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非定型的な経過をたどった 妊娠高血圧症候群（PIH）並びに PIH 類似の
第 24 巻第 1 号，2009 年 症 例 非定型的な経過をたどった 妊娠高血圧症候群（PIH）並びに PIH 類似の 2 症例 ―妊娠性アンチトロンビン欠乏症との関連について― 弘前大学大学院医学研究科産科婦人科学講座 山 本 善 光・飯 野 香 理・福 山 麻 美 田 中 幹 二・尾 崎 浩 士・水 沼 英 樹 Cases of PIH and similar to PIH with atypical clinical course — relevance to pregnancy-induced antithrombin deficiency（PIATD）— Yoshimitsu YAMAMOTO, Kaori IINO, Asami FUKUYAMA Kanji TANAKA, Takashi OZAKI, Hideki MIZUNUMA Department of Obstetrics & Gynecology, Hirosaki University School of Medicine 症例 1 は じ め に 患者：39 歳 妊娠中は，分娩時の出血に備えて凝固能が 妊娠分娩歴：1 経妊 0 経産（化学流産） 亢進状態にあると古くから指摘されている。 既往歴，家族歴：特記事項なし その凝固亢進状態の中で，アンチトロンビ 現病歴：卵管因子による続発不妊のために ン（AT）はヘパリンと共に作用してトロン 他院で体外受精・胚移植を行い妊娠が成立 ビン・アンチトロンビン複合体（TAT）を し，妊娠 8 週で転居のために当院に紹介と 形成することによりトロンビンの不活性化を なった。外来での妊娠経過は順調であった 行っており，血液の流動性を維持する上で重 が，妊娠 34 週頃より尿蛋白が出現し，体重 要な役割を果たしている。Minakami らは， は 1 週間で 2 kg 増加（非妊時から 10 kg の 妊娠後半にかけてこの AT 活性低下を示す 増加） 。下腿浮腫も著明となったため，妊娠 妊婦の存在に着目し，この状態を妊娠性アン 35 週で入院管理とした。この間， 血圧は 110∼ チトロンビン欠乏症（PIATD）と呼ぶこと 120/70∼80 台で安定し上昇傾向はなかった。 を提唱し，これらの患者では急性妊娠脂肪肝 入 院 時 現 症（ 妊 娠 35 週 ） ： 身 長 163.5 cm， や HELLP 症候群の発症リスクが大きくなる 体 重 69.9 kg（ 非 妊 時 59 kg） ， 血 圧 126/75 1） と述べている 。 mmHg，尿蛋白は陰性。末梢血検査は異常 今回我々は，急激な体重増加から始まり， なく，生化学検査では総蛋白（TP）5.1 g/dl， 血液データ上，アンチトロンビン（ATⅢ） アルブミン（Alb）3.0 g/dl と低下が見られ の低下を認め，最終的に妊娠終了の選択を たが，腎機能異常などはなかった。凝固機能 行った 2 症例を経験したので報告する。 系検査では ATⅢ活性のみが 65％と低下し ていた。胎児の推定体重は週数相当で発育良 好 で あ り，NST で も reassuring pattern で ― 13 ― （13） 青森臨産婦誌 Ht（%） Plt（/μl） Fib（mg/dl） FDP（ug/ml） ATIII（%） TP（g/dl） LDH（g/dl） HE（mg/dl） 37.4 21.2 383 5.3 72 6.1 185 50 32.5 19.2 363 3.1 65 5.1 200 ー 33.6 18.9 349 5.4 70 4.9 203 20 30.4 182 320 6.9 60 4.7 193 ー 図 1 症例 1 の主要データの推移 あった。 ず発熱と著明な CRP の上昇（7.1 mg/dl）が 入院後経過：食事療法（1840 kcal，塩分 10 g あったため，妊娠 37 週 4 日子宮内感染疑い 以下）と安静で経過観察を行ったが，体重は で，緊急帝王切開術を施行した。児は 3430 g 当初 1 週間に 4 ∼ 5 kg のペースで増加した。 の男児で Apgar スコアは 1 分後 7 点，5 分 1 日の尿量も 500∼800 ml と減少傾向となっ 後 9 点であった。レチウス窩や子宮漿膜など た。妊娠 36 週には ATⅢ活性が 60% とさら に著明な炎症所見が見られたが，羊水に混濁 に低下した。TP は 4.7 g/dl，Alb 2.8 g/dl と はなく，また児にも全く感染徴候はなく，分 こちらもさらなる低下を示したが，蛋白尿は 娩前の急激な炎症反応上昇の原因は不明で 出現せず，また尿酸値 4.2 mg/dl，尿素窒素 あった。分娩後も尿量が少なく，補液と利尿 8 mg/dl, クレアチニン 0.6 mg/dl 等明らかな 剤の持続投与で何とか時間尿量 30 ml を確保 腎機能の悪化を思わせるデータもなかった。 する状態であった。術翌日には ATⅢは 43% 妊娠 37 週に至り，血圧が 148/97 mmHg と とさらに低下し，ATⅢ製剤 1500 単位の補 初めて妊娠高血圧症候群（PIH）の基準を満 充を行った。CRP は 23.5 mg/dl とさらに高 たすレベルにまで上昇し，これ以上の待機的 値となったが，抗生剤投与にて徐々に改善し 療法は危険と考え分娩誘発の方針となった。 た。術後一時的な血圧上昇があったものの降 分娩前体重は 79.7 kg となり，入院後 3 週間 圧剤を使用することもなく，AT 活性も徐々 で 10 kg，非妊娠時からは 20 kg 以上の増加 に上昇し，術後 4 日目からは利尿も順調とな であった（図 1）。 り 11 日目に退院となった。退院時の体重は 分娩経過・産褥後経過：妊娠 37 週 1 日，子 63.1 kg で，分娩時に比較して 16.6 kg の減少 宮頸管が未開大であったためラミナリアを であった。 用いた頸管拡張を行い，翌日（妊娠 37 週 2 日）よりプロスタグランジ F2α，オキシトシ 症例 2 ンを用いて分娩誘発を行ったが有効陣痛は得 患者：24 歳 られなかった。その後，未破水にもかかわら 妊娠分娩歴：0 経妊 0 経産 ― 14 ― （14） 第 24 巻第 1 号，2009 年 Plt（/μl） Fib（mg/dl） FDP（ug/ml） ATIII（％） UA（mg/dl） LDH（U/l） HE（mg/dl） 19 341 85 5.1 148 ー 16.7 312 4.1 74 5.5 179 ー 16.8 341 16 293 4.5 71 6.3 196 ー 6 175 ー 14.8 329 5.6 71 7.1 215 50 11.6 323 6.5 63 7.7 238 300 8.1 334 5.9 84 7.8 250 200 図 2 症例 2 の主要データの推移 既往歴：特記事項なし。 体重差の原因としては，Ⅱ児の臍帯の辺縁付 家族歴：祖母，祖父が糖尿病。 着が疑われた。妊娠 30 週から下肢の浮腫と 現病歴：自然妊娠による 1 絨毛膜 2 羊膜性妊 急激な体重増加（4 週間で 8 kg の増加）が 娠（MD 双胎）として，妊娠 10 週に当科に 見られたが， 血圧の上昇や蛋白尿はなかった。 紹介となった。妊娠 20 週頃から両児の体重 妊娠 33 週より ATⅢ活性が 71% と低下し， 差が出現し，妊娠 26 週にはさらに体重差が 血小板も少しずつ減少傾向となり，尿酸値も 拡大（第Ⅱ児の発育不良）し，羊水量の差も 6.0 mg/dl と上昇傾向となった。妊娠 34 週 大きくなってきたため，selective IUGR とし 6 日に至り ATⅢ活性 63%，血小板数 11.6× て入院管理とした。 103/μl と減少し，一方，尿酸値は 7.7 mg/dl， 入院時現症（妊娠 26 週） ：身長 159 cm，体重 蛋白尿も 2.6 g/日と急激な増悪が見られた。 70 kg（ 非 妊 時 58 kg） ， 血 圧 120/70 mmHg。 ATⅢ製剤 1500 単位の補充を行うことによ 尿蛋白は陰性で，浮腫は見られなかった。末 り翌日には ATⅢ活性 84％と改善したもの 梢血検査では血小板数は 19.2 × 103/μl で低下 の，血小板数は 8.1 × 103/μl とさらに減少し なく，生化学検査でも異常はなかった。凝固 たことから， 急速遂娩を要すると考えられた。 機能検査でも異常なく，ATⅢ活性は 93％で しかし，この時点で血圧は 137/85 mmHg と あった。 PIH の基準は満たしていなかった（図 2） 。 第Ⅰ児（頭位）の推定体重は 773 g（-0.9 分娩・産褥経過：子宮頸管が未熟であり，第 SD） ，羊水最大深度は 8 cm であり，第Ⅱ児 Ⅱ児が骨盤位で発育遅延もあることも考慮 （骨盤位）の推定体重は 539 g（-2.8 SD），羊 して，妊娠 34 週 5 日選択的帝王切開術を施 水最大深度は 3 cm であった。 行した。Ⅰ児は 2430 g の男児で Apgar スコ 入院後経過：入院後は両児とも発育良好とな アは 1 分後 5 点，5 分後 6 点。Ⅱ児は 2007 g り，羊水量も両児とも正常範囲内となった。 の 男 児 で Apgar ス コ ア 1 分 後 7 点，5 分 ― 15 ― （15） 青森臨産婦誌 表 1 PIATD について 1，2，4） 定義：妊娠中の AT 活性減少が確認されており、分娩前あるいは産褥 2 日以 内の AT 活性が 65％以下 発症頻度：単胎で 1 ∼ 2 %、双胎で 10∼15%（決して稀ではない） 原因：AT の血管外漏出、消費、肝機能障害による産生低下 病態：血液濃縮（循環血液量の減少）、凝固線溶亢進 PIH との関連：単胎では患者の 23%、非 PIH 患者の 2.3% で発症。多胎では PIH 患者の 23%、非 PIH 患者の 18.5% で発症（多胎妊娠では非 PIH 患 者でも多く発症する） 治療：妊娠終了（AT 製剤使用は今後検討） 予後：HELLP 症候群や急性妊娠脂肪肝に移行するリスクあり 後 9 点であった。術中出血量は羊水を含ん どから細胞外液の血管外への漏出が起こり， で 1783 g であった。術翌日には ATⅢ活性 さらには血管内脱水，尿量減少に至ったもの 4 は 60％と再び低下し，血小板 8.5 × 10 /μl， と予想される。血管内脱水となればヘマトク GOT 51 U/l，LDH 416 U/l と HELLP 症候群 リットは上昇するが，本症例では異常は指摘 に準ずる値となったが，術後 2 日目には AT できなかった。後に確認したところ相当量の Ⅲ 64%，血小板 9.7 × 104/μl，GOT 49 U/l， 飲水があったことから，それによってヘマト LDH 339 U/l と改善傾向に転じ，その後急速 クリット値が是正されていた可能性はある。 に血液データは改善した。尿蛋白も消失し， 2004 年に改訂された PIH の診断基準では， 術後 7 日目には経過良好にて退院となった。 妊娠時に通常見られる浮腫には病的意義はな また，両児とも早産低出生体重児として入院 く妊娠結果にも悪影響を及ぼさないこと，ま 管理を行ったが，経過順調にて第Ⅰ児は 11 た国際的にも普遍性のある診断基準に改正す 生日目に，第Ⅱ児は 19 日目に退院となった。 る必要があるとの考えから，浮腫を除外して いる。しかし，現実の日常診療の中では当初 考 察 浮腫以外の症状のなかった妊婦が，後に PIH 表 1 に PIATD の特徴を示す。Minakami を発症するというのはしばしば経験するとこ らは，「妊娠中にアンチトロンビン活性が ろである。また，妊娠 28 週未満に発症する 徐々に減少し，その活性が 65％以下になっ 浮腫は，その後約 30% の症例で高血圧を発 たもの」を妊娠性アンチトロンビン欠乏症 症するという報告もある3）。従って，早期に 1） （PIATD）と呼ぶことを提唱している 。本 発症するタイプや急激に増悪する浮腫を認め 症の原因としては，過凝固状態改善のための る症例では，少なくともヘマトクリット値や ATⅢの消費，アルブミンと同程度の分子量 AT Ⅲ活性を計測して，異常値を示した場合 である ATⅢの血管外漏出などが考えられて には厳重な経過観察が必要である。 いる。また PIATD の病態として重要なこと 症例 2 では，血液データ上 ATⅢの低下か としては，同症の患者では PIH 患者に比べ ら始まり，遅れて血小板減少となり結局，最 て，血管透過性の亢進により血液の濃縮が進 後まで PIH の診断基準を満たすことなく， んでいて脱水状態にあること，また線溶凝固 HELLP 症候群に近い病態へと進行している。 2） 系が亢進していることがある 。 本症例で特に着目すべき点は，PIH の診断 症例 1 は，急激な体重増加から始まりその 基準を満たさなくとも PIATD は発症するこ 後 ATⅢ活性が低下し，PIH の診断基準を満 と，ひとたび血液データが悪化傾向を示した たす血圧上昇は急激な体重増加から 3 週間後 場合にその後の進行が速いことであろう。 であった。本症例では全身浮腫，体重増加な PIATD は正常単胎妊婦では約 1 %，PIH ― 16 ― （16） 第 24 巻第 1 号，2009 年 を合併した単胎妊婦では約 23％に合併する 例 2 でも，分娩翌日には ATⅢ活性の低下や と報告されており，PIH 合併妊娠での発症が 肝機能障害，LDH の上昇が見られている。 多い。しかしながら多胎妊娠の場合には PIH PIATD 症例において，ATⅢ活性の減少傾 合併のない妊婦でも 18.5％に発症（PIH 合併 向は分娩翌日まで継続すると報告されてお 4） 妊娠では 23％）すると報告 されていること り1），我々の経験した症例でも同様であった。 から，特に多胎妊娠では PIH 合併のない症 また HELLP 症候群についても，血小板数は 例でも高頻度で発症することを充分認識して 分娩後 2 日まで減少することが多いこと6）， おく必要がある。従って多胎妊娠においては， また産褥に発症する症例が 30% は存在する PIH 症状がなくても，妊娠後半期にはルーチ （ほとんどが 48 時間以内）ということ7）を認 ンで AT 活性測定を行い（浮腫などの症状 識しておく必要がある。したがって分娩終了 があればもちろん，それ以前からでも），減 後も安心することなく，特に 2 日間は血液 少傾向を示した場合には頻回に凝固系，生化 データが改善してくるか否かを厳重に観察し 学，末梢血検査を施行することが必要である。 続けることが重要である。 そして増悪傾向がある場合には，その進行の 早さを認識して妊娠終了の時期を逸すること のないよう十分留意しなければならない。本 結 語 症例では，連日の血液検査によって急速な血 PIATD は，単胎妊娠では PIH 合併症例で， 小板数減少を確認し，速やかに termination 多胎妊娠では PIH 合併の有無にかかわらず を行うことができた。分娩後の肝機能障害や 出現することがあり，決して稀な疾患ではな LDH 上昇等を考慮すると，万が一，妊娠終 いことを強調したい。 了時期が遅れていれば，完全な HELLP 症候 必要時にはルーチンの採血だけではなく 群へと移行していたことは想像に難くない。 ATⅢ活性の測定も行い，低下傾向を認めた 本症例の分娩様式に関しては，子宮頸管の 場合には妊娠終了のタイミングを逸すること 未熟性や双胎妊娠（第Ⅱ児が骨盤位）などを のないよう厳重な管理を行うことが重要であ 考慮して帝王切開を選択したが，PIATD が る。 増悪した場合の分娩様式に関しては今のとこ ろ一定のコンセンサスは得られておらず，妊 文 献 娠週数や病態の状況（進行度），子宮頚管の 1） Minakami H, Watanabe T, Izumi A, Matsubara S, Koike T, Sayama M, Morikawa I, Sato I. Association of a decrease in antithrombin Ⅲ activity with a perinatal elevation in aspartate aminiotransferase in women with twin pregnancies; relevance to the HELLP syndrome. J Hepatol 1999; 30: 603-611. 状態（予想される分娩終了までに要する時 間） ，胎児の状態等を総合的に勘案して決定 すべきであると考える。 AT Ⅲ製剤の使用の投与により，重症 PIH 患者においては母体の血圧低下，胎児胎盤系 の機能の改善，胎児発育の促進が得られたと いう報告がある5）。PIATD 患者での AT Ⅲ 2 ）森川 守 . 妊娠性アンチトロンビン欠乏症の臨 床的意義 . 第 56 回日産婦学会北日本連合地方部 会学術講演会抄録集 2008; 41-47. 製剤使用に関するデータはないが，血管内皮 障害をも惹き起こすトロンビンの不活化をも 3 ）黒川達郎 , 宮本新吾 , 内海善夫 , 東原潤一郎 , 下 川 浩 , 中野仁雄 . 妊娠浮腫が母児の予後に与え る影響 . 日産婦誌 1988; 40: 9-13. たらす ATⅢ製剤の使用は，分娩後の血栓症 の予防という観点から考えても（特に帝王切 開術施行例で）考慮に値する方法と思われる。 症例 1 では，分娩翌日に ATⅢ活性が更に 低下し，術後の尿量確保にも苦労した。症 ― 17 ― （17） 4 ）森川 守 , 山田 俊 , 水上尚典 . 凝固・線溶系と 妊娠高血圧症候群―特に多胎妊娠に注目して―. 産婦実際 2008; 57: 47-54. 青森臨産婦誌 5 ）Maki M, Kobayashi T, et al. Antithrombin therapy for sever preeclampsia: Results of double blind, randomized, placebo-controlled trial. Thromb Haemost 2000; 84: 463-466. Obstet Gynecol 1999; 42: 532-550. 7） Barton JR, Sibai BM. Diagnosis and management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol 2004; 31: 807-33. 6 ）Magann EF, Martin JN Jr. Twelve steps to optimal management of HELLP syndrome. Clin ― 18 ― （18）