JCP サマリーズVol.1,No.3.indd

■ Summary Title
非重症のうつ病における抗うつ薬の有効性
Efficacy of Antidepressant Therapy in Nonsevere Depression
■ Original Article
Can People with Nonsevere Major Depression Benefit from Antidepressant Medication?
Stewart JA et al.
Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
J Clin Psychiatry 2012 ;73(4):518-525
抗うつ薬は、DSM 診断基準で軽症～中等症とされる大うつ
病性障害
（MDD）
の治療に有効であることが、最近実施された
同患者集団を対象とした抗うつ薬療法を検討した 6 件の無作
為化プラセボ対照試験の解析から明らかになった。現在、医師
の臨床経験とは対照的に、
いくつかのメタアナリシスおよびメガ
アナリシスのデータから、抗うつ薬は重症うつ病にのみ使用すべ
きであることが示唆されている。
Jessica A. Stewart 氏らは、
この領域における指針を見出す
一環として、1977 ～ 2009 年に、New York State Psychiatric
Institute の外来診療部であるDepression Evaluation Service
で実施された適格な無作為化プラセボ対照試験のデータを解
析した。被験者は、MDDで、治療前のハミルトンうつ病評価尺
度
（HDRS）スコアが 23 未満であることとした。さらに、被験者
の 無 作 為 化 前 お よ び エンド ポイント の HDRS-17また は
HDRS-21によるスコアを含むデータベースが作成されている
試験に限定した。
データ抽出
治療は、
試験間で比較し、
さらに患者レベルでのメタアナリシ
スによっても比較した。患者レベルでのメタアナリシスでは、治
療前のスコアで調整したエンドポイントの HDRS スコアに関す
る共分散分析
（ANCOVA ）を 用 い た。治 療 必 要 数
（NNT:
number needed to treat ）
は、薬物とプラセボの寛解率の差の
逆数をとり、その次にくる整数に繰り上げて算出した。エフェク
トサイズは、HDRS 変化量の差を群標準偏差で除して算出し
た。反復解析では、全群を併合し、
すべての非プラセボ群を1つ
の
「実薬」
群に併合して、
プラセボ群のすべての患者と比較した。
結果
6 試 験 には 計 8 つ の 実 薬 群 が 含 まれ、対 象 被 験 者 数は
1,440 例で、このうち 825 例が MDDであった。患者の大部分
（62％）は女性であり、平均年齢は 39 ±11歳であった。3 試験
では、最終 HDRS スコアに基づいてエンドポイントに薬物群と
プラセボ群との有意な差が認められた
（P < 0.001）
（表 1）
。4
試験では、寛解率
（エンドポイントの HDRS スコア ≦ 7）につ
いても、薬物群とプラセボ群との有意差が認められた
（表 1）
。
NNTは 3 ～ 8 の範囲であった。エフェクトサイズは－ 0.04 ～
0.83 の範囲であり、8 つの治療群のうち 4 群で 0.4 以上である
ことが明らかになった。
患者レベルのメタアナリシスのデータは上記の知見を裏付け
ており、どの有効の定義に従った場合でも薬物を支持する有意
な結果が得られた。さらに、患者レベルのメタアナリシスでは、
4
www.clinicalnewswire.com/
Antidepressants are efficacious in the treatment of mild
to moderate major depressive disorder (MDD), as defined
by DSM criteria, according to findings from a recently
completed analysis of 6 randomized, placebo-controlled
studies of antidepressant treatment in this patient population. Currently, data from several meta- and mega-analyses suggest these modalities should be used only in severe depression, in contrast to the investigators clinical
experience.
In an effort to provide guidance in this area, Jessica A.
Stewart, MD and colleagues analyzed data from eligible
randomized, placebo-controlled studies conducted between 1977 and 2009 at the Depression Evaluation Service, which is an outpatient clinic of the New York State
Psychiatric Institute. Participants had to have MDD and
pre-treatment Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)
scores of <23. The studies also had to have databases containing participant pre-randomization and end point
scores on either HDRS-17 or HDRS-21.
Data Extraction
Treatment comparisons were done between the studies
and via patient-level meta-analysis using analysis of covariance (ANCOVA) of HDRS end point scores adjusted
for pre-treatment score. Investigators calculated the number needed to treat (NNT) by inverting differences in drug
and placebo remission rates and rounding up to the next
higher integer; effect size was calculated from the difference in HDRS change divided by group standard deviation. The investigators repeated these analyses combining
the entire group and combining all non-placebo treatments into 1 “active” group, which they then compared
to all patients receiving placebo.
Results
The 6 studies had a total of 8 active treatment arms
and 1,440 participants, 825 of whom had MDD. The majority of patients (62%) were women, and the mean patient age was 39 +/- 11 years. Significant (P < .001) end
point drug-placebo differences were evident in 3 studies
by final HDRS scores (Table 1). Significant differences
were also evident in drug-placebo remission rates in 4 of
the studies as defined by HDRS end point scores of ≤ 7
(Table 1). The NNT ranged between 3 and 8, and effect
sizes from -0.04 to 0.83, with effect sizes of at least 0.4
evident in 4 of the 8 treatment arms.
Data from a patient-level meta-analysis confirmed
these findings, with all response definitions yielding significant results in favor of medication. Further, mean
HIGHLIGHTS FROM THE JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY
平 均 HDRS ス コ ア、90-item Symptom Checklist
（SCL-90）
合 計スコア、SCL-90うつ 病サブスケールスコア、Beck Depression Inventoryスコアについて、治療前のスコアを共変量
とした場合，治療後のスコアに有意な治療の影響がみられた
（表 2）。これらの評価に基づいて、エフェクトサイズは 0.46 ～
0.66 であった。
HDRS scores, 90-item Symptom Checklist (SCL-90) summary score, SCL-90 depression subscale score, and Beck
Depression Inventory scores each showed significant
treatment effects in post-treatment scores covaried for
pre-treatment scores in the patient-level meta-analysis
(Table 2). Based on these measures, the effect sizes were
between 0.46 and 0.66.
まとめ
解析により、非重症の MDD 患者における抗うつ薬の効果に
関して一貫した結果が示された。注目すべきことに、解析した試
験では、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、選択的
セロトニン再取り込み阻害薬、米国で市販されていない薬剤
（ミ
アンセリン、
多重モノアミン受容体阻害薬）
が検討されているが、
薬物の作用機序は、
それぞれ全く異なっている。
本試験の結果は、非重症の MDD 患者に対して抗うつ薬の
有効性は期待できない、また、非重症の MDD 患者の臨床管理
に抗うつ薬を使用することは検討すべきではない、とするデー
タと矛盾している。逆に、本解析では、多くの場合にエフェクト
サイズが中程度であり、NNTが小さかったことから、抗うつ薬
は非重症の MDD 患者において妥当な治療選択肢であるとい
える。
In Summary
These results indicate consistency in response to antidepressant medication in patients with nonsevere MDD.
Notably, the studies’ medications included a tricyclic antidepressant, a monoamine oxidase inhibitor, a selective
serotonin reuptake inhibitor and a drug not marketed in
the US (mianserin, a multiple monoamine receptor inhibitor); for each drug the presumed mechanism of action is completely different.
The results from this study conflict with data suggesting
that patients with nonsevere MDD are not likely to benefit from antidepressants and that physicians need not
consider these drugs in the clinical management of these
patients. Rather, in this analysis, the effect sizes in many
cases were moderate and the NNT was sufficiently low
to make antidepressants a reasonable treatment option
for such patients.
表 1 ハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）スコアおよび寛解率の比較：試験内の抗うつ薬対プラセボ
Table 1 Comparisons of Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) Scores and Remission Rates: Each Antidepressant versus Placebo within Study
Study
1. Stewart et al, 1985
2. McGrath et al, 1985
d
3. Liebowitz et al, 1988
Quitkin et al, 1988
Quitkin et al, 1990
Quitkin et al, 1989
4. J. W. Stewart, 1996e
5. J. W. Stewart, 1993e
6. McGrath et al, 2000f
Treatment
Placebo
Desipramine
Placebo
Mianserin
Placebo
Imipramine
Phenelzine
n
25
20
28
33
91
95
91
Placebo
Imipramine
Placebo
Imipramine
Placebo
Imipramine
Fluoxetine
93
105
16
22
52
51
49
HDRS Score, Mean ± SDa
Baseline
End Point
14.9 ± 3.2
11.1 ± 5.8
13.8 ± 2.6
8.8 ± 5.3
13.4 ± 3.0
10.4 ± 5.0
13.9 ± 2.2
9.4 ± 6.3
14.1 ± 3.2
11.6 ± 5.5
14.5 ± 3.5
9.9 ± 6.3
14.6 ± 3.4
7.1 ± 5.0
13.1 ± 4.1
12.9 ± 3.7
16.1 ± 3.7
13.0 ± 4.3
13.9 ± 3.6
13.4 ± 3.2
13.8 ± 4.0
10.7 ± 5.7
8.2 ± 5.2
11.4 ± 6.6
8.6 ± 6.9
10.6 ± 6.1
5.8 ± 4.9
7.7 ± 5.6
Remitted,% (n/n)b
28 (7/25)
45 (9/20)
F1,58 = 0.57, NS
24 (6/25)
54 (14/26)
F2,173 = 17.27, P < .001
27 (21/77)
50 (45/90)
64 (53/83)
Statistic
χ 1 = 1.40, NS
F1,195 = 22.40, P < .001
χ21 = 14.29, P < .001
4
0.57
χ21 = 0.48, NS
6
−0.04
5
8
0.72
0.47
Statistic
F1,42 = 0.99, NS
F1,43 = 0.32, NS
F2,148 = 9.68, P < .001
20 (19/93)
49 (51/105)
39 (6/16)
55 (12/22)
38 (20/52)
63 (32/51)
51 (25/49)
2
χ21 = 4.46, P < .04
χ22 = 23.48, P < .001
χ21 = 9.75, P < .01
NNT c
6
Effect Size
0.15
4
0.20
5
3
0.35
0.83
a
HDRS-21 is shown for studies 1–3, HDRS-17 for studies 4–6. bPercentage of remission is the percentage of those having an HDRS end point score ≤ 7. cNumber
needed to treat = 1/percentage of patients remitted on drug − percentage of patients remitted on placebo. dImipramine versus placebo: F1,173 = 9.56, P < .001
(comparing HDRS); χ21 = 6.53, P < .02 (comparing percentage of remission). Phenelzine versus placebo: F1,168 = 25.26, P < .001(comparing HDRS); χ21 = 19.72, P <
.001 (comparing percentage of remission). eUnpublished data. fImipramine versus placebo: F1,100 = 18.98, P < .001 (comparing HDRS); χ21 = 8.16, P < .003 (comparing
percentage of remission). Fluoxetine versus placebo: F1,98 = 6.88, P < .02 (comparing HDRS); χ21 = 3.50, P < .1 (comparing percentage of remission). Stewart JA et
al., J Clin Psychiatry 2012 ;73(4):518-525より改変
Abbreviations: HDRS = Hamilton Depression Rating Scale, NNT = number needed to treat, NS = not significant.
表 2 実薬群とプラセボ群とのベースラインスコアを共変量としてエンドポイントのスコアを比較するメガアナリシス
Table 2 Mega-Analysis of Response: Active Medications (combined) versus Placebo According to Various Definitions of Response
Rating Scale Scorea
HDRS-17
Placebo
Antidepressant
Statistic
Effect Size
0.52
Pretreatment
13.74 ± 3.6
13.5 ± 3.6
F1,629 = 56.32, P < .001
Posttreatment
11.2 ± 5.6
7.7 ± 5.6
HDRS-21
Pretreatment
14.6 ± 3.6
14.3 ± 3.6
F1,608 = 38.86, P < .001
0.46
Posttreatment
11.8 ± 5.7
8.7 ± 6.0
SCL-90 Summary
Pretreatment
20.4 ± 5.5
20.1 ± 5.4
F1,440 = 46.51, P < .001
0.57
Posttreatment
18.8 ± 6.0
15.9 ± 5.5
SCL-90 Depression subscale Pretreatment
3.2 ± 0.8
3.1 ± 0.8
F1,411 = 60.52, P < .001
0.66
Posttreatment
2.9 ± 1.0
2.2 ± 0.9
BDI
Pretreatment
23.0 ± 7.8
22.3 ± 8.1
F1,94 = 10.11, P < .002
0.63
Posttreatment
17.8 ± 9.1
12.7 ± 10.5
a
Values are shown as mean ± SD.
Abbreviations: BDI = Beck Depression Inventory, HDRS = Hamilton Depression Rating Scale, SCL-90 = 90-item Symptom Checklist.
Highlights from the Journal of Clinical Psychiatry Vol. 1 No. 3
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