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顎骨壊死の発現を防止するために - 医療関係者のための医薬品情報 第
適正使用のお願い ∼顎骨壊死の発現を防止するために∼ 監修 米田 俊之 先生 大阪大学大学院歯学研究科 口腔分子免疫制御学講座 生化学教室 特任教授 浦出 雅裕 先生 兵庫医科大学 歯科口腔外科学 特別招聘教授 ランマーク皮下注120mg、プラリア皮下注60mgシリンジ（いずれも一般名：デノスマブ）に より、ビスフォスフォネート系製剤においても発現が確認されている顎骨壊死があらわれること があります。先生方におかれましては、ランマーク又はプラリア投与中の患者に歯科治療が必要 になった際には、下記を参考にご対応くださいますよう、お願い申し上げます。 ランマーク ＊ プラリア を投与中の患者 で歯科治療が必要な場合 ＊ランマーク又はプラリア投与の有無を患者にご確認ください 原則として、非侵襲的な歯科治療の 実施を検討してください 【以下の問題が生じている場合】 う蝕歯や動揺の強い歯牙による激しい痛み 摂食困難 など 侵襲的な歯科治療の実施について、 歯科医・口腔外科医と処方医及び患者 と相談してください 口腔内診査・口腔内清掃 非侵襲的な歯科治療の実施 侵襲的な歯科治療の実施 ※治 療 継 続 の リスクとベネフィットに つ い て は 歯科医・口腔外科医と処方医が考慮し判断する 患者に対しては、 口腔内に異常を感じた場合、すみやかに受診するようにご説明ください 口腔内を清潔に保つようにご指導ください 定期的に歯科検査を受けるようにご指導ください ランマーク及びプラリアにおける 顎骨壊死について デノスマブの作用 ランマーク及びプラリアの有効成分であるデノスマブは、ビス フォスフォネート系製剤とは異なる作用機序で骨吸収抑制作用 をもたらします。 デノスマブは、破骨細胞の形成、機能、生存に必須のメディエー ターであるRANKL＊を特異的に阻害し、破骨細胞による骨吸 収を抑制する抗体製剤です。 ＊RANKL：receptor activator for nuclear factor-κB ligand 顎骨壊死の発現状況 顎骨壊死発現の病態生理は明らかではありませんが、機序に関する仮説のひと つとして、骨代謝の抑制が考えられています。ランマーク及びプラリアは、破骨 細胞の形成、機能、生存を阻害することによって骨代謝を抑制するため、顎骨壊 死の発現リスクを上昇させる可能性があります。 これまで報告されている顎骨壊死の多くは、抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯 科治療や局所感染に関連して発現しています。リスク因子としては、悪性腫瘍、 化学療法、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科治療の既 往等が知られています。 ランマークの第Ⅲ相臨床試験における 顎骨壊死の発現状況 ランマークの第Ⅲ相臨床試験［骨転移を有する進行乳癌患者対象試験（日本が 参加した国際共同試験）、骨転移を有するホルモン不応性（去勢抵抗性）前立腺 癌患者対象試験（外国臨床試験）及び多発性骨髄腫又は骨転移を有する進行 固形癌（乳癌及び前立腺癌を除く）患者対象試験（外国臨床試験）］において、 外部の独立判定委員会による標準的な基準に基づく盲検下での評価で顎骨 壊死と判定された事象の発現率は1.8%（52/2,841例）でした。 （承認時） 第Ⅲ相臨床試験 顎骨壊死と判定された事象の発現率 進行乳癌患者 対象試験 発現率 （顎骨壊死と判定された事象/総症例） 2.0％ （20/1,020例） ホルモン不応性 前立腺癌患者 対象試験 2.3％ （22/943例） 多発性骨髄腫又は 進行固形癌患者 対象試験 1.1％ （10/878例） 3試験合計 1.8％ （52/2,841例） 第Ⅲ相臨床試験のうちの日本人患者 顎骨壊死と判定された事象の発現率 進行乳癌患者 対象試験 発現率 （顎骨壊死と判定された事象/総症例） 1.4％ （1/69例） 承認時評価資料（臨床的安全性の概要） プラリアの国内第Ⅲ相臨床試験における 顎骨壊死の発現状況 プラリアの骨粗鬆症患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験において、歯科・ 口腔外科領域の医学専門家による中央判定で顎骨壊死と判定された事象の 発現率は0.1%（1/881例）でした。 （承認時） 国内第Ⅲ相臨床試験 顎骨壊死と判定された事象の発現率 試験合計 発現率 （顎骨壊死と判定された事象/総症例） 0.1％ （1/881例） また、国内第Ⅱ相臨床試験では、医学専門家による中央判定は行われていま せんが、顎骨壊死の疑いのある事象は認められませんでした。 承認時評価資料（国内第Ⅲ相臨床試験副作用発現状況） 参 考 歯科・口腔外科受診時に患者が提示するカード （完成図） ランマーク又はプラリアによる治療を受けている患者が、歯科又は口腔外科 を受診する際には、以下のカードを提示するように処方医が指導しています。 いずれも表面に歯科・口腔外科の先生方へのお願い事項を記載しています。 ランマーク又はプラリアで治療を受ける患者向けカード（原寸大） ランマークまたはプラリアで治療を受ける患者さんへ 連絡先（病院名） ご注意いただきたいこと 年 月 日 から（ 年 月 日まで ） 治療開始前 ● 担当医にご相談いただき、 できる限り、抜歯等の歯科 治療はランマークまたはプラリアの治療開始前に 済ませてください。 投与期間 ランマーク ランマークまたはプラリアで治療中 ● 毎日、 歯のブラッシングなどを行い、お口の中を清潔に 保ってください。 ● 定期的な歯科検診を受けてください。 プラリア ＊投与中のお薬を選んでください。 歯科・口腔外科を受診する場合は、 このカードをご提示ください。 歯科を受診する際、本カードを提示し、ランマークまたは プラリアで治療中であることを歯科医にお伝えください。 ● 抜 歯 などの 治 療はできる限り、 さけるようにして ください。 歯科・口腔外科の先生へ ● 「ランマーク※」または「プラリア※」で 治療中または治療を受けた患者さんです。 ※ デノスマブ：骨吸収のメディエーター RANKL阻害作用を有する薬剤 ランマークまたはプラリアで治療中または治療後、 以下の症状があらわれた場合は、 担当医、歯科医にご相談ください。 「顎骨壊死・顎骨骨髄炎 」があらわれることがあるので、 抜歯等の侵襲的歯科処置はできる限りさけてください。 処方の変更や中止の要否をランマークまたはプラリア で治療を行っている担当医にご相談ください。 口腔内の異常を感じた場合、すみやかに受診するよう ご説明ください。 口腔内を清潔に保つようご指導ください。 あごの痛み 歯ぐきの痛み、はれ 歯のぐらつき （表） など （裏） 顎骨壊死の臨床的特徴について ※ここでは、ビスフォスフォネート関連顎骨壊死（Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw；BRONJ）を記載しています。 顎 骨 壊 死 の 正 確 な 発 生 頻 度 は不 明 で す が、注 射 用ビスフォスフォネ ート（BP）製 剤 投 与 患 者における BRONJ発生は、経口BP製剤投与患者におけるBRONJ発生にくらべてその頻度が高いことが欧米の調 査 報 告により知られて います。わ が 国 に お い て は、欧 米 に 比 較して、経 口BP製 剤 投 与 患 者 に お ける BRONJ発生報告の比率が高いようです。 BRONJの臨床症状を表に示します。これらの症状の中で、下口唇を含むオトガイ部の知覚異常（Vincent 症状）は、骨露出よりも前に見られるBRONJの予兆症状であるとされています。 表 BRONJの臨床症状 図1 図2 骨露出/骨壊死 疼痛 腫脹 オトガイ部の知覚異常（Vincent症状） 排膿 潰瘍 口腔内瘻孔や皮膚瘻孔 歯の動揺 深い歯周ポケット X線写真：無変化∼骨溶解像や骨硬化像 62歳、BRONJ患 者：口 腔 内 に 骨 露 出 を 認 め（図1）、X線 写 真 では骨溶解像と遊離腐骨を認める（図2）。 Urade M, et al.: J Oral Maxillofac Surg. 69（11）, e364-e371, 2011 Yoneda T, et al.：J Bone Miner Metab. 28（4）, 365-383, 2010 一部改変 RMK1L00806-0PI 2014年1月印刷 のDrug Information 販売名 一般名 和 名 プラリア®皮下注60mgシリンジ 洋 名 PRALIA® SUBCUTANEOUS INJECTION 60mg SYRINGE 和 名 洋 名 日本標準商品分類番号 873999 製造販売元 第一三共株式会社 規制区分 生物由来製品、劇薬、処方せん医薬品※ ※注意−医師等の処方せんにより使用すること 承認番号 22500AMX00870 ＊薬価収載 2013年5月 デノスマブ（遺伝子組換え） 貯 法 遮光、凍結を避け2∼8℃で保存 ＊販売開始 2013年6月 Denosumab（Genetical Recombination） 使用期限 包装に表示の使用期限内に使用すること。 国際誕生 2010年5月 禁忌 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2．低カルシウム血症の患者（「重要な基本的注意」の項参照） 3．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照） 組成・性状 1．組成 1シリンジ中に次の成分を含有 販売名 プラリア 皮下注60mg シリンジ 2．製剤の性状 有効成分 注） デノスマブ（遺伝子組換え） 60mg/1mL 添加物 D-ソルビトール 47mg、 ポリソルベート20 0.1mg、 氷酢酸、pH調節剤 販売名 pH 浸透圧比 （生理食塩液対比） プラリア 皮下注60mg シリンジ 5.0∼5.5 1.0∼1.2 外 観 無色∼淡黄色の澄明又は わずかに乳白光を呈する液注） 注） 本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣 （CHO） 細胞を用いて製造される。 注）蛋白質性の粒子を含むことがある。 効能・ 効果 骨粗鬆症 <効能・効果に関連する使用上の注意> 本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。 用法・ 用量 通常、成人にはデノスマブ （遺伝子組換え） として60mgを6ヵ月に1回、皮下投与する。 使 用 上 の 注 意 包装 1. 慎重投与 （次の患者には慎重に投与すること） 切な処置を速やかに行うこと。 （1） 低カルシウム血症を起こすおそれのある患者 ［低カルシウム血症が発現するおそれがある （「重要 2） 顎骨壊死・顎骨骨髄炎 （0.1％） ：顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあるので、観察を十 な基本的注意」の項参照） 。］ 分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 （2） 重度の腎機能障害のある患者 ［使用経験が少ない。低カルシウム血症を起こすおそれがある。］ ：アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行 3） アナフィラキシー （頻度不明注）） 2. 重要な基本的注意 い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （1） 本剤はランマークと同一成分 （デノスマブ） を含むため、本剤投与中の患者にはランマークの投与 ：大腿骨転子下及び近位 4） 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 （頻度不明注）） を避けること。 大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場 ＊＊ （2） 本剤投与開始前に血清補正カルシウム値を確認すること。低カルシウム血症のある患者は、本剤 合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと （「重要な基本的注意」の項参照） 。 投与前に低カルシウム血症を治療すること。 ：重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、 5） 重篤な皮膚感染症 （頻度不明注）） ＊＊ （3） 本剤投与により低カルシウム血症があらわれることがあるため、血清補正カルシウム値が高値でな 観察を十分に行い、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行 い限り、毎日カルシウム及びビタミンDの経口補充のもとに本剤を投与すること。ただし、腎機能障 うこと。 害患者や、既に活性型ビタミンDを使用している患者においては、適宜、活性型ビタミンDを使用 （2） その他の副作用 するとともに、 カルシウムについては投与の必要性を判断し、投与量を調整すること。 また、投与開 下記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、必要に応じ適切な処置を 始後早期及びその後も定期的に血清カルシウム値を測定し、血清補正カルシウム値の変動や、 行うこと。 痙攣、 しびれ、失見当識等の症状に注意すること。 0.5∼1%未満 頻度不明注） 0.5%未満 なお、本剤の国内第Ⅲ相臨床試験では、全ての患者に対して、治験期間中に毎日少なくとも 湿疹 皮 膚 600mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDが補充された （「重大な副作用」、 「 臨床成 高血圧 循環器 績」の項参照） 。 また、本剤の海外市販後の自発報告において、重篤な低カルシウム血症が認め 上腹部痛、口腔ヘルペス、口内炎 消化器 られている。 このうち、発現日が確認できた症例の約半数は、初回投与から7日以内の発現であっ 四肢痛、筋骨格痛 ＊＊ 筋骨格系 背部痛、関節痛 た。 γ-GTP上昇、ALT（GPT）上昇、 （4） 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏、加齢以外の要因が関与していることもあるので、治療に際 AST（GOT）上昇 肝 臓 肝機能異常 してはこのような要因を考慮する必要がある。 尿蛋白陽性 腎 臓 （5） 顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する 白内障 薬物過敏症 その他 侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。 リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療 注） 海外において認められている副作用のため頻度不明。 法、 コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本 剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受 4. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。 また、妊娠可能な婦人に対しては、 け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科 適切な避妊を行うよう指導すること。 ［動物実験では、サルに妊娠20日から分娩時まで本剤 処置が必要になった場合には、本剤の休薬等を考慮すること。 また、口腔内を清潔に保つこと、定 （50mg/kg/4週） を皮下投与した結果、死産の増加、出生児の分娩後死亡の増加、骨・歯の異 期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科 常、末梢リンパ節の欠損が認められた。］ 処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・ （2） 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。 ［本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、 口腔外科を受診するように指導すること （「重大な副作用」の項参照） 。 ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。］ （6） 本剤又はビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性の大腿骨転子下 及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告がある。 これらの報告では、完全骨折 5. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない （使用経験がない） 。 が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もある ラット ［本剤を投与した若齢サルにおいて、骨端成長板の異常が認められた。RANKL注）を阻害すると、 ことから、本剤の投与開始後にこのような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な 新生児の骨成長及び歯の萌出が抑制されることが示されている。］ 処置を行うこと。 また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、 片側で非定型骨折が起きた 注） RANKL：receptor activator for nuclear factor-κB ligand 場合には、反対側の大腿骨の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検 査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、 そのような場合には適切な処置を 6. 過量投与 骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験では、本剤210mg （6ヵ月に1回投与） までの用量で投与されて 行うこと。 いる。本用量において認められた主な症状は、本剤の承認用量で認められたものと同様であった。 ＊＊ （7） 本剤のシリンジ注射針カバーは、天然ゴム （ラテックス） を含み、 アレルギ一反応を起こすことがある ので、投与に際し、問診を行うこと。 また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中 7. 適用上の注意 （1） 投与経路：皮下注射にのみ使用すること。 止し、適切な処置を行うこと。 （2） 投与部位：皮下注射は、上腕、大腿又は腹部に行うこと。 3. 副作用 （3） 前処置： 骨粗鬆症患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験において、総症例881例中159例 （18.0%） に副作 1） 患者への投与前に冷蔵保存 （2∼8° C） 下から室温に戻した後、使用すること。 用 （臨床検査値異常を含む） が認められた。主なものは、低カルシウム血症7例 （0.8%） 、背部痛7例 2） 薬液中に気泡がみられることがあるが無害であり、薬剤の損失を防ぐために注射前にシリンジ （0.8％） 、 γ-GTP上昇7例 （0.8%） 、高血圧7例 （0.8%） 、湿疹6例 （0.7%） 、関節痛5例 （0.6%） 等で から気泡を抜かないこと。 あった。 〔承認時〕 8. その他の注意 （1） 重大な副作用 （1） 承認時までの国内外臨床試験において、10,895例中41例 （0.4%） で本剤に対する結合抗体が 1） 低カルシウム血症 （0.8%） ：痙攣、 しびれ、失見当識等の臨床症状を伴う低カルシウム血症があ 認められたが、中和抗体の産生は認められなかった。 らわれることがあるので、観察を十分に行うこと。低カルシウム血症が認められた場合には、 カル （2） 男性患者に対する使用経験は少ない （「臨床成績」の項参照)。 シウム及びビタミンDの補充に加えて、緊急時には、 カルシウムの点滴投与を併用するなど、適 ＊＊ プラリア皮下注60mgシリンジ（1mL）1本 ●詳細は添付文書等をご覧ください。添付文書の改訂に十分ご留意ください。 製造販売元（資料請求先） ＊＊2013年11月改訂（第3版） ＊2013年6月改訂 提携 PRL1L00801-0PI 2014年1月印刷