Journal Club 2013 Afzai Low 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Type

Journal Club 2012.1 Genest
Journal Club 2013 Afzai
Low 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study and
Metaanalysis
Shoaib Afzal1, Stig E. Bojesen1,2,3 and Børge G. Nordestgaard1,2,3 *
1
2
3
Department of Clinical Biochemistry, Herlev Hospital, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark;
The Copenhagen City Heart Study, Bispebjerg Hospital, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark;
Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
* Address correspondence to this author at: Department of Clinical Biochemistry, Herlev Hospital,
Copenhagen University Hospital, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev, Denmark. Fax: +45-38683311; e-mail:
[email protected]
ジ ャーナ ルクラブ
低 25-ヒドロキシビタミン D と 2 型糖尿病のリスク：前向きコホート研究とメタ解析
■要旨
【背景】：:ビタミン D 欠乏症は、インスリンの分泌低下とインスリン抵抗性の増加に関与し、2 型糖尿病の発症に影響
している。我々は一般的集団において、低い血漿 25-ヒドロキシビタミン D[25(OH)D]が 2 型糖尿病発症のリスク増加
に関与しているという仮説を検証した。
【方法】：我々は、一般的集団の 9841 名において 25(OH)D を測定し、それらのうち 810 名が 29 年間の追跡調査の
間に 2 型糖尿病を発症した。性別、年齢、喫煙状態、BMI、収入、身体活動、HDL コレステロール、採血の暦月につ
いて調節し、分析を行った。
【結果】：臨床的カテゴリや季節により調節した四分位数により、25(OH)D が低いほど、2 型糖尿病の累積発症が高
かった（トレンド、P = 2×10−7 および P = 4×10−10）。25(OH)D <5 対 ≥20 μg/L において、2 型糖尿病の多変量解析
ハザード比は 1.22（95%信頼区間
0.85–1.74）であり、最も低い四分位対最も高い四分位においては 1.35 （1.09–1.66）
であった。また、25(OH)D 濃度が 50%低いと多変量解析ハザード比は 1.12 （1.03–1.21）；58 歳以下での同様のハザー
ド比は 1.26 （1.15–1.41）であった。最後に 16 の研究でのメタ解析において、25(OH)D の第 1 四分位対第 3 四分位で
の 2 型糖尿病発症のオッズ比は 1.50 （1.33–1.70）であった。
【結論】：我々は、低い血漿 25(OH)D 濃度と 2 型糖尿病発症のリスク増加の関連性を検証した。結果として、メタ解
析によりその関連性が立証された。
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■本文
2 型糖尿病の発症にはインスリン分泌とインスリン抵抗性の相対的欠乏を伴う（1）。動物とヒトにおいてビタミン D 欠
乏の状態は、インスリン分泌の減少とインスリン抵抗性の増加が関連している（2-9）。さらにビタミン D 欠乏状態の際
の補充は、インスリン分泌とグルコース耐性の改善に寄与している（5, 7, 9）。これらの研究は、ビタミン D 欠乏と 2 型
糖尿病の間の関連性を示唆している。
ビタミン D 濃度または摂取と、2 型糖尿病発症のリスクに関する観察および無作為化研究は相反している（10）。一般
的に観察研究では、血漿中の 25-ヒドロキシビタミン D[25(OH)D]4 濃度とビタミン D 摂取がより高いと、2 型糖尿病の
発症リスクが低下することを示唆している。しかし、無作為化試験では 2 型糖尿病発症の低リスクに対して、ビタミン
D 補充による効果を示していない。これらの一見矛盾した結果を説明するために、観察研究での残留交絡や無作為
試験での不十分な投与量など、いくつかの要因が提案された。そのため血漿中の 25(OH)D 濃度が低いことが、2 型
糖尿病のリスク上昇に関連しているかどうかは、現時点では不明である。
我々は一般的集団において、低い血漿中の 25(OH)D 濃度が 2 型糖尿病発症のリスクを高めることに関連していると
いう仮説を検証した。この目的のため我々は、29 年間追跡するコペンハーゲン・シティ・ハート・スタディから 9841 名
の白人を調査した。我々は、季節的変化を調節した濃度だけでなく、≥20 μg/L [≥50 nmol/L]（十分）、10–19.9 μg/L
[25–49.9 nmol/L]（不十分）、5–9.9 μg/L [12.5–24.9 nmol/L]（欠乏）、<5 μg/L [<12.5 nmol/L]（重度の欠乏）といった
季節未調整臨床カテゴリを用いた。さらに、低い血漿中の 25(OH)D 濃度と 2 型糖尿病発症のリスク増加の関連性は、
本研究と先行研究を含んだメタ解析で検証した。
■材料と方法
臨床試験
コペンハーゲン・シティハート・スタディは、1976-1978 年に開始し、1981-1983 年、1991-1994 年、2001-2003 年に追
跡調査をする、デンマークの一般集団の前向きコホート研究である（11）。20-100 歳の各個人は、国立デンマーク・セ
ントラルパーソン・レジスターから無作為に選ばれ、参加した；デンマークの全ての住民は、誕生日と性別の情報も保
持している、独自のセントラルパーソン・レジストレーション・ナンバーで識別されている。本研究には、1981-1983 年
の試験（18089 名召集；70%回答率）から、2 型糖尿病ではなく、非空腹時血漿グルコースがベースラインにおいて
<198 mg/dL [<11 mmol/L]（空腹時グルコース濃度は得られなかった）であり、25(OH)D 測定のための血漿サンプル
が得られた 9841 名が参加した。デンマークの倫理委員会は研究（KF100.2039/91 と KF01–144/01）を承認した。参加
者は書面によるインフォームドコンセントを提供された。
25(OH)D 測定
1981-1983 年にベースラインで採取した血漿サンプルは、2009-2010 年まで-20℃で保管し、DiaSorin 社の Liaison
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25(OH)D Total assay を用いて測定した（12）。分析精度は毎日試験し、外部品質管理プログラムにて毎月、分析精度
を試験した。分析法間の変動は、低濃度コントロール[約 16 μg/L （40 nmol/L）]において 10%であり、高濃度コントロ
ール[約 54 μg/L （135 nmol/L）]では 8%であった。
潜在的交絡因子
変数は 1981–1983 年、1991–1994 年、2001–2003 年に確かめられ（11）、多変数調整モデルの時間依存性変数として
用いた。喫煙習慣に関する情報は、出席した日に試験官と一緒に完成させた自己申告のアンケートから得た。参加
者は自分たちの収入レベル（高、中、低）、余暇の身体活動（時間/週）の時間や強度についても、出席した日に試験
官と一緒に評価した自己申告のアンケートで報告した。体格指数（BMI）は測定した体重（キログラム）を測定した身長
（メートル）の 2 乗で割って算出した。
エンドポイント
2 型糖尿病は自己報告による糖尿病で、追跡調査試験（1991-1994 年または 2001-2003 年）で抗糖尿病薬の利用、
追跡調査時の非空腹時グルコースが>198 mg/dL [>11 mmol/L]、または収集され国立デンマーク・ペイシャント・レジ
ストリーによって入力された入院や診断の再評価や、国立デンマーク死因レジストリーの再調査によって検証された 2
型糖尿病（WHO、 国際疾病分類、8 版、コード 250 と 10 版、コード E11、E13、E14）に基づく情報による。各対象の追
跡調査期間は、1981-1983 年の血液採取の日から開始し、2 型糖尿病の診断時（n = 810）、死亡（n = 5908）、移住（n
= 54）または 2010 年 8 月のどれかが最初に起こったときに終了した。追跡調査期間の中央値は 20 年（範囲 0.03-29）
であった。追跡調査は 100%完了した；我々は各個人の追跡を見失うことはなかった。
統計解析
我々はベースラインの 25(OH)D を、次の推測的な季節未調整臨床カテゴリにて分けた。≥20 μg/L [≥50 nmol/L] （十
分）、10–19.9 μg/L [25–49.9 nmol/L] （不十分）、5–9.9 μg/L [12.5–24.9] /L（欠乏）、<5 μg/L [<12.5 nmol/L] （重
度の欠乏）。さらに、デンマークの高緯度という地理的位置のため、25(OH)D の濃度が 1 年の経過によって変化する
ことが予想されたため、季節で調節した 25(OH)D 濃度を用いた。ビタミン D の季節的変化の調節のために 2 つの戦
略を用いた。最初に我々は、採血の暦月の調節の間、回帰分析に調節していない 25(OH)D 濃度を用いた。次に我々
は、暦月‐対象をサンプル採取と同じ月内の四分位数カテゴリに割り当てることにより、特異的なカットポイントを得た
（http://www.clinchem.org/content/vol59/issue2 にあるこの文献のオンラインバージョンに付いている補足の Table
S1 参照。）。傾向検定のために、各グループの対象はグループの中央値、絶対値または百分率のどちらかに割り当
てられた。この分析の補足として、血漿中の 25(OH)D が>30 μg/L [>75 nmol/L]の患者と 20–30 μg/L [50–75
nmol/L]の患者も比較し、25(OH)D が>30 μg/L [>75 nmol/L]の時に、ビタミン D のカルシウム血症以外の利点が最
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大であることが示唆された（13）。我々は、絶対値と月特異的四分位数の両方の臨床的カテゴリを用いて解析を行うこ
とにした。月特異的四分位数は生物学的仮説検定により適しているが、臨床カテゴリは研究間の比較を容易にする
情報を与え、絶対値は臨床的に使われ、臨床医の毎日の活動に使われることが可能になる。
蓄積時間が血漿中の 25(OH)D の中央値濃度に関連しているか評価するため、我々は 1981-1983 年、1991-1994 年、
2001-2003 年にコペンハーゲン・シティハート・スタディの試験に参加した糖尿病、癌、心臓病、他の慢性疾患を患っ
ていない 400 名の患者で、血漿 25(OH)D も測定した。
我々は、Fine と Gray の方法（14）による競合リスク比例サブハザードモデルを用いて累積発現率を推測し、死亡のリ
スクの比較を行った。解析は暦の影響のため、年齢と誕生年を調節した。我々はタイムスケールとして年齢を用いた。
累積発現率は季節未調整臨床的カテゴリと季節調整百分率カテゴリによってプロットした。
我々は 2 型糖尿病のハザード比と、95%信頼区間を推測するために Cox 比例ハザード回帰を用いた。タイムスケー
ルとして、参加の遅れ（左側切り捨て）をした年齢を用いた。そのため年齢差は自動的に調整され、分析結果には、文
章、表、図において調整された年齢を用いている。多変量解析調整後の Cox 回帰モデルは、（a）年齢、性別、喫煙状
況（一度もない/過去にあり）、BMI、余暇の身体活動の時間や強度などの 2 型糖尿病発症のリスクファクター、（b）社
会的地位の目安としての収入、（c）25(OH)D 濃度の交絡因子として血液採取の暦月（後者は臨床カテゴリを含んでい
る唯一のモデル）を含んでいる。我々は、乗法 2 要因の交互作用を含む場合と除いた場合で、尤度比検定と Cox 回
帰モデルを用いて相互作用について検証し、後者は前者のモデルにネストされた。相互作用解析と層別解析におい
て、血漿 25(OH)D 濃度の 1 単位の減少が、50%低い濃度に対応する log2 変換をした血漿 25(OH)D 値を用いた。比
例ハザードの仮定は、-ln [-ln（生存）対 ln（分析時間）]をプロットし、グラフを使った Cox 回帰モデルで評価した；我々
は比例ハザードの仮定を妨害するものを検出しなかった。データは含まれる変数に 99.8％合致していた（オンライン
にある補足の表 S2 参照）；不足データは多変数の連鎖データ補完（多重代入法は連鎖しているとみなす）を用いて入
力され、年齢と性別は独立変数であり、BMI、余暇の身体活動の時間や強度、収入はモデルに依存した変数とした。
我々は以下に記載したメタ解析を含む、解析パッケージ Stata 12.1 でデータを解析した。
メタ解析
我々は 2012 年 6 月 30 日までに PubMed に出た論文に対して、次のキーワードを用いた電子的検索を行い、血漿
25(OH)D 濃度と 2 型糖尿病発症のリスクの間の関連性に関して、審査された研究論文を特定した：（“Vitamin
D”[Mesh] または “25-hydroxyvitamin D” [Supplementary Concept] または “serum 25-hydroxyvitamin D” または
“25-hydroxyvitamin D3” または “vitamin D3”）かつ（“Diabetes Mellitus”[Mesh] または “diabetes”）。組み入れ基準
は前向きのデザインであった；エンドポイントとして 2 型糖尿病に限定；疾患の存在に基づいて選択されていない一般
集団のサンプルまたはサブサンプル；25(OH)D 濃度と 2 型糖尿病のリスクの関連性に関して予測される効果に関す
る情報。合計 1335 件の研究が特定され、32 件の論文が全文レビューで検索でき、さらに 19 件の論文がレビュー後
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に、間違ったエンドポイント、血漿 25(OH)D の測定がない、および/または横断的方法のため除外された（補足資料の
図 S1 参照）。この研究戦略によって、25(OH)D 血漿濃度と 2 型糖尿病発症リスクの関連性に関する 15 件の研究を
示している 13 件の論文が特定された（15-27）。
各研究からのデータは SA によって抽出し、BGN によって確認した。抽出したデータはファーストオサー；出版年；コホ
ートサイズとソース；報告された追跡調査期間；デザイン：ビタミン D 測定の方法；25(OH)D の分類方法；25(OH)D 濃
度と結果の間の関連性に関する推察；診断の確認；年齢、性別、過剰な体重または肥満、喫煙、身体活動の調整を
含んでおり、これらの変数は 2 型糖尿病やビタミン D 欠乏のリスク要因として知られている。そして血液採取の季節
は、血漿ビタミン D 濃度に関連する。我々は、より強固に算出されたリスク推定を得るために、個々の研究のリスク推
定を、最初の四分位数対最後の四分位数のリスク推定に変換した（28）。3 件の研究でこの変換ができず（15、18、
21）、リスク推定を得るためにその著者達に連絡を取った。ある研究は、25(OH)D の平均または中央値を報告してお
らず、これらの研究において平均濃度は報告された 25(OH)D の配分から推測された（17、25、26）。我々は、固定とラ
ンダム効果モデル（29）を用いてメタ解析を実施し、DerSimonian-Laird モデルを用いてランダム効果ウェイトを算出し
た。不均一性は Q 統計量によって評価し、その度合いは I2（不均一性に起因する研究間の変動性の比）によって定
量した（30）。公表バイアスは、ファネルプロット、Begg 順位相関検定、Egger 回帰試験によって評価した。
■結果
コペンハーゲン・シティハート・スタディ
表 1 とオンラインにある補足資料の表 S3 は、血漿 25(OH)D 濃度による基本的特徴をまとめている。低い 25(OH)D
濃度は、高齢、喫煙、高い BMI 値、低収入、余暇の身体活動時間の低さ、冬季の血液採取に付随していた。
25(OH)D 濃度と BMI の関連性は、参加者の BMI が増加するほど（傾向、P = 2×10−41）、25(OH)D が減少することが
示されたが、低体重の参加者は正常な体重の参加者よりも 25(OH)D 濃度が低かった（オンラインにある補足資料の
図 S2 参照）。全ての参加者の 25(OH)D 濃度の中央値は 16 μg/L [41 nmol/L]であり、後に 2 型糖尿病となった参
加者では 14 μg/L [36 nmol/L]であった。29 年間の追跡調査中に、9841 名の参加者のうち合計 810 名が 2 型糖
尿病となった。400 名の健康な参加者に対し、我々は 1981–1983 年、1991–1994 年、2001–2003 年に血漿中の
25(OH)D を測定し、中央値の濃度は比較的安定していることが示された。すなわち、保管期間と低い 25(OH)D 濃度
には体系的に関連がなかった（オンラインにある図 S3 参照）。
2 型糖尿病の累積発現例数は、臨床カテゴリ（傾向、P = 3×10−5）と季節調整四分位数（傾向、P = 2×10−6）で示さ
れた血漿 25(OH)D のベースラインの濃度が減少するにつれ増加した（図 1）。
2 型糖尿病の多変量調節ハザード比は、臨床カテゴリと季節調整四分位数による 25(OH)D 濃度が減少するにつれ
増加し、25(OH)D 濃度が<5 μg/L [<12.5 nmol/L]対≥20 μg/L [50 nmol/L]では 1.22（95%信頼区間 0.85–1.74）、最も
低い四分位数対最も高い四分位数では 1.35（1.09–1.66）であった（図 2）。
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表 1. 血漿 25(OH)D 濃度による臨床的カットポイントに関する基本的特徴 a
血漿 25(OH)D、 ng/mL
例数
男性
<5
5–9.9
10–19.9
≥20
458
209
(46)
1805
797
(44)
3932
1680
(43)
3646
1561
(43)
59
50–65
58
49–65
58
48–65
57
47–64
年齢
0.29
<0.001
中央値
四分位範囲
喫煙
<0.001
一度もなし
過去にあり
BMI、 kg/m2
中央値
四分位範囲
収入
低
中
高
62
(14)
396
(86)
308
(17)
1497
(83)
857
(22)
3075
(78)
850
(23)
2796
(77)
<0.001
24.9
22–29
25.5
23–29
25.1
23–28
24.2
22–27
<0.001
206
(45)
190
(42)
57
(13)
663
(37)
806
(46)
306
(17)
1218
(31)
1828
(47)
834
(22)
977
(27)
1700
(47)
936
(26)
余暇の身体活動時間、時間/週
≤2
2–4 （軽い活動)
≥4 or 2–4（激しい活動）
<0.001
147
(32)
198
(43)
113
(25)
417
(23)
887
(49)
501
(28)
646
(16)
1953
(50)
1328
(34)
406
(11)
1788
(49)
1450
(40)
季節
<0.001
5 月–10 月
（夏季）
11 月–4 月
（冬季）


傾向, Pb
a
b
114
(25)
667
(37)
2016
(51)
2329
(64)
344
(75)
1138
(63)
1916
(49)
1317
(36)
データは他に注釈がない限り例数（%）である。
Cuzick ノンパラメトリック傾向検査。
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図 1. 臨床カテゴリと季節で調整した四分位数での血漿中の 25(OH)D による 2 型糖尿病の累積発生率
累積発生率は、死亡の競合リスクを構成する Fine と Gray 競合リスク回帰を用いてプロットした。9841 名のデンマー
ク人の一般集団に基づき、コペンハーゲン・シティハート・スタディは 25(OH)D 測定ための血液採取後、29 年間の追
跡調査を行った。
9841 名のデンマーク人の一般集団に基づき、コペンハーゲン・シティハート・スタディは 25(OH)D 測定のた
めの血液採取後に 29 年間の追跡調査を行った。985 名の参加者から成る 25(OH)D>30 μg/L [>75 nmol/L]の臨床
カテゴリを含む追加解析において、2 型糖尿病の多変量解析調節ハザード比は、基準値が上記の分析と同様
の結果を示していたように、25(OH)D >30 μg/L [>75 nmol/L] 対 30 ≥ 25(OH)D ≥ 20 μg/L [75 ≥ 25(OH)D ≥ 50 nmol/L]
において 0.91（0.67–1.25）であった。基準値として 25(OH)D >30 g/L [>75 nmol/L]を用いたことは、上記の分析
と同様の結果を示した（オンラインにある図 S4 参照）。
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25(OH)D 濃度が 50%低い 2 型糖尿病の多変量解析調節ハザード比は、1.12（1.03–1.21）であった（図 3）。
図 2. 臨床カテゴリや季節的調整をした四分位数での血漿中 25(OH)D 濃度 による 2 型糖尿病のハザード比
多変数モデルは性別、年齢、喫煙状況（一度もない/過去にあり）、BMI、収入、余暇の身体活動の時間や強度によっ
て調整した。さらに、25(OH)D のための臨床カテゴリのモデルを血液採取の暦月によって調整した。
ほとんどの層において、25(OH)D 濃度が 50%低いとハザード比は>1.0 であった；しかし、全てのリスク推定
が有意ではなかった。それにもかかわらず、相互作用の試験は年齢以外の全ての層で有意ではなかったが、
ボンフェローニ補正を用いた 7 並列試験による補正の後、他の変数のカテゴリレベルに関わらず、低い
25(OH)D 濃度は 2 型糖尿病発症のリスク増加に関連するということがほのめかされた。年齢に関して、58
歳以上と 58 歳未満において、25(OH)D 濃度が 50%低い 2 型糖尿病の多変量解析調節ハザード比は、それぞ
れ 1.50（1.33–1.70）、1.00（0.88–1.15）であった（相互作用、P = 10−8）。
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図 3. 全体および層別における、血漿中の 25(OH)D 濃度が 50%低い際の 2 型糖尿病発症のハザード比
分析は性別、年齢、喫煙状況（一度もない/過去にあり）、BMI、収入、余暇の身体活動の時間や強度によって調整し
た（1 つの層は除く）。年齢と BMI は、おおよその中央値を用いて分類した。9841 名のデンマーク人の一般集団に基
づき、コペンハーゲン・シティハート・スタディは 25(OH)D 測定のための血液採取後に 29 年間の追跡調査を行った。
NS=ボンフェローニ補正により P 値に７を掛けた後、有意でない（P > 1.0）
メタ解析
16 のコホートを示している合計 14 件の研究において、72204 名の参加者と 4877 件の 2 型糖尿病イベントの
合計でメタ解析を行っていた。研究の特性を表 2 と図 4 にまとめた。25(OH)D の低濃度と高濃度を比較した 2
型糖尿病発症のオッズ比は 1.50 （95%信頼区間 1.33–1.66、固定効果）と 1.50（1.33–1.67、ランダム効果）
（ 図４）であった。
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図 4. 血漿中の 25(OH)D と 2 型糖尿病発症リスクに対する前向き研究のメタ解析
参照カテゴリは、各研究での 25(OH)D 濃度の最も高いカテゴリであり、リスク推定は各研究の 25(OH)D 濃度の最も
低いカテゴリとの比較である。フォレストプロットにおいて、黒ボックスエリアは個々の研究の固定効果ウェイトに比例
している。白い菱形は要約推定値を表し、信頼区間は菱形の幅に対応している。完全な調整は年齢、性別、血液採
取の季節、BMI、他の肥満に関する測定、喫煙、身体活動に関する調整を含んでいた。Knekt 研究はフィンランドのモ
バイルクリニック健康診断調査とミニフィンランド健康調査の両方を含んでいる。＊コペンハーゲン・シティハート・スタ
ディ、本研究。ND=データなし
さらに、一般集団の研究または完全に調節した研究に限定した分析では、はっきりと推定が変わらなかった。層
別解析は研究デザインによって、関連性も同じように大幅に変えなかった。研究間の不均一（I2 = 1.4%, P = 0.44）
や公表バイアスに（Begg 順位相関検定 P = 1.00、Egger 回帰試験、P = 0.58）証拠はなかった（オンラインにある
補足資料の図 S5 参照）。Anderson らの研究（15）は、人口、追跡調査（平均 1.3 年）、調整、糖尿病の確認に
関して、他の研究と異なっていた；そのため、この研究で 2 型糖尿病のオッズ比が 1.39（1.21-1.58）とならずに
メタ分析を繰り返し行った。
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表 2. 血漿 25(OH)D と 2 型糖尿病のリスクとの関連に関する観察的前向き研究 a
参考文献
年
Fourouhi ら (16)
2008
58
64
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2012
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2012
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ND
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Pittas ら (24)
2011
2010
47
100
52
56
27.1
27.8
ND
Fourouh ら (16)
2012
58
58
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2012
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Husemoen ら
(21)
2012
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Gagnon ら(17)
2011
55
51
Grimnes ら
(非喫煙者) (19)
2010
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Robinson ら (25)
2011
Anderson ら
(15)
This studyd
•
•
•
•
女性、
%
平均年齢、
年
デザイン
母集団設定
診断
6
コホート
一般診療の集団
経口ブドウ糖負荷試験
5
コホート
(中年) 一般
6
一般
6
コホート内ケース
コントロール
コホート
経口ブドウ糖負荷試験,
空腹時ブドウ糖, グリコ
シル化血色素
薬剤治療, 登録時
6
コホート
一般
6
コホート
(中年) 一般
98
6
6
99
6
ケースコホート
コホート内ケース
コントロール
ケースコホート
一般
アメリカ人女性看
護師
一般診療の集団
5
コホート内ケース
コントロール
家族性糖尿病が
多い集団
経口ブドウ糖負荷試験,
空腹時ブドウ糖
100
6
コホート
一般
経口ブドウ糖負荷試験,
空腹時ブドウ糖, グリコ
シル化血色素, 診断
26.6
92
5
コホート
一般
60
26.3
100
6
コホート
一般
100
66
28.1
90
5
閉経後女性
2010
75
55
2
コホート内ケース
コントロール
コホート
経口ブドウ糖負荷試験,
空腹時ブドウ糖, 薬剤治
療
Questionnaire, 経口ブド
ウ糖負荷試験, グリコシ
ル化血色素, グルコー
ス, 登録時
薬剤治療, 自己報告
医療施設集団
医師の診断
2012
56
56
6
コホート
一般
自己報告, 薬剤治療, 空
腹時ブドウ糖, 登録時
ND
平均 BMI、
kg/m2
白人、
%
NDc
99
27
ND
ND
100
ND
ND
ND
100
ND
ND
25.3
100
調整、
(0–6)b
一般
経口ブドウ糖負荷試験,
グリコシル化血色素
Questionnaire, 経口ブド
ウ糖負荷試験, グリコシ
ル化血色素, グルコー
ス, 登録時
経口ブドウ糖負荷試験,
空腹時ブドウ糖, 薬剤治
療
検証アンケート
検証アンケート
一般集団への関連に関
する自己報告, 病院, 死
亡登録
a
メタ分析の固定効果ウェイトに基づき、研究は図 4 に分類されている
年齢、性別、血液採取の季節、BMI、喫煙、身体活動
c
ND、データなし；OGTT、経口ブドウ糖負荷試験.
d
コペンハーゲン・シティ・ハート・スタディ
b
■考察
現在までの最も規模が大きい一般的集団での研究において、血漿中の 25(OH)D 濃度が減少するにつれ、2 型糖尿
病発症のリスクが上昇することを見出した。これらの研究結果は 2012 年 6 月に公表された前向きコホート研究や、コ
Journal Club 2012.1 Genest
ホート内ケースコントロール研究のメタ解析によって結論付けた。
ビタミン D の役割が、生物学的にインスリン分泌やインスリン抵抗性のような 2 型糖尿病に繋がる 2 つの必要な過程
の中で示されたため、我々の結果は意味をなしている（1）。インスリン分泌おけるビタミン D の役割を支持する証拠：
ビタミン D 受容体と 1-α-ヒドロキシラーゼ、25(OH)D を活性ホルモンの 1,25-ジヒドロキシビタミン D に変換する酵素
は、β細胞に存在する（31、32）；ビトロとビボの研究では、ビタミン D 受容体ノックアウトまたはビタミン D 欠損では、
グルコースによるインスリン分泌が弱まる（5、6 、8、 9、 33）；そして動物とヒトの両方において、ビタミン D 補充によっ
てインスリン分泌の反応が向上する（5、6 、8、 9、 34）（2）。インスリン感受性におけるビタミン D の役割を支持する証
拠：ビタミン D 受容体は骨格筋細胞に存在する（35）；ビタミン D はビトロにおいて、インスリン受容体発現やインスリン
によるグルコース輸送を刺激する（36、37）；ビタミン D は骨格筋と脂肪組織での脂肪酸代謝の調節に関わる経路を
直接的に調節する（38）；そして、ビタミン D の低濃度はインスリン感受性の障害に関連するのに対し、欠乏状態にお
けるビタミン D の補充は、インスリン感受性を向上させる（2–4、9、39）。しかし、いくつかの無作為化試験では、ビタミ
ン D 補充後のインスリン分泌または感受性に対し、改善が認められないという対照的な結果も出ている（10）。
我々のメタ分析では、集団調整の程度、研究デザインに関わりなく、低い 25(OH)D 濃度が 2 型糖尿病発症のリスク
上昇に強く関連していることを示している。本研究のメタ解析からの推察は、以前の少数の研究のメタ解析と比較す
ることができ、本研究を含んでいない（10、16）。興味深いことに我々のメタ解析において、統計的不均一や公表バイ
アスの兆候はなかった。さらに研究は本研究との関連性よりも、因果関係を確立するためにデザインされた無作為化
介入研究または疫学遺伝子学研究との関連性であるべきである。
潜在的限界は、我々のコホートは赤道付近よりも日光暴露が少ないデンマーク（北緯 55-58 度）に住んでいるデンマ
ークの白人で成り立っていることである；その結果として、我々の研究結果は同じような肌の色や、同程度の日光暴
露の人に最も適用できるものである。1981-1983 年から 2009-2010 年までの測定の遅れが、血漿中 25(OH)D の変
性との関連性を増加させるが、いくつかの理由により我々の分析値を歪めないようである：我々は、予想される
25(OH)D 濃度の季節的変動に配慮した；保存期間が 10、20、30 年において、同じ健康被験者群の 3 つの異なる試
験の血漿サンプル中の 25(OH)D 濃度の中央値は同じであった；先行研究では保存中に高い安定性を示した（40）；
我々の研究で観測された濃度の中央値である 16 μg/L [41 nmol/L]は、比較可能な集団での結果と同じであった
（22、26）；そして 25(OH)D 測定のためのサンプルの低い品質は、関連性を強調するよりもむしろ弱める傾向がある。
同様に、自己報告、退院、死亡登録から診断を得たため、また一般開業医による後手の診断、また患者による見込
みの報告であったため、これらの報告は関連性を強化させるよりも弱める傾向があった。
我々の研究は、いくつかの強みがある：我々の母集団は均一であり、追跡調査中に見失うことなく、29 年の追跡調査
を行い、2 型糖尿病発症のリスクに関与する主な他のリスク要因を説明することができ、低い 25(OH)D 血漿濃度と 2
型糖尿病のリスクとの関連性を試験するためのデータに、高い統計的検出力を持っている。さらに北部のヨーロッパ
において、太陽からの UV-B 線は夏季の間だけ、肌での十分な内因性ビタミン D 産生に適しており、デンマークにお
Journal Club 2012.1 Genest
いて食べ物にビタミン D が補強されたことはない。そのため、デンマークの一般的集団からのコホートは、ビタミン D
欠乏と 2 型糖尿病のリスクの関連性の自然史を決定することができる。
これは観察研究であるため、本研究の臨床応用は慎重に検討するべきである。無作為化した介入試験として、糖尿
病の予防に推奨されているビタミン D 補充の前に実施される必要がある。
結論として、我々は一般的集団において、血漿中の低い 25(OH)D 濃度と 2 型糖尿病発症リスクの増加の関連性を
見出した。この発見はメタ解析で立証された。
■脚注
4
Nonstandard abbreviations: 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; BMI, body mass index.
Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual content of this paper and have
met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the conception and design, acquisition of data, or
analysis and interpretation of data; (b) drafting or revising the article for intellectual content; and (c) final approval
of the published article.
Authors' Disclosures or Potential Conflicts of Interest: Upon manuscript submission, all authors completed the
author disclosure form. Disclosures and/or potential conflicts of interest:
Employment or Leadership: None declared.
Consultant or Advisory Role: None declared.
Stock Ownership: None declared.
Honoraria: None declared.
Research Funding: The Danish Heart Foundation, Herlev Hospital, and Copenhagen University Hospital. DiaSorin
Laison provided kits for measurement of 25(OH)D.
Expert Testimony: None declared.
Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study, choice of enrolled patients, review
and interpretation of data, or preparation or approval of manuscript.
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（訳者：間下 有子）