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【要約】 疎水性薬物（特にはステロイド類）の投与のための医薬組成物
JP 2007-508296 A 2007.4.5 (57)【 要 約 】 疎水性薬物（特にはステロイド類）の投与のための医薬組成物及び剤形を提供する。前記 医薬組成物は、疎水性薬物（好ましくはステロイド）の療法有効量；可溶化剤（好ましく はビタミンＥ物質）；及び界面活性剤を含む。前記疎水性薬物と前記ビタミンＥ物質との 間における相乗作用により、該有効成分及び該可溶化剤の両方の分散が改善された医薬調 剤が得られる。分散が改善する結果、前記医薬組成物は、投与に際してのバイオアベイラ ビリティーが改善される。患者に投与される疎水性薬物のバイオアベイラビリティーを改 善する方法もまた提供される。 (2) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【特許請求の範囲】 【請求項１】 以下の成分： ａ）有効成分； ｂ ） ビ タ ミ ン E物 質 ； 及 び ｃ）界面活性剤 を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有組成物の分散と比 べ 、 該 有 効 成 分 が 、 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 分 散 を 少 な く と も 20%増 加 さ せ る 、 前 記 の 医 薬 組 成 物。 【請求項２】 10 前 記 有 効 成 分 が 疎 水 性 薬 物 で あ る 、 請 求 項 1の 医 薬 組 成 物 。 【請求項３】 前 記 疎 水 性 薬 物 が ス テ ロ イ ド で あ る 、 請 求 項 2の 医 薬 組 成 物 。 【請求項４】 前 記 疎 水 性 薬 物 が ベ ン ゾ キ ノ ン で あ る 、 請 求 項 2の 医 薬 組 成 物 。 【請求項５】 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 及 び α -ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 1の 医 薬 組 成 物 。 【請求項６】 20 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 及 び dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 5の 医 薬 組 成物。 【請求項７】 前 記 界 面 活 性 剤 が 、 ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 、 PEG-40水 添 ヒ マ シ 油 、 カ プ リ ロ カ プ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -8グ リ セ リ ド 、 ポ リ ソ ル ベ ー ト 80、 ラ ウ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド 、 ス テ ア ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド 、 及 び ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1000ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 1の 医 薬 組 成 物 。 【請求項８】 30 以下の成分： a)ス テ ロ イ ド ； b)ビ タ ミ ン E物 質 ； 及 び c)界 面 活 性 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物 で あ っ て 、 水 性 溶 媒 中 で の 該 組 成 物 の 100倍 希 釈 後 に 、 該 疎 水 性 薬 物 又 は 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 30%が 水 相 に 分 散 す る 、 前 記 の 医 薬 組 成 物 。 【請求項９】 前 記 有 効 成 分 又 は 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 50%が 水 相 に 分 散 す る 、 請 求 項 8に 記 載の医薬組成物。 【請求項１０】 40 前 記 有 効 成 分 又 は 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 30%が 水 相 に 微 細 分 散 す る 、 請 求 項 8 に記載の医薬組成物。 【請求項１１】 前 記 有 効 成 分 又 は 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 50%が 水 相 に 微 細 分 散 す る 、 請 求 項 10 に記載の医薬組成物。 【請求項１２】 前 記 ス テ ロ イ ド が 組 成 物 の 0.01重 量 %∼ 30重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 し 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が 組 成 物 の 約 1重 量 %∼ 95重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 し 、 前 記 界 面 活 性 剤 が 組 成 物 の 約 5重 量 %∼ 85重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１３】 50 (3) JP 2007-508296 A 2007.4.5 前 記 ス テ ロ イ ド が プ ロ ゲ ス テ ロ ン で あ る 、 請 求 項 12の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１４】 前 記 ス テ ロ イ ド が テ ス ト ス テ ロ ン で あ る 、 請 求 項 12の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１５】 前 記 ス テ ロ イ ド が デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン で あ る 、 請 求 項 12の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１６】 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 及 び α -ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１７】 10 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 及 び dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 16の 医 薬 組 成物。 【請求項１８】 前 記 界 面 活 性 剤 が 、 ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 、 PEG-40水 添 ヒ マ シ 油 、 カ プ リ ロ カ プ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -8グ リ セ リ ド 、 ポ リ ソ ル ベ ー ト 80、 ラ ウ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド 、 ス テ ア ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド 及 び ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1000ス ク シ ネ ー ト か ら な る 群 か ら 選 択 さ れ る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 。 【請求項１９】 20 前 記 ス テ ロ イ ド が プ ロ ゲ ス テ ロ ン で あ り 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が α -ト コ フ ェ ロ ー ル で あ り 、 前 記 界 面 活 性 剤 が ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 で あ る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 。 【請求項２０】 前 記 プ ロ ゲ ス テ ロ ン が 約 0.1重 量 %∼ 30重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 19の 医 薬 組 成物。 【請求項２１】 前 記 プ ロ ゲ ス テ ロ ン が 約 0.01重 量 %∼ 0.3重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 20の 医 薬 組成物。 【請求項２２】 前 記 ス テ ロ イ ド が デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン で あ り 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が α -ト コ 30 フ ェ ロ ー ル で あ り 、 前 記 界 面 活 性 剤 が ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 で あ る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成物。 【請求項２３】 前 記 デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン が 、 少 な く と も 5重 量 %の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 22の 医薬組成物。 【請求項２４】 前 記 ス テ ロ イ ド が テ ス ト ス テ ロ ン で あ り 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト で あ り 、 前 記 界 面 活 性 剤 が ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1000ス ク シ ネ ートである、請求項８の医薬組成物。 【請求項２５】 40 前 記 テ ス ト ス テ ロ ン が 、 少 な く と も 1重 量 %の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 24の 医 薬 組 成 物 。 【請求項２６】 前 記 ス テ ロ イ ド が プ ロ ゲ ス テ ロ ン で あ り 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 が α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト で あ り 、 前 記 界 面 活 性 剤 が ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1000ス ク シ ネ ー ト で あ る 、 請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 。 【請求項２７】 前 記 プ ロ ゲ ス テ ロ ン が 約 1重 量 %∼ 30重 量 %の 範 囲 の 量 で 存 在 す る 、 請 求 項 26の 医 薬 組 成 物。 【請求項２８】 患者に投与される疎水性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請 50 (4) JP 2007-508296 A 2007.4.5 求 項 2の 医 薬 組 成 物 の 療 法 有 効 量 を 適 切 な 剤 形 で 該 患 者 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 前 記 の 方 法。 【請求項２９】 患者に投与されるステロイドのバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請 求 項 8の 医 薬 組 成 物 の 療 法 有 効 量 を 適 切 な 剤 形 で 該 患 者 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 前 記 の 方 法。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 関連出願の参照 10 本 願 は 、 2000年 11月 17日 に 出 願 さ れ た 米 国 特 許 出 願 第 09/716,029号 の 一 部 継 続 出 願 、 及 び 2001年 6月 8日 に 出 願 さ れ た 米 国 特 許 出 願 第 09/877,541号 の 一 部 継 続 出 願 （ 1999年 6月 30 日 に 出 願 さ れ た 米 国 特 許 出 願 第 09/345,615号 の 一 部 継 続 出 願 ） 、 及 び 2000年 12月 29日 に 出 願 さ れ た 米 国 出 願 第 09/751,968号 の 一 部 継 続 出 願 （ 1999年 8月 17日 に 出 願 さ れ た 米 国 出 願 第 09/375,636号 の 一 部 継 続 出 願 ） で あ り 、 こ れ ら の 開 示 は 、 引 用 す る こ と に よ り 全 体 を 本 明細書中に組み入れる。 【０００２】 技術分野 本発明は一般には、ステロイド類及びベンゾキノン類のような疎水性薬物の送達に関す る 。 特 に は 本 発 明 は 、 疎 水 性 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 が ビ タ ミ ン E物 質 及 び 界 面 活 性 剤 と 組 20 み合わされて均質な分散物を形成する新規医薬組成物であって、該有効成分が容易に吸収 可能な形で水性環境に可溶化される、該医薬組成物に関する。 【背景技術】 【０００３】 多数の治療薬は、水性溶媒中での溶解性が低く、患者への有効な投与のために製剤化す る上で困難な問題を生じる。特にステロイド類は、非常に低い水溶性を有し、多様な病態 に対する有用な治療薬である。それらの治療薬を含有する従来の製剤には、不完全若しく は遅い溶解プロフィル及び／又は変動の大きい溶解プロフィルのような欠点がいくつかあ る。さらに、それら従来の製剤は、経口投与に続いて、低度及び／又は変動性の吸収を示 す。良く設計された製剤は、少なくとも吸収可能な形態で前記有効成分の療法有効量を、 30 目的とする吸収部位に提供するものでなければならない。 【０００４】 経口及び非経口の両送達に関して、水に溶解しにくい治療薬を製剤化するための多くの アプローチが知られている。 そのような有効物質のバイオアベイラビリティーを改善する一つのアプローチは、粒子 を微細化し、そして医薬的に許容されるマトリクスに該粒子を懸濁させることである。例 え ば 、 米 国 特 許 第 4,196,188号 、 米 国 特 許 第 4,963,540号 、 及 び 米 国 特 許 第 5,140,021号 は 、トリグリセリドのビヒクル類中に結晶プロゲステロンの微細化粒子を含む、プロゲステ ロンの経口的送達のための組成物を開示する。そのような懸濁物は、製造が難しく、物理 的安定性を欠くことがあり得、そして低い溶解性並びに低度及び／又は大幅変動の吸収性 40 が 依 然 と し て 問 題 と な り 得 る 。 同 様 に 、 FR第 2,647,346号 （ 親 水 性 賦 形 剤 中 で の 準 安 定 プ ロ ゲ ス テ ロ ン II多 型 の 固 体 分 散 物 を 開 示 す る ） に お け る ア プ ロ ー チ な ど で 固 体 分 散 物 を 使 用した組成物は、恒常的に製造することが難しく、そして物理的安定性に問題を生じ得る 。さらに、上記の方法でもなお、低い溶解性並びに低度及び／又は大幅変動の吸収性で難 点が存在し得る。 【０００５】 他の良く知られたアプローチでは、治療薬を可溶化し、輸送するために界面活性ミセル 類が使用されている。ミセル類、及びミセル類含有医薬組成物については、広範な研究が な さ れ て お り 、 文 献 （ 例 え ば 、 「 Remington's Pharmaceutical Science, 17版 (1985)」 を参照）に詳述されている。ミセル製剤は多様な疎水性治療薬を可溶化し得るものの、従 50 (5) JP 2007-508296 A 2007.4.5 来のミセル製剤の負荷許容性は、ミセル界面活性剤中の治療薬の溶解度により制限される 。多くの治療薬では、そのような溶解度が低すぎるので、療法有効量を送達し得る製剤を 提供できない。 【０００６】 別のアプローチとして、食用植物油などのトリグリセリド溶媒へ有効成分を可溶化する こ と が 挙 げ ら れ る 。 例 え ば 、 Maxsonら の 米 国 特 許 第 4,900,734号 は 、 プ ロ ゲ ス テ ロ ン が 高 不飽和の食用油に溶解されている組成物を開示する。それらのトリグリセリド自体は、水 に不溶であり、通常では胃腸管などの水性環境中で分散しない。一般に、トリグリセリド は、高剪断又は高温の均質化によって乳化し、乳化剤を用いて安定化しなければならない 。最も単純な剤形として、疎水性薬物を送達するに適したトリグリセリド含有製剤は水中 10 油型乳剤である。コロイド状油滴は、比較的大きく、自然に凝集することが多く、最終的 に完全な相分離に至る。サイズが大きくなると、コロイド粒子の輸送速度が低下し、その ために治療薬の吸収率が低下する。こうして、それらのトリグリセリド組成物は、多数の 著しい限界及び欠点（物理的不安性、及び均質性の欠如など）を被り、吸収性の低下及び 変動を受けやすくなる。トリグリセリド含有組成物の更なる欠点は、治療薬の吸収が脂肪 分 解 の 速 度 及 び 程 度 に 依 存 す る こ と で あ る （ 例 え ば 、 WO 9524893 及 び WO 9740823を 参 照 ）。 【０００７】 疎 水 性 有 効 成 分 に 対 し て 特 に 有 用 な 他 の 可 溶 化 剤 は 、 Chenら の 米 国 特 許 出 願 第 09/716,0 29号 に 記 載 さ れ て い る 。 そ の 出 願 で 開 示 さ れ た ビ タ ミ ン E物 質 は 、 グ リ セ ロ ー ル の 脂 肪 酸 20 エステル類（モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、及びアセチル化モノグ リセリド及びジグリセリド、並びにそれらの混合物など）、プロピレングリコールの脂肪 酸エステル類（グリセロールのモノ及びジ脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物など） 、クエン酸トリアルキル、酢酸グリセリン、並びに低級アルコールの脂肪酸エステル類を 含む。 【０００８】 WO 01/49262、 米 国 特 許 第 6,458,373号 及 び 米 国 特 許 第 6,193,985号 は 、 高 レ ベ ル の 親 水 性界面活性剤、高剪断又は高温の均質化を必要とする、可溶化剤の使用であって、適当な 溶媒中で粗い分散物であっても一様に形成するに足る該可溶化剤を分散させるための該方 法を開示している。有効成分の経口的送達に有用なキャリアとなり得る微細分散物の形成 30 は、達成が困難又は不可能なことが多い。トリグリセリド乳剤については、それらの製造 が困難及び／又は貯蔵に際して不安定となり得、そして、吸収性の低下及び変動に至るこ ともある。 【０００９】 従って、微細化、乳化又は可溶化を用いた、従来のアプローチにみられる溶解性、物理 的安定性及び吸収性の限界を克服する、治療的レベルの有効成分を送達するための医薬組 成物が必要とされている。 【００１０】 発明の概要 本発明において、我々は、有効成分と可溶化剤の間での予期せぬ相乗作用を見いだした 40 。我々は、ある治療有効成分において、前記有効成分が、水性溶媒中への希釈に際して前 記可溶化剤の分散を改善する上で極めて重要な役割を果たし、水性環境への可溶化剤と有 効成分の両方の更なる高レベル分散を促すことを見いだした。特に、そのような相乗作用 は 、 有 効 成 分 、 前 記 可 溶 化 剤 と し て の ビ タ ミ ン E物 質 、 及 び 分 散 助 剤 と し て の 界 面 活 性 剤 を含む組成物であって、該有効成分が存在することによって、該可溶化剤の分散が改善さ れ、易吸収可能形で分散可能な有効成分の量を更に増加させる該組成物を例示することで 具 体 化 さ れ る 。 前 記 有 効 成 分 、 ビ タ ミ ン E物 質 、 及 び 界 面 活 性 剤 と の 間 に お け る 、 そ の よ うな予期せぬ相乗作用は、優れた分散とともに薬物の高負荷を可能とし、水性環境（胃腸 管など）中での希釈に際して、前記薬物を吸収にとって至適な微細分散相として実質的に 可溶化状態に保つ。 50 (6) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【００１１】 従って、本発明の主目的は、経口投与する治療薬のための医薬組成物及び剤形を提供す ることによって、当該分野における上記の要求を満たすことである。 本 発 明 の 初 め の 実 施 態 様 に お い て 、 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 、 ビ タ ミ ン E物 質 及 び 界 面 活 性 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物 で あ っ て 、 該 組 成 物 の 希 釈 に 際 し 、 該 有 効 成 分 が 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 分 散 性 を 、 該 有 効 成 分 非 含 有 組 成 物 の 分 散 と 比 べ て 少 な く と も 20%増 加 さ せ る 、 前 記 の 医薬組成物が提供される。 【００１２】 本 発 明 の 次 の 実 施 態 様 に お い て 、 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 、 ビ タ ミ ン E物 質 及 び 界 面 活 性 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物 で あ っ て 、 水 性 溶 媒 中 で の 該 組 成 物 の 100倍 希 釈 後 に 、 該 有 効 成 分 又 10 は 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 30%が 水 相 に 分 散 さ れ る 、 前 記 の 医 薬 組 成 物 が 提 供 さ れ る 。 【００１３】 本発明はまた、請求の範囲に記載された医薬組成物を適切な剤形で投与することによっ て、患者における前記有効成分（特にステロイド類）のバイオアベイラビリティーを改善 する方法を包含する。 【００１４】 発明の詳細な説明 Ｉ 医薬組成物 本発明は、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び任意の分散助剤を含む新規医薬組成物 20 であって、水性溶媒との混合に際して、可溶化剤と有効成分の特定の組合せなしに得られ るだろう組成物よりも容易に分散する該組成物を提供することによって、疎水性有効成分 含有の製剤を製造するための従来のアプローチに関連した諸問題を克服するものである。 【００１５】 驚くべきことに、本発明者らは、ステロイド又はベンゾキノンなどの有効成分；ビタミ ン E物 質 な ど の 可 溶 化 剤 ； 及 び 界 面 活 性 剤 な ど の 分 散 助 剤 の 組 成 物 に 関 し て 、 適 当 な 希 釈 率での水性溶媒への希釈に際して、該有効成分及び該可溶化剤の両方の分散が改善され、 そして、該有効成分が易吸収可能形で水性環境に可溶化されるような相乗的組合せがある ことを見出した。適当な有効成分と可溶化剤との組合せに相乗作用が認められ、その結果 、該有効成分の存在が、該可溶化剤の分散を増大（すなわち、分散可能な可溶化剤の量を 30 増大）させ、従って易吸収可能形で分散可能な有効成分量が更に増大する。 【００１６】 本発明の明細書中において、「分散」という用語は、組成物（特に、前記の有効成分及 び前記の可溶化剤）が、水性溶媒（水、模擬胃液、又は模擬腸液など）中での希釈後に水 相へ均一に分配する程度に関して用いられる。一般には、有効成分の水性分散が経口吸収 にとって最重要であることが予想される。前記組成物の分散の程度は、特定の希釈率（好 ま し く は 10倍 ∼ 1000倍 、 最 も 好 ま し く は 100倍 ） で 該 組 成 物 を 水 性 溶 媒 に 希 釈 す る こ と ； 生理学的に妥当な時間で希釈液を静かに混合し、水相からサンプリングすること；及び有 効成分又は可溶化剤のいずれかをアッセイすることによって、間接的に測定可能である。 次いで、分散の程度は、水相中に分配されることにより容易に吸収されうる、総薬物又は 40 可溶化剤の分画として定義される。未分散分画とは、一般に、吸収が不可能であるような 分離の油層若しくは固層及び不均一に分配した大球体若しくは粒子の大凝集体に存在する 、総薬物又は可溶化剤の分画である。前記分散の特性は、濾過又は遠心分離によって大粒 子又は球体を分離し、続いて、濾液若しくは上清中における前記有効成分又は可溶化剤（ 例 え ば ビ タ ミ ン E） の ど ち ら か 又 は そ の 両 方 を ア ッ セ イ す る こ と に よ っ て 、 更 な る 評 価 が 可能である。 【００１７】 好ましい実施態様では、前記の組成物は、「微細分散物」を形成し、前記の有効成分又 は ビ タ ミ ン E物 質 可 溶 化 剤 の 少 な く と も 30%が 公 称 孔 径 0.45μ の フ ィ ル タ ー を 通 過 す る 粒 子中にあるように、該組成物が分散している。 50 (7) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【００１８】 通例として、有効成分の水性分散は吸収に極めて重要であること、及び有効成分がより 微細に分散されているほど一層有効に吸収されることが予想される。分散の有効性の特性 を表すために、他の手法（公称孔径を変えながら水性分散物を濾過して、一定の孔径から の濾液中の有効成分若しくは可溶化剤分画の増加を決める手法；又は水層中の有効成分若 しくは可溶化剤の分画を遠心分離して、それらの分画中の増加を決める手法など）を用い ることもできる。光子相関分光測光法（ダイナミックレーザー光散乱）によって容量基準 の粒径分布を計測すること、及び一定の閾値を下回る直径を有する粒子分画の増加、一定 の閾値を上回る直径を有する粒子分画の増加、又は容量基準の平均粒径の減少を測定する ことによって、同様の比較を行うこともできる。また、前記分散の有効性の増加は、可視 10 光 波 長 （ 例 え ば 400nm） で の 水 性 希 釈 に よ る 光 吸 収 の 低 下 に よ っ て 認 識 す る こ と も で き る 。 【００１９】 本 発 明 の 好 ま し い 第 一 の 実 施 態 様 に お い て 、 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 、 ビ タ ミ ン E物 質 及 び界面活性剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有組成 物 の 分 散 と 比 べ 、 該 有 効 成 分 の 量 が 、 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 分 散 度 を 少 な く と も 20%増 加 さ せ る、該医薬組成物が提供される。 【００２０】 本 発 明 の 好 ま し い 別 の 実 施 態 様 に お い て 、 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 、 ビ タ ミ ン E物 質 及 び 界 面 活 性 剤 を 含 む 医 薬 組 成 物 で あ っ て 、 水 性 溶 媒 中 で の 該 組 成 物 の 100倍 希 釈 後 に 、 該 有 20 効 成 分 又 は 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 少 な く と も 30%が 水 相 に 分 散 さ れ る 該 医 薬 組 成 物 が 提 供 さ れ る。 【００２１】 また別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤、及び任意の分散助剤を 含む医薬組成物であって、水性溶媒との接触に際して、該有効成分非含有の同一可溶化剤 の場合と比べ、該可溶化剤の分散を改善する量の該有効成分の該組成物が提供される。 【００２２】 さらに別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医 薬組成物であって、同一有効成分及び分散助剤を含み可溶化剤非含有の医薬組成物と比べ 、該有効成分のより多くが水性溶媒中に分散するような量で該可溶化剤が存在する該医薬 30 組成物が提供される。 【００２３】 尚さらに別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む 医薬組成物であって、水性溶媒による希釈に際して、該組成物中の該有効成分及び／又は 該 可 溶 化 剤 の 少 な く と も 30%が 分 散 さ れ る よ う な 量 で 、 該 有 効 成 分 が 存 在 す る 該 医 薬 組 成 物が提供される。 【００２４】 さらなる実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬 組成物であって、該有効成分非含有の場合と比べて、該組成物がより効果的な水性分散物 を形成するような量で、該有効成分及び該可溶化剤が存在する該医薬組成物が提供される 40 。 【００２５】 上述した実施態様において、適用可能な場合、前記有効成分若しくは前記可溶化剤のい ず れ か の 分 散 の 改 善 、 又 は 分 散 の 有 効 性 の 改 善 が 、 少 な く と も 20%台 、 好 ま し く は 少 な く と も 30%台 、 よ り 好 ま し く は 少 な く と も 50%台 で あ り 、 該 有 効 成 分 若 し く は 該 可 溶 化 剤 の 分 散 が 少 な く と も 30%（ 最 低 で も 50%の 分 散 が 好 ま し く 、 最 低 で も 30%の 微 細 分 散 が よ り 好 ま し く 、 及 び 最 低 で も 50%の 微 細 分 散 が 最 も 好 ま し い ） で あ る 。 【００２６】 また別の実施態様において、療法有効量の有効成分、可溶化剤、及び任意の分散助剤を 含 む 医 薬 組 成 物 で あ っ て 、 該 有 効 成 分 が 該 組 成 物 の 約 0.1∼ 30重 量 %の 量 で ； 該 可 溶 化 剤 が 50 (8) JP 2007-508296 A 2007.4.5 該 組 成 物 の 約 1∼ 99重 量 %の 量 で ； 並 び に 該 分 散 助 剤 が 該 組 成 物 の 約 1∼ 99%の 量 で 存 在 す る 該組成物が提供される。 【００２７】 好ましくは、請求の範囲に記載された医薬組成物の有効成分、可溶化剤及び界面活性剤 の 各 濃 度 は 以 下 の 範 囲 ： 有 効 成 分 が 0.01∼ 30重 量 %； 可 溶 化 剤 （ ビ タ ミ ン E物 質 ） が 1∼ 95 重 量 %； 及 び 界 面 活 性 剤 が 5∼ 85重 量 %、 を 取 る だ ろ う 。 数 種 の 例 示 的 な ス テ ロ イ ド 類 は 以 下 の 濃 度 ： プ ロ ゲ ス テ ロ ン が 1∼ 300mg／ 剤 形 （ 0.1∼ 30重 量 %） ； テ ス ト ス テ ロ ン が 10∼ 30 0mg／ 剤 形 （ 少 な く と も 1重 量 %） ； 及 び DHEAが 50∼ 300mg／ 剤 形 （ 少 な く と も 5重 量 %） と し て提供される。 【００２８】 10 実 施 例 1∼ 9の 表 1-1、 表 2-2、 表 3-2、 表 4-2、 表 5-2、 表 6-3、 表 7-2、 表 8-3及 び 表 9-2は 、 一 連 の 有 効 成 分 と ビ タ ミ ン E物 質 と の 相 乗 作 用 に よ り 、 該 有 効 成 分 及 び ／ 又 は 該 ビ タ ミ ン E物 質 可 溶 化 剤 の 分 散 率 が 非 常 に 大 き い 医 薬 組 成 物 が 得 ら れ る こ と を 示 す 。 表 1-2は 、 有 効 成 分 の 濃 度 が 0%か ら 15%に 増 大 す る に つ れ 、 該 有 効 成 分 及 び 該 ビ タ ミ ン E物 質 の 両 方 の 分 散 度 が 増 す こ と を 示 す 。 表 8-3は ま た 、 溶 媒 又 は 共 可 溶 化 剤 の 入 念 な 選 択 に よ っ て 、 組 成 物の分散度が更に増し得ることを示す。 【００２９】 実 施 例 10∼ 25は 、 本 発 明 の 医 薬 組 成 物 の 範 囲 に 入 る 例 示 的 な 化 合 物 に つ い て 記 載 す る 。 Ａ．有効成分 本発明の有効成分は、該成分が前記可溶化剤により水性分散物中に可溶化されること、 20 及び水性溶媒への希釈に際して該可溶化剤の分散度（その結果として該有効成分自体の分 散度）の改善に相乗的役割を果たすことを特徴とする。前記の有効成分は、選定希釈率に おいて、該有効成分非含有の同一組成物に対して前記可溶化剤の分散の程度を少なくとも 約 ２ ０ %増 大 さ せ る ほ ど の レ ベ ル で 存 在 す る 場 合 、 該 可 溶 化 剤 の 分 散 度 を 「 改 善 」 す る と 言 え る 。 本 発 明 の 一 実 施 態 様 に お い て 、 有 効 成 分 の 療 法 有 効 量 、 ビ タ ミ ン E物 質 及 び 任 意 の分散助剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有の同一 組 成 物 と 比 べ 、 該 可 溶 化 剤 の 分 散 を 少 な く と も 20%増 大 さ せ る 量 で 該 有 効 成 分 が 存 在 す る 前記医薬組成物が提供される。 【００３０】 好 ま し く は 、 前 記 有 効 成 分 は 、 前 記 組 成 物 の 100倍 希 釈 後 に 、 該 有 効 成 分 が 水 相 に 少 な 30 く と も 30%分 散 す る よ う に 存 在 し 、 好 ま し く は 有 効 成 分 の 分 散 物 が 少 な く と も 50%で あ る 。 よ り 好 ま し く は 、 少 な く と も 30%の 前 記 薬 物 が 微 細 分 散 物 中 に あ る よ う に 、 前 記 有 効 成 分 が 存 在 す る 。 最 も 好 ま し く は 、 少 な く と も 50%の 前 記 薬 物 が 微 細 分 散 物 中 に あ る よ う に 、 該有効成分が存在する。 【００３１】 本アプローチは、多くのクラスの有効成分（特に疎水性有効成分）に幅広く適用するこ とが可能であるが、我々は、ステロイド類及びベンゾキノン類のクラスに属する薬物がこ の点で特に有効であることを見出した。 【００３２】 以下のリストは、本発明の使用における例示的な有効成分を記述するが、当該分野にお 40 ける通常の技術者なら、適切な有効成分を本発明において単独で又は組合せて使用し得る ことを容易に認識するであろう。 【００３３】 ス テ ロ イ ド 類 は 、 シ ク ロ ペ ン タ [α ]フ ェ ナ ン ト レ ン 構 造 を 基 礎 と す る 化 合 物 群 で あ る 。 本発明に適切と認められてきたステロイド類の例は、アンドロスタン構造を有するステロ イ ド 類 を 含 む 。 そ の よ う な ア ン ド ロ ス タ ン ス テ ロ イ ド 類 の 例 は 、 セ タ ジ オ ー ル (cetadiol) 、 ク ロ ス テ ボ ー ル 、 ダ ナ ゾ ー ル 、 デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン （ DHEA） （ プ ラ ス テ ロ ン 又 は デ ヒ ド ロ イ ソ ア ン ド ロ ス テ ロ ン も 含 む ） 、 硫 酸 DHEA、 ジ ア ナ ボ ル 、 デ ュ ー タ ス テ リ ド (dutasteride)、 エ キ セ メ ス タ ン 、 フ ィ ナ ス テ リ ド 、 ネ ロ ボ ー ル (nerobol)、 オ キ シ メ ト ロ ン 、 ス タ ノ ロ ン 、 ス タ ノ ゾ ロ ー ル 、 テ ス ト ス テ ロ ン 、 17-α -メ チ ル テ ス ト ス テ ロ ン 、 及 び 50 (9) JP 2007-508296 A 2007.4.5 エナント酸メチルテストステロンを含む。 【００３４】 適切であると認められている他のグループのステロイド類は、コラン又はコレステロー ル構造を基礎とするステロイド類である。そのようなステロイド類の例は、ブラシカステ ロール、カンペステロール、ケノデオキシコール酸、クリオナステロール、デスモステロ ー ル 、 ラ ノ ス テ ロ ー ル 、 ポ リ フ ェ ラ ス テ ロ ー ル 、 β -シ ト ス テ ロ ー ル 、 ス チ グ マ ス テ ロ ー ル、及びウルソデオキシコール酸である。 【００３５】 本発明の用途として適切な他のクラスのステロイド類は、エストラン構造を基礎とした ス テ ロ イ ド 類 で あ る 。 そ の よ う な エ ス ト ラ ン 類 の 例 は 、 デ ソ ゲ ス ト レ ル 、 エ キ リ ン 、 17- 10 α -ジ ヒ ド ロ エ キ リ ン 、 17-β -ジ ヒ ド ロ エ キ リ ン 、 17-α -エ ス ト ラ ジ オ ー ル 、 17-β -エ ス トラジオール（エストラジオール）、エチニルエストラジオール、エストリオール、エス ト ロ ン 、 レ ボ ノ ル ゲ ス ト レ ル 、 リ ネ ス ト レ ノ ー ル 、 メ ス ト ラ ノ ー ル 、 ミ ボ レ ロ ン (miboler one)、 ミ フ ェ ジ ン (mifegyne)、 ミ フ ェ プ リ ス ト ン 、 ナ ン ド ロ ロ ン 、 ノ ル エ チ ン ド ロ ン （ 又 はノルエチストロン）、酢酸ノルエチンドロン（又は酢酸ノルエチステロン）、ノルテス トステロンを含む。 【００３６】 プレグナン構造を基礎とするステロイドのクラスも適切である。そのようなプレグナン 類の例は、アルファキサロン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタ ゾン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、ジヒ 20 ドロコルチゾン、シプロテロン、デソニド、デキサメタゾン、エプレレノン、エポキシプ レグネノロン、フルメタゾン、メゲストロール、メレンゲストロール、プレドニゾロン、 プ レ ド ニ ゾ ン 、 プ レ グ ナ ン ジ オ ー ル 、 プ レ グ ナ ノ ロ ン (pregnanolone)、 プ レ グ ネ ノ ロ ン 、 アロプレグナノロン、エピアロプレグナノロン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステ ロ ン 、 ス ピ ロ ノ ラ ク ト ン 、 及 び チ ボ ロ ン (tibolone)を 含 む 。 【００３７】 本発明に適するステロイド類は、本明細書中に開示されたものに限定されず、いかなる 二 次 ス テ ロ イ ド 類 （ 例 え ば ビ タ ミ ン Dな ど ） も 含 む こ と を 理 解 す べ き で あ る 。 ステロイドのエステル類（アセテート、ベンゾエート、シピオネート、デカノエート、 エ ナ ン ト エ ー ト 、 ヘ ミ ス ク シ ネ ー ト 、 ヘ キ サ ヒ ド ロ ベ ン ゾ エ ー ト 、 4-メ チ ル バ レ レ ー ト 、 30 プロピオネート、ステアレート、バレレート、及びウンデカノエートといったエステル類 ）も本発明に適切といえよう。 【００３８】 適 切 な ベ ン ゾ キ ノ ン 類 の 例 は 、 補 酵 素 Q10、 エ ン ベ リ ン 、 イ デ ベ ノ ン [2,3-ジ メ ト キ シ -5 -メ チ ル -6-(10-ヒ ド ロ キ シ デ シ ル )1,4-ベ ン ゾ キ ノ ン ]、 ピ ロ ロ キ ノ リ ン キ ノ ン 、 及 び セ ラ ト ロ ダ ス ト [7-(3,5,6-ト リ メ チ ル -1,4-ベ ン ゾ キ ノ ン -2-イ ル )-7-フ ェ ニ ル ヘ プ タ ン 酸 な ど のユビキノン類を含む。 【００３９】 本 発 明 に 適 切 で あ り 得 る 他 の 有 効 成 分 の 例 は 、 ア ベ カ ル ニ ル (abecarnil)、 ア カ ン プ ロ ス タ ー ト (acamprostate)、 ア カ ビ ル (acavir)、 ア セ ブ ト ロ ー ル 、 ア セ ク ロ フ ェ ナ ッ ク （ ac 40 eclofenac） 、 ア セ メ タ シ ン 、 ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン 、 ア セ ト ア ミ ノ サ ロ ー ル 、 ア セ ト ア ニ リド、アセトヘキサミド、マレイン酸アセトフェナジン、アセトフェナジン、アセトキソ ロ ン （ acetoxolone） 、 ア セ ト キ シ プ レ グ ネ ノ ロ ン 、 ア セ ト レ チ ン （ acetretin） 、 ア ク リ ゾ ル シ ン 、 ア ク リ バ ス チ ン 、 ア シ ク ロ ビ ル 、 ア ジ ナ ゾ ラ ム （ adinazolam） 、 塩 酸 ア ジ フ ェ ニ ン 、 ア ド ラ フ ィ ニ ル （ adrafinil） 、 ア ド レ ノ ロ ン （ adrenolone） 、 ア ガ ト ロ バ ン （ aga troban） 、 ア ー ニ ト リ ン （ ahnitrine） 、 ア カ チ ノ ー ル （ akatinol） 、 ア ラ ト ル オ フ ロ キ サ シ ン （ alatrofloxacin） 、 ア ル ベ ン ダ ゾ ー ル 、 ア ル ブ テ ロ ー ル 、 ア ル ジ オ キ サ 、 ア レ ン ド ロ ネ ー ト （ alendronate） 、 ア ル フ ェ ン タ ニ ル 、 ア リ ベ ン ド ー ル 、 ア リ ト レ チ ノ イ ン （ a litretinoin） 、 ア ロ プ リ ノ ー ル 、 ア リ ル ア ミ ン 類 、 ア リ ル エ ス ト レ ノ ー ル 、 ア ル ミ ノ プ ロフェン、アルモトリプタン、アロセトロン、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプ 50 (10) JP 2007-508296 A 2007.4.5 レ ノ ロ ー ル 、 ア マ ン タ ジ ン 、 ア ン ブ セ タ ミ ド 、 ア ミ デ フ リ ン （ amidephrine） 、 ア ミ ジ ノ マ イ シ ン （ amidinomycin） 、 ア ミ ロ リ ド 、 ア ミ ノ ア リ ー ル カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 、 ア ミ ノ グ ル テチミド、アミノグリコシド類、アミノペンタミド、アミノプロマジン、アミノレックス 、アミノダロン、アミフェナゾール、アミプリロース、アミスルプリド、アミトリプチリ ン、アンレキサノクス、アムロジピン、アモジアキン、アモスラロール、アモトリフェン 、アモキサピン、アモキシリン、アンフェクロラール、アンフェタミン、アンホマイシン 、アンホテリシン、アンピシリン、アンピロキシカム、アンプレナビル、アムリノン、ア ムサクリン、硝酸アミル、アミロバルビトン、酢酸アナゲストン、アナストロゾール、ア ン ジ ノ シ リ ン （ andinocillin） 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オ ー ル 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オ ー ル -17ア セ テ ー ト 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オ ー ル -17-ベ ン ゾ エ ー ト 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オ ー ル -3-ア 10 セ テ ー ト 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オ ー ル -3-ア セ テ ー ト -17-ベ ン ゾ エ ー ト 、 ア ン ド ロ ス テ ン ジ オン、酢酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロ ン 、 ア ン ド ロ ス テ ロ ン 、 ア ン ギ オ テ ン シ ン 、 ア ニ デ ュ ラ フ ン ギ ン （ anidulafungin） 、 ア ニ ラ セ タ ム （ aniracetam） 、 ア パ ゾ ン 、 ア ピ シ ク リ ン （ apicycline） 、 ア ポ ア ト ロ ピ ン 、 アポモルヒネ、アプラクロニジン、アプレピタント、アプロチニン、アルバプロスチル（ arbaprostil） 、 ア ル デ パ リ ン （ ardeparin） 、 ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル （ aripiprazole） 、 ア ル ニ カ シ ン （ arnikacin） 、 ア ロ チ ノ ロ ー ル 、 ア ル ス チ イ ノ ー ル （ arstiinol） 、 ア リ ー ル 酢 酸誘導体、アリールアルキルアミン類、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸類、ア リールピペラジン類、アリールプロピオン酸誘導体、アスピリン、アステミゾール、アテ ノ ロ ー ル 、 ア ト モ キ セ チ ン （ atomoxetine） 、 ア ト ル バ ス タ チ ン 、 ア ト バ ク オ ン 、 ア ト ロ 20 ピン、オーラノフィン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アゼラスチン、アゼタゾラミ ド （ azetazolamide） 、 ア ジ ス ロ マ イ シ ン （ azithromycin） 、 バ ク ロ フ ェ ン 、 バ ン ブ テ ロ ー ル 、 バ メ タ ン 、 バ ル ビ ト ン 、 バ ル ニ ジ ピ ン 、 バ サ ラ ジ ド （ basalazide） 、 ベ ク ラ ミ ド （ beclamide） 、 ベ ク ロ ブ ラ ー ト （ beclobrate） 、 ベ フ ィ モ ロ ル 、 ベ メ グ リ ド 、 ベ ナ ゼ プ リ ル、ベンシクラン、ベンダザック、ベンダゾール、ベンドロフルメチアジド、ベネタミン ペ ニ シ リ ン 、 塩 酸 ベ ネ キ サ ー ト 、 ヘ ミ コ ハ ク 酸 ベ ン フ ロ ジ ル （ benfurodil hemisuccinate ） 、 ベ ニ ジ ピ ン 、 ベ ノ リ レ ー ト （ benorylate） 、 ベ ン タ ゼ パ ム （ bentazepam） 、 ベ ン ズ ヘ キ ソ ー ル 、 ベ ン ズ ヨ ー ダ ロ ン 、 ベ ン ズ ニ ダ ゾ ー ル （ benznidazole） 、 ベ ン ゾ オ ク タ ミ ン 、 ベンゾジアゼピン誘導体、ベンゾジアゼピン、ベンゾナテート、ベンズフェタミン、ベン ジ ル モ ル ヒ ネ 、 ベ ペ リ デ ン （ beperiden） 、 ベ フ ェ ニ ウ ム ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト エ ー ト 、 ベ プ 30 リジル、ベタヒスチン、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベバントロール、ベボニウムメ チルサルフェート、ベキサロテン、ベンザドキシフィン、ベザフィブラート、ビアラミコ ー ル 、 ビ ア ペ ネ ム 、 ビ カ ル タ ミ ド 、 ビ エ タ ミ ベ リ ン （ bietamiverine） 、 ビ フ ォ ナ ゾ ー ル 、 ビ ネ ダ リ ン （ binedaline） 、 ビ ニ フ ィ ブ ラ ー ト （ binefibrate） 、 ビ リ コ ダ ル （ biricod ar） 、 ビ サ コ ジ ル 、 ビ サ ン ト レ ン （ bisantrene） 、 ビ ソ プ ロ ロ ー ル 、 ビ ト ル テ ロ ー ル 、 ボ ピ ン ド ロ ー ル （ bopindolol） 、 ボ ス ウ ェ ル 酸 、 ブ ラ ジ キ ニ ン 、 ブ レ チ リ ウ ム 、 ブ ロ マ ゼ パ ム、ブロモクリプチン、プロムペリドール、ブロチゾラム、ブロビンカミン、ブシクレー ト （ buciclate） 、 ブ ク ロ ン 酸 （ bucloxic acid） 、 ブ ク モ ロ ー ル 、 ブ ド ラ ラ ジ ン 、 ブ フ ェ ン ヨ ー ド （ bufeniode） 、 ブ フ ェ ト ロ ー ル 、 ブ フ ロ メ ジ ル （ buflomedil） 、 ブ フ ラ ロ ー ル （ bufralol） 、 ブ メ タ ニ ド 、 ブ ニ ロ ト ロ ー ル 、 ブ プ ラ ノ ロ ー ル 、 ブ プ レ ノ ル フ ィ ン 、 ブ プ 40 ロ プ リ オ ン （ buproprion） 、 ブ ス ピ ロ ン 、 ブ ス ル フ ァ ン 、 ブ タ ラ ミ ン （ butalamine） 、 ブ タ ル フ ェ ノ ー ル （ butarphenol） 、 ブ タ ベ リ ン 、 ブ テ ナ フ ィ ン 、 ブ テ ナ フ ィ ン 、 塩 酸 ブ チ ド リ ン 、 ブ ト バ ル ビ ト ン 、 硝 酸 ブ ト コ ナ ゾ ー ル 、 ブ ト コ ナ ゾ ー ル 、 ブ ト フ ィ ロ ー ル （ buto filol） 、 ブ ト ル フ ェ ノ ー ル （ butophenol） 、 臭 化 ブ ト ロ ピ ウ ム 、 カ ベ ル ゴ リ ン 、 カ ル シ フ ェ ジ オ ー ル （ carcifediol） 、 カ ル シ ポ ト リ エ ン （ calcipotriene） 、 カ ル シ ト リ オ ー ル 、 カ ル ジ リ ビ ン （ caldiribine） 、 カ ン ベ ン ダ ゾ ー ル 、 カ ミ オ キ シ ロ ー ル （ camioxirole） 、 カ モ ス タ ッ ト 、 カ ン ポ ス テ ロ ー ル （ camposterol） 、 カ ン プ ト テ シ ン 、 カ ン デ サ ル タ ン （ candesartan） 、 カ ン ド キ サ ト リ ル （ candoxatril） 、 カ ペ シ タ ビ ン 、 カ プ レ ー ト 、 カ プ サ イ シ ン 、 カ プ ト プ リ ル 、 カ ラ ゾ ロ ー ル （ carazolol） 、 カ ル バ セ フ ェ ム 類 、 カ ル バ メ ー ト 類 、 カ ル バ マ ゼ ピ ン 、 カ ル バ ペ ネ ム 類 、 カ ル バ ル ゾ ン 、 カ ル バ ト ロ ー ル （ carbatrol） 50 (11) JP 2007-508296 A 2007.4.5 、カルベノキソロン、カルビマゾール、カルブロマール、カルブテロール、カリソプロド ー ル 、 カ ロ テ ン 類 、 カ ロ ベ リ ン （ caroverine） 、 カ ル テ オ ロ ー ル 、 カ ル ベ ジ ロ ー ル 、 セ フ ァ ク ロ ル 、 セ フ ァ ゾ リ ン 、 セ フ ブ ペ ラ ゾ ン 、 セ フ ェ ピ ム 、 セ フ ォ セ リ ス （ cefoselis） 、 セ フ チ ブ テ ン 、 セ ル コ キ シ ブ 、 セ レ コ キ シ ブ 、 セ リ プ ロ ロ ー ル （ celiprolol） 、 セ フ ァ エ リン、セファロスポリンＣ、セファロスポリン系、セファマイシン系、セリバスタチン、 セ ル ト パ リ ン （ certoparin） 、 セ タ モ ロ ー ル （ cetamolol） 、 セ チ エ ジ ル 、 セ チ リ ジ ン 、 セトラキセート、クロラシジン、クロルアンブシル、クロルベタミド、クロルダントイン 、クロルジアゼポキシド、酢酸クロルマジノン、クロルメチアゾール、クロロキン、クロ ロチアジド、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミド、クロルフェンテルミン、クロ ルプログアニル、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルテ 10 トラサイクリン、クロルサリドン、コレカルシフェロール、クロモナール、シクレソニド （ ciclesonide） 、 シ ク ロ ニ ケ ー ト （ ciclonicate） 、 シ ド フ ィ ビ ル （ cidofivir） 、 シ グ リ タ ゾ ン 、 シ ラ ン セ ト ロ ン （ cilansetron） 、 シ ロ ス タ ゾ ー ル 、 シ メ チ ジ ン 、 臭 化 シ メ ト ロ ピ ウ ム （ cimetropium bromide） 、 マ レ イ ン 酸 シ ネ パ ゼ ト （ cinepazet maleate） 、 シ ン ナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シプロフィブラート、シプロ フロキサシン、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、シチコリン、クラリスロマイ シン、クレボプリド、クレマスチン、クレンブテロール、クリダナク、クリノフィブラー ト 、 ク リ オ キ ノ ー ル 、 ク ロ バ ザ ム 、 ク ロ ベ ン フ ロ ー ル （ clobenfurol） 、 ク ロ ベ ン ゾ レ ッ ク ス （ clobenzorex） 、 ク ロ フ ァ ジ ミ ン 、 ク ロ フ ィ ブ ラ ー ト 、 ク ロ フ ィ ブ リ ン 酸 、 ク ロ フ ォ レ ッ ク ス 、 ク ロ ミ プ ラ ミ ン 、 ク ロ ナ ゼ パ ム 、 ク ロ ニ ジ ン 、 ク ロ ニ ト レ ー ト （ clonitrate 20 ） 、 ク ロ ピ ド グ レ ル （ clopidogrel） 、 ク ロ ピ ラ ッ ク イ ン ド メ タ シ ン （ clopirac indometh acin） 、 ク ロ ラ ノ ロ ー ル （ cloranolol） 、 ク ロ リ ク ロ メ ン （ cloricromen） 、 ク ロ ル プ レ ナ リ ン 、 ク ロ ル テ ル ミ ン （ clortermine） 、 ク ロ チ ア ゼ パ ム 、 ク ロ ト リ マ ゾ ー ル 、 ク ロ キ サ シ リ ン 、 ク ロ ザ ピ ン 、 ク メ パ ジ ド （ cmepazide） 、 臭 化 コ デ イ ン メ チ ル 、 リ ン 酸 コ デ イ ン 、 硫 酸 コ デ イ ン 、 コ デ イ ン 、 コ ロ イ ド 様 次 ク エ ン 酸 ビ ス マ ス 、 ク ロ マ フ ィ バ ン （ cromaf iban） 、 ク ロ モ リ ン 、 ク ロ プ ロ パ ミ ド （ cropropamide） 、 ク ロ テ サ ミ ド （ crotethamide） 、クルクミン、シクランデレート、シクラルバメート、シクラゾシン、シクルエレキセド リ ン 、 サ イ ク リ ジ ン 、 シ ク ロ ベ ン ザ プ リ ン 、 シ ク ロ ド リ ン （ cyclodrine） 、 ヨ ウ 化 シ ク ロ ニウム、シクロペンタミン、サイクロスポリン、シピオネート、シプロペンタジン、酢酸 シ プ ロ テ ロ ン 、 シ タ ラ ビ ン 、 ダ カ ル バ ジ ン 、 ダ ル ホ プ リ ス チ ン （ dalfopristine） 、 ダ ン 30 ト ロ レ ン ナ ト リ ウ ム 、 ダ ピ プ ラ ゾ ー ル （ dapiprazole） 、 ダ ロ ジ ピ ン （ darodipine） 、 デ カ ノ エ ー ト 、 デ シ タ ビ ン （ decitabine） 、 デ コ キ ネ ー ト （ decoquinate） 、 デ ヒ ド ロ エ メ チン、デラビルジン、デラビルジン、デメクロシクリン、デノパミン、デラムシクロン（ deramciclone） 、 デ シ タ ロ プ ラ ム （ descitalopram） 、 デ シ プ ラ ミ ン 、 デ ス ロ ラ タ ジ ン （ d esloratadine） 、 3-ケ ト デ ソ ゲ ス ト レ ル （ 3-ketodesogestrel） 、 デ ソ モ ル ヒ ネ （ desomor phine） 、 デ ソ キ シ メ タ ゾ ン 、 デ ト ミ ジ ン （ detomidine） 、 デ キ サ ア ン フ ェ タ ミ ン 、 デ キ スアナビノール、デキスクロルフェニラミン、デキスフェンフルラミン、デキスメチルフ ェ ニ デ ー ト 、 デ キ ス ラ ゾ キ サ ン （ dexrazoxane） 、 硫 酸 デ キ ス ト ロ ア ン フ ェ タ ミ ン 、 デ キ ストロアンフェタミン、デキストロプロポキシフェン、ＤＨＥＡ、ジアセテート、ジアモ ル ヒ ネ 、 ジ ア ゼ ミ ン （ diazemine） 、 ジ ア ゼ パ ム 、 ジ ア ジ キ ノ ン (diaziquinone)、 ジ ア ゾ 40 キシド、ジブロモプロパミジン、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクマロール、ディ ダ ノ シ ン 、 ジ デ オ キ シ ア デ ノ シ ン 、 ジ エ チ ル プ ロ ピ オ ン 、 ジ フ ェ メ リ ン （ difemerine） 、 ジ フ ェ ナ ミ ゾ ー ル （ difenamizole） 、 ジ フ ル ニ サ ー ル 、 ジ ギ ト キ シ ン 、 ジ ゴ キ シ ン 、 ジ ヒ ドロエルゴタミン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロ エルゴタミンメシラート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロゲステロン、ジヒドロモルヒ ネ、ジヒドロピリジン誘導体、ジヒドロストレプマイシン、ジヒドロタキステロール、ア セチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヨードヒドロキシキノリン、ジイソプロ ミ ン 、 ジ ラ ゼ プ 、 ジ レ バ ロ ー ル （ dilevalol） 、 ジ リ タ ゼ ム 、 ジ ロ キ サ ニ ド フ ロ エ ー ト 、 ジロキサニド、ジルチアゼム、ジメフリン、ジメンヒドリナート、ジメチステロン、ジメ ト フ リ ン （ dimetofrine） 、 ジ モ ル ホ ラ ミ ン 、 ジ ニ ト ル ミ ド （ dinitolmide） 、 酪 酸 ジ オ キ 50 (12) JP 2007-508296 A 2007.4.5 サ フ ェ チ ル （ dioxaphetyl butylate） 、 ジ オ キ シ エ テ ド リ ン （ dioxethedrine） 、 ジ フ ェ メ ト キ シ ジ ン 、 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン 、 ジ フ ェ ノ キ シ レ ー ト 、 ジ フ ェ タ ル ゾ ン （ diphetarso ne） 、 ジ ピ ベ フ リ ン 、 臭 化 ジ ポ ニ ウ ム 、 ジ ピ リ ダ モ ー ル 、 ジ リ ス ロ マ イ シ ン （ dirithromy cin） 、 ジ ソ ピ ラ ミ ド 、 ナ ト リ ウ ム ジ バ ル プ ロ ッ ク ス (divalproex sodium)、 ド フ ェ チ リ ド （ dofetilide） 、 ド ン ペ リ ド ン 、 ド ネ ゼ ピ ル （ donezepil） 、 ド ペ キ サ ミ ン （ dopexamine ） 、 ド プ ラ ジ ル （ dopradil） 、 ド ス マ ル フ ェ ー ト （ dosmalfate） 、 ド キ サ プ ラ ム 、 ド キ サ ゾ シ ン 、 ド キ セ フ ァ ゼ パ ム （ doxefazepam） 、 ド キ セ ピ ン 、 ド キ シ サ イ ク リ ン 、 ド ロ フ ェ ニ ン （ drofenine） 、 プ ロ ピ オ ン 酸 ド ロ モ ス タ ノ ロ ン 、 ド ロ モ ス タ ノ ロ ン 、 ド ロ ナ ビ ノ ー ル 、 ド ロ ペ リ ド ー ル 、 ド ロ プ レ ニ ル ア ラ ミ ン （ droprenilamine） 、 d-ト レ オ -メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト 、 デ ュ ロ キ セ チ ン 、 エ ブ ロ チ ジ ン （ ebrotidine） 、 エ ブ ル ナ モ ニ ン （ eburnamoni 10 ne） 、 エ カ ベ ト 、 エ セ ノ フ ロ キ サ シ ン （ ecenofloxacin） 、 硝 酸 エ コ ナ ゾ ー ル 、 エ ダ バ ロ ン （ edavarone） 、 エ ド キ ス ジ ン （ edoxudine） 、 エ フ ァ ビ レ ン ツ （ efavirenz） 、 エ フ ィ バ レ ン ツ （ effivarenz） 、 エ フ ロ キ セ ー ト 、 エ レ ド イ シ ン 、 エ レ ト リ プ タ ン 、 エ ル ゴ ジ ピ ン （ elgodipine） 、 エ リ プ チ シ ン 、 臭 化 エ メ プ ロ ミ ウ ム （ emepronium bromide） 、 エ メ チ ン 、 エ ナ ラ プ リ ル 、 エ ナ ン テ ー ト 、 エ ン カ イ ニ ド 、 エ ン ロ ピ テ ー ト （ enlopritat） 、 エ ノ キ シ モ ン （ enoximone） 、 エ ン プ ロ ス チ ル （ enprostil） 、 エ ン タ カ ポ ン （ entacapone） 、 エ パ ノ ロ ー ル （ epanolol） 、 エ フ ェ ド リ ン 、 エ ピ ナ ス チ ン （ epinastine） 、 エ ピ ネ フ リ ン 、 エ ピ ル ビ シ ン 、 エ プ レ ロ ノ ン （ epleronone） 、 エ ポ サ ル タ ン （ eposartan） 、 エ ル ゴ カ ル シ フ ェ ロ ー ル 、 メ シ ル 酸 エ ル ゴ ロ イ ド 類 、 エ ル 20 ゴ タ ミ ン 、 エ ル タ ペ ナ ム （ ertapenum） 、 エ リ ス ロ マ イ シ ン 、 四 硝 酸 エ リ ト リ チ ル 、 エ サ プ ラ ゾ ー ル （ esaprazole） 、 エ シ タ ロ プ ラ ム （ escitalopram） 、 エ ス モ ロ ー ル 、 エ ソ メ プ ラ ゾ ー ル （ esomeprazole） 、 エ ソ ナ リ モ ド （ esonarimod） 、 エ ス タ ゾ ラ ム 、 安 息 香 酸 エ ス トラジオール、エストラムスチン、コハク酸エストリオール、酢酸エストロン、硫酸エス トロン、エタフェドリン、エタフェノン、エタクリン酸、エタミバン、エチナメート、エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 3-ア セ テ ー ト 、 エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル ベ ン ゾ エ ー ト 、 エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 、 エ チ オ ナ ミ ド 、 エ チ ス テ ロ ン (17α -エ チ ニ ル テ ス ト ス テ ロ ン )、 エ トプロパジン、エトトイン、エトキシフェナミン、エチルエストレノール、エチルモルヒ ネ、エチルノルエピネフリン、エチノジオールジアセテート、エトドラック、エトフィブ レ ー ト （ etofibrate） 、 エ ト ポ シ ド 、 エ ト リ コ シ キ ブ 、 エ ト レ チ ネ ー ト 、 エ ベ ロ リ ム ス （ 30 everolimus） 、 エ キ サ ラ ミ ド 、 エ キ サ メ ス タ ン （ examestane） 、 エ キ サ モ レ リ ン （ examor elin） 、 エ ゼ ミ チ ベ （ ezemitibe） 、 フ ァ レ カ ル シ ト リ オ ー ル 、 フ ァ ム シ ク ロ ビ ル 、 フ ァ モ チ ジ ン 、 フ ァ ン ト フ ァ ロ ン （ fantofarone） 、 フ ァ ラ ペ ナ ム （ farapenum） 、 フ ァ ル グ リ タ ザ ル （ farglitazar） 、 フ ァ ス ジ ル 、 フ ェ ル バ メ ー ト （ felbamate） 、 フ ェ ロ ジ ピ ン 、 フ ェ ナ ラ ミ ド （ fenalamide） 、 フ ェ ン ブ フ ェ ン 、 フ ェ ン ブ ト ラ ゼ ー ト （ fenbutrazate） 、 フ ェ ン ジ リ ン （ fendiline） 、 フ ェ ン フ ル ラ ミ ン 、 フ ェ ノ ー ル ド パ ム （ fenoldopam） 、 フ ェ ン プ ロ フ ェ ン 、 フ ェ ノ テ ロ ー ル 、 フ ェ ノ ベ リ ン （ fenoverine） 、 フ ェ ノ キ サ ゾ リ ン 、 フ ェ ノ キ セ ジ ル （ fenoxedil） 、 フ ェ ン ピ プ ラ ン 、 フ ェ ン プ ロ ポ レ ッ ク ス （ fenproporex） 、 フ ェ ン ス ピ リ ド （ fenspiride） 、 フ ェ ン タ ニ ー ル 、 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 、 フ ラ ボ キ セ ー ト 、 フ レ カ イ ニ ド 、 フ ロ プ ロ ピ オ ン 、 フ ロ レ ジ ル （ floredil） 、 フ ロ ク ス ウ リ ジ ン 、 フ ル コ ナ 40 ゾール、フルシトシン、フルダラビン、フルジアゼパム、フルドロコルチゾン、フルフェ ナム酸、フルナニゾン、フルナリジン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルト ロン、フルオキセチン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、エナン ト 酸 フ ェ ナ ジ ン 、 フ ル フ ェ ナ ジ ン 、 フ ル プ ロ ク ア ゾ ン （ fluproquazone） 、 フ ル ラ ゼ パ ム 、フルルビプロフェン、酢酸フルロゲストン、プロピオン酸フルチカゾン、フルバスタチ ン、フルボキサミン、ホミノベン、フォルモテロール、ホスカルネット、ホシノプリル、 ホ ス フ ェ ニ ト イ ン （ fosphenytoin） 、 フ ロ バ ト リ プ タ ン 、 フ ド ス テ イ ン （ fudosteine） 、 フマギリン、フラゾリドン、フルフリルメチルアンフェタミン、フロセミド、ガバペンチ ン 、 ガ ベ キ セ ー ト 、 ガ ボ キ サ ド ー ル （ gaboxadol） 、 ガ ラ ン タ ミ ン 、 ガ ロ パ ミ ル （ gallopa mil） 、 ガ ン マ パ リ ン 、 ガ ン シ ク ロ ビ ル 、 ガ ン グ レ フ ェ ン （ ganglefene） 、 ゲ フ ァ ル ネ ー 50 (13) JP 2007-508296 A 2007.4.5 ト （ gefarnate） 、 ゲ ム シ タ ビ ン （ gemcitabine） 、 ゲ ム フ ィ ブ ロ ジ ル 、 ゲ ピ ロ ン 、 ゲ ス タ デ ン （ gestadene） 、 グ レ リ ン (ghrelin)、 ガ ラ テ ィ ラ メ ル (glatiramer)、 グ ラ ウ カ ル ビ ン 、 グ リ ベ ン ク ラ ミ ド 、 グ リ ク ラ ジ ド 、 グ リ メ ピ リ ド 、 グ リ ピ ジ ド （ glipizide） 、 グ ル コ ン 酸 、 グ ル タ ミ ン 酸 、 グ リ ブ リ ド 、 三 硝 酸 グ リ セ リ ン 、 グ リ メ ピ リ ド （ glymepiride） 、 グ ラ ニ セ ト ロ ン （ granisetron） 、 グ レ パ フ ロ キ サ シ ン 、 グ リ セ オ フ ル ビ ン 、 グ ア イ ア ズ レン、グアナベンズ、グアンファシン、ハロファントリン、デカン酸ハロペリドール、ハ ロペリドール、ハロキサゾラム、ヘプロニカート、ヘプタノエート、ヘキソベンジン、ヘ キソプレナリン、ヒドラミトラジン、ヒドラジド類、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコド ン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシアンフェタミン、酢酸ヒドロキシ メチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロ 10 ン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒメクロモン、 ヒ ヨ ス チ ア ミ ン 、 イ ボ パ ミ ン （ ibopamine） 、 イ ブ ジ ラ ス ト 、 イ ブ フ ェ ナ ッ ク 、 イ ブ プ ロ フ ェ ン 、 イ ブ チ リ ド （ ibutilide） 、 イ ド ク ス ウ リ ジ ン 、 イ フ ェ ン プ ロ ジ ル 、 イ グ メ シ ン （ igmesine） 、 イ ロ プ ロ ス ト （ iloprost） 、 イ マ チ ニ ブ 、 イ ミ ダ プ リ ル （ imidapril） 、 イミダゾール類、イミペネム、イミプラミン、イモールアミン、インカドロン酸ペルゴリ ド 、 イ ン ダ ナ ゾ リ ン （ indanazoline） 、 イ ン デ ノ ロ ー ル 、 イ ン ジ ナ ビ ル 、 イ ン ド メ タ シ ン 、 イ ン ド ラ ミ ン （ indramin） 、 イ ノ シ ン プ ラ ノ ベ ッ ク ス 、 ニ コ チ ン 酸 イ ノ シ ト ー ル 、 ヨ ー ド キ ノ ー ル 、 イ ピ ド ラ シ ン （ ipidracine） 、 イ プ ロ ニ ア ジ ド 、 イ ル ベ サ ル タ ン （ irbesart an） 、 イ リ ノ テ カ ン 、 イ ル ソ グ ラ ジ ン （ irsogladine） 、 イ ソ ブ チ レ ー ト 、 イ ソ カ プ リ ン 酸エステル類、イソエタリン、イソメテプテン、イソプロテレノール、イソソルビドジニ 20 トレート、イソソルビドモノニトレート、イソクスプリン、イスラジピン、イタセトロン （ itasetron） 、 イ ト ラ コ ナ ゾ ー ル 、 イ ト ラ ミ ン ト シ レ ー ト 、 イ ベ ル メ ク チ ン 、 カ リ ジ ン 、カリクレイン、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラ ク 、 ケ ト チ フ ェ ン 、 ラ ベ タ ロ ー ル 、 ラ フ チ ジ ン 、 ラ ミ フ ィ バ ン （ lamifiban） 、 ラ ミ ブ ジ ン 、 ラ モ ト リ ジ ン 、 ラ ナ ト シ ド c、 ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル 、 ラ ソ フ ォ キ シ フ ェ ン （ lasofoxife ne） 、 レ フ ル ノ ミ ド （ leflunomide） 、 レ ミ ノ プ ラ ゾ ー ル （ leminoprazole） 、 レ ル カ ナ ジ ピ ン （ lercanadipine） 、 レ ソ ピ ト ロ ン （ lesopitron） 、 レ ト ロ ゾ ー ル （ letrozole） 、 ロ イ コ ボ リ ン 、 レ バ ル ブ テ ロ ー ル （ levalbuterol） 、 レ バ ロ ル フ ァ ン 、 レ ベ チ ル ア セ タ ム （ levetiracetam） 、 レ ベ ト リ ア セ タ ム （ levetriacetam） 、 レ ボ ブ ノ ロ ー ル 、 レ ボ ド ー パ 、 レボフロキサシン、レボファセトペラン、リドカイン、リドフラジン、リフィブロール（ 30 lifibrol） 、 リ マ プ ロ ス ト （ limaprost） 、 リ ネ ゾ リ ド 、 リ ン チ ト リ プ ト （ lintitript） 、 リ ラ ナ フ テ ー ト （ liranaftate） 、 リ シ ノ プ リ ル 、 リ ス リ ド 、 ロ ベ リ ン 、 ロ ブ カ ビ ル （ l obucavir） 、 ロ ド キ サ ミ ド （ lodoxamide） 、 ロ メ フ ロ キ サ シ ン 、 ロ メ リ ジ ン 、 ロ ム ス チ ン 、 ロ ペ ラ ミ ド 、 ロ ピ ナ ビ ル （ lopinavir） 、 ロ プ ラ ゾ ラ ム （ loprazolam） 、 ロ ラ カ ル ベ フ （ loracarbef） 、 ロ ラ タ ジ ン 、 ロ ラ ゼ パ ム 、 ロ レ フ ロ キ サ シ ン 、 ロ ル メ タ ゼ パ ム 、 ロ サ ル タ ン 、 ロ バ ス タ チ ン 、 ロ キ サ ピ ン ス ク シ ネ ー ト 、 ロ キ サ ピ ン 、 1-ト レ オ -メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト 、 ル ミ ラ コ キ シ ブ 、 ア セ チ ル サ リ チ ル 酸 リ シ ン 、 リ ゾ チ ー ム 、 リ ス リ ド （ lysuride） 、マブテロール、マフェナイド、アセチルサリチル酸マグネシウム、マルグラモスチン（ malgramostin） 、 六 硝 酸 マ ン ニ ト ー ル 、 マ プ ロ チ リ ン 、 マ ジ ン ド ー ル 、 メ ベ ン ダ ゾ ル 、 メ クリジン、メクロフェナム酸、メクロキサミンペンタピペリド、メダゼパム、メジバジン 40 （ medibazine） 、 メ ジ ゴ キ シ ン 、 メ ド ロ ゲ ス ト ン 、 酢 酸 メ ド ロ キ シ プ ロ ゲ ス テ ロ ン 、 メ フ ェナム酸、メフェノレックス、メフロキン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロー ル 、 メ ル フ ァ ラ ン 、 メ マ チ ン （ mematine） 、 臭 化 メ ペ ン ゾ ラ ー ト 、 メ ペ リ ジ ン 、 メ フ ェ ノ キ サ ロ ン 、 メ フ ェ ン テ ル ミ ン 、 メ ピ ン ド ロ ー ル 、 メ ピ キ サ ノ ク ス （ mepixanox） 、 メ プ ロ バ メ ー ト 、 メ プ タ ジ ノ ー ル （ meptazinol） 、 メ ル カ プ ト プ リ ン 、 メ ロ ペ ナ ム （ merropenum ）、メサラミン、メサラジン、メソリダジンベシレート、メソリダシン、メタクロゼパム 、 メ タ ム フ ェ プ ラ モ ン （ metamfepramone） 、 メ タ ム ピ シ リ ン （ metampicillin） 、 メ タ プ ロテレノール、メタラミノール、メタサイクリン、塩酸メタドン、メタドン、メタアンフ ェタミン、メタカロン、メトイン、メトトレキセート、メトキサミン、メトスクシミド、 メ チ ル ヘ キ サ ン ア ミ ン 、 メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト 、 d-ト レ オ -メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト 、 メ チ ル フ 50 (14) JP 2007-508296 A 2007.4.5 ェニデート、メチルフェノバルビトン、メチルプレドニゾロン、メチセルギド、メチアジ ン酸、メチゾリン、メトクロピラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトキサロン、メ ト リ プ ラ ノ ロ ー ル （ metripranolol） 、 メ ト ロ ニ ダ ゾ ー ル 、 メ キ シ レ チ ン 、 メ キ シ リ テ ン 、 メ タ キ サ ロ ン 、 ミ ア ン セ リ ン 、 ミ ベ フ ラ ジ ル （ mibefradil） 、 ミ コ ナ ゾ ー ル 、 ミ ダ ゾ ラ ム 、 ミ ド ド リ ン 、 ミ グ リ ト ー ル （ miglitol） 、 ミ ル ナ シ プ ラ ン 、 ミ ル リ ノ ン 、 ミ ノ キ シ ジ ル、ミルタザピン、ミソプロストール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、 ミゾラスチン、モダフィニル、モフェブタゾン、モフェチル、塩酸モリンドン、モリンド ン 、 モ ル シ ド ミ ン 、 モ ナ テ ピ ル （ monatepil） 、 モ ン テ ル カ ス ト 、 モ ン テ プ ラ ー ゼ 、 モ プ ロ ロ ル （ moprolol） 、 モ リ シ ジ ン 、 塩 酸 モ ル ヒ ネ 、 硫 酸 モ ル ヒ ネ 、 モ ル ヒ ネ 、 サ リ チ ル 酸 モルヒネ、モサプラミン、モキシフロキサシン、モキシシリート、モキソニジン、ミコフ 10 ェ ノ レ ー ト 、 ナ ブ メ ト ン 、 ナ ド ロ ー ル 、 ナ ド キ ソ ロ ー ル （ nadoxolol） 、 ナ ド ロ パ リ ン （ n adroparin） 、 ナ フ ァ モ ス タ ッ ト 、 ナ フ ロ ニ ル 、 ナ フ ト ピ ジ ル 、 ナ ル ブ フ ィ ン 、 ナ リ ジ キ シ ン 酸 、 ナ ル メ フ ェ ン （ nalmefene） 、 ナ ロ ル フ ィ ン 、 ナ ロ キ ソ ン 、 ナ ル ト レ キ ソ ン 、 安 息 香 酸 ナ ン ド ロ ロ ン 、 シ ク ロ ヘ キ サ ン カ ル ボ ン 酸 ナ ン ド ロ ロ ン 、 シ ク ロ ヘ キ サ ン -プ ロ ピ オン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、ナファ ゾリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビバロール（ nebivalol） 、 ネ ド ク ロ ミ ル 、 ネ フ ァ ゾ ド ン 、 ネ ホ パ ム 、 ネ ル フ ィ ナ ビ ル 、 ネ モ ナ プ リ ド 、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネオマイシン、ネオトロフィン、ネシリチド、ｎ−エチ ル ア ン フ ェ タ ミ ン 、 ネ ビ ブ ロ ー ル （ nevibulol） 、 ネ ビ ラ ピ ン 、 ネ キ ソ パ ミ ル 、 ニ カ メ タ ー ト 、 ニ カ ル ジ ピ ン 、 ニ セ ル ゴ リ ン 、 ニ コ フ ィ ブ ラ ー ト （ nicofibrate） 、 ニ コ フ ラ ノ ー 20 ス 、 ニ コ モ ル ヒ ネ 、 ニ コ ラ ン ジ ル 、 ニ コ チ ニ ル ア ル コ ー ル 、 ニ ク マ ロ ン （ nicoumalone） 、 ニ フ ェ ジ ピ ン 、 ニ フ ェ ナ ロ ー ル 、 ニ ケ タ ミ ド 、 ニ ル タ ミ ド （ nilutamide） 、 ニ ル バ ジ ピ ン 、 ニ モ ジ ピ ン 、 ニ モ ラ ゾ ー ル （ nimorazole） 、 ニ プ ラ ジ ロ ー ル 、 ニ ソ ル ジ ピ ン 、 ニ チ ゾ ノ ン （ nitisonone） 、 ニ ト ラ ゼ パ ム 、 ニ ト ロ フ ラ ン ト イ ン 、 ニ ト ロ フ ラ ゾ ン 、 ニ ト ロ グ リ セリン、ニザチジン、ノルアステミゾール、ノルエピネフリン、ノルエチノドレル、ノル フ ェ ネ フ リ ン 、 ノ ル フ ロ キ サ シ ン 、 ノ ル ゲ ス チ メ ー ト （ norgestimate） 、 ノ ル ゲ ス ト レ ル 、ノルゲストリエノン、ノルメタドン、ノルメチステロン、ノルモルヒネ、ノルプソイド エフェドリン、ノルトリプチリン、ノバントロン、ナイリドリン、ナイスタチン、オクタ ミルアミン、オクトドリン、オクトパミン、オフロキサシン、オランザピン、オラパタジ ン （ olapatadine） 、 オ ル メ サ ル タ ン 、 オ ロ パ チ ジ ン （ olopatidine） 、 オ ル サ ラ ジ ン （ ol 30 salazine） 、 オ マ パ ト リ ラ ー ト （ omapatrilat） 、 オ メ プ ラ ゾ ー ル 、 オ ン ダ セ ト ロ ン （ ond asetron） 、 ア ヘ ン 、 オ プ レ ベ ル キ ン （ oprevelkin） 、 オ ル リ ス タ ッ ト 、 オ ル ニ ダ ゾ ー ル （ ornidazole） 、 オ ル ノ プ ラ ス チ ル 、 オ セ ル タ ミ ビ ル 、 オ キ サ リ パ チ ン 、 オ キ サ ム ニ キ ン 、オキサンドロロン、オキサンテルエンボナート、オキサプロジン、オキサトミドペミロ ラ ス ト 、 オ キ サ ト ミ ド 、 オ キ サ ゼ パ ム 、 オ ク ス カ ル バ ゼ ピ ン （ oxcarbazepine） 、 オ ク ス フェンダゾール、オキシコナゾール、オキシラセタム、オキソリン酸、オクソプレノロー ル、オキシコドン、オキシフェドリン、オキシメタゾリン、オキシモルホン、オキシフェ ンブタゾン、オキシフェンサイクリミン、オキシプレノロール、オザグレル、パクリタキ セル、パロノセトロン、パントプラゾール、パパベリン、パラカルシトール、パラメタジ オ ン 、 パ レ コ キ シ ブ 、 パ リ プ ラ ゾ ー ル （ pariprazole） 、 パ ロ モ マ イ シ ン 、 パ ロ キ セ チ ン 40 、 パ ル サ ル ミ ド （ parsalmide） 、 パ ジ ナ ク ロ ー ン （ pazinaclone） 、 ペ モ リ ン 、 ペ ン ブ ト ロール、ペンシクロビル、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリ ンＶ、ペニシリン系、四硝酸ペンタエリトリトール、四硝酸ペンタエリトリトール、ペン タ ピ ペ リ ド 、 ペ ン タ ゾ シ ン 、 ペ ン チ フ ィ リ ン 、 ペ ン チ ゲ チ ド （ pentigetide） 、 ペ ン ト バ ル ビ ト ン 、 ペ ン ト レ ク ス （ pentorex） 、 ペ ン ト キ シ フ ィ リ ン 、 ペ ン ト リ ニ ト ロ ー ル （ pent rinitrol） 、 ペ ル ブ テ ロ ー ル 、 ペ レ ン ゼ ピ ン （ perenzepine） 、 ペ ル ゴ リ ド 、 ペ ル ヘ キ シ リ ン 、 ペ リ ン ド プ リ ル エ ル ブ ミ ン （ perind opril erbumine） 、 ペ ロ ス ピ ロ ン 、 ペ ル フ ェ ナ ジ ン ピ モ ジ ド 、 ペ ル フ ェ ナ ジ ン 、 フ ァ ン キ ノ ン （ phanquinone） 、 フ ェ ナ セ ミ ド 、 フ ェ ナ セ チ ン 、 フ ェ ナ ゾ ピ リ ジ ン 、 フ ェ ン カ ル バ 50 (15) JP 2007-508296 A 2007.4.5 ミド、フェンジメトラジン、フェネルジン、フェニンジオン、フェンメトラジン、フェノ バルビトン、フェノペリジン、フェノチアジン系、フェノキシベンザミン、フェンスクシ ミド、フェンテルミン、フェントラミン、サリチル酸フェニル、フェニルアセテート、フ ェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロ ピ ル -メ チ ル ア ミ ン 、 フ ェ ニ ト イ ン 、 フ ロ ロ グ ル シ ノ ー ル 、 フ ォ レ ド リ ン 、 サ リ チ ル 酸 フ ィゾスチグミン、フィゾスチグミン、フィトナジオール、フィトステロール類、ピアペナ ム （ piapenum） 、 ピ シ ロ レ ク ス （ picilorex） 、 ピ ク ラ ミ ラ ス ト （ piclamilast） 、 ピ ク ロ ト キ シ ン 、 ピ ク マ ス ト （ picumast） 、 ピ フ ァ ル ニ ン （ pifarnine） 、 ピ ル ジ カ イ ニ ド 、 ピ マ ゲ ジ ン （ pimagedine） 、 ピ メ ク ロ ン （ pimeclone） 、 ピ メ ク ロ リ ム ス （ pimecrolimus） 、 ピ メ フ ィ リ ン （ pimefylline） 、 ピ モ ジ ド 、 ピ ナ ベ リ ウ ム ブ ロ ミ ド （ pinaverium bromid 10 e） 、 ピ ン ド ロ ー ル 、 ピ オ グ リ タ ゾ ン （ pioglitazone） 、 ピ ペ ラ シ リ ン 、 ピ ペ ラ ジ ン エ ス ト ロ ン ス ル フ ェ ー ト 、 ピ ペ ラ ジ ン 誘 導 体 、 ピ ペ リ レ ー ト （ piperilate） 、 ピ ラ セ タ ム 、 ピ ル ブ テ ロ ー ル 、 ピ レ ン ゼ ピ ン 、 ピ リ ベ ジ ル 、 ピ リ フ ィ ブ レ ー ト （ pirifibrate） 、 ピ ロ キ シ カ ム 、 ピ タ バ ス タ チ ン （ pitavastatin） 、 ピ ゾ チ リ ン （ pizotyline） 、 プ ラ ウ ノ ト ー ル 、 ポ ラ プ レ ジ ン ク 、 ポ リ ベ ン ザ ル ゾ ー ル （ polybenzarsol） 、 リ ン 酸 ポ リ エ ス ト ロ ー ル 、 プ ラ ク ト ロ ー ル 、 プ ラ ル ナ カ サ ン （ pralnacasan） 、 プ ラ ミ ペ キ ソ ー ル 、 プ ラ ン ル カ ス ト （ pranlukast） 、 プ ラ バ ス タ チ ン 、 プ ラ ゼ パ ム 、 プ ラ ジ カ ン テ ル 、 プ ラ ゾ シ ン 、 プ レ ガ バ リ ン （ pregabalin） 、 プ レ ナ ル テ ロ ー ル （ prenalterol） 、 プ レ ニ ル ア ミ ン 、 プ リ ジ ノ ー ル 、 臭 化 プ リ フ ィ ニ ウ ム 、 プ リ ミ ド ン 、 プ リ ミ プ ラ ミ ン （ primipramine） 、 プ ロ ベ ネ シ ド 、プロブコール、プロカインアミド、プロカルバジン、プロカテロール、プロクロルペラ 20 ジン、プログアニル、プロネタロール、プロパフェノン、プロパミジン、硝酸プロパチル 、 プ ロ ペ ン ト フ ィ リ ン （ propentoffyline） 、 プ ロ ピ オ ネ ー ト 、 プ ロ ピ ラ ム （ propiram） 、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルヘキセドリン、プロピルチオウラシル 、プロトキロール、プロトリプチリン、プロキサゾール、プソイドエフェドリン、プリン 類、ピランテルエンボネート、ピラゾール類、ピラゾロン類、ピリドフィリン、ピリメタ ミ ン 、 ピ リ ミ ジ ン 類 、 ピ ロ リ ド ン 類 、 ク ア ゼ パ ム 、 ク エ チ ア ピ ン 、 ク エ ツ ア ピ ン （ quetua pine） 、 キ ナ ゴ リ ド （ quinagolide） 、 キ ナ プ リ ル 、 キ ネ ス ト ロ ー ル 、 キ ン フ ァ ミ ド （ qui nfamide） 、 キ ニ ジ ン 、 硫 酸 キ ニ ジ ン 、 キ ノ ロ ン 類 、 キ ヌ プ リ チ ン （ quinupritin） 、 ラ バ ル ゾ タ ン （ rabalzotan） 、 ラ ベ プ ラ ゾ ー ル ナ ト リ ウ ム （ rabeprazole sodium） 、 ラ ベ プ ラ ゾ ー ル （ rabeprazole） 、 ラ セ フ ィ ミ ン 、 ラ マ ト ロ バ ン （ ramatroban） 、 ラ ミ プ リ ル 、 ラ 30 ニ チ ジ ン 、 ラ ノ ラ ジ ン (ranolazine)、 ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル （ ransoprazole） 、 ラ サ ギ リ ン （ rasagiline） 、 レ バ ミ ピ ド 、 レ フ ル ダ ン （ refludan） 、 レ パ グ リ ニ ド （ repaglinide） 、 レ ピ ノ タ ン （ repinotan） 、 レ ピ リ ナ ス ト （ repirinast） 、 レ プ ロ テ ロ ー ル （ reproterol ） 、 レ セ ル ピ ン 、 レ チ ノ イ ド 類 、 リ バ ビ リ ン 、 リ フ ァ ブ チ ン （ rifabutine） 、 リ フ ァ ン ピ シ ン 、 リ フ ァ ペ ン チ ン 、 リ ル メ ニ ジ ン （ rilmenidine） 、 リ ル ゾ ー ル 、 リ マ ン タ ジ ン 、 リ ミ テ ロ ー ル 、 リ オ プ ロ ス チ ル （ rioprostil） 、 リ ス ペ リ ド ン 、 リ タ ノ ビ ル （ ritanovir） 、 リ タ ペ ン チ ン （ ritapentine） 、 リ チ ペ ネ ム （ ritipenem） 、 リ ト ド リ ン 、 リ ト ナ ビ ル 、 リ バ ス テ ィ グ ミ ン 、 リ ザ ト リ プ タ ン 、 ロ シ ベ リ ン （ rociverine） 、 ロ フ ェ コ キ シ ブ 、 ロ ヒ プ ロ ノ ー ル 、 ロ リ プ ラ ム （ rolipram） 、 ロ モ キ シ プ リ ド （ romoxipride） 、 ロ ニ フ ィ ブ ラ ー ト （ ronifibrate） 、 ロ ピ ニ ロ ー ル （ ropinirole） 、 ロ ピ バ カ イ ン （ ropivacaine） 、 ロ 40 サ プ ロ ス ト ー ル 、 ロ シ グ リ タ ゾ ン （ rosiglitazone） 、 ロ ス バ ス タ チ ン （ rosuvastatin） 、 ロ チ ノ ロ ー ル （ rotinolol） 、 ロ ト ラ キ セ ー ト （ rotraxate） 、 酢 酸 ロ キ サ チ ジ ン 、 ロ キ シ イ ン ド ー ル （ roxindole） 、 ル ビ テ カ ン （ rubitecan） 、 サ ラ セ タ ミ ド （ salacetamide） 、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸誘導体、サルメテロール、サキナビル、スコポ ラ ミ ン 、 セ ク ニ ダ ゾ ー ル （ secnidazole） 、 セ レ ギ リ ン 、 セ モ チ ア ジ ル （ semotiadil） 、 セ ル ト イ ン ド ー ル （ sertindole） 、 セ ル ト ラ リ ン 、 シ ブ ト ラ ミ ン 、 シ ル デ ナ フ ィ ル 、 シ ム フ ィ ブ レ ー ト 、 シ ム バ ス タ チ ン 、 シ ラ メ シ ン （ siramesine） 、 シ ロ リ ム ス 、 シ タ キ ス セ ン タ ン （ sitaxsentan） 、 ソ フ ァ ル コ ン 、 ソ モ チ ア ジ ル （ somotiadil） 、 ソ リ ブ ジ ン 、 ソ タ ロ ー ル 、 ソ テ レ ノ ー ル 、 ス パ ル フ ロ キ サ シ ン 、 ス パ ス モ リ ト ー ル （ spasmolytol） 、 ス ペ ク チ ノ マ イ シ ン 、 ス ピ ラ マ イ シ ン 、 ス ピ ゾ フ ロ ン （ spizofurone） 、 ス タ ブ ジ ン 、 ス ト レ 50 (16) JP 2007-508296 A 2007.4.5 プトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スクラルフェート、スフェンタニル、硝 酸 ス ル コ ナ ゾ ー ル 、 ス ル フ ァ セ タ ミ ド 、 ス ル フ ァ ジ ア ジ ン 、 ス ル フ ァ ロ キ シ 酸 （ sulfalox ic acid） 、 ス ル フ ァ ル シ ド 、 ス ル フ マ ロ ー ル （ sulfmalol） 、 ス リ ン ダ ク 、 ス ロ ク チ ジ ル （ suloctidil） 、 ス ル フ ァ ベ ン ズ ア ミ ド （ sulphabenzamide） 、 ス ル フ ァ セ タ ミ ド 、 ス ル ファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメルラジン、スルファ メラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィン ピ ラ ゾ ン 、 ス ル ピ リ ド 、 ス ル チ ア ム 、 ス ル ト プ リ ド 、 ス ル ト ロ ポ ニ ウ ム （ sultroponium） 、 ス マ ニ ロ ー ル 、 ス マ ト リ プ タ ン 、 ス ネ ピ ト ロ ン （ sunepitron） 、 ス パ ー オ キ シ ド ジ ス ム ターゼ、スプラタスト、スラミンナトリウム、シネフリン、タクリン、タクロリムス、タ ダ ラ フ ィ ル （ tadalafil） 、 タ リ ノ ロ ー ル （ talinolol） 、 タ リ ペ キ ソ ー ル （ talipexole） 10 、 タ モ キ シ フ ェ ン 、 タ ム ス ロ シ ン 、 タ ル グ レ チ ン （ targretin） 、 タ ザ ノ ラ ス ト 、 タ ザ ロ テ ン （ tazarotene） 、 タ ゾ バ ク タ ム 、 テ カ ス チ メ ゾ ー ル （ tecastimezole） 、 テ ク ロ ザ ン （ teclozan） 、 テ ジ サ ミ ル （ tedisamil） 、 テ ガ セ ロ ド （ tegaserod） 、 テ レ ン ゼ ピ ン （ te lenzepine） 、 テ ル ミ サ ル タ ン 、 テ マ ゼ パ ム 、 テ ニ ポ シ ド 、 テ プ レ ノ ン 、 テ ラ ゾ シ ン 、 テ ルベナフィン、テルビナフィン、テルブタリンサルフェート、テルブタリン、テルコナゾ ー ル 、 テ ル フ ェ ナ ジ ン 、 テ ロ ジ リ ン 、 テ ロ フ ェ ナ メ ー ト （ terofenamate） 、 タ ー タ ト ロ ー ル （ tertatolol） 、 テ ス ト ラ ク ト ン 、 4-ジ ヒ ド ロ テ ス ト ス テ ロ ン 、 四 環 系 、 テ ト ラ サ イ ク リン、テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオフィブラ ー ト （ theofibrate） 、 チ ア ベ ン ダ ゾ ー ル 、 チ ア ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 類 、 チ オ カ ル バ メ ー ト類、チオカルバミジン、チオカルバゾン、チオリダジン、チオチキセン、チアガビン（ 20 tiagabine） 、 チ ア メ ニ ジ ン （ tiamenidine） 、 チ ア ネ プ チ ン （ tianeptine） 、 チ ア プ ロ フ ェ ン 酸 、 チ ア ラ ミ ド 、 チ ク ロ ピ ジ ン 、 チ グ ロ イ ジ ン （ tigloidine） 、 チ リ ソ ロ ー ル （ tili solol） 、 チ モ ロ ー ル 、 チ ニ ダ ゾ ー ル 、 チ ノ フ ェ ド リ ン （ tinofedrine） 、 チ ン ザ パ リ ン （ tinzaparin） 、 チ オ コ ナ ゾ ー ル 、 チ プ ラ ナ ビ ル （ tipranavir） 、 チ ラ パ ザ ミ ン （ tirapaza mine） 、 チ ロ フ ィ バ ン （ tirofiban） 、 チ ロ プ ラ ミ ド （ tiropramide） 、 チ タ ニ セ ン （ tita nicene） 、 チ ザ ナ ジ ン （ tizanadine） 、 チ ザ ニ ジ ン （ tizanidine） 、 チ ジ ナ ジ ン （ tizina dine） 、 ト カ イ ニ ド 、 ト ラ ザ ミ ド 、 ト ラ ゾ リ ン 、 ト ル ブ タ ミ ド 、 ト ル カ ポ ン （ tolcapone ） 、 ト ル シ ク ラ ー ト 、 ト ル フ ェ ナ ム 酸 、 ト リ プ ロ ロ ー ル （ toliprolol） 、 ト ル テ リ ジ ン （ tolteridine） ト ル テ ロ ジ ン （ tolterodine） 、 ト ナ ベ ル ス タ ッ ト （ tonaberstat） 、 ト ピ ラ メ ー ト （ topiramate） 、 ト ポ テ カ ン 、 ト ラ セ ミ ド （ torasemide） 、 ク エ ン 酸 ト レ ミ フ ェ 30 ン、トレミフェン、トスフロキサシン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル （ trandolapril） 、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ト ラ ニ ル シ プ ロ ミ ン 、 ト ラ ピ ジ ル 、 ト ラ キ サ ノ ク ス （ traxanox） 、 ト ラ ゾ ド ン 、 ト レ ト キ ノ ー ル （ tretoquinol） 、 ト リ ア セ チ ン 、 ト リ ア ム シ ノ ロ ン 、 ト リ ア ン プ テ リ ン 、 ト リ ア ゾ ラ ム 、 ト リ ア ゾ ー ル 類 、 ト リ ク ロ ミ ル （ tricromyl ）、三環系、塩酸トリフルオペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリ フ ル リ ジ ン 、 塩 酸 ト リ ヘ キ シ フ ェ ニ ジ ル 、 ト リ ヘ キ シ フ ェ ニ ジ ル 、 ト リ マ ゾ シ ン （ trimaz osin） 、 ト リ メ ブ チ ン 、 ト リ メ タ ジ ジ ン 、 ト リ メ ト プ リ ム 、 ト リ ム ゲ ス ト ン （ trimgeston e） 、 ト リ ミ プ ラ ミ ン 、 ト リ モ プ ロ ス チ ル （ trimoprostil） 、 ト リ チ オ ジ ン 、 ト ロ グ リ タ ゾ ン （ troglitazone） 、 リ ン 酸 ト ロ ル ニ ト レ ー ト 、 ト ロ メ タ ミ ン 、 ト ロ ピ カ ミ ド 、 ト ロ バ フロキサシン、トロキシピド、ツアミノヘプタン、ツロブテロール、チマゾリン、チラミ 40 ン、ウンデカノエート、ウンデカン酸、ウリナスタチン、バラシクロビル、バルデコキシ ブ、バレレート、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バ ル デ ナ フ ィ ル 、 ベ ン ラ フ ァ キ シ ン 、 ベ ノ レ ル ビ ン （ venorelbine） 、 ベ ラ パ ミ ル 、 ビ ダ ラ ビ ン 、 ビ ガ バ ト リ ン （ vigabatrin） 、 ビ ン カ ミ ン （ vincamine） 、 ビ ン ポ セ チ ン 、 バ イ オ マ イ シ ン 、 ビ ク イ ジ ル （ viquidil） 、 ビ ス ナ ジ ン 、 ビ タ ミ ン Ａ 誘 導 体 、 ビ タ ミ ン Ａ 、 ビ タ ミ ン Ｂ ２ 、 ビ タ ミ ン Ｄ 、 ビ タ ミ ン E、 ビ タ ミ ン Ｋ 、 ボ グ リ ボ ー ス 、 ボ リ コ ナ ゾ ー ル （ voric onazole） 、 キ サ リ プ ロ デ ン （ xaliproden） 、 キ サ モ テ ロ ー ル （ xamoterol） 、 ニ コ チ ン 酸 キ サ ン チ ノ ー ル 、 キ セ ニ ト ロ ピ ウ ム ブ ロ ミ ド （ xenytropium bromide） 、 キ シ ベ ノ ロ ー ル （ xibenolol） 、 キ シ メ ラ ガ ト ラ ン （ ximelagatran） 、 キ シ ロ メ タ ゾ リ ン 、 ヨ ヒ ン ビ ン 、 ザ コ プ リ ド （ zacopride） 、 ザ フ ィ ル ル カ ス ト （ zafirlukast） 、 ザ フ ィ ル ル カ ッ ト （ zafi 50 (17) JP 2007-508296 A 2007.4.5 rlukat） 、 ザ ル シ タ ビ ン 、 ザ レ プ ロ ン 、 ザ ナ ミ ビ ル 、 ザ テ ブ ラ ジ ン 、 ジ コ ノ チ ド （ zicono tide） 、 ジ ド ブ ジ ン 、 ジ レ ウ ト ン 、 ジ メ ル ジ ン （ zimeldine） 、 プ ロ ピ オ ン 酸 亜 鉛 、 ジ プ ラ ジ ド ン （ ziprasidone） 、 ゾ リ ミ ジ ン （ zolimidine） 、 ゾ ル ミ ト リ プ タ ン 、 ゾ ル ピ デ ム 、 ゾ ニ サ ミ ド （ zonisamide） 、 ゾ ピ ク ロ ン を 含 む が 、 こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。 【００４０】 Ｂ．可溶化剤 一実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物 が提供される。前記可溶化剤は、該可溶化剤非含有かつ前記同一有効成分及び分散助剤含 有の場合に得られる量より多くの該有効成分が水性溶媒中に分散する量で存在する。上述 のように、前記有効成分及び前記可溶化剤は、相乗的に作用して、水性溶媒への希釈時に 10 該可溶化剤自体及び該有効成分の分散度を改善し、従って易吸収可能形態で分散し得る有 効 成 分 量 を 大 幅 に 増 加 さ せ る 。 好 ま し く は 、 前 記 可 溶 化 剤 は 、 前 記 組 成 物 の 100倍 希 釈 後 に 、 前 記 有 効 成 分 及 び ／ 又 は 該 可 溶 化 剤 が 水 相 に 少 な く と も 30%分 散 す る よ う に 存 在 し 、 好 ま し く は 少 な く と も 50%分 散 す る よ う に 存 在 す る 。 前 記 有 効 成 分 と 同 様 に 前 記 可 溶 化 剤 は 、 水 性 溶 媒 中 に 少 な く と も 30%微 細 分 散 す る こ と が 好 ま し く 、 少 な く と も 50%の 微 細 分 散 物が最も好ましい。 【００４１】 本 発 明 の 好 ま し い 可 溶 化 剤 は 「 ビ タ ミ ン E物 質 」 で あ り 、 該 ビ タ ミ ン E物 質 は 、 ト コ ー ル 構 造 [2-メ チ ル -2-(4,8,12-ト リ メ チ ル ト リ デ シ ル )ク ロ マ ン -6-オ ー ル ]又 は ト コ ト リ エ ノ ー ル 構 造 [2-メ チ ル -2-(4,8,12-ト リ メ チ ル ト リ デ カ -3,7,11-ト リ エ ニ ル )ク ロ マ ン -6-オ ー 20 ル ]を 有 す る 物 質 、 特 に は す べ て の ト ラ ン ス -(E,E)ト コ ト リ エ ノ ー ル 類 を 含 む 。 特 に 好 ま し い ビ タ ミ ン E物 質 は 、 一 般 に ト コ フ ェ ロ ー ル 類 と し て 知 ら れ る 、 モ ノ -、 ジ -、 ト リ メ チ ル -ト コ ー ル 誘 導 体 (α -ト コ フ ェ ロ ー ル [5,7,8-ト リ メ チ ル -]、 β -ト コ フ ェ ロ ー ル [5,8-ジ メ チ ル -]、 γ -ト コ フ ェ ロ ー ル )7,8-ジ メ チ ル ]、 ζ ２ -ト コ フ ェ ロ ー ル [5,7-ジ メ チ ル -]、 δ -ト コ フ ェ ロ ー ル [8-メ チ ル -]、 η -ト コ フ ェ ロ ー ル [7-メ チ ル -]な ど ） ； 並 び に ト コ ト リ エ ノ ー ル 類 と し て 知 ら れ る 、 対 応 す る モ ノ -、 ジ -及 び ト リ メ チ ル ト コ ト リ エ ノ ー ル 誘 導 体 (α -ト コ ト リ エ ノ ー ル （ 又 は ζ １ -ト コ フ ェ ロ ー ル ） [5,7,8-ト リ メ チ ル -]、 β -ト コ ト リ エ ノ ー ル （ 又 は ε -ト コ フ ェ ロ ー ル ） [5,8-ジ メ チ ル -]、 γ -ト コ ト リ エ ノ ー ル [7,8-ジ メ チ ル ]及 び δ -ト コ ト リ エ ノ ー ル [8-メ チ ル -]な ど ） を 含 む 。 そ れ ら の dl-ラ セ ミ 形 混 合 物 、 純 粋 な d-エ ナ ン チ オ マ ー 及 び l-エ ナ ン チ オ マ ー 、 及 び 対 応 す る 誘 導 体 （ 例 え ば 有 機 酸 を 用 い 30 て 製 造 さ れ る エ ス テ ル 類 ） ； 並 び に そ れ ら の 混 合 物 が 、 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 に 含 ま れ る 。 本 発 明 の 用 途 と し て 好 ま し い ビ タ ミ ン E物 質 は 、 ト コ フ ェ ロ ー ル 類 、 ト コ ト リ エ ノ ー ル 類 、並びに有機酸（酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸 、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸 、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシネート及びサリチル酸など）とで生じるト コ フ ェ ロ ー ル 誘 導 体 を 含 む 。 特 に 好 ま し い ビ タ ミ ン E物 質 は 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 、 α -ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レングリコールスクシネート、及びそれらの混合物を含む。 【００４２】 本 発 明 に お い て 使 用 し 得 る 他 の 可 溶 化 剤 は 、 Chenら の 両 米 国 特 許 出 願 第 09/716,029号 及 40 び 第 09/877,541号 に 開 示 さ れ て い る 。 本 発 明 の 用 途 と し て 、 ビ タ ミ ン E物 質 以 外 の 好 ま し い 可 溶 化 剤 は 、 グ リ セ ロ ー ル の 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 、 ア セ チ ル 化 モ ノ -及 び ジ グ リ セ リ ド 類 、プロピレングリコールの脂肪酸エステル類、コハク酸トリアルキル、グリセロールアセ テート、及び低級アルコールの脂肪酸エステル類を含む。 【００４３】 Ｃ．界面活性剤 本発明における界面活性剤は、非極性疎水性（親油性）部分と共に極性又は荷電親水性 部分を含有するいかなる化合物であってもよい（すなわち、界面活性化合物は両極性でな ければならない）。本発明の明細書中において、前記親水性界面活性剤は、医薬組成物の 用途に適するいかなる親水性界面活性剤であってもよい。そのような界面活性剤は、アニ 50 (18) JP 2007-508296 A 2007.4.5 オ ン 、 カ チ オ ン 、 両 性 イ オ ン (zwitterionic)又 は 非 イ オ ン で あ り 得 る 。 親 水 性 界 面 活 性 剤 の混合物もまた、本発明の範囲に入る。同様に、前記疎水性界面活性剤は、医薬組成物の 用途に適するいかなる疎水性界面活性剤であってもよい。疎水性界面活性剤の混合物もま た本発明の範囲に入る。一般に、好適な親水性界面活性剤は約１０を上回るＨＬＢ値を有 し、そして、好適な疎水性界面活性剤は約１０を下回るＨＬＢ値を有するだろう。ある疎 水性界面活性剤及び親水性界面活性剤を選択する際、本組成物において使用される特定の 疎水性治療薬及び該治療薬に適する極性の範囲を念頭に置くべきである。これらの一般原 則を考慮すると、非常に広範な界面活性剤が本発明の用途として適している。 【００４４】 本 発 明 の 用 途 に 適 す る 界 面 活 性 剤 の 例 は 、 Patelら の 米 国 特 許 第 6,294,192号 及 び Chen 10 ら の 米 国 特 許 出 願 第 09/877,541号 に 開 示 さ れ て い る 。 本 発 明 に お い て 使 用 し 得 る 界 面 活 性 剤 の 例 は 、 ポ リ エ ト キ シ ル 化 脂 肪 酸 （ PEG-8ラ ウ レ ー ト 、 PEG-8オ レ ア ー ト 、 PEG-8ス テ ア ラ ー ト 、 PEG-9オ レ ア ー ト 、 PEG-10ラ ウ レ ー ト 、 PEG-10オ レ ア ー ト 、 PEG-12ラ ウ レ ー ト 、 P EG-12オ レ ア ー ト 、 PEG-15オ レ ア ー ト 、 PEG-20ラ ウ レ ー ト 及 び PEG-20オ レ ア ー ト な ど ） ； P EG-脂 肪 酸 ジ エ ス テ ル 類 （ PEG-20ジ ラ ウ レ ー ト 、 PEG-20ジ オ レ ア ー ト 、 PEG-20ジ ス テ ア ラ ー ト 、 PEG-32ジ ラ ウ レ ー ト 及 び PEG-32ジ オ レ ア ー ト な ど ） ； PEG-脂 肪 酸 モ ノ エ ス テ ル 及 び ジ エ ス テ ル 混 合 物 ； ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル の グ リ セ ロ ー ル 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 （ PEG-20グ リ セ リ ル ラ ウ レ ー ト 、 PEG-30グ リ セ リ ル ラ ウ レ ー ト 、 PEG-40グ リ セ リ ル ラ ウ レ ー ト 、 PEG20グ リ セ リ ル オ レ ア ー ト 及 び PEG-30グ リ セ リ ル オ レ ア ー ト な ど ） ； ア ル コ ー ル ／ 油 の エ ス テ ル 交 換 生 成 物 （ PEG-35ヒ マ シ 油 （ Incrocas-35)、 PEG-40水 添 ヒ マ シ 油 （ 登 録 商 標 ： Crem 20 ophor RH40） 、 ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 （ Cremophor EL） 、 PEG-25ト リ オ レ ア ー ト （ 登 録 商 標 ： TAGAT TO） 、 PEG-60ト ウ モ ロ コ シ グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Crovol M70） 、 PEG-60ア ー モ ン ド 油 （ Crovol A70） 、 PEG-40パ ー ム 核 油 （ Crovol PK70） 、 PEG-50ヒ マ シ 油 （ Emale x C-50） 、 PEG-50水 添 ヒ マ シ 油 （ Emalex HC-50） 、 PEG-8カ プ リ ル ／ カ プ リ ン 酸 グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Labrasol） 及 び PEG-6カ プ リ ル ／ カ プ リ ン 酸 グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Softi gen 767） な ど ） ； 油 類 と ア ル コ ー ル 類 と の エ ス テ ル 交 換 生 成 物 ； ポ リ グ リ セ リ ル 化 脂 肪 酸 （ ポ リ グ リ セ リ ル オ レ ア ー ト （ 登 録 商 標 ： Plurol Oleique） 、 ポ リ グ リ セ リ ル -2ジ オ レ ア ー ト （ Nikkol DGDO） 及 び ポ リ グ リ セ リ ル -10ト リ オ レ ア ー ト な ど ） を 含 む 。 好 ま し い 親 水 性 界 面 活 性 剤 は 、 ポ リ グ リ セ リ ル -10ラ ウ レ ー ト （ Nikko Decaglyn 1-L） 、 ポ リ グ リ セ リ ル -10オ レ ア ー ト （ Nikko Decaglyn 1-Ｏ ） 、 及 び ポ リ グ リ セ リ ル -10モ ノ 、 ジ オ レ ア ー 30 ト （ 登 録 商 標 ： Caprol PEG860） ； プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル の 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 （ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル モ ノ ラ ウ レ ー ト （ Lauroglycol FCC） 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル リ シ ノ レ ー ト （ Propymuls） 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル モ ノ オ レ ア ー ト (登 録 商 標 ： Myverol P-Ｏ 6） 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ジ カ プ リ レ ー ト ／ ジ カ プ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Captex 200） 及 び プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ジ オ ク タ ノ エ ー ト （ Captex 800） な ど ） ； プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル エ ス テ ル 類とグリセロールエステル類との混合物（プロピレングリコール及びグリセロールの両オ レ イ ン 酸 エ ス テ ル の 混 合 物 （ Arlacel 186） な ど ） ； モ ノ -及 び ジ グ リ セ リ ド （ グ リ セ リ ル モ ノ オ レ ア ー ト （ Peceol） 、 グ リ セ リ ル リ シ ノ レ ー ト 、 グ リ セ リ ル ラ ウ レ ー ト 、 グ リ セ リ ル ジ ラ ウ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Capmul GDL） 、 グ リ セ リ ル ジ オ レ ア ー ト （ Capmul GDO） 、 グ リ セ リ ル モ ノ ／ ジ オ レ ア ー ト （ Capmul GMO-K） 、 グ リ セ リ ル カ プ リ レ ー ト ／ カ プ レ ー ト （ 40 Capmul MCM） 、 カ プ リ ル 酸 モ ノ ／ ジ グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Imwitor 988） 、 並 び に モ ノ 及 び ジ ア セ チ ル 化 モ ノ グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Myvacet 9-45） な ど ） ； ス テ ロ ー ル 及 び ス テ ロ ー ル 誘 導 体 （ PEG-24コ レ ス テ ロ ー ル エ ー テ ル （ 登 録 商 標 ： Solulan C-24） な ど ） ； ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ソ ル ビ タ ン 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 （ PEG-20ソ ル ビ タ ン モ ノ ラ ウ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Tween 20） 、 PEG-20ソ ル ビ タ ン モ ノ パ ル ミ テ ー ト （ Tween 40） 、 PEG-20ソ ル ビ タ ン モ ノ ス テ ア レ ー ト （ Tween 60） 及 び PEG-20ソ ル ビ タ ン モ ノ オ レ ア ー ト （ ポ リ ソ ル ベ ー ト 80又 は Tween 80） な ど ） ； ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ア ル キ ル エ ー テ ル 類 （ PEG-3オ レ イ ル エ ー テ ル （ Volpo 3） 及 び PEG-4ラ ウ リ ル エ ー テ ル （ Brij 30） な ど ） ； 糖 エ ス テ ル 類 （ スクロースモノパルミテート及びスクロースモノラウレートなど）；ポリエチレングリコ ー ル ア ル キ ル フ ェ ー ル 類 ； ポ リ オ キ シ エ チ レ ン -ポ リ オ キ シ プ ロ ピ レ ン の ブ ロ ッ ク 共 重 合 50 (19) JP 2007-508296 A 2007.4.5 体 （ 登 録 商 標 ： Sysperionic PEシ リ ー ズ (ICI)、 登 録 商 標 ： Pluronicシ リ ー ズ (BASF)、 Emk alyx、 Lutrol(BASF)、 Spronic、 Monolan、 登 録 商 標 ： Pluracare、 及 び Plurodacな ど ） ； ソ ル ビ タ ン 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 （ ソ ル ビ タ ン モ ノ ラ ウ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Alracel 20） 、 ソ ル ビ タ ン モ ノ パ ル ミ テ ー ト （ Span-40） 、 ソ ル ビ タ ン モ ノ オ レ ア ー ト (Span-80)、 ソ ル ビ タ ンモノステアレート、及びソルビタントリステアレートなど）；低級アルコールの脂肪酸 エ ス テ ル 類 （ オ レ イ ン 酸 エ チ ル （ Crodamol EO） 、 ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （ Crodaomol IPM） 、 及 び パ ル ミ チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （ Crodamol IPP） を 含 む 疎 水 性 界 面 活 性 剤 な ど ） ；イオン界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコ シン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロ コール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、及びミリストイ 10 ル カ ル ニ チ ン な ど ） ； 未 イ オ ン 化 の イ オ ン 化 可 能 な 界 面 活 性 剤 （ 遊 離 脂 肪 酸 、 特 に は C6 ∼ C2 2 脂 肪 酸 、 及 び 胆 汁 酸 な ど ） を 含 む 。 【００４５】 本 発 明 の 用 途 と し て の 他 の 界 面 活 性 剤 は 、 PEG-400ス ク シ ネ ー ト 、 PEG3350、 ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル （ 分 子 量 200∼ 8000） ス ク シ ネ ー ト 、 ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 400ス ク シ ネ ー ト 、 ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 1000ス ク シ ネ ー ト （ Vitamin E-TPGS, Eastman Chemical Co.） 、 グ リ セ ロ ー ル モ ノ リ ノ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Maisine） 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル モ ノ カ プ リ レ ー ト （ 登 録 商 標 ： Capryol90） 、 カ プ リ ロ カ プ ロ イ ル （ caprylocaproyl） マ ク ロ ゴ ー ル -8グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Labrosol） 、 グ リ セ ロ ー ル ジ ベ ヘ ネ ー ト （ 登 録 商 標 ： Compritol 888） 、 グ リ セ ロ ー ル ジ ス テ ア レ ー 20 ト （ 登 録 商 標 ： Precirol） 、 ラ ウ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド （ 登 録 商 標 ： Gelucir e 44/14） 、 及 び ス テ ア ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル -32グ リ セ リ ド （ Gelucire 50/13） を 含 む が 、 これらに限定されない。 【００４６】 本発明の明細書中では、１以上の可溶化剤を使用し得ることを理解すべきである。例え ば、有効成分の溶解度を改善するために、クレモフォールと共にエタノールを使用するこ ともできる。特定の有効成分と共に使用される好ましい界面活性剤は、以下の実施例にお いて例示する。 【００４７】 Ｄ．その他の添加物 30 常に必要という訳ではないが、本発明の組成物はまた、１種類以上の更なる成分、すな わち添加物を含んでいてもよい。前記組成物中に存在し得る添加物のクラスは、以下の各 種：溶媒、吸収剤、酸、アジュバント、アンチケーキング剤、流動促進剤、抗粘着剤、消 泡剤、抗凝固剤、抗菌薬、酸化防止剤、抗炎症薬、収斂薬、殺菌剤、基剤、結合剤、キレ ー ト 剤 、 金 属 イ オ ン 封 鎖 剤 (sequestrants)、 凝 固 剤 、 コ ー テ ィ ン グ 剤 、 着 色 剤 、 染 料 、 色 素 、 混 和 剤 、 錯 化 剤 、 軟 化 剤 、 結 晶 成 長 調 整 剤 、 変 性 剤 、 デ シ カ ン ト (dessicants)、 乾 燥 剤、脱水剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化薬、乳化剤、カプセル化剤、酵素、充填剤、増量 剤、風味マスキング剤、香味剤、香料、ゲル化剤、硬化剤、剛化剤、湿潤剤、潤滑剤、保 湿剤、緩衝化剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、無痛化剤、刺激緩和剤、遅延剤、展着剤、安定剤 、 懸 濁 化 剤 、 甘 味 剤 、 錠 剤 分 解 物 質 、 増 粘 剤 、 強 壮 化 剤 (tonicifiers)、 界 面 活 性 剤 、 乳 40 白剤、ポリマー、防腐剤、ゲル化防止剤、レオロジー調節剤、紫外線吸収剤、強壮剤、及 び粘度モジュレータを含むが、これらに限定されない。１以上の異なるクラスの添加物と 共に、いずれの特定クラスからの１種類以上の添加物が、前記組成物中に存在していても よい。添加物の具体例は、当該分野では周知である。 【００４８】 Ｅ．剤形 本発明の医薬組成物は、当該分野で周知の方法に従って、前記有効成分、前記可溶化剤 、前記界面活性剤、及び任意の添加物を混合することによって製造することができる。別 法として、前記有効成分、前記可溶化剤及び前記界面活性剤は、別々の剤形中に製造する こ と 、 又 は 投 与 及 び 胃 腸 管 の 水 性 環 境 中 で 溶 解 に 際 し て in situで 分 散 物 を 生 成 す る よ う 50 (20) JP 2007-508296 A 2007.4.5 に一つの剤形中に分別することもできる。 【００４９】 請求の範囲に記載された医薬組成物は、当該分野の技術者に知られる従来の方法（凍結 乾燥、カプセル化、圧縮、融解、射出、球状化、乾燥、低温処理、成形、噴霧、噴霧凝結 、コーティング、粉砕、混合、均質化、超音波処理、低温造粒、球形化、及び粒状化など ）に従って更に加工し、目的とする剤形を得ることができる。有効成分の混和及び／又は 配合成分の混合を容易にするために添加した過剰の溶媒は、前記医薬剤形の投与前に除去 することができる。 【００５０】 前記の医薬組成物は、当該分野で周知の技術を利用して、目的とする剤形に更に製剤化 10 することができる。例えば、液状、半固体状又はペースト状の組成物を、適当な充填機を 用いて、硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。別法として、前記 組 成 物 は 、 成 形 、 メ ル メ ル 化 （ merumerized)、 噴 霧 、 顆 粒 化 、 又 は 基 質 上 で コ ー ト し て 、 適当な固化剤又は結合剤の添加の有無に関係なく更なるカプセル化又は錠剤化を可能とす るような、粉末、顆粒又はビーズにすることもできる。このアプローチによって、「融解 混合物」、「固溶体」又は「共融混合物」を造ることもできる。 【００５１】 本発明の剤形は、大きさ、形状、又は全体的構造に関して限定されず、例えば、カプセ ル、錠剤若しくはカプレット、又は複数の顆粒、ビーズ、粉末、若しくはペレット（カプ セル化の如何に係わらない）を含み得る。さらに、該剤形は、経口投与されるドリンク剤 20 、飲料溶液又はスプレー溶液であり得る。従って、例えば粉末又は液体の形態の組成物の 療法有効量を適切な飲料（例えば、水若しくはジュース）に添加することによって、例え ば、ドリンク剤又は飲料溶液を製造することもできる。 【００５２】 本発明の組成物及び剤形は、即時放出（前記の有効成分及び／又は賦形剤を非制御的に 放出する）のものであっても、又は制御放出のものであってもよい。「制御放出」という 用語には、延長又は持続放出、遅延放出、脈動放出、又はそれらの組合せ（例えば、変動 可能な遅延時間の遅延放出組成物の組合せによって得られる多段階放出など）のような様 々な放出プロフィールで薬物及び／又は賦形剤を放出する剤形又は組成物が含まれる。 【００５３】 30 様 々 な タ イ プ の 医 薬 製 剤 の 製 造 は 、 例 え ば 、 Remingtonの 上 述 の 引 用 文 献 「 The Science and Practice of Pharmacy, 第 19版 （ 1995） 」 、 及 び Anselら の 文 献 「 Pharmaceutical D osage Forms and Drug Delivery Systems, 第 6版 （ ペ ン シ ル バ ニ ア 州 Media: Williams & Wilkins, 1995） 」 に 記 載 さ れ て い る 。 【００５４】 ＩＩ．有用性及び投与 疎水性薬物の治療的投与により効果を期待できる患者の治療において、前記の医薬組成 物及び剤形は有用性を有する。そのような治療は、例えば、ステロイド療法又はホルモン 療法を含む。本明細書中に開示された前記有効成分のいずれかによって有効に治療し得る 、いずれかの病態、疾病又は疾患に苦しむ患者は、本明細書中に記載された医薬組成物の 40 療法有効量及び剤形の投与から効果が望める。請求の範囲に記載された医薬組成物の利点 は、有効成分の経口吸収及びバイオアベイラビリティーの改善であって、それによって前 記患者の、処方された療法による受益が実際に保証されよう。前記有効成分のバイオアベ イラビリティーの改善は、請求の範囲に記載された医薬組成物中の有効成分の分散が改善 された結果である。 【００５５】 本発明は好ましい特定の実施態様に関連して記載されているものの、前述の記載及び後 述の実施例は、本発明を単に例示するためであって、本発明の範囲を限定する意図はない ということを理解すべきである。本発明の範囲内の、他の局面、利点、及び変更は、本発 明が関連する分野の当業者には明らかであろう。 50 (21) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【００５６】 本明細書中（上記及び下記）に記載されている、特許、特許出願及び文献のすべては、 参照として本明細書に組み入れる。 実験 本組成物中の薬物の溶解度は、従来の方法を用いて測定した。例えば、ある場合には溶 解度は、前記組成物がさらに添加した薬物をもはや可溶化し得なくなるまで該薬物を段階 的 に 添 加 す る こ と に よ る 重 量 測 定 法 で 測 定 し た 。 溶 解 度 は ま た 、 制 御 温 度 (25± 0.5℃ )で 静 か に 混 合 し な が ら 組 成 物 と 過 剰 な 薬 物 と を 平 衡 化 し 、 得 ら れ た 混 合 物 の 遠 心 し (15,000 × gで 15分 間 ； Beckmann Microfuge Lite） 、 清 澄 な 上 清 を ア ッ セ イ す る こ と に よ っ て 測 定 することもできた。 10 【００５７】 組成物の分散度は、水性溶媒（水、模擬胃液、又は模擬腸液など）に一定の希釈倍率（ 好 ま し く は 10∼ 100倍 、 最 も 好 ま し く は 100倍 ） で 組 成 物 を 希 釈 す る こ と に よ っ て 測 定 し た 。 そ の 希 釈 液 を 次 い で 、 例 え ば 、 10 rpmの 攪 拌 で 、 適 切 な 制 御 温 度 （ 典 型 的 に は 37℃ ） で 静 か に 混 合 し た 。 一 定 の 期 間 （ 典 型 的 に は 1時 間 で あ る が 、 生 理 学 的 に 実 現 可 能 な い ず れ の期間であってもよい）の後に、分散しない油球滴、すなわち不均一に分散した粒子を含 まないように注意して、水相をサンプリングした。ある場合には、水相を、適当な公称孔 径 の ナ イ ロ ン 又 は テ フ ロ ン （ 登 録 商 標 ） 膜 フ ィ ル タ ー （ Whatmann 又 は Gekman） に 通 し て 濾 過 し た 。 す べ て の 場 合 に お い て 、 濾 液 の 最 初 の 1∼ 3 mlを 捨 て 、 そ し て 、 適 当 な マ ト リ クス中での、有効成分又はビタミンＥ物質の濃度が既知の標準液の濾過、その濾液の回収 20 、及び該濾液のアッセイによって、薬物濃度に変化がないことを確認し、著しいフィルタ ー吸収がないことを確認した。均一な水性分散物から大きい粒子を分離する遠心法等の、 分散の程度を特性付ける他の方法もまた、用いることができた。 【００５８】 次 い で 、 前 記 の 水 性 試 料 又 は 濾 液 を 適 当 な 溶 媒 （ 典 型 的 に は HPLCグ レ ー ド の ア セ ト ニ ト リル又はメタノール）に希釈し、有効成分又は可溶化剤の含有量を測定した。 ほ と ん ど の 場 合 に お い て 、 ビ タ ミ ン E物 質 含 有 量 の ア ッ セ イ は 、 UV分 光 測 光 法 に よ り 行 い 、 ト コ フ ェ ロ ー ル に 対 し て は 波 長 291nmで 、 並 び に ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 ト コ フ ェロールスクシネート及びトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートに対して は 波 長 285nmで 定 量 し た 。 試 料 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し 、 Agilent 8453 UV/Vis 分 光 30 光度計を用いて石英キュベット中で走査した。検定は、既知濃度の関連ビタミンＥ物質の 標準液を用いて、指定波長での吸光度の線形回帰によって行った。また、期待される濃度 で組成物中に存在する薬物又は他の賦形剤の標準液をも走査し、選択性を確認した。 【００５９】 有 効 成 分 又 は 他 の 賦 形 剤 が 285∼ 291nmの 波 長 で 顕 著 な 干 渉 を 起 こ す 場 合 に は 、 ビ タ ミ ン E物 質 群 の ア ッ セ イ は 、 Symmetry C18 の 3.6× 150mmカ ラ ム (5μ )を 用 い た 逆 相 HPLC（ メ タ ノ ー ル 98/2容 量 %の 移 動 相 、 285nmで の 検 出 ） に よ っ て 行 っ た 。 【００６０】 有 効 成 分 の ア ッ セ イ は 、 上 記 の カ ラ ム を 用 い た 逆 相 HPLC（ ア セ ト ニ ト リ ル ／ 水 ＝ 63/57 容 量 %の 移 動 相 、 204nmで の 検 出 ） に よ っ て 行 っ た 。 40 水 性 分 散 の 粒 径 は 、 632.8nmで の He-Neレ ー ザ ー 、 固 定 角 90度 、 イ ン タ ラ ッ プ タ ー 13.5° 、 及 び 最 大 計 数 率 5MHzで 、 Nicomp 380 ZLS レ ー ザ ー 散 乱 粒 子 分 析 器 （ Particle Sizing Systems） を 用 い て 測 定 し た 。 【００６１】 以下の実施例は、請求の範囲に記載された医薬組成物の様々な実施態様における、前記 の溶解度特性を示す。 実施例１ 本 実 施 例 は 、 プ レ グ ナ ン ス テ ロ イ ド （ プ ロ ゲ ス テ ロ ン ） 、 ビ タ ミ ン E物 質 (dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 Spectrum Chemicals)及 び 界 面 活 性 剤 （ ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 USP/NF、 Crem ophor EL、 BASF） を 含 む 組 成 物 の 溶 解 及 び 分 散 挙 動 を 示 す 。 以 下 の 表 に 示 さ れ る 組 成 物 は 50 (22) JP 2007-508296 A 2007.4.5 、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。 【００６２】 【表１−１】 10 【００６３】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン 製 フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 HPLCに よ り プ ロ ゲ ス テ ロ ン 含 有 量 を 、 及 び UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 1-2に 示 す 。 【００６４】 【表１−２】 20 【００６５】 表 1-2の 結 果 は 、 薬 物 負 荷 を 0か ら 15%へ と 増 加 さ せ る と 、 調 剤 の 分 散 度 が 予 想 外 に 改 善 30 することを示す。薬物を含有しない場合、前記の組成物は容易には分散せず、前記可溶化 剤のほとんどが分離した油球滴中に存在する。有効成分を添加すると、調剤の分散度が改 善 し 、 そ の 結 果 、 薬 物 負 荷 の 増 大 と 共 に 、 分 散 化 薬 物 分 画 が 著 し く 増 加 す る 。 微 細 (＜ 0.2 μ )分 散 と し て 存 在 す る 薬 物 分 画 は 、 薬 物 負 荷 25mg/gに お け る ∼ 37%か ら 薬 物 負 荷 15%に お け る ∼ 62%へ と 増 加 す る 。 分 散 度 の 改 善 は 、 微 細 分 散 で あ る 分 散 化 可 溶 化 剤 分 画 の 増 加 （ 薬 物 非 含 有 に お け る 14%か ら 薬 物 150mg/g含 有 に お け る 63%へ の 増 加 ） に よ っ て も 示 さ れ る 。 【００６６】 実施例２ 本 実 施 例 は 、 ビ タ ミ ン E物 質 (dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 Spectrum Chemicals； 又 は d-α ト コ フ ェ ロ ー ル 、 Archer Daniels Midland Company） 、 界 面 活 性 剤 （ ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 USP/NF、 Cremophor EL、 BASF） 、 及 び 低 分 子 量 ア ル コ ー ル （ 無 水 ア ル コ ー ル USP/NF 、 Quantum） か ら な る 組 成 物 に お け る 、 プ レ グ ナ ン ス テ ロ イ ド （ プ ロ ゲ ス テ ロ ン ） の 溶 解 及び分散度を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合す ることによって製造した。 【００６７】 40 (23) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表２−１】 10 【００６８】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン 製 フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を 、 及 び HPLCに よ り プ ロ ゲ ス テ ロ ン 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 分 散 物 の 粒 径 分 布 は 、 個 別 に 、 Nicompの 粒 度 分 布 計 を 用 い た レ ー ザ ー 散 乱 に よ っ て 測 定 し 、 確 認 し た 。 結 果 を 以 下 の 表 2-2に 示 す 。 【００６９】 【表２−２】 20 30 【００７０】 表 2-2の 結 果 は 、 ビ タ ミ ン E基 剤 の 組 成 物 に あ い て 、 薬 物 容 易 に 溶 解 可 能 な だ け で な く 、 水性希釈に際して該薬物の存在によって該組成物の分散度が著しく改善されることを示す 。 薬 物 を 含 有 し な い 場 合 、 前 記 組 成 物 は 微 細 な 分 散 を 形 成 せ ず 、 前 記 ビ タ ミ ン Eの ∼ 10%し 40 か 粒 子 (＜ 0.2μ )に 取 込 ま れ な い 。 プ ロ ゲ ス テ ロ ン を 含 有 す る 場 合 、 組 成 物 は 微 細 な 均 一 分 散 を 形 成 し 、 ビ タ ミ ン E総 量 の ∼ 80%が 粒 子 (＜ 0.2μ )に 取 込 ま れ る 。 濾 過 し た 分 散 物 中 の プ ロ ゲ ス テ ロ ン を ア ッ セ イ す る と 、 前 記 薬 物 が 、 公 称 粒 径 ＜ 0.2μ で あ る そ れ ら の 微 小 粒子中に選択的に濃縮されていることが分かる。 【００７１】 実施例３ 本 実 施 例 は 、 ビ タ ミ ン E物 質 (dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 Spectrum Chemicals； 又 は d-α ト コ フ ェ ロ ー ル 、 Archer Daniels Midland Company） 、 界 面 活 性 剤 （ ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 USP/NF、 Cremophor EL、 BASF） 、 及 び 低 分 子 量 ア ル コ ー ル （ 無 水 ア ル コ ー ル 、 USP/ NF、 Quantum） か ら な る 組 成 物 に お け る 、 ア ン ド ロ ス タ ン ス テ ロ イ ド (DHEA、 Sigma Chemic 50 (24) JP 2007-508296 A 2007.4.5 als)の 溶 解 及 び 分 散 度 を 示 す 。 以 下 の 表 に 示 す 組 成 物 は 、 成 分 を 合 わ せ 、 そ し て 室 温 で 静 か に 混 合 す る こ と に よ っ て 製 造 し た 。 対 応 す る プ ラ セ ボ （ 薬 物 非 含 有 ） は 、 実 施 例 2の 組 成 物 2-1及 び 2-3に 記 載 さ れ る 。 【００７２】 【表３−１】 10 【００７３】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 3-2に 示 す 。 20 【００７４】 【表３−２】 30 【００７５】 表 3-2の 結 果 は 、 実 施 例 2に お け る プ レ グ ナ ン ス テ ロ イ ド の 場 合 と 同 様 に 、 ア ン ド ロ ス タ ン ス テ ロ イ ド （ デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン DHEA） の 添 加 に よ り 、 組 成 物 の 微 細 分 散 の形成が著しく改善し、非常に大きな薬物負荷を有する組成物が得られ、そして該組成物 は水性溶媒に容易に分散することを示す。 【００７６】 実施例４ 本実施例は、更なるモデルステロイド類（アンドロスタンステロイドのフィナステリド 、 及 び コ ラ ン ス テ リ ド の ウ ル ソ ジ オ ー ル ） に つ い て 、 ビ タ ミ ン E／ 界 面 活 性 剤 組 成 物 を 用 いた溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに 混合することによって製造した。 【００７７】 40 (25) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表４−１】 10 【００７８】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 4-2に 示 す 。 【００７９】 【表４−２】 20 【００８０】 表 4-2の 結 果 は 、 他 の 被 験 ス テ ロ イ ド 類 の 場 合 と 同 様 に 、 ス テ ロ イ ド 有 効 成 分 の 組 み 込 みが、水性希釈に際して組成物の良好な分散を得る上で重要な役割を有することを示す。 実施例５ 本 実 施 例 は 、 2の 異 な る ト コ フ ェ ロ ー ル エ ス テ ル (d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 及 び d -α -ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 、 Archer Daniels Midland Company)を 含 む 組 成 物 に お 30 ける、プロゲステロンの溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、各成分を組合せ 、そして室温で静かに混合することによって製造した。 【００８１】 【表５−１】 40 【００８２】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 ， 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン フ ィ ル タ ー を 通 し て 濾 過 し 、 こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル ス ク シ ネ ー ト 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 5-2に 示 す 。 50 (26) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【００８３】 【表５−２】 10 【００８４】 表 5-2の 結 果 は 、 両 ト コ フ ェ ロ ー ル エ ス テ ル が 、 ス テ ロ イ ド に 対 し て 優 れ た 可 溶 化 能 を 有し、非常に大きな薬物負荷を可能とすることを示す。それらの結果はまた、前記ステロ イドが組成物の適度な分散を得るために重要であることを示す。前記ステロイドを含有し な い 場 合 、 前 記 組 成 物 は 、 そ の 大 半 が 大 き な 粒 子 又 は 球 滴 （ 0.45μ 未 満 は 30%の み ） で 存 在し、肉眼で不均一である。前記ステロイド薬物を含有する場合、前記組成物は、粒子の 70%超 が 0.45μ の フ ィ ル タ ー を 通 過 す る 微 細 分 散 と な っ て 容 易 に 分 散 す る 。 20 【００８５】 実施例６ 本実施例は、界面活性剤の種類及びそれらの濃度が様々な組成物における、プロゲステ ロ ン の 溶 解 及 び 分 散 効 果 を 示 す 。 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 は d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 又 は d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト （ い ず れ も Archer Daniels Midlandか ら 入 手 ） で あ り 、 以 下 の 、 界 面 活 性 剤 ： ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 、 Cremophor EL、 BASF； カ プ リ ロ カ プ ロ イ ル マ ク ロ ゴ ー ル グ リ セ リ ド (Labrasol, Gattefosse） ； ポ リ ソ ル ベ ー ト 80(Tween 80, ICI)； 中 鎖 モ ノ グ リ セ リ ド (Capmul MCM, Abitec） 、 及 び ト コ フ ェ ロ ー ル ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 100 0ス ク シ ネ ー ト (Vitamin E-TPGS, Eastman)を 含 む 。 以 下 の 表 に 示 す 組 成 物 は 、 成 分 を 合 わ せ、そして室温で静かに混合することによって製造した。 【００８６】 30 (27) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表６−１】 10 20 【００８７】 【表６−２】 30 【００８８】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 油 相 を 乱 さ な い よ う 注 意 し な が ら 、 大 量 の 水 相 を サ ン プ リ ン グ し た 。 次 い で 、 そ の サ ン プ ル を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し 、 UV/Vis分 光 測 光 法 又 は HPLCに よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 及 び 薬 物 の 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 6-3に 示 す 。 【００８９】 40 (28) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表６−３】 10 【００９０】 20 表 6-3の 結 果 は 、 す べ て の 界 面 活 性 剤 及 び 界 面 活 性 剤 濃 度 に 対 し て 、 薬 物 が 、 ビ タ ミ ン E 物質組成物中でよく可溶化するのみならず、水性希釈に際して該組成物の分散に重要な役 割を果たすことを示す。 【００９１】 実施例７ 本 実 施 例 は 、 ト コ フ ェ ロ ー ル エ ス テ ル (d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル ア セ テ ー ト 、 Archer Danie ls Midland） 、 及 び 界 面 活 性 剤 の ポ リ ソ ル ベ ー ト 80(Tween 80, ICI） 及 び 中 鎖 の モ ノ グ リ セ リ ド (Capmul MCM, Abitec)の 組 成 物 中 に お け る 、 有 効 成 分 フ ェ ノ フ ィ ブ レ ー ト の 分 散 挙 動を評価する。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合するこ とによって製造した。 30 【００９２】 【表７−１】 【００９３】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 次 い で そ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 HPLCに よ り 酢 酸 ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 7-2に 示 す 。 【００９４】 40 (29) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表７−２】 【００９５】 10 表 7-2の 結 果 は 、 フ ェ ノ フ ィ ブ レ ー ト が 、 水 性 希 釈 に 際 し て 前 記 ビ タ ミ ン E物 質 可 溶 化 剤 と相乗作用を起こさず、効果的な吸収のための、水性溶媒中での適切な分散をしないこと を示す。 【００９６】 実施例８ 本 実 施 例 は 、 ビ タ ミ ン E物 質 (d-α -ト コ フ ェ ロ ー ル )、 界 面 活 性 剤 （ ポ リ オ キ シ ル 35ヒ マ シ 油 USP/NF） 並 び に 様 々 な 親 水 性 及 び 疎 水 性 溶 媒 （ エ タ ノ ー ル 、 ク エ ン 酸 ト リ エ チ ル 、 三酢酸グリセロール（トリアセチン））からなる組成物における、プロゲステロンの溶解 及び分散効果を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合 することによって製造した。 20 【００９７】 【表８−１】 【００９８】 30 (30) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表８−２】 10 【００９９】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 得 ら れ た 分 散 物 を 、 公 称 孔 径 0.2μ の ナ イ ロ ン フ ィ ル タ ー に 通 し て 濾 過 し 、 次 い で そ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 UV/Vis分 光 測 光 法 に よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 8-3に 示 す 。 20 【０１００】 【表８−３】 30 【０１０１】 本実施例は、被験溶媒のいずれにおいても、ステロイド薬物が存在すると、水性溶媒中 での組成物の分散が著しく改善することを示す。 実施例９ 本 実 施 例 は 、 ビ タ ミ ン Ｅ 物 質 (dl-α -ト コ フ ェ ロ ー ル 、 BASF)及 び 界 面 活 性 剤 (Cremophor EL, BASF)か ら な る 組 成 物 に お け る 非 水 溶 性 ベ ン ゾ キ ノ ン (補 酵 素 Q10)の 溶 解 及 び 分 散 を 40 示 す 。 結 果 を 表 9-1に 示 す 。 対 応 す る 薬 物 非 含 有 の 組 成 物 は 、 実 施 例 1の 組 成 物 1-1で あ る 。 【０１０２】 【表９−１】 50 (31) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【０１０３】 組 成 物 を 、 酵 素 非 含 有 の 疑 似 胃 液 (USP23)に 100倍 希 釈 で 分 散 し (37± 0.5℃ )、 1時 間 静 か に 混 合 し た 。 1時 間 後 、 水 相 を 孔 径 0.45μ の フ ィ ル タ ー に 通 し た 。 次 い で こ の 濾 液 を メ タ ノ ー ル で 100倍 に 希 釈 し て 、 HPLCに よ り ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 量 を ア ッ セ イ し た 。 結 果 を 以 下 の 表 9-2に 示 す 。 【０１０４】 【表９−２】 10 【０１０５】 表 9-2の 結 果 は 、 前 記 ベ ン ゾ キ ノ ン （ 補 酵 素 Q10） が 前 記 可 溶 化 剤 の 分 散 を 相 乗 的 に 改 善 することを示す。前記有効成分を含有しない場合、前記の組成物は水性環境に分散しない （ 微 細 分 散 物 （ ＜ 0.45μ ） と し て 存 在 す る 前 記 可 溶 化 剤 は 14%未 満 ） 。 前 記 有 効 成 分 を 含 有 す る 場 合 、 前 記 組 成 物 は 容 易 に 分 散 し 、 100%の 微 細 分 散 物 （ ＜ 0.45μ ） を 形 成 す る 。 【０１０６】 実 施 例 10∼ 25 20 例示的な組成物 【０１０７】 【表１０】 【０１０８】 【表１１】 30 【０１０９】 【表１２】 【０１１０】 40 (32) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表１３】 【０１１１】 【表１４】 10 【０１１２】 【表１５】 20 【０１１３】 【表１６】 30 【０１１４】 【表１７】 【０１１５】 40 (33) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表１８】 【０１１６】 【表１９】 10 【０１１７】 【表２０】 20 【０１１８】 【表２１】 30 【０１１９】 【表２２】 【０１２０】 40 (34) JP 2007-508296 A 2007.4.5 【表２３】 【０１２１】 【表２４】 10 20 【０１２２】 【表２５】 30 40 (35) 【国際調査報告】 JP 2007-508296 A 2007.4.5 (36) JP 2007-508296 A 2007.4.5 (37) JP 2007-508296 A 2007.4.5 (38) JP 2007-508296 A 2007.4.5 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/568 Ａ６１Ｋ 31/5685 Ａ６１Ｐ 5/24 テーマコード（参考） (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/568 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/5685 Ａ６１Ｐ 5/24 (81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM), EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG, CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ, DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M A,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW (74)代理人 100096013 弁理士 富田 博行 (74)代理人 100113309 弁理士 野▲崎▼ 久子 (72)発明者 チェン，フェン−ジン アメリカ合衆国ユタ州８４１１１，ソルト・レイク・シティー，イースト・サウス・テンプル ２ ０１，ナンバー ４２０ (72)発明者 パテル，マへシュ・ヴイ アメリカ合衆国ユタ州８４１２４，ソルト・レイク・シティー，イースト・オーククリフ・ドライ ブ ３１９９ (72)発明者 フィクスタッド，デイビッド・ティー アメリカ合衆国ユタ州８４１０２，ソルト・レイク・シティー，サウス・グリーン・ストリート ７２６ (72)発明者 チャン，フイピング アメリカ合衆国ユタ州８４１２１，ソルト・レイク・シティー，カントリー・ビュー・レイン ２ １８７ (72)発明者 ギリヤー，チャンドラシェカー アメリカ合衆国ユタ州８４１０２，ソルト・レイク・シティー，エリザベス・ストリート ６４， アパートメント ユニットナンバー １ Ｆターム(参考) 4C076 CC21 CC30 DD37 DD59F EE23F EE54 FF15 FF34 4C086 AA10 DA08 DA09 MA03 MA05 MA21 NA02 NA11 ZC10 ZC21 4C206 AA10 CB28 MA03 MA05 MA21 NA02 NA11 ZC10 ZC21