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Twinkle:Tokyo Women`s Medical University
Title Author(s) Journal URL (シンポジウム 糖尿病学の進歩)人工膵β細部 山田, 明夫 東京女子医科大学雑誌, 48(2):140-151, 1978 http://hdl.handle.net/10470/3421 Twinkle:Tokyo Women's Medical University - Information & Knowledge Database. http://ir.twmu.ac.jp/dspace/ 48 面癖譜図5趨言） 〔シンポジウム〕 糖尿病学の進歩 人工膵β細胞 東京女子医科大学医用工学研究施設（主任：桜井靖久教授） 助教授 山 田 ヤマ ダ アキ 明 夫 オ （受付 昭和52年12月14日） Arti｛icial Pancreatic Islet Beta Cell Associate Prof． Akio YAMADA Dept． of Instltute of Medical Eng量neering（1）irectorl Pro￡Yasuhisa SAKURAI）， Tokyo Women’s Medical College， Tokyo． An adaptive control system of blood glucose consists of a glucose sensor to measure continuously the blood glucose level， micro computer and infusion pump． In this system a glucose sensor has most important and dif丑cult problems． Therefore the monitorlng system using ultrafiltration method was improved on man夕points to shorten the response．time and could achieve continhous in vivo monitoring of blood glucose Ievel with high accuracy wlthout blood letting from patientsJn this study， the quadratic Iinearized model（Ackerman’s model） is employed as the mathematical model fbr the blood glucose regulatory system， and modern control theory ls applied． In this experiment to control blood glucose level of diabetlc dog， blood giucose level is maintained from l 80mg／dko 100／dl during two hours． 一方現在，糖尿病の治療ではインスリンをステ 1． はじめに 現在国内では糖尿病患者数が150万名とも推定 ップ状に投与しているために，生体内での血糖値 されている1）．ある程度進行した糖尿病では血糖 の変化に応じた生理的なインスリン分泌パターン 値が正常範囲内に制御されないと，早い時期に合 と異なっている．そこで重症な糖尿病患者では低 併症として神経や細小血管が侵される危険性があ 血糖を予防しながら，食事や精神的ストレスなど る2）．インスリンの出現以来，糖尿病の治療が著 の外乱に対しても，血糖値を正常範囲内に維持す し．く進歩し，特に糖尿病昏睡，若年型糖尿病など るために，よりきめこまやかなイソメ・リンめ投与 の重症な糖尿病患者に有効であるというものの， が必要である． 重症な糖尿病疾患が進行すると，脳血管障害，糖 そのためには連続して血糖値を測定し，そ。値 尿病性腎症，糖尿病性昏睡で死亡している事は平 に応じたインスリンを投与して，血糖値をある値 田ら3）の既に報告しているところである． に維持していく必要がある．しかしながら現在周 一140一 49 辺を見廻しても，血糖値の連続測定装置もなく， は，例えばSoeldnerらは電極をはじめとして， インスリンの測定セこは長時間を要し，また糖尿病 Micro−Computer， Insulin−Pumpなど血糖値を制 患者の正常時のインスリンの生理的な分泌のパ 御するのに必要な各エレメントを全部皮下に埋込 ターンも十分わかっていないなどの問題がある以 む方式をとっている．一方，Bessmanらは電極 上，現状では大変困難な問題が山積である．そこ のみを皮下に埋込み，Insulin Reservoir・PμmP・ でこれらの問題を解決していくためには，なかん Micro−Computerなどは，一つのBody Packと ずく血糖値最：適制御システムを有する人工膵β細 して体外に置いて，血糖値を維持している．また 胞が必要となる． Albisserらはdouble lumen Cannulaで採血し， 比色法を用いた自動分析器により血糖値を測定し 2．人工膵β細胞の歴史 人工膵β細胞の移植型（又は植込型）がSoeldner ている．これらの方法はいずれにしても，検出部 （1973年）ら4）のボストングループとBessman で血糖値を測定して記録し，その情報を制御部に （1973年）ら5）のカリフォルニアグループによっ 送り，次に制御部では血糖値の情報から計算され て，また一方，人工膵β細胞の体外型がAlbisser たインスリン量をマイク律ポンプで正確に，且つ （1974年）ら6）の幽トロントグループによって（図 自動的にインスリンを注入し，どのような外乱が 1），それぞれ研究が始められた．Soeldnerらも Bessmanらも共に、Glucose Sensorとしては電極 加わっても血糖値を維持できる機構をとろうとし 、ている事セこは変わりはない． を用いているが，両グループの研究の異なる点 3，人工膵β細胞の現状と問題点 現在人工膵β細胞の各ユニヅトの中で最も困難 な問題の1つに，Glucose Sensorがある．電極法 inSU、in 91ucagon／ は従来，小型で且つ簡単に測定できる利点を有す 、；5職 ・つ¶つ， 一馬 ・．幌 o 幽r ’ 殖 ⑨ 壱・ε・ π ／computer 1ucagon 鴨 kせ賎 π く8‘ρ ＼insullnreservoi 91ucose ，eservOコr るが，SoeldnαやBessmanの電極では測定範囲 が比較的狭く，またSoeldnerらは体内に埋込ん で，組織液中の糖を測定しているために，測定時 間が長くかかっている， ?ﾑectrode ll吊lagon 錨ll乱11in これまで血糖値を測定するSensorとして，電極 を用いた仕事も多くの研究者によって研究されて 人工膵β細胞あるいは人工膵島の移植型 （1973年，Solldnerらボストングループ） DUAL騨LUMEN CATHETER 隈翻Rl ＆器、 SA価E PMP GLUCOSE ANALYZER ROしし直R PUMP 響DER［Σi らずしも人工膵β細胞に用いられるSensorとし 値を測定するための装置に組込まれている電極も 含めて比較検討している．この表から言えること は，サンプル量と測定範囲の問題では，各測定法 に比較的問題が少ないとしても，測定時間が長く COMPU丁ER PUMP INτERFACE TYPEWRITER 人工膵β細胞の体外型 （1974年，Albisser．らトロントグループ） 図 1 である．この表に示す電極の仕事は，血糖値を測 定することができる電極を列挙したもので，かな ての電極とはかぎらず，検査室で用いられる血糖 PULSATILE ADS 来た．そのうちの主たる仕事をまとめたのが表1 かかりすぎるのが大きな欠点である．制御の問題 からすれば，さらに改良して測定時間を短縮すべ きであるが，現在のBeckmanの方式を除いては 構造上測定時間を短縮するのに多くの困難な問題 があると思われる．一方，Beckmanの方式は・ミッ 一141一 50 ．表1血糖値の測定可能な電極の性能一覧 1 B・c励・ B83∫㎜伽 前．．応1 2） 1）3） 1） 0∼600 。。。最，ar 0∼600 0∼500 18∼．1800 10∼15秒 25分（100％） 30分（100％） 10∼15分（1ag） 10分（100％） 15分（63％） （70検体／時） （±6％） 〔mg／dZ〕 測定時間 （60検体／町寺） サンプル． 量 10〆 血清，．全血，尿 尿 ． 1∼3m〃時 ﾃ血，血清 特． 徴 1） 02．の変化速 1） GODを固定 度の最大値より． したものと，し める ないものの ヰ ．2）い測定時間が短 男￡星占葉霧宏 一（埋込み） 0．32血〃分 @組織間液 @血．清 1） グルコースを 酸化した時流’れ る電池を測定す る 2） 安定性のよい 金属触媒を用い る ・・戯鰹．2）・騰轡 3）．レファレンス 電極を使用しな いため安定性が よい． 受け｝こくV、 欠 1） バッチ式で連 ．2）．．．溶存酸素の不 1）．金属触媒を使 点 ．pH．電極8＞ 1・・D，・螺龍1・・D・P・尻 1） ．1＞ 測定範囲 ヨウ素電極7） 50θ」4πβr ． 方式．i・・D，・・電極1・・D，・・魎1鞭池 続モニタに適さ 足により測定の うため選択性に ない 上限が低い 問題がある 2）．溶存酸素量が．2） 応答があまり 測定値｝と影響． 3） リファレンス に起因するドリ 速くない afewmZ／1検体 1） 1）式の反応で 1） pH電極表面』 でき．るH202を にGODを固定 反応されこれを の生成による 酸性上で1一と 12電極で測定す る して．グルコン酸 ．pH変化を測定 2） 安価で安定性 2）GOD比色法 のよいpH電極 の呈色部分の改 が使え，酸素を 良形 かえうこ．とによ 3）蟻雪遊畢童是齪龍 1） 3）式の反応は 1） 直線性は必ず 妨害を受けやす しもよくない， い また精度にも疑 問がある 2） 1ag time が 比較的長い 2） 他の物質の妨 害が大きい 3）．サンプルの粘 性の影響が出る フトがある 4） 出力が・hoh。 ．1．inear 1） 2） ＋） GOD anode C6H1206÷02十宜20 一→C6H1207十H202 C狙、，0、＋H，O Pt＿→C、H、，0，＋2H・＋Ze Pt． 去02十H20十6 →20H一 Pt C6H1206＋雰02 3）．H202十21一十2H＋ cathode total →C6H瓦207 Mo →12十2H20 ．チ方式であり，連続測定のモニタには不適である を注入することなく採血できる利点は確かにある など，．おのおの山長一短が昂る．そこでこれらの ．が，カニューレ．自身が細．いために微：量の血液とヘ 問題を含めて現在使用されているGlucose Sehsor パリγ．を「定の混合埠で計測器に津入する場今，． としての電極には再現性および精度に関して，．ま 空気を誤つセ吸引する恐れがある．いったん吸引 だまだこれから解決すべき多くの問題を残してい ．された空気はカニューレから嫁抜．けにくいために ると言える． ，．精度がおちるなど，技術的に改良．すべき点が残 一方，比色法を．用いた自動分析法による血糖値 されている． の測定法においては，直接採血したサンプルとし 次に血糖値制御の問題から，これらのGluc・se ての血液を用．いているが，現在サンプル量が最も Sensorを検討すろと，人．間の体内における血糖値 少ない計測器である自動分析器を用いても，採血 の制御機構も十分解明されていない上に，血糖値 量：が24時間連続測定では全血液量36ccと多量の の測定の時間遅れがあると．すれぽ，血糖値の制御 」血液を必要とするために，．長時間のモニタとし． 方法がとりにくくなる。時に発振を起こして一定 ては問題がある．また採血とインスリ．ン注入の ．値に維持できないことも起こりうる．そこでどう ために別々に2本の静脈を使用．．している点は， しても． ｸ度の高い，．リアルタイムの短い測定法の 一考すれぽさけられる問題である．double lumen 確立が，血糖値の制御という問題か．らも当然必要 C㌍nulaを用いるこ．とにより．，体内にヘパリン となってくる．．．． 一142一 51 著者らは，そのために検出部の問題を中心に， 血糖値の連続測定法，マイクロコンピューター， インスリン注入ポンプなど一連の血糖値制御シス テムを今日まで検討してきたので報告する9）卍15）． 4．実験方法および結果 図2は実験のブロック線図を示しており，著者 らはin v五troおよびin vivOで実験を行なって いる．回路の途中には恒温槽とフィルタが直列に 配列されている．フィルタは人工腎透析のキール 型を小型化したものであり，フィルタの中央の点 線部にはダイアフローメンブレン（XM・50）の膜 図4 限外濾過槽の実物写真 で血液と境されている．膜を境に血液と反対側か らローラポンプで限外濾過圧をかけると，膜をと おして血液から水分がにじみ出てくる．この分子 RESERVQlR 量5万以下の成分を含む限外濾液を血糖値を測定 ↓ 臥 匹隙Aし 隈）LLER W歳TER 8ATH 懸灘 37・C ㎜P する回路に送り込んで連続測定しており，一方， V日N 血液中の主たる大切な成分は循環回路を通って， 康鷲」 もとの生体に返すといった方法をとっている（図 ↑ FILTER 3参照）． ULTRAFI」TRATE R（xしεR → PUHP 図4はフィルタの写真である．フィルタは直径 約7cmの円形で，貯血量は約0・3ccと非常に少 RO邑⊥ER R岬 なく，血液は中央より送り込まれ，羅線状に血液 烈」TQA隅」VZER 図2 実験のブロック線図 が潅流され，限外濾過を終えた血液は別のチュー ブで送り出されている．濾液はマイクロポンプで 比色計に送られ，記録計を用いて，連続して測定 しくコの の コ コ コ ロ コ コ 記録する． r：善締痘‡÷↓羅 o ● ● ■ 図5は血糖値の測定法を示したブロック線図で ● Lr一 UしTRAFILTRATE トー一一恥，8㎝一一→ 1 匝灯CH LE翼6禰 123．5m 則DτH 2．勤m Al鳳＿308．8mρ VOLU旺 BLOOD O．31cc UしT顧FIしτ麟τE O．15GC 溜賑蔀 L…’↓海蘭 賦OR【εR AN㎜正D開三THOD FOR m◎・MINU正 DETER団INAT10N OF GLUCOSE UしτRAF1し了爬ATε 図5 血糖値の測定法を示したブロック線図 図3 フィルタ部の働ぎ（上）と構造（下） 一143一 52 ある．著者らは測定方法として比色法を用いてい ● 380mg／dl o る．比色法のうちでMorin（1972年）ら16）によ 80mgメdl 塁；：l って発表された‘‘tw・面nutes meth。d”（2分 間法）を自動化したものである．酵素としては lli Glucose oxidaseとPeroxidaseを使用し，発色 o ● 0 9 ● GLUCOSE瓢丁10． U」臥剛「瞬E SERUM 剤としてはρ一diphenylamine sulfonateを用いて η一， サンプル液とミキシングを行ない，分光光度計の セルの部位で測定している．この方法の特長は， 丁RANSMEMBRANE PRESSURE 酵素であるglucose ox五daseの至適pHに維持す 図7 血清濾液の濃度比た及ぼすtransme皿brane pressureの影響 るためにクエソ酸パッフアによりpH 5．5に調節 していること，および過酸化酵素の使用量を多少 多く使用していることの二点である．そのために 6 恒温槽を用いることなく，常温で測定できるとい ゆ 悪 った最大利点を有するようになり，また測定時間 酔。 も短縮されるにいたった。 伊 壽、。。 測定範囲も図6に示すように，零より800mg／d1 認 まで直線性を示し，非常に精度のよい測定法であ 200 ることを示唆している． y＝0．987x唱3．4 r＝α999 n＝26 1 O．7 0 100 200 300 400 500 600 0．6 UしTRAFIし丁RATE （mg’dl） 図8 血清と濾液中の一濃度の相関 05 （蘭9’dけ 80・4 500 嬉 蕊α3 ミ 乙400 α2 歪 ト300 畢 91ucose loading l ↓ 己 O．1 望 8200 010。23 ｯ㏄。暴，溜，，a窩 堺 1（㎎・・） 8 ヨIOO o 図6 グルコースアナライザによるオキシダー ゼ，パアオキシダーゼの測定精度 0 次の間題は果して濾液が血清に代わってサンプ 0 10 TIME ルになりうるかどうかということであるが，この 20 ・30 40 50 （rnin） 図g in vitroの実験での応答時間 点も図7に示す如く，transmembrane pressureを いくつか組み合わせて行なった実験でも，血清と てサンプルになりうることを確認した． 濾液の比がほぼ1になっている．また濃：度を何点 図9はin vitroの実験での応答時間を測定した か変えて行なった時の実験（図8）で，血清と濾 データである．縦軸は血糖値の濃度，横軸は時間 液の相関が0．999と大変高い値を示している． を表わしている．糖を負荷して後，飽和するまで これらの実験により濾液が十分血清に置き代わっ の時間は約7分30秒かかつている． 一144一 53 I i戸過日 300 垂． 言、。。 窪9 （＝uprophone→ Dio引。ムへembrqne （効 果） 喜 § ね 消過効率が高い⇒浜過装置の小型化⇒浜液の滞溜量減少 望 蚤 窪。 H 浜風装置の形状 o O ⑩ 20 30 40 0 10 20 30 燗一◎甲 40 TIME（min） 匿 § 400 爵 かむ § 1・ 6100 o （効 果〉 ↓ O 膜面上の血流速増加 PrOlein付着 二次流の増加 ⇒ 凝 血 の防止⇒長時間の浜過効率維持 ⑩ 20 30 40 50 60 70 皿測定方法 80 T1ME（min） ネオクプロイン試薬による比色法→GOD−POD， TwσMi絢uir。 Morト面 図10in vivoの実験での応答時間 （卜Aorh 1973） （効 果） 検出時間の短縮 図10は同様の実験で，in vivoの実験のデータ 室温で可能 を示している．体重約15∼20kgの雑種成犬を使 Glucoseに特異的である W その他 用し，ネンブタール静注麻酔下で膵臓全捌を行な 1．Airによる潰液の搬出 った犬に，手術終了3時間経過後フィルタおよ び測定装置を含む血液回路を直結して測定して 2．サンプラーコネクション部の改良→ポンプによる残余消液の除去 3．比色計フローセルの小型化 図11改良された点と効果 いる．in vitroの場合の実験結果と同様， glucose を負荷して後，飽和するまでの時間，いわゆる応 化ビニルとアクリルニトリルの共重合体）が一番 答時間が約7分30秒より8分30秒かかつている． 実用化を前提として応答時間を短縮するための 条件に一致し，この膜を濾過膜として使用した． 濾過装置の形状にも配慮され，図の如く血液流路 条件を検討するとき，血流量および濾液採取量に を螺線状にすることにより，膜面上の血流速度を もおのずと制限がある．実際問題，血流量も150 増加させ，長時間の濾過効果を維持することが可 cc／min以下におさえる必要があり，濾液採取量 能となった．濾液の採取法では閉回路で空気を潅 も現在のフィルタではまだ大きすぎるために， 流し，膜を通過して滞っている濾液を強制送出す 測定器の必要サンプル量から考えると。・05cc／min ることも行なっている．またサツプラーコネクシ にまで縮少する必要が生じる．その結果，貯血量 ョン部の改良は，空気抜き部の容積を縮少して， も少なくてすみ，体外循環による侵襲も少なく， サンプルが混じり合うためにおこる遅れ時間を短 好ましい方向をとる．これらの条件下で目標を5 縮する必要があるが，縮小しすぎると濾液にかわ 分以下にすることをめざして検討している．5分 旨いう目標時間は，低血糖の危険な状態を脱する って空気を誤って送ることになる．そのためにこ のフィルタの容積の大きさ，形状は十分検討する 必要なぎりぎりの時間を示している． 必要がある．以上これらの条件を検討することに 図11に示すごとく，応答時間を短縮するために よって，当初流速のみを考慮して時間を短縮して 実際に改良された点と，その効果を列挙してい いたことから考えると，今回総合的な配慮がなさ る．膜の性質は分子：量5万以下という条件でボア れるので，さらに短縮されることが期待される． サイズが限定される．膜の厚さはできるだけ薄い 改良された方法を用いて，in vivoで実験を行な もので，かつ帯電しないという条件を満たす膜を った結果が図12である．この結果を図10と比較し 現在市販されている膜の中から求めると，ダイア てみると，明らかなごとくglucoseの負荷後，飽 フローメンブレン（XM−50が商品名であり，塩 和に達するまでのデータの立ち上りが非常に急峻 一145一 54 力，すなわちインスリン投与量を最終的に決定す 響 750 督 500 塁 竃 誓 る．最適制御入力は現時刻の血糖値と現時刻のイ 諺 ンスリン濃度であるが，血糖値は遅れを含む血糖 6 値の測定であり，インスリン濃度は測定困難であ 喜25。 る．この遅れを含む測定血糖値から，現時刻め血 ）100 萎 糖値と現時刻のインスリン濃度を推定する．具体 を o 壁 0 10 20 30 40 丁IMε 0 10 20 30 ④ （ min 的には状態観測器19）を用いて推定する．まず状態 ） 観測器を利用して測定血糖値からτ分前のインス 崇，，。 85。o ≡き リン濃度を推定する．次にそれらの値から予測器 舞 肇一 19）20）を用いて現時刻あそれぞれの血糖値，インス §≡ §、5。 §曇 リン濃度を推定し，さらに最適制御入力（最適な 監 インスリン投与量）が決定する． 100 図13はこのシステムのブロック線図である．τ 0 0 10 2030 0 10 20謁 40 分前の血糖測定値をマイクロコンピューターに入 図12改良された方法を用いてin vitroの実験 を行なった結果 バ れて，観測器でX2（t・T）を知ることができる． が 次に予測器で現時点の血糖値の予測値x、（t）と TIME（min） バ インスリン濃度の予測値x2（t）を推定すること である．そのために応答時間も7分30秒から5分 ができる．リッカチの方程式を解いて求めた値に 22秒に短縮された．応答時間の目標はあくまで5 feed back gain K、， K、を掛けて，最適制御入力 分以下であるが，制御の上から考えると，でぎる であるインスリン投与量が決定される．図14は だけ短縮する必要がある． Ackermannの二次線形化モデルでX、（t）は血 次に血糖値最適制御システムに関して検討を行 糖値，X，（t）はインスリンの濃度である．U（t） なった．血糖値最適制御システムができれぽ，血 はインスリン投与：量，L、∼L4は各個体に固有な 糖値の厳密な調節ができる．そこで研究内容を4 パラメータである．評価指数PIを最小にして， 項目に分けて行なった． 且つX、（t），U（t）を最小にするインスリン投 i）最適なインスリン投与量を決定するアルゴ 与量を求めるには，リッカチの方程式の解で求め リズムを考案する必要がある． る．その解はU（t）＝一K、X、（t）一K2×2（t） ii）アルゴリズムができると，このアルゴリ となり，KIK2もリツカチの方程式から求まる． ズムに従って血糖値を制御する装置，例えば血 図15に示す如く，血糖測定値Y（t）＝X1（t・τ） 糖値連続測定装置，マイクロrンピューター， は測定することができる．但しτは測定系の遅れ インスリン注入ポンプなど各ユニットが設計でき 時間である．状態観測器では，この値が求まって る．このアルゴリズムを考えるときにモデルが いるのでτ分前のインスリン濃度X、（t一τ）の値 必要となる．そこで血糖値調節系のモデルとして が推定される．状態遷移行列19）20）を用いて，τ分 Ackerman17）18）の二次線形化モデルを採用した． 遅れの推定値X1（t一τ），およびX2（t一τ）を初期 iii）動物実験によってモデルに使用するパラメ 値として，制御入力U（t・τ）からU（t）まで加 えた7分後の現時刻の予測値文1（t）および文、（t） ーターを同定する． iv）動物実験による制御アルゴリズムを検討す を計算している． K1とK2はリツカチの式の解で求まっている る． 血糖値最適制御システム ので，最適制御入力U（t）＝一K、X、（‡）一K，X、（t） 最適レギュレータ問題の立場から，最適制御入 が求まる． 一146一 55 U（t）3：閥SUL：閥 XI（t）＝BL。OD 6Lucosε 3塞0−SVSτE舗 BLOOD GLUCOSE 1開SOLI岡 1閥F口SIO麗 PU腕P A潤AしYZεR 「一一噛囎ロー口噌一聯。麓一柳 l i 廓膚一一鱒一一一 1 訊犀CRO CO”PU↑ER l Y（t）＝x：（t一マ） てlDεLAY Tl岡E l 曾 凹E岡ORV l u ・1 ！ 量 1 1 l 完ω x，㈹ l F匪D− lKB含ll麗PR−R．o3sε舜VER 1 量 唱 2（t ADC ｝ 2（t・て⊃ ＿＿＿＿＿＿．一＿＿＿＿」 L＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 図13 このシステムのブロック線図 〔1〕Ackermanの；次線形化モデル 1“SU竃」“ 三麗FUS 10N R久τE （mg！d1） Xl（t）＝一LIXI（t）一L2×2（t） ‘1） ｛漁）．．晒，，）。。、、（，）．、，，） ② 20㎜u1吊i．n 40 XI（t）：血糖値 ＿一 X2（t）：．インスリン濃度 − ｭレー DA丁A CURVE CAしCULAτED CURVE ．U（t）：インスリン投与量 葺 ．LI∼L4：正の係数 ↑ 〔2〕評価指数PI 嚢・・ PI弍〔Xl・（・刷・）〕・！ （・｝ RESP ?墲r㍊帆E STE貞DY STATE 蓬 ρ：重み係数 PIを最小にする最適制御は U（t）需一KIX聖（t）一K2×2（t） 藝 L：30，0！395 （4） L2冨0．00613 KI，K2：．リッカチの方程式の解から求孝る 話200 定数 図14 −123mg／d1 L3專0，05977 L4＝0 Ackermanの二次線形化モデルおよび評 価指数PI 〔3〕血糖測定値 120 Y（t＞一x、（t一τ） ㈲ 180 （門脚⊃ T1旺 τ：測定系の遅れ時間 図16 〔4〕状態観測器 Z（卜τ）一az（t一τ）＋bY（t）＋fU（t一τ） ｛幻、，一。國、・。、．、Y、，） 各個体の固有なパラメータの同定 （6｝ ω 図16は各個体に固有なパラメーターの同定を示 Z（t）：観測器の状態 幻（t一τ）＝τ時刻前のインスリン濃度の推定値 している．膵重三では手術侵襲が大きすぎるため にストレプ．トゾトシンを50mg／kgを静注すること 〔5〕予測器 魔B］一・…膿，1・1沖一・・［ll U（t）dt により作製された糖尿病犬に対して，インスリン （20mU／min）をステヅプ状に負荷試験を行なう， （8） 交1ω1現時刻の血糖値の推定イ直 得られたデーターをモデルから予想される関数曲 幻（t）二現時刻のインスリン濃度の推定値 線に適合させることにまって，ぷラメーターを決 〔6〕最適インスリン注入量 バ バ U（t）一一KIX1（t）一K・X・（t） （9｝ 図15状態観測器および予測器 定する．このインスリン負荷試験のデーター．より Tおよびヌを読みとる．この場合T＝86min・， 一147一 56 x＝一130mg／dlとなる． Kを適当に設定して， 工1，12，13をAckermanのモデルの式から旧びか ターによって8ビットのディジタル信号に変換さ れて後，マイクロコンピューターに入る．マイク れた或る式から近似解として求めている．このグ ロコンピューターからの出力は8ビットのディLジ ラフは測定された血糖値のデーターと，このデー タル信号としてインスリン駆動回路に送られる． ターから求めたTおよびXをAckermanのモデ インスリン注入ポンプは日機製KK製の6ロー ルの式に代入して求めた曲線とを比較している． ラーのホルター型ポンプで，パルスモーターを使 当然の結果であるが，この両者はよく一致してい 用している．8ビットのディジタル信号に応じた る． 周波数のパルスモーター駆動用パルスに変換す る．パルスモーターの回転数は駆動用パルスによ 図17は血糖値制御実験のブロック線図である． 血糖値の連続測定では測定値は5分22秒遅れて測 り制御される。このポンプによって血糖値に比例 定される．この血糖値の出力電圧がADコソバー したインスリンの：量が股静脈に注入される． 図18は血糖値制御実験のデーターを示してい る．ストレプトゾトシン（50mg／kg）を静注する ことにより作製された糖尿病犬に対する血糖値の 制御実験である．インスリンの注入量と血糖値 の変化を示している．実験開始時は血糖値は180 mg／dlであったが，2時間後には100mg／dlにな り，一定値に維持された．目標設定値はエ20mg／dI 6鵬鋸胡m一 剛A“ZER PO繭P であったが，実際は100mg／dlに維持された．パ l翻SOLI開 OR盟腕 RεSεRUER ラメーターはその同定で求めた11＝0．01395，12＝ 0・00613，13＝0・0698，14匹0を使用し，また状態 9 ㎜日π費 観測器のパラメーターとしてはa＝一〇．1，b＝ 闇16㎜ oo閣閃τER 0・5を使用している．評価指数の重みはρ＝1．0と した． 図17血糖値制御実験のブロック線図 （陥／Dし） （岡脇沁 200 70 ooo 180 o 6G o OoO O o o o 「 o 「■ o OO 50 o o o o o。 o Oo 霧自。 O 120 巽 o o oo OO OO 30 ぎ 塁 BLOOD GLUCOSE INSULIN i爬FUS10N o 1“0 ぎ 視禔｡聯 − i5 三 100 ● o 嘱0 月20 口 0●O 80 10 0 O IO 20 30 qo 50 60 7〔｝ 80 丁I NE 図18 血糖値制御実験のデータ ー148一 90 100 1夏0 【20 （脾1N） O o 57 ユ L1’o・ooog L3’o・o◎6路 塩誓’ L2り・◎o訓 L4’o・o 三 三ユ ｝ 『 浮 髪 黛・い害 乙 50 図19実験風景 2，0 L●0．㎜ 1 7 3 し薗0．00鯛5 L2’0・0031 ，0．0 o，1 o L4’0・O 100 50 150 O，01 71潤 ‘鰯1n1 量 寄 図21 インスリン分泌パターンに対する評価指 数の重み層の影響 § 窪 血糖値はインスリンの応答が速くなるために，急 塁 速に低下するが，場合によってはその値が負にな 10，0 ることも起こりうる．そこでこの様なインスリン 値や血糖値が負になることのない．しかもインス 2．0 10 0．1 リンの応答速度の速いρの値としては，ρ＝1・0 0．01 の値が最も適切であるために，この値を使用して 0 工00 150 いる． τ1聰 ‘口1瞬， 5．考 図20血糖値に対する評価指数の重み層の影響 察 Bessmannの電極による測定法は， GODによる 図19は実際の実験風景を示している．図20およ 反応だけを使用しているために，他の物質の妨害 び図21は血糖値最適制御のシミェレーショソを行 を受けにくい特徴を持っている．また行なわれる い，ρの値による影響をみたものである．生体 反応が簡単で構造も比較的小さくまとめられる利 モデルのパラメーターはAckermanの文献より引 点はあるが，一方，サンプルとして血清も希釈し 用し，1FO．0009，12＝0．0031，13＝0。00415，14＝ ないで使用するために，サンプル中の溶存酸素が 0を使用した．初期値として，血糖値50mg／dl，イ 不足して，出力が飽和状態になる．そのために測 ンスリン濃度30μv／mlと設定して各々ρの値は 定できるグルコースの濃度測定範囲は狭くなる． 0。Ol，0．1，2．0および10．0の4点について制御の また血液を1∼3cc／minと極めて低速で流すこと シミュレーションを行なった．図21に示す如く， によって，血清蛋白の付着は電極の出力を低下さ ρが小さいほど初期の注入量が多いために，応答 は速くなるが，反面オーバーシュートが出て，イ 種の条件による出力の変動が測定値に大きな変動 ンスリン注入量は負になる．また図20に示す如く を与えていることも問題となる． せる．2本の電極の出力差を見ているために，各 一149一 58 Soeldnerの燃料電池を利用したグルコースの測 症例から見ると，ヘパリンを用いたための弊害は 定法は，参照電極を使用しないため安定性は良い 特に問題にされていない．しかしながら，将来は が，金属触媒を使用するための選択性の問題，グ 高分子材料の方でヘパリンを使用することなく抗 ルコースのみを選択的に透過させる透過膜を用い 凝固性をもたすことも必要となってくるものと考 る問題などがあるため，現在あまり速くない応答 える． 性をさらに短縮させることは容易でないと思われ 血糖値が目標設定値よりも低くなった原因は， る．現在測定による遅れ時問は短縮することがで 1つには血糖の測定値に含まれる雑音の成分が制 きても，全く遅れ時間をなくすことは不．可能であ 御量に影響を与える．そのために全体としてイン る．そこで制御における時間遅れを考慮しなくて スリンの注入量が多くなる．それにU（t）が理 はならない． 論上は正負の値をとらなけれぽならないのである 井上ら21）は解決策として，予測関数を用いて数 が，現実はU（t）は正の値しか取ることができ 分前の測定値より現在の値を推定している．関 ない．そのため血糖の測定値Y（t）に含まれる雑 数の形としてはハイパボリックタンジェントを用 音によってU（t）がランダムに変動した場合， い，これを前の4回の測定値にのせて近似して予 U（t）の平均値が零の場合でもインスリンは注入 測している． されつづける結果になり，血糖値が目標値より低 現在，濾液の採取効率を上げるために経験上恒 くなる現象がおこるのである． 温槽に入れているが，今後ブイルタ自身がさらに 血糖値調節系のモデルとしてAckermanの二 小型化されて貯血量も少なくてすめぽ，恒温槽も 次線形化モデルを用いてるが，このモデルが著者 除去される．一方，濾過膜の中でダイアフローメ らの最適制御に最も使い易いことと，さらに高次 ンブレン（XM−50）はアミコン面素であり，ポリ のモデルになれぽ複雑になり，制御には使いにく エチレン線維で裏うちされたものに0．1∼0．5μの いことから考えて，現在存在するモデルの中で， 厚さの膜としてはりつけてある．この膜はボアサ この二次線形化モデルを使用した，今後このモデ イズ，膜の厚さおよび帯電しないなどの条件から ルをさらに改良して，最適制御に近づける必要が すれぽ使用上最適である． ある． 動物実験では股動脈および股静脈を使用してい 制御の上から考慮すると，できるだけ血糖測定 るが，筆者らは多くの血管を使用しないために， 値の時間遅れ時間を短縮する必要があるが，遅れ 1本の針でサンプルの血液：の吸引と測定後の」血液 時間を全くなくすことはできない．そこでこの制 のかえしを可能とする1針2腔の針を開発し，こ 御システムの中に組込まれている状態観測器およ の点を解決するとともに臨床応用に近づけること び予測器が他の制御システムでは用いられていな ができた．なお，この針22）はサンプルの血液と測 い．前述の血糖測定値の遅れを十分保証しておぎ 定後血管にかえす血液とが混入しないように充分 ない，且つ測定困難なインスリンの現時点での濃 考慮されていることはもちろんのこと，患者に必 度をも推定している．最適制御を行うために血糖 要な輸液を測定中にでもこの針の途中より連結し 値をできるだけすみやかに低下させ，目標設定値 て入れることも可能である．用いられる血管はこ に維持していける利点はあるが，果して生理的な の1針2腔の針を使用するとして，股静脈ならぽ 血糖値制御23）が行えるかどうかという問題があ 十分な血液：量を抵抗なく油皿および海溝ができ る，そこで著者らは最適制御法をとりながら， るし，糖尿病の患者においても十分使用が可能で 重み係数ρと個体に特有な各パラメーターの値を あると考える． 動物実験で得た最：も生理的な値を用いることによ ヘパリンの使用に関しては，賛否両論である り，さらに各パラメーターは血糖値制御実験の途 が，現在重症糖尿病患者で人工透析を受けている 中で変化すれぽ，ヒのパラメーターに切り換えて 一150一 59 制御を行う方法をとることにより，生体内での血 糖値の変化に応じた生理的なインスリン分泌パタ ーンに近づけることが可能であると考える．． 6．結 論 1）人工膵β細胞の現状と問題点を検討し，併 せて著者らの新しい人工膵β細胞を報告した。 2）糖尿病犬を用いた制御実験で，血糖値180 mg／dlから約2時間後に100mg／dlに維持できた． 9）町山悦子・菊地 真・山田明夫・壁井信之・桜井 靖久・小島 徹：入工膵臓のために血糖値連続測 定装置の開発．一第2報一第16回日本ME学会大 会論文集15（1977）85頁 10）町山悦子・山田明夫・菊地 真・壁井信之・三浦 茂・平田幸正・田坂弾正＝血糖値の連続測定。糖 尿病第19回日．本糖尿病学総会（1976）76頁 11）山田明夫：人工膵臓に用いる血糖値連続測定装置 に関する研究．第15回目I（IE学術講演会論文集 、（1976） 47071頁 12）町山悦子・山田明夫田・菊地 真・壁井信之・桜井 靖久・小島 徹：人工膵臓へ応用するための血糖 値連続測定装置の開発 （第2報）． 人工臓器 5 （1976） 301頁 謝辞 この稿を終わるにあたり，常日頃ご指導，、ご高捲をい ただいている東京女子医大生化学教室松村義寛教授，な らびに今回のシソポジワムの発表の機会をお与え下だ さいました糖尿病センター所長平田幸正教授に深甚な る謝意を捧げたい． 13）山田明夫・町山悦子・壁井信之・菊地．真・桜井 靖久・平田四阿・田坂仁正・堀井武夫・佐野 昭・ 小島 徹・佐々木祐一：人工膵臓に用いる血糖値 連続測定装置に関する研究．医薬ジャ．一ナル，ME 医用機器シリーズ皿，臨時増刊号（1976）1頁 14）．山田明夫・町山悦子・三井信之・菊地 真・桜井 靖久・平田正幸・．田坂仁正：人工膵臓電子医学 12 （1）27 （1977） 参考文献 1）小林芳人：日本における糖尿病の頻度と早期治療． 第15回日本医学会総会誌（1959） 189頁 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