ベックうつ病インベントリスコア

サインバルタカプセル 20mg，同 30mg
― 線維筋痛症に伴う疼痛 ―
第 2 部 (モジュール 2) : CTD の概要 (サマリー)
2.7 臨床概要
2.7.6 個々の試験のまとめ
塩野義製薬株式会社
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
目次
略号一覧表 ..................................................................................................................................................... 3
2.7.6 個々の試験のまとめ ......................................................................................................................... 4
2.7.6.1 比較対照試験 .................................................................................................................................. 6
2.7.6.1.1 V9331 ........................................................................................................................................ 6
2.7.6.1.1.1 試験方法 ................................................................................................................................ 6
2.7.6.1.1.2 試験成績 .............................................................................................................................. 11
2.7.6.1.1.3 結論 ...................................................................................................................................... 34
2.7.6.1.2 HMBO ..................................................................................................................................... 35
2.7.6.1.2.1 試験方法 .............................................................................................................................. 35
2.7.6.1.2.2 試験成績 .............................................................................................................................. 39
2.7.6.1.2.3 結論 ...................................................................................................................................... 51
2.7.6.1.3 HMCA ..................................................................................................................................... 52
2.7.6.1.3.1 試験方法 .............................................................................................................................. 52
2.7.6.1.3.2 試験成績 .............................................................................................................................. 57
2.7.6.1.3.3 結論 ...................................................................................................................................... 67
2.7.6.1.4 HMCJ ...................................................................................................................................... 68
2.7.6.1.4.1 試験方法 .............................................................................................................................. 68
2.7.6.1.4.2 試験成績 .............................................................................................................................. 76
2.7.6.1.4.3 結論 ...................................................................................................................................... 92
2.7.6.1.5 HMEF ...................................................................................................................................... 94
2.7.6.1.5.1 試験方法 .............................................................................................................................. 94
2.7.6.1.5.2 試験成績 ............................................................................................................................ 102
2.7.6.1.5.3 結論 .................................................................................................................................... 112
2.7.6.1.6 HMGG................................................................................................................................... 114
2.7.6.1.6.1 試験方法 ............................................................................................................................ 114
2.7.6.1.6.2 試験成績 ............................................................................................................................ 118
2.7.6.1.6.3 結論 .................................................................................................................................... 126
2.7.6.2 非対照試験 .................................................................................................................................. 127
2.7.6.2.1 V9332 .................................................................................................................................... 127
2.7.6.2.1.1 試験方法 ............................................................................................................................ 127
2.7.6.2.1.2 試験成績 ............................................................................................................................ 129
2.7.6.2.1.3 結論 .................................................................................................................................... 150
2.7.6.2.2 HMEH ................................................................................................................................... 151
2.7.6.2.2.1 試験方法 ............................................................................................................................ 151
2.7.6.2.2.2 試験成績 ............................................................................................................................ 154
2.7.6.2.2.3 結論 .................................................................................................................................... 165
-2-
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
略号一覧表
ACR
BAI
BDI-II
BID
BMI
BOCF
BPI
C-SSRS
CGI 改善度
CI
DSM-IV
ECG
FAS
FIQ
GAD
HAMD17
ITT
LOCF
LS Mean
M.I.N.I.
MAO
MDD
MMRM
MedDRA
PGI 改善度
PT
QD
QLDS
QOL
SD
SE
SF-36
SOC
SS
WPI
米国リウマチ学会 (American College of Rheumatology)
Beck Anxiety Inventory
Beck 抑うつ調査-II (Beck Depression Inventory-II)
1日2回
Body Mass index
Baseline Observation Carried Forward
簡易疼痛調査一覧 (Brief Pain Inventory)
コロンビア自殺評価スケール (Columbia Suicide Severity Rating Scale)
医師による改善に関する包括印象度 (Clinical Global Impression of Improvement)
信頼区間
精神疾患の診断・統計マニュアル第 4 版 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, Fourth Edition)
心電図
最大の解析対象集団
線維筋痛症質問票 (Fibromyalgia Impact Questionnaire)
全般性不安障害
Hamilton のうつ病評価尺度 17 項目
Intent-to-treat
Last Observation Carried Forward
調整平均値
精神疾患簡易構造化面接法
モノアミン酸化酵素
大うつ病性障害
Mixed-effects Model Repeated Measures approach
ICH 国際医薬用語集 (Medical dictionary for regulatory activities)
患者による改善に関する包括印象度 (Patient Global Impressions of Improvement)
基本語 (Preferred Term)
1日1回
Quality of Life in Depression Scale
生活の質 (Quality of Life)
標準偏差
標準誤差
Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey
器官別大分類 (System Organ Class)
臨床症候重症度 (Symptom Severity)
広範囲疼痛指数 (Widespread Pain Index)
-3-
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6 個々の試験のまとめ
臨床試験の一覧表を表 2.7.6-1 に示した．
表 2.7.6-1 臨床試験の一覧表
試験の種類
Protocol 報告書の
No.
添付場所
試験の目的
申請する適応症に関する比較対照試験
第 3 相試験 V9331 5.3.5.1.1 有効性及び
安全性の検討
第 2 相試験 HMBO 5.3.5.1.2
試験デザイン
及び対照の種類
治験薬，投与方法
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
1 日 1 回朝食後経口投与
デュロキセチン 60 mg QD
プラセボ
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
有効性及び
安全性の検討
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
5.3.5.1.5
有効性及び
安全性の検討
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
1 日 2 回 (朝夕) 経口投与
デュロキセチン 60 mg BID
プラセボ
1 日 2 回 (朝夕) 経口投与
デュロキセチン 60 mg QD
デュロキセチン 60 mg BID
プラセボ
1 日 1 回 (朝) 経口投与
デュロキセチン 60 mg QD a
デュロキセチン 120 mg QD
デュロキセチン 20/60 mg QD b
プラセボ a
1 日 1 回 (朝) 経口投与
デュロキセチン 60/120 mg QDc
プラセボ
製造販売後 HMGG 5.3.5.1.6
臨床試験
有効性及び
安全性の検討
プラセボ対照
二重盲検
並行群間
1 日 1 回 (朝) 経口投与
デュロキセチン 30 mg QD
プラセボ
第 3 相試験 HMCA 5.3.5.1.3
第 3 相試験 HMCJ
第 3 相試験 HMEF
5.3.5.1.4
有効性及び
安全性の検討
有効性及び
安全性の検討
-4-
被験者数 (割付け例)
被験者
投与期間
実施 資料 2.7.6 項の
地域 分類 見出し
線 維 筋 治療期 14 週間
漸減期 1 週間
デュロキセチン群：196 例 痛症
プラセボ群：197 例
日本 評価 2.7.6.1.1
線 維 筋 治療期 12 週間
痛症
海外 参考 2.7.6.1.2
線 維 筋 治療期 12 週間
痛症
漸減期 1 週間
(女性)
海外 参考 2.7.6.1.3
60 mg BID 群：104 例
プラセボ群：103 例
60 mg QD 群：118 例
60 mg BID 群：116 例
プラセボ群：120 例
60 mg QD 群：150 例
120 mg QD 群：147 例
20/60 mg QD 群：79 例
プラセボ群：144 例
線 維 筋 急性治療期 15 週間 海外 参考 2.7.6.1.4
痛症
継続治療期 13 週間
継続期 28 週間
漸減期 2 週間
線 維 筋 急性治療期 27 週間 海外 参考 2.7.6.1.5
(固定用量 13 週間，
60/120 mg QD 群：162 例 痛症
可変用量 14 週間)
プラセボ群：168 例
継続期 29 週間
漸減期 2 週間
30 mg 群：155 例
プラセボ群：153 例
線 維 筋 治療期 12 週間
痛症
漸減期 1 週間
海外 参考 2.7.6.1.6
サインバルタカプセル
試験の種類
Protocol 報告書の
No.
添付場所
2.7.6 個々の試験のまとめ
試験の目的
申請する適応症に関する非対照試験
第 3 相試験 V9332 5.3.5.2.1 安全性及び
有効性の検討
第 3 相試験 HMEH 5.3.5.2.2 安全性及び
有効性の検討
試験デザイン
及び対照の種類
治験薬，投与方法
非盲検
1 日 1 回朝食後経口投与
V9331 から継続 デュロキセチン 60 mg QD
二重盲検
1 日 1 回 (朝) 経口投与
デュロキセチン 60 mg QD d
デュロキセチン 120 mg QD d
被験者数 (割付け例)
被験者
投与期間
実施 資料 2.7.6 項の
地域 分類 見出し
デュロキセチン群：149 例 線 維 筋 治療期 50 週間
日本 評価 2.7.6.2.1
痛症
漸減期 2 週間
(非盲検期：350 例)
線 維 筋 非盲検期 8 週間
海外 参考 2.7.6.2.2
痛症
二重盲検期 52 週間
60 mg QD 群：104 例
漸減期 2 週間
120 mg QD 群：203 例
QD：1 日 1 回投与，BID：1 日 2 回投与．
a 継続期では 120 mg/日投与．
b 急性治療期では 20 mg/日投与，継続治療期では 60 mg/日投与，継続期では 120 mg/日投与．
c 急性治療期 (固定用量) では 60 mg QD 投与，急性治療期 (可変用量) では 60 mg QD 投与で効果が認められない場合，盲検下で 120 mg QD まで増量投与．
d 非盲検期では 60 mg QD 投与．
-5-
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1 比較対照試験
2.7.6.1.1 V9331
2.7.6.1.1.1 試験方法
表 2.7.6.1.1-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
内容
V9331
日本
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照
線維筋痛症患者を対象にデュロキセチンの有効性及び安全性を評価する．
主要目的
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) を指標として，デュロキセチン群のプラセボ群に対
する優越性を検証し，線維筋痛症に伴う疼痛の改善を評価する．
副次目的
• 以下の副次評価項目を指標として，デュロキセチン群とプラセボ群を比較し，
線維筋痛症に対するデュロキセチンの有効性を評価する．
− PGI 改善度
目的
− CGI 改善度
− FIQ
− 24 時間平均疼痛重症度スコア，24 時間最悪疼痛重症度スコア
− BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度
− SF-36
− BDI-II
− 線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年)：広範囲疼痛指数 (WPI)，臨床症候重
症度 (SS)
• 有害事象・副作用の有無及び発現頻度を指標として，線維筋痛症患者における
デュロキセチンの安全性を評価する．
本治験は，前観察期 1～2 週間，治療期 14 週間，漸減期 1 週間，後観察期 1 週間の
4 期 (計 17～18 週間) から成る．
前観察期終了後，デュロキセチン群又はプラセボ群 (割付比 1：1) に割付け，二重
治験デザイン 盲検下でデュロキセチン又はプラセボを 1 日 1 回朝食後に経口投与する．デュロキ
セチン群では治療期において，20 mg を 1 週間，40 mg を 1 週間投与し，その後 60
mg を 12 週間投与する．なお，プラセボ群ではプラセボを治療期の 14 週間投与す
る．治療期終了後，又は治療期投与開始後 2 週以降の中止後は漸減期投与を行う．
下記の基準全てに該当する患者を選択する．
1)
米国リウマチ学会 (ACR) による線維筋痛症の下記診断基準
(1990 年) をともに満たす患者
 3 ヶ月以上持続する広範囲*1 に及ぶ疼痛を認める．
Visit 1 Visit 2
○
*1 右・左半身，上・下半身，体軸部 (頚椎，前胸部，胸椎，腰椎)
 触診 (4 kg/cm2 の圧力で施行) により，18 ヵ所の圧痛点*2
のうち 11 ヵ所以上において疼痛を認める．
選択基準
*2 後頭部，頚椎下方部，僧帽筋上縁部，棘上筋，第 2 肋骨，外側
上顆，臀部，大転子部，膝関節部の各両側
2)
3)
4)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者
20 歳以上 75 歳未満の男女外来患者
本人から文書同意取得が可能な患者
-6-
○
○
○
○
サインバルタカプセル
項目
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
下記の基準のいずれかに該当する患者は除外する．
1)
2)
Visit1 Visit2
○
患者日記の適切な入力が困難と考えられる患者
重篤な又は医学的に不安定な疾患*1 (心血管疾患，肝疾患，呼 ○
吸器疾患，血液疾患，内分泌疾患，精神神経疾患，腎疾患)，
又は臨床的に問題となる臨床検査値異常又は ECG の異常所
見*2 がある患者
*1 治験参加を妨げる，又は治験期間中に入院を要する可能性があると
治験責任 (分担) 医師が判断した場合
*2 重篤な医学的問題と示唆され，積極的な治療が必要であると治験責
任 (分担) 医師が判断した場合
3)
4)
5)
6)
7)
8)
除外基準
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
Visit 1 の ALT 又は AST が 100 IU/L 以上の患者，又は総ビリ
ルビンが 1.6 mg/dL 以上の患者
Visit 1 の血清クレアチニン値が 2.0 mg/dL 以上の患者．ある
いは腎移植を受けている，又は腎透析を受けている患者
線維筋痛症以外の疾患に伴う痛みを有し，本治験の評価に影
響を与える可能性がある患者 [外傷，骨構造や関節の疾患
(変形性関節症，滑液包炎，腱炎など)，局所疼痛症候群，度
重なる手術，腰下肢部頑痛症など]
難治性の線維筋痛症患者
甲状腺機能障害の患者．ただし，3 ヶ月以上の薬物治療によ
り症状がコントロールされた患者は除く．
リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎の患者，又
は甲状腺機能障害以外の自己免疫疾患がある患者
大うつ病性障害を除き，過去 1 年以内に精神疾患を診断され
た患者
双極性障害や統合失調感情障害，その他，治験責任 (分担) 医
師が不適当と判断した精神症状がある患者，又はそれらの既
往がある患者
パーソナリティ障害又は精神遅滞がある患者
コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者
てんかん等のけいれん性疾患がある患者，又はそれらの既往
がある患者
Visit 1 から Visit 2 までの間に，併用禁止薬を使用又は併用禁
止療法を実施した患者，あるいは併用制限薬/併用制限療法の
規定を逸脱した患者
Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治
験薬の服薬終了後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性が
ある患者
以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者
• 過去 6 ヶ月以内に自殺念慮があった患者
• 過去 1 年以内に自殺企図があった患者
• C-SSRS の自殺念慮の質問 4 又は質問 5，あるいは自殺行動
のいずれかの質問が「はい」に該当し，それが過去 6 ヶ月
以内の事象であった患者
過去に複数回の薬剤アレルギー反応を有した患者
過去 1 年以内に薬物乱用又は依存症 (アルコールは含み，ニ
コチンとカフェインは除く) がある患者
尿中薬物検査でフェンシクリジン類，コカイン系麻薬，覚せ
-7-
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
内容
い剤，大麻が検出された患者
○
20) 妊娠中又は治験期間中に妊娠を希望する女性患者，授乳中の ○
女性患者，又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
○
21) Visit 1 から治験薬の服薬終了 1 ヶ月後まで，適切な避妊方法 ○
を用いることができない，又はその意思のない患者
○
22) Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者
○
23) 過去にデュロキセチンが投与された患者
○
○
24) その他，治験責任 (分担) 医師が不適当と判断した患者
370 例 (185 例/群 × 2)
線維筋痛症を対象とした海外第 3 相臨床試験の 3 試験 (HMCA 試験，HMCJ 試験及
び HMEF 試験) の臨床成績に基づいて症例数を設定した．DerSimonian-Laird の変
量モデルを用いたメタアナリシスより，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 変化量の
デュロキセチン 60 mg 群とプラセボ群との群間差は−0.70 と推定された．また，群
間で共通の BPI 疼痛重症度変化量の標準偏差は 2.38 であった．この想定のもとで，
有意水準を両側 0.05 としたとき，t 検定による 2 群比較で少なくとも 80%以上の検
出力を確保するためには，1 群あたり 183 例が必要である．したがって，解析対象
としての目標症例数はプラセボ群 185 例，デュロキセチン群 185 例の計 370 例と設
定した．
デュロキセチンカプセル：デュロキセチン 20 mg を含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル
治療期では，1 日 1 回 3 カプセルを朝食後に経口投与するが，朝食を摂取しない場
合でも朝に経口投与する．
漸減期では，前半 3 日間は 1 日 1 回 2 カプセル，後半 4 日間は 1 日 1 回 1 カプセル
を朝食後に経口投与するが，朝食を摂取しない場合でも朝に経口投与する．
治療期 14 週間，漸減期 1 週間
有効性
主要：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
副次：PGI 改善度，CGI 改善度，FIQ，24 時間平均疼痛重症度スコア，24 時間
最悪疼痛重症度スコア，BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度，SF-36，BDI-II，
線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年)：WPI，SS
安全性
有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，C-SSRS
有効性の解析対象として，主要な解析に FAS，主要評価項目の感度分析に PPS を
用いた．治療効果は有意水準両側 0.05 として評価した．多項目及び多時点に関す
る多重性は調整しなかった．
主要解析では，治験薬投与後の規定評価時点で得られた利用可能な全てのデータを
用い，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 変化量を応答変数とし，投与群，評価時点，
投与群と評価時点の交互作用を固定効果，ベースラインの BPI 疼痛重症度及び大
うつ病性障害合併の有無を共変量とし，誤差分散の共分散構造を無構造
(unstructured) とした線形モデルをあてはめた，MMRM 解析を用いた．このモデル
検定・解析方法
のもとで，投与開始後 14 週におけるデュロキセチン群とプラセボ群との差の推定
値と 95%信頼区間，p 値を算出した．副次解析では，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
のベースラインから投与開始後 14 週までの変化量を応答変数，投与群を固定効果，
ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 及び大うつ病性障害合併の有無を共
変量とする共分散分析を行った．なお，投与開始後 14 週の BPI 疼痛重症度 (平均
の痛み) が得られていない場合は，LOCF 法により欠測値を補完した．また，事前
に定義した 30%改善，50%改善，持続改善に該当する例数と改善率を求め，割付け
因子を考慮した Mantel-Haenszel 法を用いて群間比較した．さらに，大うつ病性障
-8-
サインバルタカプセル
項目
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
害の合併の有無が BPI 疼痛重症度に及ぼす影響を評価するために，BPI 疼痛重症度
(平均の痛み) のベースラインから投与開始後 14 週までの変化量を応答変数，投与
群，大うつ病性障害合併の有無，投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用を
固定効果，ベースラインの BPI 疼痛重症度を共変量とする共分散分析を行った．
20 年 月～20 年
月
治験期間
図 2.7.6.1.1-1 治験デザイン
前観察期
漸減期 後観察期
治療期
60 mg
40 mg
20 mg
デュロキセチン群
プラセボ群
Visit
週
1
-2～-1
2
0
1
3
2
4
4
5
6
8
-9-
6
10
12
7
14
8
15
16
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-2 実施スケジュール
前観察期
Visit
週
規定来院日
許容幅
同意取得
被験者背景確認
M.I.N.I.
選択・除外基準確認
登録
1
2
−2~−1
0
−14~−7
0
–
–
●
●
●
●
●
●
●
仮登録 本登録
●
●
治療期
1
7
±3
3
2
14
±3
4
4
28
±3
5
6
42
±3
6
10
70
±3
中止
–
–
+3b
7
14
98
−3~+1
漸減期
/中止 a
8
15
–
+3c
後観
察期
–
16
–
–
–
治験薬割付
治験薬処方
●
●
●
●
●
電話連絡
●
BPI 疼痛重症度及び
●
●
●
●
●
●
●
機能障害の程度
疼痛重症度 (患者日記)
← ● →
PGI 改善度
●
●
●
●
●
CGI 改善度
●
●
●
●
●
●
●
●
●
FIQ
●
●
SF-36
●
●
●
●
●
●
●
BDI-II
WPI，SS
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
C-SSRS
体重
●
●d
血圧・脈拍数
●
●
●
●
●
●
●
●
心電図
●
●d
臨床検査
●
●
●
●
●d
尿中薬物検査
●
妊娠検査
●
治験期間中に妊娠が疑われた場合に実施
有害事象
← ● →
a 漸減期中の中止．
b 治療期の最終服薬日を起点とする．
c Visit 7 来院日から 7 日後を起点とする．ただし，漸減期中の中止の場合，漸減期の最終服薬日を起点とする．
d 漸減期を実施しない場合，Visit 7 又は治療期中止時に実施する．
- 10 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.1.2 試験成績
(1)
患者の内訳
無作為割付けされたのは 393 例であった．完了例は 315 例 (デュロキセチン群 166 例，プラ
セボ群 149 例)，中止例は 78 例 (デュロキセチン群 30 例，プラセボ群 48 例) であった．
治験を中止した患者の割合はデュロキセチン群で 15.3%，プラセボ群で 24.4%であり，主な中
止理由は，デュロキセチン群では有害事象発現，プラセボ群では効果不十分・悪化及び有害事
象発現であった．
表 2.7.6.1.1-3 患者の内訳
投与群
プラセボ
割付例
197
有効性解析対象集団 (FAS)
195 (99.0)
中止例
48 (24.4)
中止理由
有害事象発現
15 (7.6)
被験者の申し出
8 (4.1)
対象条件不適
2 (1.0)
効果不十分・悪化
23 (11.7)
来院せず
0
その他
0
完了例
149 (75.6)
M5.3.5.1-01, Table 14.1.1.1 より引用．
例数 (%)．
(2)
デュロキセチン
196
191 (97.4)
30 (15.3)
14 (7.1)
5 (2.6)
2 (1.0)
8 (4.1)
0
1 (0.5)
166 (84.7)
解析対象集団
デュロキセチン群では，無作為割り付けされた 196 例中，FAS は 191 例，PPS は 174 例，安
全性解析対象集団は 194 例であった．プラセボ群では，無作為割り付けされた 197 例中，FAS
は 195 例，PPS は 175 例，安全性解析対象集団は 196 例であった．
表 2.7.6.1.1-4 解析対象集団
安全性解析対象集団
安全性解析対象集団からの除外例
除外理由
FAS
FAS からの除外例
除外理由
GCP 不遵守例
未投与例
GCP 不遵守例
未投与例
投与後未観測例
- 11 -
プラセボ
N=197
n (%)
196 (99.5)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
195 (99.0)
2 (1.0)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
デュロキセチン
N=196
n (%)
194 (99.0)
2 (1.0)
0
2 (1.0)
191 (97.4)
5 (2.6)
0
2 (1.0)
3 (1.5)
サインバルタカプセル
PPS
PPS からの除外例
除外理由
2.7.6 個々の試験のまとめ
GCP 不遵守例
未投与例
投与後未観測例
不適格例
処置違反例
処置不遵守例
プラセボ
N=197
n (%)
175 (88.8)
22 (11.2)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
2 (1.0)
14 (7.1)
4 (2.0)
デュロキセチン
N=196
n (%)
174 (88.8)
22 (11.2)
0
2 (1.0)
3 (1.5)
2 (1.0)
6 (3.1)
9 (4.6)
M5.3.5.1-01, Table14.1.1.2 より引用．
(3)
患者背景因子
デュロキセチン群とプラセボ群との間で患者背景因子を比較した結果，平均体重はデュロキ
セチン群で重く，平均年齢はプラセボ群で高かった．その他の項目では，デュロキセチン群と
プラセボ群との間で差はみられなかった．
表 2.7.6.1.1-5 患者背景因子 (FAS)
性別 [例数 (%)]
男性
女性
年齢 (歳)
例数
平均値
標準偏差
身長 (cm)
例数
平均値
標準偏差
体重 (kg)
例数
平均値
標準偏差
線維筋痛症の罹病期間 (年)
例数
平均値
標準偏差
圧痛点数
例数
平均値
標準偏差
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
例数
のベースライン
平均値
標準偏差
FIQ 総スコアのベースライン
例数
平均値
標準偏差
M5.3.5.1-01, Table14.1.2 より引用．
プラセボ
N=195
31 (15.9)
164 (84.1)
195
49.5
11.7
195
159.61
7.76
195
56.28
10.47
195
5.7
6.6
195
15.5
2.3
195
6.13
1.35
195
56.82
16.14
- 12 -
デュロキセチン
N=191
34 (17.8)
157 (82.2)
191
47.8
12.0
191
159.41
7.40
191
58.00
11.23
191
5.5
5.9
191
15.4
2.3
191
6.05
1.29
191
55.95
16.25
サインバルタカプセル
(4)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有効性
(A)
主要評価項目
MMRM 解析の結果，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (調整平均値 ± 標準誤差)
は，デュロキセチン群で−1.90 ± 0.23，プラセボ群で−1.58 ± 0.23 であり，デュロキセチン群と
プラセボ群との間に有意差は認められなかった．しかし，最終評価時 (14 週) を除く全ての
評価時点 (2 週，4 週，6 週，10 週) で，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改
善した．
表 2.7.6.1.1-6
評価時点
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量：MMRM 解析
投与群
例数
観測値
平均値
(標準偏差)
6.13 (1.35)
6.05 (1.29)
5.30 (1.82)
4.85 (1.75)
4.95 (1.80)
4.25 (1.79)
4.78 (1.76)
3.98 (1.88)
4.46 (1.90)
3.95 (2.00)
4.33 (1.97)
3.88 (1.84)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
ベースライン プラセボ
195
デュロキセチン
191
2週
プラセボ
185
-0.60 (0.22)
デュロキセチン
180
-1.00 (0.21) -0.40 [-0.71, -0.09]
4週
プラセボ
174
-0.94 (0.22)
デュロキセチン
173
-1.55 (0.22) -0.61 [-0.94, -0.27]
6週
プラセボ
161
-1.09 (0.23)
デュロキセチン
169
-1.81 (0.22) -0.72 [-1.07, -0.37]
10 週
プラセボ
151
-1.41 (0.23)
デュロキセチン
167
-1.85 (0.23) -0.44 [-0.82, -0.06]
14 週
プラセボ
147
-1.58 (0.23)
デュロキセチン
163
-1.90 (0.23) -0.32 [-0.70, 0.06]
M5.3.5.1-01, Table 14.2.1.1.1 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)，及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
0.0113
0.0005
<.0001
0.0226
0.0988
共分散分析による BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (LOCF) は，デュロキセチ
ン群で−1.60 ± 0.26，プラセボ群で−1.22 ± 0.26 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比較
して有意に改善した (p = 0.0408)．
表 2.7.6.1.1-7
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
ベースライン
最終評価時
投与群
変化量
プラセボとの比較
平均値
平均値
調整平均値 調整平均値の差
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
(標準誤差)
[95%信頼区間]
プラセボ
195
6.13 (1.35)
195
4.55 (2.02)
-1.22 (0.26)
デュロキセチン
191
6.05 (1.29)
191
4.13 (1.94)
-1.60 (0.26) -0.38 [-0.74, -0.02]
M5.3.5.1-01, Table 14.2.1.1.3 より引用．
共分散分析．
固定効果：投与群．
共変量：ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 及び大うつ病性障害合併の有無．
p値
0.0408
最終評価時の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が，ベースラインから 30%又は 50%以上減少
- 13 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
した症例の割合をそれぞれ 30%改善率と 50%改善率とし，持続改善 (最終評価時以前，及び
最終評価時の 2 時点でともにベースラインから 30%以上減少し，かつ，この間も 20%以上の
減少が持続) した症例の割合を持続改善率とした．
30%改善率はデュロキセチン群で 50.3%，プラセボ群で 37.9%，50%改善率はデュロキセチ
ン群で 34.6%，プラセボ群で 24.6%であり，30%改善率，50%改善率ともにデュロキセチン群
はプラセボ群と比較して有意に高かった (各々p = 0.0130，p = 0.0318)．また，持続改善率は
デュロキセチン群で 42.9%，プラセボ群で 30.8%であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比
較して有意に高かった (p = 0.0139)．
表 2.7.6.1.1-8
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の改善率
投与群
評価例数
改善例数 (%)
プラセボとの比較
相対リスク比 [95%信頼区間]
p値
プラセボ
195
74 (37.9)
デュロキセチン
191
96 (50.3)
0.0130
1.33 [1.06, 1.68]
50%改善
プラセボ
195
48 (24.6)
デュロキセチン
191
66 (34.6)
0.0318
1.41 [1.03, 1.92]
持続改善 プラセボ
195
60 (30.8)
デュロキセチン
191
82 (42.9)
0.0139
1.39 [1.07, 1.82]
M5.3.5.1-01, Table 14.2.2 より引用．
Mantel-Haenszel 検定．
層別因子：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースライン値 (6 未満，6 以上)，及び大うつ病性障害の合併の有無．
30%改善
表 2.7.6.1.1-9
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 改善までの時間
投与群
例数
打ち切り例数
中央値 (週) [95%信頼区間]
p値
プラセボ
195
101
13.57
[10.00, ---]
デュロキセチン
191
74
6.00
[4.00, 6.29]
0.0046
50%改善
プラセボ
195
134
--[14.14, ---]
デュロキセチン
191
106
--[10.00, ---]
0.0065
持続改善 プラセボ
195
121
14.14
[14.00, ---]
デュロキセチン
191
95
10.14
[6.00, ---]
0.0075
M5.3.5.1-01 Table 14.2.3 より引用．
層別ログランク検定．
層別因子：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースライン値 (6 未満，6 以上)，及び大うつ病性障害の合併の有無．
30%改善
デュロキセチンの抗うつ効果と線維筋痛症に対する鎮痛効果の関係性を検討するため，BPI
疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，LOCF) を，大うつ病性障害合併の有
無別と BDI-II スコア別に評価した．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量のデュロキセチン群とプラセボ群との差 (調整
平均値) は，大うつ病性障害の合併患者で−0.52，非合併患者で−0.37 であり，大うつ病性障
害の合併の有無に関係なく，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して改善が認められ，非
合併患者でのみデュロキセチン群のプラセボ群に対する有意な改善が示された (p = 0.0487)．
しかしながら，合併患者の割合は低く (デュロキセチン群 4.2%，プラセボ群 3.6%)，大うつ
病性障害の合併の有無についての評価は困難と考えられた．また，投与群と大うつ病性障害
- 14 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
合併の有無の交互作用は認められなかった．
BDI-II スコア別では，BDI-II スコアのベースライン，及び BDI-II スコアの最終変化量に関
係なく，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して改善が認められたが，投与群間に有意差
は認められなかった．
さらに，鎮痛効果が本剤の投与により直接もたらされたものか (直接鎮痛効果)，あるいは
気分の改善 (BDI-II 変化量) を介してもたらされたものか (間接鎮痛効果) をパス解析により
評価した．その結果，直接鎮痛効果は 29.9%，間接鎮痛効果は 70.1%であった．
表 2.7.6.1.1-10 大うつ病性障害合併の有無別の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共
分散分析 (LOCF)
投与群
大うつ病性障害合併の有無
あり
プラセボ
デュロキセチン
なし
プラセボ
デュロキセチン
ベースライン
平均値
例数
(標準偏差)
最終評価時
平均値
例数
(標準偏差)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
7
8
188
183
7
8
188
183
-0.78 (0.69)
-1.30 (0.64)
-1.59 (0.13)
-1.96 (0.13)
5.57 (0.79)
6.88 (1.46)
6.15 (1.36)
6.01 (1.27)
5.00 (1.29)
5.25 (2.05)
4.54 (2.04)
4.08 (1.92)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.52 [-2.38, 1.33] 0.5807
-0.37 [-0.74, 0.00] 0.0487
固定効果及び共変量
p値
ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
<0.0001
投与群
0.3525
大うつ病性障害合併の有無
0.1285
投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用
0.8775
M5.3.5.1-01, Table 14.2.4.1 より引用．
共分散分析．
固定効果：投与群，大うつ病性障害合併の有無，投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用．
共変量：ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)．
表 2.7.6.1.1-11
BDI-II スコア別の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共分散分析
(LOCF)
投与群
ベースライン
平均値
例数
(標準偏差)
最終評価時
平均値
例数
(標準偏差)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
BDI-II スコアのベースライン
14.00 未満 プラセボ
99
5.96 (1.28)
99
4.36 (1.91)
-1.47 (0.54)
デュロキセチン
87
6.02 (1.19)
87
3.89 (1.90)
-1.98 (0.55) -0.51 [-1.03, 0.02]
14.00 以上 プラセボ
96
6.30 (1.40)
96
4.75 (2.11)
-1.19 (0.31)
デュロキセチン 104
6.07 (1.37)
104
4.34 (1.95)
-1.47 (0.29) -0.27 [-0.78, 0.24]
BDI-II スコアの最終変化量
-2.00 未満 プラセボ
78
6.17 (1.37)
78
4.12 (1.97)
-1.38 (0.34)
デュロキセチン 105
6.03 (1.35)
105
3.72 (1.83)
-1.77 (0.30) -0.39 [-0.91, 0.13]
-2.00 以上 プラセボ
117
6.10 (1.34)
117
4.85 (2.00)
-1.07 (0.41)
デュロキセチン
86
6.07 (1.21)
86
4.63 (1.96)
-1.25 (0.45) -0.18 [-0.68, 0.33]
M5.3.5.1-01, Table 14.2.9.1 より引用．
共分散分析．
固定効果：投与群，大うつ病性障害合併の有無，投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用．
共変量：ベースラインの BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)．
- 15 -
0.0586
0.2946
0.1367
0.4856
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-12 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) 変化量に対する直接鎮痛効果と間接鎮痛効果
推定値
標準誤差
0.694
0.423
切片
-0.110
0.176
投与群 (a1)
0.093
0.012
BDI-II 合計スコアの変化量 (a2)
0.050
0.010
BDI-II 合計スコアのベースライン値
-0.463
0.067
BPI 疼痛重症度のベースライン値
0.886
1.733
回帰モデル 2
切片
-2.998
0.706
投与群 (b1)
-0.306
0.037
BDI-II 合計スコアのベースライン値
0.279
0.274
BPI 疼痛重症度のベースライン値
鎮痛効果の構成率 直接鎮痛効果
-0.110 (28.3%)
間接鎮痛効果
-0.278 (71.7%)
総合効果
-0.387 (100.0%)
回帰モデル 1 の応答変数：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (LOCF)．
回帰モデル 2 の応答変数：BDI-II スコアの最終変化量 (LOCF)．
直接効果，a1；間接効果，a2×b1；総合効果，a1 + a2×b1．
回帰モデル 1
(B)
p値
0.1019
0.5351
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.6094
<0.0001
<0.0001
0.3080
副次評価項目
(a)
PGI 改善度
1 (とても良くなった) から 7 (とても悪くなった) の 7 段階でスコア化された投与後 14
週の PGI 改善度 (調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で 2.83 ± 0.16，プラセボ群
で 3.32 ± 0.16 で あり ， デ ュ ロ キ セ チ ン群 は プラ セ ボ 群 と 比 較 し て 有 意 に 改善 し た
(p = 0.0003)．
表 2.7.6.1.1-13 投与後 14 週の PGI 改善度：MMRM 解析
投与群
例数
平均値
(標準偏差)
調整平均値
(標準誤差)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
プラセボ
147
3.08 (1.15)
3.32 (0.16)
デュロキセチン
163
2.61 (1.24)
2.83 (0.16)
-0.49 [-0.76, -0.22]
0.0003
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.1.1 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
PGI 改善度のスコア化：1 (とても良くなった)，2 (良くなった)，3 (少し良くなった)，4 (変化なし)，
5 (少し悪くなった)，6 (悪くなった)，7 (とても悪くなった)．
(b)
CGI 改善度
1 (とても良くなった) から 7 (とても悪くなった) の 7 段階でスコア化された投与後 14
週の CGI 改善度 (調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で 2.83 ± 0.15，プラセボ
群で 3.27 ± 0.16 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した
(p = 0.0012)．
- 16 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-14 投与後 14 週の CGI 改善度：MMRM 解析
投与群
例数
平均値
(標準偏差)
調整平均値
(標準誤差)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
プラセボ
147
3.02 (1.20)
3.27 (0.16)
デュロキセチン
163
2.61 (1.20)
2.83 (0.15)
-0.44 [-0.71, -0.18]
0.0012
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.2.1 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
CGI 改善度のスコア化：1 (とても良くなった)，2 (良くなった)，3 (少し良くなった)，4 (変化なし)，
5 (少し悪くなった)，6 (悪くなった)，7 (とても悪くなった)．
(c)
FIQ 総スコア，FIQ サブスケールスコア
FIQ 総スコアの最終変化量 (MMRM 解析，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン
群で−18.41 ± 2.57，プラセボ群で−13.05 ± 2.65 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比
較して有意に改善した (p = 0.0073)．
表 2.7.6.1.1-15 FIQ 総スコアの最終変化量：MMRM 解析
投与後 14 週
変化量
プラセボとの比較
平均値
平均値
調整平均値 調整平均値の差
投与群
例数
例数
p値
(標準偏差)
(標準偏差)
(標準誤差)
[95%信頼区間]
プラセボ
195
56.82 (16.14)
147 40.23 (19.09) -13.05 (2.65)
デュロキセチン
191
55.95 (16.25)
163 34.66 (20.20) -18.41 (2.57) -5.35 [-9.26, -1.45] 0.0073
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.3 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
ベースライン
FIQ の 10 項目全てのサブスケールスコアで，デュロキセチン群は，プラセボ群と比較し
て最終評価時に改善が認められ，このうち運動機能障害，気分の良さ，仕事・家事を休む
日数，痛み，疲労，不安，抑うつ状態の 7 項目で有意差が認められた (各々p = 0.0160，
p = 0.0082，p = 0.0270，p = 0.0148，p = 0.0479，p = 0.0114，p = 0.0129)．
表 2.7.6.1.1-16 FIQ サブスケールスコアの最終変化量：MMRM 解析
投与後 14 週
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
195 3.85 (2.32) 147 2.99 (2.17)
191 3.36 (2.35) 163 2.25 (2.00)
195 7.11 (2.73) 147 5.49 (2.87)
191 7.17 (2.72) 163 4.79 (2.99)
195 2.44 (2.79) 147 1.79 (2.44)
191 2.33 (3.09) 163 1.30 (2.06)
ベースライン
投与群
運動機能障害 プラセボ
デュロキセチン
気分の良さ プラセボ
デュロキセチン
仕事・家事を プラセボ
休む日数
デュロキセチン
- 17 -
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-0.37 (0.26)
-0.84 (0.25)
-0.79 (0.41)
-1.59 (0.40)
-0.48 (0.28)
-0.97 (0.27)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.47 [-0.86, -0.09] 0.0160
-0.80 [-1.39, -0.21] 0.0082
-0.49 [-0.93, -0.06] 0.0270
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
投与後 14 週
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
仕事・家事へ プラセボ
195 5.86 (2.39) 147 3.85 (2.45)
の支障
デュロキセチン
191 5.86 (2.45) 163 3.40 (2.70)
痛み
プラセボ
195 7.01 (1.67) 147 5.15 (2.33)
デュロキセチン
191 6.83 (1.52) 163 4.44 (2.22)
疲労
プラセボ
195 7.27 (2.08) 147 5.50 (2.62)
デュロキセチン
191 7.08 (1.97) 163 4.83 (2.61)
起床時の気分 プラセボ
195 6.81 (2.41) 147 4.65 (2.83)
デュロキセチン
191 6.86 (2.40) 163 4.56 (2.89)
こわばり
プラセボ
195 6.26 (2.56) 147 4.35 (2.64)
デュロキセチン
191 6.20 (2.57) 163 3.80 (2.74)
不安
プラセボ
195 5.43 (2.67) 147 3.36 (2.64)
デュロキセチン
191 5.33 (2.59) 163 2.73 (2.54)
抑うつ状態 プラセボ
195 4.79 (2.71) 147 3.11 (2.51)
デュロキセチン
191 4.91 (2.76) 163 2.57 (2.56)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.9.2 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
ベースライン
投与群
(d)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.69 (0.36)
-2.14 (0.35)
-1.76 (0.35)
-2.37 (0.34)
-1.45 (0.35)
-1.96 (0.34)
-1.68 (0.39)
-1.80 (0.37)
-1.59 (0.35)
-2.10 (0.34)
-1.18 (0.36)
-1.86 (0.35)
-0.96 (0.35)
-1.62 (0.34)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.45 [-0.97, 0.08] 0.0932
-0.62 [-1.11, -0.12] 0.0148
-0.52 [-1.03, 0.00] 0.0479
-0.13 [-0.69, 0.44] 0.6618
-0.51 [-1.03, 0.02] 0.0577
-0.68 [-1.20, -0.15] 0.0114
-0.66 [-1.18, -0.14] 0.0129
24 時間平均疼痛重症度スコア，24 時間最悪疼痛重症度スコア
24 時間平均疼痛重症度スコア週平均値 (平均疼痛スコア) の最終変化量 (MMRM 解析，
調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で−1.82 ± 0.18，プラセボ群で−1.48 ± 0.18 で
あり，デュロキセチン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった．
24 時間最悪疼痛重症度スコア週平均値 (最悪疼痛スコア) の最終変化量 (MMRM 解析，
調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で−1.81 ± 0.19，プラセボ群で−1.34 ± 0.19 で
あり，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0232)．
表 2.7.6.1.1-17 24 時間平均疼痛重症度スコア週平均値の最終変化量：MMRM 解析
ベースライン
投与後 14 週
投与群
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
プラセボ
195
5.98 (1.39)
149
4.26 (1.96)
デュロキセチン
191
5.79 (1.35)
166
3.76 (1.84)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.4 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
- 18 -
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.48 (0.18)
-1.82 (0.18)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.33 [-0.70, 0.03]
0.0755
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-18 24 時間最悪疼痛重症度スコア週平均値の最終変化量：MMRM 解析
投与後 14 週
ベースライン
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
プラセボ
195
7.23 (1.28)
149
5.61 (2.13)
デュロキセチン
191
7.05 (1.24)
166
4.98 (1.99)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.5 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
投与群
(e)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.34 (0.19)
-1.81 (0.19)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.47 [-0.88, -0.06]
0.0232
BPI 疼痛重症度
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) の最終変化量 (MMRM 解析，
調整平均値 ± 標準誤差) では，「最大の痛み」
，「最小の痛み」，「現在の痛み」，のいずれの
項目でもデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (各々p = 0.0126，
p = 0.0092，p = 0.0083)．
表 2.7.6.1.1-19 BPI 疼痛重症度 (最大，最小，現在の痛み) の最終変化量：MMRM 解析
ベースライン
投与後 14 週
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
最大の痛み
プラセボ
195 7.44 (1.40) 147 5.73 (2.19)
デュロキセチン 191 7.36 (1.28) 163 5.11 (2.12)
最小の痛み
プラセボ
195 4.46 (1.81) 147 3.24 (2.04)
デュロキセチン 191 4.68 (1.70) 163 2.80 (1.79)
現在の痛み
プラセボ
195 5.90 (1.69) 147 4.28 (2.22)
デュロキセチン 191 5.99 (1.52) 163 3.72 (2.04)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.6, 14.2.6.7, 14.2.6.8 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
BPI 疼痛重症度
(f)
投与群
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.35 (0.26)
-1.91 (0.26)
-1.23 (0.22)
-1.72 (0.22)
-1.20 (0.26)
-1.77 (0.26)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.56 [-0.99, -0.12]
0.0126
-0.49 [-0.87, -0.12]
0.0092
-0.57 [-1.00, -0.15]
0.0083
BPI 機能障害の程度
BPI 機能障害の程度の最終変化量 (MMRM 解析) では，気分・情緒，対人関係，生活を
楽しむことの 3 項目，及び 7 項目の平均でデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意
に改善した (各々p = 0.0057，p = 0.0264，p = 0.0119，p = 0.0222)．
表 2.7.6.1.1-20 BPI 機能障害の程度の最終変化量：MMRM 解析
BPI 機能障害
の程度
日常生活の
全般的活動
投与群
プラセボ
デュロキセチン
ベースライン
投与後 14 週時
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
195 5.82 (2.31) 147 3.52 (2.55)
191 5.82 (2.14) 163 2.99 (2.58)
- 19 -
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.76 (0.32)
-2.22 (0.31)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.46 [-0.98, 0.06]
0.0807
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
投与後 14 週時
変化量
プラセボとの比較
ベースライン
平均値
平均値
調整平均値 調整平均値の差
例数
例数
p値
(標準偏差)
(標準偏差)
(標準誤差)
[95%信頼区間]
気分・情緒 プラセボ
195 5.33 (2.53) 147 3.16 (2.58)
-1.42 (0.33)
デュロキセチン
191 5.65 (2.40) 163 2.61 (2.56)
-2.17 (0.32) -0.75 [-1.29, -0.22] 0.0057
歩行能力
プラセボ
195 4.08 (2.85) 147 2.41 (2.48)
-1.29 (0.30)
デュロキセチン
191 4.29 (2.73) 163 2.07 (2.31)
-1.67 (0.29) -0.38 [-0.84, 0.09] 0.1114
通常の仕事 プラセボ
195 5.50 (2.46) 147 3.14 (2.57)
-1.76 (0.32)
デュロキセチン
191 5.61 (2.42) 163 2.76 (2.53)
-2.18 (0.31) -0.42 [-0.94, 0.09] 0.1081
対人関係
プラセボ
195 3.54 (2.97) 147 2.24 (2.49)
-0.53 (0.30)
デュロキセチン
191 3.90 (2.89) 163 1.89 (2.35)
-1.09 (0.30) -0.55 [-1.04, -0.07] 0.0264
睡眠
プラセボ
195 5.22 (2.91) 147 3.11 (2.82)
-1.57 (0.36)
デュロキセチン
191 5.30 (2.81) 163 2.79 (2.74)
-1.82 (0.35) -0.24 [-0.81, 0.32] 0.3959
生 活 を 楽 し プラセボ
195 5.13 (2.75) 147 3.07 (2.76)
-1.24 (0.32)
むこと
デュロキセチン
191 5.12 (2.65) 163 2.41 (2.47)
-1.90 (0.31) -0.66 [-1.18, -0.15] 0.0119
7 項目の平均 プラセボ
195 4.95 (2.09) 147 2.95 (2.23)
-1.44 (0.27)
デュロキセチン
191 5.10 (2.07) 163 2.50 (2.22)
-1.95 (0.27) -0.52 [-0.96, -0.07] 0.0222
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.9, 14.2.6.10, 14.2.6.11, 14.2.6.12, 14.2.6.13, 14.2.6.14, 14.2.6.15, 14.2.6.16 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
BPI 機能障害
の程度
(g)
投与群
SF-36
SF-36 の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，最終評価時に 8 項目の全てでデュロキ
セチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.1-21 SF-36 の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
ベースライン
SF-36
身体機能
投与群
例数
平均値
(標準偏差)
62.51 (19.82)
63.72 (18.75)
49.13 (25.60)
49.25 (25.57)
36.60 (11.71)
36.53 (12.40)
38.76 (14.77)
39.37 (17.67)
31.96 (18.80)
32.43 (21.03)
55.71 (26.54)
55.76 (27.53)
61.24 (26.80)
60.34 (29.16)
56.10 (19.84)
55.50 (18.85)
最終評価時
平均値
例数
(標準偏差)
195 67.49 (20.61)
191 72.62 (18.74)
195 54.74 (26.25)
191 62.50 (25.29)
195 43.54 (15.42)
191 49.15 (16.15)
195 43.11 (16.14)
191 46.74 (18.40)
195 38.01 (21.93)
191 44.99 (22.50)
195 61.28 (26.70)
191 68.32 (27.29)
195 64.79 (28.49)
191 73.39 (26.28)
195 60.31 (22.37)
191 67.80 (19.45)
プラセボ
195
デュロキセチン
191
日常役割機能 プラセボ
195
(身体)
デュロキセチン
191
体の痛み
プラセボ
195
デュロキセチン
191
全体的健康感 プラセボ
195
デュロキセチン
191
活力
プラセボ
195
デュロキセチン
191
社会生活機能 プラセボ
195
デュロキセチン
191
日常役割機能 プラセボ
195
(精神)
デュロキセチン
191
心の健康
プラセボ
195
デュロキセチン
191
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.20 より引用．
共分散分析．
固定効果：投与群．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
- 20 -
変化量
調整平均値
(標準誤差)
3.04 (2.15)
7.40 (2.13)
0.44 (2.98)
8.20 (2.96)
5.28 (2.08)
10.95 (2.07)
3.31 (1.94)
6.55 (1.92)
3.35 (2.53)
10.05 (2.51)
3.28 (3.06)
10.32 (3.04)
-3.63 (3.36)
5.50 (3.35)
-2.00 (2.52)
5.91 (2.51)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
4.36 [1.35, 7.37]
0.0046
7.76 [3.57, 11.94]
0.0003
5.67 [2.76, 8.59]
0.0002
3.25 [0.53, 5.96]
0.0192
6.70 [3.15, 10.25]
0.0002
7.04 [2.74, 11.34]
0.0014
9.12 [4.41, 13.83]
0.0002
7.91 [4.39, 11.43]
<0.0001
サインバルタカプセル
(h)
2.7.6 個々の試験のまとめ
BDI-II
BDI-II の最終変化量 (MMRM 解析，調整平均値 ± 標準誤差) は，−4.07 ± 0.84，プラセボ
群で−1.22 ± 0.85 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した
(p = 0.0002)．
表 2.7.6.1.1-22 BDI-II の最終変化量：MMRM 解析
投与群
ベースライン
平均値
例数
(標準偏差)
195
14.89 (9.62)
191
15.34 (9.73)
投与後 14 週
平均値
例数
(標準偏差)
147 11.61 (9.51)
163
9.34 (8.45)
プラセボ
デュロキセチン
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.17 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
(i)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.19 (0.85)
-4.09 (0.84)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-2.90 [-4.37, -1.44]
0.0001
WPI，SS
WPI の最終変化量 (MMRM 解析，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で
−2.34 ± 0.58，プラセボ群で−1.06 ± 0.60 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して
有意に改善した (p = 0.0029)．
また，SS の最終変化量 (MMRM 解析，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で
−1.37 ± 0.27，プラセボ群で−1.00 ± 0.28 であり，デュロキセチン群とプラセボ群との間に有
意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.1-23 WPI の最終変化量：MMRM 解析
投与後 14 週
ベースライン
投与群
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
プラセボ
195
12.08 (3.57)
147 10.55 (4.67)
デュロキセチン
191
12.14 (3.58)
163
9.16 (4.71)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.18 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
- 21 -
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.06 (0.60)
-2.34 (0.58)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-1.28 [-2.12, -0.44]
0.0029
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-24 SS の最終変化量 (MMRM 解析)
ベースライン
投与後 14 週
平均値
平均値
例数
例数
(標準偏差)
(標準偏差)
プラセボ
195
6.59 (1.88)
147
5.18 (2.28)
デュロキセチン
191
6.60 (1.82)
163
4.88 (2.19)
M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.19 より引用．
MMRM 解析．
固定効果：投与群，評価時点，投与群と評価時点の交互作用．
共変量：ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無．
誤差分散の共分散構造：無構造 (unstructured)．
投与群
(5)
変化量
調整平均値
(標準誤差)
-1.00 (0.28)
-1.37 (0.27)
プラセボとの比較
調整平均値の差
p値
[95%信頼区間]
-0.36 [-0.79, 0.06]
0.0906
安全性
(A)
投与期間の内訳
投与日数 (平均値 ± 標準偏差) は，デュロキセチン群で 92.9 ± 29.4 日，プラセボ群で
88.7 ± 30.6 日であり，投与期間が 14 週 (98 日) 超の症例はデュロキセチン群で 165 例 (85.1%)，
プラセボ群で 149 例 (76.0%) であった．
表 2.7.6.1.1-25 投与期間の内訳
プラセボ
N=196
投与期間 (日)
例数
196
平均値
88.7
標準偏差
30.6
投与期間 (週)
=< 1
4 (2.0)
> 1 to =< 2
3 (1.5)
> 2 to =< 6
25 (12.8)
> 6 to =< 10
10 (5.1)
> 10 to =< 14
5 (2.6)
> 14
149 (76.0)
M5.3.5.1-01, Table 14.1.4.1 より引用．
例数 (%)．
投与群
(B)
デュロキセチン
N=194
194
92.9
29.4
9 (4.6)
3 (1.5)
11 (5.7)
4 (2.1)
2 (1.0)
165 (85.1)
有害事象の要約
有害事象の発現率は，デュロキセチン群で 76.3% (148/194 例)，プラセボ群で 62.8% (123/196
例) であった．有害事象の発現率は，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かっ
た．
- 22 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-26 有害事象の発現状況
有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95% 信頼区間 (%)
Fisher's exact test (プラセボとの比較)
治験中の死亡
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95% 信頼区間 (%)
重篤な有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95% 信頼区間 (%)
Fisher's exact test (プラセボとの比較)
重要な有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95% 信頼区間 (%)
Fisher's exact test (プラセボとの比較)
M5.3.5.1-01, Table 14.3.1.1 より引用．
(C)
プラセボ
N=196
デュロキセチン
N=194
123
(254)
62.8
(55.6, 69.5)
148
(429)
76.3
(69.7, 82.1)
0.0042
0
(0)
0.0
(0.0, 1.9)
0
(0)
0.0
(0.0, 1.9)
1
(2)
0.5
(0.0, 2.8)
1
(1)
0.5
(0.0, 2.8)
1.0000
14
(14)
7.1
(4.0, 11.7)
14
(15)
7.2
(4.0, 11.8)
1.0000
有害事象・副作用の一覧
発現率が 10%以上の主な有害事象 (デュロキセチン群の発現率，
プラセボ群の発現率) は，
傾眠 (26.3%，10.7%)，悪心 (21.6%，4.6%)，便秘 (14.9%，4.1%)，鼻咽頭炎 (13.4%，14.8%)
であった．
プラセボ群と比較して，デュロキセチン群の有害事象の発現率は高かったものの，多くの
事象の程度は軽度で，転帰は回復又は軽快であり，安全性に大きな問題は認められなかった．
- 23 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.1-27 有害事象・副作用の一覧
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
全体
血液およびリンパ系障害
貧血
心臓障害
動悸
頻脈
耳および迷路障害
回転性めまい
耳鳴
眼障害
硝子体浮遊物
結膜出血
眼刺激
胃腸障害
悪心
便秘
下痢
嘔吐
上腹部痛
腹部不快感
腹部膨満
口内炎
消化不良
胃炎
腹痛
食中毒
胃食道逆流性疾患
過敏性腸症候群
齲歯
腸炎
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
107 (54.6) 16 (8.2)
0
0
0
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
41 (20.9) 1 (0.5)
8 (4.1)
1 (0.5)
8 (4.1)
0
6 (3.1)
1 (0.5)
3 (1.5)
1 (0.5)
4 (2.0)
0
5 (2.6)
0
1 (0.5)
0
3 (1.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
131 (67.5) 16 (8.2)
1 (0.5)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
6 (3.1)
0
0
5 (2.6)
0
0
1 (0.5)
0
0
4 (2.1)
1 (0.5)
0
4 (2.1)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
80 (41.2) 3 (1.5)
0
41 (21.1) 1 (0.5)
0
29 (14.9)
0
0
8 (4.1)
0
0
6 (3.1)
1 (0.5)
0
6 (3.1)
0
0
5 (2.6)
0
0
4 (2.1)
0
0
4 (2.1)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
- 24 -
副作用
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
64 (32.7) 6 (3.1)
0
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
27 (13.8) 1 (0.5)
5 (2.6)
1 (0.5)
8 (4.1)
0
5 (2.6)
1 (0.5)
2 (1.0)
1 (0.5)
1 (0.5)
0
3 (1.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
113 (58.2) 11 (5.7)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
5 (2.6)
0
0
4 (2.1)
0
0
1 (0.5)
0
0
3 (1.5)
1 (0.5)
0
3 (1.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
72 (37.1) 3 (1.5)
0
41 (21.1) 1 (0.5)
0
27 (13.9)
0
0
7 (3.6)
0
0
4 (2.1)
1 (0.5)
0
4 (2.1)
0
0
3 (1.5)
0
0
4 (2.1)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
舌炎
歯周病
歯痛
排便障害
一般・全身障害および投与部位の状態
口渇
倦怠感
無力症
異常感
発熱
胸部不快感
悪寒
疲労
冷感
浮腫
肝胆道系障害
肝機能異常
肝障害
感染症および寄生虫症
鼻咽頭炎
膀胱炎
インフルエンザ
気管支炎
胃腸炎
帯状疱疹
上気道感染
毛包炎
歯肉炎
手足口病
麦粒腫
爪囲炎
百日咳
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
10 (5.1)
4 (2.0)
7 (3.6)
0
4 (2.0)
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
2 (1.0)
2 (1.0)
2 (1.0)
2 (1.0)
0
0
39 (19.9) 4 (2.0)
29 (14.8)
0
3 (1.5)
0
0
0
0
1 (0.5)
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
30 (15.5) 2 (1.0)
0
14 (7.2)
0
0
8 (4.1)
1 (0.5)
0
3 (1.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
4 (2.1)
1 (0.5)
1 (0.5)
4 (2.1)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
39 (20.1) 4 (2.1)
0
26 (13.4)
0
0
3 (1.5)
0
0
2 (1.0)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
- 25 -
副作用
軽度
n (%)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
9 (4.6)
7 (3.6)
4 (2.0)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
2 (1.0)
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
プラセボ
N=196
中等度
n (%)
0
0
0
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
2 (1.0)
2 (1.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
27 (13.9) 2 (1.0)
0
13 (6.7)
0
0
8 (4.1)
1 (0.5)
0
3 (1.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (1.0)
1 (0.5)
1 (0.5)
2 (1.0)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
咽頭炎
細菌性角膜炎
耳感染
ウイルス性胃腸炎
単純ヘルペス
膿痂疹
中耳炎
歯周炎
肺炎
足部白癬
傷害，中毒および処置合併症
靱帯捻挫
挫傷
熱中症
手骨折
擦過傷
創傷
熱傷
臨床検査
血中ビリルビン増加
γ-GTP 増加
血中 CK 増加
ALT 増加
血中コレステロール増加
血中トリグリセリド増加
体重減少
血中 ALP 増加
血中尿酸増加
ヘマトクリット増加
尿中血陽性
ヘモグロビン増加
心拍数増加
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
2 (1.0)
1 (0.5)
0
7 (3.6)
2 (1.0)
2 (1.0)
1 (0.5)
2 (1.0)
0
0
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
19 (9.7)
1 (0.5)
3 (1.5)
1 (0.5)
4 (2.0)
0
3 (1.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
7 (3.6)
0
0
3 (1.5)
0
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
22 (11.3) 1 (0.5)
0
5 (2.6)
0
0
4 (2.1)
0
0
3 (1.5)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
- 26 -
副作用
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12 (6.1)
1 (0.5)
1 (0.5)
1 (0.5)
4 (2.0)
0
2 (1.0)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
19 (9.8)
1 (0.5)
0
5 (2.6)
0
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
赤血球数減少
赤血球数増加
体重増加
白血球数減少
尿中蛋白陽性
血中カリウム増加
好酸球数増加
ヘマトクリット減少
ヘモグロビン減少
リンパ球数減少
総蛋白減少
代謝および栄養障害
食欲減退
低尿酸血症
脂質異常症
筋骨格系および結合組織障害
背部痛
弾発指
関節炎
筋肉痛
結節性変形性関節症
関節周囲炎
足底筋膜炎
滑液嚢腫
腱鞘炎
頚部腫瘤
椎間板突出
筋骨格硬直
関節痛
神経系障害
傾眠
浮動性めまい
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
3 (1.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
6 (3.1)
1 (0.5)
4 (2.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
2 (1.0)
0
31 (15.8) 2 (1.0)
20 (10.2) 1 (0.5)
2 (1.0)
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12 (6.2)
1 (0.5)
0
12 (6.2)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
13 (6.7)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
65 (33.5) 6 (3.1)
0
50 (25.8) 1 (0.5)
0
10 (5.2)
1 (0.5)
0
- 27 -
副作用
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
25 (12.8) 2 (1.0)
19 (9.7)
1 (0.5)
1 (0.5)
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12 (6.2)
1 (0.5)
0
12 (6.2)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
61 (31.4) 5 (2.6)
0
49 (25.3) 1 (0.5)
0
7 (3.6)
1 (0.5)
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
頭痛
体位性めまい
自律神経失調
味覚異常
ジスキネジー
頭部不快感
感覚鈍麻
片頭痛
感覚障害
睡眠時麻痺
失神
振戦
意識レベルの低下
精神障害
不眠症
中期不眠症
悪夢
不安
うつ病
症状限定パニック発作
パニック発作
腎および尿路障害
排尿困難
頻尿
緊張性膀胱
乏尿
生殖系および乳房障害
閉経期症状
不正子宮出血
勃起不全
呼吸器，胸郭および縦隔障害
咳嗽
軽度
n (%)
5 (2.6)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
2 (1.0)
0
0
0
0
1 (0.5)
8 (4.1)
5 (2.6)
0
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
1 (0.5)
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
3 (1.5)
1 (0.5)
プラセボ
N=196
中等度
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (1.0)
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
9 (4.6)
0
0
2 (1.0)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
5 (2.6)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6 (3.1)
0
0
3 (1.5)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
7 (3.6)
0
0
1 (0.5)
0
0
- 28 -
副作用
軽度
n (%)
4 (2.0)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3 (1.5)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
プラセボ
N=196
中等度
n (%)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
6 (3.1)
0
0
2 (1.0)
0
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 (2.6)
0
0
2 (1.0)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 (2.6)
0
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
鼻出血
過換気
アレルギー性鼻炎
あくび
口腔咽頭不快感
口腔咽頭痛
喘息
上気道の炎症
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹
多汗症
皮膚炎
アトピー性皮膚炎
薬疹
湿疹
汗疹
紫斑
丘疹性皮疹
脱毛症
接触性皮膚炎
紅斑
痒疹
蕁麻疹
血管障害
ほてり
MedDRA version 16.1．
M5.3.5.1-01, Table 14.3.1.3 より引用．
例数 (%)．
プラセボ
N=196
軽度
中等度
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
2 (1.0)
1 (0.5)
0
22 (11.2) 1 (0.5)
2 (1.0)
0
2 (1.0)
0
0
0
2 (1.0)
0
0
0
0
0
7 (3.6)
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
2 (1.0)
0
2 (1.0)
0
1 (0.5)
0
4 (2.0)
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
16 (8.2)
0
0
5 (2.6)
0
0
4 (2.1)
0
0
2 (1.0)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
- 29 -
副作用
軽度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
9 (4.6)
2 (1.0)
1 (0.5)
0
0
0
0
2 (1.0)
0
0
0
1 (0.5)
1 (0.5)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
0
プラセボ
N=196
中等度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
デュロキセチン
N=194
軽度
中等度
高度
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
8 (4.1)
0
0
2 (1.0)
0
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
(D)
2.7.6 個々の試験のまとめ
死亡
死亡例は認められなかった．
(E)
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象はデュロキセチン群で 1 例に 1 件 (肝障害)，プラセボ群で 1 例に 2 件 (肺
炎，喘息) 発現した．このうち，治験薬との因果関係を否定できないと判断された重篤な有
害事象は，デュロキセチン群の肝障害であり，投与中止後に回復した．
表 2.7.6.1.1-28 重篤な有害事象発現症例の一覧
投与
発現
持続
重篤/ 治験薬
年齢
患者 ID 期間 性別
日 転帰 期間 重症度
有害事象名 b
非重篤
の処置
(歳)
(日)a
(日)c
(日)d
40 肺炎 [肺炎]
4 回復 11 中等度 重篤 中止
プラセボ 2JB008 7
女
8 中等度 重篤 中止
喘息 [気管支喘息発作] 7 回復
デュロキ
2JC014 43
女
48 肝障害 [肝障害]
42 回復 39
高度 重篤 中止
セチン
a 治験薬服薬終了日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
b MedDRA 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
投与群
治験薬との
因果関係
関連なし
関連なし
関連あるか
もしれない
表 2.7.6.1.1-29 重篤な有害事象発現症例の詳細
デュロキセチン群
身長
発現時
性別
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
患者
(cm)
投与量
転帰
年齢
期間 重症度
有害事象名 b
(日)c
非重篤 因果関係 の処置
ID
a 体重
d
(歳)
(日)
(mg)
(kg)a
女 157.3
関連あるか
肝障害 [肝障害]
高度
重篤
中止 回復
60
42
39
2JC014
もしれない
48 66.0
〔既往歴〕遊走腎
〔合併症〕アレルギー性皮膚炎，高血圧
〔併用薬・併用療法〕e
アムロジピン，セチリジン塩酸塩，アランタ SF，カロナール
〔経過〕f
8 日前
同意取得，Visit 1 を実施．ベースライン値 (AST：22 U/L，ALT：32 U/L，γ-GTP：155 U/L，
LDH：181 U/L，ALP：278 U/L，CK：119 U/L)
1 日目
治験薬投与開始．
42 日目
Visit 5 実施．血圧：120/81，脈拍：81．通常の来院日と変わらず線維筋痛症以外，特に変化なし．
治験エントリー前から疲労感を訴えている．
43 日目
前日の検査結果 (AST：153 U/L，ALT：198 U/L，γ-GTP：101 U/L，LDH：359 U/L) のため，本
日をもって治験中止とする．
45 日目
中止時検査実施．疲れはあるものの，特に変化なし．
48 日目
中止時の検査結果 (AST：497 U/L，ALT：656 U/L，γ-GTP：285 U/L，LDH：736 U/L，
ALP：628 U/L，CK：266 U/L)．肝臓の専門医である他院紹介．
17:30 に他院受診．重症と診断され，O 病院へ救急搬送，肝障害で入院となる．アムロジピン，
セチリジン塩酸塩投与中止．
各種臨床検査及びウイルス測定を実施し，臨床検査値は中止時検査時点とほとんど変化がなくウ
イルスの同定・定量は全て否定された．灼熱感を訴えていた．
49 日目
肝障害由来の食欲不振があり，食事がとれないため，輸液点滴開始．入院は 2～3 週間の予定．
- 30 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
56 日目
食欲不振が続いているため，胃カメラ実施．胃炎 (+)，ヘリコバクターピロリ菌 (+)．灼熱感及
び倦怠感はほとんどなくなり，食欲増進を期待してリフレックスを処方．
57 日目
食欲増進作用を期待し，リフレックス内服開始．
61 日目
入院加療 2 週間が経過し，検査値が減少してきたため，退院．今後，当院にてフォローアップと
した．
66 日目
当院にて臨床検査実施 (AST：82 U/L，ALT：105 U/L，LDH：235 U/L，γ-GTP：135 U/L)
73 日目
当院にて臨床検査実施 (AST：57 U/L，ALT：89 U/L，LDH：235 U/L，γ-GTP：176 U/L)
80日目
当院にて臨床検査実施 (AST：25 U/L，ALT：31 U/L，LDH：157 U/L，γ-GTP：138 U/L，ALP：
255 U/L，CK：48 U/L)
84日目
γ-GTP以外正常値となったため，本日をもって転帰を回復とする．なお，γ-GTPはエントリー前
より基準値上限を超えることがあったため，被験者固有の値と判断でき，異常とはみなさない．
〔治験担当医師のコメント〕
被験者は元来倦怠感に近い疲れを訴えていたが，労働と線維筋痛症の随伴症状由来と考えられていた．高血圧加
療中であるが，臨床検査値も γ-GTP のみやや高値を示している程度であり，原疾患以外の健康状態は良好であっ
た．中央測定機関及び入院先の病院にて精査を行ったが，ウイルス検査は全て陰性であり，O 病院の主治医は薬
剤性肝障害の可能性を否定できないというものであった．ただし，治験薬及び併用薬に関して特定ができていな
いため因果関係を否定できないと判断した．肝機能値上昇及び倦怠感が主症状であることから薬剤投与間の相互
作用とは考えられないと判断している．本件については肝機能値が元の状態に回復するまで追跡としたが，80 日
目の臨床検査において肝機能値がほぼ正常値となったため，回復とした．
〔治験依頼者の見解〕
肝炎ウイルスが否定されており，時間的関連性から考え，本剤，セチリジン，及びアムロジンの関与が考えられ
る．本剤の関与は否定できない．
a Visit 1 時点．
b MedDRA 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
プラセボ群
身長
持続
発現時
性別
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
患者
(cm)
期間 重症度
投与量
転帰
年齢
有害事象名 b
(日)c
非重篤 因果関係 の処置
ID
a 体重
d
(日)
(歳)
(mg)
(kg)a
肺炎 [肺炎]
－
中等度
重篤
関連なし 中止 回復
女 154.8
4
11
2JB008
－
中等度
重篤
関連なし 中止 回復
40 42.0 喘息 [気管支喘息発作]
7
8
〔既往歴〕頸椎捻挫
〔合併症〕喘息，CK 高値
〔併用薬・併用療法〕e
アレロック OD 錠，プランルカスト錠，メチスタ錠，ホクナリンテープ，キュバール 100 エアゾール，マイスリー
錠，ナウゼリン錠，アモバン錠
〔経過〕f
15 日前
同意取得．
4 日前
発熱 (38 度台) あり．
1 日目
治験薬投与開始．
7 日目
治験薬投与 2 日目から休職していたため，診断書作成依頼のために来院．呼吸状態が良くない事
から問診したところ，発熱 (38 度台) があり，昨日，咳嗽，喀痰増量に加えて息苦しさを自覚さ
れるようになったことを確認した．聴診にて喘鳴がほぼ全肺野に聴取される喘息発作症状に加
え，SpO2=89% (room-air) であった．輸液，プリンペラン，ネオフィリン，ソル・コーテフ，レ
ボフロキサシン点滴などで外来観察をしたが，呼吸状態の回復改善が認められず，救急病院 A へ
入院，精査・加療のため紹介した．
A 病院入院．入院時の血液検査では軽度の炎症反応と LDH 上昇があり，胸部 CT では両肺スリ
ガラス陰影 (左優位) と左上葉の浸潤影を認めた．発熱と喀痰量増悪を認めており，まずは気道
感染を契機とした気管支喘息発作が考えられた．両肺のスリガラス陰影に関しては，RA 因子陽
性であること，また治験薬投与が開始されていることから膠原病関連間質性肺炎や薬剤性間質性
- 31 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
肺炎の可能性が考えられた．入院後，細菌性肺炎に対し抗菌薬，気管支喘息に対しステロイド投
与と吸入治療を開始した．
7～14 日
点滴：アクメイン注，ソルデム注，プリドール，レボフロキサシン，7 日間連続投与．内服：ド
ンペリドン，プランルカスト，カルボシステイン錠，アレロック．頭痛のためカロナール，ロキ
ソプロフェン頓服．貼付：ホクナリンテープ．吸入：メプチンエアー，キュバール．加療後，酸
素吸入不要となり，炎症反応やレントゲン上のスリガラス陰影の改善を認めた．胸部 CT も入院
時と比較してスリガラス陰影は残存しているが，明らかな陰影の改善を認めている．入院時，膠
原病・血管炎マーカー，サイトメガロアンチゲネミア，β-D グルカン，深在性真菌症マーカーを
チェックしたが明らかな異常所見はなく入院時の喀痰で有意な起炎菌を認めなかった．
14 日目
A 病院退院．
〔治験担当医師のコメント〕
搬送先の担当医からの診療情報書で，膠原病・血管炎マーカー，サイトメガロアンチゲネミア，β-D グルカン，
深在性真菌症マーカーをチェックしたが，明らかな異常所見はなく入院時の喀痰で有意な起炎菌を認めなかっ
た．搬送先の担当医によって細菌性肺炎 (非定型肺炎)，気管支喘息発作，薬剤性肺炎疑いと判断されたが，それ
を踏まえて最終的な事象名は肺炎，気管支喘息発作と判断した．
また，上記の結果より明らかな検査異常，起炎菌の検出は認められなかったものの，当該被験者は合併症で喘息
を有しており，もとより呼吸器負荷があったことに加えて，急激な寒さにより本事象の発作が誘発されたと考え
られるため，治験薬との因果関係はなしと判断した．
〔治験依頼者の見解〕
合併症に喘息があり，環境要因が誘発した偶発症であり本剤との関連性はないと考える．
a Visit 1 時点．
b MedDRA 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
(F)
重要な有害事象 (投与中止に至った有害事象)
重篤な有害事象以外で投与中止の原因となった有害事象を重要な有害事象と定義した．
重要な有害事象は，デュロキセチン群で 7.2% (14/194 例)，プラセボ群で 7.1% (14/196 例) に
発現した．デュロキセチン群で 2 例以上に発現した重要な有害事象は，悪心 (4 例) のみであ
り，いずれも軽度で，投与中止後に回復した．
表 2.7.6.1.1-30 中止に至った有害事象 (重篤な有害事象以外)
投与群
プラセボ
投与
年齢
患者 ID 期間 性別
(歳)
(日)a
2CB006
24
女
72
2CF006
9
女
47
2CF007
22
女
52
2CG007
42
男
64
2CM007
68
女
64
2CN011
28
女
51
2CR003
49
女
33
2CR013
11
女
39
発現
持続
治験薬 治験薬との
日 転帰 期間 重症度
の処置 因果関係
(日)c
(日)d
関連あるか
肝機能異常 [肝機能障害] 14 軽快 29 中等度 中止
もしれない
明らかに関
下痢 [下痢]
2 回復 16 中等度 中止
連あり
症状限定パニック発作
関連あるか
21 回復
1
軽度 中止
[症状限定パニック発作]
もしれない
悪心 [嘔気]
5 回復 39
軽度 中止 関連なし
未回
7
99 中等度 中止 関連なし
湿疹 [湿疹]
復
関連あるか
肝機能異常 [肝機能障害] 14 回復 64 中等度 中止
もしれない
浮動性めまい [浮動性
おそらく関
25 回復 28
軽度 中止
めまい]
連あり
関連あるか
傾眠 [傾眠]
4 回復 10
軽度 中止
もしれない
有害事象名 b
- 32 -
サインバルタカプセル
投与群
2.7.6 個々の試験のまとめ
投与
年齢
有害事象名 b
患者 ID 期間 性別
(歳)
a
(日)
2CW004 62
男
47 靱帯捻挫 [腰部捻挫]
2CW014 38
女
39
倦怠感 [倦怠感]
2FA010
29
女
55
頭痛 [頭重感]
2GA001
7
女
47
傾眠 [傾眠]
2GA008
7
女
52
2JC006
80
女
63
うつ病 [うつ病の悪化]
肝機能異常 [肝機能障
害]
2BA009
22
女
43
倦怠感 [倦怠感]
2CB010
3
女
64
悪心 [嘔気]
2CG006
79
女
64
片頭痛 [片頭痛の悪化]
2CH010
5
女
65
悪心 [悪心]
無力感 [脱力感]
2CK010
2
男
70
上腹部痛 [胃痛]
2CN014
44
女
72
悪心 [悪心]
デュロキ
2CT005
セチン
28
男
31
傾眠 [傾眠]
2CV007
56
女
53
2EB001
6
女
46
2EB006
25
男
45
浮動性めまい [めまい]
2EC005
6
女
38
胃腸炎 [急性胃腸炎]
2FC010
28
女
49
薬疹 [薬疹]
2JB006
12
女
46
悪心 [嘔気]
2JE014
47
女
30
食欲減退 [食欲低下]
胃食道逆流性疾患 [逆
流性食道炎の悪化]
自律神経失調 [自律神
経失調症状の出現]
発現
持続
治験薬 治験薬との
日 転帰 期間 重症度
の処置 因果関係
c
d
(日)
(日)
44 軽快 27 中等度 中止 関連なし
関連あるか
4 回復 44 中等度 中止
もしれない
おそらく関
4 回復 23
軽度 中止
連あり
おそらく関
1 回復
9 中等度 中止
連あり
2 回復
7 中等度 中止 関連なし
関連あるか
42 回復 87
軽度 中止
もしれない
おそらく関
20 回復
7 中等度 中止
連あり
おそらく関
1 回復 12
軽度 中止
連あり
関連あるか
79 軽快 13 中等度 中止
もしれない
明らかに関
1 回復 11 中等度 中止
連あり
明らかに関
2 回復 10 中等度 中止
連あり
明らかに関
1 回復
4
軽度 中止
連あり
関連あるか
2 回復 48
軽度 中止
もしれない
おそらく関
10 回復 25
軽度 中止
連あり
関連あるか
56 回復
5
軽度 中止
もしれない
関連あるか
4 回復
8 中等度 中止
もしれない
おそらく関
1 回復 26 中等度 中止
連あり
関連あるか
2 回復
6
軽度 中止
もしれない
おそらく関
18 回復 27
軽度 中止
連あり
明らかに関
4 回復 11
軽度 中止
連あり
おそらく関
6 回復 50
軽度 中止
連あり
a 治験薬服薬終了日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
b MedDRA 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
(G)
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
各臨床検査項目の平均値は基準値範囲内で変動しており，いずれの項目にも一定の傾向
はみられなかった．血液学的検査及び血液生化学的検査で，いずれかの評価時点でベース
ラインから 10%以上変動した項目は，デュロキセチン群では，好塩基球 (%)，好酸球 (%)，
- 33 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
ALT，及び γ-GTP，プラセボ群では，好塩基球 (%) 及びトリグリセライドであったが，い
ずれも時間経過に伴う変動ではなかった．尿検査値 (定性値) の分布でも，悪化傾向はみら
れなかった．
(b)
バイタルサイン・体重
治験薬投与開始後，血圧の平均値は，デュロキセチン群で上昇し，プラセボ群で低下し
た．脈拍の平均値でも，デュロキセチン群で増加傾向がみられた．体重の平均値はデュロ
キセチン群で減少した．いずれの変動もわずかなものであり，臨床的に意味のある変動で
はなかった．
(c)
心電図
心電図所見が正常から異常に推移した症例は，デュロキセチン群で 2 例，プラセボ群で
1 例であった．また，ベースライン，最終評価時とも異常と判断された症例はデュロキセ
チン群で 3 例，プラセボ群で 1 例であった．いずれの症例も，臨床上大きな問題はないと
考えられ，有害事象と判断されたものはなかった．
(H)
コロンビア自殺評価スケール (C-SSRS)
治験薬投与開始後に「死んでしまいたいという願望」が報告された症例は，デュロキセ
チン群で 3 例，プラセボ群で 1 例あったが，治験責任医師により，合併症 (大うつ病) に伴
う程度又は日常生活で考える程度のものと考えられ，有害事象と判断されたものはなかっ
た．
2.7.6.1.1.3 結論
主要評価項目の主要解析で MMRM 解析による BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量を
デュロキセチン群とプラセボ群で比較した結果，デュロキセチン群のプラセボ群に対する優越
性は示せなかった．しかし，主要評価項目の副次解析や他の多くの副次評価項目で，デュロキ
セチン群のプラセボ群に対する有意な改善が認められており，デュロキセチンは，線維筋痛症
に伴う疼痛の改善作用を有すると考えられた．
また，デュロキセチン群の有害事象及び副作用の発現率はプラセボ群と比較して高かったが，
発現した有害事象の多くは軽度であり，回復又は軽快しており，線維筋痛症患者で特徴的な有
害事象はなかった．
以上の結果から，デュロキセチンは，線維筋痛症に伴う疼痛を改善する薬剤として臨床上有
用であると考えた．
- 34 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.2 HMBO
2.7.6.1.2.1 試験方法
表 2.7.6.1.2-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
目的
内容
HMBO
米国
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照
主要目的
以下の評価項目を用い，プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg BID 群の線維筋
痛症患者に対する 12 週間の有効性を評価する．
• FIQ (痛み) スコア
• FIQ 総スコア
副次目的
副次評価項目を用いてデュロキセチン 60 mg BID の有効性，安全性，QOL に対す
る効果を評価する．
本治験は，観察・プラセボリードイン期，12 週間の急性治療期から成る．
基準を満たした被験者は，単盲検のプラセボリードイン期に組み入れられた．その
後，60 mg BID 群かプラセボ群のいずれかに無作為に 1：1 の割合で割り付けられ
た．大うつ病性障害の合併の有無により層別化された．投与期間は二重盲検下で
治験デザイン
12 週間とした．
60 mg BID 群は，20 mg QD を 5 日間，20 mg BID を 3 日間以上，40 mg BID を 2 日
間以上，60 mg BID を Visit 5 以降投与された．強制増量とし，忍容性がない患者は
治験中止とした．
• 18 歳以上の男性及び女性外来患者．
• ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ
主な選択基準
所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
• Visit 1 及び Visit 2 で FIQ (痛み) スコアが 4 以上の患者．
• 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
• 大うつ病性障害を除き，過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断
された患者．
• 双極性障害や統合失調感情障害の患者，その他，DSM-IV 診断基準 I 軸に該当
する精神症状がある患者，又はそれらの既往がある患者．
• DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり，治験遵守に影響があると治験責任医師が
判断した患者．
• 自殺の危険性がある患者．
• 過去一年以内に薬物乱用又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカ
フェインは除く)．
主な除外基準 • 乱用物質に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
• 妊娠中又は授乳中の患者．
• 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み，又は判定を妨げるような
疾患 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症や滑液包炎，腱炎など)] に関
係する痛みがある患者．
• リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE な
ど) の既往・合併を有する患者．
• Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者．
・CRP level > 0.287 mg/dL
・Antinuclear Antibody level > 1/80
・リウマチ因子 ≥ 15 IU/mL
- 35 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
検定・
解析方法
治験期間
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
• 重篤又は不安定な心臓血管，肝臓，腎臓，呼吸器，血液学的，症候性末梢血管
の各疾患，もしくは他の病状を有する患者．治験参加に危険を伴う，又は治験
期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者．
• 総ビリルビンが基準値上限を上回る，又は ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る
患者．
• Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
• Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験中止後 2 週間
以内に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者．
• Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者．
• 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者．
• 甲状腺刺激ホルモン異常の患者．
200 例
約 200 例をプラセボ群又は 60 mg BID 群のいずれかに割り付ける．1 群あたり 100
例としたとき，FIQ (痛み) の 11 点尺度による疼痛重症度の群間差 1.4 を検出する
検出力は 90%以上となる．ここで，症例数は，標準偏差を 2.4，中止率を 35%と仮
定し，有意水準を両側 0.05 として算出した．また，FIQ 総スコアの群間差 12 を検
出する検出力は 90%以上となる (標準偏差 15，中止率を 35%と仮定)．
デュロキセチンカプセル：デュロキセチン 30 mg を含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル
3 カプセルを 1 日 2 回 (朝，夕) 経口投与
プラセボリードイン期 1 週間，治療期 12 週間
有効性
主要：FIQ (痛み) スコア，FIQ 総スコア
副次：BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，平均の痛み，現在の痛み)，BPI
機能障害の程度，PGI 改善度，CGI 重症度，BDI-II など
QOL
SF-36 など
安全性
有害事象，臨床検査値，心電図，バイタルサイン
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．治療効果は有意水準両側
0.05，交互作用は有意水準 0.10 で評価した．多重性の調整は行わなかった．
主要解析では，投与群，実施施設，評価時点，及び投与群と評価時点の交互作用
を固定効果，ベースライン値，ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量と
し，共分散構造を無構造とした MMRM 解析を用い，FIQ 合計スコアのベースラ
インから急性治療期最終評価時までの変化量を 60 mg BID 群とプラセボ群とで比
較した．
副次解析では，主要解析と同様の MMRM 解析，または，投与群，実施施設，ベー
スライン値，
投与群と実施施設の交互作用を因子として含む共分散分析を用いた．
共分散分析において，交互作用が有意でない場合は，交互作用を含まない共分散
分析モデルを用いて治療効果を評価した．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較
した．
20 年 月 日～20 年 月
日
- 36 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.2-1 治験デザイン
- 37 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-2 実施スケジュール
Description
Study Period I
Screening
Phase
Study Period II
Acute Therapy Phase
Visit
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Week
Clinic Assessments
Informed consent
Demographics
Medical history
Complete physical
Exam
Consumptive habits
Historical illness and
previous medications
ACR criteria for
fibromyalgia
MINI (MDD diagnosis
and others)
Height
Weight
ECG
Patient summary
Blood pressure
(sitting), heart rate
Preexisting conditions
and adverse events
Concomitant
medications
Study Drug
Dispense drug
Return
drug/accountability
Efficacy Measurements
FIQ
Mean tender point pain
threshold a
CGI-Severity b
PGI-Improvement
Brief Pain Inventory
BDI-II
BAI
Exploratory Measures
SSI
Amplification scale
-5 to -2
-1
0
1
2
4
6
8
10
12
x
x
x
x
ED
<V10
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 38 -
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening
Phase
2
1
Visit
Week
Health Outcomes
Assessment
SF-36
QLDS
SDS
Laboratory
Assessments
Hematology
Clinical chemistry
and electrolyte group
Urine drug screen
Serum pregnancy test
Urinalysis
Thyroid function test
Antinuclear antibody
C-reactive protein
Rheumatoid factor
-5 to -2
-1
Study Period II
Acute Therapy Phase
3
4
5
6
7
8
9
10
0
1
2
4
6
8
10
12
x
x
x
x
x
x
x
x
x
ED
<V10
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
ED: Early Discontinuation.
a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, performed these assessments.
b A study physician administered the CGI-Severity in the presence of the patient.
2.7.6.1.2.2 試験成績
(1)
患者の内訳
スクリーニングを受けた 555 例のうち，無作為割り付けされたのは 207 例であり，治験薬を
1 回以上投与されたのは 205 例であった．治療期の完了例は 124 例 (デュロキセチン群 58 例，
プラセボ群 66 例)，中止例は 83 例 (デュロキセチン群 46 例，プラセボ群 37 例) であった．
- 39 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.2-2 患者の内訳 (治療期)
M5.3.5.1-02, Figure HMBO.10.1.より引用．
治療期の中止理由は，有害事象 29 例 (デュロキセチン群 18 例，プラセボ群 11 例)，効果不十
分 22 例 (デュロキセチン群 9 例，プラセボ群 13 例)，追跡不能 9 例 (デュロキセチン群 6 例，
プラセボ群 3 例) などであった．有害事象の中止理由では群間で有意差は認められなかった．
- 40 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-3 中止理由の内訳 (治療期)
Placebo
(N=103)
66 (64.1)
11 (10.7)
1
(1.0)
13 (12.6)
3
(2.9)
0
Primary Reason for Discontinuation
Protocol completed
Adverse event
Protocol Violation
Lack of Efficacy
Unable to contact patient (lost to follow-up)
Physician decision
60 BID
(N=104)
58 (55.8)
18 (17.3)
2
(1.9)
9
(8.7)
6
(5.8)
1
(1.0)
Total
(N=207)
124 (59.9)
29 (14.0)
3
(1.4)
22 (10.6)
9
(4.3)
1
(0.5)
P-value a
0.257
0.229
1.00
0.377
0.498
1.00
M5.3.5.1-02, Table HMBO.10.1.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(2)
解析対象集団
全ての解析は ITT に基づいた．無作為割り付けされた 207 例中，有効性解析対象集団から除
外されたのは 7 例であった．その内訳は，ベースライン後の FIQ 総スコアの欠測が 4 例，FIQ (痛
み) スコアの欠測が 3 例であった．
(3)
患者背景因子
患 者 背 景 因 子 の う ち， 身 長 で デ ュロ キ セ チ ン群 と プ ラ セ ボ 群 に 有意 差 が 認 め られ た
(p = 0.032)．
表 2.7.6.1.2-4 患者背景因子
Variable
Origin [n (%)]
No. of Patients
African Descent
Western Asian
Caucasian
East/Southeast Asian
Hispanic
Other
Gender [n (%)]
No. of Patients
Female
Male
Age (yrs)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Placebo
(N=103)
103
4
0
88
2
6
3
103
92
11
60 BID
(N=104)
Total
(N=207)
0.904 a
(85.4)
(1.9)
(5.8)
(2.9)
104
3
(2.9)
1
(1.0)
92 (88.5)
1
(1.0)
5
(4.8)
2
(1.9)
207
7
1
180
3
11
5
(89.3)
(10.7)
104
92 (88.5)
12 (11.5)
207
184 (88.9)
23 (11.1)
104
49.91
50.70
12.27
19.13
79.63
207
49.09
49.78
11.77
18.75
79.63
(3.9)
103
48.25
48.82
11.25
18.75
76.70
- 41 -
P-value
(3.4)
(0.5)
(87.0)
(1.4)
(5.3)
(2.4)
> 0.999 a
0.304 b
サインバルタカプセル
Variable
Height (cm) (Visit 1)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Unspecified
Weight (kg) (Visit 1)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Unspecified
Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)]
No. of Patients
N
Y
FIQ Total Score (Visit 3)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Unspecified
FIQ Pain Score (Visit 3)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Unspecified
BPI Average Pain Score (Visit 3)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Unspecified
2.7.6 個々の試験のまとめ
Placebo
(N=103)
60 BID
(N=104)
Total
(N=207)
102
163.08
162.56
7.93
137.16
187.96
1
103
165.74
162.56
9.14
152.40
198.12
1
205
164.42
162.56
8.64
137.16
198.12
2
0.032 b
101
74.45
72.64
16.59
46.76
127.12
2
102
77.70
75.36
18.06
44.49
133.93
2
203
76.08
74.46
17.38
44.49
133.93
4
0.188 b
P-value
103
61 (59.2)
42 (40.8)
104
67 (64.4)
37 (35.6)
207
128 (61.8)
79 (38.2)
0.476 a
101
50.24
52.69
13.32
9.43
72.93
2
103
48.70
50.62
14.73
19.86
75.49
1
204
49.46
51.41
14.04
9.43
75.49
3
0.398 b
102
7.02
7.00
2.04
0.00
10.00
1
104
6.88
7.00
2.05
2.00
10.00
0
206
6.95
7.00
2.04
0.00
10.00
1
0.570 b
102
6.11
6.00
1.72
2.00
10.00
1
103
6.14
6.00
1.84
2.00
10.00
1
205
6.12
6.00
1.78
2.00
10.00
2
0.971 b
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.1，11.4.より引用．
a Fisher's exact test.
b ANOVA.
- 42 -
サインバルタカプセル
(4)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有効性
(A)
主要評価項目
MMRM 解析の結果，FIQ 総スコアの最終変化量 (調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセ
チン群で−13.46 ± 1.82，プラセボ群で−7.93 ± 1.73 であり，デュロキセチン群はプラセボ群と
比較して有意に改善した (p = 0.027)．また，4 週時の変化量でも，デュロキセチン群はプラ
セボ群と比較して有意に改善した (p = 0.005)．
なお，共分散分析を用いた最終変化量 (LOCF) の比較では，群間で有意差は認められな
かった．
表 2.7.6.1.2-5
Visit (Week)
4 (1)
5 (2)
6 (4)
7 (6)
8 (8)
9 (10)
10 (12)
FIQ 総スコアの変化量：MMRM 解析
Treatment
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
N
102
96
93
87
87
78
78
67
73
63
66
61
65
57
LS mean
47.14
45.34
44.88
42.71
43.67
38.09
41.70
38.18
41.61
37.75
40.79
38.41
41.32
35.79
LS mean change
-2.11
-3.92
-4.37
-6.55
-5.58
-11.17
-7.56
-11.08
-7.64
-11.50
-8.47
-10.84
-7.93
-13.46
SE
1.23
1.26
1.41
1.45
1.41
1.46
1.60
1.70
1.82
1.92
1.63
1.69
1.73
1.82
P-value vs. placebo a
0.293
0.273
0.005
0.128
0.142
0.306
0.027
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.9.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，評価時点，実施施設，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
表 2.7.6.1.2-6
FIQ 総スコアの最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
60 BID
Endpoint
N
Mean
SD
Mean
SD
102
101
50.68
48.90
12.63
14.71
44.04
39.13
16.93
19.37
Change
LS mean
-6.37
-10.22
SE
1.60
1.62
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-3.85
-8.18
0.47
0.080
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.10.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
FIQ (痛み) スコアの最終変化量 (MMRM 解析，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチ
ン群で-1.98 ± 0.30，プラセボ群で-1.35 ± 0.29 であり，群間で有意差は認められなかった．し
かし，1 週時，2 週時及び 4 週時では，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善
していた (p = 0.004，p < 0.001，p < 0.001)．
なお，最終変化量 (共分散分析，LOCF) の比較でも，群間で有意差は認められなかった．
- 43 -
サインバルタカプセル
表 2.7.6.1.2-7
2.7.6 個々の試験のまとめ
FIQ (痛み) スコアの変化量：MMRM 解析
Visit (Week)
4 (1)
Treatment
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
5 (2)
6 (4)
7 (6)
8 (8)
9 (10)
10 (12)
N
103
101
94
90
88
79
81
67
73
64
67
62
66
57
LS mean LS mean change
6.69
-0.28
5.92
-1.05
6.34
-0.62
5.13
-1.84
6.12
-0.85
4.54
-2.43
5.63
-1.34
4.95
-2.02
5.62
-1.35
4.91
-2.06
5.66
-1.31
5.29
-1.68
5.62
-1.35
4.99
-1.98
SE
0.19
0.19
0.22
0.22
0.24
0.25
0.27
0.29
0.29
0.31
0.27
0.28
0.29
0.30
P-value vs. placebo a
0.004
<0.001
<0.001
0.085
0.089
0.346
0.130
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.11.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，評価時点，実施施設，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
表 2.7.6.1.2-8
FIQ (痛み) スコアの最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
60 BID
Endpoint
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
103
101
7.03
6.90
2.03
2.01
5.95
5.32
2.59
2.90
-1.01
-1.62
0.26
0.27
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.61
-1.32
0.10
0.093
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.12.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
最終評価時の FIQ (痛み) スコアの 30%改善率 (ベースラインから最終評価時に 30%以上改善
した症例の割合) は，デュロキセチン群で 34% (34/101 例)，プラセボ群で 31% (32/103 例) であ
り，群間で有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.2-9
Treatment
Placebo
60 BID
FIQ (痛み) スコアの 30%改善率
N
103
101
Responders
n (%)
32 (31%)
34 (34%)
Fisher's exact P-value
0.765
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.17.より引用．
男女別の部分集団解析において，FIQ 総スコア及び FIQ (痛み) スコアの最終変化量 (共分散
分析，LOCF) はともに，女性集団ではデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善し
た (それぞれ p = 0.029，p = 0.035)．一方，男性集団では両項目ともプラセボ群の方が改善して
おり，FIQ (痛み) スコアではプラセボ群はデュロキセチン群と比較して有意に改善した
(p = 0.037)．
- 44 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-10 FIQ 総スコア及び FIQ (痛み) スコアの男女別の部分集団解析：共分散分析
(LOCF)
Item
Strata
N
Treatment
Baseline
Mean
SD
n
FIQ Total Score
Female
180 Placebo
60 BID
Male
23 Placebo
60 BID
FIQ Pain Score
Female
181 Placebo
60 BID
Male
23 Placebo
60 BID
Change
SD
LS mean P-value a
Mean
91
89
11
12
50.79
48.89
49.76
48.95
12.98
14.81
9.57
14.59
-5.82
-10.25
-13.37
-6.21
14.59
17.98
12.77
13.92
-5.69
-10.85
-18.88
-9.20
92
89
11
12
7.08
6.91
6.64
6.83
2.01
2.00
2.25
2.21
-1.02
-1.74
-1.55
-0.42
2.75
2.93
1.92
2.27
-1.01
-1.83
-2.26
-0.71
0.029
0.076
0.035
0.037
M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.19.，11.20.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(B)
副次評価項目
(a)
BPI 疼痛重症度
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) では，共分散分析 (LOCF) 及び MMRM 解析による最終変
化量ともに，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.012，
p = 0.008)．
その他の BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) の最終変化量 (共分散
分析，LOCF) でも，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.2-11
Item
Treatment
BPI 疼痛重症度の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
N
Mean
Severity: Worst Pain
Placebo
102
7.22
60 BID
101
7.22
Severity: Least Pain
Placebo
102
4.54
60 BID
101
4.59
Severity: Average Pain
Placebo
102
6.11
60 BID
100
6.13
Severity: Pain Right Now
Placebo
102
5.81
60 BID
101
5.95
Change
SD
Mean
SD
LS Mean
1.97
1.96
6.41
5.63
2.48
2.93
-0.78
-1.60
0.26
0.26
-0.81
-1.51
-0.11
0.023
2.20
2.36
4.24
3.60
2.62
2.66
-0.31
-0.99
0.23
0.23
-0.68
-1.29
-0.06
0.031
1.72
1.79
5.42
4.68
2.29
2.57
-0.67
-1.43
0.22
0.22
-0.76
-1.35
-0.17
0.012
2.29
2.30
5.09
4.52
2.67
2.87
-0.77
-1.44
0.25
0.25
-0.67
-1.34
0.00
0.050
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.19.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 45 -
SE
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-12 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量：MMRM 解析
Visit (Week)
4 (1)
5 (2)
6 (4)
7 (6)
8 (8)
9 (10)
10 (12)
Treatment
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
Placebo
60 BID
N
102
99
93
89
87
79
81
67
73
63
67
61
64
57
LS mean
5.89
5.28
5.69
4.71
5.53
4.24
5.10
4.43
5.19
4.51
5.03
4.66
5.13
4.25
Change
-0.18
-0.80
-0.38
-1.37
-0.55
-1.83
-0.98
-1.64
-0.88
-1.57
-1.05
-1.41
-0.94
-1.83
SE
0.17
0.17
0.19
0.19
0.21
0.22
0.23
0.25
0.25
0.26
0.24
0.25
0.23
0.24
P-value vs. placebo a
0.010
<0.001
<0.001
0.053
0.055
0.280
0.008
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.18.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，評価時点，実施施設，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
(b)
BPI 機能障害の程度
BPI 機能障害の程度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，対人関係を除く 6 項目と
7 項目の平均で，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.2-13 BPI 機能障害の程度の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Endpoint
Baseline
N
Mean
SD
General Activity
Placebo
102
5.47 2.42
60 BID
101
5.50 2.72
Mood
Placebo
102
5.21 2.66
60 BID
101
5.19 2.80
Walking Ability
Placebo
102
5.23 2.54
60 BID
101
5.35
3.00
Normal Work
Placebo
102
5.43 2.41
60 BID
101
5.60 2.62
Relationship with other People
Placebo
102
4.58 2.82
60 BID
100
4.45 2.80
Sleep
Placebo
102
6.51 2.96
60 BID
100
6.48 2.97
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
Mean
SD
LS mean
SE
5.18
4.18
2.82
3.06
-0.35
-1.42
0.26
0.26
-1.07
-1.76
-0.37
0.003
4.49
3.68
2.86
3.15
-0.79
-1.62
0.27
0.27
-0.83
-1.56
-0.10
0.025
4.64
3.79
2.77
3.07
-0.69
-1.65
0.25
0.25
-0.96
-1.62
-0.29
0.005
5.00
4.07
2.87
3.02
-0.52
-1.59
0.27
0.27
-1.07
-1.78
-0.36
0.003
3.67
3.02
2.99
2.93
-0.86
-1.47
0.28
0.28
-0.62
-1.36
0.13
0.104
6.07
5.18
2.93
3.32
-0.32
-1.41
0.29
0.29
-1.09
-1.91
-0.28
0.009
- 46 -
サインバルタカプセル
Item
Treatment
2.7.6 個々の試験のまとめ
Endpoint
Baseline
N
Mean
SD
Enjoyment of Life
Placebo
102
5.89 2.64
60 BID
101
6.02 2.99
Average of seven questionnaires
Placebo
102
5.47 2.25
60 BID
101
5.52 2.37
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
Mean
SD
LS mean
SE
4.90
3.89
3.05
3.23
-0.94
-2.32
0.29
0.29
-1.38
-2.19
-0.56
0.001
4.85
3.96
2.58
2.82
-0.68
-1.63
0.24
0.24
-0.95
-1.58
-0.32
0.003
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.19.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(c)
PGI 改善度
最終評価時の PGI 改善度では，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善し
た (p = 0.031)．
表 2.7.6.1.2-14 各評価時点の PGI 改善度
Visit (Week) Treatment
6 (4)
Placebo
60 BID
8 (8)
Placebo
60 BID
10 (12)
Placebo
60 BID
Endpoint
Placebo
60 BID
n
99
95
77
67
66
62
99
95
Mean
3.78
3.22
3.35
2.67
3.35
2.71
3.66
3.20
SD
1.35
1.52
1.36
1.16
1.33
1.30
1.53
1.65
P-value a
0.005
0.003
0.011
0.031
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.17.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設．
(d)
CGI 重症度
CGI 重症度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン群はプラセボ群と
比較して有意に改善した (p = 0.010)．
表 2.7.6.1.2-15 CGI 重症度の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
60 BID
Endpoint
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
97
95
4.26
4.27
0.88
0.84
3.94
3.58
1.11
1.16
-0.28
-0.63
0.1
0.1
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.36
-0.63
-0.09
0.010
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.15.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(e)
SF-36
SF-36 の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，身体的側面のサマリースコア，体の痛
み，全体的健康感，心の健康，身体機能，及び活力で，デュロキセチン群はプラセボ群と
比較して有意に改善した．
- 47 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-16 SF-36 の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Endpoint
Baseline
N
Mean
SD
Mean
Physical Component Summary (PCS)
Placebo
92
30.27 8.04 32.57
60 BID
91
29.25 8.82 34.60
Mental Component Summary (MCS)
Placebo
92
43.95 10.30 45.25
60 BID
91
46.29 11.75 47.28
Bodily Pain
Placebo
92
32.30 15.04 37.70
60 BID
92
31.43 16.11 46.58
General Health Perceptions
Placebo
92
49.92 21.17 53.39
60 BID
92
50.76 22.02 57.84
Mental Health
Placebo
92
61.78 17.63 65.53
60 BID
92
65.52 20.47 70.67
Physical Functioning
Placebo
92
45.54 22.26 49.06
60 BID
92
45.43 22.76 53.18
Role Limit Due to Emotional
Placebo
92
56.16 42.49 57.25
60 BID
92
61.96 44.08 62.68
Role Limit Due to Physical
Placebo
92
17.93 29.02 27.45
60 BID
92
16.03 25.83 29.35
Social Functions
Placebo
92
56.66 21.80 62.50
60 BID
91
59.75 25.60 66.21
Vitality
Placebo
92
24.11 18.62 27.61
60 BID
92
23.37 19.10 31.94
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
SD
LS mean
SE
9.76
10.03
2.53
5.49
0.80
0.81
2.97
0.79
5.14
0.008
10.88
12.42
0.52
2.98
1.05
1.04
2.46
-0.47
5.39
0.099
18.82
21.18
5.67
15.32
1.90
1.89
9.65
4.52
14.79
<0.001
21.04
22.24
3.86
7.88
1.43
1.42
4.02
0.16
7.88
0.041
18.97
20.87
2.86
8.24
1.77
1.74
5.39
0.48
10.29
0.032
24.46
24.51
3.82
8.44
1.69
1.68
4.61
0.05
9.18
0.048
42.03
44.16
-2.88
6.77
4.41
4.34
9.65
-2.57
21.86
0.121
34.58
36.80
11.41
15.48
3.29
3.28
4.07
-4.82
12.96
0.368
22.85
26.65
4.37
9.78
2.19
2.18
5.41
-0.69
11.51
0.082
19.70
22.01
4.40
9.57
1.88
1.87
5.17
-0.09
10.25
0.046
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.29.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(f)
BDI-II
BDI-II の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン群はプラセボ群と比較
して有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.2-17 BDI-II の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
60 BID
Endpoint
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
89
88
13.21
12.65
8.91
9.64
12.12
10.43
10.46
9.92
-1.06
-2.41
0.85
0.86
M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.23.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 48 -
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-1.35
-3.67
0.97
0.251
サインバルタカプセル
(5)
2.7.6 個々の試験のまとめ
安全性
(A)
有害事象
有害事象の発現率は，デュロキセチン群で 90.4% (94/104 例)，プラセボ群で 74.8% (77/103
例) であった．有害事象の発現率は，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かっ
た．
デュロキセチン群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，不眠症，頭痛，悪心，疲労，口
内乾燥であった．このうち，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で発現率が有意に高い
有害事象は，不眠症，口内乾燥であった．
表 2.7.6.1.2-18 いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象
有害事象名
全体
不眠症
頭痛
悪心
疲労
下痢
口内乾燥
関節痛
鼻咽頭炎
不安
浮動性めまい
四肢痛
副鼻腔炎
背部痛
便秘
腹痛
発疹
傾眠
睡眠障害
上気道感染
うつ病
Placebo (N=103)
77 (74.8)
13 (12.6)
12 (11.7)
10 (9.7)
7 (6.8)
10 (9.7)
2 (1.9)
9 (8.7)
10 (9.7)
9 (8.7)
5 (4.9)
7 (6.8)
6 (5.8)
7 (6.8)
1 (1.0)
7 (6.8)
7 (6.8)
2 (1.9)
2 (1.9)
6 (5.8)
6 (5.8)
60 BID (N=104)
94 (90.4)
26 (25.0)
21 (20.2)
17 (16.3)
16 (15.4)
8 (7.7)
16 (15.4)
5 (4.8)
4 (3.8)
2 (1.9)
6 (5.8)
4 (3.8)
5 (4.8)
3 (2.9)
9 (8.7)
2 (1.9)
2 (1.9)
7 (6.7)
6 (5.8)
2 (1.9)
1 (1.0)
全体 (N=207)
171 (82.6)
39 (18.8)
33 (15.9)
27 (13.0)
23 (11.1)
18 (8.7)
18 (8.7)
14 (6.8)
14 (6.8)
11 (5.3)
11 (5.3)
11 (5.3)
11 (5.3)
10 (4.8)
10 (4.8)
9 (4.3)
9 (4.3)
9 (4.3)
8 (3.9)
8 (3.9)
7 (3.4)
P-value a
0.003
0.032
0.128
0.215
0.075
0.631
0.001
0.284
0.105
0.033
> 0.999
0.373
0.768
0.214
0.019
0.101
0.101
0.170
0.279
0.170
0.065
MedDRA version 4.0．
M5.3.5.1-02, Table HMBO.12.3.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(B)
死亡
死亡例は認められなかった．
(C)
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は，デュロキセチン群で 1 例 (1.0%) に発現したが，治験責任医師により
治験薬との因果関係は否定された．
- 49 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.2-19 重篤な有害事象の一覧
投与群
60 BID
患者 ID
102-1230
人種
Caucasian
性別
男
年齢
(歳)
39
有害事象名
(基本語)
大腿骨骨折
程度
転帰
高度
---
因果
関係
なし なし
中止
MedDRA version 4.0．
(D)
重要な有害事象
投与中止に至った有害事象は，デュロキセチン群で 17.3% (18/104 例)，プラセボ群で 10.7%
(11/103 例) に発現した．デュロキセチン群で発現率が 1%以上の事象は，不眠症，傾眠，下
痢，悪心，上腹部痛，筋緊張亢進，偏頭痛，散瞳，神経過敏，寝汗，全身性皮疹，多汗であっ
た．このうち，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で発現率が有意に高い事象はなかっ
た．
表 2.7.6.1.2-20 中止に至った有害事象
有害事象名
全体
不眠症
傾眠
うつ病
下痢
悪心
上腹部痛
不安
便秘
筋緊張亢進
関節腫脹
偏頭痛
散瞳
神経過敏
寝汗
強迫性障害
前立腺炎
全身性皮疹
皮疹
坐骨神経痛
多汗
Placebo (N=103)
11
(10.7)
1
(1.0)
0
2
(1.9)
0
1
(1.0)
0
1
(1.0)
1
(1.0)
0
1
(1.0)
0
0
0
0
1
(1.0)
1
(1.0)
0
1
(1.0)
1
(1.0)
0
60 BID (N=104)
18
(17.3)
4
(3.8)
3
(2.9)
0
2
(1.9)
1
(1.0)
1
(1.0)
0
0
1
(1.0)
0
1
(1.0)
1
(1.0)
1
(1.0)
1
(1.0)
0
0
1
(1.0)
0
0
1
(1.0)
MedDRA version 4.0．
M5.3.5.1-02, Table HMBO.12.5.より引用．
a Fisher's Exact test.
例数 (%)．
- 50 -
Total (N=207)
29
(14.0)
5
(2.4)
3
(1.4)
2
(1.0)
2
(1.0)
2
(1.0)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
1
(0.5)
P-value a
0.229
0.369
---------------------------------------
サインバルタカプセル
(E)
2.7.6 個々の試験のまとめ
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，デュロキセチン群でプラセボ
群と比較して，AST，CK 及びコレステロールでは程度はわずかではあるがベースラインか
らの有意な増加が，カルシウム，クロールでは有意な減少が認められた．しかし，これら
の変化は臨床的に問題となるものではなかった．
(b)
バイタルサイン・体重
バイタルサイン・体重では，ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，
群間で有意差は認められなかった．
(c)
心電図
QTcB 及び QTcF のベースラインから最終評価時までの変化量では，群間で有意差は認め
られなかった．QT 間隔はデュロキセチン群で有意な減少が認められたが，これは心拍数の
増加に起因するもので臨床的に問題となるものではなかった．
2.7.6.1.2.3 結論
主要評価項目 2 項目のうち，FIQ 総スコアの最終変化量 (MMRM 解析) は，プラセボ群と比
較してデュロキセチン群で有意に改善した．一方，FIQ (痛み) スコアの最終変化量 (MMRM 解
析) では，プラセボ群よりデュロキセチン群で改善したが，群間に有意差は認められなかった．
副次評価項目である BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) では，MMRM 解析及び共分散分析 (LOCF)
による最終変化量ともに，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に改善した．その他，
PGI 改善度，BPI 機能障害の程度などの副次評価項目に加え，QOL の評価指標である SF-36 で
も，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した．
女性被験者を対象とした分集団解析では，FIQ 総スコア及び FIQ (痛み) スコアともに，最終
変化量 (MMRM 解析) は，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に改善した．男性被
験者では，デュロキセチン群よりプラセボ群での改善が大きかったが，本治験の男性被験者は
少数であり，評価は困難であると考えられた．
本治験中に死亡例は認められなかった．重篤な有害事象は，デュロキセチン群で 1 例 (1.0%)
に発現したが，治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された．また，有害事象の発現
状況は，これまでに他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象と類似していた．
以上より，線維筋痛症に対する有効な治療法として，デュロキセチン 60 mg BID を引き続き
評価する結果が得られたと考えられた．
- 51 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.3 HMCA
2.7.6.1.3.1 試験方法
表 2.7.6.1.3-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
目的
内容
HMCA
米国
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照
主要目的
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) を用い，プラセボと比較したデュロキセチン
60 mg BID の線維筋痛症患者に対する有効性を評価する．
副次目的
副次評価項目を用いてデュロキセチン 60 mg QD 及び 60 mg BID の有効性，安全性，
及び QOL に対する効果を評価する．
本試験は，観察期である第 1 期 (スクリーニング期)，12 週間の二重盲検期である
第 2 期 (治療期)，1 週間の漸減期である第 3 期から成る．
基準を満たした被験者は，大うつ病性障害の有無を層別因子として，デュロキセチ
ン 60 mg BID，60 mg QD，プラセボのいずれかに 1：1：1 の割合で無作為に割り付
治験デザイン
けられた．第 2 期では二重盲検下で 12 週間の投与，第 3 期では盲検下で 1 週間の
漸減投与した．第 2 期では，60 mg BID 群は，60 mg QD を 3 日間投与後に 60 mg BID
とした．第 3 期 (漸減期) では，60 mg QD 群は 30 mg QD を，60 mg BID 群は 60 mg
QD を 4 日間投与後，プラセボを投与した．
• 18 歳以上の女性外来患者．
• ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ
主な選択基準
所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
• Visit 2 で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者．
• Visit 1 来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者．
• 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
• 大うつ病性障害を除き，過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断
された患者．
• 双極性障害や統合失調感情障害の患者，その他，DSM-IV 診断基準 I 軸に該当
する精神症状がある患者，又はそれらの既往がある患者．
• DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり，治験遵守に影響があると治験責任医師が
判断した患者．
• 自殺の危険性がある患者．
• 過去 1 年以内に薬物乱用，又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカ
フェインは除く)．
主な除外基準 • 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
• 妊娠中又は授乳中の患者．
• 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み，又は判定を妨げるような
疾患 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症や滑液包炎，腱炎など)] に関
係する痛みがある患者．
• リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE な
ど) の既往・合併を有する患者．
• Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者．
・CRP level > 0.287 mg/dL
・Antinuclear Antibody level ≥ 1/160
・リウマチ因子 ≥ 15 IU/mL
• 重篤又は不安定な心臓血管，肝臓，腎臓，呼吸器，血液学的，症候性末梢血管
- 52 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
検定・
解析方法
治験期間
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
の各疾患，もしくは他の病状 (不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む) を有す
る患者．治験参加に危険を伴う，又は治験期間中に入院の可能性があると治験
責任医師が判断した精神状態の患者．
• Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者．
• Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
• Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者．
• Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者．
• 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者．
• 甲状腺刺激ホルモン異常の患者．
345 例
約 345 例を 60 mg BID，60 mg QD，又はプラセボに 1：1：1 で割り付けた．各群
約 115 例では，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースラインから最終評価時の平
均変化量の 60 mg BID とプラセボ群との群間差−1.2 を検出できる検出力は 80%以
上となる．症例数は，標準偏差を 2.66，中止率を 30%と仮定し，有意水準を両側
0.05 として算出した．
デュロキセチンカプセル：デュロキセチン 30 mg を含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル
2 カプセルを 1 日 2 回 (朝，夕) 経口投与
13 週間 (治療期 12 週間，漸減期 1 週間)
有効性
主要：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
副次：FIQ 総スコア，BPI 疼痛重症度 (現在の痛み，最大の痛み，最小の痛み)，
BPI 機能障害の程度，CGI 重症度，PGI 改善度など
QOL
SF-36 など
安全性
有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．治療効果は有意水準両側
0.05，交互作用は有意水準 0.10 で評価した．多重性の調整は行わなかった．
主要解析では，投与群，実施施設，投与群と実施施設の交互作用，ベースライン
値を因子とした共分散分析を用いた．交互作用が有意でない場合は，交互作用を
含まない共分散分析モデルを用いて治療効果を評価し，BPI 疼痛重症度 (平均の
痛み) のベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量を 60 mg BID 群と
プラセボ群とで比較した．
副次解析では，主要解析と同様の共分散分析，又は，投与群，実施施設，評価時
点，及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果，ベースライン値，ベースライ
ン値と評価時点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較
した．
20 年 月 日～20 年
月 日
- 53 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.3-1 治験デザイン
M5.3.5.1-03, Figure HMCA.9.1.より引用．
- 54 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.3-2 実施スケジュール
Description
Visit
Week
Clinic assessments
Informed consent
Demographics
Medical history
Complete physical
exam
Consumptive habits
Historical illness
and previous
medications
ACR criteria for
fibromyalgia
MINIb (MDD
diagnosis and
others)
Height
Weight
ECG
Patient summary
Blood pressure
(sitting), heart rate
Preexisting
conditions and
adverse events
Concomitant
medications
Study drug
Dispense drug
Return
drug/accountability
Study Period I
Screening Phase
Study Period II
Acute Therapy Phase
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-5 to -1
0
1
2
4
6
8
10
12
x
x
x
x
Study Period III
Discontinuation
Phase
10
ED
<V10
13
x
x
x
x
a
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
xa
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
xa
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 55 -
サインバルタカプセル
Description
Visit
Week
Efficacy
measurements
FIQ
Tender point pain
thresholdb
CGI-Severity c
PGI-Improvement
Brief Pain Inventory
HAMD17b
Health outcomes
assessment
SF-36
QLDS
SDS
Laboratory
assessments
Hematology
Clinical chemistry
and electrolyte
group
Urine drug screen
Serum pregnancy
test
Urinalysis
Thyroid function
test
Antinuclear
antibody
C-reactive protein
Rheumatoid factor
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening Phase
Study Period II
Acute Therapy Phase
Study Period III
Discontinuation
Phase
10
ED
<V10
13
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-5 to -1
0
1
2
4
6
8
10
12
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
ED: Early discontinuation
a Recorded on Source document at Visit 1 and entered on CRF at Visit 2.
b Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments.
c A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient or after having been
in the presence of the patient.
- 56 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.3.2 試験成績
(1)
患者の内訳
スクリーニングを受けた 746 例のうち，無作為割り付けされたのは 354 例 (60 mg QD 群：118
例，60 mg BID 群：116 例，プラセボ群：120 例) であり，治験薬を 1 回以上投与されたのは 353
例であった．治療期の完了例は 216 例 (60 mg QD 群 77 例，60 mg BID 群 71 例，プラセボ群 68
例)，中止例は 138 例であり，漸減期の中止例は 1 例であった．
図 2.7.6.1.3-2 患者の内訳 (治療期)
M5.3.5.1-02, Figure HMCA.10.1.より引用．
- 57 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
治療期の中止理由は，有害事象 66 例 (60 mg QD 群 25 例，60 mg BID 群 27 例，プラセボ群
14 例)，追跡不能 10 例 (60 mg QD 群 1 例，60 mg BID 群 5 例，プラセボ群 4 例) などであった．
中止理由で群間に有意差が認められたのは，有害事象，効果不十分，同意の撤回であった．
表 2.7.6.1.3-3 中止理由の内訳 (治療期)
1)
Placebo
(N=120)
Adverse event
14 (11.7)
Unable to contact patient 4 (3.3)
(lost to follow-up)
Personal conflict or other 1 (0.8)
patient decision
Physician decision
0 (0.0)
Noncompliance
1 (0.8)
Protocol violation
1 (0.8)
Lack of efficacy
18 (15.0)
Withdrawal of informed 13 (10.8)
consent
P-value
TOTAL
(N=354) Overall 1 vs. 2 1 vs. 3 2 vs. 3
2)
60 QD
(N=118)
25 (21.2)
1 (0.8)
3)
60 BID
(N=116)
27 (23.3)
5 (4.3)
3 (2.5)
4 (3.4)
8 (2.3)
1 (0.8)
3 (2.5)
0 (0.0)
7 (5.9)
1 (0.8)
0 (0.0)
1 (0.9)
0 (0.0)
4 (3.4)
4 (3.4)
1 (0.3)
5 (1.4)
1 (0.3)
29 (8.2)
18 (5.1)
66 (18.6) 0.041
10 (2.8) 0.251
0.055
0.370
0.025
0.746
0.754
0.118
0.329
0.368
0.207
0.721
0.661
0.540
1.00
0.004
0.002
0.496
0.368
1.00
0.033
0.001
1.00
1.00
0.003
0.042
1.00
0.622
0.539
0.211
M5.3.5.1-03, Table HMCA.10.1.より引用．
a Fisher's exact test.
(2)
解析対象集団
全ての解析は ITT に基づいた．主要評価項目の解析では，無作為化された 354 例中，ベース
ライン値又は最終評価値が欠測による各群 2 例を除く 348 例を解析対象とした．
(3)
患者背景因子
患者背景因子のいずれの項目も，群間で有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.3-4 患者背景因子
Variable
Origin [no. (%)]
No. of patients
African Descent
Caucasian
East/Southeast Asia
Hispanic
Age (yrs)
No. of patients
Mean
Median
Standard deviation
Minimum
Maximum
Placebo
(N=120)
60 QD
(N=118)
60 BID
(N=116)
Total
(N=354)
120
3 (2.5)
107 (89.2)
0
10 (8.3)
118
2 (1.7)
106 (89.8)
0
10 (8.5)
116
2 (1.7)
104 (89.7)
1 (0.9)
9 (7.8)
354
7 (2.0)
317 (89.5)
1 (0.3)
29 (8.2)
0.997 a
120
49.19
49.87
11.83
20.05
79.59
118
48.33
49.41
10.54
20.01
76.67
116
51.28
52.39
9.97
23.31
75.34
354
49.59
50.78
10.86
20.01
79.59
0.100 b
- 58 -
P-value
サインバルタカプセル
Placebo
Variable
(N=120)
Gender [no. (%)]
No. of patients
120
Female
120 (100)
Height (cm) (visit 2)
No. of patients
120
Mean
163.32
Median
165.10
Standard deviation
7.92
Minimum
127.00
Maximum
177.80
Weight (kg) (visit 2)
No. of patients
120
Mean
78.28
Median
76.95
Standard deviation
15.94
Minimum
51.30
Maximum
130.75
Unspecified
0
Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)]
No. of Patients
120
N
88 (73.3)
Y
32 (26.7)
FIQ Total Score (Visit 2)
No. of patients
117
Mean
53.09
Median
53.55
Standard deviation
12.37
Minimum
16.61
Maximum
77.49
Unspecified
3
BPI Q3 Average Pain Score (Visit 2)
No. of patients
120
Mean
6.52
Median
6.00
1.49
Standard deviation
2.7.6 個々の試験のまとめ
60 QD
(N=118)
60 BID
(N=116)
Total
(N=354)
118
118 (100)
116
116 (100)
354
354 (100)
118
161.98
162.56
7.80
134.62
177.80
116
162.67
162.56
7.70
132.08
180.34
354
162.66
162.56
7.81
127.00
180.34
0.394 b
117
74.79
71.73
16.96
43.13
136.20
1
116
76.40
71.73
17.98
43.13
129.84
0
353
76.50
73.09
16.98
43.13
136.20
1
0.281 b
118
89 (75.4)
29 (24.6)
116
84 (72.4)
32 (27.6)
354
261 (73.7)
93 (26.3)
0.856 a
116
51.36
52.72
12.21
15.43
76.49
2
115
52.49
52.26
12.71
20.00
76.92
1
348
52.32
53.12
12.42
15.43
77.49
6
0.501 b
118
6.37
6.00
1.41
116
6.37
6.00
1.60
354
6.42
6.00
1.50
0.701 b
P-value
M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.1.，11.2.より引用．
a Frequencies are analyzed using a Fisher's exact test.
b Means are analyzed using a Type III Sum of Squares analysis of variance.
(4)
有効性
(A)
主要評価項目
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差)
は，60 mg QD 群で−2.39 ± 0.22，60 mg BID 群で−2.40 ± 0.22，プラセボ群で−1.16 ± 0.21 であ
り，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に改善した (p < 0.001)．
MMRM による解析でも，最終変化量は 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と
比較して有意に改善した (p<0.001)．また，1 週から治療期終了まで，60 mg QD 群及び
- 59 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.3-5
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
60 QD
60 BID
Endpoint
N
Mean
SD
Mean
SD
118
116
114
6.47
6.38
6.36
1.47
1.41
1.60
5.22
3.97
3.94
2.36
2.45
2.29
Change
LS
SE
mean
-1.16
0.21
-2.39
0.22
-2.40
0.22
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
-1.23 -1.82
-0.64
<0.001
-1.24 -1.83
-0.65
<0.001
M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.7.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
表 2.7.6.1.3-6
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量：MMRM 解析
Visit (Week) Treatment
3 (1)
Placebo
60 QD
60 BID
4 (2)
Placebo
60 QD
60 BID
5 (4)
Placebo
60 QD
60 BID
6 (6)
Placebo
60 QD
60 BID
7 (8)
Placebo
60 QD
60 BID
8 (10)
Placebo
60 QD
60 BID
9 (12)
Placebo
60 QD
60 BID
N LS mean
118 6.02
116 4.95
114 4.77
111 5.54
100 4.45
98 4.30
100 5.27
95 4.25
91 4.21
88 4.97
88 4.15
82 3.80
81 4.95
84 4.11
79 3.77
70 5.22
83 4.07
76 3.71
69 5.00
78 3.58
72 3.68
Change
-0.41
-1.49
-1.66
-0.90
-1.99
-2.13
-1.16
-2.18
-2.23
-1.46
-2.28
-2.64
-1.49
-2.33
-2.66
-1.21
-2.37
-2.73
-1.44
-2.86
-2.75
SE
0.17
0.17
0.17
0.20
0.20
0.21
0.21
0.21
0.22
0.23
0.23
0.23
0.23
0.23
0.24
0.25
0.24
0.25
0.25
0.24
0.25
P-value a vs. placebo
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
0.011
<0.001
0.011
<0.001
0.001
<0.001
<0.001
<0.001
M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.8.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，評価時点，実施施設，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) に対するデュロキセチンの直接鎮痛効果は，60 mg QD 群で
は 75.7%，60 mg BID 群では 87.5%であり，直接鎮痛効果はいずれも有意であった (それぞれ
p = 0.006，p = 0.001)(M5.3.5.1-03, Figure HMCA.11.3.より引用)．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 30%改善率 (ベースラインから最終評価時に 30%以上改善
した症例の割合と定義) は，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意
に高かった．
- 60 -
サインバルタカプセル
表 2.7.6.1.3-7
2.7.6 個々の試験のまとめ
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 30%改善率
Treatment
N
Placebo
60 QD
60 BID
118
116
114
Responders
n (%)
39 (33%)
64 (55%)
61 (54%)
Pairwise P-value a vs. placebo
<0.001
0.002
M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.14.より引用．
a Fisher's exact test.
(B)
副次評価項目
(a)
FIQ 総スコア
FIQ 総スコアの最終変化量 (共分散分析，LOCF) は，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともに
プラセボ群と比較して有意差が認められた．
表 2.7.6.1.3-8
FIQ 総スコアの最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60 QD
60 BID
N
Mean
115
114
112
52.96
51.45
52.52
SD
Mean
Change
SD
12.41 44.21 16.32
12.24 34.97 17.72
12.76 35.31 18.35
LS mean
SE
-8.35
-16.72
-16.81
1.53
1.53
1.54
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-8.38 -12.58
-8.46 -12.68
-4.17
-4.25
<0.001
<0.001
M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.10.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
(b)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) の最終変化量 (共分散分析，
LOCF) は，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められ
た．
表 2.7.6.1.3-9
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) の最終変化量：共分散分
析 (LOCF)
Item
Treatment
Baseline
N
Mean
Pain at its worst in last 24 hrs
Placebo
118 7.27
60 QD
115 7.31
60 BID
114 7.39
Pain at its least in last 24 hrs
Placebo
118 4.50
60 QD
116 4.53
60 BID
114 4.84
Endpoint
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
SD
Mean
SD
LS mean
SE
1.98
1.63
1.87
5.94
4.80
4.96
2.71
2.69
2.73
-1.35
-2.53
-2.37
0.24
0.25
0.25
-1.18
-1.02
-1.85
-1.69
-0.50
-0.34
<0.001
0.003
2.10
2.06
2.20
3.99
2.82
2.93
2.34
2.22
2.24
-0.58
-1.77
-1.76
0.20
0.20
0.20
-1.19
-1.18
-1.73
-1.72
-0.65
-0.63
<0.001
<0.001
- 61 -
サインバルタカプセル
Item
Treatment
2.7.6 個々の試験のまとめ
Endpoint
Baseline
N
Pain right now
Placebo
118
60 QD
116
60 BID
114
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
6.23
6.12
6.31
2.15
2.14
2.10
5.04
3.77
3.89
2.58
2.67
2.60
-1.15
-2.40
-2.33
0.23
0.23
0.23
-1.24
-1.17
-1.87
-1.81
-0.61
-0.54
<0.001
<0.001
M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.2.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
(c)
BPI 機能障害の程度
BPI 機能障害の程度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) は，全ての項目と 7 項目の平均
で 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた．
表 2.7.6.1.3-10 BPI 機能障害の程度の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Endpoint
Baseline
N
Mean
General activity
Placebo
118 5.94
60 QD
116 6.09
60 BID
114 5.72
Mood
Placebo
117 5.89
60 QD
116 5.45
60 BID
114 5.86
Walking ability
Placebo
118 5.42
60 QD
116 5.33
60 BID
114 5.63
Normal work
Placebo
118 5.97
60 QD
116 5.97
60 BID
114 5.82
Relation People
Placebo
118 5.04
60 QD
115 4.34
60 BID
113 5.03
Sleep
Placebo
118 7.21
60 QD
116 7.26
60 BID
114 7.49
Enjoy of life
Placebo
118 6.47
60 QD
116 5.91
60 BID
114 6.37
Average Interference Score
Placebo
118 5.99
60 QD
116 5.77
60 BID
114 5.99
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
SD
Mean
SD
LS mean
SE
2.39
2.54
2.68
4.73
3.47
3.42
2.65
2.83
2.83
-1.27
-2.53
-2.34
0.24
0.25
0.25
-1.26
-1.07
-1.94
-1.76
-0.58
-0.39
<0.001
0.002
2.62
2.77
2.59
4.49
2.70
2.83
2.95
2.80
2.82
-1.46
-2.94
-2.87
0.24
0.24
0.24
-1.48
-1.42
-2.14
-2.08
-0.82
-0.75
<0.001
<0.001
2.72
2.76
2.94
4.28
3.35
2.96
2.69
2.93
2.82
-1.12
-2.01
-2.53
0.23
0.24
0.24
-0.89
-1.41
-1.53
-2.06
-0.24
-0.76
0.007
<0.001
2.40
2.44
2.55
4.75
3.39
3.40
2.55
2.77
2.88
-1.20
-2.57
-2.47
0.23
0.23
0.24
-1.36
-1.26
-2.00
-1.91
-0.73
-0.62
<0.001
<0.001
2.81
2.95
2.94
3.73
2.09
2.32
2.69
2.52
2.50
-1.31
-2.49
-2.49
0.21
0.21
0.21
-1.18
-1.18
-1.77
-1.77
-0.58
-0.59
<0.001
<0.001
2.39
2.45
2.59
5.56
4.64
4.68
3.05
3.33
3.22
-1.71
-2.67
-2.69
0.28
0.29
0.29
-0.96
-0.98
-1.74
-1.76
-0.18
-0.20
0.016
0.014
2.59
2.89
2.79
4.69
3.21
3.42
2.94
2.99
3.16
-1.68
-2.90
-2.89
0.25
0.26
0.26
-1.22
-1.21
-1.92
-1.91
-0.52
-0.51
<0.001
<0.001
2.06
2.13
2.33
4.60
3.27
3.29
2.49
2.58
2.58
-1.43
-2.57
-2.58
0.21
0.22
0.22
-1.14
-1.15
-1.74
-1.75
-0.54
-0.55
<0.001
<0.001
M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.2.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
- 62 -
サインバルタカプセル
(d)
2.7.6 個々の試験のまとめ
PGI 改善度
PGI 改善度は，最終評価時では 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較し
て有意差が認められた．
表 2.7.6.1.3-11
最終評価時の PGI 改善度
Treatment
N
Placebo
60 QD
60 BID
Mean
3.712
3.114
3.063
111
113
111
Endpoint
SD
1.498
1.769
1.734
P-value a
0.005
0.003
M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.10.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群．
(e)
CGI 重症度
CGI 重症度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) は，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともに
プラセボ群と比較して有意差が認められた．
表 2.7.6.1.3-12 CGI 重症度の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60 QD
60 BID
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
111
112
111
4.20
4.04
4.15
0.92
0.91
0.82
3.68
3.22
3.25
1.04
1.21
1.15
-0.44
-0.84
-0.84
0.10
0.10
0.10
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.40
-0.40
-0.68
-0.68
-0.12
-0.12
0.005
0.005
M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.8.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
(f)
SF-36
SF-36 の最終変化量 (共分散分析，LOCF) のうち，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともに
プラセボ群と比較して有意差が認められた下位尺度は，精神的側面の QOL サマリースコア，
体の痛み，心の健康，日常役割機能 (精神)，日常役割機能 (身体)，活力であった．さらに，
60 mg QD 群は社会生活機能で，60 mg BID 群は身体機能で，プラセボと比較して有意差が
認められた．
表 2.7.6.1.3-13 SF-36 の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Endpoint
Baseline
N
Mean
SD
Mean
Physical Component Summary (PCS)
Placebo
110 28.81 7.47 31.97
60 QD
111 28.77 7.56 33.55
60 BID
107 28.65 7.91 33.83
SD
8.42
10.51
9.68
Change
LS
SE
mean
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
2.96
4.63
4.85
1.67
1.89
- 63 -
0.78
0.78
0.79
-0.48
-0.28
3.82
4.06
0.127
0.087
サインバルタカプセル
Item
Treatment
2.7.6 個々の試験のまとめ
Endpoint
Baseline
N
Mean
SD
Mean
Mental Component Summary (MCS)
Placebo
110 42.72 10.90 44.99
60 QD
111 42.20 11.15 49.73
60 BID
107 43.41 11.89 49.75
Bodily Pain
Placebo
110 29.78 14.29 38.51
60 QD
111 30.79 14.51 47.23
60 BID
109 29.64 15.48 46.02
General Health Perceptions
Placebo
110 48.36 22.59 54.54
60 QD
111 46.44 20.90 55.52
60 BID
108 48.69 23.41 58.16
Mental Health
Placebo
110 61.18 18.37 64.85
60 QD
111 61.23 19.93 72.20
60 BID
109 61.76 20.13 74.27
Physical Functioning
Placebo
110 39.92 20.31 47.56
60 QD
111 38.76 22.48 51.41
60 BID
109 38.57 22.69 52.45
Role Limit Due to Emotional
Placebo
110 48.33 41.26 53.64
60 QD
111 41.44 40.75 68.17
60 BID
108 48.77 44.28 67.59
Role Limit Due to Physical
Placebo
110 14.32 23.82 19.09
60 QD
111 12.84 26.30 30.63
60 BID
108 15.35 26.48 33.10
Social Functions
Placebo
110 52.84 24.75 62.39
60 QD
111 52.93 26.49 69.59
60 BID
109 52.98 26.73 66.40
Vitality
Placebo
110 20.59 16.33 27.59
60 QD
111 22.58 18.53 37.79
60 BID
109 23.94 19.00 37.29
Change
LS
SE
mean
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
12.15
10.28
11.00
2.56
7.28
6.71
0.96
0.95
0.97
4.72
4.15
2.10
1.50
7.34
6.80
<0.001
0.002
17.68
20.91
20.15
8.31
16.51
15.58
1.78
1.77
1.78
8.20
7.27
3.32
2.37
13.07
12.17
0.001
0.004
22.42
21.99
23.59
6.39
9.01
9.81
1.47
1.46
1.48
2.62
3.42
-1.41
-0.65
6.66
7.48
0.202
0.099
18.92
16.75
18.67
3.78
10.84
12.78
1.51
1.50
1.51
7.06
9.00
2.92
4.84
11.20
13.17
<0.001
<0.001
23.14
25.60
24.03
7.66
12.15
13.16
1.86
1.84
1.85
4.48
5.49
-0.60
0.38
9.57
10.61
0.084
0.035
43.80
40.05
40.37
8.54
24.56
20.77
3.64
3.61
3.65
16.02
12.23
6.05
2.19
25.99
22.27
0.002
0.017
29.51
35.47
38.34
4.52
16.54
17.54
3.21
3.19
3.22
12.01
13.02
3.22
4.15
20.81
21.90
0.008
0.004
25.20
24.58
24.46
9.57
16.39
13.15
2.07
2.06
2.07
6.83
3.59
1.15
-2.12
12.5
9.30
0.019
0.217
20.58
22.93
25.05
5.75
14.98
13.56
2.09
2.07
2.08
9.23
7.81
3.51
2.04
14.95
13.58
0.002
0.008
SD
M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.15.より引用．
a 共分散分析．モデル: 実施施設，投与群，ベースライン値．
(5)
安全性
(A)
有害事象
有害事象の発現率は，
60 mg QD 群で 92.4% (109/118 例)，60 mg BID 群で 90.5% (105/116 例)，
プラセボ群で 79.2% (95/120 例) であった．有害事象発現率は，プラセボ群と比較してデュロ
キセチン群で有意に高かった．
デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，不眠症，頭
痛，口内乾燥，疲労，浮動性めまい，便秘，下痢，傾眠，食欲減退であった．このうち，プ
ラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は，60 mg QD 群では悪心，口内乾燥，
便秘，下痢，食欲減退，60 mg BID 群では悪心，口内乾燥，便秘，傾眠，食欲減退であった．
- 64 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.3-14 主な有害事象の発現頻度
有害事象名
全体
悪心
不眠症
頭痛
口内乾燥
疲労
浮動性めまい
便秘
下痢
傾眠
食欲減退
鼻咽頭炎
不安
上気道感染
うつ病
多汗
予想外の薬剤治
療効果
食欲不振
副鼻腔炎
嘔吐
びくびく感
片頭痛
1)
2)
3)
4)
p値a
Placebo
60 QD
60 BID
Total
Overall 1) vs. 2) 1) vs. 3) 2) vs. 3)
N=120
N=118
N=116
N=354
95 (79.2) 109 (92.4) 105 (90.5) 309 (87.3) 0.006 0.005 0.018 0.647
16 (13.3) 53 (44.9) 45 (38.8) 114 (32.2) <0.001 <0.001 <0.001 0.357
19 (15.8) 27 (22.9) 29 (25.0) 75 (21.2) 0.190 0.191 0.105 0.760
18 (15.0) 28 (23.7) 24 (20.7) 70 (19.8) 0.224 0.102 0.308 0.638
10 (8.3) 25 (21.2) 27 (23.3) 62 (17.5) 0.003 0.006 0.002 0.754
14 (11.7) 17 (14.4) 25 (21.6) 56 (15.8) 0.108 0.568 0.053 0.175
12 (10.0) 16 (13.6) 19 (16.4) 47 (13.3) 0.351 0.427 0.178 0.586
3 (2.5) 16 (13.6) 20 (17.2) 39 (11.0) <0.001 0.002 <0.001 0.472
6 (5.0) 17 (14.4) 13 (11.2) 36 (10.2) 0.044 0.016 0.096 0.559
5 (4.2)
6 (5.1) 14 (12.1) 25 (7.1) 0.052 0.768 0.031 0.064
1 (0.8)
8 (6.8) 14 (12.1) 23 (6.5) <0.001 0.019 <0.001 0.185
2 (1.7)
9 (7.6)
7 (6.0) 18 (5.1) 0.074 0.033 0.098 0.797
6 (5.0)
6 (5.1)
5 (4.3) 17 (4.8) 1.00
1.00
1.00
1.00
9 (7.5)
2 (1.7)
5 (4.3) 16 (4.5) 0.093 0.059 0.410 0.278
6 (5.0)
4 (3.4)
5 (4.3) 15 (4.2) 0.852 0.749 1.00
0.747
1 (0.8)
6 (5.1)
8 (6.9) 15 (4.2) 0.040 0.065 0.018 0.593
3
(2.5)
6
(5.1)
6
(5.2)
15
(4.2)
0.516
0.331
0.327
1.00
0
6
3
0
4
(0.0)
(5.0)
(2.5)
(0.0)
(3.3)
6
4
7
4
0
(5.1)
(3.4)
(5.9)
(3.4)
(0.0)
8
3
3
8
6
(6.9)
(2.6)
(2.6)
(6.9)
(5.2)
14
13
13
12
10
(4.0)
(3.7)
(3.7)
(3.4)
(2.8)
0.005
0.686
0.319
0.004
0.030
0.014
0.749
0.214
0.059
0.122
0.003
0.500
1.00
0.003
0.534
0.593
1.00
0.333
0.251
0.014
MedDRA version 6.1.
M5.3.5.1-03, Table HMCA.12.3.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(B)
死亡
死亡例は認められなかった．
(C)
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は，60 mg QD 群で 1 例，60 mg BID 群で 1 例に発現したが，いずれも治験
責任医師により治験薬との因果関係は否定された．
表 2.7.6.1.3-15 重篤な有害事象の一覧
投与群
患者 ID
60 mg QD
113-2302
Caucasian
女
年齢
(歳)
34
60 mg BID
109-1928
Caucasian
女
32
人種
性別
有害事象名
(基本語)
CK 増加
肝酵素上昇
虫垂炎
MedDRA version 6.1.
- 65 -
程度
転帰
高度
高度
高度
-------
因果
関係
なし なし
なし なし
なし なし
中止
サインバルタカプセル
(D)
2.7.6 個々の試験のまとめ
重要な有害事象
中止に至った有害事象は，60 mg QD 群で 21.2% (25/118 例)，60 mg BID 群で 23.3% (27/116
例)，プラセボ群で 11.7% (14/120 例) に発現し，発現率は群間で有意差が認められた．デュロ
キセチン群のいずれかで発現率が 1%以上の事象は，悪心，浮動性めまい，疲労，頭痛，不眠
症，傾眠，鎮静，神経過敏であり，このうち，3 群間で有意差がありプラセボ群と比較して
デュロキセチン群のいずれかの群で発現率が高かった事象は，傾眠のみであった．
表 2.7.6.1.3-16 中止に至った有害事象
有害事象名
全体
悪心
浮動性めまい
疲労
頭痛
不眠症
傾眠
うつ病
鎮静
不安
びくびく感
神経過敏
腹痛
上腹部痛
無オルガスム症
関節痛
無力症
心血管障害
胸部不快感
下痢
肝酵素上昇
感覚減退
嗜眠
限局性骨関節炎
片頭痛
寝汗
発疹
蕁麻疹
嘔吐
Placebo
N=120
14 (11.7)
1 (0.8)
2 (1.7)
1 (0.8)
1 (0.8)
2 (1.7)
0
2 (1.7)
0
2 (1.7)
0
0
1 (0.8)
0
0
1 (0.8)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.8)
0
60 QD
N=118
25 (21.2)
5 (4.2)
3 (2.5)
1 (0.8)
3 (2.5)
2 (1.7)
0
0
2 (1.7)
0
1 (0.8)
0
0
1 (0.8)
1 (0.8)
0
1 (0.8)
0
0
1 (0.8)
1 (0.8)
0
0
0
0
1 (0.8)
1 (0.8)
0
1 (0.8)
60 BID
N=116
27 (23.3)
5 (4.3)
1 (0.9)
3 (2.6)
1 (0.9)
1 (0.9)
5 (4.3)
1 (0.9)
1 (0.9)
0
1 (0.9)
2 (1.7)
0
0
0
0
0
1 (0.9)
1 (0.9)
0
0
1 (0.9)
1 (0.9)
1 (0.9)
1 (0.9)
0
0
0
0
Total
N=354
66 (18.6)
11 (3.1)
6 (1.7)
5 (1.4)
5 (1.4)
5 (1.4)
5 (1.4)
3 (0.8)
3 (0.8)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
p値a
0.041
0.215
0.789
0.458
0.540
1.000
0.004
0.548
0.435
0.332
0.551
0.107
1.000
0.661
0.661
1.000
0.661
0.328
0.328
0.661
0.661
0.328
0.328
0.328
0.328
0.661
0.661
1.000
0.661
MedDRA version 6.1.
M5.3.5.1-03, Table HMCA.12.5.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(E)
(a)
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
臨床検査
ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，60 mg QD 群及び 60 mg BID 群
- 66 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
ともにプラセボ群と比較して，ALP の有意な増加，クロールの有意な減少が認められた．
60 mg QD 群ではプラセボ群と比較して，ALT の有意な増加，カルシウムの有意な減少が認
められた．しかし，これらの変化は臨床的に問題となるものではなかった．
(b)
バイタルサイン・体重
ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，プラセボ群と比較して
60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともに，わずかではあるが体重の有意な減少が認められた．
心拍数は，群間で有意差は認められなかった．収縮期血圧及び拡張期血圧ともに，60 mg BID
群とプラセボ群との間で有意差が認められた．しかし，これらの変化は臨床的に問題とな
るものではなかった．
(c)
心電図
ベースライン時に適格性の判断のため実施し，安全性の評価はしていない．
2.7.6.1.3.3 結論
治療期 12 週間において，主要評価項目である BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量
(LOCF) は，プラセボ群と比較して 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群で有意に改善した．
また，FIQ 総スコア，BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)，BPI 機能障害
の程度の全 7 項目及びその平均，PGI 改善度など，多くの副次評価項目で，60 mg QD 群及び 60
mg BID 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した．なお，
有効性評価項目のうち，60 mg QD
群と 60 mg BID 群との間で有意差が認められた項目はほとんどなかった．
その他，QOL の評価項目である SF-36 でも，複数の項目で 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群は
プラセボ群と比較して有意な改善を示した．
本治験中に死亡例は認められなかった．重篤な有害事象は，60 mg QD 群で 1 例，60 mg BID
群で 1 例に発現したが，いずれも治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された．また，
有害事象の発現状況は，HMBO 試験と大きく異なることはなく，他の疾患でデュロキセチン投
与時に認められた有害事象とも類似していた．
以上の結果から，線維筋痛症の治療において，デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安
全性を有すると考えられた．
- 67 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.4 HMCJ
2.7.6.1.4.1 試験方法
表 2.7.6.1.4-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
治験の種類
内容
HMCJ
米国及びプエルトリコ
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照
主要目的
以下の評価項目を用い，プラセボと比較したデュロキセチン 120 mg QD の線維筋
痛症患者に対する急性治療期の有効性を評価する．
 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量
 PGI 改善度
副次目的
以下の評価項目を用い，プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD 又は 120 mg
QD の急性治療期又は継続治療期の有効性を規定した順に評価する．
 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量
 PGI 改善度
 シーハン障害尺度総スコアの変化量
副次評価項目を用いてデュロキセチン 20 mg QD，60 mg QD，120 mg QD の有効性，
安全性，及び QOL に対する効果を評価する．
本治験は，観察期，15 週間の急性治療期，13 週間の継続治療期，28 週間の継続期，
漸減期から成る．
基準を満たした被験者をプラセボ (プラセボ群)，20 mg (継続治療期に 60 mg に増
量，20/60 mg QD 群)，デュロキセチン 60 mg (60 mg QD 群)，又は 120 mg (120 mg QD
群) のいずれかに割り付け (割付比 2：1：2：2)，盲検下で急性治療期の 15 週間投
与した．60 mg QD 群は 30 mg から 60 mg まで 1 週間，120 mg QD 群は 30 mg から
治験デザイン
120 mg まで 2 週間で強制漸増した．20/60 mg QD 群は 20 mg を投与した．
急性治療期後はいずれの群も継続治療期に移行し，13 週間の継続投与を行った．
20/60 mg QD 群は継続治療期開始時に 60 mg へ増量した．
継続治療期後はいずれの群も継続期に移行し，二重盲検下で 28 週間の継続投与を
行った．60 mg QD 群，20/60 mg QD 群は継続期開始時に 120 mg へ増量し，プラセ
ボ群は 30 mg から 120 mg まで 2 週間で強制漸増した．
• 18 歳以上の男性及び女性外来患者．
• ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ
主な選択基準
所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
• Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者．
• Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者．
• 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
• デュロキセチンの治療経験がある患者．
• 大うつ病性障害を除き，過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断
された患者．
• 双極性障害や統合失調感情障害の患者，その他，DSM-IV 診断基準 I 軸に該当
主な除外基準
する精神症状がある患者，又はそれらの既往がある患者．
• DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり，治験遵守に影響があると治験責任医師が
判断した患者．
• 自殺の危険性がある患者．
• 過去一年以内に薬物乱用，又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカ
フェインは除く)．
目的
- 68 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
• 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
• 妊娠中又は授乳中の患者．
• 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み，又は判定を妨げるような
疾患 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症や滑液包炎，腱炎など)] に関
係する痛みがある患者．
• 局所疼痛症候群，又は術後腰下肢痛を有する患者．
• リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE な
ど) の既往・合併を有する患者．
• Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者．
・CRP level > 12 mg/L
・Antinuclear Antibody level ≥ 1/320
・リウマチ因子 ≥ 15 IU/mL
• 重篤又は不安定な心臓血管，肝臓，腎臓，呼吸器，血液学的，症候性末梢血管
の各疾患，もしくは他の病状 (不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む) を有す
る患者．治験参加に危険を伴う，又は治験期間中に入院の可能性があると治験
責任医師が判断した精神状態の患者．
• コントロール不良のけいれんのある患者．
• Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者．
• Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
• Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験中止後 5 日以
内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者．
• Visit 2 前 30 日以内に，フルオキセチンが投与された患者．
• 甲状腺刺激ホルモン異常の患者．
• コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者．
• 急性肝障害 (肝炎など)，又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者．
• デュロキセチンに対してアレルギーのある患者，又は過去に複数回の重度の薬
剤アレルギー反応を示した患者．
490 例
(プラセボ群：20/60 mg QD 群：60 mg QD 群：120 mg QD 群 = 2：1：2：2)
約 490 例をプラセボ群，20/60 mg QD 群，60 mg QD 群，120 mg QD 群に，2:1:2:2
の割付比で割り付けると，120 mg QD 群及びプラセボ群は各群 140 例となり，3 ヶ
月の急性治療期における有効性主要評価項目の 120 mg QD 群とプラセボ群との差
を検出できる検出力は 80%以上となる．BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) では，ベー
スラインから最終評価時の平均変化量の群間差を−1.2，標準偏差を 2.66 と仮定し
たときの検出力は 85%以上，PGI 改善度では最終評価時の差を 0.68，標準偏差を
1.6 と仮定したときの検出力は 80%以上である．症例数は，中止率を 35%と仮定し，
有意水準を両側 0.05 として算出した．
なお，20/60 mg QD 群 70 例とプラセボ群 140 例では，中止率を 35%と仮定し，有
意水準を両側 0.05 として，上記の群間差を検出できる検出力は 63%以上である．
デュロキセチン 20 mg カプセル：デュロキセチンを 20 mg 含有するカプセル
デュロキセチン 30 mg カプセル：デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセル
デュロキセチン 60 mg カプセル：デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル
4 カプセルを 1 日 1 回 (朝) 経口投与
急性治療期 15 週間，継続治療期 13 週間，継続期 28 週間，漸減期 2 週間
有効性
主要：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)，PGI 改善度
副次：FIQ 総スコア，CGI 重症度，BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，
現在の痛み)，BPI 機能障害の程度，BDI-II など
- 69 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
項目
検定・
解析方法
治験期間
内容
QOL
シーハン障害尺度，SF-36 など
安全性
有害事象，臨床検査値，心電図，バイタルサイン
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．治療効果は有意水準両側
0.05，交互作用は有意水準 0.10 で評価した．2 つの主要評価項目の解析において，
多重性の調整は行わなかった．
主要解析には共分散分析を用い，以下の 2 項目を 120 mg QD 群とプラセボ群とで
比較した．
・BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースラインから急性治療期最終評価時までの
変化量 (因子：投与群，実施施設，ベースライン値)
・急性治療期最終評価時の PGI 改善度 (因子：投与群，実施施設，PGI 重症度の
ベースライン値)
副次解析では，主要解析と同様の共分散分析，又は，投与群，実施施設，評価時点，
及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果，ベースライン値，ベースライン値と
評価時点の交互作用を共変量とし，共分散構造を無構造とした MMRM 解析を用い
た．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較
した．
20 年 月 日～20 年 月 日
- 70 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.4-1 治験デザイン
- 71 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
M5.3.5.1-04, Figure HMCJ.9.1.より引用．
- 72 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.4-2 実施スケジュール
Description
Visit
Week
Clinic Assessments
Informed consent
Demographics
Medical history
Complete physical
exam
Habits:
average alcohol
consumption and
tobacco consumption
Actual Alcohol
consumption
Historical illness and
previous medications
ACR criteria for FMS
MINIa (MDD
diagnosis and others)
Height
Weight
ECG
Patient summary
Blood pressure
(Sitting), pulse rate
Study Period I
Screening Phase
1
2
-1
0
3
1
Study Period II
Acute Therapy Phase
4
5
6
7
2
4
8
11
8
Study Period III
Continuation Phase
9
10
11
12
15
19
32
23
28
Study Period IV
Extension Phase
13
14
15
40
48
56
Study Period V
Taper Phase
301
ED 1
(Visits
3-11)
ED 2
(Visits
12-15)
x
x
x
x
x
x
x
58
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 73 -
x
サインバルタカプセル
Description
Visit
Week
Preexisting conditions
and adverse events
Concomitant
medications
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening Phase
1
2
FIQ
MFI
BDI-II
HAMD17a
8
Study Period III
Continuation Phase
9
10
11
Study Period IV
Extension Phase
12
13
14
15
Study Period V
Taper Phase
301
ED 1
(Visits
3-11)
ED 2
(Visits
12-15)
-1
0
1
2
4
8
11
15
19
23
28
32
40
48
56
58
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
xc
xc
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Study Drug
Dispense drug
Return
drug/accountability
Efficacy measurements
Brief Pain Inventory
PGI-Improvement
PGI-Severity
Tender Point Pain
thresholda
CGI-Severityb
3
Study Period II
Acute Therapy Phase
4
5
6
7
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 74 -
x
x
x
x
x
サインバルタカプセル
Description
Visit
Week
Health
Outcomes
Assessment
SDS
EQ-5D
SF-36
Laboratory Assessments
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening Phase
1
2
-1
0
3
1
Study Period II
Acute Therapy Phase
4
5
6
7
2
4
8
11
x
x
x
Hematology
x
Clinical chemistry
x
Fasting lipid profile
x
Urine drug screen
x
x
x
8
15
Study Period III
Continuation Phase
9
10
11
19
23
28
Study Period IV
Extension Phase
12
13
14
15
Study Period V
Taper Phase
301
32
56
58
40
48
ED 2
(Visits
12-15)
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
ED 1
(Visits
3-11)
Pregnancy test
x
Urinalysis
x
Thyroid function test
x
Antinuclear antibody
x
C-Reactive protein
x
Rheumatoid factor
x
ED: Early Discontinuation
a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments.
b A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient or after having been in the presence of the patient.
c If ED visit is being followed by the study drug tapering phase.
- 75 -
x
x
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.4.2 試験成績
(1)
患者の内訳
520 例 (60 mg QD 群：150 例，120 mg QD 群：147 例，20/60 mg QD 群：79 例，プラセボ群：
144 例) が無作為割り付けされた．急性治療期の完了例は 325 例 (60 mg QD 群：97 例，120 mg QD
群：95 例，20/60 mg QD 群：49 例，プラセボ群：84 例) であり，中止例は 195 例 (60 mg QD 群：
53 例，120 mg QD 群：52 例，20/60 mg QD 群：30 例，プラセボ群：60 例) であった．なお，継
続治療期を含む 6 ヶ月間の完了例は 277 例 (60 mg QD 群：82 例，120 mg QD 群：79 例，20/60 mg
QD 群：44 例，プラセボ群：72 例)，中止例は 243 例 (60 mg QD 群：68 例，120 mg QD 群：68
例，20/60 mg QD 群：35 例，プラセボ群：72 例) であった．
図 2.7.6.1.4-2 患者の内訳 (急性治療期)
M5.3.5.1-04, Figure HMCJ.10.1.より引用．
急性治療期の中止理由は，有害事象 79 例 (60 mg QD 群：22 例，120 mg QD 群：32 例，20/60
mg QD 群：8 例，プラセボ群：17 例)，効果不十分 39 例 (60 mg QD 群：11 例，120 mg QD 群：
6 例，20/60 mg QD 群：8 例，プラセボ群：14 例) などであった．120 mg QD 群では，プラセボ
群及び 20/60 mg QD 群と比較して急性治療期中の有害事象による中止率が有意に高かった．
表 2.7.6.1.4-3 中止理由の内訳 (急性治療期)
Primary Reason for
Treatment
Discontinuation
Discontinuation due to any 1) Placebo
2) 20/60 QD
reason
3) 60 QD
4) 120 QD
Adverse event
1) Placebo
2) 20/60 QD
3) 60 QD
4) 120 QD
N
n
%
144
79
150
147
144
79
150
147
60
30
53
52
17
8
22
32
41.67
37.97
35.33
35.37
11.81
10.13
14.67
21.77
- 76 -
Overall Pairwise P-value vs. placebp a
P-value a vs 2)
vs 3)
vs 4)
0.646
0.669
0.282
0.281
0.773
0.772
1.000
0.060
0.826
0.496
0.412
0.028
0.029
0.133
サインバルタカプセル
Primary Reason for
Discontinuation
Lack of efficacy
Subject decision
Lost to follow up
Protocol violation
Physician decision
Entry criteria exclusion
Patients continuing
2.7.6 個々の試験のまとめ
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
Treatment
N
n
%
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
144
79
150
147
144
79
150
147
144
79
150
147
144
79
150
147
144
79
150
147
144
79
150
147
144
79
150
147
14
8
11
6
10
8
9
5
13
3
7
7
5
1
3
2
1
1
1
0
0
1
0
0
84
49
97
95
9.72
10.13
7.33
4.08
6.94
10.13
6.00
3.40
9.03
3.80
4.67
4.76
3.47
1.27
2.00
1.36
0.69
1.27
0.67
0.00
0.00
1.27
0.00
0.00
58.33
62.03
64.67
64.63
Overall Pairwise P-value vs. placebp a
P-value a vs 2)
vs 3)
vs 4)
0.196
1.000
0.533
0.066
0.461
0.086
0.318
0.225
0.445
0.815
0.293
0.194
0.068
0.413
0.325
0.182
0.167
1.000
0.170
1.000
1.000
0.655
0.427
0.494
1.000
0.279
1.000
1.000
0.789
1.000
1.000
1.000
0.495
0.350
1.000
0.152
0.354
0.345
0.350
0.282
0.773
0.281
0.772
1.000
0.646
0.669
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.10.1.より引用．
a Fisher's exact test.
継続治療期中に 48 例 (60 mg QD 群：15 例，120 mg QD 群：16 例，20/60 mg QD 群：5 例，
プラセボ群：12 例) が中止した．このうち有害事象による中止は 11 例 (プラセボ群：2 例，20/60
mg QD 群：1 例，60 mg QD 群：1 例，120 mg QD 群：7 例) であった．急性治療期及び継続治
療期の 6 ヶ月間では，120 mg QD 群の有害事象による中止率は，プラセボ群，20/60 mg QD 群，
及び 60 mg QD 群と比較して有意に高かった．
表 2.7.6.1.4-4 中止理由の内訳 (急性治療期及び継続治療期)
Primary reason for
discontinuation
Discontinuation due to
any reason
Adverse event
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
Treatment
N
n
%
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
144
150
147
79
144
150
147
79
72
68
68
35
19
23
39
9
50.00
45.33
46.26
44.30
13.19
15.33
26.53
11.39
- 77 -
Overall Pairwise P-value vs. placebo a
P-value a vs. 2)
vs. 3)
vs. 4)
0.819
0.484
0.558
0.484
0.908
0.890
0.889
0.008
0.621
0.005
0.022
0.833
0.548
0.010
サインバルタカプセル
Primary reason for
discontinuation
Lack of efficacy
Subject decision
Lost to follow up
Protocol violation
Physician decision
Entry criteria exclusion
Sponsor decision
Patients continuing
2.7.6 個々の試験のまとめ
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
4)
Treatment
N
n
%
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
144
150
147
79
16
15
7
8
12
12
10
10
18
10
8
4
6
5
2
1
1
3
1
2
0
0
0
1
0
0
1
0
72
82
79
44
11.11
10.00
4.76
10.13
8.33
8.00
6.80
12.66
12.50
6.67
5.44
5.06
4.17
3.33
1.36
1.27
0.69
2.00
0.68
2.53
0.00
0.00
0.00
1.27
0.00
0.00
0.68
0.00
50.00
54.67
53.74
55.70
Overall Pairwise P-value vs. placebo a
P-value a vs. 2)
vs. 3)
vs. 4)
0.186
0.850
0.052
1.000
0.120
1.000
0.161
0.513
1.000
0.663
0.825
0.350
0.345
0.148
0.112
0.112
0.040
0.809
0.100
0.776
1.000
0.447
0.766
0.170
0.448
0.426
0.667
1.000
0.521
0.623
1.000
0.623
0.287
1.000
0.280
0.152
0.354
0.345
0.350
0.712
1.000
0.495
1.000
0.819
0.484
0.558
0.908
0.484
0.890
0.889
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.10.3.より引用．
a Fisher's exact test.
(2)
解析対象集団
全ての解析は ITT に基づいた．各有効性評価項目の解析では，ベースライン値及び投与後の
少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした．
(3)
患者背景因子
患者背景因子のいずれの項目も，群間で有意差は認められなかった．
- 78 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.4-5 患者背景因子
Variable
Placebo
(N=144)
60 QD
(N=150)
120 QD
(N=147)
Sex [n (%)]
No. of patients
144
150
147
Female
137 (95.14) 136 (90.67) 143 (97.28)
Male
7 (4.86)
14 (9.33)
4 (2.72)
Age at Consent (yrs)
No. of patients
144
150
147
Mean
50.28
51.75
51.04
Median
52.42
53.45
52.84
Standard deviation
10.92
10.63
10.85
Minimum
18.93
24.57
23.31
Maximum
73.56
74.38
70.28
Race [n (%)]
No. of patients
144
150
147
African
5 (3.47)
3 (2.00)
4 (2.72)
Caucasian
119 (82.64) 127 (84.67) 126 (85.71)
East Asian
0 (0.00)
1 (0.67)
0 (0.00)
20 (13.89)
16 (10.67)
17 (11.56)
Hispanic
Native American
0 (0.00)
2 (1.33)
0 (0.00)
West Asian (Indian
0 (0.00)
1 (0.67)
0 (0.00)
sub-continent)
Weight at Baseline (kg)
No. of patients
144
150
147
Mean
82.60
83.28
84.42
Median
80.06
79.83
78.93
Standard deviation
21.29
19.53
22.82
Minimum
47.63
51.26
48.99
Maximum
172.72
158.76
170.1
Height (cm)
No. of patients
144
148
147
Mean
163.53
163.07
163.04
Median
162.56
162.56
162.56
Standard deviation
7.78
7.86
7.03
Minimum
127
137.16
139.7
Maximum
182.88
193.04
185.42
Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)]
No. of patients
144
150
147
No
109 (75.69) 115 (76.67) 113 (76.87)
Yes
35 (24.31)
35 (23.33)
34 (23.13)
BPI Average Pain Score
No. of Patients
144
150
147
Mean
6.58
6.49
6.39
Median
7.00
7.00
6.00
Standard deviation
1.69
1.43
1.58
Minimum
4.00
4.00
4.00
Maximum
10.00
10.00
10.00
FIQ Total Score
No. of patients
143
150
147
Mean
53.00
51.65
51.68
Median
54.55
51.97
53.88
Standard deviation
11.19
11.77
14.09
Minimum
18.62
18.19
13.63
Maximum
79.70
77.34
79.39
20/60 QD
(N=79)
Total
(N=520)
p-value a
79
76 (96.20)
3 (3.80)
520
492 (94.62)
28 (5.38)
0.086
79
50.93
50.52
11.37
20.93
77.03
520
51.02
52.7
10.87
18.93
77.03
0.730
79
4 (5.06)
66 (83.54)
0 (0.00)
9 (11.39)
0 (0.00)
520
16 (3.08)
438 (84.23)
1 (0.19)
62 (11.92)
2 (0.38)
0.834
0
(0.00)
1
(0.19)
79
83.03
78.47
21.87
46.72
157.85
520
83.38
79.38
21.29
46.72
172.72
0.928
78
163.63
162.56
5.80
149.86
177.8
517
163.28
162.56
7.31
127
193.04
0.901
520
394 (75.77)
126 (24.23)
0.862
79
6.77
7.00
1.61
4.00
10.00
520
6.53
7.00
1.57
4.00
10.00
0.395
78
54.02
55.94
11.37
22.04
76.79
518
52.39
53.48
12.27
13.63
79.70
0.459
79
57 (72.15)
22 (27.85)
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.1.，11.5.より引用．
a Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Means were analyzed using analysis of variance.
- 79 -
サインバルタカプセル
(4)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有効性
(A)
主要評価項目 (急性治療期，継続治療期)
(a)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均
値 ± 標準誤差) は，20/60 mg QD 群で−1.92 ± 0.27，60 mg QD 群で−2.00 ± 0.20，120 mg QD
群で−2.31 ± 0.20，プラセボ群で−1.38 ± 0.20 であり，60 mg QD 群及び 120 mg QD 群はプラ
セボ群と比較して有意に改善した (それぞれ p = 0.022，p<0.001)．
MMRM 解析による変化量は，20/60 mg QD 群及び 60 mg QD 群は 1 週時から 4 週時に，
120 mg QD 群は 1 週時から 7 週時及び 15 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-6
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
139
77
144
142
6.57
6.74
6.46
6.41
1.70
1.62
1.41
1.59
5.19
4.74
4.51
4.18
2.52
2.37
2.28
2.44
Change
LS
SE
mean
-1.38
0.20
-1.92
0.27
-2.00
0.20
-2.31
0.20
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower Upper
-0.53
-0.62
-0.93
-1.16
-1.15
-1.45
0.10
-0.09
-0.40
0.097
0.022
<0.001
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.9.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
表 2.7.6.1.4-7
Visit (Week)
3 (1)
4 (2)
5 (4)
6 (7)
7 (11)
8 (15)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量 (急性治療期)：MMRM 解析
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N LS mean LS mean change
139
5.70
-0.79
77
5.06
-1.44
144
5.00
-1.50
142
4.90
-1.60
134
5.64
-0.86
74
4.84
-1.66
135
4.49
-2.01
132
4.49
-2.01
125
5.18
-1.32
70
4.37
-2.13
122
4.39
-2.11
128
3.83
-2.67
109
4.89
-1.61
68
4.42
-2.08
117
4.40
-2.09
122
4.13
-2.37
98
4.71
-1.79
64
4.57
-1.93
111
4.50
-2.00
118
4.46
-2.03
87
4.81
-1.68
59
4.34
-2.16
101
4.32
-2.18
103
3.96
-2.54
SE
0.16
0.21
0.16
0.16
0.17
0.23
0.17
0.18
0.20
0.26
0.20
0.20
0.21
0.27
0.21
0.20
0.23
0.29
0.22
0.22
0.23
0.28
0.22
0.22
P-value a vs. placebo
0.013
0.001
<0.001
0.005
<0.001
<0.001
0.012
0.004
<0.001
0.158
0.090
0.008
0.702
0.507
0.440
0.184
0.114
0.006
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.15.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
- 80 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
急性治療期での BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の直接鎮痛効果は，60 mg QD 群で 62.1%，
120 mg QD 群で 79.0%であり，120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意な鎮痛効果が認
められた (p = 0.045)．
急性治療期最終評価時の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 50%改善率 (ベースラインか
ら 50%以上改善した患者の割合) は，20/60 mg QD 群で 32.5% (25/77 例)，60 mg QD 群で
34.0% (49/144 例)，120 mg QD 群で 40.1% (57/142 例)，プラセボ群で 23.7% (33/139 例) であ
り，120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意に高かった (p = 0.003)．
表 2.7.6.1.4-8
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 50%改善率 (急性治療期)
Treatment
N
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
139
77
144
142
Responders
n
(%)
33
23.7
25
32.5
49
34.0
57
40.1
Pairwise P-value a vs. placebo
0.200
0.067
0.003
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.20.より引用．
a Fisher's exact test.
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の継続治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均
値 ± 標準誤差) は，20/60 mg QD 群で−2.22 ± 0.28，60 mg QD 群で−1.99 ± 0.21，120 mg QD
群で−2.25 ± 0.21，プラセボ群で−1.42 ± 0.21 であり，デュロキセチンの全ての投与群でプラ
セボ群と比較して有意に改善した (20/60 mg QD 群：p = 0.018，60 mg QD 群：p = 0.041，
120 mg QD 群：p = 0.003)．
MMRM による変化量の解析では，20/60 mg QD 群で 28 週時にプラセボ群と比較して有
意に改善した．
表 2.7.6.1.4-9
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (継続治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
139
144
142
77
6.57
6.46
6.41
6.74
1.70
1.41
1.59
1.62
5.17
4.56
4.27
4.47
2.56
2.49
2.48
2.50
-1.42
-1.99
-2.25
-2.22
0.21
0.21
0.21
0.28
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.11.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 81 -
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.57
-0.83
-0.79
-1.12
-1.38
-1.45
-0.02
-0.28
-0.14
0.041
0.003
0.018
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.4-10 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量 (継続治療期)：MMRM 解析
Visit (Week)
9 (19)
10 (23)
11 (28)
Treatment
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
N LS mean
80
4.39
96
4.16
93
3.9
49
4.05
76
4.41
90
4.15
87
3.90
46
4.02
74
4.70
85
4.40
85
4.07
45
3.72
LS mean change
-2.10
-2.33
-2.59
-2.45
-2.08
-2.34
-2.60
-2.47
-1.79
-2.09
-2.42
-2.77
P-value a vs. placebo
SE
0.24
0.23
0.23
0.31
0.25
0.23
0.23
0.31
0.26
0.25
0.25
0.33
0.468
0.132
0.368
0.436
0.123
0.323
0.387
0.073
0.019
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.26.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
(b)
PGI 改善度
急性治療期最終評価時の PGI 改善度 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差) は，
20/60 mg QD 群で 2.85 ± 0.17，60 mg QD 群で 3.04 ± 0.13，120 mg QD 群で 2.89 ± 0.13，プラ
セボ群で 3.39 ± 0.13 であり，デュロキセチンの全ての投与群でプラセボ群と比較して有意
に改善した (20/60 mg QD 群：p = 0.009，60 mg QD 群：p = 0.044，120 mg QD 群：p = 0.004)．
MMRM による解析では，20/60 mg QD 群では 1 週時，2 週時及び 7 週時から 15 週時に，
60 mg QD 群では 1 週時から 11 週時に，120 mg QD 群では全ての評価時点でプラセボ群と
比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-11
最終評価時の PGI 改善度 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
SD
138
77
141
141
3.49
2.97
3.12
3.00
1.49
1.46
1.48
1.54
LS
mean
3.39
2.85
3.04
2.89
SE
0.13
0.17
0.13
0.13
Pairwise comparison of vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
-0.55
-0.35
-0.50
-0.95
-0.70
-0.84
-0.14
-0.01
-0.16
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.10.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，PGI 重症度のベースライン値．
表 2.7.6.1.4-12 各評価時点の PGI 改善度 (急性治療期)：MMRM 解析
Visit (Week)
3 (1)
4 (2)
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
138
77
141
140
132
73
132
129
LS mean
3.77
3.41
3.42
3.35
3.58
2.99
3.17
2.84
- 82 -
SE
0.10
0.13
0.10
0.10
0.10
0.13
0.10
0.10
P-value a vs. placebo
0.024
0.011
0.002
<0.001
0.002
<0.001
0.009
0.044
0.004
サインバルタカプセル
Visit (Week)
5 (4)
6 (7)
7 (11)
8 (15)
2.7.6 個々の試験のまとめ
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
124
70
120
126
107
68
115
120
97
64
108
117
86
59
99
102
LS mean
3.34
3.01
3.05
2.70
3.28
2.69
2.80
2.67
3.26
2.78
2.81
2.89
3.21
2.79
2.85
2.72
P-value a vs. placebo
SE
0.10
0.14
0.11
0.10
0.11
0.14
0.11
0.11
0.13
0.16
0.12
0.12
0.13
0.17
0.13
0.13
0.052
0.048
<0.001
<0.001
0.002
<0.001
0.020
0.011
0.034
0.045
0.051
0.006
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.22.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の相互作用，PGI 重症度のベースライ
ン値，PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用．共分散構造: 無構造．
継続治療期最終評価時の PGI 改善度 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差) は，
20/60 mg QD 群で 2.80 ± 0.17，60 mg QD 群で 3.09 ± 0.13，120 mg QD 群で 2.93 ± 0.13，プラ
セボ群で 3.37 ± 0.13 であり，20/60 mg QD 群及び 120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有
意に改善した (それぞれ p = 0.006，p = 0.012)．
MMRM による解析では，20/60 mg QD 群と 120 mg QD 群で，19 週時及び 28 週時にプラ
セボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-13 最終評価時の PGI 改善度 (継続治療期)：共分散分析 (LOCF)
Treatment
N
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
138
141
141
77
Mean
3.44
3.14
3.01
2.91
Endpoint
LS
SD
mean
1.48
3.37
1.54
3.09
1.53
2.93
1.48
2.80
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
SE
0.13
0.13
0.13
0.17
-0.29
-0.45
-0.58
-0.64
-0.80
-0.99
0.06
-0.10
-0.16
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.12.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，PGI 重症度のベースライン値．
表 2.7.6.1.4-14 各評価時点の PGI 改善度 (継続治療期)：MMRM 解析
Visit (Week)
9 (19)
10 (23)
Treatment
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
N
80
95
92
49
76
89
86
46
LS Mean
2.95
2.72
2.59
2.53
3.08
2.83
2.79
2.66
- 83 -
SE
0.13
0.12
0.12
0.16
0.14
0.13
0.13
0.17
P-value a vs. placebo
0.184
0.035
0.035
0.170
0.111
0.056
0.108
0.012
0.006
サインバルタカプセル
Visit (Week)
11 (28)
2.7.6 個々の試験のまとめ
Treatment
Placebo
60 QD
120 QD
20/60 QD
N
74
84
84
44
LS Mean
3.07
2.79
2.67
2.54
P-value a vs. placebo
SE
0.13
0.13
0.13
0.17
0.120
0.030
0.015
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.33.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の相互作用，PGI 重症度のベースライ
ン値，PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用．共分散構造: 無構造．
(B)
副次評価項目
(a)
シーハン障害尺度 (急性治療期，継続治療期)
シーハン障害尺度総スコアの急性治療期最終変化量及び継続治療期最終変化量 (共分散
分析，LOCF) では，群間で有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.4-15 シーハン障害尺度の最終変化量 (急性治療期，継続治療期)：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Change
LS
N Mean SD
Mean
SD
SE
mean
SDS Global Functional Impairment Total Score (3-month)
13.06
8.61
Placebo
125 16.76 6.69
-4.35
0.68
18.53
7.09
12.76
8.21
-5.39
0.86
20/60 QD
73
60 QD
134 17.31 6.82
11.81
7.67
-5.71
0.66
12.03
8.52
-5.00
0.66
120 QD
134 16.48 7.90
SDS Global Functional Impairment Total Score (6-month)
12.54
8.44
-4.83
0.68
Placebo
125 16.76 6.69
12.09
8.04
-5.40
0.66
60 QD
134 17.31 6.82
11.79
8.55
-5.22
0.65
120 QD
134 16.48 7.90
18.53
7.09
12.52
8.07
-5.62
0.86
20/60 QD
73
Item
Treatment
Endpoint
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower Upper
-1.04
-1.35
-0.65
-3.11
-3.10
-2.39
1.03
0.39
1.09
0.323
0.128
0.465
-0.57
-0.39
-0.79
-2.31
-2.12
-2.85
1.17
1.35
1.27
0.519
0.661
0.451
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.13.，11.14.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(b)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) (急性治療期)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み) 及び BPI 疼痛重症度 (最小の痛み) の急性治療期最終変化
量 (共分散分析，LOCF) では，60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で，プラセボ群と比較して
有意に改善した．BPI 疼痛重症度 (現在の痛み) の最終変化量では，120 mg QD 群で，プラ
セボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-16 BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み) の最終変化量 (急性治療
期)：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Baseline
N
Mean
Endpoint
SD
BPI Severity (BPI Worst Pain Score)
Placebo
139 7.71 1.59
20/60 QD
77 7.70 1.47
60 QD
144 7.60 1.34
120 QD
142 7.49 1.62
Change
Mean
SD
LS mean
SE
6.14
5.55
5.50
5.20
2.61
2.49
2.44
2.74
-1.47
-2.06
-2.07
-2.33
0.23
0.29
0.22
0.22
- 84 -
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.59
-0.60
-0.86
-1.29
-1.18
-1.45
0.11
-0.01
-0.27
0.099
0.045
0.004
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Baseline
Item
Treatment
N
Mean
Endpoint
SD
Mean
BPI Severity (BPI Least Pain Score)
Placebo
139
5.01
2.16
4.04
5.09
2.01
3.84
20/60 QD
77
4.85
1.79
3.33
60 QD
144
4.89
2.07
3.20
120 QD
142
BPI Severity (BPI Pain Right Now Score)
6.49
2.04
4.94
Placebo
139
6.39
1.99
4.58
20/60 QD
77
6.31
1.79
4.37
60 QD
144
6.28
1.99
4.11
120 QD
142
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
SD
LS mean
SE
2.43
2.15
2.26
2.38
-0.95
-1.20
-1.59
-1.73
0.19
0.24
0.19
0.19
-0.25
-0.64
-0.78
-0.83
-1.12
-1.27
0.33
-0.15
-0.30
0.394
0.010
0.002
2.72
2.49
2.53
2.72
-1.56
-1.86
-2.07
-2.30
0.22
0.29
0.22
0.22
-0.30
-0.51
-0.74
-0.99
-1.09
-1.32
0.40
0.07
-0.15
0.398
0.086
0.013
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.18.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(c)
BPI 機能障害の程度 (急性治療期)
BPI機能障害の程度 (7 項目の平均) の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，
60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で，プラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-17 BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均) の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析
(LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
Endpoint
SD
Mean
Change
SD
LS mean
139
77
144
142
5.76
2.17
4.34
2.78
-1.52
6.30
1.90
4.10
2.64
-2.05
5.72
2.04
3.61
2.44
-2.25
5.88
2.18
3.57
2.53
-2.37
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.19.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(d)
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
SE
0.21
0.27
0.21
0.21
-0.52
-0.72
-0.84
-1.17
-1.26
-1.38
0.12
-0.18
-0.30
0.113
0.009
0.002
FIQ 総スコア (急性治療期)
FIQ 総スコアの急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチンの全
ての投与群でプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-18 FIQ 総スコアの最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
Change
LS mean
133
75
136
140
SE
52.73 11.01 43.04 16.96 -10.06
1.42
53.66 11.44 38.88 17.43 -14.60
1.83
51.25 11.90 36.90 16.70 -15.42
1.40
51.69 14.17 37.99 16.98 -14.50
1.38
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.7.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 85 -
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-4.54
-5.36
-4.44
-8.89
-9.04
-8.09
-0.20
-1.69
-0.80
0.040
0.004
0.017
サインバルタカプセル
(e)
2.7.6 個々の試験のまとめ
CGI 重症度 (急性治療期)
CGI 重症度の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，60 mg QD 群及び 120 mg
QD 群でプラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.4-19 CGI 重症度の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
Change
LS mean
SE
134
75
132
139
4.47
0.95
3.79
1.21
-0.69
4.43
0.93
3.51
1.11
-0.96
4.23
0.81
3.33
1.08
-1.07
4.41
0.77
3.37
1.12
-1.10
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.9.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(f)
0.10
0.12
0.10
0.09
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.26
-0.38
-0.41
-0.55
-0.63
-0.65
0.03
-0.13
-0.16
0.076
0.003
0.001
BDI-II (急性治療期)
BDI-II 総スコアの急性治療期におけるベースラインから最終評価時までの平均変化量
(共分散分析，LOCF)では，20/60 mg QD 群及び 60 mg QD 群でプラセボと比較して有意に改
善した．
表 2.7.6.1.4-20 BDI-II の最終変化量 (急性治療期，LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
20/60 QD
60 QD
120 QD
N
Mean
SD
Mean
Change
SD
LS mean
139
76
144
142
15.57 9.45
11.59 10.74
-4.24
16.93 10.08 10.32
8.79
-6.33
14.28 9.81
9.09
7.48
-6.04
14.83 11.08
9.96
9.41
-5.44
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.20.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(g)
SE
0.61
0.80
0.61
0.61
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-2.09
-1.80
-1.20
-3.99
-3.38
-2.79
-0.18
-0.21
0.39
0.032
0.026
0.140
SF-36 (急性治療期)
SF-36 の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，精神的側面のサマリースコ
ア，身体の痛み，心の健康，及び日常役割機能 (精神) スコアで，60 mg QD 群及び 120 mg
QD 群はプラセボと比較して有意に改善した．
- 86 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.4-21 SF-36 の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Baseline
N
Mean
Endpoint
SD
Mean
Mental Component Summary (MCS)
Placebo
125 44.13 11.52 45.97
43.38 11.79 46.50
20/60 QD
70
60 QD
131 46.05 12.06 50.48
120 QD
131 43.97 12.57 49.68
Physical Component Summary (PCS)
Placebo
125 27.74 7.07 31.20
26.75 8.68 32.08
20/60 QD
70
60 QD
131 27.47 7.52 32.21
120 QD
131 29.51 7.98 32.95
Bodily Pain
Placebo
125 30.58 13.02 39.59
28.43 14.48 41.29
20/60 QD
72
60 QD
131 30.40 12.89 44.61
120 QD
132 31.23 13.35 47.39
General Health
Placebo
125 40.35 19.14 44.22
20/60 QD
70
42.89 17.90 49.51
60 QD
131 44.24 20.82 50.50
120 QD
131 46.79 21.50 52.08
Mental Health
Placebo
125 63.36 20.02 65.92
61.83 21.75 69.28
20/60 QD
72
60 QD
131 65.25 20.91 73.98
120 QD
132 63.64 22.53 72.85
Physical Functioning
Placebo
125 40.83 22.47 47.60
36.11 23.20 47.43
20/60 QD
72
60 QD
131 40.31 21.07 51.49
120 QD
132 41.48 23.27 50.80
Role-Emotional
Placebo
125 52.00 42.21 57.60
55.32 43.32 60.65
20/60 QD
72
60 QD
131 59.29 42.63 74.81
120 QD
132 50.25 44.45 69.44
Role-Physical
Placebo
125 15.40 24.75 25.60
15.97 29.46 31.25
20/60 QD
72
60 QD
131 15.27 27.49 33.21
120 QD
132 22.35 32.14 32.01
Social Functioning
Placebo
125 55.10 25.00 62.90
45.49 22.13 58.68
20/60 QD
72
60 QD
131 56.20 23.58 67.56
120 QD
132 57.58 26.29 67.33
Vitality
Placebo
125 22.08 16.92 30.36
18.89 16.98 28.68
20/60 QD
72
60 QD
131 24.66 19.56 34.20
120 QD
132 23.37 18.29 35.76
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
SD
LS mean
SE
12.66
12.02
10.09
12.14
1.78
2.44
5.20
5.28
0.95
1.22
0.93
0.92
0.66
3.42
3.50
-2.24
0.98
1.06
3.57
5.87
5.94
0.654
0.006
0.005
10.35
9.97
9.98
10.52
3.60
4.87
4.64
4.07
0.85
1.09
0.83
0.83
1.27
1.04
0.47
-1.33
-1.14
-1.71
3.86
3.22
2.65
0.338
0.349
0.672
20.62
22.08
18.55
20.21
9.83
12.27
14.77
17.04
1.80
2.29
1.76
1.74
2.45
4.94
7.21
-3.03
0.30
2.59
7.92
9.57
11.83
0.380
0.037
0.002
19.52
22.65
20.97
22.86
2.95
6.11
6.24
6.01
1.54
1.97
1.50
1.49
3.16
3.29
3.06
-1.54
-0.66
-0.91
7.86
7.25
7.02
0.187
0.102
0.130
22.80
21.64
18.53
20.89
3.00
6.81
9.64
9.31
1.59
2.02
1.55
1.54
3.81
6.64
6.31
-1.01
2.55
2.24
8.62
10.73
10.38
0.121
0.002
0.002
26.22
25.72
24.13
26.31
8.29
10.75
11.92
10.42
1.85
2.36
1.81
1.79
2.46
3.63
2.12
-3.17
-1.13
-2.62
8.09
8.39
6.86
0.391
0.135
0.379
42.83
43.45
36.07
41.20
4.32
5.71
18.49
15.58
3.53
4.48
3.45
3.42
1.39
14.17
11.26
-9.30
5.09
2.22
12.09
23.25
20.30
0.798
0.002
0.015
35.56
37.47
37.52
38.87
9.11
13.98
16.52
12.16
3.37
4.28
3.29
3.27
4.87
7.41
3.05
-5.34
-1.25
-5.60
15.09
16.08
11.71
0.349
0.093
0.489
26.56
28.81
23.66
26.29
9.22
9.20
12.48
11.65
2.13
2.74
2.08
2.06
-0.02
3.26
2.43
-6.55
-2.23
-3.04
6.50
8.74
7.90
0.994
0.244
0.383
22.68
22.04
22.47
24.42
8.32
8.17
10.75
12.87
2.00
2.54
1.95
1.93
-0.15
2.43
4.56
-6.20
-2.70
-0.56
5.91
7.57
9.67
0.962
0.352
0.080
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.65.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 87 -
サインバルタカプセル
(5)
2.7.6 個々の試験のまとめ
安全性
(A)
有害事象
(a)
急性治療期
急性治療期の有害事象の発現率は，20/60 mg QD 群で 83.5% (66/79 例)，60 mg QD 群で
82.7% (124/150 例)，120 mg QD 群で 89.1% (131/147 例)，プラセボ群で 77.1% (111/144 例) で
あった．120 mg QD 群の有害事象発現率はプラセボ群と比較して有意に高かった．
デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，頭痛，便
秘，口内乾燥，傾眠，下痢，疲労，上気道感染，浮動性めまい，及び不眠症であった．こ
のうち，プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は，20/60 mg QD 群では
悪心のみ，60 mg QD 群では悪心，口内乾燥，及び疲労，120 mg QD 群では悪心，便秘，口
内乾燥，傾眠，及び不眠症であった．
表 2.7.6.1.4-22 いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象 (急性治療期)
有害事象名
全体
悪心
頭痛
便秘
口内乾燥
傾眠
下痢
疲労
上気道感染
浮動性めまい
不眠症
鼻咽頭炎
食欲減退
多汗症
副鼻腔炎
背部痛
振戦
食欲不振
うつ病
咽喉頭疼痛
咳嗽
易刺激性
1)
Placebo
(N=144)
111 (77.1)
16 (11.1)
12 (8.3)
6 (4.2)
7 (4.9)
5 (3.5)
11 (7.6)
6 (4.2)
9 (6.3)
7 (4.9)
5 (3.5)
12 (8.3)
1 (0.7)
0 (0.0)
8 (5.6)
9 (6.3)
0 (0.0)
4 (2.8)
9 (6.3)
3 (2.1)
2 (1.4)
8 (5.6)
2)
3)
4)
20/60 QD
60 QD
120 QD
4群
(N=79)
(N=150)
(N=147)
66 (83.5) 124 (82.7) 131 (89.1)
0.055
18 (22.8) 32 (21.3) 46 (31.3) <0.001
10 (12.7) 23 (15.3) 22 (15.0)
0.238
9 (11.4) 15 (10.0) 31 (21.1) <0.001
7 (8.9) 19 (12.7) 27 (18.4)
0.003
7 (8.9) 11 (7.3) 22 (15.0)
0.006
5 (6.3) 13 (8.7) 15 (10.2)
0.787
8 (10.1) 18 (12.0) 11 (7.5)
0.081
8 (10.1) 14 (9.3) 12 (8.2)
0.695
5 (6.3) 13 (8.7) 16 (10.9)
0.267
5 (6.3) 10 (6.7) 18 (12.2)
0.040
4 (5.1)
6 (4.0)
7 (4.8)
0.418
4 (5.1) 11 (7.3) 12 (8.2)
0.007
4 (5.1)
8 (5.3) 11 (7.5)
0.003
4 (5.1)
6 (4.0)
3 (2.0)
0.422
5 (6.3)
5 (3.3)
1 (0.7)
0.027
1 (1.3)
5 (3.3) 14 (9.5) <0.001
1 (1.3)
5 (3.3)
8 (5.4)
0.444
1 (1.3)
4 (2.7)
4 (2.7)
0.233
3 (3.8)
3 (2.0)
9 (6.1)
0.200
6 (7.6)
4 (2.7)
5 (3.4)
0.113
3 (3.8)
0 (0.0)
1 (0.7)
0.002
p値
vs. 2)
0.301
0.031
0.350
0.051
0.258
0.120
0.793
0.090
0.303
0.758
0.331
0.428
0.054
0.015
1.000
1.000
0.354
0.658
0.102
0.668
0.025
0.750
a
vs. 3)
0.247
0.019
0.073
0.069
0.023
0.199
0.833
0.018
0.388
0.248
0.291
0.147
0.006
0.007
0.592
0.282
0.061
1.000
0.163
1.000
0.685
0.003
vs. 4)
0.007
<0.001
0.100
<0.001
<0.001
<0.001
0.539
0.318
0.652
0.081
0.008
0.243
0.003
<0.001
0.135
0.010
<0.001
0.378
0.166
0.138
0.448
0.019
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.5.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(b)
継続治療期
急性治療期を含む継続治療期の有害事象の発現率は，20/60 mg QD 群で 86.1% (68/79 例)，
60 mg QD 群で 85.3% (128/150 例)，120 mg QD 群で 89.8% (132/147 例)，プラセボ群で 81.9%
- 88 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
(118/144 例) であり，いずれの投与群間にも有害事象発現率に有意差は認められなかった．
デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，頭痛，口
内乾燥，便秘，上気道感染，下痢，傾眠，疲労，不眠症，及び浮動性めまいであった．こ
のうち，プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は，20/60 mg QD 群では
口内乾燥のみ，60 mg QD 群では悪心，頭痛，口内乾燥，及び疲労，120 mg QD 群では悪心，
頭痛，口内乾燥，便秘，傾眠，及び不眠症であった．
表 2.7.6.1.4-23 いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象 (急性治療期を含む継続治療期)
有害事象名
全体
悪心
頭痛
口内乾燥
便秘
上気道感染
下痢
傾眠
疲労
不眠症
浮動性めまい
鼻咽頭炎
副鼻腔炎
食欲減退
尿路感染
背部痛
多汗症
筋痙縮
咳嗽
咽喉頭疼痛
うつ病
振戦
食欲不振
筋痛
発疹
体重増加
易刺激性
1)
Placebo
(N=144)
118 (81.9)
19 (13.2)
15 (10.4)
7 (4.9)
6 (4.2)
10 (6.9)
14 (9.7)
6 (4.2)
7 (4.9)
8 (5.6)
8 (5.6)
15 (10.4)
14 (9.7)
1 (0.7)
8 (5.6)
11 (7.6)
0 (0.0)
5 (3.5)
2 (1.4)
4 (2.8)
9 (6.3)
0 (0.0)
4 (2.8)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
8 (5.6)
2)
20/60 QD
(N=79)
68 (86.1)
18 (22.8)
11 (13.9)
11 (13.9)
9 (11.4)
9 (11.4)
7 (8.9)
9 (11.4)
9 (11.4)
6 (7.6)
5 (6.3)
5 (6.3)
4 (5.1)
4 (5.1)
0 (0.0)
5 (6.3)
5 (6.3)
4 (5.1)
7 (8.9)
4 (5.1)
2 (2.5)
1 (1.3)
1 (1.3)
4 (5.1)
3 (3.8)
2 (2.5)
3 (3.8)
3)
4)
60 QD
120 QD
4群
(N=150)
(N=147)
128 (85.3) 132 (89.8) 0.291
35 (23.3) 46 (31.3) 0.003
28 (18.7) 29 (19.7) 0.108
19 (12.7) 30 (20.4) <0.001
15 (10.0) 32 (21.8) <0.001
19 (12.7) 15 (10.2) 0.407
14 (9.3) 16 (10.9) 0.968
12 (8.0) 24 (16.3) 0.004
21 (14.0) 11 (7.5) 0.038
12 (8.0) 21 (14.3) 0.073
16 (10.7) 17 (11.6) 0.213
10 (6.7)
9 (6.1) 0.516
10 (6.7)
4 (2.7) 0.089
11 (7.3) 12 (8.2) 0.007
6 (4.0) 11 (7.5) 0.050
7 (4.7)
1 (0.7) 0.014
8 (5.3) 11 (7.5) 0.002
7 (4.7)
6 (4.1) 0.943
7 (4.7)
5 (3.4) 0.060
3 (2.0) 10 (6.8) 0.161
5 (3.3)
4 (2.7) 0.425
5 (3.3) 14 (9.5) <0.001
5 (3.3)
8 (5.4) 0.444
6 (4.0)
6 (4.1) 0.149
4 (2.7)
9 (6.1) 0.057
6 (4.0)
8 (5.4) 0.098
1 (0.7)
1 (0.7) 0.013
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.6.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(B)
死亡
死亡例は認められなかった．
- 89 -
p値
a
vs. 2)
vs. 3)
vs. 4)
0.459
0.089
0.514
0.022
0.051
0.317
1.000
0.051
0.101
0.572
0.775
0.341
0.306
0.054
0.053
0.793
0.005
0.724
0.011
0.458
0.336
0.354
0.658
0.054
0.129
0.287
0.750
0.528
0.034
0.049
0.023
0.069
0.119
1.000
0.225
0.009
0.490
0.137
0.298
0.397
0.006
0.592
0.336
0.007
0.770
0.174
0.718
0.282
0.061
1.000
0.121
0.371
0.121
0.018
0.064
<0.001
0.033
<0.001
<0.001
0.404
0.848
<0.001
0.467
0.018
0.093
0.206
0.015
0.003
0.637
0.003
<0.001
1.000
0.448
0.169
0.166
<0.001
0.378
0.121
0.019
0.036
0.019
サインバルタカプセル
(C)
2.7.6 個々の試験のまとめ
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は 20 例 (60 mg QD 群 4 例，120 mg QD 群 8 例，20/60 mg QD 群 1 例，プラ
セボ群 7 例) に認められた．このうち 18 例が急性治療期に発現した．重篤な有害事象の発現
率に群間で有意差は認められなかった．2 例以上に発現した重篤な有害事象は喘息 (2 例) 及
び自殺念慮 (2 例) であったが，いずれの重篤な有害事象も発現率は 1%未満であった．
表 2.7.6.1.4-24 重篤な有害事象一覧 (急性治療期，継続治療期)
投与群
患者 ID
プラセボ
111-2107
Caucasian
女
117-2711
121-3103
126-3602
130-4034
Caucasian
Caucasian
Hispanic
Caucasian
女
女
女
女
132-4201
Caucasian
女
138-4802
124-3406
100-1005
104-1404
120-3025
130-4017
114-2418
115-2509
123-3304
Caucasian
African
Caucasian
Caucasian
Caucasian
Caucasian
Caucasian
Hispanic
Caucasian
女
女
女
女
女
女
女
女
女
126-3631
Hispanic
女
128-3806
130-4020
130-4024
135-4535
Hispanic
Caucasian
Caucasian
Caucasian
女
女
女
女
20/60 QD
60 QD
120 QD
人種
性別
年齢
有害事象名
(歳)
(基本語)
32 骨盤痛
月経過多
46 冠状動脈入口部狭窄
45 自殺念慮
54 喘息
51 膀胱瘤
直腸瘤
67 胸痛
大腿骨骨折
交通事故
64 小腸閉塞
36 子宮出血
55 裂孔ヘルニア
61 むち打ち損傷
67 悪性黒色腫
45 喘息
56 うっ血性心不全
52 細菌性気管支炎
42 局所腫脹
四肢痛
44 上気道感染
尿路感染
高血糖
51 腎結石症
66 結腸新生物
52 手首関節骨折
26 自殺念慮
程度
転帰
中止
高度 未回復 なし
高度 未回復 なし
高度
回復
あり
高度
回復
あり
中等度 回復
なし
高度
回復
なし
高度
回復
なし
軽度
回復
なし
軽度
不明
あり
軽度
回復
なし
高度
回復
なし
中等度 回復
なし
中等度 未回復 なし
中等度 回復
なし
軽度
回復
なし
高度
不明
あり
高度
回復
あり
高度
回復
なし
高度
回復
なし
高度
回復
なし
中等度 回復
なし
中等度 回復
なし
--軽度
なし
高度
回復
なし
中等度 軽快
なし
高度
回復
あり
高度
回復
あり
因果
関係
なし
なし
なし
あり
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
MedDRA version 9.1.
(D)
重要な有害事象
急性治療期及び継続治療期の中止に至った有害事象は，20/60 mg QD 群で 11.4% (9/79 例)，
60 mg QD 群で 15.3% (23/150 例)，120 mg QD 群で 26.5% (39/147 例)，プラセボ群で 13.2%
(19/144 例) に発現した．120 mg QD 群の中止に至った有害事象の発現率は他の投与群と比較
して有意に高かった．デュロキセチン群のいずれかで発現率が 1%以上の有害事象は，疲労，
高血圧，不眠症，悪心，背部痛，便秘，頭痛，多汗症，傾眠，リビドー減退，疼痛，動悸，
下肢静止不能症候群，鎮静，体重増加，腹部不快感，腹部膨満であった．プラセボ群と比較
- 90 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
してデュロキセチン群で発現率が有意に高い事象はなかった．
なお，急性治療期のみの中止に至った有害事象は，20/60 mg QD 群で 10.1% (8 例)，60 mg QD
群で 14.7% (22 例)，120 mg QD 群で 21.8% (32 例)，プラセボ群で 11.8% (17 例) に発現した．
表 2.7.6.1.4-25 中止に至った有害事象 (急性治療期，継続治療期)
有害事象名
全体
疲労
うつ病
高血圧
不眠症
悪心
背部痛
便秘
頭痛
多汗症
傾眠
不安
血圧上昇
下痢
浮動性めまい
リビドー減退
疼痛
動悸
下肢静止不能症候群
鎮静
自殺念慮
嘔吐
体重増加
腹部不快感
腹部膨満
腹部手術
腹痛
ALT 増加
食欲不振
喘息
うっ血性心不全
冠状動脈入口部狭窄
妄想性障害，被害型
咽喉乾燥
不快気分
勃起不全
大腿骨骨折
胃炎
痛風
心拍数増加
嗜眠
骨関節炎
1)
Placebo
N=144
19 (13.2)
0 (0.0)
3 (2.1)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
2)
20/60 QD
N=79
9 (11.4)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
2 (2.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
1 (1.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.3)
1 (1.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
3)
60 QD
N=150
23 (15.3)
2 (1.3)
1 (0.7)
1 (0.7)
2 (1.3)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (1.3)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
- 91 -
4)
120 QD
N=147
39 (26.5)
4 (2.7)
0 (0.0)
2 (1.4)
2 (1.4)
3 (2.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
3 (2.0)
3 (2.0)
2 (1.4)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (1.4)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
2 (1.4)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
p値
a
4群
vs. 2)
vs. 3)
vs. 4)
0.008
0.121
0.219
0.838
0.477
0.244
0.716
0.042
0.105
0.105
0.200
1.000
1.000
1.000
1.000
0.432
0.346
0.261
0.179
0.520
0.677
0.837
0.179
0.152
0.152
0.429
0.712
0.712
0.712
1.000
0.712
0.429
0.429
1.000
1.000
0.712
0.429
1.000
1.000
0.429
0.429
1.000
0.833
0.621
0.499
0.362
1.000
0.499
0.490
0.490
0.005
0.122
0.120
1.000
0.498
0.622
1.000
1.000
0.247
0.247
0.498
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
0.495
0.554
1.000
1.000
1.000
0.124
0.354
1.000
1.000
1.000
1.000
0.354
1.000
0.490
0.499
0.498
0.354
1.000
1.000
1.000
0.490
1.000
0.354
0.354
1.000
0.490
1.000
0.495
0.498
0.495
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
1.000
0.490
0.490
1.000
1.000
1.000
0.490
1.000
1.000
0.490
0.490
1.000
1.000
1.000
1.000
0.495
0.495
1.000
0.495
0.495
0.495
サインバルタカプセル
有害事象名
妄想症
発疹
そう痒性皮疹
関節リウマチ
失神
思考異常
腫瘍切除
蕁麻疹
回転性めまい
手首関節骨折
2.7.6 個々の試験のまとめ
1)
Placebo
N=144
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
2)
20/60 QD
N=79
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
3)
60 QD
N=150
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
4)
120 QD
N=147
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
p値
a
4群
vs. 2)
vs. 3)
vs. 4)
0.429
0.429
1.000
1.000
1.000
0.429
0.712
0.429
0.712
0.712
1.000
1.000
0.495
0.495
1.000
0.490
0.490
1.000
1.000
1.000
0.490
1.000
0.490
0.495
1.000
0.495
1.000
1.000
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.10.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(E)
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査 (急性治療期，継続治療期)
ベースラインから最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合について，群間比較
で有意な変動が認められた項目もあったが，臨床的に問題となるものではなかった．肝機
能異常を有する患者でビリルビン値の増加は認められず，空腹時血糖及び脂質プロファイ
ルでも群間に有意差は認められなかった．
(b)
バイタルサイン・体重 (急性治療期，継続治療期)
ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，収縮期血圧及び脈拍数でプラ
セボ群と比較して有意差が認められた投与群があったが，臨床的に問題となるものではな
かった．血圧の持続上昇の発現率は，群間で有意差は認められなかった．体重は，プラセ
ボ群と比較してデュロキセチンの全ての投与群で有意に減少した．
(c)
心電図 (急性治療期，継続治療期)
ベースラインから最終評価時までの平均変化量について，プラセボ群と比較して有意差
が認められた項目があったが，いずれも臨床的に問題となるものではなかった．デュロキ
セチン投与による QTc 間隔の延長は認められなかった．
2.7.6.1.4.3 結論
急性治療期 15 週間において，主要評価項目 2 項目のうち，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の
最終変化量 (共分散分析，LOCF) は，プラセボ群と比較して 60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で
有意に改善した．また，PGI 改善度では，プラセボ群と比較して 60 mg QD 群，120 mg QD 群，
及び 20/60 mg QD 群で有意に改善した．
続く継続治療期 13 週間において，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，
LOCF) は，プラセボ群と比較して 60 mg QD 群，120 mg QD 群及び 20/60 mg QD 群で有意に改
- 92 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
善した．また，PGI 改善度は，プラセボ群と比較して 120 mg QD 群及び 20/60 mg QD 群で有意
に改善し，60 mg QD 群では改善傾向が認められたものの，プラセボ群との間に有意差は認めら
れなかった．
なお，シーハン障害尺度総スコアでは，急性治療期及び継続治療期の最終変化量において，
群間での有意差は認められなかった．
副次評価項目では，60 mg QD 群及び 120 mg QD 群ともに，急性治療期において，FIQ 総スコ
ア，BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)，BPI 機能障害の程度 (7 項目の平
均) など，多くの項目でプラセボに対して有意な改善を示した．また，QOL の評価項目である
SF-36 でも，複数の項目で 60 mg QD 群及び 120 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意な改善を
示した．
本治験中に死亡例は認められなかった．
重篤な有害事象は 20 例 (60 mg QD 群 4 例，120 mg QD
群 8 例，20/60 mg QD 群 1 例，プラセボ群 7 例) に認められたが，いずれの事象も発現率は 1%
未満であった．また，有害事象の発現状況は，他の線維筋痛症患者を対象とした臨床試験と大
きく異なることはなく，他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象とも類似して
いた．
以上の結果から，線維筋痛症の治療において，デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安
全性を有すると考えられた．
- 93 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.5 HMEF
2.7.6.1.5.1 試験方法
表 2.7.6.1.5-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
目的
内容
HMEF
ドイツ，スペイン，スウェーデン，イギリス，米国
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照
主要目的
以下の評価項目を用い，プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD 又は
120 mg QD の線維筋痛症患者に対する急性治療期の有効性を評価する．
 BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量
 PGI 改善度
副次目的
シーハン障害尺度総スコアを用い，プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD
又は 120 mg QD の急性治療期の有効性を評価する．
副次評価項目を用いて，デュロキセチン 60 mg QD の有効性，安全性，及び QOL
に対する効果を評価する．
本治験は，観察期，27 週の急性治療期，29 週の継続期，漸減期から成る．
基準を満たした被験者をデュロキセチン 60 mg (60/120 mg QD 群) 又はプラセボ
(プラセボ群) のいずれかに割り付け (割付比 1：1)，盲検下で急性治療期の 6 ヶ月
間 (27 週間) 投与した．60/120 mg QD 群では，30 mg から 60 mg まで 1 週間で強
治験デザイン
制漸増し，投与 13 週から 23 週に BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) がベースラインか
ら 50%以上の減少を認めない被験者に対して，盲検下で 120 mg まで増量した．急
性治療期後は二重盲検下で 29 週間の継続期に移行し，プラセボ群は 30 mg から 1
週間で強制漸増し 60 mg を継続投与した．
• 18 歳以上の男性及び女性外来患者．
• ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ
主な選択基準
所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
• Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者．
• Visit 1 来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者．
• 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
• デュロキセチンの治療経験がある患者．
• 大うつ病性障害を除き，過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断
された患者．
• 双極性障害や統合失調感情障害の患者，その他，DSM-IV 診断基準 I 軸に該当
する精神症状がある患者，又はそれらの既往がある患者．
• DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり，治験遵守に影響があると治験責任医師が
判断した患者．
主な除外基準 • Visit 2 以前に自殺の危険性があると治験責任医師が判断した患者，又は BDI-II
の質問 9 (自殺念慮) のスコアが 2 以上の患者．
• 過去一年以内に薬物乱用，又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカ
フェインは除く)．
• 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
• 妊娠中又は授乳中の患者．
• 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み，又は判定を妨げるような
疾患 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症や滑液包炎，腱炎など)] に関
係する痛みがある患者．
• 局所疼痛症候群，又は術後腰下肢痛を有する患者．
- 94 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
• リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE な
ど) の既往・合併を有する患者．
• Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者．
・CRP level > 12 mg/L
・Antinuclear Antibody level ≥ 1/320
・リウマチ因子 ≥ 15 IU/mL
• 重篤又は不安定な心臓血管，肝臓，腎臓，呼吸器，血液学的，症候性末梢血管
の各疾患，もしくは他の病状 (不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む) を有す
る患者．治験参加に危険を伴う，又は治験期間中に入院の可能性があると治験
責任医師が判断した精神状態の患者．
• コントロール不良のけいれんのある患者．
• Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者．
• Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
• Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験中止後 5 日以内
に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者．
• Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者．
• 甲状腺刺激ホルモン異常の患者．
• コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者．
• 急性肝障害 (肝炎など)，又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者．
• デュロキセチンに対してアレルギーのある患者，又は過去に複数回の重度の薬
剤アレルギー反応を示した患者．
320 例
(60/120 mg QD 群：プラセボ群 = 1：1)
約 320 例をプラセボ群，60/120 mg QD 群に 1:1 の割付比で割り付けると，各群 160
例となり，6 ヶ月の急性治療期における有効性主要評価項目の 60/120 mg QD 群と
プラセボ群との差を検出できる検出力は 80%以上となる．BPI 疼痛重症度 (平均の
痛み) のベースラインから最終評価時の平均変化量の群間差を-1.2，標準偏差を
2.90，及び PGI 改善度の最終評価時の群間差を 0.69，標準偏差を 1.68 と仮定する
とき，いずれの評価項目についても 80%以上の検出力を確保できる．症例数は，
中止率を 40%と仮定し，有意水準を両側 0.05 として算出した．
デュロキセチン 30 mg カプセル：デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセル
デュロキセチン 60 mg カプセル：デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル
1 日 1 回 (朝) 経口投与
急性治療期，継続期 (～1 週)：4 カプセル
急性治療期，継続期 (1 週以降)：2 カプセル
漸減期：2 カプセル
58 週間 (急性治療期 27 週間，継続期 29 週間，漸減期 2 週間)
有効性
主要：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)，PGI 改善度
副次：FIQ 総スコア，CGI 重症度，BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，
現在の痛み)，BPI 機能障害の程度，BDI-II など
QOL
シーハン障害尺度，SF-36 など
薬物動態
デュロキセチンの血漿中濃度
安全性
有害事象，臨床検査値，心電図，バイタルサイン
- 95 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
項目
検定・
解析方法
治験期間
内容
統計解析
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．治療効果は有意水準両側
0.05，交互作用は有意水準 0.10 で評価した．2 つの主要評価項目の解析において，
多重性の調整は行わなかった．
主要解析では，投与群と実施施設を固定効果，ベースライン値を共変量とした共
分散分析を用い，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースラインから急性治療期最
終評価時までの変化量，及び急性治療期最終評価時の PGI 改善度を 60/120 mg QD
群とプラセボ群とで比較した．ただし，PGI 改善度ではベースライン値としてベー
スライン評価時の PGI 重症度を用いた．
副次解析では，主要解析と同様の共分散分析，又は，投与群，実施施設，評価時
点，及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果，ベースライン値，ベースライ
ン値と評価時点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較
した．
薬物動態
デュロキセチンの血漿中濃度を液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析によ
り測定した．
20 年 月 日～20 年 月 日
- 96 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.5-1 治験デザイン
- 97 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
*
Placebo-treated patients who discontinue during the acute therapy phase (on or between Visit 4 to Visit 11) will continue
on placebo during early discontinuation.
** The duration on 30 mg will last one week.
Abbreviations: QD = once daily.
M5.3.5.1-05, Figure HMEF.9.1.より引用．
- 98 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.5-2 実施スケジュール
Description
Visit
Week
Clinic Assessments
Informed consent
Demographics
Medical history
Complete physical exam
Habits:
average alcohol
consumption, tobacco
consumption,
Actual alcohol consumption
Historical illness and
previous medications
ACR criteria for FMS
MINIa (MDD diagnosis
and others)
Height
Weight
ECG
Patient summary
Blood pressure (sitting),
pulse rate
Study Period I
Screening Phase
1
2
-1
0
3
4
Study Period II
Acute Therapy Phase
5
6
7
8
9
1
2
4
6
8
13
18
10
11
Study Period III
Extension Phase
12
13
14
15
23
27
33
39
47
Study Period IV
Taper Phase
301
ED
(Visits
3-11)
ED
(Visits
12-15)
56
58
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 99 -
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
サインバルタカプセル
Description
Visit
Week
Preexisting conditions and
adverse events
Concomitant medications
Study drug
Dispense drug
Return drug/accountability
Efficacy Measurements
Brief Pain Inventory
PGI-Improvement
PGI-Severity
Tender Point Pain
Thresholda
CGI-Severityb
FIQ
MFI
BDI-II
HAMD17a
Health Outcomes
Assessment
SDS
EQ-5D
SF-36
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening
Phase
1
2
Study Period II
Acute Therapy Phase
Study Period III
Extension Phase
Study Period IV
Taper Phase
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
301
ED
(Visits
3-11)
ED
(Visits
12-15)
-1
x
0
x
1
x
2
x
4
x
6
x
8
x
13
x
18
x
23
x
27
x
33
x
39
x
47
x
56
x
58
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
xc
x
xc
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 100 -
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
サインバルタカプセル
Description
Visit
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study Period I
Screening
Phase
1
2
Study Period II
Acute Therapy Phase
3
4
5
6
7
8
Study Period III
Extension Phase
9
10
11
12
13
14
Study Period IV
Taper Phase
15
301
ED
(Visits
3-11)
ED
(Visits
12-15)
Week
-1
0
1
2
4
6
8
13
18 23
27
33
39
47
56
58
Laboratory Assessments
PK sampling
x
x
x
Hematology
x
x
x
x
x
x
Clinical chemistry
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Fasting lipid profile
x
x
x
x
x
x
Urine drug screen
x
Pregnancy test
x
Urinalysis
x
Thyroid function test
x
Antinuclear antibody
x
C-reactive protein
x
Rheumatoid factor
x
Abbreviations: ACR = American College of Rheumatology; BDI-II = Beck Depression Inventory-II; CGI-Severity = Clinical Global Impressions of Severity; ED = early discontinuation;
ECG = Electrocardiogram; EQ-5D = EuroQol Questionnaire – 5 Dimension; FIQ = Fibromyalgia Impact Questionnaire; HAMD17 = 17-item Hamilton Depression Rating Scale ; MFI =
Multidimensional Fatigue Inventory; MINI = Mini International Neuropsychiatric Interview; PGI-Improvement = Patient’s Global Impressions of Improvement; SF-36 = 36-item Short-Form
Health Survey; SDS = Sheehan Disability Scale.
a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments.
b A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient.
c If ED visit is being followed by the study drug tapering phase.
- 101 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.5.2 試験成績
(1)
患者の内訳
330 例 (デュロキセチン群 162 例，プラセボ群 168 例) が無作為割り付けされた．6 ヶ月の急
性治療期の完了例は 204 例 (デュロキセチン群 101 例，プラセボ群 103 例) であり，中止例は
126 例 (デュロキセチン群 61 例，プラセボ群 65 例) であった．
図 2.7.6.1.5-2 患者の内訳 (急性治療期)
M5.3.5.1-05, Figure HMEF.10.1.より引用．
急性治療期の中止理由は，有害事象 49 例 (デュロキセチン群 30 例，プラセボ群 19 例)，効果
不十分 37 例 (デュロキセチン群 12 例，プラセボ群 25 例) などであった．
表 2.7.6.1.5-3 中止理由の内訳 (急性治療期)
Primary Reason for Discontinuation
Discontinuation due to any reason
Adverse Event
Lack of Efficacy
Subject Decision
Protocol Violation
Lost to follow up
Physician Decision
Sponsor Decision
Patients Continuing
Placebo
(N=168)
n (%)
65 (38.7)
19 (11.3)
25 (14.9)
9 (5.4)
5 (3.0)
6 (3.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
103 (61.3)
60/120 QD
(N=162)
n (%)
61 (37.7)
30 (18.5)
12 (7.4)
5 (3.1)
8 (4.9)
4 (2.5)
1 (0.6)
1 (0.6)
101 (62.3)
Total
(N=330)
n (%)
126 (38.2)
49 (14.8)
37 (11.2)
14 (4.2)
13 (3.9)
10 (3.0)
2 (0.6)
1 (0.3)
204 (61.8)
P-value a
0.910
0.088
0.036
0.415
0.407
0.751
1.000
0.491
0.910
M5.3.5.1-05, Table HMEF.10.1.より引用．
a Fisher's exact test.
(2)
解析対象集団
全ての解析は ITT に基づいた．各有効性評価項目の解析では，ベースライン値及び投与後の
少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした．
- 102 -
サインバルタカプセル
(3)
2.7.6 個々の試験のまとめ
患者背景因子
患者背景因子のいずれの項目も，群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.5-4 患者背景因子
Variable
Gender [n (%)]
No. of Patients
Female
Male
Age (yrs)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Race [n (%)]
No. of Patients
Caucasian
African
Hispanic
Native American
East Asian
West Asian
Weight (kg)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Height (cm)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)]
No. of Patients
N
Y
BPI Average Pain Score
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Placebo
(N=168)
60/120 QD
(N=162)
Total
(N=330)
P-value a
168
160 (95.24%)
8 (4.76%)
162
148 (91.36%)
14 (8.64%)
330
308 (93.33%)
22 (6.67%)
0.188
168
50.17
51.41
11.36
19.90
83.22
162
50.69
51.05
10.05
22.51
82.12
330
50.43
51.12
10.72
19.90
83.22
0.718
168
149 (88.69%)
1 (0.60%)
15 (8.93%)
1 (0.60%)
1 (0.60%)
1 (0.60%)
162
150 (92.59%)
2 (1.23%)
10 (6.17%)
0
0
0
330
299 (90.61%)
3 (0.91%)
25 (7.58%)
1 (0.30%)
1 (0.30%)
1 (0.30%)
0.555
166
77.03
74
19.24
47
143
161
77.71
76
16.79
48
134
327
77.37
75
18.05
47
143
0.739
168
162.72
162.5
6.64
147
183
161
163.56
163
8.07
147
184
329
163.13
163
7.38
147
184
0.314
168
130 (77.38%)
38 (22.62%)
168
6.43
6.00
1.48
4.00
10.00
162
126 (77.78%)
36 (22.22%)
162
6.58
7.00
1.52
3.00
10.00
- 103 -
330
256 (77.58%)
74 (22.42%)
330
6.51
7.00
1.50
3.00
10.00
1.00
0.380
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Variable
FIQ Total Score
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Placebo
(N=168)
60/120 QD
(N=162)
Total
(N=330)
P-value a
167
50.62
53.32
12.47
16.91
75.34
161
49.55
49.82
11.28
21.90
79.00
328
50.10
51.04
11.90
16.91
79.00
0.380
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.1.，11.3.より引用．
a Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Mean were analyzed using analysis of variance.
(4)
有効性
(A)
主要評価項目
(a)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均
値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で−1.62 ± 0.20，プラセボ群で−1.13 ± 0.19 であり，
群間に有意差は認められなかった．
MMRM 解析による変化量では，デュロキセチン群は 1 週時から 8 週時及び 18 週時にプ
ラセボ群と比較して有意に改善した．
表 2.7.6.1.5-5
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60/120 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
167
158
6.45
6.59
1.47
1.51
5.34
4.94
2.43
2.38
Change
LS
SE
mean
-1.13
0.19
-1.62
0.20
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower Upper
-0.49
-0.99
0.01
0.053
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.5.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
表 2.7.6.1.5-6
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量 (急性治療期)：MMRM 解析
Visit (Week) Treatment
3 (1)
Placebo
60/120 QD
4 (2)
Placebo
60/120 QD
5 (4)
Placebo
60/120 QD
6 (6)
Placebo
60/120 QD
7 (8)
Placebo
60/120 QD
8 (13)
Placebo
60/120 QD
9 (18)
Placebo
60/120 QD
10 (23)
Placebo
60/120 QD
N
167
158
161
151
156
142
146
135
139
132
130
127
120
116
108
108
LS mean
6.18
5.47
5.73
4.86
5.55
4.82
5.48
4.69
5.41
4.80
5.14
4.92
5.31
4.64
5.12
4.58
LS mean change
-0.35
-1.06
-0.80
-1.67
-0.99
-1.71
-1.05
-1.84
-1.12
-1.73
-1.39
-1.61
-1.23
-1.89
-1.41
-1.95
- 104 -
SE
0.14
0.15
0.16
0.16
0.16
0.17
0.18
0.19
0.18
0.18
0.20
0.20
0.19
0.20
0.21
0.21
P-value a vs. placebo
<0.001
<0.001
0.001
0.002
0.015
0.433
0.014
0.062
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Visit (Week) Treatment
11 (27)
Placebo
60/120 QD
N
104
106
LS mean
4.97
4.60
LS mean change
-1.56
-1.94
SE
0.20
0.20
P-value a vs. placebo
0.169
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.13.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，ベー
スライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: Heterogeneous Toeplitz．
13 週以降，60 mg を継続した症例と 120 mg へ増量した症例の BPI 疼痛重症度 (平均の痛
み) の急性治療期最終変化量 (平均値 ± 標準偏差) は，60 mg を継続した症例で-2.00 ± 3.09，
増量した症例で−1.45 ± 1.94 であった (M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.15.参照)．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のデュロキセチン群の直接鎮痛効果は，84.3%であったが，
プラセボ群と比較して有意な鎮痛効果は認められなかった (M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.14.
参照)．
急性治療期最終評価時の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 50%改善率 (ベースラインか
ら 50%以上改善した患者の割合) は，デュロキセチン群で 29.1% (46/158 例)，プラセボ群で
25.1% (42/167 例 ) で あ り ， 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た
(M5.3.5.1-05,
Table HMEF.11.17.参照)．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースラインから 3 ヶ月評価時までの最終変化量 (共分
散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセチン群で−1.50 ± 0.20，プラセボ
群で−1.17 ± 0.19 であり，群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.5-7
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (3 ヶ月)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
167
158
6.45
6.59
1.47
1.51
5.30
5.07
2.38
2.49
Change
LS
SE
mean
-1.17 0.19
-1.50 0.20
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower Upper
-0.32
-0.83
0.18
0.209
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.8.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(b)
PGI 改善度
急性治療期最終評価時の PGI 改善度 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差) は，
デュロキセチン群で 3.42 ± 0.13，プラセボ群で 3.73 ± 0.12 であり，群間に有意差は認めら
れなかった．
MMRM 解析では，デュロキセチン群は，1 週時から 8 週時及び 18 週時から 27 週時にプ
ラセボ群と比較して有意に改善した．
- 105 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.5-8 最終評価時の PGI 改善度 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Treatment
Placebo
60/120 QD
N
Mean
SD
LS mean
SE
165
157
3.75
3.45
1.37
1.56
3.73
3.42
0.12
0.13
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-0.31
-0.63
0.02
0.064
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.6.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，PGI 重症度のベースライン値．
表 2.7.6.1.5-9 各評価時点の PGI 改善度 (急性治療期)：MMRM 解析
Treatment
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Placebo
60/120 QD
Visit (Week)
3 (1)
4 (2)
5 (4)
6 (6)
7 (8)
8 (13)
9 (18)
10 (23)
11 (27)
N
162
156
159
147
154
139
145
133
139
130
126
124
119
114
107
107
104
105
LS mean
3.96
3.70
3.71
3.36
3.67
3.30
3.52
3.12
3.49
3.11
3.49
3.22
3.46
3.05
3.56
3.03
3.51
3.02
SE
0.09
0.09
0.09
0.09
0.10
0.11
0.10
0.10
0.10
0.10
0.12
0.12
0.11
0.11
0.12
0.12
0.11
0.11
P-value a vs. placebo
0.042
0.005
0.013
0.003
0.006
0.093
0.007
0.001
0.002
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.20.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の相互作用，PGI 重症度のベースライ
ン値，PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用．共分散構造: Heterogeneous Toeplitz．
3 ヶ月時点の PGI 改善度 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差) は，デュロキセ
チン群で 3.38 ± 0.12，プラセボ群で 3.60 ± 0.12 であり，群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.5-10 3 ヶ月評価時の PGI 改善度：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Treatment
Placebo
60 QD
N
Mean
SD
LS mean
SE
165
157
3.63
3.41
1.34
1.52
3.60
3.38
0.12
0.12
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-0.22
-0.53
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.9.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，PGI 重症度のベースライン値．
- 106 -
0.10
0.181
サインバルタカプセル
(B)
2.7.6 個々の試験のまとめ
副次評価項目 (急性治療期)
(a)
シーハン障害尺度
シーハン障害尺度総スコアの急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，群間に
有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.5-11
シーハン障害尺度総スコアの最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60/120 QD
N
Mean
SD
Mean
SD
160
143
18.20
16.54
7.12
7.57
15.43
14.61
8.22
8.76
Change
LS
SE
mean
-2.35
0.56
-2.35
0.59
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower Upper
0.01
-1.49
1.50
0.993
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.7.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(b)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)，BPI 機能障害の程度
BPI 疼痛重症度 (最小の痛み) 及び BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均) の急性治療期最
終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改
善した (それぞれ p = 0.046，p = 0.009)．BPI 疼痛重症度 (最大の痛み) 及び BPI 疼痛重症度
(現在の痛み) の最終変化量では，群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.5-12 BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)，BPI 機能障害の程度の
最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Baseline
N
Mean
Endpoint
SD
Mean
BPI Severity (BPI Worst Pain Score)
Placebo
167
7.51
1.49
6.31
60/120 QD 158
7.68
1.55
5.87
BPI Severity (BPI Least Pain Score)
Placebo
167
5.14
1.94
4.35
60/120 QD 158
4.94
2.09
3.79
BPI Severity (BPI Pain Right Now Score)
Placebo
167
6.42
1.89
5.21
60/120 QD 158
6.40
2.06
4.70
BPI Average Interference
Placebo
167
5.70
1.96
4.66
60/120 QD 158
5.58
2.09
3.96
Change
LS
SE
mean
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
2.50
2.53
-1.25
-1.75
0.21
0.22
-0.49
-1.04
0.05
0.077
2.37
2.43
-0.73
-1.22
0.18
0.19
-0.49
-0.97
-0.01
0.046
2.59
2.62
-1.16
-1.68
0.20
0.21
-0.52
-1.05
0.01
0.054
2.62
2.49
-1.03
-1.69
0.19
0.20
-0.66
-1.16
-0.17
0.009
SD
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.12.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(c)
FIQ
FIQ (疼痛) スコアの急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン
群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.030)．
- 107 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.5-13 FIQ の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Item
Treatment
N
Mean
Endpoint
SD
Mean
Change
SD
Total Score
Placebo
163 50.39 12.48 43.78 17.79
60/120 QD
153 49.46 11.34 41.27 17.32
Fatigue Score
Placebo
163 7.87 1.87 6.76 2.72
60/120 QD
154 7.69 1.92 6.73 2.82
Rested Score
Placebo
163 7.99 2.05 6.83 2.74
60/120 QD
154 7.88 2.06 6.77 2.88
Physical Impairment Score
Placebo
163 4.29 2.18 4.18 2.30
60/120 QD
154 4.51 2.16 4.35 2.55
Pain Score
Placebo
163 7.26 1.74 6.21 2.60
60/120 QD
154 7.42 1.68 5.66 2.72
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
LS mean
SE
-5.81
-7.96
1.29
1.35
-2.15
-5.57
1.28
0.218
-0.97
-0.94
0.22
0.23
0.03
-0.54
0.60
0.919
-1.06
-1.09
0.22
0.23
-0.03
-0.61
0.54
0.916
-0.06
-0.02
0.17
0.18
0.03
-0.43
0.49
0.892
-1.06
-1.69
0.22
0.22
-0.63
-1.20
-0.06
0.030
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.22.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(d)
CGI 重症度
CGI 重症度の急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン群はプ
ラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.007)．
表 2.7.6.1.5-14 CGI 重症度の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60/120 QD
Change
N
Mean
SD
Mean
SD
LS mean
SE
164
155
3.73
3.78
1.21
1.21
3.49
3.22
1.41
1.28
-0.28
-0.58
0.08
0.09
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower Upper
-0.30
-0.52
-0.08
0.007
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.24.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(e)
BDI-II
BDI-II 総スコアの急性治療期最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，デュロキセチン群
はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.017)．
表 2.7.6.1.5-15 BDI-II の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Endpoint
Baseline
Treatment
Placebo
60/120 QD
N
164
154
Mean
SD
Mean
Change
SD
14.65 10.16 12.95 11.10
14.55 10.00 11.04 8.54
LS mean
SE
-1.46
-3.43
0.61
0.63
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.31.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 108 -
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-1.97
-3.58
-0.36
0.017
サインバルタカプセル
(f)
2.7.6 個々の試験のまとめ
SF-36
SF-36 の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，精神的側面のサマリースコア及び心の
健康で，デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した．デュロキセチン群は，
身体的要素，体の痛み，全体的健康感，身体機能，日常役割機能 (精神)，日常役割機能 (身
体)，社会生活機能，活力でもプラセボ群と比較して大きく改善したが，有意差は認められ
なかった．
表 2.7.6.1.5-16 SF-36 の最終変化量 (急性治療期)：共分散分析 (LOCF)
Item
Treatment
Baseline
N
Mean
Endpoint
SD
Mental Component Summary (MCS)
Placebo
162 45.28 11.94
60/120 QD
146 45.18 11.90
Physical Component Summary (PCS)
Placebo
162 27.67 7.54
60/120 QD
146 28.15 7.87
Bodily Pain
Placebo
162 28.20 14.02
60/120 QD
148 28.31 12.71
General Health
Placebo
162 41.41 18.95
60/120 QD
147 42.52 18.60
Mental Health
Placebo
162 63.98 19.97
60/120 QD
148 64.03 19.74
Physical Functioning
Placebo
162 43.58 20.82
60/120 QD
148 44.62 20.21
Role-Emotional
Placebo
162 59.88 43.67
60/120 QD
146 56.51 43.12
Role-Physical
Placebo
162 16.51 27.89
60/120 QD
147 15.31 27.83
Social Functioning
Placebo
162 54.71 25.04
60/120 QD
148 56.67 26.02
Vitality
Placebo
162 24.03 18.13
60/120 QD
148 25.78 20.28
Change
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
diff
P-value a
lower upper
Mean
SD
LS mean
SE
45.77
48.05
12.66
11.75
0.79
3.37
0.85
0.91
2.58
0.30
4.86
0.027
30.22
31.00
8.96
9.71
2.06
2.62
0.63
0.67
0.56
-1.13
2.25
0.514
35.30
38.58
18.13
21.57
6.82
10.35
1.52
1.61
3.53
-0.51
7.58
0.086
44.35
47.62
20.65
21.23
2.49
5.16
1.29
1.37
2.67
-0.77
6.11
0.128
64.69
69.76
21.97
21.12
1.19
6.63
1.43
1.52
5.44
1.63
9.25
0.005
48.43
50.39
22.82
22.86
3.53
4.71
1.41
1.50
1.18
-2.57
4.93
0.536
62.96
67.12
43.96
42.16
4.27
10.45
3.30
3.51
6.18
-2.63
14.99
0.168
21.91
25.51
33.87
37.30
5.6
10.45
2.75
2.92
4.85
-2.47
12.18
0.193
59.18
61.32
27.79
27.60
4.55
5.99
1.92
2.04
1.44
-3.67
6.56
0.579
27.20
31.05
21.22
23.08
2.86
5.99
1.55
1.64
3.13
-0.98
7.25
0.135
M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.35.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(5)
安全性
(A)
有害事象
急性治療期の有害事象の発現率は，デュロキセチン群で 88.3% (143/162 例)，プラセボ群で
80.4% (135/168 例) であり，群間に有意差は認められなかった．
デュロキセチン群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，頭痛，口内乾燥，下痢，
便秘，浮動性めまい，疲労，及び多汗症であった．このうち，プラセボ群と比較して発現率
- 109 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
が有意に高かった有害事象は，悪心，頭痛，口内乾燥，下痢，便秘，多汗症であった．
表 2.7.6.1.5-17 いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象 (急性治療期)
有害事象名
全体
悪心
頭痛
口内乾燥
下痢
便秘
浮動性めまい
疲労
背部痛
多汗症
不眠症
上気道感染
関節痛
鼻咽頭炎
傾眠
消化不良
筋痙縮
睡眠障害
Placebo
(n=168)
135 (80.4)
16
(9.5)
18 (10.7)
9
(5.4)
10
(6.0)
9
(5.4)
12
(7.1)
9
(5.4)
11
(6.5)
4
(2.4)
12
(7.1)
7
(4.2)
5
(3.0)
9
(5.4)
2
(1.2)
4
(2.4)
4
(2.4)
4
(2.4)
60/120 QD
(n=162)
143 (88.3)
43 (26.5)
35 (21.6)
31 (19.1)
26 (16.0)
26 (16.0)
20 (12.3)
18 (11.1)
13
(8.0)
17 (10.5)
9
(5.6)
12
(7.4)
9
(5.6)
5
(3.1)
12
(7.4)
9
(5.6)
9
(5.6)
9
(5.6)
Total
(n=330)
278 (84.2)
59 (17.9)
53 (16.1)
40 (12.1)
36 (10.9)
35 (10.6)
32
(9.7)
27
(8.2)
24
(7.3)
21
(6.4)
21
(6.4)
19
(5.8)
14
(4.2)
14
(4.2)
14
(4.2)
13
(3.9)
13
(3.9)
13
(3.9)
P-value a
0.051
<0.001
0.010
<0.001
0.004
0.002
0.137
0.070
0.674
0.003
0.654
0.242
0.284
0.415
0.006
0.164
0.164
0.164
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.1-05, Table HMEF.12.4.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(B)
死亡
死亡例は認められなかった．
(C)
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は 9 例 (デュロキセチン群 5 例，プラセボ群 4 例) に認められた．重篤な有
害事象の発現率に群間で有意差は認められなかった．いずれかの群で 2 例以上に発現した重
篤な有害事象はなかった．
表 2.7.6.1.5-18 重篤な有害事象一覧
投与群
患者 ID
プラセボ
202-2151
608-6602
609-6635
615-7142
人種
Caucasian
Caucasian
Caucasian
Caucasian
性別
女
女
女
女
年齢
(歳)
53
61
57
57
有害事象名
(基本語)
膀胱瘤
関節痛
非心臓性胸痛
上腹部痛
- 110 -
程度
転帰
a
中止
中等度 回復
なし
高度
回復
なし
高度
回復
なし
高度 未回復 なし
因果
関係
なし
なし
なし
なし
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
60/120 QD 301-3076
400-4020
606-6453
606-6466
Caucasian
Caucasian
Caucasian
Caucasian
女
女
女
女
年齢
(歳)
44
35
63
56
614-7066
Caucasian
女
34
投与群
患者 ID
人種
性別
有害事象名
因果
程度
転帰 a 中止
(基本語)
関係
疼痛
中等度 未回復 なし なし
偽神経学的症状
高度
回復
あり なし
関節痛
中等度 回復
なし なし
シュードモナス菌 高度
回復
なし なし
性肺感染
歩行障害
高度 後遺症 あり あり
筋力低下
高度 後遺症 なし あり
錯感覚
高度 後遺症 なし あり
MedDRA version 9.1.
a 後遺症: 回復したが後遺症あり．
(D)
重要な有害事象
急性治療期の投与中止に至った有害事象は，デュロキセチン群で 18.5% (30/162 例)，プラ
セボ群で 11.3% (19/168 例) に発現した．デュロキセチン群で発現率が 1%以上の事象は，浮
動性めまい，悪心，下痢，嗜眠，傾眠，嘔吐であった．プラセボ群と比較してデュロキセチ
ン群で発現率が有意に高い事象はなかった．
表 2.7.6.1.5-19 投与中止に至った有害事象 (急性治療期)
有害事象名
全体
浮動性めまい
悪心
下痢
不安
易刺激性
嗜眠
傾眠
嘔吐
上腹部痛
激越
ALT 増加
胸痛
協調運動異常
うつ病
薬物過敏症
口内乾燥
心電図異常 T 波
子宮内膜症
疲労
びくびく感
排便回数増加
歩行障害
血尿
頭痛
肝酵素上昇
不眠症
Placebo
(N=168)
19 (11.3)
2 (1.2)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
2 (1.2)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
60/120 QD
(N=162)
30 (18.5)
2 (1.2)
3 (1.9)
2 (1.2)
1 (0.6)
0 (0.0)
2 (1.2)
2 (1.2)
2 (1.2)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
- 111 -
Total
(N=330)
49 (14.8)
4 (1.2)
4 (1.2)
3 (0.9)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
P-value a
0.088
1.00
0.364
0.617
1.000
0.499
0.240
0.240
0.240
0.491
1.00
0.491
0.491
0.491
1.00
0.491
0.491
0.491
1.00
0.491
0.491
1.00
0.491
1.00
0.491
0.491
1.00
サインバルタカプセル
有害事象名
椎間板障害
肝機能検査異常
筋攣縮
疼痛
膵炎
偽神経学的症状
発疹
睡眠障害
変形性脊椎炎
自殺念慮
2.7.6 個々の試験のまとめ
Placebo
(N=168)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
60/120 QD
(N=162)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
Total
(N=330)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
P-value a
1.00
0.491
0.491
1.00
1.00
0.491
1.00
0.491
1.00
1.00
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.1-05, Table HMEF.12.8.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(E)
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合について，
群間で有意な変動が認められた項目もあったが，臨床的に問題となるものではなかった．
(b)
バイタルサイン・体重
ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量について，デュロキセチン群
で脈拍数及び拡張期血圧の有意な増加がみられ，プラセボ群では減少したが，これらは臨
床的に問題となるものではなかった．血圧の持続上昇の発現率は，群間で有意差は認めら
れなかった．
(c)
心電図
ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量について，プラセボ群と比較
してデュロキセチン群で心拍数の有意な増加，PR 間隔及び QT 間隔の有意な減少がみられ
たが，いずれも臨床的に問題となるものではなかった．
2.7.6.1.5.3 結論
急性治療期 27 週間において，主要評価項目である BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化
量 (LOCF)，及び PGI 改善度は，60/120 mg QD 群 (60 mg の投与で効果が認められない場合，
盲検下で 120 mg まで増量) でプラセボ群より改善していたが，有意差は認められなかった．
しかしながら，各評価時点の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量では，60/120 mg QD 群は
プラセボ群と比較して，投与後 8 週時までの全ての評価時点，及び投与後 18 週時に有意な改善
を示した．PGI 改善度でも，投与後 8 週時までの全ての評価時点，投与後 18 週時，投与後 23
週時，及び投与後 27 週時に有意な改善を示した．
副次評価項目では，FIQ 総スコア，BPI 疼痛重症度 (最小の痛み)，BPI 機能障害の程度 (7 項
- 112 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
目の平均) など，60/120 mg QD 群は，複数の副次評価項目でプラセボに対して有意な改善を示
した．また，QOL の評価項目である SF-36 でも，精神領域及び心の健康の項目などで 60/120 mg
QD 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した．
本治験中に死亡例は認められなかった．重篤な有害事象は 9 例 (デュロキセチン群 5 例，プ
ラセボ群 4 例) に認められ，群間で発現率に有意差は認められなかった．また，有害事象の発
現状況は，他の線維筋痛症患者を対象とした臨床試験と大きく異なることはなく，他の疾患で
デュロキセチン投与時に認められた有害事象とも類似していた．
以上の結果から，線維筋痛症の治療において，デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安
全性を有すると考えられた．
- 113 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1.6 HMGG
2.7.6.1.6.1 試験方法
表 2.7.6.1.6-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
内容
HMGG
米国，アルゼンチン，イスラエル，メキシコ，プエルトリコ
第 4 相，並行群間，多施設共同，無作為化，二重盲検，プラセボ対照
主要目的
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) を用い，12 週間投与時のプラセボと比較した 30 mg QD
群の線維筋痛症患者に対する有効性を評価する．
副次目的
以下の評価項目を用い，プラセボと比較したデュロキセチン 30 mg QD の有効性を評価
目的
する．
• PGI 改善度
• FIQ 総スコア
副次評価項目を用いてデュロキセチン 30 mg QD の有効性，安全性，及び QOL に対す
る効果を評価する．
本試験は，スクリーニング期，12 週間の治療期，漸減期の 3 期から構成される．
基準を満たした被験者は，デュロキセチン 30 mg 群又はプラセボ群に 1：1 の割合で無
治験デザイン 作為に割り付けられた．投与期間は盲検下で 12 週間とした．
ベースライン時に大うつ病性障害を合併していた患者は，うつ状態が悪化した場合は，
Visit 3 から Visit 6 までは盲検下で 60 mg QD まで増量 (レスキュー群) した．
• 18 歳以上の男性及び女性外来患者．
• ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ所
主な選択基準
の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
• Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者．
• 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
• デュロキセチンの治療経験がある患者．
• 大うつ病性障害又は全般性不安障害を除き，過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I
軸の疾患が主診断された患者．
• 双極性障害や統合失調感情障害の患者，その他，DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する
精神症状がある患者，又はそれらの既往がある患者．
• DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり，治験遵守に影響があると治験責任医師が判
断した患者．
• 自殺の危険性がある患者．
• 過去一年以内に薬物乱用，又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカフェイ
ンは除く)．
• 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
主な除外基準
• 妊娠中又は授乳中の患者．
• 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み，又は判定を妨げるような疾
患 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症や滑液包炎，腱炎など)] に関係する
痛みがある患者．
• 局所疼痛症候群，術後腰下肢痛，又は術後の慢性局所性疼痛を有する患者．
• リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE など) の
既往・合併を有する患者．
• 重篤又は不安定な心臓血管疾患，肝臓疾患，呼吸器疾患，血液学的疾患，内分泌
疾患，神経疾患，腎疾患，精神状態，臨床的に重要な臨床検査値異常，又は心電
図異常の患者．
• 発作性疾患の患者．
• Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
- 114 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
検定・
解析方法
治験期間
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
• Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験中止後 5 日以内に
MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者．
• Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者．
• 甲状腺刺激ホルモン異常の患者．
• コントロール不良の狭隅角緑内障がある患者．
• 急性肝障害 (肝炎など) 又は肝硬変 (Child-Pugh 分類の Grade C) の患者．
• 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー性反応を示した患者．
308 例
各群 154 例の合計約 308 例をプラセボ群又はデュロキセチン 30 mg QD 群に無作為に割
り付けるとき，効果サイズを 0.33 と仮定したもとでの検出力は 80%以上である．症例
数は，有意水準を両側 0.05 とし，t 検定に基づいて算出した．また，ベースライン後に
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の評価がない中止率を 5%と仮定して設定した．
デュロキセチンカプセル：デュロキセチン 30 mg を含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル
2 カプセルを 1 日 1 回 (朝) 経口投与
治療期 12 週間，漸減期 1 週間
有効性
主要：BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
副次：BPI 機能障害の程度，FIQ 総スコア，PGI 改善度，BDI-II など
QOL
SF-36
安全性
有害事象，臨床検査値，心電図，バイタルサイン
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．
治療効果は有意水準両側 0.05，
交互作用は有意水準 0.10 で評価した．多重性の調整は行わなかった．
主要解析では，ベースライン値，投与群，実施施設，投与群と治験実施施設の交互作
用を含む共分散分析モデルを用い，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) のベースラインか
ら急性治療期最終評価時までの変化量を 30 mg QD 群とプラセボ群とで比較した．
副次解析では，主要解析と同様の共分散分析，又は，投与群，実施施設，評価時点，
投与群と評価時点の交互作用を固定効果，ベースライン値，ベースライン値と評価時
点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較し
た．
20 年 月 日～20 年 月 日
- 115 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.1.6-1 治験デザイン
M5.3.5.2-02, Figure HMGG.9.1.より引用．
- 116 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.1.6-2 実施スケジュール
Description
Study
Period I
Screening
Phase
Visit
1
Weeks relative to randomization
Days from Visit 2
-30 to -5
Study Procedures
Informed Consent
x
Demographics
x
Medical History
x
Complete Physical Exam
x
Habits/Baseline Alcohol and Tobacco
x
Use
Historical Illness and Previous Medix
cations
Fibromyalgia History
x
Date of Last Menses
x
ACR Criteria for FM/Digital Palpation
x
Exam
MINI (MDD diagnosis and others)
x
Height
x
x
Vital Signsa
Body weight
Preexisting conditions and adverse
x
events
Concomitant Medications
x
Patient Summary
Study Drug
Dispense Drug
Return Drug/accountability
Date of first dose
Date of last dose
Efficacy Measurements
FIQ
CGI-Severity for depressionc
CGI-Improvement for depressionc
PGI-Improvement
PGI-Severity
BPI-Modified Short Form
BDI-II
BAI
Health Outcomes Assessment
SF-36
Laboratory Assessments
Blood Hematology
Blood Chemistry
HgbA1c
Urine Drug Screend
Serum Pregnancy Testd
Urinalysis
TSHd
x
Study Period II
Double-Blind Acute Therapy Phase
2
0
0
3
1
5-9
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Study
Early
UnschedPeriod DisconschedIII Taper tinuauled Visit
Phase
tion
4
5
6
4
8
12
25-31 52-60 80-88
301
13
89-93
ED
xb
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
- 117 -
x
x
x
x
x
x
サインバルタカプセル
Description
Weeks relative to randomization
Days from Visit 2
Other Safety Measures
ECG (local)
C-SSRS/Self Harm Supplemente
2.7.6 個々の試験のまとめ
Study
Period I
Screening
Phase
Visit
1
Study Period II
Double-Blind Acute Therapy Phase
-30 to -5
2
0
0
3
1
5-9
x
x
x
x
Study
Early
UnschedPeriod DisconschedIII Taper tinuauled Visit
Phase
tion
4
5
6
4
8
12
25-31 52-60 80-88
x
x
x
x
301
13
89-93
ED
x
x
ED = early discontinuation
a Sitting heart rate and blood pressure, including diastolic and systolic.
b Body weight was not collected in the eCRF at unscheduled visits.
c A study physician administered the CGI-Severity for depression and CGI-Improvement for depression in the
presence of the patient or after having been in the presence of the patient.
d Test could have been repeated at any visit at the investigator’s discretion. TSH could have been repeated at
baseline at investigator discretion.
e The Self-Harm Follow-up Form was to be completed at any visit, including baseline, when a suicidal or
non-suicidal self-injurious behavior was identified.
2.7.6.1.6.2 試験成績
(1)
患者の内訳
スクリーニングを受けた 430 例のうち，無作為割り付されたのは 308 例 (30 mg QD 群 155 例，
プラセボ群 153 例) であり，治験薬を 1 回以上投与されたのは 305 例であった．治療期の完了
例は 231 例 (30 mg QD 群 121 例，プラセボ群 110 例)，中止例は 60 例 (デュロキセチン群 29 例，
プラセボ群 31 例)，レスキュー群は 17 例 (30 mg QD 群 5 例，プラセボ群 12 例) であった．
図 2.7.6.1.6-2 患者の内訳
M5.3.5.1-06, Figure HMGG 10.1.より引用．
- 118 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
治療期の中止理由は，有害事象が 23 例 (30 mg QD 群 14 例，プラセボ群 9 例)，効果不十分が
7 例 (30 mg QD 群 2 例，プラセボ群 5 例) などであった．有害事象の中止理由では，群間で有
意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-3 中止理由の内訳 (治療期)
Primary reason for discontinuation
Completed
Discontinued due to any Reason
Adverse Event
Lack of Efficacy
Lost to follow up
Physician Decision
Protocol Violation
Sponsor Decision
Subject Decision
Switched to Rescue Arm
Placebo
(N=153)
110 (71.9)
31 (20.3)
9 (5.9)
5
(3.3)
5
(3.3)
0
(0.0)
5
(3.3)
0
(0.0)
7
(4.6)
12
(7.8)
30 QD
(N=155)
121 (78.1)
29 (18.7)
14 (9.0)
2
(1.3)
4
(2.6)
2
(1.3)
2
(1.3)
1
(0.6)
4
(2.6)
5
(3.2)
Total
(N=308)
231 (75.0)
60 (19.5)
23 (7.5)
7
(2.3)
9
(2.9)
2
(0.6)
7
(2.3)
1 (0.3)
11
(3.6)
17
(5.5)
p-value a
0.237
0.775
0.387
0.281
0.749
0.498
0.281
1.00
0.377
0.086
M5.3.5.1-06, Table HMGG.10.1.より引用．
a p-values from Fisher's exact test.
例数 (%)．
(2)
解析対象集団
主要解析及び副次解析は，ITT に基づいた．無作為割り付けされた 308 例中，306 例 (30 mg QD
群 153 例，プラセボ群 153 例) が有効性解析対象であった．
(3)
患者背景因子
患者背景因子のいずれの項目も，群間で有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-4 患者背景因子
Variable
Age (years)
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
Missing
Race - n (%)
No. of Patients
American Indian or Alaska Native
Asian
Black or African American
White
Missing
Placebo
(N=153)
30 QD
(N=155)
Total
(N=308)
153
50.72
12.45
22.23
50.42
81.42
0
155
50.89
11.90
18.25
52.47
74.56
0
308
50.80
12.16
18.25
52.08
81.42
0
153
155
308
12
(7.8) 13
(8.4) 25
(8.1)
0
(0.0)
3
(1.9)
3
(1.0)
5 (3.3)
6 (3.9)
11 (3.6)
136 (88.9) 133 (85.8) 269 (87.3)
0
0
0
- 119 -
overall
P-value
0.881 a
0.461 b
サインバルタカプセル
Variable
Gender - n (%)
No. of Patients
Female
Male
Missing
Weight (kg)
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
Missing
Height (cm)
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
Missing
BMI (kg/m2)
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
Missing
Duration of fibromyalgia symptoms (yrs)
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
Missing
Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)]
No. of Patients
No
Yes
Missing
Diagnosis of GAD
No. of Patients
No
Yes
Missing
2.7.6 個々の試験のまとめ
Placebo
(N=153)
30 QD
(N=155)
Total
(N=308)
153
155
308
147 (96.1) 146 (94.2) 293 (95.1)
6
(3.9)
9
(5.8)
15
(4.9)
0
0
0
overall
P-value
0.598 b
153
76.09
20.94
45.50
70.40
159.00
0
155
73.82
16.66
43.70
71.00
130.50
0
308
74.95
18.91
43.70
70.70
159.00
0
0.260 a
153
160.14
8.07
138.00
159.00
191.00
0
155
159.67
8.28
140.00
159.00
188.00
0
308
159.90
8.16
138.00
159.00
191.00
0
0.641 a
153
29.49
6.90
17.66
28.31
60.21
0
155
28.91
6.00
16.32
27.73
55.29
0
308
29.20
6.46
16.32
27.83
60.21
0
0.397 a
153
7.18
8.19
0.04
4.56
53.37
0
155
5.86
6.30
0.05
3.75
44.64
0
308
6.52
7.32
0.04
4.26
53.37
0
0.085 a
153
155
308
116
(75.8) 123
(79.4) 239
(77.6)
37
(24.2) 32
(20.6) 69
(22.4)
0
0
0
0.496 b
153
155
308
145
(94.8) 144
(92.9) 289
(93.8)
8
(5.2) 11
(7.1) 19
(6.2)
0
0
0
0.637 b
- 120 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Variable
Placebo
(N=153)
30 QD
(N=155)
Total
(N=308)
153
6.37
1.67
2.00
6.00
10.00
155
6.50
1.47
4.00
6.00
10.00
308
6.44
1.57
2.00
6.00
10.00
0.439 b
153
50.44
13.71
4.00
51.96
77.70
155
51.11
12.17
7.15
52.13
73.67
308
50.78
12.94
4.00
52.04
77.70
0.625 b
BPI average pain score
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
FIQ Total score
No. of Patients
Mean
Standard Deviation
Minimum
Median
Maximum
overall
P-value
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.1.，11.3.より引用．
a ANOVA.
b Fisher's exact test.
(4)
有効性
(A)
主要評価項目
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，Modified BOCF，調整平均値 ± 標
準誤差) は，30 mg QD 群で−2.04 ± 0.20，プラセボ群で−1.70 ± 0.20 であり，30 mg QD 群の方
が改善していたが，有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-5
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共分散分析 (Modified BOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
30 QD
N
153
153
Mean
6.37
6.49
Endpoint
SD
1.67
1.45
Mean
4.67
4.39
SD
2.54
2.46
Change
LS
SE
mean
-1.70
0.20
-2.04
0.20
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
P-value a
Diff
Lower
Upper
-0.34
-0.86
0.18
0.202
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.5.より引用．
a 共分散分析．モデル: ベースライン値，投与群，実施施設，投与群と実施施設の交互作用．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準誤差)
は，30 mg QD 群で−2.14 ± 0.20，プラセボ群で−1.83 ± 0.20 であり，30 mg QD 群の方が改善し
ていたが，有意差は認められなかった．
MMRM 解析による最終変化量でも，30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認めら
れなかった．
- 121 -
サインバルタカプセル
表 2.7.6.1.6-6
2.7.6 個々の試験のまとめ
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Baseline
Treatment
Placebo
30 QD
N
153
153
Mean
Endpoint
SD
6.37
6.49
1.67
1.45
Mean
4.54
4.29
SD
2.54
2.42
Change
LS
SE
mean
-1.83
0.20
-2.14
0.20
Pairwise comparison vs. placebo
95% CI
Diff
P-value a
Lower
Upper
-0.31
-0.83
0.22
0.250
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.11.より引用．
a 共分散分析．モデル: ベースライン値，投与群，実施施設，投与群と実施施設の交互作用．
表 2.7.6.1.6-7
Visit
(Week)
3 (1)
4 (4)
5 (8)
6 (12)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量：MMRM 解析
Treatment
N
LS mean
Placebo
30 QD
Placebo
30 QD
Placebo
30 QD
Placebo
30 QD
153
153
140
139
127
135
114
123
5.58
5.03
4.88
4.57
4.49
4.32
4.28
4.12
LS mean
change
-0.80
-1.35
-1.50
-1.81
-1.89
-2.06
-2.10
-2.26
SE
Diff
P-value a
0.16
0.16
0.19
0.19
0.19
0.18
0.22
0.21
-0.55
0.011
-0.31
0.222
-0.17
0.511
-0.16
0.590
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.16.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，投与群と評価時点の交互作用，ベースライン値，
ベースライン値と評価時点の交互作用．共分散構造: 無構造．
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 30%改善率及び 50%改善率では，プラセボ群と比較して
30 mg QD 群で高かったが，有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-8
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 30%改善率，50%改善率
Item
Patients with ≥ 30% reduction
Patients with ≥ 50% reduction
Treatment
N
Placebo
30 QD
Total
Placebo
30 QD
Total
153
153
306
153
153
306
Responders
n (%)
66 (43.1)
76 (49.7)
142 (46.4)
55 (35.9)
56 (36.6)
111 (36.3)
Pairwise p-value a vs. placebo
0.238
0.902
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.21.，14.8.より引用．
a
Cochran-Mantel-Haenszel test.
(B)
副次評価項目
(a)
FIQ 総スコア
FIQ 総スコアの最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，30 mg QD 群はプラセボ群と比較
して有意に改善した．
(b)
PGI 改善度
PGI 改善度 (共分散分析，LOCF) では，最終評価時において 30 mg QD 群はプラセボ群
- 122 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
と比較して有意に改善した．
(c)
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)
BPI 疼痛重症度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，最大の痛み，最小の痛み，現
在の痛み全てで，30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった．
(d)
BPI 機能障害の程度
BPI 機能障害の程度の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，対人関係の項目で 30 mg
QD 群はプラセボ群と比較して有意に改善した．
(e)
SF-36
SF-36 の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有
意差は認められなかった．
(f)
BDI-II
BDI-II の最終変化量 (共分散分析，LOCF) では，30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有
意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-9 副次評価項目の最終変化量：共分散分析 (LOCF)
Variable
BPI severity for worst pain
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
FIQ total score
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
PGI improvement
LS Mean (SE)-ANCOVA
BPI severity for worst pain
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
BPI severity for least pain
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
BPI severity for pain right now
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
BPI Interference: General Activity
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
BPI Interference: Mood
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
BPI Interference: Walking Ability
Mean Baseline (SD)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
p-value a
Placebo
30 QD
7.51 (1.67)
-1.98 (0.23)
7.63 (1.44)
-2.32 (0.23)
0.271
50.44 (13.71)
-10.39 (1.41)
51.18 (12.21)
-14.78 (1.41)
0.021
3.35 (0.12)
2.97 (0.12)
0.019
7.51 (1.67)
-1.98 (0.23)
7.63 (1.44)
-2.32 (0.23)
0.271
5.18 (2.20)
-1.36 (0.20)
5.21 (2.05)
-1.56 (0.20)
0.454
6.43 (2.15)
-1.90 (0.23)
6.53 (1.99)
-2.25 (0.23)
0.251
6.29 (2.32)
-1.91 (0.24)
6.51 (2.18)
-2.19 (0.24)
0.390
5.87 (2.65)
-1.82 (0.24)
5.95 (2.68)
-2.40 (0.24)
0.072
5.76 (2.67)
-1.74 (0.22)
5.86 (2.62)
-2.31 (0.22)
0.057
- 123 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
Placebo
Variable
BPI Interference: Normal Work
Mean Baseline (SD)
6.00 (2.41)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-1.77 (0.24)
BPI Interference: Relationship with Other People
Mean Baseline (SD)
4.60 (2.90)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-1.34 (0.23)
BPI Interference: Sleep
Mean Baseline (SD)
6.47 (2.66)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-1.75 (0.25)
BPI Interference: Enjoyment of Life
Mean Baseline (SD)
5.58 (3.03)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-1.93 (0.24)
BPI Interference: Average of Seven Questionnaires
Mean Baseline (SD)
5.78 (2.28)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-1.78 (0.20)
SF-36
Mean Baseline (SD)
32.77 (15.40)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
14.01 (1.89)
BDI-II
Mean Baseline (SD)
15.55 (10.96)
LS Mean Change (SE) - ANCOVA
-3.91 (0.61)
30 QD
p-value a
6.05 (2.34)
-2.20 (0.24)
0.185
4.85 (2.98)
-2.05 (0.23)
0.022
6.59 (2.76)
-2.06 (0.25)
0.348
5.85 (2.89)
-2.48 (0.24)
0.085
5.98 (2.18)
-2.28 (0.20)
0.068
29.51 (15.43)
17.06 (1.87)
0.227
14.74 (9.63)
-5.47 (0.60)
0.056
M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.6.，11.12.，11.13.，11.14.，11.15.，11.30.，11.37.，11.39.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
(5)
(A)
安全性
有害事象及び副作用
有害事象の発現率は，30 mg QD 群で 64.5% (100/155 例)，プラセボ群で 51.6% (79/153 例)
であった．有害事象の発現率は，プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かっ
た．
30 mg QD 群で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，頭痛であった．このうち，プ
ラセボ群と比較して 30 mg QD 群で発現率が有意に高かった有害事象は，悪心であった．
表 2.7.6.1.6-10 いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象
有害事象名
全体
悪心
頭痛
浮動性めまい
口内乾燥
傾眠
不眠症
Placebo
(N=153)
79
(51.6)
6
(3.9)
15
(9.8)
6
(3.9)
3
(2.0)
4
(2.6)
3
(2.0)
30 QD
(N=155)
100
(64.5)
33
(21.3)
21
(13.5)
11
(7.1)
13
(8.4)
9
(5.8)
8
(5.2)
MedDRA version 13.1.
M5.3.5.1-06, Table HMGG.12.4.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
- 124 -
Total
(N=308)
179
(58.1)
39
(12.7)
36
(11.7)
17
(5.5)
16
(5.2)
13
(4.2)
11
(3.6)
P-value a
0.028
<0.001
0.376
0.319
0.018
0.257
0.218
サインバルタカプセル
(B)
2.7.6 個々の試験のまとめ
死亡
死亡例はなかった．
(C)
その他の重篤な有害事象
重篤有害事象は，過敏性腸症候群がプラセボ群の 1 例に発現したが，治験薬との因果関係
は否定された．
表 2.7.6.1.6-11
患者 ID
投与群
placebo
重篤な有害事象一覧
人種
310-3100 White
性別
女
年齢
(歳)
44
有害事象名 (基本語)
程度
転帰
中止
過敏性腸症候群
中等度
回復
なし
因果
関係
なし
MedDRA version 13.1.
(D)
重要な有害事象
投与中止に至った有害事象は，30 mg QD 群で 9.0% (14/155 例)，プラセボ群で 5.9% (9/153
例) に発現し，発現率は群間に有意差は認められなかった．30 mg QD 群で発現率が 1%以上
の事象は悪心であったが，プラセボ群と比較して発現率に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.1.6-12 中止に至った有害事象
有害事象名
全体
悪心
うつ病
頭痛
腹痛
不安
抑うつ気分
浮動性めまい
消化不良
疲労
過敏症
低血圧
不眠症
片頭痛
動悸
多発性関節炎
蕁麻疹
回転性めまい
霧視
嘔吐
Placebo
(N=153)
9 (5.9)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
1 (0.7)
30 QD
(N=155)
14 (9.0)
2 (1.3)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (0.6)
1 (0.6)
1 (0.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.6)
0 (0.0)
MedDRA version 13.1.
M5.3.5.1-06,Table HMGG.12.8.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
- 125 -
Total
(N=308)
23 (7.5)
3 (1.0)
2 (0.6)
2 (0.6)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
P-value a
0.387
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.497
1.00
0.497
1.00
0.497
1.00
1.00
1.00
0.497
0.497
1.00
0.497
サインバルタカプセル
(E)
2.7.6 個々の試験のまとめ
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
ALP の最終変化量では，30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意に大きかった．その他
の臨床検査値では，群間で有意差は認められなかった．
(b)
バイタルサイン，体重，BMI
拡張期血圧のベースラインから最終評価時までの変化量が，プラセボ群と比較して 30 mg
QD 群では有意に大きかった．その他の項目では，群間で有意差は認められなかった．
(c)
心電図
ベースライン時に適格性の判断のため実施し，安全性の評価はしていない．
2.7.6.1.6.3 結論
治療期 12 週間において，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終評価時 (Modified BOCF) まで
の変化量では，30 mg QD 群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった．
本治験では，デュロキセチン 30 mg QD の有意な鎮痛効果を確認することはできなかった．
また，安全性に関する新たな懸念は認められなかった．
- 126 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.2 非対照試験
2.7.6.2.1 V9332
2.7.6.2.1.1 試験方法
表 2.7.6.2.1-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
内容
V9332
日本
多施設共同，非盲検，長期
線維筋痛症患者を対象にデュロキセチン長期投与時の安全性及び有効性を評価す
る．
主要目的
目的
線維筋痛症患者におけるデュロキセチン長期投与時の安全性を評価する．
副次目的
線維筋痛症に対するデュロキセチン長期投与時の有効性を評価する．
本治験は多施設共同，非盲検試験であり，治療期 50 週間，漸減期 2 週間，後観察
期 1 週間の 3 期 (計 53 週間) で構成する．
治験デザイン 治療期では，20 mg を 1 週間，40 mg を 1 週間投与し，その後 60 mg を 48 週間投
与する．治療期終了後，又は治療期投与開始後 2 週以降の中止後は漸減期投与を行
う．治験薬の服薬終了後，1 週間の後観察を行う．
下記の基準全てに該当する患者を選択する．
1) 国内プラセボ対照試験 (Protocol No. V9331)(以下，先行試験) で 15 週間の
選択基準
投与を完了した外来患者．
2) 先行試験から継続してデュロキセチンの投与を希望している患者．
3) 本人から文書同意取得が可能な患者．
下記の基準のいずれかに該当する患者は除外する．
1) 重篤な又は医学的に不安定な疾患*1 (心血管疾患，肝疾患，呼吸器疾患，血
液疾患，内分泌疾患，精神神経疾患，腎疾患)，又は臨床的に問題となる臨
床検査値異常又は心電図の異常所見*2 がある患者．
*1 治験参加を妨げる，又は治験期間中に入院を要する可能性があると治験責任 (分担)
医師が判断した場合
*2 重篤な医学的問題と示唆され，積極的な治療が必要であると治験責任 (分担) 医師
が判断した場合
2)
3)
除外基準
4)
5)
6)
7)
8)
9)
Visit 8 (本治験開始時) 直近の ALT 又は AST が 100 IU/L 以上の患者，又は
総ビリルビンが 1.6 mg/dL 以上の患者．
Visit 8 直近の血清クレアチニン値が 2.0 mg/dL 以上の患者．あるいは腎移植
を受けている，又は腎透析を受けている患者．
線維筋痛症以外の疾患に伴う痛みを有し，本治験の評価に影響を与える可
能性がある患者 [外傷，骨構造や関節の疾患 (変形性関節症，滑液包炎，腱
炎など)，局所疼痛症候群，度重なる手術，腰下肢部頑痛症など]．
甲状腺機能障害の患者．ただし，3 ヶ月以上の薬物治療により症状がコント
ロールされた患者は除く．
リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎の患者，又は甲状腺機能
障害以外の自己免疫疾患がある患者．
コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者．
Visit 8 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験薬の服薬終
了後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者．
以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者．
• 先行試験中に自殺念慮又は自殺企図があった患者．
- 127 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
検定・
解析方法
治験期間
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
• 先行試験中の C-SSRS の自殺念慮の質問 4 又は質問 5，あるいは自殺行
動のいずれかの質問が「はい」に該当した患者．
10) 妊娠中又は治験期間中に妊娠を希望する女性患者，授乳中の女性患者，又
はパートナーの妊娠を希望する男性患者．
11) Visit 8 から治験薬の服薬終了 1 ヶ月後まで，適切な避妊方法を用いること
ができない，又はその意思のない患者．
12) その他，治験責任 (分担) 医師が不適当と判断した患者．
150 例 (1 年間投与例として 100 例)
1 年間のデュロキセチン投与例を 100 例集積できるように目標症例数を設定した．
本治験での脱落率を最大で約 30%と見積もり，目標症例数を 150 例と設定した．
デュロキセチンカプセル：デュロキセチン 20 mg を含有するカプセル
治療期は，1 週目では 1 日 1 回 1 カプセル，2 週目では 1 日 1 回 2 カプセル，3 週
目以降では 1 日 1 回 3 カプセルを 48 週間，朝食後に経口投与する．ただし，朝食
を摂取しない場合でも，朝に経口投与する．
漸減期の前半 1 週間は 1 日 1 回 2 カプセル，後半 1 週間は 1 日 1 回 1 カプセルを朝
食後に経口投与する．ただし，朝食を摂取しない場合でも，朝に経口投与する．
治療期 50 週間，漸減期 2 週間
安全性
有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，C-SSRS
有効性
PGI 改善度，CGI 改善度，FIQ，BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度，SF-36，
BDI-II，線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年)：WPI，SS
安全性の解析対象として安全性解析対象集団，有効性の解析対象として FAS を用
いた．
安全性の解析では，有害事象の発現例数と発現件数を計数し，発現率とその信頼区
間を Clopper-Pearson 法を用いて算出した．臨床検査，バイタルサインは，先行試
験開始時からの変化量と，本治験開始時からの変化量について，評価時点ごとに要
約統計量を算出した．
有効性の解析では，PGI 改善度及び CGI 改善度以外の各評価項目では，本治験開
始時からの変化量について，評価時点ごとに要約統計量を求め，平均値の 95%信
頼区間を算出した．PGI 改善度及び CGI 改善度では，先行試験から本治験を通し
た観測値について，評価時点ごとに要約統計量を求め，平均値の 95%信頼区間を
算出した．
20 年 月～20 年 月
図 2.7.6.2.1-1 治験デザイン
漸減期 後観察期
治療期
60 mg
40 mg
20 mg
Visit 8
週 0
1
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
2
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 50
- 128 -
23
51
52
53
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.1-2 実施スケジュール
漸減期 後観
/中止 a 察期
11, 12 13 14, 15 16 17, 18 19 20, 21 22 中止 23
8, 12 16 20, 24 28 32, 36 40 44, 48 50
52
53
140,
224,
308,
56, 84 112
196
280
350 364
168
252
336
±3c
±7
±7
±7
±7
±7
±7
±7
±3 +3b
治療期
Visit
週
8
0
1
9
2
10
4
規定来院日
0
7
14
28
許容幅
±3
±3
±3
同意取得
●d
被験者背景確認
●
選択・除外基準確認 ●
登録
●
治験薬処方
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
電話連絡
●
PGI 改善度
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
CGI 改善度
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
FIQ
BPI 疼痛重症度及び
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
機能障害の程度
●
●
●
SF-36
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
BDI-II
WPI，SS
●
●
●
●
●
●
●e
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
C-SSRS
e
体重
●
●
●
●
●
●f
e
血圧・脈拍数
●
●
●
●
●
●
●
心電図
●e
●
●f
e
臨床検査
●
●
●
●
●
●f
妊娠検査
治験期間中に妊娠が疑われた場合に実施
有害事象
← ● →
a 漸減期中の中止．
b 治療期の最終服薬日を起点とする．
c Visit 22 来院日から 14 日後を起点とする．ただし，漸減期中の中止の場合，漸減期の最終服薬日を起点とし，許容
幅は+3 とする．
d Visit 8 以前に取得した同意でも可とする．
e 先行試験 (Protocol No. V9331) の評価として実施済み．
f 漸減期を実施しない場合，Visit 22 又は治療期中止時に実施する．
2.7.6.2.1.2 試験成績
(1)
患者の内訳
本治験に組み入れられたのは 149 例であり，治療期完了例は 124 例，治療期中止例は 25 例で
あった．また，漸減期移行例は 135 例であり，漸減期中止例は 2 例であった．
治験を中止した患者の割合は 16.8%であり，主な中止理由は有害事象発現，被験者の申し出
であった．
- 129 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.1-3 患者の内訳
治療期
先行試験からの移行例
149
漸減期移行例
中止例
25 (16.8)
中止理由
有害事象発現
9 (6.0)
被験者の申し出
8 (5.4)
対象条件不適
0
効果不十分・悪化
6 (4.0)
来院せず
1 (0.7)
その他
1 (0.7)
完了例
124 (83.2)
M5.3.5.2-01, Table 14.1.1.1 より引用．
例数 (%)．
(2)
漸減期
135
2 (1.5)
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
133 (98.5)
解析対象集団
FAS は 148 例，安全性解析対象集団は 149 例であった．
表 2.7.6.2.1-4 解析対象集団
投与群
評価例数
安全性解析対象集団
安全性解析対象集団からの除外例
除外理由
GCP 不遵守例
未投与例
FAS
FAS からの除外例
除外理由
GCP 不遵守例
未投与例
投与後未観測例
デュロキセチン
149
149 (100.0)
0
0
0
148 (99.3)
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
M5.3.5.2-01, Table14.1.1.2 より引用．
例数 (%)．
(3)
患者背景因子
FAS では，男性 18.2% (27 例)，女性 81.8% (121 例) であり，平均年齢は 47.3 歳であった．こ
れらの分布は，先行試験とほぼ同じであった．
表 2.7.6.2.1-5 患者背景因子 (先行試験開始時，FAS)
投与群
評価例数
性別 [例数 (%)]
年齢 (歳)
男性
女性
例数
平均値
標準偏差
デュロキセチン
148
27 (18.2)
121 (81.8)
148
47.3
11.9
- 130 -
サインバルタカプセル
投与群
評価例数
身長 (cm)
2.7.6 個々の試験のまとめ
例数
平均値
標準偏差
体重 (kg)
例数
平均値
標準偏差
M5.3.5.2-01, Table14.1.2 より引用．
(4)
デュロキセチン
148
148
159.68
7.06
148
57.56
10.99
有効性
(A)
BPI 疼痛重症度
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) は，全ての評価時点 (投与後 2 週から 50 週) で，継続長期試
験開始時 (ベースライン) と比較して有意に改善し，鎮痛効果は長期にわたり持続することが
確認された．
表 2.7.6.2.1-6 各評価時点の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量
観測値
平均値
例数
(標準偏差)
ベースライン b 148
4.54 (1.99)
2週
148
3.87 (1.89)
4週
145
3.50 (2.04)
8週
148
3.50 (2.01)
12 週
147
3.53 (2.20)
16 週
146
3.45 (2.17)
20 週
141
3.35 (2.02)
24 週
140
3.39 (2.18)
28 週
134
3.32 (2.10)
32 週
130
3.22 (2.03)
36 週
129
3.12 (2.03)
40 週
125
3.21 (2.27)
44 週
124
3.22 (2.22)
48 週
124
3.20 (2.17)
50 週
115
3.27 (2.34)
M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.1 より引用．
a t 検定に基づく信頼区間．
b 継続長期試験開始時．
評価時点
(B)
変化量
平均値
(標準偏差)
95%信頼区間 a
-0.67 (1.27)
-1.01 (1.39)
-1.04 (1.56)
-1.00 (1.69)
-1.09 (1.77)
-1.20 (1.82)
-1.15 (1.60)
-1.19 (1.59)
-1.28 (1.51)
-1.36 (1.57)
-1.34 (1.76)
-1.32 (1.70)
-1.35 (1.66)
-1.31 (1.70)
[-0.88, -0.46]
[-1.23, -0.78]
[-1.29, -0.79]
[-1.28, -0.72]
[-1.38, -0.80]
[-1.50, -0.90]
[-1.42, -0.88]
[-1.46, -0.91]
[-1.55, -1.02]
[-1.64, -1.09]
[-1.65, -1.02]
[-1.63, -1.02]
[-1.65, -1.06]
[-1.63, -1.00]
その他の有効性評価項目
(a)
PGI 改善度
本治験開始時及び投与後 50 週の PGI 改善度の平均値 (標準偏差) は，2.88 (1.09) 及び 2.48
(1.31) であった．
(b)
CGI 改善度
本治験開始時及び投与後 50 週の CGI 改善度の平均値 (標準偏差) は，2.82 (1.11) 及び 2.34
(1.08) であった．
- 131 -
サインバルタカプセル
(c)
2.7.6 個々の試験のまとめ
BPI 疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)
最大の痛み，最小の痛み，現在の痛みの全ての項目では，全ての評価時点 (投与後 2 週
から 50 週) で，ベースラインと比較して有意に改善した．
(d)
BPI 機能障害の程度
全ての項目及び 7 項目の平均で，
投与後 50 週にベースラインと比較して有意に改善した．
「対人関係」以外の 7 項目は，全ての評価時点 (投与後 2 週から 50 週) で，「対人関係」で
も，4 週以降の全ての評価時点で，ベースラインと比較して有意に改善した．
(e)
FIQ 総スコア
FIQ 総スコアは，全ての評価時点 (投与後 4 週から 50 週) で，ベースラインと比較して
有意に改善した．
(f)
SF-36
SF-36 の全ての下位尺度で，投与後 50 週にベースラインと比較して改善傾向がみられ，
身体機能，日常役割機能 (身体)，体の痛み，全体的健康感，日常役割機能 (精神) の 5 項
目では，有意な改善が認められた．
(g)
BDI-II
BDI-II は，投与後 50 週にベースラインと比較して改善傾向はみられたが，
有意ではなかっ
た．評価時点ごとの変化量では，投与後 4 週から 48 週までの全ての評価時点で，ベースラ
インと比較して有意に改善した．
(h)
WPI
WPI は，全ての評価時点 (投与後 4 週から 50 週) で，ベースラインと比較して有意に改
善した．
(i)
SS
SS は，全ての評価時点 (投与後 4 週から 50 週) で，ベースラインと比較して有意に改善
した．
表 2.7.6.2.1-7 投与後 50 週の PGI 改善度及び CGI 改善度
平均値
平均値の
(標準偏差)
95%信頼区間
PGI 改善度
115
2.48 (1.31)
[2.24, 2.72]
CGI 改善度
115
2.34 (1.08)
[2.14, 2.54]
M5.3.5.2-01, Table 14.2.3.1, Table 14.2.3.2 より引用．
PGI 改善度のスコア化: 1 (とても良くなった)，2 (良くなった)，3 (少し良くなった)，4 (変化なし)，
5 (少し悪くなった)，6 (悪くなった)，7 (とても悪くなった)．
評価項目
例数
- 132 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.1-8 その他の有効性評価項目の投与後 50 週の変化量
ベースライン a
平均値
例数
(標準偏差)
投与後 50 週
平均値
例数
(標準偏差)
BPI 疼痛重症度
最大の痛み
148
5.93 (2.23)
115
最小の痛み
148
3.37 (2.03)
115
現在の痛み
148
4.44 (2.21)
115
BPI 機能障害の程度
日常生活の全般的活動
148
3.60 (2.68)
115
気分・情緒
148
3.18 (2.67)
115
歩行能力
148
2.72 (2.62)
115
通常の仕事
148
3.25 (2.60)
115
対人関係
148
2.24 (2.56)
115
睡眠
148
3.34 (2.75)
115
生活を楽しむこと
148
2.91 (2.74)
115
7 項目の平均
148
3.04 (2.38)
115
FIQ 総スコア
148 39.69 (19.37) 115
SF-36
身体機能
148 70.34 (18.27) 115
日常役割機能 (身体)
148 60.64 (22.17) 115
体の痛み
148 48.27 (14.73) 115
全体的健康感
148 44.27 (17.25) 115
活力
148 43.67 (21.85) 115
社会生活機能
148 69.26 (24.15) 115
日常役割機能 (精神)
148 71.79 (24.54) 115
心の健康
148 67.67 (18.54) 115
BDI-II
148
10.26 (8.39) 115
WPI
148
10.27 (4.83) 115
SS
148
5.22 (2.19)
115
M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.2～Table 14.2.1.7.8 より引用．
a 継続長期試験開始時．
(5)
変化量
平均値
(標準偏差)
95%信頼区間
4.43 (2.63)
2.19 (2.15)
3.03 (2.39)
-1.53 (1.87)
-1.26 (1.82)
-1.47 (2.03)
[-1.88, -1.18]
[-1.60, -0.93]
[-1.84, -1.09]
2.72 (2.62)
2.30 (2.62)
1.94 (2.33)
2.50 (2.57)
1.75 (2.44)
2.32 (2.56)
2.15 (2.57)
2.24 (2.31)
34.07 (22.88)
-0.72 (2.04)
-0.82 (1.82)
-0.73 (2.04)
-0.66 (2.01)
-0.38 (1.95)
-1.00 (2.26)
-0.68 (2.00)
-0.71 (1.65)
-6.00 (15.12)
[-1.10, -0.34]
[-1.15, -0.48]
[-1.11, -0.35]
[-1.03, -0.29]
[-0.74, -0.02]
[-1.42, -0.58]
[-1.05, -0.31]
[-1.02, -0.41]
[-8.79, -3.21]
74.04 (19.25)
65.82 (26.04)
54.97 (18.11)
48.63 (20.37)
44.57 (25.25)
72.50 (24.46)
75.51 (23.96)
70.22 (20.65)
9.55 (9.12)
9.13 (5.49)
4.83 (2.31)
4.26 (14.54)
4.08 (17.09)
6.89 (14.89)
4.14 (11.88)
0.16 (18.13)
3.26 (21.47)
3.55 (18.83)
2.13 (14.00)
-0.94 (5.22)
-1.46 (3.74)
-0.37 (1.27)
[1.57, 6.95]
[0.92, 7.23]
[4.13, 9.64]
[1.94, 6.33]
[-3.19, 3.51]
[-0.70, 7.23]
[0.07, 7.03]
[-0.46, 4.72]
[-1.90, 0.02]
[-2.15, -0.77]
[-0.61, -0.14]
安全性
(A)
投与期間の内訳
投与日数 (平均値 ± 標準偏差) は 335.2 日であり，投与期間が 24 週超 50 週以下の症例は
11.4% (17 例)，50 週超の症例は 83.2% (124 例) あった．
表 2.7.6.2.1-9 投与期間の内訳
投与群
評価例数
投与期間 (日)
デュロキセチン
149
例数
149
平均値
335.2
標準偏差
149
投与期間
<= 12
1 (0.7)
> 12 to <= 24
7 (4.7)
> 24 to <= 50
17 (11.4)
> 50
124 (83.2)
M5.3.5.2-01, Table 14.1.4.1 より引用．
例数 (%)．
- 133 -
サインバルタカプセル
(B)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象の要約
有害事象発現率は，92.6% (138/149 例) であった．
表 2.7.6.2.1-10 有害事象の発現状況
デュロキセチン
N=149
有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95%信頼区間 (%) a
治験中の死亡
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95%信頼区間 (%) a
重篤な有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95%信頼区間 (%) a
重要な有害事象
発現例数
(発現件数)
発現率 (%)
発現率の 95%信頼区間 (%) a
M5.3.5.2-01, Table 14.3.1.1 より引用．
a Clopper-Pearson 法．
(C)
138
(673)
92.6
(87.2, 96.3)
0
(0)
0.0
(0.0, 2.4)
8
(13)
5.4
(2.3, 10.3)
3
(3)
2.0
(0.4, 5.8)
有害事象・副作用の一覧
発現率が 10%以上の主な有害事象は，鼻咽頭炎 (38.9%)，傾眠 (22.8%)，便秘 (18.1%)，悪
心 (14.8%) であった．
表 2.7.6.2.1-11
有害事象・副作用の一覧
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
全体
血液およびリンパ系障害
貧血
心臓障害
動悸
左脚ブロック
右脚ブロック
プリンツメタル狭心症
洞性頻脈
耳および迷路障害
回転性めまい
耳鳴
メニエール病
有害事象 N=149
軽度
中等度
高度
120 (80.5)
15 (10.1)
3 (2.0)
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
6 (4.0)
0
0
4 (2.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
12 (8.1)
1 (0.7)
0
9 (6.0)
0
0
2 (1.3)
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
- 134 -
軽度
91 (61.1)
1 (0.7)
1 (0.7)
4 (2.7)
3 (2.0)
0
0
0
1 (0.7)
5 (3.4)
3 (2.0)
2 (1.3)
0
副作用 N=149
中等度
4 (2.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
眼障害
結膜出血
アレルギー性結膜炎
眼乾燥
アレルギー性眼瞼炎
白内障
角膜変性
複視
緑内障
網膜剥離
ブドウ膜炎
硝子体浮遊物
硝子体出血
強膜出血
胃腸障害
便秘
悪心
上腹部痛
腹部不快感
齲歯
胃炎
口内炎
嘔吐
腹部膨満
下痢
胃食道逆流性疾患
過敏性腸症候群
歯周病
腹痛
大腸ポリープ
消化不良
硬便
食中毒
胃潰瘍
痔核
歯の知覚過敏
歯痛
亜イレウス
消化管運動障害
一般・全身障害および投与部位の状
態
口渇
倦怠感
薬剤離脱症候群
異常感
浮腫
疲労
局所腫脹
発熱
無力症
末梢性浮腫
顎下腫瘤
肝胆道系障害
胆石症
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象 N=149
軽度
中等度
高度
10 (6.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
74 (49.7)
1 (0.7)
0
27 (18.1)
0
0
22 (14.8)
0
0
8 (5.4)
0
0
5 (3.4)
0
0
5 (3.4)
0
0
4 (2.7)
0
0
4 (2.7)
0
0
4 (2.7)
0
0
3 (2.0)
0
0
3 (2.0)
0
0
3 (2.0)
0
0
3 (2.0)
0
0
3 (2.0)
0
0
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
34 (22.8)
1 (0.7)
0
軽度
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
51 (34.2)
24 (16.1)
17 (11.4)
3 (2.0)
4 (2.7)
0
3 (2.0)
3 (2.0)
1 (0.7)
2 (1.3)
2 (1.3)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
26 (17.4)
副作用 N=149
中等度
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
11 (7.4)
8 (5.4)
5 (3.4)
4 (2.7)
2 (1.3)
2 (1.3)
2 (1.3)
2 (1.3)
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
2 (1.3)
1 (0.7)
10 (6.7)
8 (5.4)
5 (3.4)
3 (2.0)
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
- 135 -
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
肝機能異常
免疫系障害
季節性アレルギー
薬物過敏症
感染症および寄生虫症
鼻咽頭炎
膀胱炎
インフルエンザ
咽頭炎
口腔ヘルペス
気管支炎
爪囲炎
上気道感染
胃腸炎
ウイルス性胃腸炎
鼻炎
体部白癬
歯肉炎
帯状疱疹
麦粒腫
口腔カンジダ症
歯周炎
腹膜炎
百日咳
歯髄炎
腎盂腎炎
皮下組織膿瘍
扁桃炎
白癬感染
感染性皮膚嚢腫
傷害，中毒および処置合併症
挫傷
靱帯捻挫
節足動物刺傷
凍瘡
引っかき傷
創傷
軟骨損傷
鎖骨骨折
転倒
膝蓋骨骨折
肋骨骨折
歯牙損傷
胸椎骨折
四肢損傷
頭蓋骨骨折
外傷性頭蓋内出血
歯牙破折
外傷後頚部症候群
臨床検査
体重増加
γ-GTP 増加
血中トリグリセリド増加
血中ビリルビン増加
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象 N=149
軽度
中等度
1 (0.7)
0
9 (6.0)
1 (0.7)
9 (6.0)
0
0
1 (0.7)
85 (57.0)
1 (0.7)
58 (38.9)
0
6 (4.0)
0
6 (4.0)
0
5 (3.4)
0
5 (3.4)
0
4 (2.7)
0
4 (2.7)
0
4 (2.7)
0
3 (2.0)
0
3 (2.0)
0
3 (2.0)
0
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
21 (14.1)
3 (2.0)
5 (3.4)
1 (0.7)
5 (3.4)
0
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
34 (22.8)
1 (0.7)
14 (9.4)
0
7 (4.7)
0
4 (2.7)
0
3 (2.0)
0
- 136 -
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
軽度
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
23 (15.4)
11 (7.4)
4 (2.7)
1 (0.7)
3 (2.0)
副作用 N=149
中等度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象 N=149
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
軽度
中等度
高度
血中尿酸増加
2 (1.3)
0
0
好酸球数増加
2 (1.3)
0
0
総蛋白減少
2 (1.3)
0
0
体重減少
1 (0.7)
1 (0.7)
0
ALT 増加
1 (0.7)
0
0
血中コレステロール増加
1 (0.7)
0
0
血中 CK 増加
1 (0.7)
0
0
血糖増加
1 (0.7)
0
0
ヘマトクリット減少
1 (0.7)
0
0
ヘモグロビン減少
1 (0.7)
0
0
白血球数減少
1 (0.7)
0
0
代謝および栄養障害
7 (4.7)
1 (0.7)
0
食欲減退
3 (2.0)
0
0
脂質異常症
2 (1.3)
0
0
脱水
1 (0.7)
0
0
糖尿病
1 (0.7)
0
0
コントロール不良の糖尿病
0
1 (0.7)
0
食欲亢進
1 (0.7)
0
0
筋骨格系および結合組織障害
29 (19.5)
2 (1.3)
1 (0.7)
背部痛
10 (6.7)
0
0
関節痛
3 (2.0)
1 (0.7)
0
関節周囲炎
4 (2.7)
0
0
筋骨格硬直
3 (2.0)
0
0
変形性関節症
2 (1.3)
0
0
四肢痛
2 (1.3)
0
0
変形性脊椎症
1 (0.7)
0
1 (0.7)
滑液嚢腫
2 (1.3)
0
0
腱鞘炎
2 (1.3)
0
0
腰部脊柱管狭窄症
1 (0.7)
0
0
筋痙縮
1 (0.7)
0
0
筋骨格痛
1 (0.7)
0
0
頚部痛
1 (0.7)
0
0
肩回旋筋腱板症候群
0
1 (0.7)
0
脊柱管狭窄症
1 (0.7)
0
0
顎関節症候群
1 (0.7)
0
0
頚部腫瘤
1 (0.7)
0
0
筋筋膜炎
1 (0.7)
0
0
良性，悪性および詳細不明の新生物
0
1 (0.7)
0
(嚢胞およびポリープを含む)
直腸癌
0
1 (0.7)
0
神経系障害
53 (35.6)
2 (1.3)
0
傾眠
33 (22.1)
1 (0.7)
0
浮動性めまい
9 (6.0)
0
0
頭痛
8 (5.4)
0
0
味覚異常
2 (1.3)
0
0
感覚鈍麻
2 (1.3)
0
0
頭部不快感
1 (0.7)
0
0
意識消失
1 (0.7)
0
0
嗅覚錯誤
1 (0.7)
0
0
橈骨神経麻痺
1 (0.7)
0
0
坐骨神経痛
1 (0.7)
0
0
鎮静
1 (0.7)
0
0
視野欠損
1 (0.7)
0
0
肘部管症候群
1 (0.7)
0
0
- 137 -
軽度
1 (0.7)
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
1 (0.7)
3 (2.0)
2 (1.3)
0
0
0
0
1 (0.7)
3 (2.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
0
0
副作用 N=149
中等度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
44 (29.5)
31 (20.8)
6 (4.0)
6 (4.0)
1 (0.7)
0
1 (0.7)
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
器官別大分類 (SOC)
基本語 (PT)
自律神経ニューロパチー
睡眠の質低下
精神障害
不眠症
悪夢
不安
譫妄
統合失調感情障害
身体表現性消化管系障害
自傷行動
腎および尿路障害
排尿困難
頻尿
生殖系および乳房障害
月経困難症
閉経期症状
呼吸器，胸郭および縦隔障害
喘息
アレルギー性鼻炎
口腔咽頭痛
咳嗽
上気道の炎症
呼吸困難
鼻漏
皮膚および皮下組織障害
汗疹
湿疹
蕁麻疹
皮下出血
そう痒症
皮膚炎
接触性皮膚炎
紅斑
円形脱毛症
アレルギー性皮膚炎
多汗症
ばら色粃糠疹
痒疹
紫斑
膿疱性乾癬
発疹
血管障害
高血圧
MedDRA version 16.1.
M5.3.5.2-01, Table 14.3.1.3.1 より引用．
例数 (%)．
(D)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象 N=149
軽度
中等度
高度
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
14 (9.4)
3 (2.0)
0
9 (6.0)
0
0
2 (1.3)
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
19 (12.8)
0
0
5 (3.4)
0
0
5 (3.4)
0
0
4 (2.7)
0
0
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
30 (20.1)
0
0
7 (4.7)
0
0
5 (3.4)
0
0
4 (2.7)
0
0
3 (2.0)
0
0
3 (2.0)
0
0
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
2 (1.3)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
6 (4.0)
0
0
6 (4.0)
0
0
死亡
死亡例は認められなかった．
- 138 -
軽度
0
1 (0.7)
7 (4.7)
6 (4.0)
0
0
1 (0.7)
0
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
0
0
2 (1.3)
2 (1.3)
0
0
0
0
0
0
10 (6.7)
0
1 (0.7)
2 (1.3)
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
2 (1.3)
0
1 (0.7)
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
0
0
1 (0.7)
1 (0.7)
副作用 N=149
中等度
0
0
1 (0.7)
0
1 (0.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
高度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
サインバルタカプセル
(E)
2.7.6 個々の試験のまとめ
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象は，8 例に 13 件発現し，その内訳は，変形性脊椎症，コントロール不良の
糖尿病，直腸癌，外傷性頭蓋内出血，頭蓋骨骨折，鎖骨骨折，創傷，肋骨骨折，胸椎骨折，
自傷行動，総合失調感情障害，網膜剥離，亜イレウス (各 1 件) であった．これら全ての重篤
な有害事象は，治験薬との因果関係を否定できると判断された．また，いずれの事象も回復
又は軽快した．長期間投与した場合でも，特定の重篤な有害事象が 2 例以上発現することは
なかった．
表 2.7.6.2.1-12 重篤な有害事象発現症例の一覧
倦怠感 [倦怠感]
2
鼻咽頭炎 [感冒]
不眠症 [不眠症]
背部痛 [腰痛症]
胃食道逆流性疾患
[逆流性食道炎]
筋骨格硬直 [肩こり]
高血圧 [高血圧症]
コントロール不良の糖
尿病 [コントロール不
良の糖尿病]
腰部膨満 [腹部膨満感]
口腔ヘルペス
[口唇ヘルペス]
体重減少 [体重減少]
食欲減退 [食欲不振]
胆石症 [胆石]
直腸癌 [直腸癌]
鼻咽頭炎 [感冒]
28
32
49
持続
重篤/ 治験薬の 治験薬との
期間 重症度
非重篤
処置
因果関係
d
(日)
軽快
118 高度
重篤
中止
関連なし
関連あるか
軽快
332 軽度 非重篤 変更せず
もしれない
回復
65
軽度 非重篤 変更せず 関連なし
未回復 302 軽度 非重篤 変更せず 関連なし
未回復 285 軽度 非重篤 変更せず 関連なし
163
未回復
171
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
189
196
未回復
回復
145
131
軽度
軽度
非重篤 変更せず
非重篤 変更せず
関連なし
関連なし
203
回復
6
中等度
-78
回復
334
102
回復
9
105
117
336
102
9
回復
回復
未回復
回復
回復
18
軽快
193
軽度
51
回復
7
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
114
未回復
97
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
161
未回復
78
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
172
回復
23
高度
重篤
中止
関連なし
172
軽快
23
高度
重篤
中止
関連なし
172
172
軽快
回復
23
23
高度
高度
重篤
重篤
中止
中止
関連なし
関連なし
172
軽快
23
高度
重篤
中止
関連なし
172
軽快
23
高度
重篤
中止
関連なし
-64
回復
178
軽度
投与
年齢
有害事象名 b
期間 性別
(歳)
a
(日)
2CF005 220 男 69 変形性脊椎症 [頚椎症]
患者
ID
2CG003 364
2CN010 182
女
女
69
60
味覚異常 [味覚障害]
2CP004 171
男
44
アレルギー性眼瞼炎
[アレルギー性眼瞼炎]
齲歯 [う歯]
大腸ポリープ
[大腸ポリープ]
外傷性頭蓋内出血
[外傷性くも膜下出血]
頭蓋骨骨折
[頭蓋骨骨折]
鎖骨骨折 [右鎖骨骨折]
創傷 [顔面挫創]
肋骨骨折
[右多発肋骨骨折]
胸椎骨折
[第 10 胸椎椎体骨折]
好酸球数増加
発現日
(日) c
216
- 139 -
転帰
重篤
変更せず
関連なし
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
173 中等度 非重篤 変更せず
35
軽度 非重篤 変更せず
68
軽度 非重篤 変更せず
137 中等度 重篤
中止
11
軽度 非重篤 変更せず
関連なし
関連なし
関連なし
関連なし
関連なし
関連あるか
非重篤 変更せず
もしれない
非重篤 変更せず 関連あるか
サインバルタカプセル
患者
ID
2.7.6 個々の試験のまとめ
投与
年齢
期間 性別
(歳)
a
(日)
有害事象名
b
転帰
17
回復
190
回復
4
中等度
56
回復
8
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
60
回復
141
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
317
軽快
37
中等度
77
回復
36
203
未回復
307
322
[好酸球増加]
倦怠感 [倦怠感]
2ED006 200
2ED007 317
2FE006 270
女
女
女
42
54
62
自傷行動
[自傷行動]
鼻咽頭炎 [感冒]
季節性アレルギー
[花粉症]
総合失調感情障害
[総合失調感情障害]
鼻咽頭炎 [感冒]
γ-GTP 増加
[γ-GTP 上昇]
鼻咽頭炎 [感冒]
鎮静 [過鎮静]
亜イレウス
[サブイレウス]
男
56
重篤
関連なし
関連なし
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
79
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
回復
回復
9
5
軽度
軽度
非重篤 変更せず
非重篤 非該当
関連なし
関連なし
270
回復
18
中等度
-84
回復
227
軽度
非重篤 変更せず
おそらく関
連あり
42
回復
99
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
74
87
113
142
軽快
回復
回復
回復
214
31
5
14
軽度
軽度
軽度
軽度
非重篤
非重篤
非重篤
非重篤
変更せず
変更せず
変更せず
変更せず
関連なし
関連なし
関連なし
関連なし
221
軽快
67
軽度
非重篤 変更せず
関連なし
339
回復
34
高度
192
回復
6
軽度
複視 [複視]
202
回復
挫傷
[左大腿内顆骨挫傷]
202
軽快
171 中等度 非重篤 変更せず
口内炎 [口内炎]
260
回復
10
顎関節症候群
[顎関節症]
蕁麻疹 [蕁麻疹]
齲歯 [う歯]
歯周炎 [歯周炎]
鼻咽頭炎 [感冒]
腱鞘炎
[右手関節腱鞘炎]
網膜剥離
[右眼網膜剥離]
鼻咽頭炎 [感冒]
重篤
中止
投与中止
そう痒症 [掻痒感]
2GA002 354
持続
重篤/ 治験薬の 治験薬との
期間 重症度
非重篤
処置
因果関係
d
(日)
もしれない
関連あるか
98
軽度 非重篤 変更せず
もしれない
発現日
(日) c
重篤
重篤
中止
中止
関連なし
関連なし
非重篤 変更せず
関連なし
おそらく関
124 中等度 非重篤 変更せず
連あり
関連なし
関連あるか
もしれない
中等度 非重篤 変更せず 関連なし
軽度 非重篤 変更せず 関連なし
軽度
非重篤 変更せず
関節痛 [膝痛 (右)]
343
回復
8
白内障 [右眼白内障]
354
回復
19
M5.3.5.2-01, 表 12-12 より引用．
a 治験薬服薬終了日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
- 140 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.1-13 重篤な有害事象の詳細
身長
性別
患者
(cm)
年齢
ID
a 体重
(歳)
(kg) a
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
(日) c
非重篤 因果関係 の処置
d
(日)
(mg)
変形性脊椎症 [頚椎症]
60
216
118
高度
倦怠感 [倦怠感]
20
2
332
軽度 非重篤
重篤
転帰
関連なし
中止
軽快
関連あるか
変更せず 軽快
もしれない
関連なし 変更せず 回復
関連なし 変更せず未回復
関連なし 変更せず未回復
鼻咽頭炎 [感冒]
28
65
軽度 非重篤
60
不眠症
[不眠症]
32
302
軽度 非重篤
60
166.0
2CF005
背部痛
[腰痛症]
49
285
軽度 非重篤
76.6
60
胃食道逆流性疾患
163
171 軽度 非重篤 関連なし 変更せず未回復
60
[逆流性食道炎]
筋骨格硬直 [肩こり]
189
145 軽度 非重篤 関連なし 変更せず未回復
60
高血圧 [高血圧症]
196
131 軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
〔既往歴〕なし
〔合併症〕なし
〔併用薬・併用療法〕e
モーラステープ L，カロナール，オルメテック，フロモックス，トランサミン錠，キプレス，ホスミシン静注用，
トランサミン注，ハルシオン，キシロカインポンプスプレー
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
196 日目
Visit 16 実施．高血圧のためオルメテック服用で治療開始，2 週間後来院指示．
210 日目
規定外来院，高血圧治療継続し，オルメテック増量．
219 日目
他院より，被験者が入院している旨を聴取．頚椎手術のため併用禁止薬の全身麻酔を使用する予定が
あるため，治験薬の成分について確認．被験者本人より参加カードを提示されているとのこと．同日
被験者に電話するも繋がらず．
220 日目
被験者より連絡あり，下記情報について聴取．
4 日前に目がかすみ，字が書き辛くなったため他院脳外科を受診．MRI 検査にて脳梗塞は否定された
が，その他検査にて，頚椎症であると診断された．主治医から加齢によるものと言われた．同日中に
手の痺れ及び手足の動作困難が出現したため緊急入院となった．
翌日頚椎手術を予定．早ければ 1 週間ほどで退院予定とのこと．現在脳外科へ入院中．治験薬の抗凝
固作用を考慮し，本日をもって治験薬の服薬を中止するよう指示．治験中止を判断し，退院後中止時
検査実施となる旨を伝えた．
234 日目
被験者へ連絡し，下記情報について聴取．
予定通り点滴にて麻酔導入し，全身麻酔下で前方固定術実施．術中に使用された薬剤は不明．
3 日前に退院．13 日後に他院を再診し，MRI 又は CT 撮影予定．画像結果により，後方からの術式を
行う可能性があると説明を受けた．
現在，術傷は頚部前方に横向きに入っており，プラスチック製のコルセットにて頚部を固定している．
入院中は疼痛時ロキソニンを使用していたが，現在はロキソニン，ノイロトロピンを疼痛時頓用使用
している．その他，入院中に使用された薬剤 (点滴等) の詳細は不明．
被験者へ中止時検査のための来院を依頼し，術後疼痛及び頚部の不快感のため直近の来院は難しいが，
体調が軽快したらすぐに来院するとの回答を得る．
〔治験担当医師のコメント〕
本事象は加齢による変化であるため，治験薬との因果関係はないと判断した．
〔治験依頼者の見解〕
自然経過によるものと考えられ，治験薬との因果関係はないと考える．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
男
69
- 141 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
転帰
コントロール不良の糖尿
病 [コントロール不良の 60
中等度 重篤 関連なし 変更せず 回復
203
6
糖尿病]
腰部膨満 [腹部膨満感]
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
0
-78
334
女 148.0
口腔ヘルペス
2CG003
102
9
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
69 40.1
[口唇ヘルペス]
105
173 中等度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
体重減少 [体重減少]
60
食欲減退 [食欲不振]
117
35
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
胆石症 [胆石]
336
68
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 未回復
60
〔既往歴〕帯状疱疹
〔合併症〕高眼圧症，白内障，糖尿病性網膜症，糖尿病，腰痛症，骨粗しょう症，頸椎症
〔併用薬・併用療法〕e
カロナール，レパミピド錠，コソプト配合点眼液，カリーユニ点眼液，アドナ錠，ヒューマログミックス 25 注ミ
リオペン，セイブル，ボナロン錠，アラセナ A 軟膏，食事療法，運動療法
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
191 日目
Visit 16 来院時に 203 日目から M 病院で糖尿病の教育入院の予定であると聴取．
213 日目
203 日目に M 病院に入院し，208 日目に退院したことを確認．204 日目からアピドラ，ランタスを使
用．207 日目からジャヌビアを使用．
233 日目
M 病院入院中の検査データを確認．
〔治験担当医師のコメント〕
コントロール不良の糖尿病による薬剤用量調整のための入院であり，治験薬との因果関係はないと判断した．
〔治験依頼者の見解〕
血糖上昇の可能性は少なからずあると考えられるが，担当医が関連を否定している．インスリン治療が必要な糖
尿病患者の症例であることから，本事象と本剤との関連性は否定できると考える．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
- 142 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
直腸癌 [直腸癌]
鼻咽頭炎 [感冒]
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
60
40
102
9
137
11
転帰
中等度 重篤 関連なし
中止
回復
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
関連あるか
軽度 非重篤
変更せず 軽快
もしれない
味覚異常 [味覚障害]
18
193
60
155.8
アレルギー性眼瞼炎
51
7
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
66.0
60
[アレルギー性眼瞼炎]
齲歯 [う歯]
114
97
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 未回復
60
大腸ポリープ
161
78
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 未回復
60
[大腸ポリープ]
〔既往歴〕胸腺腫，大腸ポリープ
〔合併症〕高脂血症，不眠症，う歯
〔併用薬・併用療法〕e
マイスリー錠，カロナール錠，ブロマック D 錠，プロテカジン OD 錠，ビオフェルミン錠，ペレックス配合顆粒，
ポララミン錠，トランサミン錠，メジコン錠，キンダベート軟膏
〔経過〕f
8 ヵ月前
大腸内視鏡検査にて大腸ポリープあり，内視鏡にて摘出 (既往歴) (ポリープは 7 mm 程度が 2 つ，いず
れも良性であったことを被験者より聴取)．
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
102 日目
健康診断で便潜血 (+)．
161 日目
上部・下部消化管内視鏡検査実施．直腸に腫瘤あり生検実施．摘出はせず (腫瘤 3 つ，1 つが 15 mm，
残り 2 つは 2-3 mm)．
168 日目
生検の結果悪性，Group 4 で直腸癌と診断．他院へ転院．171 日目，受診しその後摘出予定．
229 日目
他院入院．直腸癌の部位は直腸 S 状部であり，固有筋層に浸潤していたがリンパ節転移，遠隔転移と
もに認められず，Stage 1 であった．術後の病理所見では，病理組織型は中分化管状腺癌であり，Type
2 (23×18 mm)，総合的進行度分類 I であった．術後経過良好，合併症無し．
238 日目
退院．
259 日目
診療情報提供者より，経過を確認．転帰日を 238 日目と判断．
〔治験担当医師のコメント〕
作用機序から考えて治験薬との因果関係はなく，大腸ポリープが時間経過とともに再発，悪性化したと考える．
〔治験依頼者の見解〕
既往に大腸ポリープがありその再発悪化と考えてよいと考える．関連性はないと考える．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
女
2CN010
60
- 143 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2CP004
男
44
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
外傷性頭蓋内出血
[外傷性くも膜下出血]
頭蓋骨骨折 [頭蓋骨骨折]
鎖骨骨折 [右鎖骨骨折]
創傷 [顔面挫創]
肋骨骨折
171.2
[右多発肋骨骨折]
62.1
胸椎骨折
[第 10 胸椎椎体骨折]
好酸球数増加
[好酸球増加]
倦怠感 [倦怠感]
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
転帰
60
172
23
高度
重篤
関連なし
中止
回復
60
60
60
172
172
172
23
23
23
高度
高度
高度
重篤
重篤
重篤
関連なし
関連なし
関連なし
中止
中止
中止
軽快
軽快
回復
60
172
23
高度
重篤
関連なし
中止
軽快
60
172
23
高度
重篤
関連なし
中止
軽快
0
-64
178
軽度 非重篤
60
17
98
関連あるか
変更せず 回復
もしれない
関連あるか
軽度 非重篤
変更せず 回復
もしれない
〔既往歴〕帯状疱疹，溶連菌感染症，乾癬
〔合併症〕不眠
〔併用薬・併用療法〕e
なし
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
172 日目
交通事故で救急搬送され，入院した．
177 日目
退院し，自宅で安静療養となった．
179 日目
被験者から電話連絡があった．
180 日目
中止時検査のための来院を被験者に相談した．警察手続，精密検査のための通院などで忙しいため，
Visit 16 予定日にして欲しい旨の要望あり．
190 日目
中止時検査を実施した．
194 日目
被験者から連絡あり．2 日前の精密検査の最終通院の結果，今後は骨折の経過観察のみで，治療や投
薬の予定はないとのこと．
225 日目
外傷性くも膜下出血，顔面挫創は回復，頭蓋骨骨折，右鎖骨骨折，右多発肋骨骨折，第 10 胸椎椎体骨
折は軽快と責任医師が判断した．190 日目，194 日目時点でも骨折については痛みが継続していたため，
転帰は未回復と判断されていたが，被験者が入院先へ通院し，これ以上の処置はなく経過観察となっ
た旨を責任医師が聴取した．194 日目が転帰の最終確認日となった．処置は終了しているが，骨折は
治っていないことから軽快と判断された．
〔治験担当医師のコメント〕
入院が必要であったため，重篤と判断した．被験者は自動二輪車を運転中に自動車と交通事故にあった．狭い道
であったため，すれ違いの際には，お互いが端に寄る必要があった．被験者は端に寄ったが，対向車が端に寄ら
なかったため，被験者と接触し，事故になった．被験者に過失はなく，投薬開始から事故直前まで，めまい，ふ
らつき，意識消失など，事故の原因になるような症状の発現はない．よって，本事象の原因である交通事故は突
発的なもので，本事象の治験薬との因果関係は否定できる．
〔治験依頼者の見解〕
突発的な交通事故が原因で発現したものであり本剤との関連性はないと考える．交通事故発現時にめまい等の事
象がないことが確認されている．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
- 144 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
転帰
関連なし
自傷行動 [自傷行動]
中等度 重篤
中止
回復
60
190
4
56
8
軽度
非重篤
関連なし
変更せず
回復
159.0 鼻咽頭炎 [感冒]
60
70.7 季節性アレルギー
60
141
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
[花粉症]
〔既往歴〕なし
〔合併症〕不眠症，高血圧，高脂血症
〔併用薬・併用療法〕e
アレジオン，アルデシンネーザル AQ，マイスリー，パキシル，デパス，アスベリン，ムコダイン，アセトアミノ
フェン，アレグラ，ロキソニン，レパミビド
〔経過〕f
11 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
190 日目
夜，夫婦喧嘩をした．夫 (うつ病にて通院加療中) の自分への反応が無いため，腹をたて離婚届をつ
きつけた．実際にはそのつもりはなくサインしないと思っていたところ，夫がサインをし始めたため，
喪失感に似た絶望感に襲われ，咄嗟に夫に処方されている抗うつ薬を大量に服薬した (抗うつ薬：パ
キシル，デパス，マイスリー)．服薬途中，夫に止められ救急車を呼ばれた．救急車到着時に意識があ
るのはかえって恥ずかしいと思い，気を失った様に見せるため，さらに治験薬を大量に服薬した．い
ずれも何錠飲んだかは不明．マイスリーは 10 錠程度飲んだ．T 病院に搬送され，活性炭吸着胃洗浄を
実施．ソルデム 3 日間持続点滴，ガスター2 日間，ビタメジン 2 日間，入院期間：当日深夜から 3 日
後まで．
193 日目
退院
200 日目
Visit 16 の規定来院日であったため，来院し，上記が判明した．医師判断にて治験中止．中止時検査を
実施．治験薬は，190 日目の朝に 3 カプセル服薬し，その日夜に大量摂取，直近 3 日間に 3 カプセル
服薬したとのこと．来院時の残薬なし．
201 日目
S 病院心療内科を受診し，安全性の確認を行う．
206 日目
200 日目実施の検査結果より安全性に問題ない事を確認した．S 病院に電話連絡し，担当医から被験者
の状態を聴取した．安全性に問題なく引き続き経過観察していく事を確認した．本日をもって治験と
しての追跡は終了すると判断された．
〔治験担当医師のコメント〕
夫婦喧嘩による突発的な自傷行為であり治験薬との因果関係は否定出来ると判断した．
〔治験依頼者の見解〕
担当医の見解に同意し，服薬期間が長期にわたっていることや事象の状況からも関連ないと考える．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
女
2ED006
42
- 145 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
転帰
総合失調感情障害
317
37 中等度 重篤
関連なし 投与中止 軽快
60
[総合失調感情障害]
77
36
鼻咽頭炎 [感冒]
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
女 158.0
γ-GTP
増加
2ED007
203
79
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 未回復
60
54 51.5
[γ-GTP 上昇]
鼻咽頭炎 [感冒]
307
9
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
鎮静 [過鎮静]
322
5
軽度 非重篤 関連なし 非該当 回復
－
〔既往歴〕なし
〔合併症〕緑内障，貧血
〔併用薬・併用療法〕e
キサラタン点眼薬，レバミピド，アモバン錠，ツムラ葛根湯エキス，ロキソニン，モーラステープ，アリナミン
注射液，ムコダイン錠，マッサージ
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
317 日目
自家用車運転中に市バスと接触事故をおこし興奮状態及び支離滅裂な言動あり．救急隊に入院希望す
るが外傷もなかったため，息子とともに自宅に戻る．
318 日目
帰宅後も支離滅裂な言動が収まらず暴れだしたため，息子が警察及び救急車を呼び，身体保護の目的
にて T 病院へ搬送．急性一過性精神病性障害と診断．保護隔離室へ入院となる．治験薬中止，リスペ
リドンのみ開始．
325 日目
T 病院へ病状確認．318 日目以降精神状態は未だ不安定であり，現時点では退院時期は未定．318 日目
からリスペリドン服薬中．急性一過性精神病性障害に対しリスペリドンにて経過観察中．
353 日目
入院の経過について確認．
322 日目～323 日目 ジプレキサ
326 日目～現在
フルニトラゼパム
リスペリドンも継続服薬．以降徐々に安定し，高揚気分や興奮は軽減してきている．疎通性も改善し
ており思考障害も軽減している．
395 日目
T 病院へ病状及び現状の確認．現在症状は安定しており退院可能な状態であるが，家族の受け入れ態
勢の都合がつかず，家族の希望にて現在も入院中である．家族の受け入れ態勢が整った時点で退院の
予定．引き続き経過観察していただくことを確認した．服薬変更なし．
〔治験担当医師のコメント〕
試験開始以降，私生活での強いストレス (夫他界，ペット死亡などの強い喪失体験) を感じ，生きている目標が無
くなったと訴えたと同時期に買い物途中でバスと接触事故をおこしパニックを引き起こしたと考えられる．これ
まで既往は無く，治験薬服薬開始から 10 ヵ月以上経過している上での発現であった．T 病院担当医も治験薬との
因果関係は無いであろうとの見解だった．3/5 現在も入院中であるが，家庭の事情によるものであり，治験薬との
因果関係はなく，軽快していることから，治験としての追跡を終了する．
〔治験依頼者の見解〕
アルコール多飲という患者背景要因と近親者の相次ぐ死去と交通事故という環境要因が契機という説明が可能と
考えられ，本治験薬関与の reasonable possibility はないと判断する．治験薬中止後も転帰に時間を要していること
もこれを支持する．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
- 146 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
亜イレウス
[サブイレウス]
60
270
18
そう痒症 [掻痒感]
0
-84
227
中等度 重篤
軽度 非重篤
関連なし
中止
転帰
回復
おそらく関
変更せず 回復
連あり
顎関節症候群
42
99
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
女 148.0 [顎関節症]
2FE006
74
214
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 軽快
60
62
52.0 蕁麻疹 [蕁麻疹]
齲歯 [う歯]
87
31
軽度
非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
歯周炎 [歯周炎]
113
5
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
鼻咽頭炎 [感冒]
142
14
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
60
腱鞘炎
221
67
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 軽快
60
[右手関節腱鞘炎]
〔既往歴〕卵巣癌，左眼白内障，虫垂炎
〔合併症〕高脂血症，癒着性イレウス，痔核，右眼白内障，徐脈
〔併用薬・併用療法〕e
酸化マグネシウム，シナール，カリーユニ，モーラステープ，ロルカム，ウルパールローション，含嗽用ハチア
ズレ，PL 顆粒，ネキシウム，麻酔薬 (薬剤名不明), ヴィーン F 注，インテバンクリーム，歯科治療
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
270 日目
狭窄症状発現．
271 日目
他院受診し，腸閉塞にて入院加療となる．
275 日目
被験者より入院となった旨電話連絡あり．治験薬は他院医師の指示にて 271 日目から投与中止．279
日目退院予定．
279 日目
腫瘍病変の可能性があり，上部内視鏡検査及び下部内視鏡検査を実施するため，退院日が 1 日延長と
なる．
280 日目
症状軽快のため，他院退院となる．
287 日目
治験中止にて被験者来院．診療情報提供書より，診断名を「サブイレウス」に変更．診察にて腸蠕動
音が良好である事を確認し，回復と判断．
〔治験担当医師のコメント〕
当該被験者は卵巣癌に対する手術後の癒着性イレウスを合併しており，狭窄症状が発現しやすい状態にあった．
薬剤の作用機序からサブイレウスを発症するとは考えにくく，治験薬服薬開始から本事象発症まで約 9 ヵ月経過
しており時間的相関もない事から，本事象は治験薬投与と関連しないと考えられる．
〔治験依頼者の見解〕
卵巣癌摘出後の癒着性イレウス合併患者であることから患者背景によるものと考え本剤との関連性はないと考え
る．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
- 147 -
サインバルタカプセル
身長
性別
患者
(cm)
年齢
体重
ID
(歳) a
(kg) a
2GA002
男
56
2.7.6 個々の試験のまとめ
有害事象名 b
発現時
持続
発現日
重篤/ 治験薬との 治験薬
投与量
期間 重症度
c
(日)
非重篤
因果関係 の処置
(日) d
(mg)
網膜剥離 [右眼網膜剥離]
鼻咽頭炎 [感冒]
60
60
339
192
34
6
複視 [複視]
60
202
124
60
202
171
60
260
10
155.6 挫傷
47.8 [左大腿内顆骨挫傷]
口内炎 [口内炎]
転帰
高度 重篤 関連なし
中止
回復
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
おそらく関
変更せず 回復
中等度 非重篤
連あり
中等度 非重篤
関連なし 変更せず 軽快
関連あるか
変更せず 回復
もしれない
中等度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
軽度 非重篤 関連なし 変更せず 回復
軽度 非重篤
関節痛 [膝痛 (右)]
343
8
60
354
19
白内障 [右眼白内障]
40
〔既往歴〕大腸憩室炎，右中指 PIP 関節痛
〔合併症〕不眠症，右小指 PIP 関節とう側側副靭帯損傷，萎縮性胃炎，高血圧症，足白癬，高コレステロール血症
〔併用薬・併用療法〕e
ヒアレイン点眼液，マイスリー，アスタット液，アスタットクリーム，ガスターD 錠，モーラステープ L，ロキソ
ニンゲル，イコサペント酸エチル粒状カプセル，アムロジピン錠，メチコバール錠，ノルバスク錠，マリキナ配
合，デトメファン錠，エパデール S900，ケナログ口腔用軟膏，鍼灸療法，運動療法，徒手療法，電気療法，ニー
ブレイス
〔経過〕f
1 日前
同意取得．
1 日目
デュロキセチン投与開始．
343 日目
当院受診．治験薬投与 339 日目より右眼に飛蚊症が発現．経過観察とした．
350 日目
当院受診．昨日より右眼に視界に霧がかかったような症状が発現．眼科を紹介．明日より漸減期開始．
354 日目
被験者より電話連絡．本日，眼科を受診し右眼網膜剥離，右眼白内障と診断される．紹介された眼科
では手術できないため，他院眼科を紹介され，3 日後に手術決定．明日より服薬中止．
355 日目
当院受診．漸減期中止時検査実施．
357 日目
右眼網膜剥離，右眼白内障手術．
371 日目
退院．
〔治験担当医師のコメント〕
加齢によって発現した事象と考えられ，因果関係は否定できる．また，右眼白内障は治験薬投与 354 日目の眼科
受診時に確認され，手術等の処置は必要ない程度であった．ただし，右眼網膜剥離の手術は予定されており，右
眼白内障の治療にもよい機会であったため，当該機会を利用して処置されたものであった．したがって，右眼白
内障は「治療のため入院又は入院治期間の延長が必要であるもの」には該当しないため，重篤な有害事象ではな
いと判断する．
〔治験依頼者の見解〕
眼科的な情報がないが，薬理学的に考えても本剤が網膜剥離を誘発するとは考えにくく，本剤との関連性を否定
できると考える．
a 先行試験 Visit 1 時点．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法．
f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数．
M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用．
- 148 -
サインバルタカプセル
(F)
2.7.6 個々の試験のまとめ
重要な有害事象 (投与中止に至った有害事象)
重篤な有害事象以外で投与中止の原因となった有害事象を重要な有害事象と定義した．
重要な有害事象は，3 例に 3 件発現し，その内訳は，膿疱性乾癬，頭部不快感，自律神経
ニューロパチーであった．このうち，治験薬との因果関係を否定できないと判断された事象
は，先行試験から継続して発現していた軽度の頭部不快感のみであった．本事象は，先行試
験では軽度と判断され処置を要することなく継続長期試験に移行したが，移行後の最初の来
院時に投与中止となり，その後回復した．
表 2.7.6.2.1-14 投与中止に至った有害事象 (重篤な有害事象以外)
持続
投与
発現日
治験薬の 治験薬との
年齢
転帰
期間 重症度
期間 性別
有害事象名 b
c
(日)
処置
因果関係
(歳)
(日) d
(日) a
2CE001 209 女 23 膿疱性乾癬 [掌蹠膿疱症]
83
155
未回復
軽度
中止
関連なし
頭部不快感
関連あるかもし
2FA011 7
女 50
-7
回復
56
軽度
中止
[頭がわんわんする]
れない
自律神経ニューロパチー
2FC008 249 男 67
185
138 中等度
回復
中止
関連なし
[自律神経障害]
a 治験薬服薬終了日 − 治験薬服薬開始日 + 1．
b MedDRA version 16.1 基本語 [症例報告書記載名]．
c 有害事象発現日 − 治験薬服薬開始日 + 1 (先行試験中に発現した有害事象は 0，-1，-2 と逆算表示)．
d 転帰確認日 − 有害事象発現日 + 1．
M5.3.5.2-01, 表 12-13 より引用．
患者
ID
(G)
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
トリグリセライドの平均値が，投与後 28 週以降徐々に増加し，52 週時点で 150.5 mg/dL
と基準値上限 (149 mg/dL) をわずかに超えた．いずれかの評価時点で，トリグリセライド
が継続長期試験開始時から悪化し基準値上限を超えた症例は 58 例 (38.9%) であった．こ
のうち基準値上限の 4 倍以上となった症例が 7 例 (4.7%) あり，トリグリセライドの平均
値の増加はこれら異常値の影響によるものと考えられた．トリグリセライド以外の臨床検
査項目の平均値は基準値範囲内で変動しており，いずれの項目にも一定の傾向はみられな
かった．尿検査値 (定性値) の分布でも，悪化傾向はみられなかった．
(b)
バイタルサイン・体重
血圧 (収縮期血圧及び拡張期血圧) 及び脈拍数，体重の平均値はいずれも継続長期試験開
始後に増加したが，血圧はいずれも最大 2 mmHg 程度，脈拍数は最大 4.6 回/分の増加，体
重は平均 1.46 kg の増加であり，臨床的な意義は小さいと考えられた．
(c)
心電図
心電図所見が正常から異常に推移した症例が 2 例あり，いずれも有害事象 (洞性頻脈，
左脚ブロック及び右脚ブロック) と判断された．洞性頻脈のみ副作用と判断されたが，処
- 149 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
置を要することなく，治験薬投与継続中に回復した．
(d)
コロンビア自殺評価スケール (C-SSRS)
継続長期試験開始後に「死んでしまいたいという願望」が報告された症例は 3 例あった
が，治験責任医師により，日常生活で考える程度のものと考えられ，有害事象と判断され
たものはなかった．重篤な有害事象 (自傷行動) により中止した 1 例で，中止時に「自殺企
図」，「自殺の意図を伴わない自傷行為」，「中断された自殺企図」，「自殺行動」が報告され
たが，治験薬との因果関係は否定された．
2.7.6.2.1.3 結論
有害事象発現率は 92.6%と高かったが，発現した有害事象の多くは軽度又は中等度であり，
回復又は軽快した．デュロキセチンの長期投与による有害事象の発現率の増加や新たな有害事
象の発現は認められなかったことから，線維筋痛症患者に対するデュロキセチン 60 mg の長期
投与時の安全性に大きな問題はないと考えられた．
また，有効性のほとんどの評価項目で，投与後 50 週にベースラインと比較して有意な改善が
認められ，長期投与中の鎮痛効果の維持が確認されたことから，デュロキセチン 60 mg の投与
は，線維筋痛症の疼痛に対し長期間有効であることが示唆された．
以上より，線維筋痛症に対するデュロキセチン 60 mg の長期投与時の有用性が示された．
- 150 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.2.2 HMEH
2.7.6.2.2.1 試験方法
表 2.7.6.2.2-1 試験方法の概要
項目
Protocol No.
実施地域
種類
内容
HMEH
アルゼンチン，オーストラリア，ブラジル，カナダ，メキシコ，ポーランド及び台
湾
多施設共同，無作為化，二重盲検，並行群間
主要目的
デュロキセチン 120 mg QD までの用量を最大 60 週間投与した時の線維筋痛症患者
に対する安全性及び忍容性を評価する．
副次目的
デュロキセチンの最大 1 年間の持続効果を評価する．
デュロキセチン 60 mg/日及び 120 mg/日の長期有効性の差を確認する．
効果不十分例に対するデュロキセチン 60 mg/日から 120 mg/日への増量効果を確認
する．
本試験は，60 週間の治療期 (8 週間の非盲検期と 52 週間の二重盲検期)，漸減期か
らなる．
非盲検下でデュロキセチン 30 mg を 1 週間，60 mg を 7 週間投与した後，60 mg (60
治験デザイン
mg QD 群) 又は 120 mg (120 mg QD 群) のいずれかに割り付け (割付比 1：2)，盲
検下で 52 週間投与した．割付因子には，8 週時の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の
改善率 (ベースラインから 50%以上の減少) を用いた．
 18 歳以上の男性及び女性外来患者．
 ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること，18 ヶ
主な選択基準
所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること) を満たす患者．
 Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) が 4 以上の患者．
 Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者．
 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者．
 自殺の危険性があると治験責任医師が判断した患者，又は BDI-II の質問 9 (自
殺念慮) のスコアが 2 以上の患者．
 過去 1 年以内に薬物乱用，又は薬物依存がある患者 (ただしニコチン及びカ
フェインは除く)．
 乱用物質に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者．
 妊娠中又は授乳中の患者．
 リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎，又は自己免疫疾患 (SLE な
ど) の既往・合併を有する患者．
 重篤又は不安定な心臓血管，肝臓，腎臓，呼吸器，血液学的，症候性末梢血管
主な除外基準
の各疾患，もしくは他の病状 (不安定高血圧など) を有する患者．治験参加に
危険を伴う，又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した
精神状態の患者．
 急性肝障害 (肝炎など)，又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者．
 Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者．
 Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者，又は治験中止後 5 日以
内に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者．
 Visit 2 前 30 日以内に，フルオキセチンが投与された患者．
 デュロキセチンに対してアレルギーのある患者，又は過去に複数回の重度の薬
剤アレルギー反応を示した患者．
 コントロール不良のけいれんのある患者．
目的
- 151 -
サインバルタカプセル
項目
目標症例数
症例数の
設定根拠
治験薬
投与方法
投与期間
評価項目
検定・
解析方法
治験期間
2.7.6 個々の試験のまとめ
内容
 コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者．
320 例
(60 mg QD 群：120 mg QD 群=1：2)
ICH ガイドラインに則り，約 100 例の 52 週間の安全性情報を得るため，目標症例
数を 320 例と設定した．
デュロキセチン 30 mg カプセル：デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセル
デュロキセチン 60 mg カプセル：デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセル
プラセボカプセル：デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル
非盲検期：1 カプセルを 1 日 1 回 (朝) 経口投与
二重盲検期，漸減期 ：2 カプセルを 1 日 1 回 (朝) 経口投与
62 週間 (非盲検期 8 週間，二重盲検期 52 週間，漸減期 2 週間)
安全性
有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，BDI-II
有効性
BPI 疼痛重症度，FIQ 総スコア，PGI 改善度，CGI 重症度など
有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った．治療効果は有意水準両側
0.05，交互作用は有意水準 0.10 で評価した．多重性の調整は行わなかった．
非盲検期では，Visit 2 以前の最終の観測値をベースラインとし，Visit 4 以前の最
終の観測値を最終評価とした．二重盲検期では，安全性は Visit 4 以前の最終の観
測値，有効性は Visit 4 の観測値をベースラインとし，Visit 12 以前の最終の観測
値を最終評価とした．治験の全期間 (非盲検期及び二重盲検期) では，Visit 2 以
前の最終の観測値をベースラインとし，非盲検期から二重盲検期まで (Visit 12 ま
で) の最終観測値を最終評価とした．
有効性評価項目は，非盲検期では，投与群ごとにベースラインからの変化量を
Student's t-test を用い評価した．二重盲検期では，投与群，実施施設を固定効果，
ベースライン値を共変量とした共分散分析を用い，ベースラインから最終評価時
点までの変化量を投与群間で比較した．また，感度分析に，投与群，実施施設，
評価時点，ベースライン，ベースライン値と評価時点の交互作用，投与群と評価
時点の交互作用を因子として含む MMRM 解析を用いた．
安全性の解析では，Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較
した．
20 年 月 日～20 年 月
日
- 152 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.2.2-1 治験デザイン
M5.3.5.2-02, Figure HMEH.9.1.より引用．
- 153 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.2-2 実施スケジュール
Visit
1
2
3
Week
-1
0
1
Description
Informed Consent
X
Demographics
X
Medical History
X
Physical Exam
X
Historical Illness
X
ACR Criteria for Fibromyalgia
X
Habits
X
Alcohol Consumption
X
X
Height
X
Weight
X
X
ECG
X
Vital Signs
X
X
X
Adverse Events/Pre-existing conditions
X
X
X
Concomitant Medications
X
X
X
Dispense Drug
X
X
Return Drug/accountability
X
FIQ
X
Tender-point pain threshold
X
BPI- Modified Short Form
X
X
PGI-Improvement
PGI-Severity
X
CGI-Severity
X
SDS
X
BDI-II
X
X
X
Hematology
X
X
Blood Chemistry
X
X
Urine Drug Screen
X
Pregnancy Test (females only)
X
Urinalysis
X
X
Patient Summary
a If ET visit is followed by taper, drug will be dispensed.
4
8
5
9
6
14
7
19
8
26
9
33
10
42
11
51
12
60
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
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X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Xa
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
301 ET
62 >W1
X
X
X
2.7.6.2.2.2 試験成績
(1)
患者の内訳
登録された 350 例のうち，非盲検期に中止した 43 例を除く 307 例 (60 mg QD 群 104 例，120
mg QD 群 203 例) が無作為割り付けされた．
二重盲検期の完了例は 195 例 (60 mg QD 群 71 例，
120 mg QD 群 124 例) でり，中止例は 112 例 (60 mg QD 群 33 例，120 mg QD 群 79 例) であっ
た．漸減期の中止例は 120 mg QD 群の 2 例であった．
- 154 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
図 2.7.6.2.2-2 患者の内訳 (急性治療期)
M5.3.5.2-02, Figure HMEH.10.1.より引用．
非盲検期間に 26 例が有害事象により中止した．二重盲検期の中止理由は，有害事象 48 例 (60
mg QD 群 14 例，120 mg QD 群 34 例)，効果不十分 28 例 (60 mg QD 群 8 例，120 mg QD 群 20
例) などであった．いずれの中止理由も，群間に有意差は認められなかった．
- 155 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.2-3 中止理由の内訳
Overall
(N = 350)
Discontinue due to any
reason
Adverse Event
Lack of Efficacy
Subject Decision
Lost to follow up
Protocol Violation
Physician Decision
Sponsor Decision
Completed b
74 ( 21.1)
29 ( 8.3)
25 ( 7.1)
9 ( 2.6)
9 ( 2.6)
8 ( 2.3)
1 ( 0.3)
195 ( 55.7)
Double-blind phase
60 QD
120 QD
TOTAL
(N = 104) (N = 203)
(N = 307)
P-value a
43 ( 12.3)
33 ( 31.7)
79 ( 38.9)
112 ( 36.5)
0.260
26 (
1(
9(
4(
3(
14 ( 13.5)
8 ( 7.7)
2 ( 1.9)
2 ( 1.9)
4 ( 3.8)
3 ( 2.9)
0(
0)
71 ( 68.3)
34 ( 16.7)
20 ( 9.9)
14 ( 6.9)
3 ( 1.5)
2 ( 1.0)
5 ( 2.5)
1 ( 0.5)
124 ( 61.1)
48 ( 15.6)
28 ( 9.1)
16 ( 5.2)
5 ( 1.6)
6 ( 2.0)
8 ( 2.6)
1 ( 0.3)
195 ( 63.5)
0.509
0.676
0.100
1.000
0.185
1.000
1.000
0.260
Open-label phase
(N = 350)
7.4)
0.3)
2.6)
1.1)
0.9)
307 ( 87.7)
M5.3.5.2-02, Table HMEH.10.1.，10.2.，10.3.より引用．
a Fisher's exact test.
b 非盲検期は二重盲検期への移行例数を示す．
例数 (%)．
(2)
解析対象集団
全ての解析は ITT に基づいた．各有効性評価項目の解析では，ベースライン値及び投与後の
少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした．
非盲検期は Visit 2 の観測値を，
二重盲検期は Visit 4 の観測値をベースライン値とした．
(3)
患者背景因子
患者背景因子のいずれの項目も，二重盲検期の群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.2.2-4 患者背景因子
Variable
Sex [n (%)]
No. of Patients
Female
Male
Age at Consent (yrs)
No. of Patients
Mean
Median
Standard Deviation
Minimum
Maximum
Race [n (%)]
No. of Patients
African
Caucasian
East Asian
Hispanic
Native American
West Asian
60 QD
(N = 104)
All randomized
120 QD
Total
(N = 203)
(N = 307)
350
335 (95.7)
15 (4.3)
104
102 (98.1)
2 (1.9)
203
193 (95.1)
10 (4.9)
307
295 (96.1)
12 (3.9)
0.350
350
48.97
49.55
11.07
18.41
83.82
104
48.82
50.29
11.24
18.41
72.33
203
48.67
49.07
11.00
18.90
80.28
307
48.72
49.34
11.07
18.41
80.28
0.867
350
3 (0.9)
214 (61.1)
46 (13.1)
82 (23.4)
1 (0.3)
4 (1.1)
104
1 (1.0)
66 (63.5)
12 (11.5)
25 (24.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
203
1 (0.5)
126 (62.1)
23 (11.3)
48 (23.6)
1 (0.5)
4 (2.0)
307
2 (0.7)
192 (62.5)
35 (11.4)
73 (23.8)
1 (0.3)
4 (1.3)
0.805
All enrolled
(N = 350)
- 156 -
P-value a
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
All enrolled
(N = 350)
Variable
Weight (kg) b
No. of Patients
350
Mean
69.95
Median
67.00
Standard Deviation
14.74
Minimum
41.00
Maximum
125.00
Height at Baseline (Visit 2) (cm)
No. of Patients
349
Mean
159.44
Median
160.00
Standard Deviation
7.09
Minimum
142.00
Maximum
189.00
BPI Average Pain Score b
No. of Patients
350
Mean
6.66
Median
7.00
Standard Deviation
1.63
Minimum
4.00
Maximum
10.00
FIQ Total Score b
No. of Patients
348
Mean
53.78
Median
55.91
Standard Deviation
13.71
Minimum
4.00
Maximum
78.34
60 QD
(N = 104)
All randomized
120 QD
Total
(N = 203)
(N = 307)
P-value a
104
69.37
67.00
15.28
45.00
122.00
202
69.03
67.00
13.58
41.00
121.00
306
69.15
67.00
14.16
41.00
122.00
0.717
104
158.79
158.00
7.60
142.00
189.00
202
159.77
160.00
6.56
142.00
179.00
306
159.44
160.00
6.94
142.00
189.00
0.210
104
4.35
4.00
2.48
0.00
10.00
203
4.58
5.00
2.36
0.00
9.00
307
4.50
5.00
2.40
0.00
10.00
0.355
103
37.03
39.35
17.08
1.00
69.26
201
38.78
40.24
17.20
4.00
76.39
304
38.19
40.07
17.15
1.00
76.39
0.252
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.1.，11.2.，11.3.，11.4.より引用．
a Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Means were analyzed using analysis of variance.
b ベースライン値：全症例は治療期移行時 (Visit 2) の観測値，二重盲検期割付例は割り付け時 (Visit 4) の観測
値．
- 157 -
サインバルタカプセル
(4)
2.7.6 個々の試験のまとめ
有効性
(A)
非盲検期
8 週間の非盲検期では，全ての有効性評価項目でベースラインから有意に改善した．8 週時
に，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) がベースラインから 50%以上改善した症例の割合 (50%改
善率) は 35% (118/339 例) であった．
表 2.7.6.2.2-5 非盲検期終了時の各有効性評価項目のベースラインからの変化量
Item
BPI Worst Pain Score
BPI Least Pain Score
BPI Average Pain Score
BPI Pain Right Now Score
BPI Average Interference
FIQ Total Score
PGI-Improvement
N
339
339
339
339
339
336
340
Baseline
Mean
SD
7.7
1.7
5.3
2.3
6.6
1.6
6.4
2.4
6.1
2.1
53.7
13.7
Endpoint
Mean
SD
5.4
2.6
3.6
2.6
4.5
2.4
4.2
2.9
4.1
2.5
38.9
17.0
2.9
1.3
Change
Mean
SD
-2.3
2.6
-1.7
2.5
-2.1
2.4
-2.2
2.9
-2.1
2.5
-14.8
16.8
P-value a
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.11.より引用．
a Student's t-test.
(B)
二重盲検期
(a)
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み)
二重盲検期では，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，LOCF，調
整平均値 ± 標準誤差) は 60 mg QD 群で−0.37 ± 0.26，120 mg QD 群で−0.16 ± 0.19 であり，
群間に有意差は認められなかった．このうち，非盲検期で BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の
非盲検開始時からの減少が 50%未満の症例 (Non-responder) において，BPI 疼痛重症度 (平
均の痛み) の最終変化量 (共分散分析，LOCF) は，60 mg QD 群で−1.27 ± 0.34，120 mg QD
群で−1.10 ± 0.26 であり，群間に有意差は認められなかった．また，非盲検開始時からの減
少が 50%以上の症例 (Initial responder) では，60 mg QD 群で 1.26 ± 0.45，120 mg QD 群で
1.22 ± 0.36 であり，Non-responder 同様，群間に有意差は認められなかった．
各評価時点の BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量 (MMRM 解析) は，Non-responder
では 60 mg QD 群で二重盲検期開始時から 26 週以降，120 mg QD 群で 14 週以降の全ての評
価時点で有意に改善した．一方，Initial responder では，60 mg QD 群，120 mg QD 群ともに
二重盲検期で有意な改善は認められなかったが，これは非盲検期での改善が大きかったこ
とに起因すると考えられた．また，Non-responder，Initial responder ともに，60 mg QD 群と
120 mg QD 群との間で明確な差は認められなかった．
- 158 -
サインバルタカプセル
表 2.7.6.2.2-6
2.7.6 個々の試験のまとめ
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の最終変化量 (二重盲検期)：共分散分析 (LOCF)
BPI Response
Status at Visit 4
All
N
Non-responder
Initial responder
Treatment
304 60 QD
120 QD
194 60 QD
120 QD
110 60 QD
120 QD
n
102
202
66
128
36
74
Baseline
Mean
4.31
4.59
5.71
6.03
1.75
2.09
Change
LS mean
SE
-0.37
0.26
-0.16
0.19
-1.27
0.34
-1.10
0.26
1.26
0.45
1.22
0.36
SD
2.43
2.37
1.73
1.53
1.05
1.20
P-value a
0.495
0.639
0.939
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.14.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
表 2.7.6.2.2-7
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の変化量 (二重盲検期)：MMRM 解析
BPI Response Status
at Visit 4
Treatment
Non-responder
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
Initial responder
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
Visit
(Week)
N
LS mean
LS mean
change
SE
6 (14)
6 (14)
8 (26)
8 (26)
10 (42)
10 (42)
12 (60)
12 (60)
65
124
58
101
52
79
49
72
5.44
5.26
4.60
5.28
4.86
4.74
4.36
4.77
-0.44
-0.62
-1.28
-0.59
-1.02
-1.14
-1.52
-1.11
0.27
0.20
0.28
0.21
0.30
0.24
0.37
0.30
0.099
0.002
<0.001
0.006
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
6 (14)
6 (14)
8 (26)
8 (26)
10 (42)
10 (42)
12 (60)
12 (60)
33
74
29
68
28
62
26
57
3.24
3.17
2.67
3.54
2.71
3.59
3.23
3.13
1.21
1.15
0.65
1.52
0.68
1.57
1.21
1.11
0.37
0.28
0.43
0.31
0.50
0.36
0.49
0.35
0.002
<0.001
0.139
<0.001
0.178
<0.001
0.016
0.002
Within
P-value a
P-value a vs.
60 QD
0.562
0.038
0.739
0.387
0.882
0.088
0.140
0.866
M5.3.5.2-02, Table HMEH.14.14.より引用．
a MMRM 解析．モデル: 投与群，実施施設，評価時点，ベースライン値，ベースライン値と評価時点の交互作
用，投与群と評価時点の交互作用．
Non-responder での最終評価時の 50%改善率は，60 mg QD 群で 28.79% (19/66 例)，120 mg
QD 群で 28.91% (37/128 例) であり，群間に有意差は認められなかった．Initial responder で
は，60 mg QD 群で 61.11% (22/36 例)，120 mg QD 群で 56.76% (42/74 例) であり，
Non-responder 同様，群間に有意差は認められなかった．
- 159 -
サインバルタカプセル
表 2.7.6.2.2-8
BPI Response
Status at Visit 4
Non-responder
Initial responder
2.7.6 個々の試験のまとめ
BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) の 50%改善率 (二重盲検期)
Treatment
60 QD
120 QD
60 QD
120 QD
Responders
n
(%)
19
28.79
37
28.91
22
61.11
42
56.76
N
66
128
36
74
P-value a
1.00
0.686
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.20.より引用．
a Fisher's exact test.
(b)
PGI 改善度
Non-responder での最終評価時の PGI 改善度 (調整平均値 ± 標準誤差) は，60 mg QD 群
で 2.39 ± 0.21，120 mg QD 群で 3.03 ± 0.16 であり，60 mg QD 群は 120 mg QD 群と比較して
有意に改善した (p = 0.005)．Initial responder では，60 mg QD 群で 1.79 ± 0.22，120 mg QD
群で 1.93 ± 0.18 であり，群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.2.2-9 最終評価時の PGI 改善度 (二重盲検期)：共分散分析 (LOCF)
BPI Response
Status at Visit 4
Non-responder
Initial responder
N
Treatment
n
66
126
36
74
192 60 QD
120 QD
110 60 QD
120 QD
Endpoint
LS mean
2.39
3.03
1.79
1.93
SE
0.21
0.16
0.22
0.18
P-value a
0.005
0.578
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.22.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，PGI 重症度のベースライン値．
(c)
FIQ 総スコア
Non-responder での FIQ 総スコアの最終変化量 (共分散分析，LOCF，調整平均値 ± 標準
誤差) は，60 mg QD 群で-5.54 ± 2.21，120 mg QD 群で-0.29 ± 1.67 であり，60 mg QD 群は
120 mg QD 群と比較して有意に改善した (p = 0.029)．
Initial responder では，60 mg QD 群で 10.09 ± 3.40，120 mg QD 群で 12.35 ± 2.70 であり，
群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.2.2-10 FIQ 総スコアの最終変化量 (二重盲検期)：共分散分析 (LOCF)
BPI Response
N Treatment
Status at Visit 4
Non-responder 192 60 QD
120 QD
Initial responder 109 60 QD
120 QD
n
65
127
36
73
Baseline
Mean
44.05
45.50
24.32
27.07
SD
12.89
14.27
15.22
15.71
M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.24.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 160 -
Change
LS mean
SE
-5.54
2.21
-0.29
1.67
10.09
3.40
12.35
2.70
P-value a
0.029
0.558
サインバルタカプセル
(5)
2.7.6 個々の試験のまとめ
安全性
(A)
有害事象
有害事象の発現率は 93.1% (326/350 例) であった．非盲検期では 81.7% (286/350 例) に，二
重盲検期では 60 mg QD 群の 85.6% (89/104 例)，120 mg QD 群の 88.2% (179/203 例) に有害事
象が発現した．二重盲検期の 60 mg QD 群と 120 mg QD 群との間で有害事象発現率に有意差
は認められなかった．
全期間で発現率が 10%以上の主な有害事象は，悪心，頭痛，不眠症，浮動性めまい，便秘，
口内乾燥，傾眠，下痢，多汗症，疲労，上腹部痛であり，デュロキセチンの長期投与時でも，
これまでの試験で認められた有害事象と大きな差はなかった．二重盲検期の主な有害事象の
発現率では群間に有意差は認められなかった．
表 2.7.6.2.2-11
いずれかの投与群の 5%以上に発現した有害事象
全期間
有害事象名
全体
悪心
頭痛
不眠症
浮動性めまい
便秘
口内乾燥
傾眠
下痢
多汗症
疲労
上腹部痛
食欲不振
背部痛
嘔吐
不安
関節痛
上気道感染
高血圧
予想外の治療反応
尿路感染
インフルエンザ
咳嗽
そう痒症
非盲検期
(N=350)
(N=350)
326
142
103
69
66
61
60
49
45
40
39
37
31
31
30
28
26
25
22
22
22
21
15
15
286
123
59
47
53
36
45
32
30
21
20
15
30
4
18
10
4
8
7
16
6
6
2
6
(93.1)
(40.6)
(29.4)
(19.7)
(18.9)
(17.4)
(17.1)
(14.0)
(12.9)
(11.4)
(11.1)
(10.6)
(8.9)
(8.9)
(8.6)
(8.0)
(7.4)
(7.1)
(6.3)
(6.3)
(6.3)
(6.0)
(4.3)
(4.3)
(81.7)
(35.1)
(16.9)
(13.4)
(15.1)
(10.3)
(12.9)
(9.1)
(8.6)
(6.0)
(5.7)
(4.3)
(8.6)
(1.1)
(5.1)
(2.9)
(1.1)
(2.3)
(2.0)
(4.6)
(1.7)
(1.7)
(0.6)
(1.7)
60 QD
(N=104)
89 (85.6)
12 (11.5)
17 (16.3)
7 (6.7)
3 (2.9)
9 (8.7)
5 (4.8)
3 (2.9)
6 (5.8)
4 (3.8)
7 (6.7)
8 (7.7)
1 (1.0)
9 (8.7)
4 (3.8)
6 (5.8)
8 (7.7)
8 (7.7)
9 (8.7)
1 (1.0)
2 (1.9)
6 (5.8)
8 (7.7)
6 (5.8)
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.5.，12.6.，12.7.より引用．
a Fisher's exact test.
例数 (%)．
(B)
死亡
死亡例は全期間で認められなかった．
- 161 -
二重盲検期
120 QD
Total
P-value a
(N=203)
(N=307)
179 (88.2)
268 (87.3) 0.588
12 (5.9)
24 (7.8) 0.114
39 (19.2)
56 (18.2) 0.640
18 (8.9)
25 (8.1) 0.661
13 (6.4)
16 (5.2) 0.279
19 (9.4)
28 (9.1) 1.000
15 (7.4)
20 (6.5) 0.470
16 (7.9)
19 (6.2) 0.131
10 (4.9)
16 (5.2) 0.789
15 (7.4)
19 (6.2) 0.318
15 (7.4)
22 (7.2) 1.000
14 (6.9)
22 (7.2) 0.817
1 (0.5)
2 (0.7) 1.000
18 (8.9)
27 (8.8) 1.000
10 (4.9)
14 (4.6) 0.779
12 (5.9)
18 (5.9) 1.000
15 (7.4)
23 (7.5) 1.000
9 (4.4)
17 (5.5) 0.292
6 (3.0)
15 (4.9) 0.046
5 (2.5)
6 (2.0) 0.668
14 (6.9)
16 (5.2) 0.100
9 (4.4)
15 (4.9) 0.588
6 (3.0)
14 (4.6) 0.081
4 (2.0)
10 (3.3) 0.094
サインバルタカプセル
(C)
2.7.6 個々の試験のまとめ
その他の重篤な有害事象
全期間では登録された 350 例中 19 例 (5.4%) に重篤な有害事象が発現したが，2 例以上に
発現した重篤な有害事象は自殺念慮 (3 例) のみであった．
表 2.7.6.2.2-12 重篤な有害事象一覧
投与群
患者 ID
人種
60 mg QD 102-1226 Hispanic
202-2215 Caucasian
203-2302
603-6307
703-7301
704-7417
120 mg QD 102-1205
Caucasian
Caucasian
East Asian
East Asian
Caucasian
102-1212
103-1319
203-2307
303-3310
305-3509
305-3516
700-7001
701-7100
703-7304
704-7407
Caucasian
Hispanic
Caucasian
Hispanic
Caucasian
Caucasian
East Asian
East Asian
East Asian
East Asian
非盲検期
年齢
有害事象名 (基本語)
(歳)
女 42 自殺念慮
女 18 虫垂炎
腸管膿瘍
女 51 不安定狭心症
女 56 腰椎骨折
女 59 原発性副甲状腺機能亢進症
女 36 腎結石症
女 64 発疹
嚥下障害
女 50 自殺念慮
女 53 静脈不全
女 62 下痢
女 49 熱傷
女 50 精神病性障害
女 49 自殺念慮
女 49 傾眠
女 40 手根管症候群
女 76 硬膜下出血
女 38 配偶者虐待の被害者
交通事故
自殺企図
女 42 子宮平滑筋腫
男 46 一過性脳虚血発作
性別
704-7410 East Asian
403-4304 Caucasian
程度
転帰 a
中止
高度
中等度
軽度
高度
中等度
高度
中等度
中等度
中等度
中等度
高度
高度
中等度
高度
高度
軽度
中等度
中等度
高度
高度
高度
中等度
軽度
軽快
回復
回復
回復
軽快
回復
回復
回復
回復
回復
軽快
回復
回復
未回復
未回復
回復
未回復
後遺症
回復
回復
回復
回復
回復
あり
なし
なし
なし
あり
なし
なし
なし
なし
あり
なし
あり
なし
あり
あり
なし
なし
なし
あり
なし
なし
なし
なし
因果
関係
あり
なし
なし
なし
なし
なし
なし
あり
あり
あり
なし
あり
なし
あり
あり
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
なし
MedDRA version 9.1.
a 後遺症: 回復したが後遺症あり．
(D)
重要な有害事象
8 週間の非盲検期で投与中止に至った有害事象の発現率は 7.4% (26/350 例) であった．二重
盲検期では 60 mg 群の 13.5% (14/104 例)，120 mg 群の 16.7% (34/203 例) が有害事象により投
与を中止した．全期間で発現率が 1%以上の事象は，不眠症，嘔吐，下痢，浮動性めまい，悪
心であった．二重盲検期では，投与中止に至った有害事象の発現率に群間で有意差は認めら
れなかった．
- 162 -
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.2.2-13 投与中止に至った有害事象
有害事象名
全体
不眠症
嘔吐
下痢
浮動性めまい
悪心
自殺念慮
上腹部痛
不安
便秘
疲労
高血圧
洞性頻脈
攻撃性
不整脈
関節痛
関節炎
背部痛
血中 CK 増加
錯乱状態
アレルギー性皮膚炎
妊娠時の薬物暴露
本態性高血圧症
胃腸炎
頭痛
肝酵素上昇
多汗症
感覚鈍麻
易刺激性
迷路炎
肝機能検査異常
腰椎骨折
倦怠感
片頭痛
筋痙縮
ミオパシー
悪夢
精神病性障害
傾眠
振戦
配偶者虐待の被害者
全期間
非盲検期
(N=350)
(N=350)
74 (21.1)
9 (2.6)
7 (2.0)
5 (1.4)
5 (1.4)
5 (1.4)
3 (0.9)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
2 (0.6)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
26
4
5
1
4
2
(7.4)
(1.1)
(1.4)
(0.3)
(1.1)
(0.6)
1
(0.3)
1 (0.3)
2 (0.6)
1
(0.3)
1
(0.3)
1
1
1
1
60 QD
(N=104)
14 (13.5)
1 (1.0)
0 (0.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
二重盲検期
120 QD
Total
(N=203)
(N=307)
34 (16.7)
48 (15.6)
4 (2.0)
5 (1.6)
2 (1.0)
2 (0.7)
3 (1.5)
4 (1.3)
0 (0.0)
1 (0.3)
2 (1.0)
3 (1.0)
2 (1.0)
3 (1.0)
2 (1.0)
2 (0.7)
1 (0.5)
1 (0.3)
2 (1.0)
2 (0.7)
2 (1.0)
2 (0.7)
1 (0.5)
1 (0.3)
P-value a
0.509
0.665
0.551
1.000
0.339
1.000
1.000
0.551
1.000
0.551
0.551
1.000
1
0
0
1
1
0
1
1
0
(1.0)
(0.0)
(0.0)
(1.0)
(1.0)
(0.0)
(1.0)
(1.0)
(0.0)
0
1
1
0
0
1
0
0
1
(0.0)
(0.5)
(0.5)
(0.0)
(0.0)
(0.5)
(0.0)
(0.0)
(0.5)
1
1
1
1
1
1
1
1
1
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
0.339
1.000
1.000
0.339
0.339
1.000
0.339
0.339
1.000
0
(0.0)
1
(0.5)
1
(0.3)
1.000
1
0
(1.0)
(0.0)
0
1
(0.0)
(0.5)
1
1
(0.3)
(0.3)
0.339
1.000
0
0
0
1
(0.0)
(0.0)
(0.0)
(1.0)
1
1
1
0
(0.5)
(0.5)
(0.5)
(0.0)
1
1
1
1
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
1.000
1.000
1.000
0.339
1
1
0
0
0
(1.0)
(1.0)
(0.0)
(0.0)
(0.0)
0
0
1
1
1
(0.0)
(0.0)
(0.5)
(0.5)
(0.5)
1
1
1
1
1
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
0.339
0.339
1.000
1.000
1.000
0
(0.0)
1
(0.5)
1
(0.3)
1.000
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
MedDRA version 9.1.
M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.13.，12.14.，12.15.より引用．
a Fisher's exact test.
- 163 -
サインバルタカプセル
(E)
2.7.6 個々の試験のまとめ
臨床検査・生理学的検査 (バイタルサイン)・心電図検査
(a)
臨床検査
非盲検期開始時から二重盲検期最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合につい
て，群間で有意な変動が認められた項目もあったが，臨床的に問題となるものではなかっ
た．
(b)
バイタルサイン・体重
全期間におけるベースラインから最終評価時までの平均変化量について，脈拍数及び体
重は有意に増加したが，二重盲検期バイタルサイン及び体重の平均変化量では，群間に有
意差は認められなかった．
全期間での血圧の持続上昇 (座位拡張期血圧 90 mmHg 以上又は収縮期血圧 140 mmHg 以
上で，3 回以上の連続した評価時点でベースラインの最高値から 10 mmHg 以上の上昇) の
発現率は 3.7% (13/348 例) であった．二重盲検期の血圧の持続上昇の発現率は，群間で有
意差は認められなかった．
(c)
心電図
ベースライン時に適格性の判断のため実施し，安全性の評価はしていない．
(d)
BDI-II
Non-responder では，二重盲検期の BDI-II 総スコアのベースラインからの最終変化量は，
60 mg QD 群で改善したが，120 mg QD 群では悪化した．項目 9 のスコアの最終変化量では，
群間で有意差は認められなかった．
表 2.7.6.2.2-14 BDI-II の最終変化量 (二重盲検期，LOCF)
Item
BPI response
N
status at visit 4
BDI-II Total Score
No
Yes
Baseline
Treatment
Change
n
Mean
SD
LS mean
SE
60 QD
120 QD
60 QD
111
120 QD
66
127
36
75
14.42
15.68
10.11
11.80
8.97
11.07
8.16
8.25
-1.57
1.10
1.46
2.30
1.09
0.83
1.64
1.30
60 QD
120 QD
60 QD
111
120 QD
66
128
36
75
0.11
0.15
0.00
0.08
0.31
0.36
0.00
0.27
-0.09
-0.02
0.10
0.06
0.05
0.04
0.07
0.05
193
p-value a
0.026
0.653
BDI Item 9 Score
No
Yes
194
M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.44.より引用．
a 共分散分析．モデル: 投与群，実施施設，ベースライン値．
- 164 -
0.154
0.531
サインバルタカプセル
2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.2.2.3 結論
線維筋痛症患者へのデュロキセチン長期投与時の安全性プロファイルは，他の疾患でデュロ
キセチン投与時に認められた所見と同様であり，安全性に関する新たな懸念は認められなかっ
た．
有効性では，8 週間の非盲検期において，BPI 疼痛重症度を含む全ての有効性評価項目が有意
に改善した．続く 52 週間の二重盲検期では，BPI 疼痛重症度 (平均の痛み) は，非盲検期の改
善が 50%未満の症例 (Non-responder) において，60 mg QD 群で二重盲検期開始時から 8 週以降，
120 mg QD 群で 6 週以降の全ての評価時点で有意に改善した．一方，非盲検期の改善が 50%以
上の症例 (Initial responder) では，60 mg QD 群，120 mg QD 群ともに二重盲検期で有意な改善
は認められなかったが，全期間の 50%改善率は，60 mg QD 群で 61.1%，120 mg QD 群で 56.8%
であった．また，Non-responder，Initial responder ともに，60 mg QD 群と 120 mg QD 群との間で
明確な差は認められなかった．
これらのことから，60 mg から 120 mg への増量による改善効果は認められなかったが，デュ
ロキセチンの治療継続による長期有用性は示唆された．
- 165 -