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FDAおよびICH： 温度管理されたサプライチェーンに関する規制
/ アプリケーションノート コールドチェーンのコンプライアンス FDAおよびICH： 温度管理されたサプライチェーンに関する規制と基準 ■ ICH三極調和ガイドライン：Q6A「新医薬品の 規格及び試験方法の設定」およびQ6B「生物 薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起 源由来医薬品）の規格及び試験方法の設定」 ■ FDA CFRタイトル21 203.32、203.36、211.150 （FDA CFR Title 21 203.32, 203.36, 211.150） ■ FDAフォーム483（コールドチェーン分野に 関する指摘事項、推奨偏差について付記） 温度に敏感な製品を移動させることで、サプ ライチェーンは必然的に「コールドチェーン」 （「クールチェーン」 とも呼ばれる） となり、連邦 法および実施官庁の管轄範囲に該当する製品 を扱うことで、流通プロセスは規制されたコー ルドチェーンになります。 製薬およびバイオテクノロジーのサプライチェーンにおける重大リスクとは、輸送中の製品劣化と、当 メーカーと流通業者にとって、それに次ぐ重大な 局の規制、 ガイドライン、基準への非準拠の2つです。 懸念事項として、 ますますグローバル化し複雑になるサプライチェーンのコスト抑制も挙げられます。 各国の当局および日米E U 医薬品規制調和国際会議（I C H）は、規制に関して大きな影響力を持っ ている組織です。日米欧の各当局は、製薬メーカー向け技術ガイドラインの理解と適用に関するグ ローバルに調和のとれたアプローチを確立することを目的として、1990年4月、日本・米国・ヨーロッ この協調体制の結果、 コスト高 パの各医薬品規制当局と業界団体の6者によりICHが発足しました。 をもたらす規制プロセスでの不要な重複が排除され、規制対象となる製品の製造、プロセス、流通 方法が、全世界でいっそう効率的になりました。 例えば、FDAが主に米国およびプエルトリコを管轄しているのに対し、ICHは国際的な団体であり、 日本、米国、欧州連合（EU）が参加しています。ICHに参加しているその他の団体は以下の通りです。 ■ 厚生労働省（MHLW） ■ 医薬品医療機器総合機構（PMDA） ■ 日本製薬工業協会（JPMA） ■ 米国研究製薬工業協会（PhRMA） ■ FDA／医薬品評価研究センター（CDER） ■ FDA／生物学的製剤評価研究センター（CBER） ■ 欧州委員会（EC） ■ 欧州製薬団体連合会（EFPIA） ■ ICH事務局 しかし現在のところ、特定の地域に対して、規制 に準拠したコールドチェーンに関する最終決 定権を持つ基準、ガイダンス、規制機関、文書、 決定機関は存在しないのが実情です。3 それば かりか、メーカーや流通業者はさまざまな機 関が発行する膨大な規制、協議、テクニカルレ ポート、勧告に直面しています。 文書、法律、勧告、ガイドラインが次々と増えて いることは、 コールドチェーンの管理において、 現行の規制環境がいかに断片的なものである かを示しています。 ■ 「適正製造規範に対するEUガイド、 付属文書13 （The EU Guide to Good Manufacturing 」 Practice, Annex 13） ■ 「医薬品の適正流通規範 （GDP）に関するガイドラ イン（The Guidelines on Good Distribution Practice（GDP）of Medicinal Products）」 ■ 「ワクチン・コールドチェーンの 維 持 およ び管理に関する C D C ガイドライン（ C D C Guidelines for Maintaining and Managing the Vaccine Cold Chain）」 ■ 「ワクチンの海外向け包装および輸送に関 するWHOガイドライン（WHO Guidelines on the international packaging and shipping of vaccines）」 1 ■ 国際製薬団体連合会（IFPMA） ■ その他ICHスポンサー：カナダ保健省、欧州自由貿易地域（EFTA）、世界保健機関（WHO）2 このアプリケーションノートでは、温度管理された製薬およびバイオテクノロジー製品のサプライ チェーンマネージメントに関する、以下をはじめとするF DAの規制およびI C Hのガイドラインにつ いて考察します。 ■ 業界向けICHガイダンス：Q1A （R2） 「安定性試験ガイドライン（Guidance for Industry: Q1A （R2）Stability Testing of New Drug Substances and Products）」 ■ 「 P D A テクニカ ルレ ポ ート 3 9 号（ P D A Technical Report 39）」 ■ 「米国連邦規制集 （The US Code of Federal Regulations）」 ■ 米国および欧州薬局方 コールドチェーン管理に対する 科学的アプローチ コールドチェーン管理のアプローチを単純化 して原則を定めるためには、規制機関（および 検査官）が何を知りたいかを考えてみましょう。 規制の観点からすると、それは常に、製品の科 学的（つまり検証可能である）知識と、その製品 がエンドユーザーの手に渡るまでに通る環境 の質と完全性に帰着します。FDAフォーム483 f o r I n d u s t r y : Q 1A（ R 2 ） S t a b i l i t y Testing of New Drug Substances and Products）」4では、輸送および短期保管の分 野における温度逸脱の適切な管理について述 べています。新薬（化学物質）および新たなバ イオテクノロジー向けの容器施栓系の試験と 合否基準については、次のガイダンスをご参照 ください。 ■ の指摘事項によくみられる書き出しは、次のよ うなものです。 「成分、容器、中間材料、輸送方法が、 しかる べき同一性の基準、強度、品質、純度を満た すよう設定された、科学的根拠に基づいた 適切な仕様、基準、サンプリング計画、試験 手順を確立できていません。」 F DA が規制する分野ですべてそうであるよう に、 「科学的根拠に基づいた」運用環境に関す るデータの確立と文書化が、コンプライアン スへの取り組みにおける基本的な目標となり ます。コールドチェーン品質技術者、コールド チェーン管理者、包装技術者をはじめとするス テークホルダーは、自らの環境条件と製品パ ラメーターを検査官よりも理解していなくては なりません。条件とパラメーターの知識を確立 した後にすべきことは、その知識の文書化で あり、それなしには知識は存在しないも同然 です。 以下のセクションでは、サプライチェーンの分 野に関するF DA および I C H の主要な規制お よびガイドラインをまとめます。また、フォーム 483 の指摘事項のサンプルをもとに、 どのよう な是正や予防的措置によってサンプルにある ような指摘へ対応できるかを考察します。 ICHのガイダンス ICHが発行する文書「業界向けガイダンス：Q1A （ R2 ）安定性試験ガイドライン（ G u i d a n c e Q5C 生物薬品（バイオテクノロジー応用製 品／生物起源由来製品）の安定性試験5 ■ ■ Q6A新医薬品の規格及び試験方法の設定 Q6B 生物薬品（バイオテクノロジー応用医 という文書が、現行適正製造規範（c G M P） を記述していることにご留意ください。 （中略） I C H c G M Pガイドラインは要求事項への 対応を義務付けていないものの、F DA は、 （2） （B） 企業（の製品）が当法令の 501（ a ） で定められたcGMPに従って製造、加工、包 装、維持されているかどうかを判定するにあ たって、F DA の推奨内容を考慮するととも に、同様の目標を達成し同等の品質保証を 実現するための代替案も考慮しています。」 ICHはQ5ガイドラインの「保存条件6.3 加速 および苛酷条件 10」において、輸送の途中に起 こりうる条件が製品に与える影響について定 薬品／生物起源由来医薬品）の規格及び試 義するために、苛酷試験を実施すべきだと提言 験方法の設定 しています。輸送される製品の種類は多岐にわ これらのガイダンスは流通に特化したもので はありませんが、輸送中および短期保管にお ける製品の保護を保証する試験を開発する 上で、貴重な基準となります。規制に準拠した コールドチェーンを確立する上で決定的要素 となるのは、一次および二次容器、輸送および 保管の期間、季節、気候区分をはじめとする、 実際のリアルタイムの輸送環境を正確に反映 した試験の開発です。 I C H ガイドラインは基準ではなく、むしろ「技 術的要求事項を満たすためのガイダンス」で あり、 「地域の要求事項と併用されることを意 図している」ことに留意が必要です。8 品質管 理者、コールドチェーン技術者、そして温度制 御されたサプライチェーンの担当者はすべて、 I C H の勧告を理解しておく責任があります。下 記の行政警告書（ワーニング・レター）にみら れるように、F DA の検査官は I C H の非順守を 指摘します。9 「日米EU医薬品規制調和国際会議（ICH）の 下で作成された『Q7A 原薬GMPのガイド ライン（Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical （ICH cGMPガイドライン） Ingredients）』 たるため、試験を推奨するためにはガイドが広 範なものになってしまいます。試験は、製品に 影響を与える条件を判定するだけでなく、安定 性を測定するにはどのテストが最も適している かを判定するものでなくてはなりません。 「苛酷条件下の研究は、推奨された範囲外 の条件（輸送途中など）に偶発的にさらさ れることが、製品にとって有害となるかどう かの判定に役立つとともに、どの試験パラ メーターが製品の安定性を示す最適の指 標となるかを評価する際にも有益と考えら れます。原薬および製剤が極端な条件にさ らされることに関する研究は、品質劣化の パターンを明らかにするのに役立ちます。 極端な条件にさらされる場合は、そのよう な変化は提案された保管条件のもとでモ ニタリングするべきです。 （中略）条件は、 ケースバイケースで慎重に選択しなくては なりません」11 新原薬および新製剤についても、同様です。 「加速された保管条件のデータ、および該当 する場合には中間の保管条件のデータは、 ラベルに表示された保管条件を短期的に逸 脱すること （輸送中に起こりうる事態など）に よる影響の評価に使用できます」12 米国食品医薬品局（FDA） コールドチェーンに対応する主なFDA規制は次の3つです。 ■ 連邦規則第 21 条第 203 章 32 節（21 C F R 203.32 ） 「処方医薬品販売 — 医薬品サンプルの保管および取り扱い要件（P re s c r i p t i o n D r u g Marketing – Drug sample storage and handling requirements）」 ■ このサブパート（ D：サンプル）は、次の事項を定めた 2 つの部分を含んでいます。 （ a ）医薬品に悪影響を与えない「保管および取り扱い条件 （Storage and handling conditions）」、および（b）公定書およびラベル表示のあらゆる要件に従うメーカー、登録流通業者、その代理人13 ■ 連邦規則第21条第203章36節（21 CFR 203.36） 「フルフィルメント業者、輸送および配送サービス、共同マーケティング契約、第三者による記録管理 （Fulfillment houses, shipping and mailing services, comarketing agreements, and third-party recordkeeping）」では、医薬品サ ンプルの輸送と保管に関わる第三者との「共同マーケティング契約」について考察しています。 このセクションでは、 メーカーまたは流通業者は記録管 理と文書化の責任を負っており、処方医薬品販売管理法（PDMA）および修正条項に従わなければならないと述べています。PDMA文書は連邦規則 第21条第203章および205章に関連した勧告を含んでおり、メーカーから認定登録流通業者（ADR）に渡る医薬品に関する文書化方法と、由来に関 する規定を概説しています。14 ■ サブパートHの連邦規則第21条第211章150節（21 CFR 211.150） 「保有および流通 — 流通手順（Holding and Distribution - Distribution これらの製品が「医薬品のラベル表示の要件がある場合にはそれに従った、あるいは米国薬局方／国民医薬品集（USP/NF）など procedures）」は、 の公定書の最新版が求める要件に従った、適切な温度および適切な条件」の範囲内で輸送されなくてはならないと述べています。 ■「 （2）マニュアル式、電気機械式、電子式の適切な温湿度記録装置や運用記録は、処方医薬品の適切な保管に関する文書化に使用する」 ■「 （3）あらゆる医薬品の保管にあたっては、当節（f）項にある記録管理の要件に従わなくてはならない」 ■ 「 （f）記録管理」では、医薬品流通業者は処方医薬品の受領と流通、または「その他の処理」を示す記録および在庫リストを保存しなくてはなら ないと定めています。 これらの記録には、医薬品の製造元、出荷元の住所、識別と数量、受領／流通／その他の処理が行われた日付が含まれな ければなりません。記録は作成日から3年間保管し、検査のためにアクセス可能な状態にしておく必要があります。15 規制をみれば、 「文書化が連邦規制の順守の鍵となる」 という期待があることは明らかです。 ただし、 厄介なことにサプライチェーンには多くの連鎖があります。 このためそれぞれが詳細な記録を要求しており、多くのステークホルダーはサプライチェーン上の特定の製品に関する一連の文書ポートフォリオに貢献で きます。 通常、 ステークホルダーには医薬品またはバイオテクノロジーの試験施設およびメーカー、契約メーカーおよび包装業者、配送センター、卸、医療機関ま たは薬局が含まれます。流通経路にはさまざまな種類の輸送手段といくつかの気候区分が含まれ、輸送およびロケーションに新しい形態が加われば、そ れに特有の温度の変動が伴います。 （気候区分を含む）、輸送途中の各地点に 連邦規制に準拠したコールドチェーンマネージメントシステムを策定する際には、安定性データ、地理的データ おける輸送および保管の長さに加え、遅延、仕様に合致しない条件、その他の不測の事態に対する非常時手順の詳細記録を作成または入手する必要が あります。次のセクションでは、 コールドチェーンで起こる可能性がある、 よくあるGDPの逸脱について考察します。 製造者 空 港 空 港 誰が？ どこで？ どのように？ 期間は？ 温度範囲は？ 規定温度範囲外は？ 典型的なコールドチェーン流通 受取人 コールドチェーンに関するフォーム483指摘事項 ここで、コールドチェーン管理に直接関係する所見があり発行されたフォーム48316の例をいくつかご紹介します。表の右側には、下記にあるような規制 からの逸脱を防ぎ、GDP準拠のコールドチェーンを維持するために推奨される解決策を示しました。 フォーム483の抜粋 「輸送中に温度の規格を確実に維持するためにキット をどのように包装またはラベル表示するかが、標準作業 手順書（SOP）に記述されていません。」 「製品が保管温度要件に従って出荷および保管されて いることを保証する記録がありません。」 推奨される解決策 ここでの問題は、包装およびラベル表示のPQを実施したにもかかわらず、適切な情報がSOPから 欠落しているか、PQをまったく行っていない点だと考えられます。適切な 出荷バリデーションでは、標準の包装およびラベル表示の構成設定について要点をまとめた文書が 作成されます。SOPは、キットが所定の温度仕様の下、有効な形状で包装され、 ラベル付けされた プロセス ことを保証するものです。一次包装は「要件識別（Identification of Requirements）」 （TR3917のプロセスフローをご参照）の中で適格性が確認され、それが「機能要件（Functional Requirements）」文書に盛り込まれなくてはいけません。機能要件用に作成した包装のサマリー を出荷SOPに記載してください。 記録がない理由として、次のことが考えられます。 1. モニタリングを行ったが記録が残されていない、あるいは記録を紛失した。 （後者の場合は、記録 保管の問題となります。） 2. モニタリングを行わず、記録も存在しない。 何らかのモニタリングプログラムが必要ですが、記録を確実に精査・保管するために、モニタリング を手順化する必要があります。 「二地点間の原料の保管および移動について、条件を 満たす基準がSOPに記載されていません。」 SOPが不十分である可能性があります。仕様が記載されていなかったのかもしれませんが、それは フォーム483で明らかになったはずのものです。さらに、単にSOPの記載が不十分だったか、 よく見直しをしなかったことが原因と考えられます。条件を満たす基準の要素とは、次の3点です。 1. 輸送および保管プロセスが意図した通りに機能していることをSOPユーザーが確認する方法を 定義している。 2. プロセスの客観的成果を特定している。その際、製品の仕様とプロセスフローの要件が考慮され ていなくてはならない。 3. 条件を満たす基準は測定可能かつ検証可能なものでなくてはならない。18 「充填業者との間を行き来する、温度がモニタリング 製品の仕様は定義され、SOPに記載されていなくてはなりません。バッチ記録、安定性報告書、 されている包装済みバルク製品およびバイアル入り または分析証明書には、最終製品の品質に関する条件の履歴が記載されている必要があります。19 製品の出荷について、温度仕様が定義されていません。」 また、業者との契約には、すべてのバルク製品および最終製品の取り扱いに関する指示が 盛り込まれていなくてはなりません。20 「冷蔵保管の対象となるバルク原料が、出荷前に室温 環境で数日間放置されていました。」 SOPの作成か、既存のSOPを順守する方法が必要です。荷積み/出荷エリアにバリデーションされた 環境がないことが原因であるため、バリデーションされた保管環境の確保が簡単な解決策と 考えられます。 輸送フロー全体を規制に適合させる際のギャップは、輸送プロセスが特定されておらず、 「完成したバイアル入り製品の二地点間における トラック輸送について、有効性が確認されていません。」 PDA TR39に概説された適格性確認が行われていないことを示唆しています。17 まとめ あらゆるサプライチェーンの目標は、メーカーから消費者に製品を輸送することです。 しかしながら、サプライチェーンの成功は、エンドユーザーの最終 目的にかなう製品を届ける能力にかかっており、それが評価の基準となります。製薬業界のサプライチェーンにおいては、製品が完全で効能がまったく 損なわれていない状態で届けられることが目標となります。良好なサプライチェーンにおいては、規制を施行し品質基準を設定する組織は、決定機関 としてだけでなく、品質管理におけるパートナーとしての役割も果たします。 グローバル化が進み新興市場が生まれている現在、多くの国ではサプライ チェーン管理の強化およびサプライチェーン機能の向上に取り組む中で、ICHとFDAの指導にならっています。つまり、 この2つの組織が定める規制、基 準、ガイドラインをしっかり順守していれば、医薬品およびバイオテクノロジー製品の安全なサプライチェーンに対する根本的な要件は満たされること になります。 出典 1 文書化を監督している。 2 Corrine KnightおよびAnnette Dunn著「ICHとFDA：価値のある連携（ICH and FDA: A Valuable Cooperative）」、http://www.CodaCorpUSA.com/ blog または http://blog.CodaCorpUSA.com/2010より。 3 Mary Simpson、Edith Penxten、Elie Dechesne著「クールチェーンの維持（Preserving the Cool Chain）」、http://www.pharmaceuticaloutsourcing. com/pdf/POD001_054E_Bristol-Myers.pdf （2012年5月22日閲覧） 4 http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm128204.pdf （2012年6月25日閲覧） 5 ICH三極調和ガイドライン：Q5C「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試験（Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products）」、http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/ Q5C/Step4/Q5C_Guideline.pdf （2012年5月23日閲覧） 6 ICHの正式名称は「International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（日 米EU医薬品規制調和国際会議）」。出典：http://www.ich.org/about/faqs.html （2012年5月22日閲覧） 7 業界向けICHガイダンス：Q1A（R2） 「安定性試験ガイドライン（Stability Testing of New Drug Substances and Products）」、http://www.fda.gov/ downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm128204.pdf 8 ICH作成の「ICHガイドラインは「基準」か？（Are the ICH Guidelines ‘standards’?）」、http://www.ich.org/about/faqs.html （2012年5月22日閲覧）参照 9 http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2007/ucm076496.htm 10 5「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試験について（Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Q Biotechnological/Biological Products）」 11 5「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試験について（Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Q Biotechnological/Biological Products）」8ページ 12 Q1A（R2） 「安定性試験ガイドライン（Stability Testing of New Drug Substances and Products）」9ページ、http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1A_R2/Step4/Q1A_R2__Guideline.pdf 13 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=203 （2012年5月22日閲覧） 14 剤系統書（drug pedigree）とは、薬剤の事前販売、購入、取引が特定できる、出所を示した書類で、これらの取引が行われた日付、すべての関係者の 薬 名称および住所が含まれる。連邦規則第21条第203章（21 CFR Part 203）の「処方医薬品販売 — 系統書の要件（CPG Sec. 160.900 Prescription Drug Marketing – Pedigree Requirements）」を参照。http://www.fda.gov/ICECI/ComplianceManuals/CompliancePolicyGuidanceManual/ucm073857. htm （2012年6月14日閲覧） 15 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=205.50 （2012年5月22日閲覧） 16 http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofGlobalRegulatoryOperationsandPolicy/ORA/ORAElectronicReadingRoom/default.htm 、 情報公開法に基づきFDA電子図書館にて取得（2012年5月22日閲覧） 17 経口製剤研究協会（Parenteral Drug Association）の「2007年改訂テクニカルレポート39号、温度制御された医薬品に関するガイダンス：輸送環 非 境下での、温度に敏感な医薬品の品質維持（Technical Report No. 39 Revised 2007 Guidance for Temperaure-Controlled Medicinal Products: Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products through the Transportation Environment）」にコールドチェーン分野を規制 に適合させる手法が述べられている。 18 IPEC-南北アメリカ バルク医薬品の賦形剤に関する分析証明書ガイド（IPEC-Americas Certificate of Analysis Guide for Bulk Pharmaceutical 「 Excipients）」 （用語集、17ページ）の中で、医薬品製造プロセスのSOPに用いられる合否基準の理解の一助として「条件を満たす基準」の定義がなされ ている。 「許容できる品質レベルおよび許容できない品質レベルなど、規格および合否の限度であり、原料、中間材料、包装材、賦形剤などのロットまた はバッチの受け入れ／拒否の意思決定に必要なサンプル計画を含んでいる」。IPECが定義する受け入れ基準では、拒否基準の固有の定義（上限／下限 を超えているものすべて）がなされていることに留意することが重要である。 19 HO「薬剤の品質保証 — ガイドライン概要および関連資料（Quality assurance of pharmaceuticals – A compendium of guidelines and related W materials）」17ページ、http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14136e/s14136e.pdf （2012年5月28日閲覧） 20 WHO「薬剤の品質保証」27ページ、セクション7「委託製造および分析（Contract production and analysis）」も参照のこと。 詳細は以下よりお問い合わせください。 www.vaisala.co.jp vaisala.co.jp/contact Ref. B211216JA-A ©Vaisala 2012 本カタログに掲載される情報は、 ヴァイサラと協力会社の著作権法、各種 条約及びその他の法律で保護されています。私的使用その他法律によって 明示的に認められる範囲を超えて、 これらの情報を使用（複製、送信、頒布、 保管等を含む） をすることは、事前に当社の文書による許諾がないかぎり、 禁止します。仕様は予告なく変更されることがあります。