 時 :
1)他 の製剤 との混注 は避 ける こ と。
2)本 斉Jは開封後 で きるだ け速や か に使用す る こ と。
また、使 用後 の残液 は、細菌汚染 のおそれ が ある
血 清 ク レア
察 を 十分 に行 い 、腎機 能検査値 (BUN、
チ ニ ン等)の 悪化 、尿 量減少 が認 め られ た場合 に
は投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
3)血 小板減 少
血小板減少 を起
静注用人免疫 グ ロブ リン製剤 で 、
こす との報告 が あ るので 、観 察 を十分 に行 い 、こ
のよ うな場合には、適切な処置を行 うこと。
ので 再使用 しない こ と(本剤 は細菌 の増殖 に好適
な蛋 白であ り、保存剤 を含有 していないた め)。
(2)投 与時 :
1)不 溶物 又 は混 濁 が認 め られ る もの は使 用 しない
こ と。
2)本 剤 は腹 部 、大腿 部 、上腕部 、腰部側 面等 に皮 下
投与す る こと。投 与量 に応 じて複数 箇所 か らの投
4)1市7Кl重
与 を検討 し、投 与部位 は少 な くとも 5 cm離 す こ
静注用人免疫 グ ロブ リン製剤で、
肺水腫があらわ
れ るとの報告があるので、呼吸困難等 の症状があ
らわれた場合には投与を中止 し、
適切な処置を行
うこと。
あ る。
3)通 常 、投与速度 の調節 可能 な注射器 具 (シリンジ
ポ ンプ等)を 用 いて投与す るこ と。
(3)在 宅治療 時 :
( 3 ) その他の副作用
5%以 上
と。なお 、同時 に最大 4筒 所 か らの投与が 可能 で
頻度 不明 S
01∼ 5%未 満
胃腸障害
一般 ・全身障害 局所反応来
および投与部位
の状態
腹部硬 直
皮膚および皮下
組織障害
発疹、皮膚不快感
血管障害
潮紅
悪心
俗怠感、発熱、圧 悪寒 、
痛
温感 ・内出血 ・発疹
等 の 局所 反応
低 血 F■
免疫 系障害
過敏症
筋骨格系および
結合組織障害
関節痛 、背部痛
報告頻度は国内臨床試験 (原発性免疫不全症患者 25例)に基づ
く (頻度不明 §
以外)
§ :外国で自発報告 されている副作用のため頻度不明
※ :注射部位 の疼痛、そ う痒症、紅斑、腫脹、硬結、刺激感、
不快感、出血、炎症を含む
者 の状態 を観 察 しなが ら慎重 に投与す るこ と。
心臓 血 管障害又 はその既往歴
( 2 ) 一 般 に高齢者 で は脳 ・
の あ る患者 がみ られ 、
血 栓塞栓症 を起 こすおそれ が
あ るので 、
患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重 に投与す
るこ と。
6 . 妊 婦 、産 婦 、授 乳 婦 等 へ の 投 与
妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には、
治療上 の
日まで凍結 を避 けて冷蔵庫 内で保存す る こ と。本剤
は光 を避 けて保 管す るこ と(外箱 に保 存す る等)。
本
斉Jは使 用前 に室温 に戻 し、室温 に戻 した後 は、再び
冷蔵庫 に戻 さな い こ と。
1)
【
薬物動態】
本剤 を毎週反復皮 下投与 し、定常状態 に達 した後 ( 投与
開始 1 6 週 、2 0 週 又 は 2 4 週 ) 、血 清 I g G 濃度 は、投与 か
ら次 の投与 までの 1 週 間、安定 した値 を示 した。
最 高血 中濃度 の平均値 は 7 6 3 g / L で 、最 高 血 中濃度到
達 時間 の 中央値 は 2 . 5 6 日で あ つた。
ギ１ １ １ １ １ １ １ １ １ １ １ 仁
5.高 齢 者への投与
( 1 ) 一 般 に高齢 者 で は生理機能 が低 下 してい るので、患
患者 が家庭 で本剤 を保管す る場合 は、
最終有効年 月
定常状態 にお け る 1投 与間隔 の血 清 IgG濃 度 の 中央値
有益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 にのみ 投 与
す るこ と。 [ 妊娠 中 の投与 に関す る安全性 は確 立 してい
ない。本/ 1 1 の
投与 に よ リヒ トパ ル ボ ウイル ス B 1 9 の 感 染
の 可能性 を否 定で きな い。感 染 した場合 には胎児 へ の 障
胎児水腫 、
胎児死 亡) が起 こる可能性 があ る。]
害 ( 流産 、
7 . 小 児等 へ の投与
低出生体重児、
新生児に対する安全性は確 立 していない
2
3
4
投与後時間 (F3)
( * ) 投 与前 、投与終 了 1 0 分 前 、投与 2 時 間後
I g G ( g / L ) : 総 血清 l g G 濃度の 中央値 ( 及び第 1 四 分位値 、第 3 四 分
位値 )
臨床成績】 1)
【
国内臨床試験
定期的 に静 注用人免疫 グ ロブ リン製剤 ( I V I G ) の治療 を
受 けていた 原発性免疫 不全 症候群 の 患者計 25例 (3歳
以 上 12歳 未満 :7例 、 12歳 以 上 16歳 以下 :4例 、 17
歳 以 上 58歳 以下 :14例 )が 本剤 で 24週 間治療 され た。
取扱い上の注意】
【
本剤は特定生物 由来製品に該当す ることか ら、
本剤 を使
平均週 間投与量 は
本剤 は週 1回 で合計 584回 投与 され 、
用 した場合は、医薬品名 (販売名)、その製造番号又 は
製造記号 (ロッ ト番号)、使用年月 日、使用 した患者 の
75 mg/kg体重 であった。
氏名、住所等を記録 し、使用 日か ら少な くとも 20年 間
治 療 期 間 を 通 して 、 IgGト ラ フ 値 (平均 IgG濃 度
721-9.24g/L)は 維持 され た。試験 中に行 われ た IVIG
保存す ること。
に よる治療 と比較 して 、IgGト ラフ値 は本剤 に切 り換 え
症 の発現害1合は 2.98回 /人/年で あつた。感 染症発現 回
【包 装】
ハイゼン トラ20%皮 下注 lg/5mL lバ イアル
ハイゼン トラ20%皮 下注 2g/10mL lバイアル
ハイゼン トラ 20%皮 下注 4g/20mL lバイアル
数 、入院 日数 、学校 又 は仕事 を休 んだ 日数 、抗 生物質使
用 の年 間割合 は、 IVIG及び 本剤 で同様 で あ つた。
主要文献】
【
た後 にわず かに上昇 し、IgG値 の 幾何平均値 の比 は 1.09
を示 した。重篤 な細菌感染 は認 め られず 、非重篤 な感染
1 ) 社 内資 料
【
薬効薬理】0 ' 0
1gG機 能 は、Fab機 能 とFc機 能 が知 られ 、IgG分 子 の Fab
部分 は抗体 の特異性 (Fab機 能)を 決定す る。多価 IgG
製 品が治療効果 を有す るためには生理学的 に意味 の ある
抗体特異性 のスペ ク トル を持 つ こ とが必要であるが、本
剤 は、5つ の異 なる特異性 を持 つ抗体 (抗 HBs、抗 ポ リオ
ウイルス 1型 、
抗 ジフテ リア毒素、
抗パル ボ ウイル ス B19、
抗 ス トレプ トリジ ン 0)の 存在 が確認 されてい る。
IgG分 子 の Fc部 分 はエ フェクター機能 (Fc機 能)の 媒
介 とな るが、本剤 の Fcエ フェクター機 能 は他 の市販 さ
2 ) 社 内資 料
3)Maeder, w., et al.: BiO10gicals, 39(1), 43, 2011
文献請求先】
【
主要文 献 に記載 の社 内資 料 につ きま して も下記 に ご請
求 下 さい。
C S L ベ ー リン グ株 式会社 く す り相 談窓 口
〒1 3 5 0 0 6 2 東 京都 江東 区東 雲 一 丁 目 7 番 1 2 号
電話番 号 0 1 2 0 5 3 4 5 8 7 F A X 番 号 ( 0 3 ) 3 5 3 4 5 8 6 1
【
献血又は非献血の区別の考え方】
れ てい る人免 疫 グ ロブ リン製斉」と同等 で あ る こ とが確
献 血 又 は非 献 血 の 区別 は 製 斉J の安 全 性 の 優 劣 を示 す も
認 され た。従 って 、本斉Jは、広範 な各種 の細菌及び ウイ
ル ス性 因子 に対 して広 い スペ ク トル のオ プ ソニ ン作用
及 び 中和作用 を示 し、適切 な Fcエ フェクター機 能 を有
の で は あ りませ ん 。この 表 示 区別 は 、下記 の 手 順 に 従 つ
す る こ とが示唆 され た。
有効成分に関する理化学的知見】
【
L―
プロ リンを安定剤 として含有す る高濃度人免
本剤は、
ロ
ある。
淡黄色又は淡褐色 の澄明 な液l l l で
疫グ ブ リンで、
本剤は、5 0 μg / m L 以下の I g A を含む。
I g G サブクラスの近似分布は以下の通 りである。
IgG1 62-74%
IgG2
1gG3
lgG4
22-34°
/0
2- 5°
/0
1- 39る
CSLべ=リング株式会社
東京都江東区東雲―丁 目7番 12号
て決 め られ て い ます 。
採血国の政府が 「自発的な無償
供血達の定義を定めているか
「
非献血」の表示
その定義が1991年国際赤十字 ・
赤新月社決議 と同じ趣旨か
薫該国の 「自発的な無償供血」
の定義にそつて採廟 されたこと
が確認できるか
確認できない
確認 で きる
(新開発表用)
1
販 売 名
ソブ リアー ドカプセル 100mg
2
一 般 名
シメプ レビル ナ トリウム
3
申請 者 名
ヤ ンセ ンフ ァー マ株 式会社
4
成分 ・分量
1 カ プセル 中 シ メプ レ ビル ナ トリウ ム 1 0 2 . 9 3 m g ( シメ プ レ ビル と して 1 0 0
mg)
００６ ０ 卜 Ｔ ００︲一 一ＯＮ ´０ 一 ´●００∞０ヾ０∞ＯＯｐ ０ ０ｏｏ ´●０ ，Ш Ｏ
5
6
用 法 ・用 量
通常、成人 にはシメプ レビル として 1 0 0 m g を 1 日 1 回 経 口投与 し、投与期 間
2 a ( 遺 伝子組換
は 1 2 週 間 とす る。本剤 は、ペ グイ ン ター フェ ロン アル フ ァー
2 b ( 遺 伝 子組換 え) 、 及 び リバ ビ
え) 又 はペ グイ ン ター フェ ロン アル フ ァー
リン と併用す る こ とし
効能 ・効果
セ ロ グル ー プ 1 ( ジ ェ ノタイプ I ( l a ) 又 は H ( l b ) ) の
C 型 慢性肝炎 にお け
る次 のいずれ かの ウイ ル ス血症 の 改善
1 ) 血 中 H C V R N A 量 が高値 の未治療患者
2 ) イ ン ター フェロン を含 む治療法で無効又 は再燃 とな つた患者
︲
Ｏ Шつ
一
7
備
考
本剤 は、H C V の 複製 に必 須 であ る N S 3 / 4 A セ リンプ ロテ アー ゼ を阻害す る
こ とで抗 ウイ ル ス作用 を示す薬剤 である。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付。
AN添 付文書 (案)
XXXX tt X月作成 (第X版 )
貯 法 :遮光、室温保存
ウイルス剤
カプセル 100mg
ソブリアー ド°
SOVRIAD=Icapsules 100mg
シメプ レビルナ トリウムカプセル
* 注 意 ―医師等の処方せんによ り使用すること
【
警告】
本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識 ・経験 を持 つ 医師の
もとで、本剤の投与が適切 と判断 される患者 に対 してのみ投与する
こと。
3)
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
1 ) 本 剤 の 成分 に対 して過敏症 の既往歴 の ある患者
2 ) エ フアビレンツ、 リファンピシン、 リフアプチンを投与中の患
者 [「
相互作用」の項参照]
5)
組 成 ・性 状】
【
販売名
成分 ・含量
ソブ リアー ドカプセル 100mg
1 カ プセル 中シ メプ レビルナ トリウム
1 0 2 9 3 m g (メプ
シ レビル として 1 0 0 m g )
乳糖水 和 物 、ク ロス カル メ ロー スナ トリ
ウム 、ステア リン酸 マ グネ シウム 、 ラウ
リル硫酸ナ トリウム 、軽 質無水 ケイ酸
色 ・剤形
橙色のキャップ 。白色のボディの
1 号硬 カプセル
外形
直径 (mm)1長
大 きさ
識別記号
さ (mm)1 重
バ ビ リ ンの 投 与 量 は 、各 製 品の 添 付 文書 に定 め られ た用
法 ・用量 に従 う こと。併用 に あた つては、投与 開始前 に各
製 品 の 添付 文書 に定 め られ た臨 床検 査 値基 準 を満 た して
い る ことを確 認す る こと。また 、投与 中に各製 品の用量調
節 や投与 中止 を必要 とす る副作用 が発現 した場合 には、各
製 品 の 添付 文書 を参照す る こと。
【
使用上の注意】
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与する こと)
1)血 中総 ビ リル ビンが高値 の患者 [血中総 ビリル ビン値が
高 い患者 に おける使 用経験 が な い 。ま た 、本剤投与時 に
血 中 ビ リル ビン値 の 上昇が 報 告 され て い る (「
重要 な基
本 的注意 」 の 項参 照)。
1
2)中 等度 以 上 の肝機能 障害患者 ECma、
及 び AUCが 上 昇す
る ことが 報告 され て いる (「
]
薬物 動態」 の項参 照 )。
‘
︱︱ドｍ︲
崎ゆ 卜︶ＯＴ００︲
∞一０∞″０ ∞´０●０卜一●０∞う０口 ０●０●´ＯＱ′ШＯ 一
ＯШ﹁
添加物
期 の治療効 果 に応 じて 、 この2剤 併用 投与 を更 に24週 間投
与す る こと を考慮 す る。ただ し、本剤 と併 用す る場合 、ペ
2 a ( 遺 伝子組 換 え) 又 は ペ
グイ ンター フェロン アル フアー
2 b ( 遺 伝 子組 換 え) 、及 び
グイ ンター フ ェ ロン アル フアー
リバ ビ リンの総投与期 間 は4 8 週を超 えな い こと。
治療 中の抗 ウイルス効果が不 十分な場合 、薬剤耐性 ウイルス
が出現 していることがあるため、治療 中止 を考慮 す る こと。
副作 用 や治療効 果不 十分 等 により本剤 を中止 した場 合 には、
本剤 の投与を再 開 しないこと。
ペ グイ ンター フ ェロン アル フアー
2 a ( 遺 伝子組換 え) 、ペ
2 b ( 遺 伝子 組換 え) 及 び リ
グイ ンター フェロン アル ファー
量 に)
TMC435 100
効 能 。効 果】
【
セ ログルー プ 1 ( ジ ェノタイプ I ( l a ) 又 は I ( l b ) ) の C 型
慢性肝炎における次の いずれかのウイルス血症の改善
1 ) 血 中 H C V R N A 量 が高値の未治療 患者
2 ) イ ンター フェロンを含む治療法 で無効又は再燃 とな
った患者
2 重 要な基本的注意
2a(遺 伝
1)本 剤 の投与 は、 ペ グイ ンター フ エロン アル フアー
2b(遺 伝
子組 換 え)又 は ペ グイ ンター フェ ロン アル ファー
子組 換 え)、及 び リバ ビ リン と併用投与す るため、各製 品の
添付 文書 に記載 され て い る警告 、禁 忌 、併 用 禁 忌 、慎 重投
与 、重要 な基本 的注意 、重大 な副 作用 等の 【使用 上 の注意 】
を必ず確 認す る こと。
2)光 線過 敏症 が あ らわ れ る ことが あ るため 、本 剤 、 ペ グイ ン
2a、2b(遺 伝 子組換 え)及 び リバ ビ
ター フ ェロン アル フアー
リンの併 用 中は、過 剰 な太 陽 光線 へ の 曝露 を避 け、光曝 露
に 対 す る 防 護 策 を講 じる よ う患 者 に 対 し指 導 す る こ と。
[「
そ の他 の注意 」 の項参 照]
3)本 剤 投 与時 に血 中 ビ リル ビン値 の 上 昇が報 告 され て いるの
で 、本剤 投 与 中 は血 中 ビリル ビン値 、肝機 能 検査 値 、患者
の状 態 を十 分 に 観 察 し、肝 機能 の悪 化 が認 め られ た場 合 に
は適切 な処置 を行 う こと。
2
3
3.相 互作用
シメ プ レビル は主 に CYP3Aに よ り代謝 され る。シメ プ レビ
ル は トラ ンス ポ ー タ ー [ P 糖 蛋 白 ( P ―
gp)、 OATPIBl]の 基
質 で あ り、ま た 、C Y P 3 A 、 P ―
g p 及 び O A T P I B l を 阻害す る。
[ 「薬 物 動 態 」 の 項 参 照 ]
【
用 法 ・用 量】
1 日 1 回 経 口投与
通常、成人にはシ メプ レビル と して1 0 o m g を
し、投与期間は1 2 週間 とする。本剤は、ペ グインター フェロン
2 a ( 遺伝子組換 え) 又 はペグインター フェロン アル
アル ファー
ー
ファ
2
b
(
遺
―
―――一――伝子組換え) 、及び リバ ビリンと併用する こと。]
1 ) 併 用 禁 忌 ( 併用 しな い こ と)
用法「
用■に百
〔
n百デ2m[用ェぁ注意下
1 ) 本 剤 を単 独 投 与 した際 の 有 効 性 及 び安 全 性 は確 立 して い
ない。
￨
2 ) 本 剤 は、ペ グイ ンター フェ ロン アル ファー
2 a ( 遺 伝子組 換
ー
え) 又 は ペ グイ ンタ フ ェロン アル ファー
2 b ( 遺 伝子組 換
え) 、及 び リバ ビリン と併 用す るが 、最初 の 1 2 週間 は3 剤併
用投 与 し、続 く1 2 週間 は ペ グイ ンター フ ェロン アル フア
- 2 a ( 遺伝 子組換 え) 又 は ペ グイ ンター フェロン アル ファ
- 2 b ( 遺伝 子組 換 え) 、及 び リバ ビ リンに よる2 剤併 用 投与
￨
￨
￨
￨
￨
￨
￨
___■塁旋■■_■と9_奎
お,_良童2冶=二 壇責量Di、 _■●切_J
薬剤名等
エファビレンツ ] )
ス トック リン
リフアンピシン D
リフアジン等
リフアプチ ン
ミコプテ ィン
機 序 ・危 険 園 子
日 床症 状 ・措 置 方 法
本 剤 の 血 漿 中 濃 度 が 著 これ らの 薬 剤 の 強 い
誘
によ
し く低 下 し、 本 剤 の 効 C Y P 3 A ( 4 )導作用
り、本剤の代謝が促進
果 が減 弱す る。
され る。
(併用 に注意 す る こと)
自床症状 ・措置方法
薬剤名等
強 力な CYP3A阻 害
剤
リ トナ ビル )
ダルナ ビル/ リ トナ
ビル 4 )
ク ラ リス ロマ イ シ
ン
イ トラヨナ ゾー ル
ボ リコナ ゾー ル
コ ビシス タ ッ トを
含む薬剤
等
本剤 の血 漿 中濃度 が
上 昇 し、副 作 用 が発 現
す る お そ れ が あ るの
で 、CYP3A阻
書作用
の な い又 は 弱 い薬 剤
へ の 代 替 を考 慮 す る
こ と。本 剤 と これ ら薬
剤 を併 用 す る場 合 は 、
患 者 の 状 態 を慎 重 に
観 察 し、副 作 用発 現 に
十分 注 意 す る こ と。
本 剤 200mg l日 1回 と
リ トナ ビル 100mg l
日 2回 を併 用 した と
き、
本 剤 の AUCが 72
倍 に上 昇 した 。
1回
本 剤 50mg l日
とダ ル ナ ビル/リ トナ
ビル 800mg/100mg l
日 1 回 を併 用 した と
き、本 剤 1 5 0 m g l 日 1
回 単 独 投 与 した と き
と 比 して 、 本 剤 の
A U C が 2 6 倍 に上 昇
l
f
―
機序 ・危険因子
これ らの薬剤の
C Y P 3 A 阻 書作用によ
り、本剤の代謝が阻害
される。
エ リス ロマ イ シ ン
剤 及 び エ リス ロ マ
イ シ ンの血 漿 中濃度
イシンの C Y P 3 A 及 び
が上昇した副作用が発 P ‐
g p 阻書作用によ り、
現す るおそれがある 本剤及びエ リス ロマ
O.C. CYP3AEEETf イシンの代謝及び排
用 の な い又 は 弱 い薬
出が阻害 され る。
剤 へ の 代 替 を考 慮 す
る こ と。本剤 と エ リス
ロマ イ シ ン を併 用 す
る場 合 は 、患者 の状 態
を慎 重 に観 察 し、副 作
用発 現 に十分注意 す
る こ と。
本 剤 1 5 0 m g l 日1 回 と
エ リス ロマ イ シ ン
5 0 0 m g l 日 3 回 を併 用
した と き 、 本 剤 の
A U C 力 く7 5 倍 に」二昇
し、エ リス ロマ イ シ ン
の A U C は 1 9 倍 に上
昇 した 。
シク ロス ポ リンの血
中濃度が上昇する。シ
ク ロス ポ リンの用量
調節 は必要 と しない
が、シクロスポ リンの
血 中濃度 をモ ニ タ リ
ングすること。
シルデナ フィル
タダラフィル
これ らの 薬 剤 の 血 漿
中濃 度 が 上 昇 す る お
それ が あ るた め 、患者
の 状 態 を慎 重 に 観 察
し、これ らの薬剤 は低
用 量 か ら投 与 を 開 始
し、必 要 に応 して増 量
す る こ と を考 慮 す る
トリア ゾラム
トリア ゾ ラ ム の 血 漿
中濃 度 が 上 昇 す る お
それ が あ る。本 剤 と ト
リア ゾ ラ ム を併 用 す
る場 合 は、患 者 の状 態
を慎 重 に 観 察 す る こ
と。
_
これ らの薬 剤 の
C Y P 3 A 阻 書 作用又 は
誘 導 作 用 に よ り、本 剤
の代 謝 が阻害 又 は促
進 され る。
これ らの薬剤の
CYP3A(4)誘
導作用に
よ り、本剤の代謝が促
進 される。
ア ミオ ダ ロ ン
ジ ソ ピラ ミ ド
フ レカイ ニ ド
リ ドカイ ン ( 全身性 )
メキ シ レチ ン
プ ロパ フ ェノ ン
キニ ジ ン
シ ンバ ス タチ ン リ
ア トルバ ス タチ ン 。
ロスバ ス タチ ン
プ ラバ ス タ チ ン
ピタバ ス タチ ン
アム ロ ジ ピン
ペ プ リジル
ジル チ アゼ ム
フ エ ロ ジ ピン
ニ カル ジ ピン
ニ フ エジ ピン
ニ ソル ジ ピン
本剤の C Y P 3 A ( 4 ) 阻害
作用によ り、これ らの
薬剤の代謝が阻書 さ
れ る。
ＯШつ
いい¨
卜 一 ０ 一︲０９ ∞ 一ＯＮ ″ ０ ０ ″ＯＣ●卜０●０∞０〇一８ ｏ００ ´００＞Ш ● 一
シクロスポ リン
ミルクシスル ( マリア
アザ ミ) 含 有食品
本剤 の血 漿 中濃度が
上 昇 し、副 作 用 が発 現
す る お それ が あ るの
で 、患者 の 状 態 を慎 重
に観 察 し、副 作 用発 現
に+ 分 注意 す る こ と。
他 の H I V プ ロテ ア ー
本 剤 の 血 漿 中濃 度 に
ゼ 阻害 剤
影 響 を及 ぼ す お そ れ
が あ る。本剤 の 血漿 中
ア タザ ナ ビル
ホ ス ア ン プ レナ ビ
濃 度 が 低 下 し本 剤 の
ル
効 果 が減 弱 す る、も し
ロ ピナ ビル
くは 本 剤 の 血 漿 中 濃
イ ンジナ ビル
度 が 上 昇 し副 作 用 が
ネ ル フ ィナ ビル
発現す るおそれ が あ
サ キナ ビル
るの で 、本剤 と併 用す
る場 合 は 十 分 注意 す
る こと。
本 剤 の 血 漿 中濃 度 が
他 の 非 ヌ ク レオ シ ド
低 下 し、本剤 の 効 果 が
系逆 転 写 酵 素 阻害 剤
エ トラ ビ リン
減 弱す るおそれ が あ
るの で 、本 剤 と併 用 す
ネ ピラ ピン
る場 合 は 十 分 注意 す
る こ と。
カル バ マ ゼ ビン
本剤 の血漿 中濃度 が
フ ェノ′｀ル ビタ ー ル
低 下 し、本 剤 の効 果 が
フ エニ トイ ン
減 弱 す る お それ が あ
るの で 、本 剤 と併 用 す
る場 合 は 十 分 注 意 す
る こ と。
セイヨウオ トギ リソ
本剤 の血漿 中温度 が
ウ ( S t J o h n ' s W o r t 、低 下 し、本 剤 の効 果 が
セン ト・ジ ョー ンズ ・ 減 弱 す る お そ れ が あ
ワー ト) 含 有食品
るの で 、本 剤 と併 用 す
る場 合 は 十 分 注 意 す
る こ と。
デ キサ メ タ ゾ ン ( 全身
本 剤 の血漿 中濃度が
性)
低 下 し、本 剤 の効 果 が
減 弱す るおそれが あ
るの で 、本 剤 と併 用 す
る場 合 は 十 分 注 意 す
る こ と。
本 剤 及 u エ リス ロマ
度 が上昇す るおそれが
ある。 これ らの薬剤 と
併 用す る場合 は、血 中
濃 度 をモ ニ タ リングす
ること。
これ らの 薬 剤 の
中濃度 が上 昇す るお
それ が あ る。これ らの
薬剤 の 用量 を漸増 し、
効 果 を発 現 す る最 小
の 用 量 を用 い、患者 の
状 態 を慎 重 に 観 察 す
る こ と。
これ らの 薬 剤 の 血 漿
中濃 度が上 昇す るお
それ が あるた め 、患者
の 状 態 を慎 重 に 観 察
し、これ らの薬剤 の 用
量 を漸 増 し、効 果 を発
現 す る最 小 の 用 量 を
用 い る こと。
これ らの薬 剤 の血 漿
中濃度が上 昇す るお
それがある。これ らの
薬剤 と併用 す る場合
は、患者の状態を慎重
に観察すること。
本 剤 の OATPIBl
作 用 及 び/ 又は
C Y P 3 A 4 阻 書作 用 に
よ り、これ らの薬 剤 の
排 出 及 び/ 又は代 謝 が
阻害 され る。
本 剤 の OATPIBI阻
作 用 に よ り、これ らの
薬剤 の 排 出が 阻 害 さ
れ る。
本剤の C Y P 3 A 4 阻害
作用及び/ 又は P ‐
gp阻
書作用によ り、これ ら
の薬剤の代謝及び/ 又
は排出が阻害 される。
ジゴキ シンの血 中
が上昇する。ジゴキシ
ンの血 中濃度をモニタ
リング し、効果が発現
する用量まで漸増する
こと。
に よ り、ジ ゴ キ シ ンの
排 出が 阻害 され る。
薬剤名等
タク ロ リムス
'
自床症状 ・措置方法
タ ク ロ リム ス の 血 中
濃 度 が 低 下す る。タ ク
ロ リム ス の 用 量 調 節
は必 要 と しな いが 、タ
ク ロ リム ス の 血 中 濃
度 をモ ニ タ リング す
る こ と。
機序 ・危険園子
機厚不明
4.副 作用
C型 慢性肝炎患者 を対象に本剤 とペ グイ ンター フェロン アル
ファー
2a(遺 伝子組換え)又 は 2b(遺 伝子組換え)及 び リバ ビリ
ンと併用 した国内第 Π相及び第 皿相臨床試験 (全投与期間〉に
おける安全性評価対象症例 436例 中 426例 (977%)に 副作用 (臨
床検査値異常 を含む)が 認め られた。本剤の副作用は、発疹 203
例 (466%)、 そ う痒症 105例 (241%)、 血中 ビリル ビン増加 97
例 (222%)、 便秘 29例 (67%)、 光線過敏性反応 8例 (18%)
であつた。 (承認時)
1)重 大な副作用
2a(遺 伝子組換 え)又
本剤 とペ グインター フェロン アル フアー
は 2b(遺 伝子組換え)及 び リバ ビリンの併用 で認め られた重大
な副作用は以下の とお りである。
(1)貧血 (o2%)拿 :貧血が あ らわれ ることがあるので、定期的
に血液検査 を行 うな ど観察 を十分 に行 い,異 常の程度が著
しい場合には投与の中止 を考慮 し,適 切な処置 を行 うこと。
(2)多形紅斑 (02%)ホ:多形紅斑があらわれ ることがあるので,
観察 を十分に行 い.症 状があ らわれた場合には,投 与 を中
止 し,適 切な処置 を行 うこと。
ホ:頻度は3剤併用した国内臨床試験における重篤症例を示す
卜 ︸ ０一，００，０ ，ＯＮ ″０ ０ ´ＯＣＯ卜０●●∞０●コ δ ０００ ´００＞Ш Ｏ
ゆゆ ¨
2)そ の他の副作用
本剤 をペ グイ ンター フェ ロン アル ファー2a(遺 伝 子組換 え)
又 は 2b(遺 伝子組換 え)及 び リバ ビ リン と併 用 した際 の本
剤 の副作 用 は以下 の とお りで ある。次のような副作用が あら
われた場合には、症状に応 して適切な処置 を行 うこと。
10%以
上
5%以 上
過量投与
徴候 、症状 :
過量 投与 に関す るデー タは限 られ て いる 。健康 成人 に 1
日 1回 4001ngを 5日 間反復 投与 した場 合 、また外 国人 の
健康 成人 に 600mg単 回投与 及 び 1日 1回 400mgを 5日 間
反復 投与 した場合 又 は C型 慢性 肝 炎患者 に 1日 1回
200mgを 4週 間投与 した場 合に、臨床 的徴候 及 び症状 は
観 察 され なか つた。
処置 :
本剤 に対す る特別 な解毒剤 はな い 。過量 投与 した場 合 に
は 、バ イタルサ イ ン及 び臨床症状 の 観察 や消化 管除 業な
ど一 般 的な支持療 法 を行 う。本剤 は血漿蛋 白結 合率 が高
いため 、透 析 で シメ プ レビルが 除去 され る可能性 は低 い。
適用上の注意
ー トか ら取 り出 して
薬剤 交付時 :PTP包 装 の薬剤 は PTPシ
服 用す るよ うに指導す る こと。 [PTPシ ー トの誤 飲 に よ り、
硬 い鋭角 部 が食道粘膜 へ 刺 入 し、更 には穿孔 を起 こ して縦隔
洞 炎等 の重篤 な合併症 を併発 す る ことが 報 告 され て いる。]
10.そ の他の注意
ν
ブ
"試 験で光毒性 を示 した との報告が ある。
本剤は ,″
【
薬 物 動 態】
1 血漿中濃度
1 ) 健 康成 人 にお ける薬物動態 口)
健康 成人 ( 2 3 例) に 本剤 1 0 0 m g を空腹 時及 び食後 に単
回経 口投与 した とき、血漿 中 シメ プ レビル は いずれ も投
与後 6 0 時 間 ( 中央値 ) に C m a x [ 1 0 2 ∼1 0 8 ‖g / m L ( 平 均
値 ) ] に 達 し、約 8 時 間 ( 平均値 ) の t 1 2 で消失 した。本
剤 を単 回経 口投 与 した と きの 血 漿 中 シ メ プ レ ビル の薬
物 動態 に食事 の影 響 は認 め られ なか った。
を腹時及び食後に単回経 口投与 した
図 1 健康成人に本剤 1 0 o m g 空
ときの血漿中シメプレビル濃度‐
時間推移 ( 平均値+ 標準偏差、2 3 例)
5%未 満
lo O。
未満
口腸 障 害
肝口遭系障害
皮膚および皮
下組餞障害
臨床検壺
便秘
皿 中 ビ リル ビン
増加
発疹 、そ う痒症
︲
Ｏ Шつ
一
高 ビ リル ビ ン
血症
光線過敏性 反
応
Al‐
P増 加
高齢者 へ の投与
高齢 者 で は 一 般 に生 理機能 が低 下 して お り、 また合 併症 や
併用薬使用 の 頻度 が増 え る ことか ら慎重 に投与す る こと。
妊婦、産婦、授乳婦等へ の投与
1)本 剤はペグインター フェロン アル ファー
2a又 は 2b(遺 伝子組
換え)及 び リバ ビリンと併用するため、妊 婦 又 は妊 娠 して
いる可 能性 の ある婦人 には使 用 しな い こと。また 、妊娠
して いな い こと を確 認す るため 、 リバ ビリンの 添付 文書
を参 照 し、妊娠検査 を実施す る こと。[リバ ビリンの動 物
実 験 で催 奇 形 性 及 び胚 ・胎 児 致 死 作 用 が 認 め られ て い
る。]
本 剤 に おいてウサ ギ胚 ・胎児発生 に関す る試験 は実施 し
て いな い。 ラ ッ ト胚 ・胎児発生 に関す る試験 に おいて、
最 大投与量 (臨床曝露量 よ り低 い )で は、催奇 形性 は認
め られ なか った い。 マ ウス胚 ・胎 児発 生 に関す る試験 で
は、母体毒性及 び胎 児体重低値 を伴 わ な い用量 (曝露量
と しては臨床曝 露量 とほぼ 同等 )か ら、胎 児の 骨格 変異
及 び骨化遅 延の発 生頻度増加 が 認 め られ た "。 ラ ッ ト出
生前 及 び出生後 の発 生 に関す る試験 では、臨床曝露量 よ
り低 い曝 露 量 (母動物 )で 、母動物 の 体重増 加抑制及 び
出生児 の発 育遅延 が認 め られ た 10。
2)授 乳 中の婦 人 には、投与 を避 ける こと。やむ を得ず投与
す る場合 は、授乳 を避 け させ る こと。[ヒ トにお ける手L汁
へ の移 行 は不 明 で あるが 、 ラ ッ トで乳 児 へ の 移 行 が認 め
られ て いる 。]
小児等へ の投与
低 出生体 重児 、新生 児 、乳 児 、幼 児 又 は小児 に対す る安 全
性 は確立 して いな い。 (使用経験 が な い。)
表 1 健 康 成 人 に本 剤 1 0 0 m g を空 腹 時及 び食 後 に単 回経 口 投 与 した とき
の血 漿 中 シ メ プ レビル の薬 物 動 態 パ ラ メー タ [ 平均値 ( 標準 偏 差 ) ]
薬物動態パ ラメー タ 空 腹時投与
食 後投与 最 小二乗平均比 Ⅲ
( 9 0。
°
信頼区間)
23例
mL)
Cm.、(μg′
lmべ(h)
AUC_(μ
g h/mL)
1112(h)
108(052)
23例
102(033)
102(087‐
119)
60140-80] 60[40-80]
119(715)
856(138)
106(431)
o97(084-l12)
838(135)
t m ` x 中 央 値 [ 範囲 ]
→ 空 腹 時 投 与′
食後投与
2 ) C 型 慢 性肝 炎患者 にお ける薬物動態 い l " l o l "
C 型 慢 性肝 炎患者 に、ペ グイ ンター フ ェロン アル ファー2 a 又
は 2 b 及 び リバ ビリンと併 用 して本剤 1 0 0 m g を1 日 1 回 反復
経 口投 与 した ときの血漿 中 シ メプ レビルの 薬物動 態 バ ラ メー
タ ( 母集 団薬物動 態解析 に よる推 定値 ) を 表 2 に 示す 。C 型
慢性肝 炎患者 の血 漿 中 シメ プ レビル の 曝露量 は健 康成 人 に本
剤 1 0 0 m g を 1 日 1 回 反復経 口投 与 した ときの曝露量 ( C O h
0308‖ g/mL,Cma、
:1 66 μ
g /mL,AUC24h:173 μg h/mL)と 比較 し
て高か つた。
表 2 C 型 慢性肝炎患者にペグインター フエロン アルフアー2 a 又は 2 b 及
びリバ ビリンと本剤 1 0 0 1 1 1 g 1を日 1 回反復経口投与 したときの血漿中
シメプレビルの薬物動態パラメータ推定値 [ 平均値 ( 標準偏差) ]
薬物動態
初回治療 患者
′くラメ ー タ
ペ グイ ンタ ー フ ェ ロ ン アル フ ア ー2 a
123例
COh(μg/mL)
158(172)
Cm。
、(μ
g/mL)
315(176)
前治療
再燃患者
49例
267(245)
426(248)
前 治療
無効 患者
ペ グイ ン タ ー フエ ″ ン アル フ ア″ら
24例
C01(μg/mL)
103(078)
Cm,x(μ
8/mL)
25'(082)
AUC,`1(μg h/mL)
424(201)
26例
175(214)
333(217)
29例
275(259)
434(261)
849(63 1)
602(524)____
3 ) 肝 機能障 害患者 にお ける薬物動態 ( 外国人成績 ) 1 0
中等度肝機 能障害患者 ( C h n d _ P u g h スコア B , 8 例 ) 及 び高
度肝機能 障害患者 ( C h n d _ P u g h スコア C , 8 例 ) に本剤 1 5 0 m g
を 1 日 1 回 反復経 口投与 した とき、血漿 中 シメ プ レビル の
平均 C m a x 及び A U C 2 4 h は、肝 機能正常被験 者 ( 8 例 ) と 比較
して 中等度肝機能障 害患者 でそれ ぞれ 1 7 1 倍 及 び 2 4 4 倍 、
高 度肝機能 障害患者 で それ ぞれ 3 1 3 倍 及び 5 2 2 倍 高 か った 。
表 3 肝 機能正常被験者並びに中年度及び高度肝機能障害患者 に本剤
1 5 0 m g を1 日 1 回 反復経 口投与 したときの血漿中シメプレビルの薬物
動態パラメータ [ 平均値 ( 標準偏差) ]
薬物動態
肝機 能 正 常
中等 度
パラメー タ
被験者
肝機 能 障害 患者
tm,x(h)
C.,, ($g/ml-)
AUC,ri (Fg.h/ml-)
8例
8例
40-901
60〔
60160-90]
210(096)
378(198)
718(427)
23.? (t0 9)
651(381)
138(899)
表 6 併 用薬の薬物勁態に及ぼすシメプレビルの影響
併
用
薬 鴬
『
舅
′
ロス ′ スタ
チン つ
8例
8例
6 0 〔4 0 - 9 0 ]
60[40-90]
338(264)
示 された 。また 、シ メプ レビル は肝取 り込 み トラ ンスポ
ー ター の O A T P I B l 及 び N T C P 並 びに薬物排 出 トランス
ポ ー ター の P ―
g p 、M R P 2 及 び B S E P を 阻害 した。
2 ) 臨 床成績
日本 人又 は外 国人 c 型 慢性 肝 炎患者 を対象 と した試験 に
おいて, シ メ プ レビル とペ グイ ンター フ エロン アル フア
ー2 a ( 遺伝子組換 え) 及 び リバ ビ リン との間 に薬物 動態学
的相互作 用 は認 め られ なか つた。
外 国人 を対象 と した薬物相互作用試験 の結 果 を表 6 及 び
表 7 に 示す 。
467(382)
767(717)
併用薬の薬物動態パ ラメー タ比
例数 併 用時/ 単独投与時 ( 9 0 % 信頼区間)
AUC
g
冨∬
10 mg
単 回投 与
び
表 5 日 本人及び外国人 C 型 慢性肝炎患者に本剤をそれぞれ 1 0 0 m g 及
150 mgl日
1 回反復経口投与 したときの血漿中シメプレビルの薬物動態
パラメー タ [ 平均値 ( 標準偏差) ]
薬 物 動 態 パ ラ メー タ
日本 人
初回治 療 患 者
12例
C“,x(μg/mL)
AUCzal (gg h/ml)
°
'22例
外国人
初 回治 療 患者
23例
既
治 療 患者
26例
407(345)
439(443)
395(289)
60 2 (65.4)
70 1 (93 4)q
598(557)
2",2つ
2 . 血 漿 蛋 白結 合 2 1 、
シメプ レビル の血 漿 蛋 白結 合率 は 9 9 9 % よ り大 き く、主 にア
ル ブ ミンに結 合 した ( 平衡透 析法) 。また、アル ブ ミンよ り
結合率 は低 いが αl 酸性 糖 蛋 白に も結 合 した 。腎機 能障害患
者 及 び肝機 能 障害 患者 か ら得 た血漿 を用 いた シメ プ レビル
の血漿 蛋 白結 合率 は 、健 康成 人 か ら得 た血 漿 を用 いた とき
と同様 で あ つた 。
2"
″ν″Ю 及 び外 国人成績 ) 2 ●
代謝 ( ア
ー
″ツプ
′
″
ο
ヒ ト肝 ミク ロ ソ ム及 び ヒ ト C Y P 発 現 系 を用 いた ′
試 験 で 、 シ メ プ レ ビル は 主 に C Y P 3 A に よ り代 謝 され 、
C Y P 2 C 8 及 び C Y P 2 C 1 9 も代謝 に関与す る ことが示唆 され た。
1 4 c 標 シメプ レビル 2 0 0 m g を単 回経
識
健 康成 人 ( 6 例) に
の未 変化体 / 総放 射能 比 :
口投 与 した とき、大部分 ( A U C . ゞ
8 3 % ) が 未変化体 と して血 漿 中に存在 し、代謝 物がわず か に
検 出 され た 。
h
ア トルバスタチン
g 1894
がス品醜 17∫
ク
F革
オル トヒドロキシア トルバスタチン
i m 水中 央 値 〔
範囲〕
I D l'り
29
5 ) 日 本 人 と外 国人 の比較
日本 人 C 型 慢性肝 炎患者 ( 1 2 例 ) に 本剤 1 0 0 m g を 1 日 1
回反 復経 口投与 した ときの血 漿 中 シメ プ レビル の平均 C m a 、
及 び A U C 2 4 h は、外国人 C 型 慢性肝 炎患者 ( 2 2 ∼2 6 例 ) に 本
斉1 1 5 0 m g を 1 日 1 回 反復経 口投与 した とき と同程度 で あ つ
た。
C“
17例 『
25ソ91)23i13η
エ リス ロマ 5 0 0 m g
イシン 4) ti d
150 mg ,ィ
ロ
j15
″52) NA
31)o議
(17:ぢ
159
190
308
'36)(2 51lJ 73)
24例 (12:=`05)(15:〔
シンバスタチン
｀
スタ
ダふ 品醜 lT∫g 嘲
挙
_ 二_
0∬
Ⅲ
ミダ ゾラム
g lT∫
1 46
1 51
1 17∼1 82) (1 32∼1
シンバ ス タチ ン酸
0 。A t t ηN A
ぷ
菖誉育
g 岬
口 Ш﹁
卜 ， ｏ 一︲９ Ｙ Ｏ すＯＮ ″０ ０ ´０●０卜０ヽ ︶∞００菫 δ ０００ ´００＞ Ш Ｏ 一
りｎ¨
患者
び CYP2D6を
CYP2C19及 び CYP3Aを
の量
剤 与
本 投
高 度 腎機 能 障害
腎機 能 正 常 被 験 者
444(399)
:>32 μg/mL)、
中等 度 (ICs。
軽 度 (IC,0:>64 μ
g/mL)阻 害 し
た 。 ヒ ト肝 細 胞 又 は ヒ ト薬 物 トラ ン ス ポ ー タ ー 発 現 系 を
M R P 2 、B C R P 、
″ッル ο試 験 で 、シ メ プ レ ビ ル は P ‐
用 いた ノ
gp、
O A T P l B l 、 O A T P I B 3 及 び O A T P 2 B l の 基 質 で あ る こ とが
CYP2C8及
8例
[平 均値 (標準偏 差 )]
C“べ(μ
g/mL)
C Y P l A 2 及 び C Y P 3 A 4 を 誘 導 しな か つ た 。 ま た 肝 ミ ク ロ
ο 験 で 、シ メ プ レ ビル は C Y P 2 A 6 、
″ッJ r / 試
ソー ム を 用 い た ′
60130-120]
表 4 腎 機能正常被験者及び高度腎機能障害患者に本剤 1 5 0 m g を1 日 1
回反復経 口投与 したときの血漿中シメプレビルの薬物動態パ ラメータ
A U C 2 4 1 ( μg h / m L )
″ν
″″ 及び外国人成績)
5 . 相 互作用 ( プ
1 ) 勲ν
r ο試験成績 2 o 2 η2 町2 , 3 o 3 13ヽつ
ブ
′
ヒ ト肝細胞 を用 いた ′
″ν
″ゎ 試験 で、 シメ プ レビル は
機 能 障 害 患者
4 ) 腎 機 能障害 患者 にお ける薬物動態 ( 外国人成績 ) 1 つ
73m2、 8例 )に
高度 腎機能 障害患者 ( c G F R ≦ 2 9 m L / m i n1ノ
本剤 1 5 0 m g を 1 日 1 回 反復経 口投与 した とき、血 漿 中 シメ
プ レ ビル の 平 均 C m a x 及び A U C 2 4 h は 、 腎 機 能 正 常被 験 者
( c G 田2 8 0 m L / m i n / 1 7 3 m 2 8、例 ) と 比較 してそれ ぞれ 1 3 4
倍及 び 1 6 2 倍 高か つた 。
tm,メ
(h)
4 . 排 泄 ( 外国人成績) 2 "
1 4 c 標 シメプ レビル 2 0 0 m g を単回経
健康成人 ( 6 例) に
識
口投与 した とき、総放射能の 9 1 % ( 平 均値) が 糞中か ら回
収 され、尿中回収率は 1 % 未満で あ った。糞中に回収 された
シメプ レビルの未変化体は、投与量 の 3 1 % ( 平 均値) で あ
った。
度
高
肝
t m 、 中央値 [ 範囲]
薬 物 動 態 パ ラ メー タ
シメプ レビルの主要な代謝経路は大環状 の酸化、芳香族の
酸化及び大環状 と芳香族両方の酸化並びに 0 - 脱メチル化で
あつた。
。ぷ 14つ 0 31iSη NA
独 ∬ 酬渦 狽謂2o M
甲
ゴ
l Tg∫“
キシン
例。l F I)Я
lのNA
孝
鵡
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l
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f'O NA
為
習
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。」
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∴ 00:14o NA
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,26)(11:1:26) NA
=
150
mg
qd
14例
ζ
革繊
了
(10ソ
テ ノホ ビル
3T∫
g 嘲 品ピ3 0 品ず2 0 0 ∴
fi3⊃
尋市 g l T ∫
ζ
κ了
酸塩
=→
エ チ ニル エ ス トラ ジオ ー ル
臨
::郷gT∬嘲
,1こ
1 18
1 12
100
1 20) (089∼
l
1 27) (1 05∼
`1 09∼
ノル エ チ ステ ロン
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5)
1→
( 1 0182∼
(l13∼
0 9 91 ∼
ピビリ 2 : r g lgT ∫
2
4
例
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1
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『
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゛9 : f l 1 3 ) ( 1 0 : ど5 )
g 1694高
タ;品 梅 lT∫
8り
13, NA
留5ηω
丼)ル
g 24例(07:fi36)(08:f138)(09)
Fグラ 4:lrg T∫
zル
ワル フ ア リ
エス シタ ロ
プラム ' 0
10 mg
単 回投与
l0 mg
q.d.
16例l。
9ポ
10。
(10:f10η
lll∫
g 20例 9ピ
9:f105)
っ(09)f103)ω
゛ f。
150 mg
qd
リファ ン ピ
シン カ
併 用 薬 の 薬 物 動 態 パ ラ メー タ比
例 数 併 用 時/単 独 投 与 時 (90%信 頼 区 間 )
C“べ
AUC
Cmh
の量
剤 与
本 投
併
用
薬 雪
」
翼
r
'oJ;"t
600mg
d
Oηttf♀
0助NA
ρ8:f子
2t B
R ( )―メサ ドン
1 03
099
1 02
1 0 " o 9 1 ∼ 1 0 " ( 0 9 3 ∼1 1 2 )
(097∼
t+F>,,) 3o"i:domc,1oj] nB
q d
,y')
tralJ^
ス'
q.d
2ng
単
回投与
150ms
'-
S(+)メ
サ ドン
1 09
103
・1 1 例 ( 初回治療) 及 び 2 例 ( 前治療無効) は 、投与継続基準 ( 「
4週
の血漿中 H C V R N A 量が 1 2 L o g I U / m満又は陰性化、
L未
及び 1 2 退の
血漿中 H C V R N A が 陰性化」に該当しなかった場合、4 8 週まで投与す
2 a ( 遺伝子組換え)
る) に 従つて、ペグインターフェロン アルファー
及びリバ ビリンの投与期間を4 8 週間 とした
2.ペ
1 02
(0 89-t 06) {0 85-0 q5) (0 8l-0 93)
076
0.83
NA
(065∼ 090) (059∼ 1 16)
"'
tqfi
qd
q d : 1 日 1 回, b i d : l 日 2 回, t i d i l 日3 回, N A : 算 出せず
表 7 シ メ プ レビル の薬 物 動 態 に及 ぼ す併 用 薬 の 影 響
の量
剤 与
本 投
シメ プ レ ビル の薬 物 動態 パ ラ メ ー タ比
併
用
薬 ち
例 数 併 用 時/ 単独 投与 時 ( 9 0 % 信頼 区 間 )
異
舅
r
Cmax
AUC
Cm●
マ
g
Ч
g
z
例
『 Ti∬ ∫
多
J 均ぶ《η m i l "
孝
じ
6」
グイ ンター フェ ロン アル ファー2 b ( 遺 伝 子組換 え) 及 び
19
リバ ビ リンとの 3 剤 併用
ジ ェノ タイ プ 1 か つ 高 ウイルス量 ( コバ ス T a q M a n H C V 「
オ
ー ト」: 5 0 L o g I U / m L 以
上 ) の C 型 慢性肝 炎患者 を対象 と
して 、本剤 ( 1 2 週 間投与 ) と ペ グイ ンター フェ ロン アル
ファー2 b ( 遺 伝 子組 換 え) 及 び リバ ビ リン ( 初回治療 及 び
前 治療再燃 患者 では 2 4 週 間投与 、前治療 無効 患者 では 4 8
週 間投与) の 3 剤 併 用 に よ る臨床試験 を実施 した 。
投 与終 了後 1 2 週 及 び 2 4 週 の H C V R N A 陰 性 化率 は、初 回
治療 患者 で いずれ も 9 1 7 % 〈 2 2 / 2 4 例) 、前治療再燃 患者 で
それ ぞれ 1 0 0 0 % ( 2 9 / 2 9 例 ) 及 び 9 6 6 % ( 2 8 / 2 9 例 ) 、前治
療 無効 患者 でそれ ぞれ 3 8 5 % ( 1 0 / 2 6 例 ) 及 び 3 8 5 % ( 1 0 ノ2 6
例) で あつた。
表 9 国 内第 Ⅲ 相臨 床 試験 成 績 ( ペグ イ ン タ ー フ エ ロン アル フ アー2 b ( 遣
伝 子 組 換 え ) 及 び リバ ビ リ ン と の 3 剤 併 用 )
HCV RNA陰
前治療歴
ビリ 21 Tg
P化)ピ
グラ4:lrg
τ
zル
テノホ ビル
ジ ソ プ ロキ
シ ル フマ ル
酸塩 =。
加 同 治痣 ￢
lT「g 24例 ′
^^L19
lT∫
g 24例゛8:f102)●
8軍
7981 』
゛
■98)
300 mg
150 mg
qd
qd
投 与 終 了後 12週
前治療再燃
前治療無効
917%(22/24例
￢
1000%(29/29例
385%(10/26例
)
)
)
性化率
投 与終 了後 24週
91 7%
(22/24例 )
966%(28/29例
)
385%(1026例
)
伝子組換え) 及 び リバ ビリンの投与期間を 4 8 週間 とした患者は
いなか った
085
086
093
099)(076∼
098)(078∼ 口 1)
(073∼
ゆり¨
卜 一 ● ゛，００︲０ 一ＯＮ ″０ ∞ ´０●０卜０●●∞０●コ δ 一〇０ ´００＞ ШＯ
【
薬 効 薬 理】
1.
q d i l 日 1 回, b i d i l 日 2 回 , t i d : 1 日3 回
a ) 本 剤 1 5 0 m g 単独 投 与 した と きの シ メ プ レビル の 薬 物 動 態 パ ラメ ー タ と比較
6 . Q T / Q T C 間 隔 に対す る影響 ( 外国人成績 ) 3 つ
外 国人健 康成 人 ( 6 0 例) に 本剤 1 5 0 m g 及
び 3 5 0 m g を1 日
1 回 7 日 間 反復経 口投与 した とき、 いず れ の用量 で も Q T c
間隔 ( F H d c n c i a )法に 対 し有意 な影響 を及 ぼ さなか った 。
臨 床 成 績】
【
︲
Ｏ Ш﹁
一
1 ペグインターフェロン アルフアー
2 a ( 遺伝子組換え) 及 び
1●
リバ ビ リンとの 3 剤 併 用 ' 1 3 / , 1 つ
ジ ェノ タイ プ 1 か つ 高 ウイルス量 ( コバ ス T a q M a n H C V 「
オ
ー ト」: 5 0 L O g I U / m L上
以) の C 型 慢性肝 炎患者 を対象 と
して、本剤 ( 1 2 週間投与 ) と ペ グイ ンター フェロン アル フ
ァー2 a ( 遺 伝子組換 え) 及 び リバ ビ リン ( 2 4 週間投与 ) の 3
剤 併用 に よる臨 床試験 を実施 した 。
過去 に イ ンター フ ェロン療法 を受 けた こ との な い ( 初回治
療) 患者 にお ける投与終 了後 1 2 週の H C V R N A 陰 性化率 は、
ペ グイ ンター フ ェロン アル フアー2 a ( 遺 伝 子組 換 え) 及 び
リバ ビリン( 4 8 週間投与 ) の2 剤 併 用群が 6 1 7 % ( 3 7 / 6 0 例) 、
本剤 を投 与 した 3 剤 併 用群 で は 8 8 6 % ( 1 0 9 ノ
1 2 3 例) であ り、
統 計学 的 に有意 で あ った ( 年齢及 び I L 2 8 B 遺伝子 多型 を層
と した C o c h r a nM ―
a n t c lH ―
acnszel検
定, p く0 0 0 0 1 ) 。また、投
与終 了後 2 4 週 の H C V R N A 陰 性化率 は、ペ グイ ンター フェ
ロン アル フ ァー2 a ( 遺 伝 子組 換 え) 及 び リバ ビリン ( 4 8 週
間投 与) の 2 剤 併用群 が 5 6 7 % ( 3 4 / 6 0 例 ) 、本剤 を投与 し
た 3 剤 併用群 では 8 8 6 % ( 1 0 9 / 1 2 3 例) で あ つた。
過去 の イ ンター フ ェ ロン療法 等の後 に再 燃 した ( 前治療再
燃) 患 者 にお ける投与終 了後 1 2 週 及 び 2 4 週 の H C V R N A
陰性 化率 は それ ぞれ 9 5 9 % ( 4 7 / 4 9 例 ) 及 び 8 9 8 % ( 4 4 / 4 9
例 ) 、過 去の イ ンター フ ェロン療 法等が無効 だ つた ( 前治療
無効 ) 患 者 にお ける投与終 了後 1 2 週 及 び 2 4 週 の H C V R N A
陰性 化率 はそれ ぞれ 5 2 8 % ( 2 8 / 5 3 例 ) 及 び 5 0 9 % ( 2 7 / 5 3
例 ) で あ った 。
表 8国 内第 Ⅲ 相 臨 床試 験 成績 (ペグ イ ンタ ー フ ェ ロン ア ル ファー2a(遺
伝 子 組 換 え ) 及 び リバ ビ リ ン と の 3
HCV RNA陰
投与終 了後 12週
前治療歴
初回治療
前治療再燃
前治療無効
886%(109/123例
・
1
性イ
ヒ率
投 与 終 了後 24週
)
886%(109/123例
3"
作用機序
シメプレビルは 、HCVの 複 製 に必須であるNS3/4Aプ ロテアーゼ
び lbの NS3μAプ ロテアー ゼ
を阻害する。HCv genotype la及
活 性 に対するシメプレビル の 酵 素 阻害 定 数 (Kl)は、それぞれ
05及 び 1 4 nmoVLであった。
j″
οtt HCV活 性 4o,4o,421
ルッ
レポーター遺伝 子を組 み込んだ HCv gcnOtype lbレプリコン細
胞 の RNA複 製 に対するシメプレビルの 50%及 び 90%有 効濃度
(EC50及び EC9。
)は、それぞれ 94及 び 19 nmo1/Lで
あった。
HCV genotype la及
び ib臨床分離株 のレプリコン細胞 に対する
シメプレビルの 中央値 fold changc(FC:臨
床 分離株 に対するシ
メプレビルの EC50/野 生株 に対するシメプレビルの EC5。
)は、そ
れ ぞれ 14及 び 04で あつた 。Q80Kの 遺 伝 子 多型 を持 つ
gCnOけpc la及 び ]b臨 床分離株 のレプリコン細胞 に対するシメ
プレビルの中央値 FCは 、それぞれ H(33株 )及び 84(2株 )で
あつた。
HCV gcnotypc 2,3及び 4臨 床分離株 のレプリコン細胞 に対す
るシメプレビルの 中央値 FCは 、それぞれ 25(4株 )、1014(2株)
及び 03(8株 )であつた。
50%ヒト血清添加 時のシメプレビルの EC5。は、24倍 であった。
シメプレビル とインターフェロン、リバ ビリン、NSSA阻 害薬 又 は
NS5B阻 害薬 との併 用 により、相 加又 は相乗 的な抗 ウイルス活
性 が認 められた。
`り ,4つ
薬剤耐性 ,4め
HCV gcnotypc la及
び lbレプリコン細胞を用いたシメプレビルの
,″ν
ブ
′
ゎ 耐性発現試験 において、シメプレビルによって選 択され
た 96%の アミノ酸配コ1は、NS3プ ロテアーゼ領域 の 43,80,155,
156及 び 168位 に 1箇 所以上の変異 が認 められた。このうち
D168の 変異 が最 も高頻度 にみられた(78%)。
部 位特異 的変異 (SDM:sic dircctcd mutant)及
び臨床 分離株
のレプリコン細胞 を用 いてシメプレビルの抗 ウイルス活性を検 討
したところ、43,80,122,155,156及 び 168位 のアミノ酸 変異 に
よってシメプレビル に対 する感 受性 低 下 がみ られ た。D168A/V
及 び R155Kの 変異 は、シメプレビルに対 して高度 耐性 (FC≧50)、
Q80K/R,S122R及 び D168Eの 変異 は軽 度耐性 (FC>2∼<50)
であり、Q80G/L及 び S122G/N/Tの アミノ酸 変異 は感 受性 に影
響 を及 ぼさなかった (FC≦2)。シメプレビルの抗 ウイルス活性 に
大きな影響を及 ぼさない 80,122,155及 び 168位 アミノ酸 の単
独 変 異 も、多重 変 異 によつてシメプレビル に対 して高 度 耐 性
(FC」 0)がみ らオした。
)
959%(47/49例
)
898%(44/49例
528%(28/53例
)
509%(27/53例 )
)
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 :シ メプ レビルナ トリウム (」
AN)
化学名 :
Monosodium(cyc10prOpylsulfOnyll[(2R,3aR,10Z,1laS,12aR,
methylethyl)-1,3-thiazoト
14aR)-2-({7-methoxy‐8-methyl‐2-14-(1‐
2‐
yl]quinOlin-4‐
yl)oXy)-5-methyl-4,14-dioxo-1,2,3,3a,4,5,6,7,8,9
,1la,12,12a,13,14,14a―hexadecahydrocyclopentalclcyC10propa
l]azanide
l g l [ 1 , 6 1 d i a z a C y c l o t e t r a d e d ic na er _b 1o 2n ay ‐
分子式 :C38H46N5Na07S2
分弓L量 :77192
化学構造式 :
白色の粉末
性 状 :白色の
粉末
溶解性 :ェVジ メチルホルムア ミ ド及びアセ トンに溶 けやす く、エ
タノール (995)に やや溶 けやす く、水に溶 けに くい。
分配係数 :D>107X104(1_ォ クタノー ル/pH2 0クエ ン酸緩衝液)
D>107X10.(1-オ クタノール/PH4 0クエン酸塩酸緩衝
液)
D>107× 104(1_ォクタノール/pH7 0リン酸緩衝液)
包
【
装 】
2 9 ) シメプレビルの トランスポーターに関する検討 ( 社内資料
NC275)
3 0 ) シ メ プ レビル の トラ ンスポ ー ター に関す る検討 ( 社内資料
NC239)
3 1 ) シメ プ レビル の トラ ンスポー ター に関す る検 討 ( 社内資料
NC242)
3 2 ) シ メ プ レ ビル の 細 胞 膜 透 過 性 に 関 す る検 討 ( 社内 資 料
NCH3)
3 3 ) シメプ レビルの相互作用の検討 ( 社内資料 C 1 0 7 )
3 4 ) リル ピビリン又 はテノホ ビル とシメプ レビルの相互作用の検
討 ( 社内資料 C H 4 )
3 5 ) エチ ニル エス トラジオー ル/ ノル エチステ ロンとシメプ レビル
の相互 作用の検討 ( 社内資料 C 1 2 4 )
3 6 ) エスシタロプラム とシメプレビルの相互作用の検討 ( 社内資料
CH2)
3 7 ) メサ ドンの薬物動態に及ぼすシメプレビルの影響の検討 ( 社内
資料 Cl10)
38)シ メプ レビルの QT間 隔に対す る作用の検討 (社内資料 CH7)
39)HCV NS3/4Aプ ロテアー ゼに対するシメプレビルの酵素阻害作
AVMR)
用 (社内資料 BiochemAcivけ―
40)HCVレ プ リコン細胞に対す るシメプ レビルの抗 ウイルス作用
AVMR)
(社内資料 Rcpl“on―
41)HCV臨 床分離株 レプ リコン細胞 に対するシメプレビルの抗ウ
イルス作用 (社内資料 chnに JIsolatcs‐
AVMR)
42)シ メ プ レビル と他 の 抗 HCV薬 との 併 用 作 用 (社内資 料
Combination―
AVMR)
4 3 ) シ メ プ レ ビル に対 す る ′
″ッ
ア
r r o 耐性 発 現 試 験 ( 社内資 料
IVS―
AVMR)
44)部 位特異 的変異 レプ リコン細胞 に対す るシメ プ レビルの抗 ウ
イルス作用 (社内資料 sDM― AVMR)
1 4 カプセル ( 7 カプセル x 2 )
主要文献及び文献請求先】
【
ヤンセンフアーマ株式会社 メ ディカルインフオメー ションセンター
0 065 東 京都千代 田区西神田 3-5‐
〒101‐
2
フ リー ダイヤル 0120-23-6299
FAX
03-4411-5031
受付時間 9 : 0 0 ∼1 7 : 4 0 ( 土・日 ・祝 日を除 く)
ヤンセンフア接マ株式会社
='多■9鷲筆磨額郷キ牝惨笏筋棒酵1醐
AN
﹂／
く主要文献〉
1)エ ファビレンツ又はラルテグラビル とシメプレビルの相互作用
の検討 (社内資料 C123)
2)リ ファン ピシ ンとシメ プ レビルの相互作用の検 討 (社内資料
C105)
3)リ トナ ビル とシメプレビルの相互作用 の検討 (社内資料 C104)
4)エ リス ロマイシン又はダルナ ビル/リ トナ ビル とシメプ レビルの
相互作用の検 討 (社内資料 CH5)
5)シ ク ロスポ リン及びタク ロ リムスの薬物動態 に及ぼす シメプ レ
ビルの影響の検討 (社内資料 c120)
6)ア トルバス タチ ン又はシンバスタチンの薬物動態に及ぼす シメ
プレビルの影響 の検討 (社内資料 HPC1006)
7)ジ ゴキシ ン又は ロスバス タチンとシメプ レビルの相互作用の検
討 (社内資料 c108)
8)シ メプ レビルの生殖発生毒性試験 (社内資料 NC188)
9)シ メプ レビルの生殖発生毒性試験 (社内資料 NC189)
10)シ メプ レビルの生殖発生毒性試験 (社内資料 NC224)
H)シ メプ レビルの薬物動態 に及ぼす食事の影響の検討 (社内資料
HPC1007)
1 2 ) 国内第 l I I 相
臨床試験成績 ( 社内資料 H P c 3 0 0 3 )
1 3 ) 国内第 l I I 相
臨床試験成績 ( 社内資料 H P C 3 0 0 4 )
1 4 ) 国内第 I I I 相
臨床試験成績 ( 社内資料 H P C 3 0 0 8 )
1 5 ) 国内第 I I I 相
臨床試験成績 ( 社内資料 H P C 3 0 1 0 )
1 6 ) シメプ レビルの薬物動態の検討 ( 社内資料 C H 3 )
1 7 ) シメプ レビルの薬物動態の検討 ( 社内資料 C 1 2 6 )
1 8 ) 国内第 H 相 臨床試験成績 ( 社内資料 C 2 1 5 )
1 9 ) 海外後期第 H 相 臨床試験成績 ( 社内資料 C 2 0 5 )
2 0 ) 海外後期第 H 相 臨床試験成績 ( 社内資料 C 2 0 6 )
2 1 ) シ メプ レビルのたん白結 合に関す る検討 ( 社内資料 N C 2 0 2 )
2 2 ) 腎 機能障害患者の血 漿 を用 いた シメプ レビルのたん 白結合 に
関す る検討 ( 社内資料 F K 1 0 2 2 4 )
2 3 ) 肝機能障害患者の血漿 を用 いた シメプ レビルのたん 白結合 に
関する検討 ( 社内資料 1 9 8 6 0 0 4 5 2 5 7 )
2 4 ) シ メ プ レビルの l n v i r o 代謝酵素 に関す る検 討 ( 社内資料
NCH6)
2 5 ) シメプレビルの薬物動態の検討 ( 社内資料 C 1 0 3 )
2 6 ) シ メ プ レビルの i n 宙t r o 酵素 誘導 に関す る検討 ( 社内資料
NC121)
く
文献請求先 ・製品情報お問 い合わせ先)
主要文献に記載の社内資料につきま しても下記に ご請求 くだ さい。
anssen
′
Ｏ Ш﹁
いり¨
卜 一 ０一︲００︲０ すＯＮ ′● ∞ ´０‘０卜０ヽ︶∞Ｏｐｐδ ０００ ´００＞ Ш Ｏ 一
取り扱い上の注意】
【
小児の手の届かない所に保管す る こと。
2 7 ) シ メ プ レ ビル の i n v i r O 酵
素 阻 害 に 関 す る検 討 ( 社内 資 料
NCH7)
2 8 ) シ メ プ レ ビル の トラ ンス ポ ー タ ー に 関 す る検 討 ( 社内 資 料
1986 0029247)
薬 事分科会 資料
希 少疾病用 医薬 品 の指定 につい て
(平成 25年
9月 26日 薬事分科会)
厚生労働省医薬食品局審査管理課
希少疾病用医薬品指定品目
医薬 品の名称
予定 され る効能又は効果
1
タラボル フ ィン
悪性 脳腫瘍
ナ トリウム
2
Lomitapide
mesyI ate
申請者の名称
旨定日
キ
Mei」
i Seika フ
H25.8.12
アルマ株式会社
Aegeri on
家族性高 コ レス テ ロー ル血症ホ モ接
Pharmaceut
i caI
合体 ( H o F H ) 患者 に対す る治療
H25.9.3
s,Inc.
リツ キ シ マ ブ
( 遺 伝 子 組 換 慢 性特 発性 血 小板減 少性紫斑病
え)
全薬 工 業株 式 会
H25.9.3
社
BYM338
封入体 筋 炎
ノバ ル テ ィス
フ アー マ 株 式 会
社
5
mepo
I i zumab
チャーグ “ス トラウス症候群
グ ラク ソ ロス ミ
ス ク ライ ン株 式 H25.9.13
会社
6
dolutegravir
sodi um
HIV感 染症
ヴイー ブヘルス
H25.9.13
ケア株式会社
7
ソラ フ エニ ブ ト
甲状腺癌
シル 酸塩
バ イ エ ル 薬 品株
H25.9.13
式会 社
8
ア レク チ ニ ブ 塩
酸塩
″ κ 融 合遺 伝 子 陽性 の切 除不能 な進
行 ・再発 の 非小細胞 肺癌
中外 製薬 株 式会
H25.9.13
社
trametinib
BRAFV600遺
伝子変異 を有す る悪性黒色
腫
グ ラク ソ ロス ミ
ス ク ライ ン株 式 H25.9.13
会社
dabrafen:b
BRAFV600遺
伝 子変異 を有す る悪性 黒色
腫
グラク ソ ロス ミ
ス クライ ン株 式
会社
3
4
9
10
H25.9.3
H25.9.13
( 参 考)
希少疾病用 医薬品及び希少疾病用医療機 器 の指定制度
制度 の主旨
医薬 品等」 とい う。)は 、医療 上 の
難病 、エイ ズ等 を対象 とす る医薬品や 医療機器 (以下、 「
必要性 が高い に もかかわ らず 、患者数 が少 ない ことによ り十分 にそ の研究開発 が進 んで い ない
状況 にある。 このため、国 として もこ うした 医薬 品等 について特別 の支援措置 を講 じることと
した。
制度 の概要
厚 生 労働大臣は、企業 か らの 申請 に基 づ き、指定基準 に合致す るもの を希少疾病用 医薬品等
として指定す る ことがで きる。希少疾病用 医薬品等 として指定 された ものについて は、助成金
の交付 、税制措置 、試 験研 究 に関す る指導 ・助言 、税額控 除、優先審 査 、再審査期間 の延長等
の支援措置 が講 じられ る。
なお 、希少疾病用医薬 品等 の指定 が 、直 ちに医薬 品等 として の製造販売承認 (平成 17年 3
月 31日 以前に承認 申請 された医薬 品等 について は製造 又 は輸入承認 をい う。)に 結 びつ くもの
ではな い。
[指定 基準]
① 本 邦 における対象患者数 が 5万 人未満である こと。
② 医 療 上 、特 にその必要性が高い こと。
③ 開 発 の可能性 が 高 い こと。
成金 の交付
希少疾病用 医薬 品等 の 開発 に係 る経 費 の負担 を軽減す るため、独 立行政法人 医薬基盤研
究所を通 じて助成金 の交付 を行 う。 (平成 23年 度 :6億 4千 7百 万円の助成金 を交付)
(1)助
(2)税
制措置
希少疾病用 医薬 品等 の試験研 究費 の 15%相
算 (法人税 の 14%が 限度)す る。
試験研究費 の控除限度 額 に加
当額 を増力日
導 ・助言
独 立行政法人医薬基盤研 究所及 び独 立行政法人医薬 品医療機器総合機構 は、希少疾病用
医薬品等 に関す る試験研究 につい て指導及び助言 を行 う。
(3)指
先的な治験相談及 び審 査
:
希少疾病用 医薬品等 に指定 されたものについて は、できるだけ早 く医療 の現場 に提供で
きるよ う、他 の医薬 品等 に優先 して治験相談及 び承 認審査 を行 う。
(4)優
審査期 間 の延長
希少疾病用医薬品等 に指定 され、承認 された医薬 品等 につい ては、再審査期間を最長 1
0年 間 (医療機器 につい ては最長 7年 間)に 延長す る。
(5)再
(新開発 表用 )
1
販 売名
一
般名
タプ コム配 合 点 眼液
タ フル プ ロス ト/チモ ロー ル マ レイ ン酸塩
l) ,7 )v/ E z l-.
ｔ
０´
Ｈ
2
本 質 ・構 造式
3
申請 者 名
4
成分 ・含 量
用 法 ・用 量
6
効 能 。効 果
7
備考
Oγ
耽
.ビ
顆ガ峠
〕
t、
/。
ン
∞
2H
分 子 式 :C13H24N403S・ C4H404
分子式 : C 2 5 H 3 4 F 2 0 5
生 議 : 432.49
多〉月 聾
分子量 : 4 5 2 . 5 3
参 天製 薬 株 式会 社
l m L 中 に タ フル プ ロス ト 1 5 gμ、 チ モ ロー ル マ レイ ン酸塩 6 . 8 3
m g ( チ モ ロー ル と して 5 m 2 ) を 含 有す る。
1回 1滴 、 1日 1回 点 眼す る。
<用 法 ・用 量 に関連 す る使 用 上 の 注意 >
頻 回投 与 に よ り眼圧 下 降作用 が 減 弱す る可能性 が あ る ので 、1
日 1回 を超 えて投 与 しな い こ と。
緑 内障 、高 眼圧 症
< 効 能 。効果 に 関連 す る使 用 上 の 注意 >
原 則 と して 、 単剤 で の 治療 を優 先 す る こ と
添付 文 書 ( 案) を別 紙 と して添 付
本剤 は、異 な る作 用機 序 の 眼圧 下 降剤 で あ るタ フル プ ロス
ト0 . 0 0 1 5 % とチ モ ロー ル 0 . 5 % 相当量 のチモ ロー ル マ レイ ン
酸塩 の 配 合 点 眼液 で あ り、緑 内障 。高 眼圧 症 の 効 能 効 果 に
つ い て 申請 した も ので あ る。
別紙 添 付 文書 (案)
日本標準商品分類番号
2010年 ○月作成 (新様式第 1版 )
緑 内障 口高眼圧症治療剤
871319
劇薬、処方せん医薬品 ( 注意―医師等の処方せんによ り使用すること)
承 認 番 号
タプ コム配合 点 眼液
薬価収載
販 売 開 始
国 際 誕 生
TAPCOM combination ophthalrnic solution
薬価基準未収載
年
月
タフルプ ロス ト ・チモ ロールマ レイ ン酸塩点眼液
貯 法 :気 密容器 、遮光、室温保存
使用期限 :外 箱及 び ラベル に記載
$anten
〔禁 忌 ( 次の 患 者 に は 投 与 しな い こと) 〕
1)気 管支喘息、又 はその既往歴 の ある患者 、気管支痙攣、
―
重篤 な慢性 閉塞性肺疾患 の ある患者 [β
受容体遮 断に よ
る気管支平滑筋収縮作用 に よ り、喘息発作 の誘発 ・増悪
がみ られ るおそれがある。]
2)コ ン トロール 不十分な心不全 、洞性徐脈 、房室 ブ ロ ック
―
(Ⅱ、 Ⅲ度)、 心原性 シ ョックの ある患者 [β
受容体遮
・
断に よる陰性 変時 変力作用 によ り、 これ らの症状 を増
悪 させ るおそれがある。]
3)本 剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
性状〕
組成 口
〔
販
売
名
タプ コム配合 点 眼液
有 効 成 分
タ フル プ ロス ト
含 量 ( l m L 中)
1 5 1tg
添 加
物
チ モ ロー ル マ レイ
ン酸塩
6 8 3 m g ( チ モ ロー
ル と して 5 m g )
ポリソルベ‐ 卜80、濃グリセ リス エデ ト酸ナ トリ
ウム水阿久 り理駆功鎌ナ トリウム ベン'レ コニ
ウ^ 甚訂物 直 訪瞭惨判
pH
浸 透 圧 比
10-1.1
性
無色澄 明 、無菌水性 点 眼剤
状
効果〕
〔
効能 ・
緑 内障、高眼圧症
<効 能。
効果 に関連する使用上の注意 >
原則 として、単剤 での治療 を優先す ること。
〔
用法・
用量〕
1 回 1 滴 、 1 日 1 回点E 艮
す る。
<用 法・
用量に関連する使用上の注意 >
頻回投与 によ り眼圧 下降作用が減弱す る可能性
があるので、1 日 1 回 を超 えて投与 しない こと。
〔
使 用 上 の注 意 〕
1.慎
重投与( 次の患者には慎重に投与すること)
‐
1)肺 高血圧 に よる右心不全 の ある患者 [β
受容体遮断に
よる陰性変 時 ・変力作用 に よ り、症状 を増悪 させ るお
それがある。]
‐
2)う っ血性心不全 のある患者 [β
受容体遮断 による陰性
。
変時 変力作用 に よ り、症状 を増悪 させ るおそれ があ
る。]
3)糖 尿病性 ケ トアシ ドー シス及び代謝性 アシ ドー シスの
ある患者 [アシ ドー シス に よる心筋収 縮力 の抑制 を増
強す るおそれがある。]
4)コ ン トロール 不十分な糖尿病 のあ る患者 [低血糖症状
をマス クす ることがあるので血糖値 に注意す る こと。]
5)無 水晶体眼又 は1艮
内 レンズ挿入眼 の患者 [類薬 で嚢胞
様黄斑浮腫 を含 む黄斑浮腫 、及 びそれ に伴 う視力低 下
を起 こす との報告 がある。]
6)眼 内炎 (虹彩炎、ぶ ど う膜炎)の ある患者 [類薬 で眼
圧上昇がみ られた との報告 がある。]
7)妊 婦、産婦、授乳婦等 [「妊婦、産婦 、授乳婦等 へ の
投与」 の項参照]
2.重要な基本的注意
ー
1)本 剤 はl mL中にタフル プ ロス ト15 μ
g及びチモ ロ ル
マ レイ ン酸塩 6.83 mg(チモ ロー ル として5 mg)を 含む
配合点眼液 であ り、タフルプ ロス トとチ モ ロール マ レ
イ ン酸塩双方 の副作用 が発現す るおそれがあるため、
適切 に本剤 の使用 を検討す ること。
2)全 身的に吸収 され る可能性 があ り、β
遮断薬全身投与
時 と同様 の副作用 があ らわれ ることがあるので、留意
す ること。
3)本 剤 の投与 によ り、虹彩や眼瞼へ の色素沈着 (メラニ
ンの増加)に よる色調変化 、あるい は1艮
周囲 の多毛化
があ らわれ ることがある。 これ らは投与の継続 によつ
て徐 々に進行 し、投 与 中止 に よ り停止 す る。 眼瞼色調
変化及び眼周囲 の多毛化 について は、投与 中止 後徐 々
に消失、あるいは軽減す る可能性 があるが 、虹彩色調
変化 については投与 中止 後 も消失 しない ことが報告 さ
れ てい る。混合色虹 彩 の患者では虹彩 の色調変化 は明
確 に認 め られ るが、暗褐色 の単色虹彩 の患者 (日本人
に多 い)に お いて も変化 が認 め られてい る。特 に片眼
投与 の場合、左右眼で虹彩の色調 に差が生 じる可能性
がある。 これ らの症状 につい ては、長期的な情報 が十
分 に得 られていないので、患者 を定期的 に診察 し、十
分観察す る こと。投与 に際 しては、 これ らの症状 につ
いて患者 に十分説 明 し、また、眼瞼色調変化、1艮
周囲
の多毛化 の予 防 あるいは軽減 のた め、投与 の際に液 が
別紙 添 付 文書 ( 案)
眼瞼皮膚等 につい た場合 には、 よくふ き取 るか、洗顔
す るよ う患者 を指導す ること。
4)本 剤投与 中に角膜 上皮 障害 (点状表層角膜炎、糸状角
膜炎、角膜び らん)が あ らわれ ることがあるので、 し
み る、そ う痒感 、眼痛等 の 自覚症状が持続す る場合 に
は、直 ちに受診す るよ う患者 に指 導す ること。
5)本 剤 を閉塞隅角緑 内障患者 に投与す る場合は、使用経
験 がない ことか ら慎重 に投与す ることが望ま しい。
6)縮 瞳剤 か らチモ ロール マ レイ ン酸塩製剤 に切 り替 えた
場合、縮瞳作用 の消失 に伴 い、屈折調整 を必要 とす る
ことがあることか ら、本剤投与 の際 も注意す ること。
7)本 剤 の点眼後、一 時的に霧視 があ らわれ る ことがあ る
ため、その症状が回復す るまで機械類 の操作や 自動車
等 の運転 には従事 させ ない よ う注意す ること。
3相 互作用
併用注意 (併用 に注意す ること)
本剤 はチモ ロールマ レイ ン酸塩 を配合す るため以下 の薬
剤 との併用 に注意す ること
楽剤 名 等
ア ドレナ リン
ジピベ フ リン塩酸塩
措 置 方 法
叡 瞳 作 用 か 切 長 され
た との報告がある。
交感神経系 に対 し、過
剰の抑制を来す こと
があ り、l■inF■
、徐脈
を生 じ、眩量、失神、
起立性低血圧を起こ
すことがある^
β遮断剤 (全身投与) Bu■下降あるいは β遮
アテノロール
断薬の全身的な作用
プ ロプラノロール塩 が増強 され ることが
ある。
蝋
メ トプロロール酒石
棚 〒不明
カテ コールア ミン
の枯渇を起 こす薬
剤は、β遮断作用 を
的に増強する
相力目
可能性がある。
( 3 ) 気管支痙攣 、呼 吸 困難 、呼 吸不 全 ( いず れ も頻 度 不 明)
■) : 気
管 支 痙攣 、 呼 吸 困難 、 呼 吸不 全 が あ らわれ る
こ とが あ るため、症 状 が あ らわれ た場 合 には投 与 を 中
止 し、適 切 な処 置 を行 うこ と。
( 4 ) 心プ ロ ック、 うっ血性 心不 全 、脳虚 血 、心停 止 、脳 血
管 障 害 ( いず れ も頻度 不 明) 注 ) : 心 ブ ロ ック、 うっ
血性 心不全 、脳虚 血 、心停 止 、脳 血 管 障害 が あ らわれ
る こ とが あ るた め、症状 が あ らわれ た場 合 には投 与 を
中止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。
) : 全 身性 エ リ
ー
( 5 ) 全身性 エ リテ マ ト デス ( 頻度 不 明) 注
ー
テ マ ト デ スが あ らわれ るこ とが あ るた め 、症 状 が あ
らわれ た場 合 には 投与 を 中止 し、適切 な処 置 を行 うこ
と。
注 :タフルプ ロス トもしくはチモ ロールマ レイ ン酸塩において
報告がある副作用
2 ) その 他 の副作 用
副 作 用 が認 め られ た 場合 に は投 与 を中止 す るな ど適切
な処 置 を行 うこ と
1 ∼5 %
011
5%以 上
頻度不明注
沐
的にあ
作用 が相力目
らわれ ることがあ
る。
酸廊
カル シ ウム枷
:
ベ ラパ ミル塩酸塩
ジルチアゼム塩酸塩
等
房至体導厚青、左至小 相 互に￨つ明か増強
全、低血圧を起こすお さオtる。
それがある。
相加的に作用 に凛1
激伝導抑制′
同甲)を
増強 させる。
これ らの楽剤 はテ
モ ロールの代謝 酵
素である P450
1CYP2D6)を 阻害
し、チモ ロールの血
中濃度が上昇する
可能性がある。
4副 作 用
国 内臨床試 験 の総症 例 379例 中、副作 用 (臨床検 査値 異
常変動 を含 む)が 認 め られ た の は 94例 (248%)で あ つ
た。 主 な副作 用 は、睫 毛 の 異 常 35件 (92%)、 結 膜 充血
32件 (84%)、点状 角膜 炎 な どの角膜 上皮 障害 21件 (55%)、
眼瞼色 素沈 着 9件 (24%)、 眼刺激 8件 (21%)等 で あ
っ た。 (承認 時)
1)重大 な副 作 用
):虹 彩 色 素沈着 が あ らわ
(1)虹彩色素 沈着 (頻度 不 明)注
れ る こ とが あ るた め 、患者 を定期 的 に診 察 し、虹 彩 色
素 沈 着 が あ らわれ た場 合 に は臨床 状 態 に応 じて投 与
を中止 す る こ と。
):眼 類天疱 療 が あ らわれ る
(2)眼類 天疱 療 (頻度 不 明)注
こ とが あ るた め、結 膜 充 血 、角膜 上皮 障害 、乾性 角結
膜 炎 、結膜 萎縮 、睫 毛 内反 、眼瞼 眼球癒着等 の症状 が
循環器
系
神経
精神
′
い本側関バ浮劉
字 (徐
阜房
脈、房室ブ ロック等)
があらわれるおそれ
があるので、心機能に
洋計 ろ_
CYP2D6阻 害年ヽを β遮断作用 ψJえは心
拍数減少、御り
つ の増
有する薬剤 :
キニジン硫酸塩水和 強の報告がある。
物
選択的セロ トニン再
取 り込み阻害薬
ジギタリス製剤 :
ジゴキシン
ジギ トキシン
未満
睫 毛 の異
角膜知覚低下、
複視、
常 ( 睫毛 が
の
結膜浮腫 、眼 異常
長 く、太
感 (違和感 、ねばつ
く、多 くな
き感 、乾燥感等)、
る等)、結
視力低下等の視力障
膜充血、点
害、眼底黄斑部の浮
状角膜炎
2、
注
・
腫 混濁
眼瞼下
等 の角膜
垂 、眼脂、差明、眼
上皮 障害
重感 、流涙、霧視
ツ
肖化器
失神 、浮腫 、 レイ ノ
ー現象 、四肢冷感 、
動悸、徐脈等の不整
脈 、低血圧
抑 うつ 、重症筋無力
症 の増悪、悪夢、感
覚異常、めまい、不
眠
下痢、消化不良、悪
心 、 日渇、腹痛
眼 瞼 色
素沈着、
眼刺激、
そ う痒
感 、眼瞼
炎 (眼瞼
発赤 ・浮
腫等)、
乾性 角
結膜炎
1%未 満
部結 出膜物 眼眼深彩
瞼 毛、下 結 異 ヽ上 溝 虹
ヽ
ヽヽ
ヽ
眼多 膜血炎感痛瞼化炎
カア コールア ミン枯
握
:
リ
ヤ
諭
デ
キ
レセル ピン等
臨 床 斤 肝
あ らわれ た場 合 には投 与 を 中止 し、適切 な処置 を行 う
こ と。
頭痛
過敏 症
眼瞼皮 膚 炎 、紅斑
発疹
そ の他
脱力感 、耳鳴、不快、
胸部圧迫感 、
俗怠感 、
咳、筋肉痛 、尿蛋 白
陽性 、血清カ リウム
上昇、AST(GOT)上
昇、ALT(GPT)上
GTP上 昇、好
昇、γ‐
酸球増加 、尿酸上昇
尿 糖 陽
性 、白血
球 数 減
少
注 1:タ フルプロス トもしくはチモロールマ レイン酸塩において報告があ
る副作用
注 2:無 水晶体眼または眼底に病変のある患者等に長期連用 した場合 (定
期的に視力測定、眼底検査を行 うなど、観察を十分に行 うこと)
5 高 齢者 へ の投与
一 般 に高齢 者 で は生理
機 能 が低 下 して い るの で注 意 す る
こ と。
6 妊 婦 、産 婦 、授乳 婦 等 へ の 投与
1 ) 妊 婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には治療 上 の
有 益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場 合 にのみ投 与
別紙 添 付 文書 ( 案)
す る こ と。[妊娠 中 の 投 与 に関す る安全性 は確 立 して い
な い 。 なお 、 タ フル プ ロス トの動 物 実験 にお い て、妊
娠 ラ ッ トに静脈 内投 与 した場合 、 30 μg/kg/日 (臨床 用
*の
2000倍 )で は催 奇形性及 び着床 後胚 死 亡 率 の増 加
量
*の
1喀/日 (臨床 用 量
がみ られ 、 10 μ
約 670倍)で は胎
g′
児 の発 育 に対 す る影 響 (胎児体 重 の 低 値及 び胸 骨未 骨
化 )が 認 め られ た。妊 娠 ウサ ギ に タフル プ ロス トを静
*の
脈 内投 与 した 場合 、01 μg/kg/日(臨床 用 量 約 67倍 )
で は流産 、着床 後胚 死 亡率 の増 加 、黄 体 数 ・着床 数 の
*の
μ
減 少 等 が観 察 され 、0 03 g/kg/日
(臨床 用 量 2倍 )で
は催 奇形性 が認 め られ た。 妊娠 ・授 乳 ラ ッ トに タ フル
*
プ ロス トを静脈 内投 与 した 場合 、l μ
g/kg/日(臨床 用 量
の約 67倍)で は母 動物 の 哺育不 良及 び 出生児 の4日 生 存
率 の低値 が認 め られ た 。 ま た、摘 出 ラ ッ ト子 宮 を用 い
*点
た実験 で は、タ フル プ ロス トの 臨床 用 量
眼投 与 時 の
推 定血 漿 中濃 度 (30 pg/1li未
満 )の 約 3.3倍、 タ ンパ ク
結 合 率 に て 換 算 した 推 定 血 漿 中 非 結 合 型 薬 物 濃 度
(0.24 pg/11lL未
満 )の 約 420倍 で 、子宮収縮 へ の 作用 が
認 め られ てい る。]
摯
タフルプロス ト点眼液 00015%を 60 kgの
患者の両眼に 1回
1滴 (30 μ
L)を ′
点眼投与 したときの投与量 (O o15 g/ky
μ
日)
2)授 乳 中 の婦人 に投 与す る こ とを避 け、や む を得 ず投 与
す る場合 には授 乳 を 中止 させ る こ と。 [動物 実験 (ラ
ッ ト :点 眼投 与 )で タ フル プ ロス トは乳 汁 中へ 移 行 す
る こ とが報 告 され て い る。 チ モ ロー ル マ レイ ン酸塩 は
ヒ ト母乳 中へ 移行 す る こ とが あ る。 ]
(参考)
チ モ ロー ル マ レイ ン酸塩 の 動物 実 験 にお い て 、器 官 形
成期 のラ ッ トに 500mり 峰/dayを経 口投与 した試 験で
骨化遅延 が、マ ウス に 1000mノ kyday、 ウサ ギに 200
mg/kydayを 経 口投与 した試 験 で死亡胎児数 の増加 が
認 め られてい る。
7小 児等へ の投与
低 出生体重児、新生児 、乳児 、幼児又 は小児 に対す る安
全性 は確立 していない (使用経験 が ない)。
〔
薬物動態〕
1.血
漿 中濃度
と同程 度 で あ った 。 また 、本剤 の 点眼 1 日 目及 び 7 日 目
の血 漿 中チ モ ロー ル につ い て は 、C m a x 及びA U C h f と もに
チ モ ロー ル 単剤 点 眼及 び タ フル プ ロス ト/ チモ ロー ル 併
用点 眼 と同程 度 で あ った。
本剤 を 1日 1回 7日 間反復点眼時 の薬物動態 パ ラメー タ
タ フル プ ロス ト
カル ボ ン酸体
チモ ロ ー ル
AUChf
Cmx
Cmax
(ng/mL)
(ng/mL)
hr/mL)
(ng・
1409=LO.344
6.766± 1888
1293」 ヒ0.551
6449=L2774
′
点1艮1日 目 0.02480=LO.00537
′
点日
艮7日 目 002223=ヒ 0.01267
(平均 値 ±標 準偏差 )
2 動 物における眼組織移行 1 )
( 参考 : ラ ッ ト)
本剤 をラ ッ トに単回点眼 した ときの タフルプ ロス トカル
ボ ン酸体及びチ モ ロール の房水 中濃度 は、0 5 % チ モ ロー
ル 点眼液 と 0 0 0 1 5 % タ フルプ ロス ト点眼液 を 5 分 間隔で
併用 ( それぞれ単回点眼) し た とき と同様 に推移 した。
〔臨床成績〕
1原 発 開放 隅角緑 内障又は高眼圧症患者 487例 を対象 と
した無 作為化盲検比較試験 (対照薬 :00015%タ フル プ
ロス ト点眼液 1日 1回 [以下、 タフルプ ロス ト群]あるい
は 00015%タ フル プ ロス ト点眼液 1日 1回/0.5%チモ ロー
ル 点眼液 1日 2回 の併用 [以下、併用群])に お いて、導
入期 に o0015%タ フルプ ロス ト点眼液 を 4週 間 1日 1回
点眼後、治療期 (二重盲検期)に 本剤 (1日 1回 )あ る
いは各対照薬 を 4週 間点眼 した とき、本剤 のタフルプ ロ
ス ト群 に対す る優越性 (p<0001)が 示 された (ベー ス
ライ ンを共変量 とした共分散分析)。 また併用群 に劣 ら
ない眼圧 下降作用が示 された (表 1、図 1)。 の
表 1治 療期終 了時 (4週又は中止 時)に お ける平均 日中眼
圧 値 の比 較
ン始 圧
イ開 眼
フ期 中
ス療 の 日
一治 ＞ 均
べ＜ 時 平 値
8適 用上の注意
1)投 与経路 :点 眼用 にのみ使用す ること。
2)投 与時 :
患者 に対 し次の点に注意す るよ う指導す ること。
の とき、容器 の先端 が直
(1)薬液汚染 防止 のた め、点1長
接 目に触れ ない よ うに注意す ること。
(2)点眼 に際 しては原 則 と して患者 は仰 臥位 を と り、患
眼 を開瞼 させ結膜 嚢 内に点眼 し、 1∼5分 間閉瞼 して
涙嚢部 を圧迫 させ た後 開瞼す る。
(3)点眼 した ときに液 が眼瞼皮 膚等 についた場合 には、
す ぐにふ き取 るか 、洗顔す ること。
(4)他の点眼剤 と併用す る場合 には、少 な くとも 5分 間
以 上の 間隔をあけて点眼す ること。
(5)ベンザル コニ ウム塩化物 によ リコ ンタク トレンズ を
変色 させ ることがあるので、コンタク トレンズ を装用
している場合 は、点眼前に レンズ を外 し、点眼 15分
以上経過後 に再装用す ること。
健康 成 人 3 2 例 に、本剤 ( 1 日 1 回 ) 、 0 0 0 1 5 % タ フル プ
ロス ト点 眼液 ( 1 日 1 回 ) 、 0 5 % チ モ ロー ル 点 眼液 ( 1
日 2 回 ) 及 び 0 0 0 1 5 % タ フル プ ロス ト点 眼液 ( 1 日 1 回 )
と 0 5 % チ モ ロー ル 点 眼液 ( 1 日 2 回 ) の 併用 をそれ ぞれ
1 回 1 滴 で両 眼 に 7 日 間反復 点 眼 し、 タ フル プ ロス トの
活性 代 謝物 で あ るタ フル プ ロス トカル ボ ン酸 体及 び チ モ
ロー ル の血 漿 中濃 度 を測 定 した。
本剤 を反復 点 眼 した とき の血 漿 中 タ フル プ ロス トカル ボ
ン酸体 のC m a x は、点 眼 1 日 日及 び 7 日 日ともタ フル プ ロ
ス ト単 剤 点 眼及 び タ フル プ ロス ト/ チモ ロー ル 併 用 点 眼
r百 坊 ∪ 切 於
グ /ノ´
プ ロス ト
群 (n=163)
併 用群
(n=163)
196± 20
19.2± 2.1
193± 22
17.0=L2.4
183± 2.8
171± 25
―ZOコ ⊆1 6
‐Uソ =ニ
―ZZコ =1.6
本剤 群
(n=161)
J口 〒
( 4 週後 又 は 中
止 時) の 平 均 日
中日
恩序 値
眼 l ■変 化 量
仝 n l Jキど
有 1/Jた
r 9 5 % 信頼 区 間 1
-21「
‐
Uj
-07-011
「
(平均値 士標 準偏差)
別紙 添 付 文書 (案)
0-― →
本 剤
0--0 タ
フル プ ロス ト
△ ―― ■ 併 用
240￢
ＩＩ ■ １
Ｔ
Ｉ
Ｔ
期 開始 時 (0週 )と 比 較 して有意 な眼圧 下降 を示 した (P
レプ ロス ト点 眼液 1日 1回 Ю.5%
<0001)。 00015%タ フア
ー
ロ
モ
ル
1日
2回 の併 用 か ら本剤 へ の 切 り替 え
チ
点 眼液
で は、治療 期 開始 時 (0週 )と 比 較 して眼圧 値 に有 意 な
変 動 は な く、52週 ま で 安 定 した 眼圧 推 移 を示 した (図
3)。 4)
ｒ
２ ３
４ ｈ ９ ６ ６
図1
00015%タ フル プ ロス ト点 眼液 1日 1回 、 05%チ モ ロー
ル 点 眼液 1日 2回 、 あ るい は 0.0015%タ フル プ ロス ト点
眼液 1日 1回 /05%チ モ ロー ル 点 眼液 1日 2回 の併用 の 3
群 をそれ ぞれ 4週 間点 眼後 、治 療期 に本剤 を 52週 間 1
日 1回 点眼 した 。 0.Oo15%タ フル プ ロス ト点眼液 1日 1
回及 び 05%チ モ ロー ル 点 眼液 1日 2回 か らの本剤 へ の切
り替 えで は、治療 期 のす べ て の測 定時点 にお いて 、治療
眼 圧 の推移 (平均値 ±標準偏差)
←
mmH8
3.
△
４ ４ ６ セ
４ ４ ８
３ ６ ︲
羹 ４ ８ ３
２
０ ５ “ ３
４ ４
２
“ “ “ ３
２ ５ ６ ３
３ ４ ８ ３
５ ６ ４
” ４ ３ ３
治療期 開始時 ( 0 週) か らの 眼圧変化量
( 平均値 士標準偏差)
〔
薬効薬理〕
175± 27
190± 33
-32=L21
17± 21
-15
-22^ウ 0́91
「
―
︲憔
す︲
0-―
・ 本 剤
● チ モ ロー ル
■甲 川 ﹁ ＝ ■
﹁
︱
Ｈ
出堅
０け ″“
眼
)
5台療期(週
207=L21
208=L2.1
(平均値 ±標準偏差)
図2
図 3
０ ５ ” ５
３
２ ４
ベ ー ス ライ ン (治療
期 開始 時)の
平均 日中眼圧 値
治療期 終 了時
( 4 週後 又 は 中止 時)
の平均 日中眼圧 値
眼圧 変化 量
本剤 群 との差
9 5 % 信 頼 区間1
「
タ フルプロス ト点1 員
液 とチモ ロールマ レイン酸塩点眼″併月か らの切 り警え
４ ５ ” “
２ ４
`n=82)
=△
７
６ ５ “ ３
︲ ４
チ モ ロー ル 群
n=84)
イ
タ
２ ６ ︲ 卸
︲ ４ ４
表 2治 療期終了時 (4週 又 は中止 時)に お ける平均 日中眼
圧値 の比較
本剤群
――
嘲 ざ黒 Ц 整
2原 発 開放 隅角緑 内障又 は高眼圧症患者 166例 を対象 と
した無作為化盲検比較試験 (対照薬 :05%チ モ ロール 点
眼液 1日 2回 [以下、チモ ロール群])に お いて 、導入期
治療
に 05%チ モ ロール 点眼液 を 4週 間 1日 2回 点眼後 、
期 (二重盲検期)に 本剤 (1日 1回 )あ るい は対照薬 を
4週 間点眼 した とき、本剤 のチモ ロール群 に対す る優越
性 (p<0001)が 示 された (ベー ス ライ ンを共変 量 とし
た共分散分析)(表 2、図 2)。 助
フルプロス ト点眼液からの切 り書え
チ モロールマ レイン酸塩点眼液からの切 り替え
→
0-‐
圧 の推 移 (平均値 ±標 準偏 差 )
圧症患
正 常 眼圧 緑 内障 を含 む 開放 隅角 緑 内 障 又 は高 1艮
者 136例 を対 象 と した長期 点 眼試 験 にお い て 、導入期 に
1.眼圧 下 降作 用
本剤 をサル に単回 点眼 した とき 、有 意 な眼圧 下降作用 が認
め られ 、 この 作用 は配 合成 分 の 各 単剤 (00015%タ フル プ
ロス ト点 眼液 及 び 05%チ モ ロー ル 点 眼液 )の 眼圧 下降作
用 よ りも有意 に強 い 作用 で あ つた。 つ
2作 用機 序
本剤 の配合成 分 で あ る タフル プ ロス トの活性 代 謝物 (タフ
ル プ ロス トカ ル ボ ン酸 体)は 、 プ ロス タ ノイ ド FP受 容 体
一
作動 薬 で あ る。 方 の 配合成 分 で あ るチ モ ロー ル マ レイ ン
酸塩 は、非選択 的 β―
受容 体遮 断薬 で あ る。両剤 は異 な る作
用機 序 に よ り眼圧 下降作 用 を示 す。
1)タフルプロスト
タ フル プ ロス トの活性 代謝 物 で あ るタ フル プ ロス トカ
ル ボ ン酸体 は、 プ ロス タ ノイ ドFP受 容体 に対 して 高 い
親 和 `性(Ki=040 nM)を示 した。 サ ル を用 い て 、 0005%
タフル プ ロス ト点眼液 を 1日 1回 3∼5日 間反復 点眼 し
た ときの房水 動 態 を フル オ ロフ ォ トメ トリー 法 、
Two―lcvcl constant prcssurc peJヽ
sion法及 び 1251_1311標
識
アル ブ ミン灌 流 法 に よ り検 討 した ところ 、房 水 産 生量
に変化 は認 め られず 、 ぶ ど う膜 強膜 流 出量 を有意 に増
大 させ た。 ①
2)チモ ロー ルマレイン酸塩
眼圧 下降 の正 確 な作 用機 序 の詳 細 は明 らか で は な い が 、
サル η、健 康成 人 粉で の フル オ ロフ ォ トメ トリー 試 験及
10にお い て
び緑 内障患者 で の トノグ ラフ ィー 試 験 力ヽ
、
●
別紙 添 付 文書 ( 案)
チモ ロール マ レイ ン酸塩 の眼圧下降作用 は主に房水産
生の抑制 によることが示唆 され てい る。
3眼 血流に対する作用
1)ウ サギに 00015%タ フル プ ロス ト点眼液 を 1日 1回 28
日間反復点眼 し、レーザー スペ ックル 法で測定 した とこ
ろ、視神経 乳頭部組織 血流量 の有 意 な増 加 が認 め られ
た。 11)
2)健 康成人 に 00015%タ フル プ ロス ト点眼液 を単回点眼
した とき、傍視神経乳頭網膜動脈 の血流速度及び傍視神
1動
経乳頭網膜 の組織血流量 の有意 な増加 が認 め られた。
< 主 要文献 >
1)COmpansOn of ocular pcnctration alld systcmic cxposure following
ocular lllstillation of DE-11l ophtllalinic solution with tafluprost
r a t s天製薬
, 参 側社 内
a n d i m o l o l g i v e l l c o n c u n c n tn lg yl y a nt do Ы
資料
2)DE‐lH点 眼液 の原発 開放隅角緑内障又 は高眼圧症 を対象 とし
た タフル プ ロス ト点眼液及 び タフル プ ロス ト点眼液/チ モ ロ
ール点 眼液併用 との二重盲検比較試験 一第 Ⅲ相、検証的試験 ―,
参天製薬閉社 内資料
3)DE-lH点 眼液 の原発 開放隅角緑内障又 は高眼圧症 を対象 とし
たチモ ロール 点眼液 との二重盲検比較試験 ―第 Ⅲ相、検証的試
験 ―,参 天製薬餘社 内資料
〔有 効 成 分 に 関す る理 化学 的知 見 〕
1)タフルプロスト
ー
〔主要文献及び文献請求先〕
般 名 : タ フル プ ロス ト ( T a n u p r o s t )
化 学名 : 1 - M e t l l y l e t h y l ( 5 8 - 7 - { ( l R , 2 R , 3 R , 5 S l - 2 -3,3-dinuor。
_4-phenoxy-1-butenyl]―
[(12⊃
4)DE-lH点 眼液 の開放隅角緑内障又 は高眼圧症 を対象 としたオ
ー プ ンラベル に よる長期投 与試験 ― 第 Ⅲ相 一,参 天製薬い
社内資料
5)Effccts oftllc topical administration of DE-11l ophthalmic solutions
天製薬monkeys,参
on intraocular pressure m ocular norlnotensivc
3,5‐
dihydroxycyclopcntyl)‐5‐
hcptcnoatc
構 造 式 : H。
ltl社
内資料
6)Takagi Y ct al:Exp Eyc Rcs 78,767(2004)
7)Miichi,H etal:hvcst Ophthalmol Vis Sci,24(9):1269(1983)
Ｏ
Ю
-0了
F F
分子 式 i C25H34F205
分子 量 :45253
性 状 :無 色 ∼ 淡黄色 の粘性液 体 で あ る。
エ タ ノー ル 、 ジエ チル エ ー テル 又 はア セ トニ トリ
ル に極 めて溶 けやす く、水 に ほ とん ど溶 けな い。
2)チ モロー ルマレイン酸塩
一 般名 :チ モ ロー ル マ レイ ン酸塩 (Timolol Maleate)
化 学名 :(2o-1-[(1,1-Dimcthylcthyl)aminO]_3‐
(4-morpholin-4-yl-1,2,5-tlliadiazol-3-yloxttpropan
-2-ol monomalcate
8)新 家 真 他 :日本眼科学会雑誌 ,84(10):1436(1980)
9)藤 永 豊 他 :眼科臨床医報 ,74(4):409(1980)
10)玉 田康房 他 :日本眼科紀要,31(10):1667(1980)
11)Akaishi T ct al:J Ocul Pharmacol Thcr 26, 181(2010)
12)00015%DE-085(タ フルプロス ト)点 眼液 の健 康成人男性 を対
象 とした臨床薬理試験 一眼血流動態 を指標 とした検討 ―,参 天
製薬閉社内資料
く文 献 請 求 先 ・
製 品 に関 す るお 問 い 合 わ せ 先 >
主 要 文 献 に記 載 の 社 内 資 料 に つ き ま して も下 記 に ご請 求 く
だ さい 。
参 天製 薬株 式会社 医 薬事 業部 医 薬情 報 室
〒533-8651(個別 郵 便 番 号 )大 阪 市 東 淀 川 区 下新 庄 3-9-19
TEL 0120-921-839 06-6321-7056
・日 ・
祝 日を除 く)
受 付 時 間 9 : 0 0 ∼1 7 : 0 0 ( 土
構 造式 :
2H
。
((C°
C°2H
分子 メこ:C13H24N403S° C4H404
夕)う生f冒:432.49
融 点 :約 197℃ (分解 )
性 状 :白 色 ∼微 黄 白色 の結 晶性 の粉 末 で あ る。
酢 酸 (100)に溶 けや す く、水 又 は エ タ ノー ル (995)
にやや溶 けや す い 。 01m01/L塩 酸試 液 に溶 け る。
包 装〕
〔
プラスチ ック点眼容器 : 2 5 m L ×5 本
2 5 m L ×1 0 本
製造販売元 参天裂棄株it会社
大 阪 市 Jヒ区大 深 町4-20
様式 3
( 新開発表用)
1
販 売名
ルセ ンテ ィス硝子体 内注射液 23 mg/0.23 mL
つ乙
一 般名
ラ ニ ビズマ ブ ( 遺伝 子組 換 え )
3
申請者名
ノバ ル テ ィス フ ァー マ株式会社
4
成 分 ・含 量
1バ イ アル (0.23 mL)中 ラニ ビズマ ブ (遺伝子組換 え)2.3 mg含 有
効能 。効果①
5
用 法 。用 量
ラニ ビズマブ ( 遺伝子組換 え) と して 0 . 5 m g ( 0 0 5 m L ) を l ヵ 月
毎 に連 続 3 ヵ 月間 ( 導入期) 硝 子体内投与す る。そ の後 の維持期 に
お い ては、症状 によ り投与間隔 を適宜調節す るが、1 カ 月以上 の 間隔
をあけること。
効能 。効果② 、③
ラニ ビズマブ ( 遺伝子組換 え) と して 1 回 あた り 0 . 5 m g ( 0 . 0 5 m L )
を硝子 体 内投 与す る。 投 与 間 隔 は、 l ヵ 月 以 上 あ け る こ と。
(下線部 は今回追加 )
6
7
効 能 。効果
①中心富下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性症
②網膜静脈閉塞症に伴 う黄斑浮腫
③病的近視 における脈絡膜新生血管
(下線部は今回追加)
備考
取扱 い 区分 : 新 効能 医薬 品、新用量医薬 品
・添付文書 を別紙 として添付
本剤 は 、V E G F 阻 害剤 であ り、今回網膜静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮
腫及 び病 的近視 にお ける脈絡膜新生 血 管 に関す る効能効果 につ い
て 申請 した ものである。
‖
魃Ⅷ
備5加
(*‡
男
1こ
::据 )
貯法 :
速光 し、凍結 を避け、
2∼ 8℃ に保存す る
こと
使用期限 :
包装に表示の使用期
限内に使用すること
日本標準商品分類番号 1 871319
* * 眼 科用V E G F t t D 阻 害剤
( ヒ ト化抗V E G F モ ノ ク ローナル抗体 F a b 断片)
劇薬、処方せん医薬品
(注意 ―医師等 の処方せんによ り使用す ること)
**
承認番号
2210ЭAMXKX13剛
薬価収載
2Xll19年
3月
販売 開始
2009年 3月
国際誕生
2006年 6月
効能追加
2013年 8月
Э
∞
Jレtニ ノテイズ 硝子体内注射液2.3mg/o.23mL
LUCENT|S
forintravitreal
injection
2.3mg
solution
/0.23mL
ラ ニ ビズ マ ブ ( 遺伝 子 組 換 え) 硝 子 体 内 注 射 液
tb NovlRrIS
c t皮
o r増( 殖
血 因子 )
注 1 ) V E G F i v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f管a 内
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
1 本 剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
2 眼 又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いの
ある患者 〔
眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれが
ある。
〕
3 眼 内に重度の炎症のある患者 〔
炎症が悪化する可能性が
ある。
〕
組成 。性状】
【
品
ルセ ンテ ィス硝子体 内注射液 2 3mg/0 23mL
名
成分 含量 注"
lバイアル (0%mL)中 の含有量 :ラ ニビズマブ(遺伝子組換え)2肺 g
の合有量 ￨ラニビズマブ(遺伝子組換え)0 5mg
1回の投与量である0 05mL中
トレハ ロー ス
23 0mg
L ―ヒスチ ジン塩 酸塩
添 加 物
0 382mg
( 1 バイアル中) L ―ヒスチ ジ ン
0 074mg
ー
ポ リソルベ ト2 0
0 023mg
1生
オ 大 無色 ∼微褐色で、澄 明又はわずかに混濁 した液
52∼ 58
pH
浸 透
圧
265∼ 33励Osll kg
注2 ) 本 斉りは注射液吸引 時 の損失 を考慮 して、過量充填 されて い る。
**【
効能又は効果】
1 中 心富下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性症
2.網 膜静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
3.病 的近視 における脈絡膜新生血管
**【
用法及び用量】
中心富下脈絡膜新生血管 を伴 う加齢黄斑変性症
ラニ ビズマブ (遺伝子組換 え)と して0.5ng(o.05mL)を lヵ 月
毎 に連続 3ヵ 月間 (導入期)硝 子体 内投与 す る。 その後の維
持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、lヵ
月以上の間隔をあけること。
網膜静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生
血管
を硝子体内投与する。投与間隔は、lヵ 月以上 あけること。
**(用 法及び用量に関連する使用上の注意〉
中心富下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性症 の場合
維持期 においては、lヵ 月に 1回 視力等 を測定 し、その結果
及び患者の状態 を考慮 し、本剤投与の要否 を判断すること。
網膜静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫の場合
考慮 し、本剤投与の要 否を判断する こと。
とが望 ましい。
0登 録商標
病的近視 における脈絡膜新生血管 の場合
(1)定期的に視力等 を測定 し、その結果及 び患者 の状態 を考慮
し、本剤投与 の要否 を判断す ること。
(2)疾患 の活動性 を示唆す る所 見 (脈絡膜新生血管、視力低下
全効能共通
(1)定期的に有効性 を評価 し、有効性が認 め られない場合 には
漫然 と投与 しないこと。
(2)臨床試験 においては、両眼治療 は行われてい ない。両眼 に
治療対象 となる病変がある場合 は、両眼同時治療 の有益性
と危険性 を慎重 に評価 した上で本剤 を投与す ること。 なお、
初回治療 における両眼同 日投与は避け、片眼での安全性 を
十分 に評価 した上で対偵I眼の治療 を行 うこと。
I使用上の注意】
1 慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す ること)
(1)緑内障、高眼圧症の患者 〔
本剤投与 により限圧が上昇す る
ことが ある。
2 重 要 な基本的注意Jの 項参照)
〕 (「
*(2)脳卒中 (脳梗塞、脳 出血等)又 は一過性脳虚血発作の既往
歴等 の脳 卒中の危険因子 のある患者 〔
脳卒中があ らわれる
ことが ある。
〕 (「3 副 作用(1)重
大 な副作用」、「9 そ の
他の注意」 の項参照)
2.重 要な基本的注意
(1)網膜疾患 に関する専 門知識 を有 し、硝子体内注射 の投与手
技 に関する十分な知識 。経験 のある限科医 のみが本斉りを投
与す ること。
(2)硝子体内注射 に際 し使用 される薬剤 (消毒薬、麻酔薬、抗
菌点眼薬及 び散瞳薬等)へ の過敏症 の既往歴 について事前
に十分 な問診 を行 うこと。 (「3 副 作用」 の項参照)
(3)硝子体内注射 の際 には、下記の点 に注意 しなが ら行 うとと
もに、投与手技 に起因す る有害事象 として結膜出血、眼痛
及 び硝子体浮遊物等 の有害事象が多 く報告 されてい るので
3 副 作用」 の項参照)
注意する こと。 (「
1)硝子体 内注射 は、無 菌条件下 で行 うこと。 (手術用手指
消毒 を行 い、滅菌手袋、 ヨウ素系洗 眼殺菌斉J、滅菌 ド
レー プ及び滅菌開瞼器等 を使用す ること。)
2)本剤投与前 に、十分 な麻酔 と広域抗菌点眼剤 の投与 を行
与 3日 前か ら投与後
うこと。 (広域抗 菌点眼剤 は本lll投
3日 まで投与する こと。
)
3)添付の専用 フィルター付 き採液針 は、硝子体内注射 には
8 適 用上 の注意」 の項参照)
使用 しないこと。 (「
4)過量投与 を防 ぐため、投与量が0.05mLで ある ことを投
8 適 用上の注意」の項参照)
与前に確認す ること。 (「
5)眼内炎、眼炎症、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔及び外傷
性 白内障等が発現す ることがあるので、異常が認め られ
た場合 には、直ちに連絡するよう患者に指導す ること。
*(4)硝子体内注射 により眼圧 を一過性 に上昇 させ るおそれが あ
る。また、
持続性 の眼圧上昇 も報告 されている。本剤投与後、
視神経乳頭血流 の確認 と眼圧上昇の管理 を適切に行 うこと。
光凝固療法 を行 つてか ら30分以上の間隔をあけた後に本剤
の硝子体内注射 を行 うこと。
**(7)不 可逆的 な虚血性視機能喪失の臨床的徴候 が認め られる網
**3 副
*2)脳 卒 中 :脳 卒 中 (脳梗 塞 、脳 出血等 )が あ らわれ る こ と
が あ るので、観 察 を十分 に行 い 、異常が認 め られた場合
には投与 を中止 し、適切 な処置 を行 う こ と。 (「9 そ の
他 の注意Jの 項参照 )
非重篤な副作用として報告されたため、頻度不明とした。
*棄(2)そ
の他の副作用型
頻度不明旦
感 染
作用
血
液
1%未 満
貧血
精神神経系
頭痛
け、 光視症、差明
霧視、
視力11下注
視覚障害
視力・
視
覚障害
眼
瞼
結
膜
障 害
注射部
眼瞼浮腫
注射部位出血
硝子体障害、硝
0
子体浮遊物注
点状角膜炎型 角膜擦過傷
角膜症、角膜沈
着物、角膜線条、
枷
角膜浮籠
重
眼圧上昇い' 、眼痛tい、眼そう痒
眼刺激、眼の 症、眼脂、眼部不
異物感、流涙 快感
増加、眼充血
眼乾燥、自内障、
嚢下自内障、前
房のフレア、眼
出血、眼の異常
感、前 房出 l l 、
虹彩癒着、後嚢
い
部混濁注
角 膜
その他
た。
呼 吸 器
過 敏
症
咳嗽
亜心
器
注射部位疼痛
注射部位刺激感
網膜障害
網膜変性
硝子体
消 化
眼瞼痛、眼瞼炎
眼瞼束
1激
結膜炎、アレル
ギー性結膜炎、
い
結膜充血た
結膜出血型
網 膜
不安
眼炎症 (虹彩
炎、硝 子体
炎、虹彩毛様
体炎、ブドウ
膜炎、前房蓄
膿、前房の炎
症旦 )
炎 症
眼
国内臨床試験 では総症例88例中21例 (239%)に 副作用が
認 め られ た。主 な副作用 は、 眼圧 上昇 8例 (91%)、 視
力 低 下 3例 (34%)、 眼 痛 3例 (34%)、 網 膜 出血 2例
(23%)、 一過性視力低下 2例 (23%)で あつた。
外国で実施 した比較対照試験で は、874例中477例 (546%)
に眼 に発現 した副作用 が認 め られた。主 な副作用 は、眼
1(162%)、 結 膜 出血
痛189″
J(216%)、 眼 圧 上 昇142夕
l17例 (134%)、 硝 子 体 浮遊 物107例 (122%)、 眼 の 異
物 感73夕1(84%)、 流 涙 増 加61例 (70%)、 眼 刺 激56例
(64%)、 眼 充 血47例 (54%)、 硝 子 体 炎46例 (53%)、
虹彩炎40例 (46%)、 限部不快感35例 (40%)、 霧視33例
(38%)、 1良そ う痒症31例 (35%)、 視覚障害31例 (35%)、
硝子体剥離19例 (22%)、 結膜充血 15例 (17%)、 硝子体
出血15例 (17%)、 視力低下14例 (1.6%)、虹彩毛様体炎
12例 (14%)、 限脂11例 (13%)、 限瞼浮腫 11例 (13%)、
角膜擦過傷 11例 (13%)、 注射 部位 出血10伊」(11%)で
あ つた。 また、874例中32例 (37%)に 眼以外 の副作用が
い2例
認 め られた。主 な もの は、 頭痛 9例 (10%)、 悪 ′
(02%)、 予 期 不 安 2例 (02%)、 不 安 2例 (02%)で
(承認時 までの集計)
あった。
網膜静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
症
1%∼ 5%未 満
5%以 上
頭炎、イ
鼻1 因
ンフルエンザ
そう痒症
発疹型 、蒙麻疹、
紅斑
筋 骨 格 系 関節痛
あった。
注6)日 本人患者で認められた副作用。
(46%)、 限刺激 11例 (42%)で
あ つた。
病的近視 における脈絡膜新生血管
患者 で は47例 中22例 (468%)に
副作用 が認 み られ、主
一
(効能又 は効果 の 変承認時 までの集計)
**(1)重 大な副作用 (頻度不明里 )
*1)眼 障害 :網 膜 出血、硝子体景」
離、網膜色素上皮剥離、網
膜色素上皮裂孔、硝子体 出血、裂孔原性網膜景1離、網膜
剥離、網膜裂孔、医原性外傷性白内障、失明、眼内炎が
あ らわれることが あるので、観察 を十分 に行 い、異常 が
認められた場合 には投与 を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
4.高 齢者への投与
一般 に高齢者 では生理機能が低下 してい るので、注意す る
こと。
5.妊 婦 、産婦、授撃L婦等 への投与
*(1)妊婦又 は妊娠 してい る可能性 のある婦人には、治療上の有
益性が危険性 を上回ると判断 される場合 にのみ投与する こ
と。 〔
妊婦 に対する使用経験がない。本剤 は、その抗VEGF
作用か ら潜在的に催奇形性並びに胚 ・胎児毒性 を有す る可
能性が否定 で きない。一方、 カニ クイザ ルを用 いた生殖発
生毒性試験 (0125又は1 0my眼を両眼に器官形成期硝子体
内投与)に おいて、血清中ラニ ビズマブ濃度が高値 を示 し
た母動物 1例 でラニ ビズマブの胎児へ の移行が確認 された
が、母体毒性 、胎児毒性又は催奇形性 は認められなかつた。
なお、抗VEGF作 用を有する類薬 (ベバシズマブ)で 、ウサ
ギの胚 ・胎児試験 (10∼100mykgを器官形成期静脈内投与)
において、胎児体重の減少、吸収胚の増加、外形 ・骨格異
〕
常を有する胎児の増加が認 められたとの報告がある。
(2)授乳中の婦人 には本剤投与中は授乳 を避けさせ る こと。〔ヒ
ト母乳中へ の移行 は不明である。〕
﹁︱︱
一
(5)本剤 の硝子体 内注射後、 時的に霧視等 があ らわれること
があるため、その症状が回復す るまで機械類の操作や 自動
車等 の運転 には従事 させ ない よう注意す ること。
**(6)網 膜静脈分枝閉塞症 (BRVO)に 対 し、本剤 とレニザ ー網
8.適 用上の注意
(1)投与経路
本剤 は硝子体内にのみ投与する こと。
(2)投与前
1)本斉1は、注射前 に室温 に戻す ことc
2)注射筒内 に吸引 した薬液 に不溶性微粒子又 は変色 を認め
た場合には使用 しないこと。
(3)投与時
30ゲージの眼科用針 を使用すること。
(41使用方法
*1)使 用後の残液 は微生物汚染のおそれがあるので、1バ イ
アルは 1回 のみの使用 とし、再使用 しないこと。
2)硝子体内注射液の調製法
①添付 の専用 フィル ター
付 き採液針 (以下、採
液針)を l mL注
射筒 に
取 り付 けるっ
・採液針 を取 り扱 う際
には針管 に触 れ ない
こと。
・採液針 はバ イアルか
ら注射液 を採取す る
こ と以外 には使用 し
ないこ と。
・採液針の包装が破損、
汚 損 して い る場 合、
及び製 品 に破 損、変
形等の異常 が認め ら
れ る場合 は使用 しな
いこと。
② バ イアルの ゴム栓部分
をアル コー ル綿等 で消
毒す る。
消毒後、採液針 を ゴム
、
し
栓 の中′
部 に、針先 が
バ イアルの底 に着 くま
で差 し込む。 (図 1) 図
③ バ イアル中の注射液全
て を吸 引す る。 バ イア
ルは正 立 させ、吸 引 し
やす い よ うに若干傾 け
る。 (図2)
Ｊ
7 過 量投与
国内夕れこおい て過量投与 された患者 に、一 時的な眼圧上昇、
視力低下、眼痛等が認 め られた。過量投与が起 こった際に
は眼圧、視力等 を測定 し、異常が認め られた場合 には適切
な処置 を行 うこと。
⑤採液針 をバ イアル に残
した まま、注射筒 を採
液針か ら取 り外す。
( 図4 )
⑥ バ イアルか ら取 り外 し
た採液針 は安全 な方法
で廃棄する。
・硝子体 内注射 には絶
対 に使用 しないこと。
・1回 限 りの使用 のみ
で再減菌 ・再使用 し
ない こと。
図
計
6.小 児等 への投与
低 出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全
性 は確立 していない (使用経験がない)。
4
⑦3 0 ゲー ジの眼科用針 を
注射液 の入 った注射筒
に しつ か り と装 着 す
る。 ( 図5 )
③注意 しなが ら3 0 ゲー ジ
の眼科用針のキヤップ
をはずす。( 図6 )
11
⑨ 注 射 筒 内 の 空 気 を抜
き、注射筒 内 の注射 液
が0 05mLになるように、
プランジャーを押す。
(図7)
0.05mL I
図 7
9 そ の他の注意
**{1) 本剤投 与 に よ り、VEGF阻 害 に起 因す る動脈 血栓 塞栓 に関
連す る有 害事象 (血管 死、心筋梗塞 、虚血性脳卒 中、 出血
性卒 中等)が 発現 す る可能 1生が ある。
中心宮下脈絡膜 新生血管 を伴 う加齢 黄斑変性症患者 を対 象
と した外 国第 Ill相・第 Ⅲb相 臨床 試験 の 3試 験 併 合解 析 に
お い て、本 剤投 与 群 及 び対 照 群 注らにお け る動 脈 血栓 塞 栓
一
関連事象 の 発現 率 に差 は認 め られ なか った。 方 、脳卒 中
・
た
の 発現 率 は、対 照群 の11%(5例
/441例)に 比 べ 、本
/440'1)と 数値 的 に高 か ったが、
剤 0 5mg群で は18%(8例
④採液針 の 中に注射液が
残 らない よ う、 プラ ン
ジャー を十分に引 く。
( 図3 )
統計学 的 な有意差 は認 め られ なか った 。
注7)シ ャム注射КI群及びベルテポルフインを用いた光線力学的療法
群
※)硝 子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球
に押しイ
」け、注身
J以外は同じ処置を行 うこと。
本剤投与 に よ り、抗 ラニ ビズマ ブ抗 体 が発現 す る こ とが あ
る。
本剤単独 とベ ル テポ ル フィンに よる光線力学 的療法 の併用
を比 較 した試験 は 実施 され てお らず、 本剤 とベ ル テ ポ ル
フィンを併用 した場合 の有効性 及 び安全性 が本剤単独 時 に
薬 物 動 態】
【
1 本 剤0 5 m g を脈絡膜新 生血管 ( C N V ) を 伴 う日本人加
齢黄斑変性症患者 の硝子体内に投与 した とき、投与約
︵
黒＝メ︶嘲ヾ黙ミ辟
Ｃ卜ｈκ像尽日蝶位囃
比べ て優れている との結果 は得 られてい ない。
* * に ) 網 膜静脈 閉塞症 の既往歴 を有す る患 者及 び虚血型
の網膜静脈 閉塞症 を有す る患者 に対 す る本剤 の 使
用経験 は少 ない。
1 日 後 に最高血清 中薬物濃度 に到達 し、C m a x は 1 8 6
±0 6 1 n g / m L で
あ ったc 血 清 中の消失半減期 は7 9 日 で
1'
あった。投与後の血清中濃度推移 を以下に示す。
︵
週 、じ風蝶ヽ ，К知︱
︱い〓寝日
6
8
10
12
(平均値 ±標準誤差)
月数
国内第 1/Ⅱ和試験における最高嬌正視カスコアの平均変化
で補完]
量の推移[ast obseⅣ
atiOn carried forwal d(LOCF)法
2
外国臨床試験
( 1 )シャム注射t'を対照 とした第 Ⅲ相比較試験 (FVF2598g
°
試験)4｀
病 変 サ ブ タ イプminimally clasSc型
又 はclasslc CNV
を伴 わないOccu■
型の中心高下CNVを 伴 う加齢黄斑変
0
“
96
144
192
20
288
336
投与後経過時間(h)
(平均値 ±標準誤差、n=6)
**2 本
性症患者 を対象 に、シャム注射 を対照 としたランダム
化二 重遮蔽比較試験 を実施 した。本剤0 5mgを月 1回 、
23ヵ月間 (計24回)硝 子体内注射す る群 と月 1回 のシヤ
ム注射群 を比較 した。本剤0 5mg投与に よ り、最高矯正
日本人加齢責斑変性症患者の硝 了体内にラニビズマ ブ0 5mg
を1回投与 したときの血清中ラニ ビズマブ濃度推移
視カ スコアは投与12カ月後及び投与24カ月後にそれぞ
れベースラインか ら72± 144文 字 (平均値 ±標準偏差、
なお、海外 成績 の母 集 団薬物動態解析 結果か ら、
本剤 の硝子体液 中濃度 は、血清 中濃度の約9 0 , 0 0 0
倍 で推移 し、その消失半減期 は約 9 日 と推定 され
"
ている。
95%信 頼区間54∼ 91文 字)及 び66± 165文 字 (平均
値 ±標準偏差、95%信 頼区間45∼ 87文 字)増加 し、シャ
剤0 5 m g を網膜静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫 を有す
る外 国人患者 の硝子体 内に投与 した と き、本剤 の
3
な推 移 を示 した。
(外国人のデー タ)
200例中136例、軽度
た。腎機能低下 を伴 う患者 〔
(CrCL50∼ 80mL/min):93例 、中 等 度 (CrcL30∼
50mL/min):40夕」
、重度 (CrcL<30mL/min):3例 〕
を含む対象集団での母集団薬物動態解析 の結果か
ら、腎機能が中等度低下 した場合、本薬のクリア
´
ランスは17%低 下すると推定された。
臨 床 成 績】
【
中心富下脈絡膜新生血管 を伴 う加齢黄斑変性症
1 国 内臨床試験F
nimalけ
病 変 サ ブ タ イ プp r c d o m i n a n t l y c l a s、m
s i ci 型
型 の 中心
伴 わ な いO c c u 比
c l a s s i c又
型はd a s s i c C N V を
高 下C N V を 伴 う加齢黄 斑変性症患者 を対 象 に、非遮
蔽、無対照 の第 1 / Ⅱ相試験 を実施 した。4 1 例の患者
に本剤0 5 m g を月 1 回 、1 1 カ月 間 ( 計1 2 回) 硝 子体 内
に注射 した結果、投与 6 カ 月後 の最高 嬌正視カ スコア
で ベ ー ス ラ インか ら9 0 ± 9 6 2 文 字 ( 平均値 ±標準偏
差、9 5 % 信 頼 区間6 0 ^ 1 2 0 文 字) の 増加 が認 め られ
た。 また、ベ ースラインか ら投与 6 カ 月後の最高矯正
視カ スコアの減少が、1 5 文字未満 だった患者の割合 は
1 0 0 % ( 4 1 例 / 4 1 例) で あ つた。 更に、投与 6 カ 月後 ま
でに増加 した最高矯正視カ ス コアは投与1 2 ヵ月後で も
維持 されてお り、 ベ ー スライ ンか ら1 0 5 ± 1 1 1 4 文字
( 平均値 ±標準偏差、9 5 % 信 頼区間6 9 ∼ 1 4 0 文 字) の
増加であ つた。
持 された患者 と定義 し、その患者の割合 は、シャム注
射群の62%(148例 /238例)に 対 して本剤0 5mg群では
95%(227例 /240例)と 有意に高率であ つた (pく00001
Cochrallノ
検定)。
２
・ 彰 ６
︲
・ ８ ４ ０ ４
・ ８
・ 切
濠ヰメ︶呵ざ尽ミ絆Ｃヽ何ＫＲ郎日壊忙哨
︵
3 . 腎 機能障害 を有す る患者 を対象 に した薬物動態試
験 は実施 して い な い が、母 集 団薬物 動 態解 析 よ
り腎機 能 と本薬 の ク リア ラ ンス の 関連 を検 討 し
ム注射群 に比べ て有意 に改善 した (p<00001、 分散分
析 )。また、投与12ヵ月後の最高矯正視カ スコアの減
少が、ベ ー スラ イ ンか ら15文字未満の場合 を視力が維
0
ゝ
2
4
6
8
ヽ
10
12
咄
14
月数
一
―
16
18
(平
20
22
Z
均値 士標準誤差)
本剤0 5mg(n=240)
シャム注射 (n=238)
シャム注射か を対照 とした外国第Ⅲ相試験 における最高矯正視力
スコアの平均変化量の推移 (LOCF法 で補完)
注8)硝 子体内投 与の代わ りに針のないシリンジを局所麻酔下で眼
球に押 し付け、注射以外は同じ処置を行 うこと。
(2)ベ ル テポル フ ィ ン を用 い た光線 力学的療法 を対照 と し
●
た第 Ⅲ相比較試験 (FVF2587g試 験)7ヽ
の 中心高下CNV
病変サブ タイプpredominan■y classic型
を伴 う加齢黄斑変性症患者 を対象 にベ ルテポルフイン
を用 い た光線力学的療法 (PDT)を 対照 とした ラ ンダ
ム化 二 重遮蔽比較試験 を実施 した。本剤0 5mgを月 1
回、23ヵ月間 (計24回)硝 子体内注射す る群 と、ベ ル
テポル ラィンPDTを 開始時 と以後 は必要 に応 じて 3カ
月毎に実施す る群 を比較 した。ベ ルテポルフィンPDT
群 の最 高矯正視カ ス コアは、投与12ヵ月後 及 び投与
24カ月後 にそれぞれ ベ ー スライ ンか ら95± 164文 字
(平均値 士標準偏差、95%信 頼区問 -12.3∼-68文 字)
Ⅲ
‖
鵬‖
８ ４ ０ ４
２ ︲
６
・ ■ ︲
・ ・ 切
︵
議■メ︶嘲ざ尽ミ眸Ｃ卜何ＫＲ堅円蝶促哨
及 び98± 176文 字 (平均値 土標準偏差、95%信 頼 区
間 -127∼ -69文 字)減少 したのに対 して、本剤0 5mg
の投与 によ り、最高矯正視カ ス コアは投与12ヵ月後及
び投与24ヵ月後 にそれぞ れベ ー ス ライ ンか ら113±
146文 字 (平均値 ±標準偏差、95%信 頼区間89∼ 138
文字)及 び107± 165文 字 (平均値 ±標準偏差、95%
信頼 区間79∼ 135文 字)増 加 し、 ベ ルテポル フ イン
PDT群 に比べ て有意 に改善 した (p<00001、 分散分
析 )。また、投与12ヵ月後の最高嬌正視カ スコアの減
少が、ベ ー スライ ンか ら15文字未満の場合 を視力が維
持 された患者 と定義 し、その患者の割合は、ベ ルテポ
ル フ ィ ンPDT群 の64%(92'1/143例 )に 対 して本剤
0 5ng群では96%(134例 /139例)で あ った。 この両群
の割合の差 に関す る片側信頼 区間の下限ft24 5%は、
-70%を 大 き く上 回 り、
事前 に定め た非劣 性 限界 lL●
2
4
6
8
10
12
(平 均値 ±標準誤差)
一 本剤0 5mg(n=61)
=Э― シャム注射 (n=63)
月数
'を 対照 とした外国第IIIb相
シャム注射た
試験における最高矯正lll
カスコアの平均変化量の推移 (LOCF法で補完)
注8)硝 子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼
球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
ベ ルテポルフインPDT群 に対する非劣性 が確認 された
(p<o oool、正規近似 による片側検定)。
︵
轟■メ︶嘲゛黒ミ序Ｃ卜 月ＫＲ堅Ｈ蒙位嵯
**網 膜静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
1,外 国臨床試験
試験)BJ〕
網膜静脈分枝 閉塞症 (BRVO)に 伴 う黄斑 浮腫 を有す
る患者397名を対象 に、 シャム注射 を対照 としたラ ン
0
2
4
6
8
10
月数
一
一
12
14
(平
16
18
20
22
24
月後 までは月 1回 、計 6回 硝子体内注射 し、投与 開始
6カ 月後以降 は視力及 び中心領域網膜厚 に基づい てとい
均値 士標準誤差)
本剤0 5mg(n=139)
ベルテポルフィンPDT(n=143)
差、最少 1回 ∼最多12回)で あ つた。シ ャム注射群は、
ベルテポルフインPDTを 対照とした外国第Ⅲ相試験における最高
嬌正視カスコアの平均変化量の推移 (LOCF法 で補完)
投与開始 5カ 月後 まではシャム注射 を、投 与 開始 6カ
¨必要
月後以降 は視力及び中心領域網膜厚 に基づいて注
& を 対 照 と した第 Ⅲb 相比較 試験 ( F V F
( 3 ) シャム注射 だ
3192g試験)n12
群で 6カ 月後以降に本剤 による治療 を受けた患者 にお
ける注射回数 は41± 17回 (平均値 ±標準偏差、最少
1回 ∼最多 6回 )で あつた。 また、 いずれの治療群で
も投与 開始 3ヵ 月後以降は レスキュー治療 として レー
中心高 下CNV(clasdc型 の 有無 を問 わ な い )を 伴 う
加齢黄斑変性症患者 を対象 にシャム注射 を対照 とした
ランダム化二重遮 蔽比較試験 を実施 した。本剤0 5mg
の硝子体内注射又 はシャム注射 を最初の連続 3カ 月は
ザ ー網膜光凝 固療法 を許容 した。シヤム注射群 の投与
開始 6カ 月後 の最高 矯正視 カ ス コアの平均 変化 量 は
ベ ー スラインか ら73■ 130文 字 (平均値 ±標準偏差、
月 1回 実施 し、その後は 3カ 月に 1回 実施 した。投与
12ヵ月後 の最 高矯正視カ スコアは、本剤0 5mgの投与
によ リベ ー スラインか ら02± 131文 字 (平均値 ±標
準偏差、95%信 頼区間 -35∼ 32文 字)の 減少であ っ
95%信 頼 区間51∼ 95文 字)の 増加であったのに対 し
偏差、95%信 頼 区間160∼ 206文 字)の 増 加 であ り、
たが、163± 223文 字 (平均値 ±標準偏差、95%信 頼
区間 -219∼ -107文 字)減 少 したシャム注射群 に比
べ て、 スコアの減少は有意 に抑制 された (p<00001、
分散分析 )。また、投与12カ月後 の最高嬌正視カ スコ
アの減少が、ベ ー スライ ンか ら15丈宇未満 の場合 を視
月後の最高嬌正視カ スコアのベ ー スラインか らの平均
変化量 は、投与 開始 6カ 月後 にシ ャム注 射か ら本剤
力が維持 された患者 と定義 し、その患者の割合はシャ
ム注射群 の49%(31夕 」
/63例)に 対 して本剤0肺 g群 で
で183± 146文 字 (平均値 ±標準偏差、95%信 頼 区間
158∼ 209文 字)の 増加であ った。
は90%(55例 /61例)と 有意に高率であった (p<00001、
Cochranノ検定)。
ETDRS
レ ン
-5-
ｍ
８
︲
６
・
４
・
2.国 内臨床試験 (E2301試験)。
網1莫静 脈 閉塞 症 に伴 う黄 斑浮腫 を有す る日本 人患者
２
︲
０
︲
(BRVO患 者15名、CRVO患 者16名)を 対象 に、無対照、
非遮蔽 の第 Ⅲ相試験 を実施 した。本剤0 5mgを月 1回 、
連続 3回 (投与開始時、 lヵ月後、 2カ 月後)硝 子体内
注射 した。投与開始 1∼ 3カ 月後における最高嬌正視力
スコアのベースラインか らの期間平均変化量は、BRVO
患者で113±110文 字 (平均値 土標準偏差、95%信 頼区
８
６
４
２
０
︵
轟■メ︶嘲ヾ黙雲眸Ｃ︻月ＫＲ尽円嗅恒哨
シャム注射を対Л
ξとした第Ⅲ相比較試験 (FVF4166g試
験)
における最高嬌正視カスコアの平均変化量の推移 (LOCF法
で補完)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
月数
一
―
(平
均値士標準誤差)
本剤0 5ng(n=131)
シャム注射から本剤0 5mg(n=132)
における最高矯正視カス コアの平均変化量の推移 (LOCF法
で補完)
試験) “
CRVO患 者で67± 102文 字 (平
間52-174文 字)の増加、
均値 ±標準偏差、95%信 頼区間13∼ 122文 字)の 増加 と、
それぞれベ ースラインか ら有意に増加 した (BRVO患 者
p=0001、 CRVO患 者 p‐0019、t検定)。また、投与開
始 3カ 月後の最高嬌正視カ スコアのベ ースラインか らの
平均変化量 は、BRVO患 者で128±121文 字 (平均値 ±
標準偏差、95%信 頼区間61∼ 195文 字)の 増加、CRVO
患者で91± 105文 字 (平均値 ±標準偏差、95%信 頼 区
は
ダム化 二 重 遮 蔽試 験 を実 施 した。本 剤0 5 m g 群をシ ャ
螢 した。Z壺10 5mg群では、投与開始 54_
A…
月後 までは月 1回 、計 6回 硝子体内注射 し、投与開始
¨
、
6カ 月後以降 は視力及 び中′
し
領域網膜厚 に基づいて注
斉10 5mgttl 主
リ
∠菫=J■ 墜■聾壬 佐 内注射曇
る12カ月間の注射回数は89± 27回 (平均値 ±標準偏
差、最少 1回 ∼最多12回)で あ った。シヤム注射群 は、
投与 開始 5カ 月後までは シャム注射 を、投与開始 6カ
り
月後以降 は視力及び中心領域網膜厚 に基 づいて注必要
に応 じて本剤0 5mgを硝子体内注射 した。 シ ャム注射
て、本剤0 5ng群で は149± 132文 字 (平均値 ±標準偏
差、95%信 頼 区間126∼ 172文 字)の 増加 であ り、本
剤0 5mg群はシ ヤム注射群 と比 べ て有意 な増加 であっ
た (p<00001、 分散分析 )。また、投与開始 12カ月後
の最高矯正視カ ス コアのベ ースラインか らの平均変化
量 は、投与 開始 6カ 月後 に シャム注射か ら本剤0 5mg
に切 り替 えた群で73± 159文 字 (平均値 ±標準偏差、
95%信 頼 区間45∼ 100文 字 )、本剤0 5mg群で139±
142文 字 (平均 値 士標 準 偏 差、95%信 頼 区 間115∼
164文 字)の 増加であ った。
0
1
2
3
(平 均値 士標準誤差)
月数
■卜BRVO 本
愁■メ︶
嘲゛尽ミ絆Ｃ︻﹁КＲ黙Ｈ蝶掟哨
︵
ける注射回数 は44± 17回 (平均値 士標準偏差、最少
1回 ∼最多 6回 )で あ つた。シヤム注射群の投与開始
6カ 月後 の最高矯正視カ スコアの平均変化量 はベ ース
ラ イ ンか ら08± 162文 字 (平均値 ±標準偏 差、95%
間35∼ 146文 字)の 増加であった。
︵
轟■メ︶
嘲ざ尽ミ辟Ｃヽ何КＲ尽円蝶担囃
網膜 中心静脈 閉塞症 ( C R V O ) に 伴 う黄斑 浮腫 を有す
る患 者3 9 2 名 を対 象 に、 シ ャ ム 注 射 を対 照 と した ラ ン
0
1
2
月数
剤 0 5mg(n=15)
3
( 平 均値 士標準誤差)
E 「C R V O 本 剤 0 5 m g ( n = 1 6 )
第Ⅲ相試験 (E2301試
験)に おける最高嬌正視カスコアの平
均変化量の推移 (LOCF法で補完)
︵
轟＝メ︶咽ざ黙興絆Ｃ卜月ＫＲ尽Ｈ蝶延雌
**病 的近視 における脈絡膜新生血管
ベル テポル フィンを用いた光線 力学的療法 を対照 とした第
Ⅲ相比較試験 (F2301試験)ル
病的近視 におけるCNVを 有する患者 (最大 の解析対象集団 :
276名)を 対象に、ベ ルテボルフィンPDT(本 適応は国内未
承認)を 対照 としたランダム化二重遮蔽比較試験 を実施 し
た。「
基づい て本剤0 5mgを硝子体
視力安定化 の基準瀾°」￨こ
18
16
14
12
10
l r」
内注射する群 (本剤 I群 )、及 び 「
疾患 の活動性 の基準l・
に基づいて本剤0 5mgを硝子体内注射する群 (本剤 Ⅱ群)を
ベ ルテポル フインPDT群 と比 較 した。本剤 I群 では、投与
8
6
4
2
0
-2
0
1
2
3
4
5
6
7
月数
8
9
(平
10 11
12
均値 ±標準誤差)
一日― ′｀済
10 5mg(n‐130)
130)
→ ― シャム注射か ら本剤0 5mg(n‐
開始時及び 1カ 月後 に本剤 を連続 2回 硝子体内注射 し、投
視力安定化の基準詢°」に基づいて
与開始 2ヵ 月後以降は 「
した。本斉
硝子体内注射
りI群 における12カ月間の注射 回数
は46± 26回 (平均 値 ±標 準偏差、最少 1回 ∼最 多 11回)
であつた。本剤 Ⅱ群では、投 与開始時に本剤 を硝子体内注
射 し、投与 開始 lヵ 月後以降は 「
疾患 の活動性 の基 準m.」
に基 づいて硝子体内注射 した。本剤 Ⅱ群 における12カ月間
の注射回数は35±29回 (平均値 ±標準偏差、最少 1回 ∼最
多12回)で あった。ベルテポルフインPDT群 では、投与開
始時 にベルテポルフィンPDTを 実施 し、投,FTl始3カ 月後
におJlる12カ月 間の本剤注射回数t菫昼聖望重旦玉王均値 士
少上旦二―
Υ
卸
_中
月後における最高矯正視カスコアのベースラインからの期
間平均変`ヒ量は、がルテポルフインPDT群 で2.2±95文 字
J印ユ但生盤饗J麗割 の 増加であったのに対 して、杢剤 I群
では105±82文 字 (平均値 ±標準偏差)、本剤 Ⅱ群では
106±73文 字 (平均値 ±標準偏差)の 増加であ り、ベルテ
ポルフインPDT群 に比べ て本剤 I群及び本剤 ■群で有意に
Haellszel検
増加 した (p<000001、COchran Malltel―
定)。
また、投与開始12ヵ月後の最高嬌正視カスコアのベースラ
インからの平均変化量は、ベルテポルフィンPDT群 で93士
113文 字 (平均値 士標準lFl差
)、本剤 I群 で1318±114文 字
(平均値 ±標準偏差)、本剤 Ⅱ群で144±102文 字 (平均値
薬効薬理】
【
作用機序
ラニ ビズマ ブ(遺伝子組換 え)は、VEGFに 対す るヒ ト
化 モ ノクロ ー ナル抗 体 のFab断 片 で あ り、CNVの 形
1
成及 び血 管 か らの漏 出 に重要 な役割 を果 た して い る
VEGFを 阻害する。
ラニ ビズマ ブ(遺伝子組換 え)は、VEGFの 2種 のア イ
ソフ ォー ム (VEGF硼 及 びVEGFr5)及 び プラス ミン
分解産物 で生物活性 を有す るVEGFl.に 結合親和性 を
aま た、VEGFに よって誘発 される
ο)。
″υグ̀′
示 した (′
血管内皮細胞 (ヒ ト踏帯静脈内皮細胞 (HUVEC))の
増殖及 び血 管内皮細胞 か らの組織 因子産生 を抑制 し
2″ 更 に、 モ ルモ ッ トの血 管透 過性 皮
″υ
グ
″ο)。
た (プ
膚 モデルにおいてVEGFに よる血 管透過性 を抑制 した
コ ラニ ビズマブ (遺伝子組換 え)は、抗体の
″υ′
υ
ο)。
(″
Fc領 域 を持 たないため補体Clq及 びFc/受 容体に結合
2■
′
しなかつた (′
″υ′
ね)。
カニクイザルの レーザ ー誘発CNVモ デルに対 する作用
2
(わyrro)
レーザ ー誘発CNVモ デルに対す るラニ ビズマブ (遺伝
子組換 え)硝子体内投与時 の作用 をフルオ レセ イ ン蛍
光眼底造影法 を用 い て、 レーザ ー照射 の 3週 間前か ら
2週 間に 1回 の投与 による予防的効果、及 び レーザ ー
た して いれ ば治
を継続 した。
照射の 3週 間後か ら2週 間に 1回 の投与 に よる治療効
果 をそれぞれ検討 した。い ずれの場合 も0 5mgのラニ
ビズマブ (遺伝子組換 え)によりcNV形 成及 び血 管外漏
r更 に、光線力学的
′
出が抑制 された。
療法 (PDT)と
2 0mgのラニ ビズマブ(遺伝子組換 え)硝子体内投与 (初
回0 5mg)の併用 に よ り、PDT単 独 時 と比較 して優 れ
しな くなるまで治療 を
剤 I群 :21名、本剤Ⅱ群 :20名、ベルテポルフィンPDT群 :
9名 )]_の投与開始 1∼ 3カ 月後における最高嬌正視カ ス
コアの企=ス フイ_ンと らの期間平均変化量■ 、ベルニ ポル
フ イコ
で処
・
2文字 (平均値 ±標準偏差)の 増,1
87文 字 (平均
で あ2上 2二 対 し≦二杢型_1群では1217±
119±51文 字 (平均値 士標
値 士標準偏差)、本剤 Ⅱ群で1ょ
準偏差)の 増加であった。また、投与開始12ヵ月後の最高
矯正視カスコアのベースライ ンか らの平均変ェ
量は、ベル
ヒ
たCNVか らの血管外漏 出抑制作用 を示 した。なお、投
与 スケジュー ル (1週 間毎 に交互 に治療及 び 2週 間毎
に同一 日に治療)に よる効果の違 いは認め られなかつ
2〕
た。
I有効成分に関する理化学的知見】
一般
名 : ラ ニ ビズマ ブ ( 遺伝子組換 え)
Ranibizumab(Genetical Recombination)
分子式 i C a i = l L 2 68 2 0N o・m S l ′
分子量 : 紹
り48.000
本 質
”
５
︲
包
【
０
︲
装 】
ルセンティス硝子体内注射液2 3ng/o23mL lバ イアル
(専用 フイルター付 き採液針 1本 添付)
５
０
主 要 文 献】
【
５
・
︵
姦●メ︶
醐 ざ 尽ミ 絆 Ｏヽ月ＫＲ緊 Ｈ壊 掟 蝶
ヒ ト化 マ ウス抗 ヒ ト血管内皮増殖因子 モ ノクロー
ナル抗体のFab断片で、445個のアミノ酸残基か ら
なるたん白質
0
1
2
3
4
5
6
月数
7
(平
8
9
10
11
均値 士標準誤差)
ー 本剤0 5ng(I群 )(n=105)
￢コ
一 本剤0 51ng(■
群)(n=l16)
― ベ ルテポル フインPDT(n=55)
12
LUCU00001〕
社内資料 :国 内臨床試験
〔
社内資料 : 母 集団薬物動態解析 ( 1 ) : 脈絡膜新生血管
を伴 う日本人加齢黄斑変性症患者 における母集団薬物
LUCU00002〕
〔
* * 3 ) 社 内資料 : 母集団薬物動態解析 ( 2 ) : 網膜静脈閉塞症
に伴う黄斑浮腫患者における母集団薬物動態解析
LUCU00014〕
〔
4 ) 社 内資料 : 外国第Ⅲ相比較試験 ( F V F 2 5 9 8 g 1月)
2ヵ
LUCU00003〕
〔
5 ) 社 内資料 1 外国第Ⅲ相比較試験 ( F V F 2 5 9 8 g 2 4月)
ヵ
LUCU00004〕
〔
Engl」 Med 355(14),1419,
6)Rosenleld
LLTCM00025〕
2006
〔
動態解析
7)社 内資料 :外 国第Ⅲ相比較試験 (FVF2587g 12ヵ 月)
8)社 内資料 :外国第Ⅲ相比較試験 (FVF2587g 24カ
月)
LUCU00006〕
〔
9)Brown,D M etal.:N Engl J Med 355(14),1432,2006
LLICN100026〕
〔
10)Brown,D M etal :Ophtllalmoloy l16(1),57,2009
LUCM00205〕
〔
11)社 内資料 :外 国第皿b相比較試験 (FVF3192g)〔 LUCU00007〕
12)Regillo,C_D et al :Am」 Ophtllallllo1 145(2),2",2008
LUCM00109〕
〔
**13)社 内資料 :外 国第Ⅲ相比較試験 (FVF4165g) 〔 LUCU00015〕
**14)Campochiaro,P A etal:Ophthalmolo`Ⅳ
l17(6),1102,2010
LUCM00447〕
〔
**15)Brown,D M et al i OphtllalmO10野 118(8),1594,2011
LUCM00817〕
〔
**16)社 内資料 :外 国第Ⅲ相比較試験 (FVF4166g) 〔 LUCU00016〕
**17)BrOwn,D M et a1 1 0phthalmo10"117(6),1124,2010
LLICN100446〕
〔
**18)Campochialo,P A et・ al i Ophtl■
almololv l18(10),2041,2011
**19)社
内資料 :国 内第Ⅲ相臨床試験 (E2301)
L lC」
N100887〕
〔
LUCU00017〕
〔
* * 2 0 ) 社 内資料 : 国 際共 同第 Ш相比較試験 ( F 2 3 0 1 ) 〔 L U C U 0 0 0 1 8 〕
21)Lowe,J etal i Exp Eye Res 85(4),425,2007 〔
LUCM00083〕
2 2 ) 社 内 資料 : ヒ トV E G F で 誘 発 され るH U V E C の 組織 因子 発現 に
LUCU00008〕
対する作用
〔
2 3 ) 社 内資料 : ヒ ト補体C l q 及びF c γ
受容体 に対す る非結合性
LUCU00009〕
〔
24)Krzystolik,M G etal :Arch Ophthalmol 120(3),338,2002
25)Hllsam,D et」
LUCF00003〕
〔
:Arch Ophtllalmd 123(4).509,2005
LIICN100477〕
〔
文献請求先】
【
主要文献に記載の社内資料 につ きまして も下記に ご請求下 さい。
ノバルテイス ファーマ株式会社 ノ バ ルテ イス ダイレク ト
〒1068618 東 京都港区西麻布41730
0120-003-293
受付時間 :月 ∼金 9:00∼ 17:30
(祝祭日及び当社休日を除く)
―
・
nOVartis.co.ip
製造販売
//ツ レテaフ
7-7株 式会社
東 京都 港 区西麻 布4-17-30
ア
415820 D00000
-8-
(新開発 表 用 )
1
名
2
一
3
申
般
請
名
者
名
ネスプ注射液 5μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 10μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 15μgプ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 20μgプ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 30μgプ ラシリンジ
ネ スプ注射液 40μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 60μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 120μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 180μgプ ラシ リンジ
ダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)
協和発酵 キ リン株式会社
シ リ ンジ
(0.5mL) 中に、それぞれ 下記 の成分 を含有す る。
ス
5 μg
プ注
ネ
射液 5μgプ ラシ リンジ
ネスプ 注射液 10μgプ ラシ リンジ
4
5
成 分 ・分 量
10 μg
ネス プ注 射 液 1 5 μg プ ラシ リンジ
15 μg
ネスプ注射液 20μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 30μgプ ラシ リンジ
ネスプ注射液 40μgプ ラシ リンジ
20 μg
30 μg
40 1tg
ネスプ注射液 60μgプ ラシ リンジ
60 μg
ネスプ注射液 120μgプ ラシ リンジ
120 ttg
ネ スプ 注射 液 1 8 0 μg プ ラシ リンジ
180 μg
<血 液透析患者 >
・初 回用 量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と し
て 、週 1回 20μgを 静脈 内投与す る。
Jヽ児 :通 常、小児 に はダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と し
て 、週 1回 0.33μ
g/kg(最 高 20μg)を 静脈 内投与す る。
・エ リス ロポエ チ ン (エポエ チ ン
_ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)、 エ ポエ
ー
ン
ベ
チ
タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か らの切替 え初回用量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、
用 法 ・ 用 量 週 1回 15∼60μgを 静脈 内投与す る。
・維持用量
成人 :貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通常 、成人 にはダル ベ ポエ チ ン アル
フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、週 1回 15∼60μgを 静脈 内投与す る。週
1回 投与で貧血 改善 が維持 され てい る場合 には 、そ の時点 での 1回 の投
与量 の 2倍 量 を開始用量 として 、2週 に 1回 投与 に変更 し、2週 に 1回
30∼ 120μgを 静脈 内投与 す る ことがで きる。
児 :貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通常 、小児 にはダル ベ ポエ チ ン アル
Jヽ
フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、週 1回 5∼60μgを 静脈 内投与す る。週 1
峰
貧血改 善が維持 されてい る場合には、その時′
点での 1回 の投与
量 の 2倍 量 を開始用量 として 、2週 に 1回 投 与 に変更 し、2週 に 1回
1 0 ∼ 1 2 0 u g を 静 脈 内投 与 す る こ とが で き る。
なお 、 いずれ の場合 も貧血症状 の程度 、年齢等 に よ り適 宜増減す るが 、
最高投与量 は、 1回 180μ
gと す る。
<腹 膜透析患者及 び保存期慢性 腎臓病患者 >
・初回用 量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と し
て=2週 に 1回 30μgを 皮 下又 は静脈 内投与す る。
小 児 :通 常 、小児 にはダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と し
E10.5μ
て、2週 に lE「
g/kg(最 高_3鈍mを 皮下又!な疑脈内投与す る。
。エ リス ロポ エ チ ン (エポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)、 エ ポ エ
チ ン ベ ー タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か らの切替 え初 回用量
成人 :通 常、成 人 にはダル ベ ポエ チ ン アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、
2週 に 1回 30∼120μ
gを 皮下又 は静脈 内投与す る。
小 児 :涌 常、小児 にはダル ベ ポエ チ ン アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して、
2週 に 1回 10260μ 鮭 を皮下又は静脈 内投与す る。
・維持用量
成人 :貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン アル
フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 30∼ 120μgを 皮 下又 は静脈
内投 与す る。2週 に 1回 投与 で貧 血改 善 が維持 され てい る場合 には、そ
Ilの投与量 の 2倍 量 を開始用量 として 、4週 に 1回 投与 に
の時点 での lE●
1回 60∼ 180μgを 皮 下又 は静 脈 内投与す ることができ
4週
し
に
変更 、
る。
小児 :貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通常、小児 にはダル ベ ポエ チ ン アル
ファ (遺伝 子組換 え)と して、2週 に 1回 5∼ 120μgを 皮 下又 は静脈 内
投与す る。 2週 に 1回 投与 で貧 血 改善 が維持 されて い る場合 には 、そ の
時点で の 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量 として 、4週 に 1回 投与 に
変更 し、4週 に 1回 10∼180μgを 皮下又は静脈 匹生是土全二と登工主
る。
なお、 い ずれ の場合 も貧 血症 状 の程度 、年齢等 に よ り適宜増減す るが
最高投与量 は 、 1回 180μ
gと す る。
(下線部 は今回追加 ・変更)
6
7
効 能 ・効 果
備
考
腎性貧 血
添付 文書 (案)を 別紙 として添付
本斉Jは、 ヒ トエ リス ロポエ チ ンの 165個のア ミノ酸残基 の うち、5個
のア ミノ酸残基 を変更す ることに よ り、新 たに 2箇 所 の N‐結合型糖鎖付
加部位 を導入 した遺伝子組換 え糖 タ ンパ ク質製斉Jであ り、エ リス ロポエ
ネス
チ ン受容体 を介 した造血 作用 を持続 的 に発 揮す る。今回、既 承認 「
一 処方 の製剤 *について 、小児 にお
ンジ
シ
10μ
リ
と同
ラ
プ注射液
」他
gプ
ける腎性貧 血 に対す る用法 ・用量 の追加 を 目的 として 申請 した もので
ある。
*:「 ネスプ注射液 5μ
gプ ラシリンジ」は追加斉J型
添付文書 (案)
持続型赤 血 球造 血 刺激 因子製斉J
生物 由来製 品
劇薬
処方せ ん医薬 品 :注 意 ― 医師等 の処方せ ん に よ り使 用す るこ と
日本標 準商 品分類番 号
873999
101tE
2011E
承認 番 号
楽価収載
販 売 開始
2 0 0 1 年5 月
国 際誕 生
60jl[
承認 番 号
薬価 収 載
販 売 開始
2 0 0 1 年5 月
国際誕 生
承認 番 号
薬価収載
販売開始
０
０
120ps77Yu>Y
*771e:fin
180Fg72ru>i,
５
国 際誕 生
*77a*nr
月
１ ¨
*77tE:fiil 5r'garru>J,
ンジ
な フP①
注射波1 0μ
gプラシリ
ンジ
棘 フ魅注射波1 5μ
gプラシリ
P①
ンジ
な フ 注射波20μgプラシリ
P①
ンジ
な フ 注射演30μgプラシリ
ンジ
ネスプ①
注射波40μgプラシリ
P①
ンジ
継 フ 注射波60μgプラシリ
NESPOINJECT10N PLAST:C SYRINGE
ダルベ ポエチ ン ア ル ファ ( 遺伝子組換 え) 製 剤
【
禁忌】(次の患者には投与 しないこと)
本剤 の成分又 はエ リス ロポエ チ ン製剤 に過敏症 の 患者
組成 ・性状】
【
ン
に 、それ ぞ れ 下記 の 成 分 を含 有 す る
ン シ
匡 分 名
販売名
・分 量
ネ スプ注射液 5μg
プラシ リンジ
pH
添加物
有i 成分
浸透 圧
比
性状
5μ g
ネ ス プ注射 液 1 0 μg
プ ラシ リンジ
ネ ス ブ注射 液 1 5 μg
プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 20μ g
プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 3 0 μ g
プ ラシ リンジ
ネスプ注射液 4 0 μg
プラシ リンジ
ネ スプ注射液 6 0 μ g
プラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 2 0 μg
プラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 8 0 μ
g
プラシ リンジ
本 剤 の 有 効 成 分 ダル ベ
10μ g
15μ g
ダル ベ
ポエ チ ン
アル フ ァ
子維
(21_伝
換 え)
20μ g
30μ g
40μ g
ポ リンル ベ ー ト
L―
メチオ ニ ン
リン酸 二水素ナ
等 張化剤
p H 調 節剤
ウム
0 025mg
0 075mg
l 19mg
6064
約 1
本 品 は無 任
(生理 食 澄 明 の液 て
塩液対
ある。
上ヒ)
60μ g
120μ g
180μ g
ン
ア ル フ ァ
は 、 チ ャイ ニ ー ズ ハ ム ス ター
で
【
効能又は効果】
腎性貧 血
【
用法及び用量】
く血液透析患者>
・初回用量
成人 :通 常、成人にはダルベ ポエチ ン ア ル ファ (遺伝子
組換 え)と して、週 1回 20μ
gを 静脈内投与す る。
小児 :通 常、小児にはダルベ ポエチ ン ア ル ファ (遺伝子
組換 え)と して、週 1回 033μノkg(最 高 20μ
g)を
静脈内投与す る。
CONF:DEN丁
lAL
ロエ リス ロポエチン 〔エポエチン ア ルフア (遺伝子組換
え)、 エポ エチン ベ ー タ (遺伝子組換え)等 〕製剤 か
らの切替え初 回用量
成人 :通常、成人にはダルベ ポエチ ン ア ルフ ァ (遺伝子
組換 え)と して、週 1回 15∼60μ
gを 静脈内投与す
る。
く用法及び用量に関連する使用上の注意)
貧血改善効果の 目標値は学会のガイ ドライン等、最新の情
報を参考 にすること。
1.小児の初回用量 1)
・維持用量
成人 :貧血改善効果 が得 られた ら、通常、成人にはダルベ
ポエチン ア ル ファ (遺伝子組換え)と して、週 1
回 15∼60μ
gを 静脈 内投与す る。週 1回 投与で貧血
改善が維持 され てい る場合 には、そ の時点での 1
回の投与量 の 2倍 量を開始用量 として、2週 に 1回
投与に変更 し、2週 に 1回 30∼120μ
gを 静脈内投与
す ることができる。
小児 :貧血改善効果 が得 られた ら、通常、小児にはダルベ
ポエチン ア ルファ (遺伝子組換 え)と して、週 1
回 5∼60μ
gを 静脈 内投与す る。週 1回 投与 で貧血
改善が維持 され てい る場合 には、そ の時点での 1
回の投与量の 2倍 量を開始用量 として、2週 に 1回
投与に変更 し、2週 に 1回 10∼120μ
gを 静脈内投与
す ることができる。
く血液透析患者 >
通常、小児 には下表 を参考 に、 ダル ベ ポエ チ ン ア ル
フ ァ (遺伝子組換 え)と して、週 1回 5∼20μ
gを 静脈
内投与す る。
本剤投与量
体重
30kg未 満
30kg以 上 40kg未 満
40kg以 上 60kg未 満
60kg以
上
く腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者>
通常、小児 には下表 を参考 に、ダル ベ ポエ チン ア ル
フ ァ ( 遺伝子組換 え) と して、2 週 に 1 回 5 ∼3 0 口
gを皮
なお、いずれの場合 も貧血症状 の程度、年齢等 により適
宜増減す るが、最高投与量は、1回 180μ
gと す る。
ド又
又 は
は静脈
静 〃R 内
内投
く腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者>
・初回用量
成人 :通 常、成人にはダルベ ポエチ ン ア ル ファ (遺伝子
組換 え)と して、2週 に 1回 30μ
gを 皮下又は静脈
内投与す る。
小児 :通 常、小児にはダルベ ポエチ ン ア ル ファ (遺伝子
組 換 え)と して 、2週 に 1回 0 5μ
g7kg(最 高
30μ
g)を 皮 下又 は静脈内投与す る。
与 す る
本剤投与量
体重
20kg未 満
20kg以 上 30kg未 満
30kg以 上 40kg未 満
40kg以 上 60kg未 満
60kg以 上
1511Я
2.切替え初回用量
下表を参考に、切替 え前のエ リスロポエチ ン製剤投与量
か ら本剤 の投与量及び投与頻度 を決定 し、切 り替 えるこ
・エ リス ロポ エチン 〔エポ エチン ア ルファ (遺伝子組換
え)、 エポ エチ ン ペ ー タ (遺伝子組換 え)等 〕製剤
か らの切替え初回用量
成人 :通常、成人にはダルベ ポエチ ン ア ル ファ (遺伝子
と。
なお、小児 に対 して 1回 3μ
ノkgを 超 えて投与す る場合、
慎重 に投与す ること (小児 に対 して 1回 3μg/kgを超 え
る使用経験はない)。
(1)エ リス ロポエチン製剤が週 2回 あるいは週 3回 投
与 されている患者
切替 え前 1週 間のエ リスロポエチン製斉J投与量を合
計 し、下表 を参考に本剤の初回用 量を決定 し、週 1
回か ら投与を開始す る。
(2)エ リス ロポエチン製剤が週 1回 あるいは 2週 に 1
組換 え)と して、2週 に 1回 30∼120μ
gを 皮下又は
静脈 内投与す る。
小児 :通 常、小児にはダルベ ポエチン ア ル ファ (遺伝子
組換 え)と して、2週 に 1回 10∼60μ
gを 皮下又は
静脈内投与す る。
・維持用量
成人 :貧血改善効果 が得 られた ら、通常、成人にはグルベ
ポエ チ ン ア ル ファ (遺伝子組換 え)と して、2週
回投与 されている患者
切替 え前 2週 間のエ リスロポエチン製剤投与量を合
計 し、下表 を参考 に本剤 の初回用 量を決定 し、2週
に 1回か ら投与を開始す る。
に 1回 30∼120μ
gを 皮下又は静脈内投与す る。2週
に 1回 投与 で貧血改善が維持 され てい る場合 には、
その時点での 1回 の投与量の 2倍 量を開始用量 と
して 、4週 に 1回 投与に変更 し、4週 に 1回 60∼
180μ
gを 皮下又 は静脈内投与す ることができる。
小児 :貧 血改善効果 が得 られた ら、通常、小児 にはダルベ
ポエチン ア ル ファ (遺伝子組換 え)と して、2週
に 1回 5∼120μ
gを 皮下又は静脈内投与する。2週
に 1回 投与 で貧 血改善 が維持 され ている場合には、
その時点での 1回 の投与量 の 2倍 量を開始用量 と
して、4週 に 1回 投与に変更 し、4週 に 1回 10∼
180μ
gを 皮下又は静脈内投与す ることができる。
本剤 投与量
切替 え前 1 週 間あるいは 2 週 間
のエ リス ロポエ チ ン製剤投与量
成人
小児
4.500「」
201tg
20us
6,000Π」
30μg
30us
9.000]」
40μg
40μg
12.000「U
60μg
60Llg
の合 計 ( 小児 は切 替 え前 2 週
間)
3,0001U未
満
3.000R」
なお、いずれ の場合 も貧血症状 の程度、年齢等 によ り適
宜増減す るが、最高投与量は、1回 180μ
gと する。
1 5Llq
3.投与量調整
投与初期 にヘ モ グ ロビン濃度あるいはヘ マ トク リッ ト値
に適度な上昇がみ られなかった場合や 、維持投与期にヘ
モグロビン濃度 あるいはヘマ トクリッ ト値が 2週 連続 し
CONF:DEN丁
lAL
-2
て 目標範囲か ら逸脱 した場合な ど、用量調整が必要な場
合 には、下表を参考に投与量を増減す ること。 なお、増
量す る場合には原則 として 1段 階ず つ行 うこと。
また、小児 に対 して 1回 3μ
gなgを 超 えて投与す る場合、
慎重に投与す ること (小児に対 して 1回 3μ
g/kgを超 え
る使用経験はない)。
成人 (皮下投与時)の 投与量調整表
段階
本剤 投与量
l
15●g
60μg
90μg
120L2
180μg
成人 ( 静脈 内投与時) 及 び小児 ( 皮下又 は静脈 内投与
時) の 投与量調整表
本剤投与量
段階
1
1 01t g
2
I5ue
3
20μg
4
5
6
7
60,g
8
20uQ
11
401tg
601tg
4.投与間隔変更時
(1)本剤 の投与間隔を変更す る際には、投与間隔を延長す
る前のヘモ グ ロビン濃度あるいはヘ マ トク リッ ト値 の
推移 を 十分に観察 し、同一 の投与量でヘモ グ ロビン濃
度 あるい はヘ マ トク リッ ト値 が安定 した推移 を示 して
い ることを確認 した上で、週 1回 か ら 2週 に 1回 ある
いは 2週 に 1回 か ら 4週 に 1回 に変更す ること。変更
後 にはヘ モ グロビン濃度あるい はヘ マ トク リッ ト値 の
推移 を確認 し、適宜調整 を行 うこと。
(2)1回 あた り 180μ
gを 投与 して もヘモ グ ロビン濃度ある
いはヘマ トク リッ ト値が 目標範囲に達 しない場合 には、
投与量を 12と し、投与頻度を 2週 に 1回 か ら週 1回
あるいは 4週 に 1回か ら2週 に 1回 に変更す ること。
使用上の注意】
【
1慎 重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
(1)心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者 、又はそ の既往歴
を有 し血栓塞栓症 を起 こすおそれのある患者 [エリス
ロポエチン製剤 において血液粘棚度 が上 昇す るとの報
告があ り、血栓塞栓症 を増悪 あるい は誘発す るおそれ
があるので観察を十分に行 うこと]
2)高 血圧症の患者 [本剤投与によ り血圧上昇を認める場
合 があ り、また、高血圧性脳症があ らわれ るおそれが
あるので観察を十分に行 うこと]
(3)薬物過敏症の既往歴のある患者
(4)アレル ギー素因のある患者
CONFIDEN丁
:AL
2.重要な基本的注意
(1)本剤 の投与は貧血症 に伴 う日常生活活動 の支障が認 め
られ る腎性貧血患者 に限定す ること。なお、投与初期
にお ける投与対象は、血液透析患者ではヘ モ グ ロビン
濃度 で 10ydL(ヘ マ トク リッ ト値 で 30%)未 満 を目
l液透析患者、腹
安 とし、活動性 の高 い比較的若年 の前
膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者ではヘ モ グロビ
ン濃度で 11ゴ
dL(ヘ マ トク リッ ト値 で 33%)未 満 を
目安 とす る。
(2)本斉Jの投与に際 しては、腎性貧 血であることを確認 し
他 の貧血症 (失血性貧血、汎血球減少症等)に は投与
しないこと。
(3)ショック等の反応 を予測す るため十分な問診 をす る こ
と。投与に際 しては、必ず シ ョック等 に対す る救急処
置 の とれ る準備 を してお くこと。 また、投与開始か ら
投与終了後 まで、患者 を安静な状態 に保たせ、十分な
観察 を行 うこと。特に、投与開始直後は注意深 く観察
す ること。 なお、投与開始時あるいは休薬後 の初回投
与時には、本剤 の少量を静脈 内あるいは皮 内に注入 し、
異常反応 の発現 しない ことを確認後、全量を投与す る
ことが望ま しい。
(4)腎性貧 前Lの治療 にお けるヘモ グ ロビン濃度 に関連 して、
以下の臨床試験成績が報告 されている。本剤投与中は
ヘ モ グ ロビン濃度あるいはヘマ トク リッ ト値 を定期的
に観察 し、学会 のガイ ドライ ン等、最新 の情報 を参考
L液透析患者 において
に して、必要以上の造血作用 (前
はヘ モ グ ロビン濃度で 12ydL超 あるいはヘ マ トク リ
ッ ト値で 36%超 を日安 とす る)が あらわれないよ うに
十分注意す ること。
1)心不全や虚血性心疾患 を合併す る血液透析患者 にお
いて、 目標 ヘモ グロビン濃度 を 14g/dL(ヘマ トク リ
ッ ト値 42%)に 維持 した群では、 10g/dL(ヘマ トク
リッ ト値 30%)前 後に維持 した群 に比べ て死亡率が
高い傾 向が示 された との報告がある a。
2)保 存期慢性腎臓病患者 における腎性貧血に対す る赤
血球造血 刺激因子製剤 による治療 について 、 日標 ヘ
モ グ ロ ビン濃度 を 135g/dLに設 定 した患 者 では、
H3gだ Lに 設定 した患者 に比較 して、有意に死 亡及
び心血管系障害 の発現頻度 が高い ことが示 された と
の報告がある 3t
3)2型 糖尿病 で腎性貧lLを合併 している保存期慢性 腎
臓 病 患 者 に お い て 、 日標 ヘ モ グ ロ ビ ン 濃 度 を
1 3 0 g / d L に設定 して赤血球造血刺激因子製剤が投与
された患者 とプ ラセボが投与 された患者 ( ヘモ グ ロ
ビン濃度が 9 0 g d L を
下回 つた場合 に赤血球造血刺激
因子製剤 を投与) を 比較 した ところ、赤血球造血刺
激因子製剤群ではプラセボ群 に比較 して有意に脳卒
中の発現頻度が高い ことが示 された との報告 がある
0)。
(5)本剤投与開始時及び用量変更時には、ヘモ グ ロビン濃
度 あるいはヘマ トク リッ ト値 が 目標範囲に到達 し、安
定す るまでは週 1回 から 2週 に 1回程度ヘモグロビン
濃度 あるいはヘ マ トク リッ ト値 を確認す ること。必要
以上の造 血作用 を認 めた場合は、休薬等の適切な処置
を とること。
(6)本剤投与により血圧上昇 を認 める場合があ り、また、
高血圧性脳症 が報告 されてい るので、血圧 、ヘモ グ ロ
ビン濃度、ヘ マ トク リッ ト値等 の推移 に十分注意 しな
が ら投与す ること。特 に、ヘモ グ ロビン濃度、ヘ マ ト
ク リッ ト値 は徐 々に上昇 させ るよ う注意す ること。 ま
た、本剤 は持続型製剤 であ り、エ リスロポエ チン製剤
と比較 して造 in作用が長時間持続す る。臨床試験 にお
いて投与中止後 もヘモ グ ロビン濃度 あるいはヘマ トク
リッ ト値 の低下に時間を要す る症例が認 め られている
ことか ら、ヘモ グ ロビン濃度あるいはヘ マ トクリッ ト
値 が回復す るまで観察を十分に行 うこと。
(7)本剤投与によ り抗 エ リスロポエ チン抗体産生を伴 う赤
の使用中に
芽球瘍があ らわれ ることがあるので、本斉」
貧 血の改善 がない、あるいは悪化す る場合等は同疾患
を疑 い、赤芽球瘍 と診断 された場合 には本剤 の投与を
中 止す ること。また、エ リスロポエチ ン製斉Jへの切替
えは避 け、適切な処置を行 うこと。
(8)本剤投与により高カ リウム 血症 を認 める場合 があるの
で、食事管理を適切 に行 うこと。
(9)本剤 の効果発現には鉄 の存在 が重要であ り、鉄欠乏時
には鉄剤の投与を行 うこと。
(lo)血液透析患者 においては、本剤投与によ リシャン トの
閉塞や血液透析装置内の残血 を認 める場合 があるので、
シ ャン トや血液透析装置内の血流量には十分注意す る
こと。 この ような場合 にはシャン トの再造設、抗凝固
剤 の増量等 の適切 な処置 をとること。
(11)保存期慢性腎臓病患者 に対 し本剤 を用いる場合には次
の事項 を考慮すること。
1)保 存期1曼
性腎臓病患者 においては水分の調節 が困難
であるので、水分 量 と電解質 の収支及び腎機能 並び
に血圧等の観察を十分行 うこと。
2)慢 性腎臓病 の進展 に伴い、本剤の貧 血改善効果が減
弱す る可能性 があるので、本剤投与中は血清 クレア
チニ ン濃度や ク レアチ ニ ンク リアランス等 の経過 を
適宜観察 し、増量 あるいは投与 中止等 の適切 な処置
をとること。
(2)そ の他の副作用
下記 の よ うな副作用があ らわれ ることが あるので、観察を
十分に行 い、異常が認 め られた場合 には減量 ・休薬等 の適
切な処置を行 うこと。
副作用頻度(%)
1%以 上
循環器
血l■
上昇
不整脈
0 5 % 未 満又は頻度不
明
透析 時低 血圧 、動
悸 、狭 心症 ・心筋虚
血 、閉塞性動脈硬化
症
嘆痒症、発疹
GTP L昇 、
肝機 能 異 常 、A l Pγ―
上昇
AST(GOT)L昇
皮 膚
肝
05∼ 1%未 満
臓
、
A L T ( G P T ) 上 昇、
胆嚢 ポ リー プ
貯蔵鉄減少、血清カ
リウム上昇 、 血中 リ
ン上昇、尿酸 上 昇、
食欲減退、二次性副
甲状腺機能尤進症
代 謝
3.副 作用
(成人〉
国内臨床試験 において、1,462例中 471例 (322%)に
副作用 (臨床検査値異常を含む)が 認 め られた。主な
副作用は血圧上昇 248例 (170%)、 シャン ト血栓 ・
閉塞 44例 (30%)、 頭痛 28例 (19%)、 倦怠感 20
例 (14%)で あった。
ネ スプ注射液承認時〕
〔
(小児〉
国内臨床試験にお いて、31例 に副作用 (臨床検査値異
常を含む)は 認 められなかった。
小児用法追加承認時〕
〔
血
液
好酸球増多
腎臓 ・
泌尿器
腎 機 能 の 低 下 lL尿
( B t l N 、ク レア チ
ニ ンの_ ヒ
昇等)
嘔気 ・嘔吐、腹痛 、
胃炎、十 二指腸炎
消1器
感覚器
貢痛 、 倦 魚 感
(1)重 大な副作用
1)脳榎塞 (0.9%)脳
梗塞があらわれ ることがあるの
で、観察を十分に行 い異常 が認 められた場合には、投
与を中止す るなど適切な処置を行 うこと。
2)脳出血 (0.1%) 脳 出 血
lがあ らわれ ることがあるの
で、観察を十分に行 い異常が認 められた場合には、投
与を中止す るな ど適切な処置を行 うこと。
GTP
3)肝機能障害、黄疸 (0.1%)ALT(GPT)、
γ―
の上昇等を伴 う肝機能障害、黄疸があ らわれ ることが
あるので、観察を十分 に行い異常が認 められた場合に
は、投与を中止す るな ど適切な処置を行 うこと。
4)高血圧性脳症 (頻度不明) 高 血圧性脳症があ らわ
れ ることがあるので、血圧 等の推移に十分注意 しなが
ら投与すること。
5)ショ ック 、 ア ナ フ イ ラキ シ ー (頻 度 不 明 )
1
シ ョック、アナ フ ィラキシー (華麻疹、呼吸困難、 「
唇浮腫、咽頭浮腫等)を 起 こす ことがあるので、観察
を 十分に行 い異常が認 め られた場合には、投与を中 止
し、適切な処置を行 うこと。
6)赤芽球瘍 (頻度不明) 抗 エ リス ロポエ チ ン抗 体産
生 を伴 う赤芽球瘍 があ らわれ ることがあるので、そ
の場合は投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
7)心筋梗塞 、肺榎塞 (頻度不明) 心 筋梗塞、肺梗塞
があ らわれ ることがあるので、観察を十分に行 い異常
が認 められた場合には、投与を中止す るな ど適切 な処
置 を行 うこと。
めまい、感 音性 難聴
硝子体出血、結膜炎
眼
その他
血小板 減少 、 向血球
増 多 、 リン パ 球 減
少、自血球減少
シ ャ ン ト血
栓 ・閉 塞 、
LDH上 昇
透 析 回 路 内残 血 、胸
部 不快 感 、 シ ャ ン ト
部 疼 痛 、 止血 不 良 、
糖尿病性壊疸 、発
熱、筋骨格痛 、熱
感 ・ほて り感 *
*頻 度不明
4.高 齢者へ の投与
本斉Jの投与に際 しては血圧及びヘ モ グ ロビン濃度 ある
いはヘ マ トク リッ ト値等 を頻回に測定 し、投与量又は
投与回数 を適宜調節す ること [一般 に高齢者では生理
機能が低下 してお り、また高血圧症等 の循環器系疾患
を合併す ることが多 い]。
5.妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊婦又 は妊娠 してい る可能性のある婦人には投与 しな
い ことが望ま しいが、やむを得ず投与す る場合には治
療上 の有益性が危険性 を上回ると判断 され る場合のみ
投与す ること [妊娠 中の投与に関す る安全性 は確 立 し
ていない。 また、動物実験 (ラッ ト及び ウサギ)で 胎
児 ・出生児の発育 の遅延が報告 されている]。
(2)授乳 中の患者 には投与 しない ことが望ま しいが、やむ
を得ず投与す る場合は授乳 を避 けさせ ること [授乳中
の投 与に関す る安全性 は確立 してい ない。また、動物
実験 (ラッ ト)で 孝L汁中への移行 が報告 されてい る]。
6.小 児等への投与
低出生体重児、新生児 、乳児、2歳 未満 の幼児 に対す
る安全性は確 立 していない (使用経験 がない)。
フ.適用上の注意
与時 :本剤 を投与す る場合は他剤 との混注を行 わな
(1)投
い こと。
剤 を使用す る際は、チ ップキャップを外 し、必要に
(2)本
応 じて適 当な注射針等を取 り付け投与す ること。
用後 の残液は確実に廃棄す ること。
(3)使
CONF:DEN丁
lAL
-4-
﹂０
崚り
一 :OF″ ("9,
- 2噛
lB・
10)
一 `噛
(E10)
+ 611′ glによ
0'
Hコー 90′ g(FiO)・
-12● ′grFll)●
… ,30′口“ヨ●・
ラメータ
被験 者 数
【
薬物動態】
1.成 人
(1)単 回投与
1)静脈内投与 10'H)
血液透析患者 に本剤 10∼180μ
gを 単回静脈内投与 した
際 の血清 中濃度 は、投与量にはぼ比例 して高 くな り、
その推移 は二相性の消失 を示 した。薬物動態パ ラメー
タは以下の とお りであ り、AUCは 投与量にはぼ比例 し
て増加 した。
脇量ω
8.そ の他の注意
ん化学療法又は放射線療法による貧血患者注)に 赤 血
(1)が
球造血刺激因子製剤 を投与す ることにより生存期間の
短縮が認 められた との報告がある 5'0。
射線療法による貧血患者 注)に 赤 血球造血刺激因子製
(2)放
剤 を投与す ることによ り、腫瘍進展又は局所再発 の リ
ス クが増加 した との報告がある 6)つ
。
(3)プラセボを投与 されたがん化学療法による貧血患者注)
に比べ て赤血球造血刺激因子製剤 の治療 を受 けた患者
で血栓塞栓症 の発現頻度が高いこ とが臨床試験にて示
された との報告 がある D。
(4)がん化学療法又は放射線療法を受 けていないがん に伴
う貧 血患者注)に 赤血球造血刺激因子製剤 を投与 した臨
床試験で、プラセボを投与 した患者 に比べ て死亡率が
高いことが示 された との報告がある 't
注)こ れ らの患者 へ の投与は、本邦では承認外である。
Cttx
AUC
●g・
hノmL)
(ng/n■)
9561
±3 1 1 3
0882
+o276
450
+55
1377
+413
9828
+2686
1521
+0866
525
+169
2472
+1049
7709
+3430
4356
+1964
465
」=42
6516
±2626
8282
+1627
11641
+4657
525
± 181
16754
+6680
平均 値 ± 標 準 偏 差
(2)反 復投与 H｀l"
励l液透析患者 に本剤 10∼60μ
gを 28週 間反復静脈内
投与 した結果 、最終投与時 の薬物動態 は初回投与時
に比 べ 変化 は認 め られ なかった。透析施行 中の 腎性
貧 血患者及び保存期慢性腎臓病患者 に本剤 10∼180μ
g
を反復静脈 内投与 した際 の lilL清
中 トラフ濃度 には顕
著な変動は認 められなかった。
腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者 に本剤 15∼
180μ
gを 反復皮 ド投与 した際の血清中 トラフ濃度には
顕著な変動は認め られなかつた。
2.小児
(1)単 回投与 141
血液透析及び腹膜透析患児 に体重別 に本剤 5∼20μ
g
を単回静脈 内投与、腹膜透析及び保存期慢性 腎臓病
患児 に体重別 に本剤 5∼20μ
gを 単回皮 下投与 した際
の血 清 中濃度推移及び薬物動態 パ ラメー タは以 ドの
とお りであった。
―O 静 脈 内投 与 ( ■
‐η
―
286
略翅 (h【ゝ
(平均"■ 4348籍
)
24
聴”
1252± 393
336
Ｌ動
Ｃ
確り
験数
被者
捧量ｍ
,749± 283
7721±
3970■L826
2682=ヒ 568
,0281L159
7o13士
176± 1333
14659± 3354
20752二L4199
7517±
2851lL 476
3184± 592
2947=ヒ623
L560
2962■
35409± 6942
'269±
13
2785± 545
2)皮下投与 lη
保 存期1 受
性 腎臓病 患者 に本斉1 2 0 ∼ 1 8 0 μ
g を 単回皮 下投
与 した際 の血 清 中濃度 は、投 与 量 にほぼ比例 して上 昇
ー
した 。 薬 物 動 態 パ ラメ タ は 以 下 の とお りで あ り、
A U C は 投与量 にほぼ比例 して増加 した。
３こ膠︶螂鵬〓お薇
爆翻 慣性臀菫麻摩書に串露皮下検与●●止消中農度推移
"鮨 日中開自υ
辞鵞
CONFIDENTIAL
120
144
168
慢 性 腎騰 病 患児 に単 回静脈 内又 は皮下 投与 後の
血 清 中濃 度 推移 (平均饉 士標準 饉差 )
2625二L914
2637± 1182
177二L074
507二L93
平均値 ±標 準偏差
被験
者数
8
192 210
時蘭(ヽ
0
96
3330■ヒ593
平均値 ±標 準偏差
1`4
72
1673± 197
くラメ
Cmax
r n ノm I 、
1704」ヒ0755
ｍｍ
* 同 一 被 験者
,407±
'985±
48
時 間 (hr)
″ｍ
3859二L1841
3454± 642
3211± 544
3258± 533
4537± 1321
4867± 100`
4702」ヒ631
投与 ( n 8 )
●
II‐機厳者
ラメー タ
AUC
(ng・hノmL)
奸
2447± 197`
AUC
rn。 ・hプmI
141 1±334
平 均 値 ±標 準 偏 差
(2)反 復投与 1)
慢性腎臓病患児に本剤 5∼180μ
gを 24週 反復静脈内
又は皮 F投 与 した際の血清 中 トラフ濃度 には顕著 な
変動は認 められなかった。
臨床成績】
【
1二 重盲検比較試験 (血液透析患者)1'
血液透析患者 121例 (本剤 61例 、エ ポエチ ン ア ルフ
ァ 60例 )を 対象に、本剤又はエ ポエチン ア ル フアを
28週 間静脈 内投与 し、同等性 を検証 した。そ の結果 、
有効性評価症例 において、本斉Jの週 1回 投与はエ ポエ チ
ン ア ル ファの週 2回 ∼3回 投与 と同等 の効果 を有す る
ことが示 された。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一
般 名 : ダ ル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ ( 遺伝 子 組 換 え )
DarbepOctin Alfa(Genctical RccombinatiOn)
本 質 :ヒ ト肝細胞由来のエ リスロポエチンの 5箇 所 のア ミノ酸
残基を変更す るように変異 させた cDNAを チャイニー ズ
ハムスター卵巣細胞に導入 し産生 させた 165個 のア ミノ
酸残基 (C800H1300鴫
子量 :18,17659)か らなる
280244Si;分
糖 タンパ ク質 (分子量 :約 36,000)
2.長期投与試験 (血液透析患者)り
血液透析患者 513例 を対象 として、本剤 を週 1回 ∼2
週に 1回 10∼120μ
gの 用量範囲で適宜増減 し長期静脈
内投与 した。そ の結果 、いずれ の投与頻度にお いて も
投与期間中のヘモ グ ロビン濃度 は 110g/dL前 後を推移
した。
取扱い上の注意】
【
1 プ ランジャー ロ ッ ドの無理な操作は しない こと。 またバ
ックス トップは、投与終了後まで外 さないこ と。
2 で きるだけ使用直前まで ピロー包装か らシ リンジを取 り
出 さないこと。
3 シ リンジ先端部 のフ ィル ム ・チ ップキ ャップが外れてい
る、またはシ リンジの破損等 の異常 が認 め られ る ときは
使用 しないこと。
3.同等性試験 (保存期慢性腎臓病患者)lη
保存期慢性腎臓病 の腎性貧血患者 100例 (本剤及びエポ
エチ ン ア ル ファ各 50例 )を 対象に、本剤又はエ ポエ
チン ア ル フ ァを 26∼28週 間皮下投 与 し、同等性 を検
証 した。その結果、有効性評価症例 にお いて、本剤 の 2
週に 1回又は 4週 に 1回 皮下投与はエ ポエチン ア ル フ
ァの週 1回又は 2週 に 1回 皮下投与 と同等の効果を有す
ることが示 された。
包装】
【
ネ スプ注射液 5 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 5 ‖
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 2 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 3 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 4 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 6 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 2 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 8 0 μ
g プ ラシ リンジ
4.長期投与試験 (保存期慢性腎臓病 患者)1め
保存期慢性腎臓病 の腎性貧 rl患者 161例を対象に、本斉J
を 2週 に 1回 又は 4週 に 1回 46∼48週 間皮 ド投与 した。
投与量は、60、90、120又 は 180μ
gで 適宜増減 した。そ
の結果 、ヘ モ グ ロビン濃度は投与開始後 上昇 し、 14週
以降は ほぼ 120g/dLで推移 した。
l
5.一般臨床試験 (腹膜透析患者)l・
を 2週 に 1回又は 4
146例を対象に
、本剤
腹膜透析患者
週に 1回 26∼28週 間皮 ド投与又は静脈 内投与 した。投
与量は、30、60、90、120又は 180μ
gで 適宜増減 した。
その結果 、ヘ モ グ ロビン濃度は投与開始後 上昇 し、 14
週以降はほぼ 12 0ydLで推移 した。
1 0 シリンジ
l o シリンジ
主要文献及び文献請求先】
【
く主要文献)
内資 料 : 小 児慢 性 腎臓 病 患者 を対象 と した本 剤 長 期 投 与
の 効果
Besarab A ct al:N Engl J Mcd 339,584(1998)
Singh A K et al:N EnglJ Med 355,2085(2006)
PfcffCr M A ct al:N Engl J Mcd 361,2019(2009)
Leyland JOnes B ct al:J Clin oncO1 23,5960(2005)
Hcllke M et al:Lancet 362,1255(2003)
Ovcrgaard J et al:J Clin Onco1 27,15s(2009)
Luksenburg H et al:FDA Brieflng Documcnt ODAC May 4
1) 社
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
6.一般臨床試験 (小児慢性腎臓病患者)。
小児慢性腎臓病患者 31例 を対象に、本剤 を 5∼180μ
g
の範囲内 で適宜調整 し、保存期慢性 腎臓病患者及 び腹
膜透析患者では 2週 に 1回 又は 4週 に 1回 、24週 間皮
ド投与又 は静脈 内投与、血液透析患者 では週 1回又は 2
週に 1回 、24週 間静脈内投与 した。その結果、ヘモ グ
ロ ビン濃 度 は投 与 開 始 後 上 昇 し、 8週 以 降 は ほ ぼ
120g/dLで推移 した。
(2004)
Smitll R E Jr ct al:J Clin Onco1 26,1040(2008)
菅 朗 ほか : 腎 と透析 6 3 , 6 2 5 ( 2 0 0 7 )
Uclmtsu T et aliJpn J Cllll Pharmacol TheF 38,331(2007)
飯野 靖 彦ほか : 腎 と透析 6 8 , 1 1 1 ( 2 0 1 0 )
社内資料 : 本剤反復投与による薬物動態の検討
社内資料 : 小 児慢性腎臓病患者 を対象 とした本剤 の単回投
与による薬物動態の検討
1 5 ) 保 利 敬 ほか : 腎 と透析 6 2 , 6 7 9 ( 2 0 0 7 )
16) Akizawa T ct ali Thcr Apher Dialll,220(2007)
1 7 ) 林 晃正 ほか: 腎と透析 6 8 , 9 3 1 ( 2 0 1 0 )
18) Akiz"wa T etal:Ther Apllcr Dia1 15,431(20H)
1 9 ) 社 内資料 : 腹 膜透析患者 を対象 とした本剤 の効果 ( 第Ⅲ
本
目)
20) 永 野伸郎ほか :腎 と透析 60,1039(2006)
21)社 内資料 :腎性貧血モデル ラッ トにお ける本剤及びエ ポエ
チン ア ル ファ単回皮下投与時の貧血改善効果
薬効薬理】
【
本剤は赤芽球系前駆細胞 に直接作用 し、造血効果 を発揮す
る 2o,21t
l.造血作用
本剤 を正常マ ウス及び ラッ トに静脈内投与 した場合、
エ ポエ チン ア ル フ ァと比較 して よ り持続的な赤血球
造血作用 (ヘモ グ ロビン濃度及 び網赤血球数の増加)
が認 め られた。 また、腎性貧血 モデル ラッ トにおいて、
本剤 の静脈 内及び皮下投与によ り顕著な貧血改善が認
め られた。部分腎摘 ラッ トにお いて、本剤 は、エ ポエ
チ ン ア ルフ ァより少 ない投与頻度 で同等 の貧 血改善
効果 を示 した。
〈文献請求先 ・製品情報お問い合わせ先〉
主要文献に記載 の社内資料 につ きま しても下記にご請求 くだ さい。
協和発酵 キ リン株式会社 く す り相談室
〒100-8185 東京都千代田区大手町 卜6-1
電話 03(3282)0069 フ リー ダイヤル 0120-850150
FAX 03(3282)0102
受付時間 9 ЮO ∼1 7 3 0 ( 上。日 ・祝 日を除 く)
2.作用機序
本剤 は、エ リス ロポエ チン受容体に結合 し、 ヒ ト骨髄
造血前駆細胞 に対 して後期 赤芽球 系前駆細胞 (CFU‐
E)出 来の コロニ
E)及 び前期赤芽球系前駆細胞 (BFU―
ー形成 を濃度依存的に促進 させた (″ν
′
")。
製造販売元
協 和 発 酵 キ リ ン株 式 会 社
東京都 千代 田区大手町 1-6-1
CONFIDEN丁
IAL
-6-
様式 3
(報道発表用)
1
つ“
3
4
販 売名
一
般名
申請者名
成分 ・含 量
ソ リリス点滴静注 300mg
エ ク リズマブ (遺伝子組換 え)
ア レクシオ ン フ ァー マ合 同会社
1バ イアル (30mL)中 にエ ク リズマ ブ (遺伝子組換 え)を 300mg
含有す る注射剤
5
用法 ・用 量
発 作性夜 間ヘ モ グ ロビン尿症 にお ける溶 血 抑制
通常 、成人 には 、エ ク リズマ ブ (遺伝子組換 え)と して 、1回 600mg
か ら投与 を開始す る。初 回投与後 、週 1回 の間隔 で初 回投与 を含
め合計 4回 点滴静注 し、そ の 1週 間後 (初回投与 か ら 4週 間後)
か ら 1回 900mgを 2週 に 1回 の 間隔 で点滴静注す る。
非典型溶 血性尿毒症症候群 にお け る血栓性微小血管障害 の抑制
通常、 エ ク リズマ ブ (遺伝子組換 え)と して 、下記 の用法 ・用量
で点滴静注す る。
年齢又は
導入期
維持期
体重
18歳 以上
1回 900mgを
週 1回
で計 4回
初 回投 与 4週 間後 か ら 1
回 1200mgを2週 に 1回
18歳 未満
40kg以上
30kg以 上
Jコ 900mgを 週 1回 狙
基型ヨ生¨
ら1
で計 4回
回 1 2 0 0 m g を2 週 に 1 回
1回 600mgを 週 1回
初回投与 2週 間後 か ら 1
40kg月にお
寄 で 計 2回
回 9 0 0 m g を2 週 に 1 回
20kg以上
1回 600mgを 週 1回
初回投 与 2週 間後 か ら 1
30kg未 満
で 計 2回
回 600mgを 2週 に 1回
10蹂 以 上
1回 600mgを 週 1回
初 回投 与 1週 間後 か ら 1
20kg未 満
で計 1回
回 300mgを 2週 に 1回
5kg 以 上
1回 300mgを週 1回
初 回投 与 1週 間後 か ら 1
10kg未 満
で計 1回
回 3 0 0 m 査を 3 週 に 1 回
(下線部 は今 回追加 )
6
効能 。効果
発作性夜 間ヘ モ グ ロビン尿症 にお ける溶血 抑制
非典 型溶血性尿 毒症症候群 にお ける血 栓性微小血管障害の抑制
(下線部 は今回追加 )
7
備考
本剤 は平成 22年 4月 16日 に 「
発作性夜間ヘモ グロビン尿症にお
ける溶 血抑制」 を効能 。効果 として医薬品製造販売承認 を取得 し
た。今回は新効能及び新用量の 「
医薬 品製造販売承認事項一部変
更承認 申請」である。
●
●
︵ ″
*2013年
X X 月 改訂 0 腕
2 ∝0 年 5 月改訂 傷診 腕
貯法 :遮光し、凍結を避け、2∼8℃で
保存すること。
使用期限 :蒙
暖箋全2年 6ヵ月 の箱に
表示の期限内に使用すること)
D注 意 一 因師の処方せんにより使
用すること
抗補体 C5)モ ノクローナル抗体製剤
物 由螂
、劇熱 処り瀾うし醜
ソリリス③点滴静注 300mg
Luレ Ш硼わ(Galct劇
鰤 陥面→
エ ク リズマブ (遺伝子組換 え)点 滴静注製剤
L/バンクとワーキングセノ
″ ヾンクの調製及び保存時、並びに細胞培養時の培地成分 として米国産 ウシ由来成分 (血清
本剤は、マスターセノ
アルブ ミカ を用いて製造 されたものである。ウシ成分を製造工程に使用 してお り、本剤 による伝達1螢鶴制畑歯症 (TSE)伝 播σ)理論的 リ
スクを完全には否定 し得ないので、疾病 の治療上の必要性を十分に検討の上、本剤を投与す ること。 (「重要な基本的注意」の項参Ю
【
尉
目
予
】
1日
の投与により、髄膜炎菌感染症を発症することがあ り、海タト
1 本 斉」
ロ
'口
ヒ
'ロ
リ
ll】
【
‖
閣
では死亡例も認 められている。本剤の投 与に際 しては、髄膜炎菌
…
感染症の初期徴候 (発熱、頭痛、1賠 1願直等)に 注意 して観察を
非典型溶血性尿毒症症候群における¨
グロビン尿症における溶血抑制
血¨
I、
1分 に行い、翻 莫炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察 し、
の投与等の適切な処置 を行 うこと。なお、髄膜炎菌感染症
抗菌斉」
0州 ぼ効果に関連する使用上の浄
は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に ￨―
う
】こ措置 で
の
きる医療施設及び医師 もとで、あるいは髄膜炎菌感染症 の診断
1 本 剤は補体 CSの 開裂を阻害 し、終末補体複合体 Cカ ー
9の 生成
及び治療が可能な医療施設 との連携下で投与することし また、髄
を抑制すると考えられ るため、髄膜炎菌をはじめとする大膜形
膜炎菌感染症 の リスクについて患者に説明 し、当該感染症 の初期
成細菌に よる感染症 を発症 しやす くなる可能性があることか
劫
徴候を確実に理解 させ、髄膜炎菌感染症に関連する副作用が発現
ら、本剤の有効性及び安剣■を十分に理解 した上で、本剤投与
した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること￨.
の是非を慎重に検討 し、適切な対象雪者に対 し投与を開始する
こと (【
臨閑就績】の項参照)。また、特に小児への本剤投与に
際しては、肺炎球菌、インフルエンザ菌 b型 に対するワクチン
(「
重大な副作用Jの 項参照)
2本 剤は、発作性夜間ヘモ グロビン尿症、あるしヽま非典型溶血 臥
毒症症候群に 1分 な矢1職を持つ医師の もとで、治療 上の有益陛が
の接種状況を確認 し、未接種の場合にはそれぞれのワクチンの
危1食性を上まわると判断 される場合にのみ投与すること,.また、
接種を検討すること。
発作牲夜間ベモグロビン尿症における/JllFl
本剤投与開始に先 立ら、本剤は疾病 を完治 させ る薬剤ではないこ
1フ ローサイ トメ トリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモ
とを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説
￨ グ ロビン尿症 と確定診断された患者に投与を開始すること。
明 し、同意を得てか ら投与すること。
12本 剤を投与開始す る際には、溶血 のため赤血球輸血が必要 と考
の腑 こは槻肖t屁、
禁忌】(2知
いこと)
【
1個 嘆炎菌感染症に罹患 している患者 [症状を悪化させるおそれが
1バ イアル (ストッパー付)30mL中
有効成分
エクリズマブ鱒 伝子組換え)300111g
添加物
塩化ナ トリウム
263 1 1ng
リン酸二水素ナ トリウム
138 mg
リン酸∵水素ナ トリウム
ポ リソルベー ト80
53 41ng
pH
p H 6 8 ∼7 2
の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効
1 果 は確認 されていなし、
14本 剤 の急麟 血発作に対す る改善効果は確認 されていない。
ロー ンが増加するため、本剤 を
15本 剤投与によりPNH赤 血球ク
止 した場合 に重篤な血管内溶血が認 められ るおそれがある
1 中
【
誠 ・
団
無色澄明な液
と。
13本 剤による血い
ある。]
2本 剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
性状
￨ え られ、今後 も輸血 の継続 が見込まれ る患者 を対象 とす るこ
￨
とから、本剤 の有効性及び安全性を十分に理解 した上で、本
￨ こ
1 剤 投与の是非を慎重に検討 し、適切な対象患者に対 し投与を開
1 始 すること。
66 mg
]ヒ
約 1(日局生理食塩液により希釈後 6可 rd))
理
(生 `導猛液タルLl
マスターセルバンクとワー キングセルバ ンクの保存時の培地成分
としてニュー ジー ラン ド産 ウシ胎仔血清、並びにマスターセノ
L/バン
開
″ ヾンクの調製及び保存時、並びに細胞培養時の
クとワーキングセノ
培地成分 として米国産 ウシ由来成分 α鰤青アルブ ミン)及 びオース
【
服 ・
刷
発作牲夜間ベモ グロビン尿症における溶血抑制
え)と してヽ1回 600mg
通常、成人には、エクリズマブ ー
トラリア又はニュー ジー ラン ド産 ヒツジ由来 コレステ ロール を用
から投与を開始する。初回投与後、週 1回の間隔で初回投与を含
め合計 4回 ′
輛筒静注し、その 1週 間後 (初回投与から4週 間後)
いて製造 されたものである。
から1回 90011agを
2週 に 1回の間隔で点滴静注する。
裂を阻害 し、
終末補体複合体 C5b9の 生成を抑制すると考えら
れる。特に奏膜形成細菌 縦鹸炎菌、肺炎球菌、イ ンフルエン
非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制
通常、エ クリズマブ (遺伝子組換え)と して、下記 の用法 ・用量で
ザ菌等)に よる感染症に罹患 しやす くなる可能性がある。]
点滴静注する。
-
測
醐
18刺 姓
1回 90Clmgを 週
初回投与 4週 間後か ら 1
1回 で計 4回
回 1200mgを 2週 に 1回
1回 90Clmgを 週
初回投与 4週 間後 か ら 1
1回 で計 4回
回 12∽mgを 2週 に 1回
1回 60Clmgを週
初回投与 2週 間後か ら 1
1回 で計 2回
回 ∞馳ngを 2週 に 1回
1回 6∽h貫 を週
初回投与 2週 間後か ら 1
1回 で計 2回
回 60Klmgを 2週 に 1回
1回 60Clmgを週
初回投与 1週 間後か ら 1
18赫
40kg趾
30h趾
40h
裁
20L趾
30L
麺
10h姓
20L
麺
1回 で計 1回
回 30Clmgを 2週 に 1回
5kg以 上 mヒ
1回 30Clmgを 週
わ亜ヨ基型チ_1__週
間後から 1
麺
1回 で計 1回
回 30Qngを 3週 に 1回
2■ 即 日 M喘 撻 菫
(1)本 剤 の製造工程において使用 されている米国産の ウシ血清ア
ルブ ミンは、健康な米国産を含む ウシか ら採取 されたものを用
いて製造 されたものであ り、欧州の公的機関である欧州薬局方
委員会の評価に適合することが証明されている。また、ウシ血
清アルブ ミンヒ輔 することによる伝達 鉤
症 綱駆l
伝播 の理論的な リスク評価を行 い、一定の安全性を確保す る目
安に達 していることを確認 している。―
の投与に
鋼
より、
ヒトに伝鋼したとの報告はない
0が
が 、理哺的リスクI奏熟釘こ否定し得ないため、治療上の戦
=関 する対策とと
十州 =検 討した上で、その目をその他の―
もに膝
十チ旧鵬片すること。
(2)発 作 性夜間ヘモ グロビン尿症にお立≧
ては、本剤投与により
ー
P■lH赤 血球クロ ンが増加するため、本剤 を中止 した場合に
重篤な血管内溶血が認められるおそれがある。本剤 の投与を中
止 した患者に対 しては、最低 8週 間、血管内溶血及びそれに付
随する臨床症状の変化を注意深 く観察 し、
必要同芯じて適切な
￨く
用法・
用量に関踵する使用上の注意〉
処置を行 うこと。
￨
蛹
1本 剤を投与する際には、 日局生理食塩液、 日局ブ ドウ糖注射液
r_3)非典型溶血性尿毒症症候群においては、本剤投与 開始後 は血
小板数等を定期的にモニ タリングし、改善傾向力潔 められない
場合 は、本剤 の投与継続の要合を検討すること。生お、本剤を
(5%)又 は 日局 リングル液を用いて 5mg/mLに 希釈すること。
中止 した場合に重度の血栓肋
適用上の注意」の項参照)
(「
があるため、本剤の投与中止後、最低 12週 間山患者の状態を
2.本剤1潤虫立 した点滴ラインより、希釈 した液を 18歳 以上では 25
∼45分 、18歳 未満では 1∼4時 間力ヽすて点商静注するが、患者の
年齢、体重に応 じて適宜調整すること。
発作性夜間ベモ グロビン尿症における溶血抑制
るため、投与間隔を遵守すること。
の低
2本 剤投与開始 2週 までに血清中乳調 呪水素酵素 lLDH)活 l■
下が認められない場合には、本剤 の投与継続の要否を検討するこ
と。
における国 日留膨l血 管障害の抑制
1 血 漿交換により本剤の一部が除去 され ること、
新鮮凍結血漿内に
は補体 C5が 含まれることから、本剤投与中に血漿交換又は新鮮
凍結血漿輸注を施行する必要がある場合は、血漿交換の施行後又
は新鮮凍結血漿輸注の施行前に、下表を参考に本剤 の補充投与を
考慮すること。なお、下表はシミュレーション結果に基づ き設定
されたものであることか ら、補充投鋼幽 力話 の状態を'間重に観
¨
本剤動
量
31Xumg
1回 につ き3KXlmg
ω飩収以上
1 回 につ き ω伽嗅
―
醐
彪確
ω 分以内
つき3晦
1 回￨“
∞噸
こ
g姓 1呵
1蛉 ￨
1醐 の血ξ13嚇
の
の
新鮮凍結
¨
30師 g以 上
注意深 く観察 し、必要に応 じて適切な処置 と生 うこと。
3.鵬
1.本 斉Jの血 中濃度 の低下により急 性の溶血発作の発現が懸念 され
帥
本剤投与量
血管障害が発現す るおそれ
jヽ
稲テ
ω 分前
血管障害 増悪が懸念 ￨
中濃度 低下により、血栓轍 lヽ
12.本 剤
￨
￨ さ れるため、投与間隔を遵守すること。
グロビン尿症
…
国内臨床試験の 29例 中 27例 19_31%)に 副作用 が認められ、主
なものは頭痛 (512°
/O)、鼻咽頭炎 07.9%)及 び悪心 120.7%)
等であった。 ほ 認哺
海外臨床試験の 195例 中 193例 1990%)に 有害事象が認められ、
主なものは頭痛 61.3%)、鼻咽頭炎 1421%)、上気道感染 00.8%)、
悪心 05.1%)、 下痢 122.1%)及 び背部痛 000%)等
であった。
(締 ゆ
…
…
麟
国内臨床試験及び レ トロスペ クテ ィブ調査の 3例 虫 2 fallに
冨晰旬咽
が認められた。2例 の うち 1例 に医療機器関連感染及び鼻咽頭炎
が複数回認められ、lllの1例 には謙 き、嘔吐、騰 註 昇、高アル
ブ ミン血症、口脚卿頂不快感、脱毛症、多毛症が認 められた。働
日
育B違カロ
寺)
海外臨床試験の 37例 中 16例 143.20/。
lに 副作用 が認められ、主
の
なも は自血球減少症 (10.80/Ob、
であつた。 また、
頭痛 (8.10/Ob等
海 タトレ トロスペ クテ ィブ罰匿 の 30例 中 22例 に有害事象が認めら
れ、主なものは発熱 000/。
l、嘔吐 1230/Ol、
咳嗽 1230/。
D、 上気道
感染 000/。
l等 であつた。 ③瀧追加囀
(1)¨
【
使用上の測
1.傾■應暑ズ次μ瀾田罰二は償菫:=け
るこυ
l)髄膜炎菌感染症の既往 のある患者 [本剤により髄膜炎菌感染
症に罹患しやすくなる可能性がある。]
2)感 染症の患者又は感染症が疑われる患者 [本剤は補体 C5の 開
1)髄 膜炎菌感染症 :髄 膜炎菌感染症を誘発することがあるので、
本剤の投与に際 しては、当該感染症の初期徴候 (発熱、頭痛、
項部硬直、差明、精神状態の変化、痙攣、悪 い 。嘔吐、数
点状出血等)等 の観察を十分に行い、制嘆炎菌感染症が疑われ
た場合には、直ちに診察 し、抗菌剤 の投与等 の適切な処置を行
うこと。海外 において、死亡に至った重篤な髄膜炎菌感染症が
認 められている。
2)h触 “ n reχttn:シ
10%以上
ョック、アナフィラキシ‐様症状等があ
5%∼ 10%未 満
5,6ブ
ζ
滞
寄
珈 、悪 ら、 上腹 部痛 、消化
腹部不麒 、腹部
らわれることがある。発現 した場合には本剤 の投与を中止 し、
腹痛、 不良
嘔吐、
膨満、歯痛、アフ
適切な処置 を行 うこと。
便秘
タ性 国内炎、廉下
胃腸
障害、直腸出血、
② その他の副昨用
胃の不快感
以下のような副作用があらわれた場合には、症状[二
応じ【投与
を中止するなど、適切な処置をイ
う こと。
国内…
ビン肋
ロ
10%以 上
血液
悪 い、嘔 吐
鎗 暉
熱
及び
廠
背部痛、関
筋痙縮 、筋骨格
側腹部痛、筋骨格
5,6ブ
ぐ
漏
寄
節痛、四肢
痛、関節腫脹 、
系胸痛
白血】帝た場症
大球性貧血、
好中
痛、筋痛
鰤
球減少症
及び
熱 、イ ン 疲 労、胸痛、末
フルエ ンザ 本
性ヤ
判重
肖′
投与局所
様疾患
傷害
鶴
細嘆出血
l艮
胃腸
脚 吉融 、約邸蜃
5%∼ 10%未 満
筋骨格
耳鳴、
耳
発疹、そ う痒
皮膚
白内隠 引嘆出血
月
躾
胸部不快感、
腋宙痛、悪寒、注
疲労
射部位硬結、倦怠
炒 際
俗怠感、疼痛、悪
寒、冷感、腫脹
擦過傷、転倒 ・転
落、関節捻挫、四
肢損傷
投与局所
感、末梢陛浮腫
血液
冊 埴
高 ビ リル ビン血症
ペ ス、麦
導 屯ハツレ
′
LⅦ歳
動悸
粒腫、イ ンフル エ
ペ
ンザ、 口脇 、 レ
耳
耳痛
日
艮
′
日
;煮
5を
力
南
事
、17:月
し
ξ
ス、咽頭炎
免疫系
季節性ア レル
ギー
イ
潮
自血球数増カロ
、尿
低カ リウム血症 、
ヘ モ ク ロマ トー
中白血球陽l ■
シス
鼻咽頭炎
薗
麟
踏
ALP上 昇、ビリ
C ‐反 応 性 蛋 白増
ル ビン上昇
カロ
干
酒孝耕 力日
、月
、
貧血 、好中球減少
症
イ
場寸
食欲不振、糖尿病
腎
排尿困難、絣
筋骨格
関節痛、筋肉痛、
生殖系
腟出血
四断
血管
ネ
申絲
部不快感 、感覚鈍
麻
国内、海外臨床試験及びレトロスペ猜
…
陰嚢障害
鏑
上気道炎
躊
皮膚
吻嗽、鼻閉、鼻漏
麟
耳一
皮膚乾燥、紅斑、
湿疹
御
濶冽硼田嚇増彙G鯖 ‖由知躙ヘモグロビン胴
感染症
ヽ
精神系
臨
嶋
血』重
高血圧
浮動 性めまい、頭
輔
10%以上
5%∼ 10%未 満
尿路感染、
ブ田査 0-性
10%以 上
5 0 /∼
。1 0 % 粛商
5%瑞
自血 球 減
リンパ 球減少
凝 固因子異常
少症
症、貧血
尿
回転 性めまい
胃腸
悪 心、嘔 吐
下痢
全身 障害
熱
無力症、流 出
く
596ブ
澪
写
及 び投 与
口腔 ヘル ペ ス、
胃腸炎、蜂巣炎、
維
鼻咽頭炎、
イ ン フル エ ン
咽頭炎、膀脱炎、
蘭
上気道感
ザ、気道感染、
ウイ ル ス性 胃腸
染、ウイル
副メ謝彰は 鼻炎、 炎、旧弓L感 染、
染、帯状疱疹 、膿
ス麒
気管支炎
下気道感染、耳部
膨 、BKウ イル ス
感 染 、消化 管感
ヨ
リ
と、 富
々
〕
夕
コ
[,呈
罫
麒 、
月
」
染、歯感染、感染、
気道感染、尿路感
扁桃炎
染、敗血症、
ヘ モ グ ロ ビン減
うつ病、不安、憂
不眠症
鼻咽頭炎、腹膜炎、
医療 機 器 関連 感
は
錬
少、ハプ トグロビ
めまい、頭
嗜眠、片輔 、知
ン減少
痛
覚障害、失神
硼
咳嗽、
鼻漏、温l■
嚇 教 7M
神経系
吻 嗽 、 口鵬
鼻出血、呼吸困
噺
難、鼻閉
高アルブ ミン血症
蛎
麟
5%∼ 10%未 満
腎一
10%以 上
躊
5煉 商
峨
度を遅 くす る又は投与を中止 し、投与終了後、患者の症状が安
口腔咽頭不快感、
定するまで真重に観察すること。
嬌一
m、
脱毛症
覇
多毛症、皮膚炎、
働 、そ う痒症
進行性高血 王
血管
o本 剤 の投与中に副作用が発現 した場合は、医師の判断で投与速
高血圧、静脈硬化
症
aそ の他の注意
1)臨 床試験において抗体反応が検出された患者が認められたが、
抗体発現 と臨床効果又は有害事象 との相関は認められなかった。
の マ ウスの胚 ・胎児発生試験 160mg/kgを器 官形成期 に静脈内投
与)において、網膜形成異常が認められたt
4劇 脳 レ 颯 》
相与
一
高齢者では 般に生理機能 (腎機能、肝機能、免疫機能等)が 低下
□
ヨ
留
】
‖
【
甲
劇
麒
□
臓
】
しているので、患者の状態を観察 しながら、慎重 に投与すること。
1.目 内臨床試験 00卜∞l lAEGIS sturl
発作性夜間ヘモグロビン尿症息者に本剤 600mgを 週 1回で計 4回 、
ユ 妊婦、産婦、…
その 1週 間後から本剤 900mgを 2週 に 1回 の頻度で計 5回 静脈内
の投与
グロビン赫
…
(1),日帰
投与 した時の血清中濃度は、下図のよ うに推移 した。また、投与
妊婦又は妊娠 している可能性のある最熱 こは、治療上の有益性が危
12週 後における血清中 トラフ濃度は 1165± 1093四 11■であつた
険性を上回ると判断 される場合にのみ投与す ること。[妊娠中の投
与に関する安全性は確立 していない。]
︲■
ヽ
■、
︲
ヽＡ
＼
▼ヘ
■■
眸ハ
＼:
ヽ
一
■■
■〓︰工
Ａ
Ｆ■■
は 2ヵ 月編
＼:
ョ
非典型溶血嚇
”
平じ見、幼児又は小児に対する安全性は確立 していない。
●
6.小 児等への投与
新生児、
発作 性夜間ヘモ グロビン尿自患者において、
低出生体重児、
■ ■
性は確立 していなし、 ]
コ
る始
，Ｅｂ一 ■■■事ｄＦ卜 ヽいヽＨ
授乳中の婦人には、授乳を中止 させること。[授予L中の投与に関す
ＶＩ
〓
(a鵬
症候誦書者において、低出生体重児、新生児又
の平じ見に対す る始
性は健
されていない (側咽敵
がない)。
こ
図 :国 内臨床馘験におけるエクリズマプの哺 中端
■ 適用上の注意
血清中濃度の被験着蜘ま10週のみ28例、他は"例 であつた
(1)1回測時
調製後、微粒子及び変色がないか、 日視検査を行 うこと。 (変色、
異物、その他異常を認めたものは使用 しないこと。)
1)滅 菌 シ リンジでバイアルか ら全量を抜 き取 り、必要量を点滴
バ ッグ等に注入する。
2…
C041X11(TRIUMPH sudy3D
の 日局生理食塩液、日局ブ ドウ糖注射液 6%)又 は 日局 リングル
液を点雨 ミッグ等に添加 し、本剤 を 51ng/1tに希釈する。鰍
発作 性夜間ヘ モ グ ロビン尿疱 患者 (“例)に 本剤 600mgを 週 1回
した液の容量は本剤 300 1ngの
場合 ω mL、600mgの 場合 120nL、
H回 静脈内投与 した時の血清 中 トラフ濃度 は、投与 1週 時 451±
9∞ mgの 場合 180 mL、本剤 1200 1ngの
)
場合 240 mLで ある。
3)希 釈 した液を含有する′
檬晦バッグ等を静力ヽこ倒 立 させ るな ど、
緩や力ヽ榊
′
ヾクが凝集するおそれが
し、混和する。(抗体タンノ
あるため、決 して激 しく振 らないこと。)
o調 製後、希釈 した液は速や力ヽこ使用すること。 なお、やむを得
25℃で保存 し、24時 間以内
ず保存する場合は、希釈 した液は 2‐
に使用すること。
5)希 釈 した液を投与前に室温になるまで放置すること。∽熱 しな
いこと。
)
(2)1勢引時
で計 4回 、そ の 1週 間後 か ら本剤 900mgを 2週 に 1回 の頻度 で計
3 81 g/mL、
μ
μ
投与 4週 時 1135±8.70 g/mL、
投与 6週 時 104.3±8.65
μg/mL、 投与 12週 時 96.5±9.38 Hg/mL、投与 26週 時 101.8±10.84
肥力こ であつた ln 40∼42)。
。)
C0402(SHEPHERD stu的
発作 性夜間ヘ モ グ ロビン尿島患者 197例)に 本剤 600mgを 週 1回
で計 4回 、その 1週 間後か ら本剤 900mgを 2週 に 1回 の頻度 で計
24回 詢脈内投与 した時の血清中 トラフ濃度は、投与 1週 時 458±
3.tlll w`n己
μ
5.77
、投与 4週 時 1“5±5 08 g/11、
投与 6週 時 llXl.6±
12週時926±536
μ
26週
1口
直、
投与
時984±6.6_3四
投与
μghi、
g/mL、
μ
あつた lng2∼ 96)。
投与 52週 時 H03± 8 92 giliで
1)本 剤は点滴静注用 としてのみ用い、急速静脈内投与、皮下投与、
筋肉内投与をしないこと。
2)本 剤は独立 したラインより投与するもの とし、他 の注射剤、輸
液等 と混合 しないこと。
3)希 釈 した液を 18歳 以上では 25∼45分 、18歳未満では 1-4時 間
かけて′
輛商静注すること。
麟
1.目内臨床試験 Cl1 005」
本剤投与中の非典型溶血性尿毒症症候群患者 3例 に本剤 1回 600mg
又は 1200mgを2週 に 1回の頻度で詢脈内投与 した時の投与 12週時
の血清中濃度 を測定 した。
′
喘
1回 曝
鍾
晴一嚇一
27 3kg
600mg
k毒 症症候群患者 3例 を対象 とした
本剤投与中の非典型溶血l■
ピーク濃度
非盲検非対照試験において、本剤 1回 600mg又 は 1200nlgを2週
トラフ濃度
5536
3521
に 1回 の頻度で静脈内投与 した ときのm/Jヽ
板数の推移は下表の
とお りであ り、投与期間中 3例 とも施設基準下限値以上で推移
18 9kg
600mg。
5241
3848
5 3 . 飲g
1200mg
5171
3771
2.…
でl“秀析を融
008002A/B
種一
a)10kg以上 20kg未満の患者に対する1回あた りの承認用量は300mgである。
した。 また、投与期間中に血漿療法及び新規の透析を実施 した
患者は認められず、ベースライ ンから透析を実施 していた 1例
31歳
鶴
した。
L)
血νJヽ
わ認攻 (×104/μ
1峰
ベースライン
投与期間中
31歳
194.8±83 1μg/軋であつた ll1 13∼
16)。
a)10kg以上 20kg未満の患者に対する 1回あた りの承認用量は3∞畦 である。
瞭一
非典型溶血l■
k毒 症症候群患者 (17例)!二本剤90Cllngと
週1回で詐
の1週
2週に1回の頻度で詢脈内投与 した
回、そ
間後か ら本剤 1200111gを
時の投皇1日目の血清中ピー ク濃度は188:3圭4Z:Jμ■
/mLであ り、血
清中 トラフ濃度は胸 週時152.6±61.旦星g/祀、投与26週時
6歳
¨
27 3kg
600mg
12 0-41 0
23 7
19 1-31 1
18 9kg
600mg。
13 0^ウ35 0
36 2
24 1-41 2
53餃 g
12CXhg
13 1-36 2
25 9
23 6^Ψ27 8
008003A/3
…
非典型溶血L尿 毒症症候柏患者 00fall)￨こ
本剤"助 曖を週 1回で言
れ
回、その1週間後か ら本剤 1200m2を2週に1回の頻度で詢脈内投与 し
た時の投与1日目の血清中 ピー ク濃度l●22,7■
48.%酸 正 であ り、血
C08硼 2A/B
清中 トラフ濃度は投学 週時22準 卵.311/mL、投与26週時
盲検非対照試験において、本剤 Я晰鴫 を週 1回 で計 4回 、その
2768■101.Oμ
ymLで あつた ll1 18-20)。
1週 間後か ら本剤 121Xlmgを2週 に 1回の頻度で剖脈内投与 した。
その結果、血小板数 (平均耐
準偏わ は、ベー スライ ン時
臣
自
b自
【
『
ホ
ヨ
リ
白
】
発作性夜間ヘモグロビン尿症
10%2× 104/mか ら投与 26週 時 211L68×104/uLに増加 し、ベー
ス ライ ンから投与 26週 時の変化量の最小二乗平均値 E95%信頼
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象 とした臨床試験は、すべて
1∫
lψLIL R.0×
1軋、lo.5×
lψltL]であった。
区間]は 7.3×
制嘆炎菌 ワクチン接種下で実施 された。
C08-α)3A/B
1.目 内臨床 試験 CO卜 ∞l lAEGIS sturl
18歳 以上、又は 12歳 以上 18歳 未満かつ体重 40kg以 上で血漿療
過去2年以 内に赤血球輸血が必要 と判断 され、赤血球中のGPI欠 損赤
血球 ク ロー ン lPNHタ イプⅢ)の 存在比 が10%以 上の発作 l■
■間ヘ
ー
モ グ ロビン尿 症患者"例 を対象 とし、本剤 を投与 した。ベ ス ライ
20例 を対象 とした非盲検非対照試験において、本剤 9CXlmgを週
ンのLDH(中 央値 EE/H直 最畑
)は 1,8140uLE6278uL、
U7L]、 投与 12週 目のLDHI地 解 .OuL[187.OuL、
り、LDHの 低下が認 め られた 00QXll、
3,642.5
2,715.OUL]で あ
Wlklxollの符号団 1嚇
18歳 以上、又は 12歳以上 18歳 未満かつ体重 40kg以 上で血漿療
の非典型溶血L尿 毒症症候群患者 17例 を対象 とした非
法抵抗l■
法を 8週 間以上施行 されてい る非典型溶血L尿 毒症症候群患者
1回 で計 4回 、その 1週 間後から本剤 1200mgを 2週 に 1回 の頻
血管障害イベ ン ト
度で詢脈内投与 した。その結果、血栓幽腹J、
1を
ー※
フリ
達成 した患者割合は 80%(16/20例 )で あった
レ
3.海外 トロスペ クティー
∞9-∞lr
本剤の投与歴を有する非典型溶血¨
0 。
2油 閉旧"鳳 国険 C0401 1TRIUMPH stu● め
過去1年間に少な くとも4回赤血球輸血 を受けてお り、赤血球 中の
GH欠 損赤血球 クロー ン lPNHタ イプⅢ)の 存在比 が10%以 上の
発作 性夜間ヘ モ グ ロビン尿症諮
7例を対象 とし、本剤又はプラ
セボを投与 した Hb安定化※はプラセボ群0.o%01“
例)及 び
本剤群で48.8%01/43例)の 患者で達成された lpKOIXll、
Fせo
の正確撹0。 また、濃厚赤血球輸血単位数 (中央値 [最小値、
最大値DIま 、プラセボ群で10単位 E2単位、21単位]、本剤群“
単位 EO単
位、16単
口
位]であった oC∞ 1、WllcoxcDllの
順位不
検
気E ) 。
※各患者において
、観察期間中 (定勢 における輸血時の雌
を
輸血設定値とし、投与期間中国恥値が輸血設定値を上回り、かつ
輸血を受けなかった場合口恥安定化が達成されたと定義
…
…
患者 30例 (生
後 2ヵ 月以上 12歳未満 15例 、12歳 以上 15例 )を 対象 とした レ
トロスペ クティブ調査が実施 された結果、ル Jヽ
板数の正常化Ю
を達成 した患者害J合は、12歳 未満 93.3%(14/1547111、
12歳 以上
733%(11/15例 )で あつた。また、血栓断 lヽ
血管障害イベ ン
1を
ー※
トフリ
達成 した患者割合は、12滞し‖商73%(11/15例 、
12歳 以上 600/。
915例 )で あつた。
刈 ベース ライ ン か らの 25%を 超 える血 Jヽ の
値
板数 減少、血
漿療法施行、新規透析施行のいずれ も認 められなかった状
態が 12週 間以上持続 した場合 と定義
だ2回 以上の連続 した測定で血 J雛魁効 ヾ15.0×
104/m以 上が 4
週間以上持続 した場合 と定義
【
―
1.本剤は抗ニフトリ赤血球抗体で感作させたニフトリ赤血球の
ヒ ト血清による溶血を抑制した 乳
非典型溶血腺 毒症症候群患者を対象 とした臨床試験はすべて
2.本 剤のヒ トC5に 対する解離定数 (平均値 ±標準偏差)は
髄膜炎菌ワクチン接種下で実施された。また、髄膜炎菌ワクチ
ン接種前又は接種後 14日以内に本剤が投与される場合には抗菌
“±
1 6plnoん
05℃)、12∝5 5 pmo1/LO■
の であった■
剤が予防的に投与された。なお、国内臨床試験 C l 1 0 0 5 J l の
Jヽ電患者では肺炎球菌 ワクチン及びインフルエンザ菌 b型 ワク
チンの接種下で実施された
1.国内臨閑調険 Cll-005J
【
有硼鮨膨樹=i貯
する馴 ¨
一般名 :エクリズマブ (遺伝子組換え)
Eculizumb(銅
CalRecombttω lJAN
本質 :エクリズマブは、遺伝子組換えヒ ト化モノクローナル抗体
であり、マウス抗 ヒト補体C5α鎖抗体の相補腱
部及び ヒ トフ
レームワー ク部か らなる改変部、並びにヒ トリ3出 来定常部から
なる。L鎖 の定幣 附職 に由来する。また、H鎖 定常部のCHl音 F、
ヒンジ部及びC12音 Ь
の一部はリンlY2`めか らな り、CH2部 の残
3部
りとCI■ ￨■gG4KY4釣 か らなる。エ クリズマブは、マ ウス骨
髄腫N∞ l細胞により産生され る。エ クリズマブは、“8個 のア
ミノ酸残基か らなるH飽 分子及の 14個 のア ミノ酸残基からな
るL鎖 2分 子で詢成される糖タンツヾク質け 量 :約145235)であ
る。
【
…
主要文献に記載の社内資料に関しても下記にご請求下さレ沌
アレクシオン ファーマ合同会社
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【
樹
】
発作性夜間トモ グロビン尿症における溶血抑制
1.国 内の臨床試験成績は限 られてい ることか ら、製造販売後一
(欄
定期間は本剤 を投与 された全症例を対象に使用成績調査を実
【
¨
アレクシオン ファーマ合同会社
施 し、本剤使用患者の背景 情報を把握するとともに、本剤の
び有効 性に関するデータを収集 し、本剤 の適正使用
安全1/1■
CIC112東粛融熔 区嘲毛1‐
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ー
エ
ムスク
アタワ
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に必要な措置を講 じること。
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医師 との連携 を取 つた上でのみ行われるよ う、製造販売 にあ
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非典型溶血性尿毒症症候群における血泄劇観レI血 管障害の抑制
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1二
四
IE】
【
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日田邸d闘
1)社 内資料 :B可籠血u dd,マ
夢胎児発生に関す
ウスにおける月
る試験(21X12年
)
htJHmd.201119336巧
の KananY et」 、
3)uncnP.d」
)
,Nぃ v Englalld Jo―al ofMcdlc“ ,2∞ 6;
1243
355:1233‐
1847.
41 BrodSkyRAttd.Blood 21Xl&Hl14p:1840‐
5)社 内資料 :Ttt LU∝ 滅,溶血性試験(2∞5Z→
d,ヒ ト補体C5に 対する親和性試験(2KX15
o社 内資料 :Rcklla P.∝
0
6