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ニュートリゲノミクスと ニュートリショナルジェネティクス
［特集］ニュートリゲノミクス ─学問分野としての成熟とこれから 【Part 2: ニュートリゲノミクス研究の可能性】 ニュートリゲノミクスと ニュートリショナルジェネティクス ─遺伝子解析による栄養指導の可能性 水島 洋 Hiroshi Mizushima 佐藤 洋子 Yoko Sato 飯島 久美子 Kumiko Iijima 国立保健医療科学院 研究情報支援研究センター 上席主任研究官 東京医科歯科大学 医歯学総合研究科 国際医療福祉大学 医療福祉学部 助教 近年の遺伝子解析の進展により，医療の世界では遺伝子解析が多く取り入れられるようになり，薬剤の反応 性や副作用を起こしやすいかどうかなどの体質に応じた個人化医療がおこなわれるようになってきている。 一方で，肥満遺伝子検査など，消費者が直接遺伝子解析をおこなうようなモデルも始まり，遺伝子型に応じ たえ栄養指導などをおこなう商品などもインターネットなどで販売されている。しかし，国による認定など の仕組みがないため，根拠のないものも多く，課題となっている。そのようななか，2015 年に食品の機能性 表示制度が新たに始まることになっており，機能性食品のエビデンスに関する検討も必要になってくる。こ こでは，遺伝子解析による栄養指導の可能性や，サプリメントなど機能性食品の評価における遺伝子解析技 術の応用に関して述べる。 1 DNA 遺伝子検査 た遺伝子のことであり，基礎代謝量が ている人は基礎代謝量が 1 日あたり 80 低い体質を持っている人が通常の栄養 ～ 100 kcal/day 低いため，同じだけ栄 一般的に遺伝子検査というと，遺伝 量を取ることで肥満になるということ 養を摂ると，その分太ることになる。日 子DNAの解析による検査を思い浮かべ からわかってきている。 本人の 35 ％（女性の 60 ％）が該当する るであろう。これまでは遺伝病の解析 現在一般的に調べられているものと といわれ，脂肪代謝が苦手であり，下 などが中心であったが，DNA 増幅によ しては，β3AR，UCP1，β2AR があり， 半身に脂肪がたまりやすい。 る検査法の開発から，細菌やウイルス それぞれの遺伝子の持ち方で次のよう 一方，β2AR*〈Arg16Gly homo〉を の感染を調べたり，HLA（ヒト白血球型 な特徴がある。 持っている人は，200 kcal/day 多いが 抗原）などの抗原型の判定を調べたり， β3AR* 〈Trp64Arg het/homo〉を持っ たんぱく質分解が盛んなため筋肉が付 犯人や親子の同定など，従来ほかの方 ている人は，基礎代謝量が 1 日あたり きにくく，減量しにくいといわれてい 法でおこなっていたものまでDNAで検 200 kcal低いため，同じ栄養を摂ると， る。日本人の 24 ％が該当するといわれ 査されるようになってきている。 その分だけ太ることになる。日本人の ており，タンパク質を多く含む食事を 健康や栄養の世界に導入されたのは， 30 ％が該当するといわれ，糖質代謝が する必要がある。 肥満遺伝子の発見からである。 苦手であり，腹部に脂肪がたまりやすい。 これらの診断結果に合わせて食事を 肥満遺伝子とは，肥満体質に関連し UCP1*〈A3826G het/homo〉を持っ 指導することが考えられ，2006 年には 42 ニュートリゲノミクスとニュートリショナルジェネティクス ─ 遺伝子解析による栄養指導の可能性 コンビニエンスストアのチェーンにて， 図 1 にあるような遺伝子型に合わせた 弁当が販売されたこともあった。すで になくなってしまったものの，ゲノフ 株式会社などでは遺伝子型に合わせた 栄養指導を組み合わせたサービスを展 開している。 2 疾患の遺伝要因と環境要因 図1 「がん」などの生活習慣病は，遺伝 遺伝子型別の弁当が並んだコンビニエンスストアのショーケース それぞれの弁当には，推奨される食べる順序まで記載されている 要因と環境要因の両方の因子によって 起こるといわれている。疫学的な解析 からは，食事や生活習慣（喫煙，肥満， などが，リスクを減少させる要因とし んの場合には，日本人が高く，白人は 飲酒，食生活）といった環境要因と， ては，食物繊維，カルシウム，葉酸， 低いが，日系一世から二世になるに 家族暦から考えられる遺伝要因の両方 非ステロイド性抗炎症剤，エストロ 従って白人に近い死亡率になることが が示されることが多い。 ジェンなどがわかっている 1)。 わかっている。これは，胃がんの場合 図 2 は日米のがんによる死亡の割合 これらの関連を詳細に調べる場合， には環境要因が強いことを示している。 を示したものであるが，がんの発生場 日系移民を対象としたコホート調査は ハワイ大学がんセンターのMarchand 所の違いは，人種による遺伝子の影響 有効である。ハワイには 1985 年から 氏は，結腸 がんの罹患率が日系移民 なのか，食物や生活環境による影響な 1924 年ころに 20 万人もの日本人が移 で有意に増加していることを遺伝子と のかを調べる必要がある。 住しており，これらの人々の疾患動向 環境の両面から調べたところ，結腸が たとえば大腸がんの場合には，リス を調べることにより，それが日本人と んが単に環境要因や遺伝子要因ではな クを増加させる要因としては，高カロ いう遺伝要因に起因するものなのか， い特殊なパターンを示すことを見いだ リー食，高脂肪食，赤身の肉，加工し 米国での生活という環境要因に起因す し，詳しく解析することによって2種類 た肉，飲酒，喫煙，運動不足，家族暦 るものなのかがわかる。たとえば胃が の遺伝子型と 2 種類の生活様式の四つ 直腸・結腸 口唇・口腔・咽頭 食道 男性 胃 結腸直腸 前立腺 膀胱 その他 286.5 220.7 10 20 口唇・口腔・咽頭 食道 胃 30 40 50 60 70 80 肝臓 乳房 子宮 膀胱 100% リンパおよび造血器 直腸・結腸 気管・気管支および肺 結腸 直腸 90 その他 日本 (1999) アメリカ (1994) 179.1 190.5 0 図2 リンパおよび造血器 気管・気管支および肺 肝臓 咽頭 日本 (1999) アメリカ (1994) 0 女性 り 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% 日米の部位別がん死亡割合の違い （がんの統計 2001 より） Vol.69 No.1 43 ［特集］ニュートリゲノミクス ─学問分野としての成熟とこれから│【Part 2: ニュートリゲノミクス研究の可能性】 CYP1A2 活性とNAT2の遺伝子型，喫煙歴，肉の嗜好性による大腸癌におけるオッズ比 表1 喫煙歴についてはそれぞれで NAT2 と CYP1A2 が Slow でウェルダンの肉を好まない集団を 1 にしているため，上下の表の比較はできない。なお，別なデータ では大腸がんの喫煙の寄与はオッズ比 1.3（Marchand 氏） 遺伝要因 CYP1A2 Slow 環境要因 非喫煙者 喫煙者 ウェルダンの肉が好き ウェルダンの肉が好き CYP1A2 Rapid NAT2 Slow NAT2 Fast NAT2 Slow NAT2 Fast 1.0 0.9 0.9 0.8 1.5 0.8 1.2 1.3 1.0 1.2 1.2 0.9 0.8 1.3 0.6 8.9 MTHFR C677T 遺伝子型と栄養摂取量の大腸がんに対する相互作用 表2 遺伝子型 CC CT TT 摂取量 低 中 高 低 中 高 低 中 高 食品の葉酸 P = 0.93 1.0 0.8 0.8 0.9 0.7 0.6 0.9 0.5 0.5 葉酸 P = 0.89 1.0 0.7 0.7 0.8 0.6 0.7 0.6 0.4 0.6 ビタミン B12 P = 0.94 1.0 1.0 1.1 0.8 0.9 0.9 0.7 0.9 0.7 ビタミン B6 P = 0.02 1.0 1.2 1.5 1.1 1.2 0.8 1.1 1.2 0.4 Riboflavin P = 0.71 1.0 1.1 1.0 0.8 0.8 1.0 0.7 0.9 0.6 Methionine P = 0.16 1.0 1.3 0.8 1.0 1.0 0.6 0.4 1.0 0.9 の条件がそろったときだけにおいて発 NAT2 の遺伝子型を調べ，どちらも 表3 症リスクが高いことを報告している 2) Rapid 型だった人は喫煙かウェルダン C677T の遺伝型 飲酒 0 g/d 飲酒 >0.01 g/d のステーキのどちらかをやめることで CC または CT 1.0 1.1 ここでは遺伝子としていずれも薬物 結腸がんの発生を通常と大差ないレベ TT 0.5 1.1 代謝酵素である NAT2 とチトクローム ルにすることが可能になる（他の疾患 P450 の CYP1A2 の遺伝子型を調べて について考慮しなければではあるが）。 おり，これと喫煙，よく焼けた肉の嗜 Marchand らは同様に，葉酸やビタ を示しており，このような事象が増え 好性を組み合わせたオッズ比を計算し ミンの摂取量と MTHFR 遺伝子型の大 るに従って，ゲノム健康管理も可能に たところ，CYP1A2 と NAT2 の Rapid 腸がんとの関連解析や，肺がんと遺伝 なってくると思われる。 型であって，喫煙歴があってよく焼け 因子についての解析も示している。そ 同じ MTHFR の遺伝子型では，飲酒 た肉が好きな方だけで，結腸がんに約 の な か で も 興 味 あ る 結 果 と し て は， との関係についてもわかっている。表3 9 倍なりやすいという結果が出ている。 MTHFR 遺伝子の型によって，ビタミ に示すように，CC 型あるいは CT 型を 日系移民に結腸がんが多かったのは， ンB6の摂取量と大腸がんの発生頻度の 持っている場合には飲酒によるリスク 日本人ではこの二つの遺伝子の Rapid 関係が逆になるという結果が出ている の差はないものの，TT 型の場合には 型が多く，移民では食事の嗜好性が有 （表 2）。これは，ゲノム診断に基づい 飲酒をしない場合の結腸がんになるリ 意に変わっていたためと指摘してい た健康指導をおこなうことによって疾 スクは半分となる。 る。この結果を用いると，CYP1A2 と 患にならないようにすることの可能性 つまり，CC 型の場合にはビタミン （表 1）。 44 MTHFRと飲酒の結腸がんへの影響 ニュートリゲノミクスとニュートリショナルジェネティクス ─ 遺伝子解析による栄養指導の可能性 B6を少なめに摂取することが推奨され から，新たな診断法への期待や，健康 を反映することがわかってきて，一番手 お酒を控える必要はないものの，TT型 マーカーとしての期待も大きい。 軽に得られる生体組織としての血液に の場合にはビタミンB6を大目に摂取し， おける発現解析をおこなうことにした。 飲酒は控えることが大腸がん予防のた 血液から直接mRNAを取得して各種 めには効果があることになり，遺伝子 型によって栄養指導が異なってくる。 4 遺伝子発現解析による 健康度測定 このような例は今後さらに発見され 遺伝子の発現活性をコントロール遺伝 子と比較しながら測定した結果，長寿 遺伝子 (Sirt-1) の発現レベルが，健康度 てくると思われるが，自分の遺伝子型 医療における診断においてさまざま と相関して上下することを見いだし， に応じた食生活を心掛けるためには， な臨床検査がおこなわれているなかで， 発現レベルの測定系を構築した。現在， これらの情報を総合的に検討する必要 健常人に対する健康度を測定する指標 データを収集している途中であるが， もあると思われ，今後のニュートリゲ というものはあまりないのが実情であ カロリーレストリクションや適度な運 ノミクスの発展が期待される。 る。現在，予防医療が叫ばれているな 動などの健康的なことで数値は上昇し， かで，健康な人がどれだけ疾患にかか ストレスなどで落ちることが観測され りそうになっているか（あるいは疾患 ている（未発表）。 になっているが症状が出ずに診断され 同時に，がん関連遺伝子の発現レベ ないでいるか）などを測定することは ルも測定しているが，これらの数値も， 遺伝子解析には大きく分けて，DNA 重要である。病気になる前の「未病」 画像診断可能なレベル以下，あるいは 解析と RNA 解析がある。 の段階で早期発見ができれば，自然治 がんが発生しやすい体調であるかを表 遺伝子 DNA の解析は，個人の遺伝的 癒力や栄養指導などによって解決でき している傾向がみられ，数値の高かっ な体質を調べるものである。これは基 る可能性は大きく，そのようなことは た方がその後の検査でがんが見つかっ 本的に生涯変化しないものであるので， 医療費の節約にもなり，個人のQuality たりしているので，解析数を増やして 生後 1 度調べればよく，生活習慣や治 of Life (QOL) を向上させるばかりでな 検討している（未発表）。 療で変わらない・変えられないもので く，国民医療費の抑制にも重要となっ ある。一方，未知の疾患リスクや遺伝 てくる。 病がわかることがあり，それも本人の そこで筆者らは，現在，疾患予防を みならず，親戚や子孫にも影響がある 目的として，発現解析を用いた健康関 ことから，倫理規定に注意する必要が 連指標の測定の研究をおこなっている。 ある。 mRNA発現解析は増幅によって高感度 2015年春，特定保健用食品（トクホ） 一方で，RNA による発現解析は，そ にさまざまな遺伝子の解析ができる半 や栄養機能食品で認められている機能 の時々の体調で変化するものである。 面，臓器ごとに発現レベルが異なるこ 性表示に加え，第 3 の仕組みが導入さ 遺伝的な影響はあるものの，基本的に とから，どこの臓器で測定するべきか れる予定である。これは，国の承認を はそのときの状態を表しているもので が問題となってくる。筆者らはそのな 得る必要のある従来の仕組みと違い， あり，臨床検査の一種と考えることが かでも血液に注目し，血液中のmRNA 企業の責任によっておこなわれ，科学 できる。合成 DNA を設計することでほ の定量をおこなうことにした。これま 的根拠をヒトで立証したデータや論文 ぼすべての遺伝子に対する検査用プロー で，血中のフリーで存在する mRNA は を消費者庁に届け出ることで，体の部 ブが作成でき，タンパク質や抗体によ すぐに分解されてしまうし，白血球の発 位への効能を表示することが可能とな る検査と比較して遺伝子増幅が可能な 現レベルを測定しても意味がないと思 るものである。 ため，従来の臨床検査より高感度に検 われていたが，血液は全身をくまなく 従来のサプリメントなどの広告では， 査できる可能性がある。そのため，繰 回るうえに，各種細胞から mRNA を含 あいまいな表現によって効能を「連想」 り返し測定することによって生活習慣 むエクソゾームといわれる小胞が血液 させるような表現が多く，科学的根拠 の変化などのマーカーになりうること 中に放出され，それがさまざまな状態 に関しても不十分なものが多かったこ 3 遺伝子発現解析 5 サプリメントや 機能性食品のエビデンス Vol.69 No.1 45 ［特集］ニュートリゲノミクス ─学問分野としての成熟とこれから│【Part 2: ニュートリゲノミクス研究の可能性】 とから，こうした表示を減らすことも 個人 臨床情報 含めた改革となる。なお，健康の維持 や増進などの範囲に限られ，疾患への 治療効果などの表現は許されない。 オミクス情報 過去の病歴 Genome 医師の所見 Transcriptome 臨床検査 Proteome Metabolome そこで重要となってくるのが健康に 病理 放射線画像 関する「科学的根拠」である。これま 内視鏡… 電子カルテ オミクスカルテ 食事記録 活動量計… での健康食品や機能性食品などでは， 多次元データベース 「体調が良い」や「気分爽快」 「すっきり」 知識抽出システム など，定量化しにくい表現が多かった 高度統計解析システム 疾患の予防 疾患の診断 治療方針の策定 健康指導 が，これらをいかに定量的な表現にし て，効果があることを示せるかが重要 図3 オミクスカルテにおける臨床情報と網羅的情報の統合管理 となってくる。そのような場合に，先 に述べた遺伝子発現検査が有効になる 可能性がある。 サイトを紹介する。ぜひご参照いただ だきたい。 6 栄養指導への応用 ［文 献］ • 臨床ゲノム医療学会 （http://www.rinsho-genome.jp/） • 国立保健医療科学院 これから，食事の内容に加えて，活 （http://www.niph.go.jp/） 1) Le Marchand, L., Zhao, L. P., Quiaoit, F., Wilkens, L. R. & Kolonel, L. N. Am. J. Epidemiol. 144, 1122–8 (1996). 2) Le Marchand, L., Hankin, J. H., Wilkens, L. R., Pierce, L. M., Franke, A. et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 10, 1259–1266 (2001). 動量計などによる睡眠時間や運動量な どのデータを加えたビッグデータ解析 が可能になってくるものと思われる。 これまでの医療では，病院で取得す 水島 洋 Hiroshi Mizushima る医師の所見や臨床検査などの情報に 国立保健医療科学院 研究情報支援研究センター 上席主任研究官 よって診断を確定し，疾患名に応じた 治療法がなされてきたが，今後は図 3 略 歴：1988 年，東京大学大学院薬学系研究科生命薬学専攻博士課程修了，薬学博士。 1988 年より国立がんセンター，1994 年より同がん情報研究部室長。2000 年， National Center for Biotechnology Information（NCBI）外来研究員。その後，国 立がんセンター研究所疾病ゲノムセンター併任，神戸大学医学部クリニカルバイ に示したように，臨床情報に加えて， オインフォマティクスセンター客員教授，ハワイ大学医学部客員助教授。2006 ゲノムやトランスクリプトーム，さら 報学講座教授。2011 年から国立保健医療科学院 上席主任研究官。詳しくは， には食事記録や活動量計など，さまざ まな網羅的な情報，つまりオミクス情 報を加味して，各種データベースを用 いながらシステム生物学的な解釈をお こない，その結果に基づいた診断や疾 年から東京医科歯科大学情報医科学センター助教授，2009 年オミックス医療情 http:// hiroshi.mizushima.info/ を参照。 佐藤 洋子 Yoko Sato 東京医科歯科大学 医歯学総合研究科 略 歴：2009 年，東京医科歯科大学歯学部卒業。歯科医師。2011 年より東京医科歯科大 学大学院医歯学総合研究科免疫治療学分野，博士課程在籍。2014 年より国立保 健医療科学院客員研究員。 患の予防，栄養指導などの健康指導が おこなえるようになってくるものと思 われる。 飯島 久美子 Kumiko Iijima 国際医療福祉大学 医療福祉学部 助教 略 歴：2011 年 3 月，東京医科歯科大学大学院 生命情報科学教育部バイオ情報学専攻 博 7 関連 URL 最後に，参考となるインターネット 46 士後期課程 修了，博士（理学） 。2011 年 4 月，東京医科歯科大学 難治疾患研究 所ゲノム応用医学部門生命情報学分野 特任助教。2014 年 2 月より現職。 専 門：医療情報学，生命情報学，オミックス医療，腫瘍分子生物学