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日本標準商品分類番号 872477 市販直後調査 販売開始後6ヵ月間 （実物大） 発 売準 備 中 2.94cm 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 乳癌又は生殖器癌の既往歴又はその疑いのある患者［腫瘍の悪化又は顕性化を促すおそれがある．］ 3. 診断の確定していない異常性器出血のある患者 ［病因を見のがすおそれがある． ］ 4. 動脈又は静脈の血栓塞栓症， 重度の血栓性静脈炎又はその既往歴のある患者 ［血液凝固能が亢進され， これらの症状が悪化又は再発することがある．］ 5. 稽留流産又は子宮外妊娠の患者 ［妊娠維持作用により死亡胎児の排出が困難になるおそれがある． ］ 6. 重度の肝機能障害のある患者 ［代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため，症状が増悪するおそれがある．］ 7. ポルフィリン症の患者 ［症状が悪化するおそれがある．］ 2016年3月作成 1 腟用坐剤による1日2回のルテアルサポート ルテウム®腟用坐剤400㎎の特性 1.「 生殖補助医療における黄体補充」を効能・効果とした、プロゲステロン 400 ㎎を含有する 黄体ホルモン製剤です。 2. ハードファットのみを基剤とした紡錘形の腟用坐剤です。 3. プロゲステロンとして 1 回 400 ㎎を 1 日 2 回投与します。 4. 臨床薬理試験において、1 日 2 回、10 日間投与時の子宮内膜の分泌期への移行率は 94.0 ％で した（海外データ）。 【7 頁】 5. 国内第Ⅲ相臨床試験における新鮮胚移植又はホルモン補充周期による凍結融解胚移植時の 臨床的妊娠率※ 1 は 35.1 ％、海外第Ⅲ相臨床試験における新鮮胚移植時の臨床的妊娠率※ 2 は 38.3 ％でした。 【4 ～ 5 頁】 ※1 投与3～4週時の経腟超音波検査で胎嚢が確認された患者の割合 ※2 投与38日後の経腟超音波検査で胎児心拍が確認された患者の割合 6. 国内第Ⅲ相臨床試験において、81 例中 16 例（19.8 ％）に副作用が認められました。副作用は、 不正子宮出血 9 例（11.1 ％） 、外陰腟そう痒症 6 例（7.4 ％）、絨毛膜下血腫、切迫流産、下腹部 痛各 2 例（2.5 ％）、腹痛、外陰部腟カンジダ症各 1 例（1.2 ％）でした（承認時） 。 海外第Ⅲ相臨床試験において、385 例中 58 例（15.1 ％）に副作用が認められました。発現し た主な副作用は、傾眠 18 例（4.7 ％）、腹部膨満、疲労各 7 例（1.8 ％）、腹痛、乳房不快感各 6 例（1.6 ％）、乳房圧痛 5 例（1.3 ％）、便秘、ほてり各 4 例（1.0 ％）等でした（承認時） 。 【4 ～ 5、7 頁】 なお、重大な副作用として、本剤成分の投与で血栓症（頻度不明）が報告されています。 紡錘形の腟用坐剤 （実物大） 本剤はプロゲステロン 400 ㎎を含有する紡錘形の腟用坐剤で、 「薬剤を取り出す、腟口にあてる、押し込む」の 2.94cm 3 ステップで腟内に挿入します。 ルテウム ®腟用坐剤400㎎の挿入方法 Step1 Step2 Step3 お薬（腟用坐剤）を 取り出します お薬を腟の入口にあて、 少し挿入します お薬を押し込みます 先の細い部分 先の細い部分 腟の入口 ※指 は根元（第3関節）まで入れて、できる だけ腟の奥に押し込んでください。 2 プロゲステロンの着床・妊娠に及ぼす薬理作用1〜19） プロゲステロンは排卵後、エストロゲンとともに子宮内膜に作用して分泌相変化を誘導し 1）、排卵から 5 ～ 9 日後に胚が着床しやすい状態へ子宮内膜を変化させる〔インプランテーションウィンドウ（IW）の開放〕2）。こ のときの子宮内膜上皮は細胞質突起（ピノポード）を表出した特殊構造を呈し、インテグリンなどの接着因子 を発現して着床成立に導く 2）。そして、胚が子宮内膜上皮に接着すると脱落膜化が急速に進行し、脱落膜は胎 盤の構成組織として機能する。このように、プロゲステロンは子宮内膜の分化、着床及び脱落膜化 3）の過程に おいて重要な役割を果たしている。 また、プロゲステロンは T リンパ球のプロゲステロン受容体を介してプロゲステロン誘導性遮断因子（PIBF） を産生させるなどして、リンパ球を調整し、免疫を抑制する 2）。更に、プロゲステロンは子宮平滑筋にも作用し、 子宮収縮を抑制し、妊娠維持に働いている 4 〜 6）。 ①子宮内膜上皮細胞の変化2,7〜12） ②子宮内膜間質細胞の変化2,3,13,14） ・子宮内膜の脱落膜化を促進させる ・イ ンテグリンなどの胚を接着させる蛋白を 上皮細胞に発現させる ・ 「ピノポード」 と呼ばれる形態学的な変化を もたらす ③免疫抑制作用2,15〜19） ④子宮平滑筋収縮抑制作用4〜6,14） ・子 宮内の免疫機能を抑制することにより妊娠 環境を整える ・子宮の収縮を抑制して、妊娠維持に働く 〈参考〉正常月経周期におけるプロゲステロンの分泌動態と子宮内膜の変化（イメージ） IWの開放 【排卵から5～9日後】 排卵 正常月経周期における プロゲステロンの分泌動態 子宮内膜 の変化 1 月経周期 2 3 月経期 4 5 6 7 8 9 10 増殖期 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 分泌期 23 24 25 26 27 28 1 2 3 月経期 1）DeManno, D. et al.: Steroids, 68 : 1019, 2003. 2）森 崇英 他編 : 図説ARTマニュアル 改訂第2版 第5章 着床, p.147（永井書店, 2006）. 3）Lydon, J.P. et al.: Genes Dev., 9 : 2266, 1995. 4）落合 東朔 : 日本産科婦人科学会雑誌, 22 : 1, 1970. 5）木島 威也 : 日本産科婦人科学会雑誌, 18 : 639, 1966. 6）Yin, Z. et al.: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 303 : E55, 2012. 7）Lessey, B.A. et al.: Mol. Reprod. Dev., 62 : 446, 2002. 8）Lessey, B.A.: Steroids, 68 : 809, 2003. 9）Lessey, B.A. et al.: Fertil. Steril., 62 : 497, 1994. 10）Kaneko, Y. et al.: Reprod. Fertil. Dev., 23 : 481, 2011. 11）Peyghambari, F. et al.: Iran Biomed. J., 14 : 109, 2010. 12）Bentin-Ley, U. et al.: Hum. Reprod., 14 : 515, 1999. 13）Kariya, M. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 73 : 1170, 1991. 14）Patel, B. et al.: Hum. Reprod. Update, 21 : 155, 2015. 15）Szekeres-Bartho, J. et al.: Semin. Immunol., 13 : 229, 2001. 16）Szekeres-Bartho, J. et al.: Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol., 9 : 15, 1985. 17）Ehring, G.R. et al.: J. Exp. Med., 188 : 1593, 1998. 18）Szekeres-Bartho, J. et al.: Cell Immunol., 122 : 281, 1989. 19）Szekeres-Bartho, J. et al.: Am. J. Reprod. Immunol., 23 : 42, 1990. 3 「禁忌を含む使用上の注意」等については、D.I. ページをご参照ください。 臨床成績：国内第Ⅲ相臨床試験 有効性：国内で行われた第Ⅲ相臨床試験（新鮮胚又は凍結融解胚移植後の黄体補充）において本剤 400 ㎎を 1 日 2 回投与するこ とにより、35.1 ％（26/74 例）の臨床的妊娠率が得られた。本試験では、対照群を設定していないが、臨床的妊娠率の片 側 97.5% 信頼区間の下限値（24.4 ％）が、事前に設定した評価の基準※（許容限界値：18 ％）を上回っていたことから、 本剤の有効性は示されたと判断された。 また、副次的評価項目である生化学的妊娠率は 41.9 ％（31/74 例） 、妊娠継続率は投与 4 ～ 5 週時で 27.4 ％（20/73 例）、 投与 10 週時で 26.4 ％（19/72 例）であった。 ※ 日本産科婦人科学会が2010年に集計した生殖補助医療治療成績を参考に設定した。 （％） 60 ■主要評価項目 ■副次的評価項目 ※1 両側95％信頼区間 ※2 片側97.5％信頼区間の下限値 50 40 妊娠率 41.9％ ※1 ［30.5～53.9％］ 30 35.1％ ※2 ［24.4％］ 27.4％ ※1 ［17.6～39.1％］ 20 26.4％ ※1 ［16.7～38.1％］ 10 0 生化学的妊娠率 （n=74） ［投与2～3週時］ 臨床的妊娠率 （n=74） ［投与3～4週時］ 妊娠継続率 （n=73） ［投与4～5週時］ 妊娠継続率 （n=72） ［投与10週時］ 安全性：81 例中 16 例（19.8 ％）に副作用が認められた。副作用は、不正子宮出血 9 例（11.1 ％）、外陰腟そう痒症 6 例（7.4 ％） 、 絨毛膜下血腫、切迫流産、下腹部痛各 2 例（2.5 ％） 、腹痛、外陰部腟カンジダ症各 1 例（1.2 ％）であった。 発生した副作用のうち、切迫流産を発症した 2 例は「重篤」と判定され、うち 1 例は投与中止に至った。また、重篤とは 判定されないものの外陰部腟カンジダ症を発症した 1 例は投与中止に至った。 【目 的】体外受精（IVF）後に新鮮胚移植又はホルモン補充周期による凍結融解胚移植を受ける日本人女性を対象として本剤400㎎による黄 体補充の有効性及び安全性を検討する。 【対 象】IVF後（顕微授精を含む）に新鮮胚移植又はホルモン補充周期による凍結融解胚移植を受ける女性81例 （有効性解析対象74例、安全性解析対象81例） 【試 験 デ ザ イ ン】多施設共同非対照非盲検試験 【投 与 方 法】本剤400㎎を1回1個、1日2回、10週間経腟投与した。 ・新鮮胚移植例では採卵後3日以内に、 凍結融解胚移植例では子宮内膜厚が8mm以上に達したことを確認した日に投与を開始した。 ・移植する胚の胚齢はDay2～Day6とし、移植胚の個数は原則として単一とした。ただし、35歳以上の女性又は2回以上続けて妊娠 不成立であった女性などについては、2胚移植を許容することとした。 【主 要 評 価 項 目】臨 床 的 妊 娠 率：投与3～4週時の経腟超音波検査で胎嚢が確認された患者の割合 【副次的評価項目】生化学的妊娠率：投与2～3週時の妊娠検査陽性（血清中hCG-β値が25IU/L以上）患者の割合 妊 娠 継 続 率：投与4～5週時及び投与10週時の経腟超音波検査で胎児心拍が確認された患者の割合 【解 析 計 画】主 要 評 価 項 目：臨床的妊娠率及び片側97.5％信頼区間の下限値を算出し（Exact法）、片側97.5％信頼区間の下限値が本臨床試験 の許容限界値（18％）※を上回ることを確認する。 副次的評価項目：生化学的妊娠率：生化学的妊娠率及び両側95％信頼区間を算出する。 妊 娠 継 続 率：投与4〜5週時及び投与10週時の妊娠継続率及び両側95％信頼区間を算出する。 ※ 許容限界値：2010年の日本産科婦人科学会の生殖補助医療治療成績の臨床的妊娠率（28.4%）を本剤の臨床妊娠率と想定し、その妊娠率から約 10%を差し引いた18%を許容限界値として設定した。 社内資料（ルテウム腟用坐剤 国内第Ⅲ相臨床試験） ［承認時評価資料］ 【用法・用量】 プロゲステロンとして1回400㎎を1日2回、採卵日（又はホルモン補充周期下での凍結胚移植ではエストロゲン投与により子宮内膜が十分な厚さに なった時点） から最長10週間（又は妊娠12週まで）腟内に投与する。 4 臨床成績：海外第Ⅲ相臨床試験（海外データ） 有効性： 海外で行われた第Ⅲ相臨床試験（新鮮胚移植後の黄体補充）において、本剤 400 ㎎を 1 日 2 回投与することにより、 38.3 ％（141/368 例）の臨床的妊娠率が得られた。プロゲステロン腟用ゲル剤 90 ㎎注）との比較では、本剤 400 ㎎とプ ロゲステロン腟用ゲル剤 90 ㎎の臨床的妊娠率の差の片側 97.5% 信頼区間の下限値は -8.6% であり、最初に設定した 非劣性マージン（-9%）を上回っていたことから、本剤 400 ㎎のプロゲステロン腟用ゲル剤 90 ㎎群に対する非劣性が示 された。 注）プロゲステロン腟用ゲル剤は国内未承認（2016年3月現在）のため、有効性と安全性のデータ及び主な副次的評価項目の片側97.5%信頼区間の下限値は除外した。 （％） 60 ■主要評価項目 ■副次的評価項目 50 40 46.3% 妊娠率 38.3% 30 34.5% 20 10 0 生化学的妊娠率 （n=369） ［投与18日後］ 臨床的妊娠率 （n=368） ［投与38日後］ 妊娠継続率 （n=365） ［投与70日後］ 安全性：385例中58例 （15.1％） に副作用が認められた。 発現した主な副作用は、 傾眠18例 （4.7％） 、 腹部膨満、 疲労各7例 （1.8％） 、 腹痛、乳房不快感各 6 例（1.6 ％）、乳房圧痛 5 例（1.3 ％）、便秘、ほてり各 4 例（1.0 ％）等であった。 発生した副作用のうち、「重篤」と判定されたものはなかった。また、重篤とは判定されないものの投与中止に至った副 作用として、頻尿、直腸新生物、頭痛、そう痒症が各１例ずつ認められた。 【目 的】本剤400㎎の1日2回腟内投与による38日間の黄体補充後の妊娠率（経腟超音波検査で確認した胎児心拍）をプロゲステロン腟用ゲ ル剤90㎎1日1回投与と比較して非劣性を検証する。 【対 象】GnRHアゴニスト※法又はGnRHアンタゴニスト法による調節卵巣刺激による体外受精/卵細胞質内精子注入法（IVF/ICSI）後に新鮮 胚移植を受ける閉経前外国人女性769例 （本剤投与例：有効性解析対象369例、安全性解析対象385例） ※ 生殖補助医療に関する適応症なし 【試 験 デ ザ イ ン】多施設共同多国間非盲検ランダム化並行群間非劣性試験 【投 与 方 法】本剤400㎎を1回1個、1日2回、もしくはプロゲステロン腟用ゲル剤90㎎を1日1回、採卵日から10週間経腟投与した。投与2～3日後 に胚移植を実施し、移植胚数は、35歳以下は最大2個、36歳以上は最大3個までとした※※。 ※※ 日本産科婦人科学会では我が国での移植胚数を２個までとしている。 【主 要 評 価 項 目】臨 床 的 妊 娠 率：投与38日後の経腟超音波検査で胎児心拍が確認された患者の割合 【主な副次的評価項目】生化学的妊娠率：投与18日後の妊娠検査陽性（血清中hCG-β値が25IU/L以上）患者の割合 妊 娠 継 続 率：投与70日後の経腟超音波検査で胎児心拍が確認された患者の割合 【解 析 計 画】主 要 評 価 項 目：本剤400㎎とプロゲステロン腟用ゲル剤90㎎の臨床的妊娠率（投与38日後）の差の片側97.5%信頼区間の下限値 を算出し（Wald法）、その値が非劣性マージン（-9％）を上回った場合、非劣性であると判断する。 主な副次的評価項目：生化学的妊娠率（投与18日後） ：本剤400㎎とプロゲステロン腟用ゲル剤90㎎の生化学的妊娠率の差の片側 97.5%信頼区間の下限値を算出する（Wald法）。 妊 娠 継 続 率（ 投 与 7 0 日 後 ） ：本剤400㎎とプロゲステロン腟用ゲル剤90㎎の胎児心拍確認率の差の片側 97.5%信頼区間の下限値を算出する（Wald法）。 社内資料（ルテウム腟用坐剤 海外第Ⅲ相臨床試験） ［承認時評価資料］ 5 薬物動態：国内第Ⅰ相臨床試験 単回投与 本剤 400 ㎎の単回投与により、血漿中プロゲステロン濃度（変化量）※の最高濃度（Cmax）の平均値は 10.7ng/mL に到達し、消失半 減期（t1/2）は 11.2 時間であった。 ※変化量：各採血ポイントの血漿中プロゲステロン濃度から投与前の生体内血漿中プロゲステロン濃度を差し引いた値 単回投与時の血漿中プロゲステロンの薬物動態パラメータ 投与量（例数） AUC0-72 （ng･hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） t1/2 （hr） 400㎎（n=6） 267.4 ± 152.4 10.7 ± 3.2 9.8 ± 7.8 11.2 ± 4.0 平均値±標準偏差 血漿中プロゲステロン濃度 （ng/mL） 16 単回投与時の血漿中プロゲステロン濃度推移｠ 400㎎ （n=6） 平均値±標準偏差 14 12 10 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 時間 60 72（hr） 対象・投与方法：閉経前の日本人健康成人女性に本剤 400 ㎎を単回経腟投与した。 社内資料（ルテウム腟用坐剤 国内第Ⅰ相臨床試験 単回投与） ［承認時評価資料］ 薬物動態：国内第Ⅰ相臨床試験 反復投与 本剤 400 ㎎の反復投与（1 回 400 ㎎を 1 日 2 回、5 日間）により、血漿中プロゲステロン濃度（変化量）※の平均値は、day2 以降、 10ng/mL を超えて推移した。 ※変化量：各採血ポイントの血漿中プロゲステロン濃度から投与前の生体内血漿中プロゲステロン濃度を差し引いた値 反復投与時の血漿中プロゲステロンの薬物動態パラメータ 1日投与量 400㎎×2回 時期（例数） AUC0-τ （ng･hr/mL） Cmax （ng/mL） 1日目（n=8） 92.1 ± 23.8 11.1 ± 3.6 5日目（n=8） 146.8 ± 43.9 15.6 ± 4.4 平均値±標準偏差 血漿中プロゲステロン濃度 （ng/mL） 20 各投与日における最低血漿中濃度 15 10 5 0 day1 400㎎1日2回 （n=8） 平均値±標準偏差 day2 day3 day4 day5 対象・投与方法：閉経前の日本人健康成人女性に本剤 400 ㎎を 1 日 2 回、5 日間経腟投与した。 社内資料（ルテウム腟用坐剤 国内第Ⅰ相臨床試験 反復投与） ［承認時評価資料］ 6 臨床薬理試験：海外第Ⅰ相 薬物動態/薬力学比較試験（海外データ） 薬理作用：本剤 400 ㎎の 1 日 2 回、10 日間の経腟投与により、94.0 ％の女性の子宮内膜が分泌期に移行し、腟点状出血又は腟 出血の頻度は 22.6 ％であった。 子宮内膜の分泌期移行率（海外データ） （％） 100 94.0 91.8 50 100 90.0 77.6 75 75.0 73.1 出血発生率 分泌期移行率 75 腟点状出血又は腟出血の発生率（海外データ） （％） ■分泌期 （初期又は後期） ■分泌期後期 63.5 63.5 50 57.4 53.6 43.1 25 41.7 25 22.6 0 0 100㎎ 1日2回 （n=52） 対 方 安 全 200㎎ 1日2回 （n=49） 400㎎ 1日2回 （n=50） 400㎎ 1日1回 （n=52） 0 0 プラセボ （n=22） プラセボ 400㎎ 100㎎ 200㎎ 400㎎ （n=24） 1日2回 1日2回 1日2回 1日1回 （n=56） （n=51） （n=53） （n=54） 象：子宮及び腟に異常のない生殖可能年齢の外国人健康女性125例（第1部61例、第2部64例、 プラセボ投与24例） 法：経口避妊薬服用後の月経開始日より14日間、吉草酸エストラジオール（E2V）2㎎※を１日２回経口投与し、月経15日目～24日目まで、 E2Vに加えてプロゲステロン又はプラセボを下記の通り投与して、子宮内膜の分泌期への移行を評価した。 （第1部： プロゲステロン200㎎もしくは400㎎を含有する腟用坐剤を1日2回又はプロゲステロン腟用ゲル剤90㎎注）を10日間経腟投与 3way クロスオーバー試験） 、プロゲステロン腟用坐剤400㎎を1日1回もしくはプロゲステロン腟用坐剤100㎎を1日2回10日間経腟 投与 （第2部：2way クロスオーバー試験） 、 及び第2部の2期目の終了後に3期目としてプラセボを1日2回10日間経腟投与した。 ※ 国内未承認 性：副作用は、 100㎎1日2回群で35例 （60.3％） 、 200㎎1日2回群で28例 （51.9％） 、 400㎎1日2回群で26例 （49.1％） 、 400㎎1日1回群で24 例 （42.1％） 、 プラセボ群で2例 （8.3％） に認められた。主な副作用は、 100㎎1日2回群、 200㎎1日2回群、 400㎎1日2回群、 400㎎1日1回 群の順に、 頭痛 〔17例 （29.3％） 、 13例 （24.1％） 、 7例 （13.2％） 、 11例 （19.3％） 〕 、 月経困難症 〔6例 （10.3％） 、 4例 （7.4％） 、 4例 （7.5％） 、 2例 （3.5％） 〕 、 疲労 〔2例 （3.4％） 、 発現なし、 4例 （7.5％） 、 1例 （1.8％） 〕 などであった。 発生した副作用のうち、 「重篤」 と判定された副作用は各群みられなかった。 また、 重篤とは判定されないものの投与中止に至った副作 用として、 400㎎1日1回投与群に心拍数不整が1例認められた。 注）プロゲステロン腟用ゲル剤は国内未承認（2016年3月現在）のため、有効性及び安全性のデータは除外した。 社内資料（ルテウム腟用坐剤 海外第Ⅰ相 薬物動態/薬力学比較試験） ［承認時評価資料］ 【用法・用量】 プロゲステロンとして1回400㎎を1日2回、採卵日（又はホルモン補充周期下での凍結胚移植ではエストロゲン投与により子宮内膜が十分な厚さに なった時点） から最長10週間（又は妊娠12週まで）腟内に投与する。 副作用：国内第Ⅲ相臨床試験 対象症例 81例 副作用発現症例数 16例 副作用発現症例率 19.8% 大分類 生殖系及び乳房障害 妊娠、産褥及び周産期の状態 胃腸障害 感染症及び寄生虫症 副作用一覧 例数 不正子宮出血 9例（11.1％） 外陰腟そう痒症 6例（7.4％） 絨毛膜下血腫 2例（2.5％） 切迫流産 2例（2.5％） 下腹部痛 2例（2.5％） 腹痛 1例（1.2％） 外陰部腟カンジダ症 1例（1.2％） 発生した副作用のうち、切迫流産を発症した 2 例は「重篤」と判定され、うち 1 例は投与中止に至った。また、重篤とは判定され ないものの外陰部腟カンジダ症を発症した 1 例は投与中止に至った。 MedDRA/J（version17.0） 〔ルテウム腟用坐剤承認時集計，2015〕 7 22800AMX00370000 LTM002（LC-4A） 2016 年 3 月作成