F9 点変異と血友病B重症度との相関解析

Abstract: A. Batorova, et al.
加評価の結果，いくつかの交絡因子が見いだされた
（過去の実投与日数の少なさ，CI 施行中の高い定常
リスクについては，他の交絡・危険因子を除外でき
なかったため，評価できなかった。
状態凝固因子レベル，高リスクゲノタイプ）。今回
754
A. BATOROVA et al.
の大規模コホートにおいて，CI は重症血友病患者
においてインヒビター発生リスクを増加させない有
Table 1. Patient characteristics and number of CI treatments according to
the age category and severity of haemophilia.
効かつ安全な治療法と考えられた。このように，CI
がインヒビター発生リスクを増加させるという以前
の小規模症例シリーズの所見は本研究では裏づけら
れなかった。軽症血友病におけるインヒビター発生
Patient characteristics
Age category and severity
Adults severe
Adults moderate/mild
Children severe
Children moderate/mild
Number of
CI treatments
n = 1079
(% of total)
Number of
patients
n = 742
(% of total)
564
67
95
16
(76)
(9)
(13)
(2)
886
67
110
16
(82)
(6)
(10)
(1)
% of patients with
inhibitor after CI (%)
15%
10%
7.2%
CI characteristics
5%
0%
Table 2. Summary of the treatment regimens for intensive FVIII replacement by continuous infusion (CI).
2.7%
1.2%
0.95%
Total
(n = 742)
Adults
(n = 631)
0.45%
Children
(n = 111)
Severe
Moderate/mild
haemophilia haemophilia
(n = 659)
(n = 83)
Fig. 2. Incidence of inhibitor in haemophilia patients treated with continuous infusion according to the patient’s age category and haemophilia
severity.
FVIII level targeted (IU mL-1)
At the time of surgery (start of CI treatment)
Steady-state level at postoperative days 1–3
Steady-state level at postoperative days 4–7
Initial infusion rate (IU kg-1 h-1)
Pump reservoir exchange interval (h)
Duration of CI (days)
Duration of BI therapy following CI (days)
Median
Range
1.0
0.8
0.5
4.0
24
8
7
0.7–1.0
0.5–1.0
0.4–0.8
3.0–5.0
12–72
3–14
2–15
Abstract: N. Hamasaki-Katagiri, et al.
Abstract (Genetics )
F9 点変異と血友病 B 重症度との相関解析
Analysis of F9 point mutations and their correlation to severity of haemophilia B disease
N. Hamasaki-Katagiri, R. Salari, V. L. Simhadri, S. C. Tseng, E. Needlman, N. C. Edwards, Z. E. Sauna, V.
Grigoryan, A. A. Komar, T. M. Przytycka and C. Kimchi-Sarfaty
機能性第 IX 因子（FIX）
の欠乏によっ
血友病 B は，
を行った。解析には次の項目を含めた：局所におけ
て引き起こされる X 連鎖劣性遺伝性疾患であり，
る mRNA 自由エネルギー変化，コドン出現頻度，
ほぼ例外なく F9 遺伝子変異に起因する。今回我々
突然変異を起こしたアミノ酸の電荷とタイプ，蛋白
は，重症血友病 B を引き起こす遺伝子変異と，非
質の二次構造および機能ドメインから見た遺伝子変
重症血友病 B を引き起こす遺伝子変異の特徴の決定
異の位置，およびアミノ酸の進化的保存性スコア。
を試みた。F9
Haemophilia (2012), 18, 753–759
で報告されている点変異の統計解析
Haemophilia (2012), 18, 933–940
©Blackwell Publishing Ltd.
26
Wilcoxon signed rank test の結果，重症血友病 B を
引き起こす遺伝子変異と非重症血友病 B を引き起こ
Abstract: N. Hamasaki-Katagiri, et al.
す遺伝子変異は，短い mRNA フラグメントおよび
友病 B の重症度を明らかにするうえでコンピュー
進化的に保存されたアミノ酸の自由エネルギーに対
ターが使用可能であること，また，遺伝子組換え蛋
する影響が極めて有意に異なることが明らかになっ
白質の配列変化がどうようなアウトカムをもたらす
た。本研究の結果は，mRNA レベルおよびアミノ
かを予測するうえでも，こうしたツールが有用であ
酸の進化上の保存が，疾患の重症度と強く相関する
ることを示している。
ことを示している。本研究は，点変異に関連する血
936
Exon
Nucleotide
number
Haemophilia (2012), 18, 933--940
Haemophilia (201
Amino acid
substitution
DDG 25 nt
(kcal mol–1)
DRSCU
AUC>AAC
UGU>CGU
UGU>UAU
GUU>AUU
CGG>UGG
CGG>CUG
CGG>CAG
AAG>AAC
AAG>AAU
AGG>ACG
AGG>AGU
AAU>AUU
UCA>CCA
UUG>UCG
GAA>GCA
GAG>GGG
UUU>UGU
GGG>GCG
GAA>GUA
GAA>AAA
UUU>UCU
GAA>AAA
GAA>GUA
CGA>CAA
GAA>GAC
ACA>AGA
UAU>UGU
Codon
GAU>GGU
change
CAG>CCG
GGC>AGC
UGU>AGU
GGC>GAC
CCA>CGA
UGC>UUC
UGU>CGU
GGA>GAA
GGC>AGC
CAG>CAU
GGC>GAC
UCC>UGC
UGC>UCC
UGU>CGU
GAU>AAU
UGU>UGG
AAU>AAA
CGU>UGU
UAU>UGU
CGU>CAU
UGU>CGU
CGG>GGG
UGU>UUU
CGG>UGG
GAA>AAA
CGG>CAG
GGA>AGA
GUU>UUU
GGA>GAA
GUU>GAU
GGA>GUA
Codon
GUU>UUU
UGU>UAU
change
GUU>CUU
AUU>ACU
CAG>AAG
GGC>AGC
CAG>CAC
GGC>GAC
UGU>UAU
UGC>UUC
UGU>UCU
GGA>GAA
GGA>AGA
CAG>CAU
GGA>GAA
UCC>UGC
GCU>ACU
UGU>CGU
UGU>UGG
UGU>UGG
GCA>ACA
CGU>UGU
AAU>GAU
CGU>CAU
GAG>GUG
CGG>GGG
CGA>CAA
CGG>UGG
CGA>GGA
CGG>CAG
CAC>CGC
GUU>UUU
AAU>AGU
GUU>GAU
AUU>UUU
GUU>UUU
CUU>CGU
GUU>CUU
CUG>CAG
CAG>AAG
CCU>ACU
CAG>CAC
ACG>AAG
UGU>UAU
ACG>AUG
UGU>UCU
GGC>GAC
GGA>AGA
GGA>AGA
GGA>GAA
GGA>GAA
GCU>ACU
AAA>GAA
UGU>UGG
GGG>UGG
GCA>ACA
GCU>GAU
AAU>GAU
CGA>GGA
GAG>GUG
CGA>CAA
CGA>CAA
I17N
C28R
C28Y
V30I
R43W
R43L
R43Q
K45N
K45N
R46T
R46S
N48I
S49P
L52S
GLA53A
GLA54G
F55C
G58A
GLA66V
GLA67K
F71S
GLA73K
GLA73V
R75Q
GLA79D
T84R
Y91C acid
Amino
D93G
substitution
Q96P
G139D
C97S
G139S
P101R
C155F
C102R
G160E
G106D
Q167H
G106S
S169C
C108S
C178R
D110N
C178W
N113K
R191C
Y115C
R191H
C119R
R226G
C119F
R226Q
E124K
R226W
G125R
V227F
G125E
V227D
G125V
Amino acid
V228F
C134Y
substitution
V228L
I136T
Q241K
G139D
Q241H
G139S
C252Y
C155F
C252S
G160E
G253R
Q167H
G253E
S169C
A265T
C178R
C268W
C178W
A279T
R191C
N283D
R191H
E291V
R226G
R294Q
R226Q
R294G
R226W
H302R
V227F
N306S
V227D
I316F
V228F
L318R
V228L
L321Q
Q241K
P333T
Q241H
T342K
C252Y
T342M
C252S
G351D
G253R
G357R
G253E
G357E
A265T
K362E
C268W
G363W
A279T
A366D
N283D
R379G
E291V
R379Q
R294Q
CGA>GGA
CAC>CGC
AAU>AGU
AUU>UUU
CUU>CGU
CUG>CAG
CCU>ACU
ACG>AAG
ACG>AUG
GGC>GAC
GGA>AGA
GGA>GAA
R294G
H302R
N306S
I316F
L318R
L321Q
P333T
T342K
T342M
G351D
G357R
G357E
0.00
0.60
2.00
2.50
0.00
0.00
0.10
0.00
0.00
2.40
0.20
0.30
1.00
1.20
0.00
0.00
0.00
1.90
0.00
0.00
1.80
0.40
0.70
0.00
0.90
1.50
0.00
DDG
25 nt
0.60
(kcal
mol–1)
1.00
0.20
0.00
1.80
2.60
0.50
1.90
0.20
0.30
0.00
0.40
2.30
0.10
0.00
0.00
0.40
2.30
0.00
0.00
0.00
0.10
1.60
0.90
0.10
0.30
0.80
0.90
0.10
0.30
0.00
0.60
DDG
25 nt
0.30
0.00 –1
(kcal
mol )
0.80
0.20
0.20
0.20
0.30
1.80
0.00
0.50
0.00
0.20
0.10
0.00
1.00
2.30
0.30
0.00
2.00
0.40
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.60
0.00
0.10
2.50
0.80
0.00
0.10
2.50
0.00
0.00
0.30
0.30
0.80
0.80
0.20
0.00
0.30
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.10
0.20
1.00
1.00
0.30
0.00
2.00
3.50
0.00
0.00
0.00
0.20
0.00
0.30
0.00
0.35
0.43
0.03
0.36
0.21
1.16
0.26
0.07
0.19
0.81
0.37
0.14
0.20
0.45
0.07
0.16
0.02
0.57
0.38
0.02
0.20
0.02
0.38
0.12
0.23
0.15
0.03
0.28
DRSCU
1.02
0.09
0.01
0.28
0.45
0.02
0.43
0.15
0.09
0.63
0.28
0.22
0.22
0.43
0.01
0.09
0.07
0.43
0.03
0.36
0.43
0.21
0.02
0.21
0.02
0.26
0.29
0.20
0.15
0.20
0.53
0.20
0.03
DRSCU
0.06
0.10
0.34
0.09
0.31
0.28
0.03
0.02
0.21
0.15
0.29
0.63
0.15
0.22
0.08
0.43
0.09
0.09
0.22
0.43
0.01
0.36
0.70
0.21
0.12
0.21
0.35
0.26
0.06
0.20
0.04
0.20
0.15
0.20
0.31
0.06
0.90
0.34
0.16
0.31
0.68
0.03
0.54
0.21
0.28
0.29
0.29
0.15
0.15
0.08
0.02
0.09
0.00
0.22
0.13
0.01
0.35
0.70
0.12
0.12
2.50
0.00
2.50
0.00
0.30
0.80
0.00
0.00
0.00
0.00
0.20
1.00
0.35
0.06
0.04
0.15
0.31
0.90
0.16
0.68
0.54
0.28
0.29
0.15
DHydrophobicity
scale
DPhosphorylation
potential
8.00
7.00
3.80
0.30
3.60
8.30
1.00
0.40
0.40
3.80
3.70
8.00
0.80
4.60
5.30
3.10
0.30
2.20
7.70
0.40
3.60
0.40
7.70
1.00
0.00
3.80
3.80
DHydrophobicity
3.10scale
1.90
3.10
3.30
0.40
2.90
0.30
7.00
3.10
3.10
0.30
0.40
3.30
3.30
7.00
0.00
3.40
0.40
7.00
3.80
1.30
7.00
4.10
0.30
1.00
0.40
3.60
4.10
1.40
3.10
7.70
4.60
DHydrophobicity
1.40
3.80
scale
0.40
5.20
0.40
3.10
0.30
0.40
3.80
0.30
3.30
3.10
4.10
0.30
3.10
3.30
2.50
7.00
3.40
3.40
2.50
7.00
0.00
1.30
7.70
4.10
1.00
1.00
4.10
3.60
1.30
1.40
2.70
7.70
1.70
1.40
8.30
0.40
7.30
0.40
0.90
0.30
3.20
3.80
2.60
3.30
3.10
4.10
4.10
3.10
3.10
2.50
0.40
3.40
0.50
2.50
5.30
0.00
4.10
7.70
1.00
1.00
0.00
0.00
0.05
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.33
0.99
0.00
1.00
0.94
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.87
DPhosphorylation
0.00
potential
0.00
0.00
0.78
0.94
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.08
0.93
0.91
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.26
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
DPhosphorylation
0.00
0.19
potential
0.00
0.18
0.00
0.00
0.00
0.94
0.01
0.00
0.94
0.00
0.00
0.00
0.00
0.93
0.31
0.00
0.00
0.00
0.06
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.01
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.75
0.00
0.02
0.01
0.02
0.94
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.31
0.00
0.00
0.00
0.06
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
4.10
1.30
2.70
1.70
8.30
7.30
0.90
3.20
2.60
3.10
4.10
3.10
0.00
0.00
0.01
0.00
0.00
0.00
0.75
0.02
0.02
0.00
0.00
0.00
DCharge
Conservation score
Number of
patients
Severity
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
2.00
2.00
0.00
0.00
2.00
3.00
0.00
3.00
2.00
1.00
1.00
1.00
0.00
1.00
DCharge
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
2.00
1.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
DCharge
1.00
0.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.00
2.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
0.77
0.65
0.65
0.94
1.13
1.13
1.13
0.70
0.70
1.24
1.24
1.19
0.68
0.06
1.24
1.21
0.78
0.67
1.20
1.20
0.23
1.16
1.16
0.68
0.25
1.07
1.04
0.76
Conservation
score
0.72
1.18
1.21
1.18
1.02
1.17
1.22
0.86
0.96
0.32
0.96
0.78
1.22
1.09
0.77
1.09
0.04
0.97
0.78
0.97
1.21
1.05
1.21
1.05
0.16
1.05
1.17
0.84
1.17
0.84
1.17
0.89
1.17
Conservation score
0.89
0.05
1.11
1.18
1.11
1.18
1.18
1.17
1.18
0.86
1.11
0.32
1.11
0.78
1.21
1.09
1.22
1.09
0.40
0.97
0.03
0.97
0.60
1.05
0.04
1.05
0.04
1.05
1.05
0.84
0.11
0.84
0.95
0.89
0.76
0.89
0.95
1.11
0.72
1.11
0.76
1.18
0.76
1.18
0.44
1.11
1.22
1.11
1.22
1.21
1.79
1.22
0.17
0.40
0.51
0.03
0.13
0.60
0.13
0.04
3
3
5
6
51
14
71
1
1
1
1
1
1
2
1
1
2
2
1
2
4
1
2
8
2
1
2
Number
of
2
patients
1
3
1
6
1
5
6
7
1
4
69
1
1
10
1
1
1
52
7
78
1
2
1
39
1
36
2
2
1
1
1
Number
of
1
5
patients
2
3
1
3
2
6
6
5
2
7
2
4
7
1
2
10
2
1
68
52
1
78
1
2
84
39
1
36
2
2
2
1
4
1
1
2
1
1
1
2
2
6
122
2
3
2
6
7
7
2
1
2
1
68
5
1
5
1
59
84
S
NS
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
NS
S
S
S
S
S
NS
S
S
S
S
NS
S
NS
NS
NS
Severity
S
SS
SNS
SS
NS
S
NS
NS
NS
S
SS
SNS
NS
S
NS
S
SS
SS
SS
SS
NS
S
SS
Severity
NS
NS
NS
S
SS
SS
SNS
SNS
SNS
NS
S
NS
S
NS
NS
SNS
NS
S
NS
S
SS
NS
S
NS
NS
NS
S
SNS
SNS
NS
S
NS
S
NS
S
SS
SS
SNS
NS
NS
S
NS
SNS
NS
NS
SNS
0.04
1.05
0.11
0.95
0.76
0.95
0.72
0.76
0.76
0.44
1.22
1.22
1
2
2
4
1
1
1
2
122
3
6
7
S
NS
NS
NS
S
S
NS
NS
NS
S
S
S
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
27
ANALYSIS OF F9 NON-SYNONYMOUS
ANALYSIS
MUTATIONS
OF F9 NON-SYNONYMOUS
937
MUTA
2012 Blackwell
Ltd Publishing Ltd
© 2012 Blackwell Publishing©Ltd
© Publishing
2012 Blackwell
1
50
1
82
1
83
1
88
2
127
2
128
2
128
2
135
2
135
2
137
2
138
2
143
2
145
2
155
2
158
2
161
2
164
2
173
2
197
2
199
2
212
2
217
2
218
2
224
Table
1.
(Continued).
2
237
2
251
3
272
Nucleotide
3
278
Exon
number
4
287
5
415
4
289
5
416
4
302
5
464
4
304
5
479
4
316
5
501
4
317
5
506
4
322
6
532
4
328
6
534
4
339
6
571
4
344
6
572
4
355
6
676
4
356
6
676
4
370
6
677
4
373
Table
1. (Continued).
6
679
4
374
6
680
4
374
Nucleotide
6
682
5
401
Exon
number
6
682
5
407
6
721
5
415
6
723
5
416
7
755
5
464
7
755
5
479
7
757
5
501
7
758
5
506
7
793
6
532
7
804
6
534
7
835
6
571
8
847
6
572
8
872
6
676
8
881
6
676
8
880
6
677
8
905
6
679
8
917
6
680
8
946
6
682
8
953
6
682
8
962
6
721
8
997
6
723
8
1025
7
755
8
1025
7
755
8
1052
7
757
8
1069
7
758
8
1070
7
793
8
1084
7
804
8
1087
7
835
8
1097
8
847
8
1135
8
872
8
1136
8
881
8
880
8
905
8
917
8
946
8
953
8
962
8
997
8
1025
8
1025
8
1052
8
1069
8
1070
Codon
change
N. HAMASAKI-KATAGIRI et al.
Haemophilia (2012), 18, 933--940
Table 1. List of non-synonymous point mutations in F9.
0.10
0.00
0.30
0.80
0.20
0.30
0.00
0.00
0.10
1.00
0.30
2.00
0.00
0.00
DDG 25 nt
0.00
(kcal mol–1)
0.00
0.20
2.50
1.80
0.00
0.50
2.50
0.20
0.00
0.00
0.30
2.30
0.80
0.00
0.00
0.40
0.00
0.00
0.00
1.60
0.20
0.10
1.00
0.80
0.00
0.10
3.50
0.00
0.00
DDG
25 nt
0.30
0.20
(kcal
mol–1)
0.80
0.30
0.20
0.00
0.30
0.00
0.00
0.30
0.00
0.10
0.10
0.00
1.00
1.10
0.30
1.10
2.00
1.30
0.00
1.50
0.00
0.00
0.00
0.70
0.00
0.20
2.50
0.70
0.00
1.00
2.50
0.00
0.00
10.40
0.30
1.40
0.80
1.00
0.00
0.00
0.00
0.10
0.00
2.90
0.00
2.30
0.20
0.00
1.00
0.30
0.00
0.10
3.50
0.60
0.00
0.00
0.20
2.40
0.30
0.00
© 2012 Blackwell Publishing Ltd
1.70
0.30
1.40
0.00
2.10
2.10
0.90
2.20
2.70
1.70
Amino acid substitutions involving a proline or cysteine residue are bolded.
Severity: S = severe, NS = non-severe
28
0.20
0.20
0.20
0.06
0.34
0.31
0.03
0.21
0.29
0.15
0.08
0.09
0.22
0.01
0.70
DRSCU
0.12
0.09
0.35
0.28
0.06
0.02
0.04
0.15
0.63
0.31
0.22
0.90
0.43
0.16
0.09
0.68
0.43
0.54
0.36
0.28
0.21
0.29
0.21
0.15
0.26
0.02
0.20
0.00
0.20
0.13
0.20
0.35
DRSCU
0.06
0.12
0.34
0.03
0.31
0.14
0.03
0.29
0.21
0.02
0.29
0.34
0.15
0.13
0.08
0.10
0.09
0.02
0.22
0.21
0.01
0.08
0.70
0.43
0.12
0.01
0.35
0.09
0.06
0.25
0.04
0.19
0.15
0.16
0.31
0.29
0.90
0.13
0.16
0.70
0.68
0.12
0.54
0.16
0.28
0.02
0.29
0.00
0.15
0.21
0.02
0.25
0.00
0.07
0.13
0.02
0.35
0.07
0.12
0.03
0.45
0.29
0.15
0.63
0.21
0.26
0.03
0.21
0.27
0.10
1.40
7.70
1.40
0.40
0.40
0.30
3.80
3.30
4.10
3.10
2.50
3.40
2.50
0.00
DHydrophobicity
7.70
scale
1.00
3.10
4.10
0.40
1.30
0.30
2.70
3.10
1.70
0.30
8.30
3.30
7.30
7.00
0.90
3.40
3.20
7.00
2.60
1.30
3.10
4.10
4.10
1.00
3.10
3.60
0.40
1.40
0.50
7.70
5.30
DHydrophobicity
1.40
4.10
scale
0.40
1.00
0.40
3.80
0.30
1.00
3.80
0.70
3.30
0.40
4.10
1.70
3.10
5.80
2.50
1.00
3.40
0.30
2.50
3.30
0.00
3.40
7.70
7.00
1.00
3.30
4.10
0.30
1.30
0.40
2.70
5.30
1.70
3.10
8.30
4.10
7.30
0.90
0.90
7.70
3.20
1.40
2.60
0.90
3.10
0.10
4.10
0.50
3.10
3.60
0.40
0.40
0.50
4.60
5.30
0.40
4.10
5.30
1.00
3.80
2.40
4.10
3.10
5.20
3.60
1.00
3.80
3.60
3.60
5.20
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.01
0.94
0.00
0.00
0.31
0.00
0.06
0.00
DPhosphorylation
0.00
potential
0.00
0.00
0.00
0.94
0.00
0.00
0.01
0.00
0.00
0.93
0.00
0.00
0.75
0.00
0.02
0.00
0.02
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
DPhosphorylation
0.00
potential
0.00
0.00
0.26
0.00
0.00
0.01
0.00
0.94
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.31
0.00
0.00
0.00
0.06
0.15
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.66
0.01
0.66
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.42
0.75
0.00
0.02
0.00
0.02
0.02
0.00
0.37
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.74
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.15
0.00
0.00
0.44
0.00
0.00
0.25
0.00
1.00
0.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
DCharge
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
2.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
DCharge
1.00
1.00
1.00
0.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
2.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
1.00
1.00
1.00
0.00
1.00
2.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
1.00
0.00
1.00
1.00
2.00
0.00
0.00
0.00
1.00
2.00
1.00
1.00
1.00
0.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
1.00
1.00
0.00
0.84
0.84
0.89
0.89
1.11
1.11
1.18
1.18
1.11
1.11
1.21
1.22
0.40
0.03
0.60
Conservation score
0.04
1.18
0.04
1.18
1.05
1.17
0.11
0.86
0.95
0.32
0.76
0.78
0.95
1.09
0.72
1.09
0.76
0.97
0.76
0.97
0.44
1.05
1.22
1.05
1.22
1.05
1.79
0.84
0.17
0.84
0.51
0.89
0.13
Conservation score
0.89
0.13
1.11
1.22
1.11
0.52
1.18
0.52
1.18
0.88
1.11
0.46
1.11
1.20
1.21
1.20
1.22
1.22
0.40
1.22
0.03
1.09
0.60
1.22
0.04
1.22
0.04
1.22
1.05
1.23
0.11
1.23
0.95
1.22
0.76
1.19
0.95
1.22
0.72
0.24
0.76
0.08
0.76
0.61
0.44
1.23
1.22
1.03
1.22
1.03
1.79
1.22
0.17
1.22
0.51
0.00
0.13
0.00
0.13
1.22
0.98
1.22
1.22
0.66
0.92
0.92
0.27
1.11
1.11
1.01
2
1
1
2
1
2
6
2
2
7
2
2
68
1
Number of
1
patients
84
3
1
6
2
5
2
7
4
4
1
1
1
10
1
1
2
52
122
78
3
2
6
39
7
36
1
2
1
1
5
Number
of
1
5
patients
2
59
1
5
2
3
6
1
2
3
2
3
7
2
2
4
2
1
68
3
1
2
1
1
84
3
1
2
2
2
2
1
4
5
1
6
1
8
1
2
2
1
122
1
3
1
6
1
7
7
1
3
1
2
5
9
5
6
59
8
8
4
4
41
12
1
3
5
3
3
S
NS
S
NS
NS
S
S
S
S
S
NS
NS
NS
S
NS
Severity
NS
SS
SNS
SNS
NS
NS
S
NS
S
SNS
SNS
NS
SNS
S
SS
S
NS
SS
NS
NS
S
NS
Severity
NS
S
NS
S
SS
SNS
SNS
SS
SS
NS
S
NS
NS
NS
S
SNS
NS
S
NS
S
SS
NS
S
NS
S
NS
NS
SS
SS
NS
S
NS
S
NS
S
SNS
SNS
SNS
NS
S
SS
NS
S
NS
NS
S
NS
S
S
S
S
NS
NS
S
S
S
S
937
Haemophilia (2012), 18, 933--940
V227F
V227D
V228F
V228L
Q241K
etQ241H
al.
C252Y
C252S
G253R
G253E
A265T
C268W
A279T
N283D
Amino acid
E291V
substitution
R294Q
G139D
R294G
G139S
H302R
C155F
N306S
G160E
I316F
Q167H
L318R
S169C
L321Q
C178R
P333T
C178W
T342K
R191C
T342M
R191H
G351D
R226G
G357R
R226Q
G357E
R226W
K362E
V227F
G363W
V227D
A366D
Amino acid
V228F
R379G
substitution
V228L
R379Q
Q241K
C382Y
Q241H
L383F
C252Y
L383I
C252S
K387E
G253R
I390F
G253E
M394K
A265T
F395L
C268W
C396F
A279T
C396S
N283D
A397P
E291V
C407R
R294Q
C407S
R294G
D410H
H302R
S411G
N306S
S411I
I316F
G412E
L318R
G413R
L321Q
P414T
P333T
V419E
T342K
F424V
T342M
T426P
G351D
S430T
G357R
W431G
G357E
W431R
K362E
G432S
G363W
G432V
A366D
E433K
R379G
E433A
R379Q
C435Y
A436V
G442R
G442E
I443T
R449W
R449Q
Y450C
W453R
W453R
I454T
938 N. HAMASAKI-KATAGIRI
et al.
ANALYSIS OF F9 NON-SYNONYMOUS MUTATIONS
ANALYSIS
937
OF F9 NON-SYNONYMOUS
MUTATIONS
(2012),
18, 933--940
© 2012 Blackwell Publishing
Haemophilia
Ltd Haemophilia
(2012), 18,
933--940
6
679
GUU>UUU
6
680
GUU>GAU
6
682
GUU>UUU
6
682
GUU>CUU
6
721
CAG>AAG
Abstract:
N. Hamasaki-Katagiri,
6
723
CAG>CAC
7
755
UGU>UAU
7
755
UGU>UCU
7
757
GGA>AGA
7
758
GGA>GAA
7
793
GCU>ACU
Table
1.
(Continued).
7
804
UGU>UGG
7
835
GCA>ACA
8
847
AAU>GAU
Nucleotide
Codon
8
872
GAG>GUG
Exon
number
change
8
881
CGA>CAA
5
415
GGC>AGC
8
880
CGA>GGA
5
416
GGC>GAC
8
905
CAC>CGC
5
464
UGC>UUC
8
917
AAU>AGU
5
479
GGA>GAA
8
946
AUU>UUU
5
501
CAG>CAU
8
953
CUU>CGU
5
506
UCC>UGC
8
962
CUG>CAG
6
532
UGU>CGU
8
997
CCU>ACU
6
534
UGU>UGG
8
1025
ACG>AAG
6
571
CGU>UGU
8
1025
ACG>AUG
6
572
CGU>CAU
8
1052
GGC>GAC
6
676
CGG>GGG
8
1069
GGA>AGA
6
676
CGG>UGG
8
1070
GGA>GAA
6
677
CGG>CAG
8
1084
AAA>GAA
Table 1. (Continued).
6
679
GUU>UUU
8
1087
GGG>UGG
6
680
GUU>GAU
8
1097
GCU>GAU
Nucleotide
Codon
6
682
GUU>UUU
8
1135
CGA>GGA
Exon
number
change
6
682
GUU>CUU
8
1136
CGA>CAA
6
721
CAG>AAG
8
1145
UGU>UAU
6
723
CAG>CAC
8
1147
CUU>UUU
7
755
UGU>UAU
8
1147
CUU>AUU
7
755
UGU>UCU
8
1159
AAG>GAG
7
757
GGA>AGA
8
1168
AUC>UUC
7
758
GGA>GAA
8
1181
AUG>AAG
7
793
GCU>ACU
8
1183
UUC>CUC
7
804
UGU>UGG
8
1187
UGU>UUU
7
835
GCA>ACA
8
1187
UGU>UCU
8
847
AAU>GAU
8
1189
GCU>CCU
8
872
GAG>GUG
8
1219
UGU>CGU
8
881
CGA>CAA
8
1219
UGU>AGU
8
880
CGA>GGA
8
1228
GAU>CAU
8
905
CAC>CGC
8
1231
AGU>GGU
8
917
AAU>AGU
8
1232
AGU>AUU
8
946
AUU>UUU
8
1235
GGG>GAG
8
953
CUU>CGU
8
1237
GGA>AGA
8
962
CUG>CAG
8
1240
CCC>ACC
8
997
CCU>ACU
8
1256
GUG>GAG
8
1025
ACG>AAG
8
1270
UUC>GUC
8
1025
ACG>AUG
8
1276
ACU>CCU
8
1052
GGC>GAC
8
1289
AGC>ACC
8
1069
GGA>AGA
8
1291
UGG>GGG
8
1070
GGA>GAA
8
1291
UGG>CGG
8
1084
AAA>GAA
8
1294
GGU>AGU
8
1087
GGG>UGG
8
1295
GGU>GUU
8
1097
GCU>GAU
8
1297
GAA>AAA
8
1135
CGA>GGA
8
1298
GAA>GCA
8
1136
CGA>CAA
8
1304
UGU>UAU
8
1307
GCA>GUA
8
1324
GGA>AGA
8
1325
GGA>GAA
8
1328
ATA>ACA
8
1345
CGG>UGG
8
1346
CGG>CAG
8
1349
UAU>UGU
8
1357
UGG>CGG
8
1357
UGG>AGG
8
1361
AUU>ACU