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リオナ 錠 250mg （クエン酸第二鉄水和物） 第 2 部 CTD の概要
リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 リオナ®錠 250mg （クエン酸第二鉄水和物） 第 2 部 CTD の概要（サマリー） 2.5 臨床に関する概括評価 日本たばこ産業株式会社 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 目次 略号及び用語の定義一覧 ............................................................................................ 4 2.5 臨床に関する概括評価 ......................................................................................... 5 2.5.1 製品開発の根拠 ............................................................................................................................... 5 2.5.1.1 生体内のリンバランスと CKD 患者における高リン血症 .................................................. 5 2.5.1.2 CKD 患者における高リン血症と予後 .................................................................................... 5 2.5.1.3 CKD 患者における血清リン濃度の管理目標値 .................................................................... 6 2.5.1.4 高リン血症に対する治療の現状 ............................................................................................ 6 2.5.1.5 リオナ®錠の起原 ...................................................................................................................... 7 2.5.1.6 リオナ®錠の開発の経緯 .......................................................................................................... 8 2.5.1.7 本剤の開発に対する総合機構からの助言 .......................................................................... 12 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 ..................................................................................................... 13 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ......................................................................................................... 14 2.5.4 有効性の概括評価 ......................................................................................................................... 14 2.5.4.1 申請効能・効果における有効性評価のための試験 .......................................................... 14 2.5.4.2 患者集団 .................................................................................................................................. 16 2.5.4.3 治験デザイン .......................................................................................................................... 16 2.5.4.4 解析結果 .................................................................................................................................. 18 2.5.4.4.1 解析対象集団 ................................................................................................................... 18 2.5.4.4.2 被験者背景 ....................................................................................................................... 18 2.5.4.4.3 血清 P................................................................................................................................ 18 2.5.4.4.3.1 血液透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 18 2.5.4.4.3.2 腹膜透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 21 2.5.4.4.3.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 .............................................................. 22 2.5.4.4.3.4 部分集団解析 ............................................................................................................ 24 2.5.4.4.4 血清 Ca（補正値）.......................................................................................................... 26 2.5.4.4.4.1 血液透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 26 2.5.4.4.4.2 腹膜透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 27 2.5.4.4.4.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 .............................................................. 27 2.5.4.4.5 intact-PTH .......................................................................................................................... 27 2.5.4.4.5.1 血液透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 27 2.5.4.4.5.2 腹膜透析患者を対象とした試験 ............................................................................ 28 2.5.4.4.5.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 .............................................................. 28 2.5.4.4.6 FGF-23 ............................................................................................................................... 28 2.5.5 安全性の概括評価 ......................................................................................................................... 30 2.5.5.1 安全性の評価方法 .................................................................................................................. 32 2 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5.2 同種・同効品に見られる特徴的有害事象 .......................................................................... 32 2.5.5.3 非臨床試験成績から得られた安全性情報に関する考察 .................................................. 33 2.5.5.4 患者集団 .................................................................................................................................. 33 2.5.5.5 有害事象 .................................................................................................................................. 34 2.5.5.5.1 併合解析及び個々の試験の有害事象 ........................................................................... 34 2.5.5.5.2 有害事象の重症度 ........................................................................................................... 38 2.5.5.6 死亡及び重篤な有害事象 ...................................................................................................... 38 2.5.5.7 重要な有害事象 ...................................................................................................................... 38 2.5.5.8 臨床検査 .................................................................................................................................. 39 2.5.5.8.1 臨床検査に関する有害事象 ........................................................................................... 39 2.5.5.8.2 臨床検査異常値 ............................................................................................................... 39 2.5.5.9 部分集団解析 .......................................................................................................................... 39 2.5.5.9.1 内因性要因 ....................................................................................................................... 39 2.5.5.9.2 外因性要因 ....................................................................................................................... 39 2.5.5.10 特に考慮すべき安全性事項 ................................................................................................ 40 2.5.5.10.1 胃腸障害 ......................................................................................................................... 40 2.5.5.10.2 臨床検査 ......................................................................................................................... 42 2.5.5.10.2.1 鉄関連検査 .............................................................................................................. 42 2.5.5.10.2.2 赤血球関連検査 ...................................................................................................... 43 2.5.5.10.2.3 肝機能検査 .............................................................................................................. 44 2.5.5.10.2.4 血清 Cl 及び重炭酸イオン .................................................................................... 44 2.5.5.11 依存性，乱用及び過量投与 ................................................................................................ 44 2.5.5.12 海外臨床試験データ ............................................................................................................ 45 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ......................................................................................... 46 2.5.6.1 ベネフィット .......................................................................................................................... 46 2.5.6.2 リスク ...................................................................................................................................... 50 2.5.6.3 申請効能・効果における有効性 .......................................................................................... 54 2.5.6.4 安全性 ...................................................................................................................................... 55 2.5.6.5 用法・用量 .............................................................................................................................. 55 2.5.6.6 相互作用 .................................................................................................................................. 57 2.5.6.7 透析患者及び保存期 CKD 患者におけるリオナ®錠の臨床的位置付け .......................... 58 2.5.6.8 結論 .......................................................................................................................................... 59 2.5.7 参考文献 ......................................................................................................................................... 61 3 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 略号及び用語の定義一覧 略号及び用語 Al ALT AST BE 試験 BUN Ca CKD CKD-MBD CI Cl CRP CTD eGFR EOT ESA FAS FGF-23 GFR HD JSDT K K/DOQI KDIGO ND NYHA 分類 P PD PEIT PPS Pre PTH PTx Scr TIBC TSAT 血清 Ca（補正値） 定義 アルミニウム アラニンアミノトランスフェラーゼ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 生物学的同等性試験 尿素窒素 カルシウム 慢性腎臓病 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常 信頼区間 クロル C-反応性蛋白 コモン・テクニカル・ドキュメント 推定糸球体濾過量 投与終了時 赤血球造血刺激因子製剤 最大の解析対象集団 線維芽細胞増殖因子-23 糸球体濾過量 血液透析 日本透析医学会 カリウム Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Kidney Disease Improving Global Outcomes 透析導入前 ニューヨーク心臓協会の心機能分類 リン 腹膜透析 経皮的副甲状腺エタノール注入療法 治験実施計画書に適合した対象集団 投与開始日 副甲状腺ホルモン 副甲状腺摘出術 観察開始日 総鉄結合能 トランスフェリン飽和度 血清アルブミン濃度で補正した血清カルシウム濃度 4 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.1 製品開発の根拠 2.5.1.1 生体内のリンバランスと CKD 患者における高リン血症 生体内のリンの恒常性は，上部消化管からの食事由来のリン吸収，骨への取り込み，骨からの 遊離，腎臓からの排泄と近位尿細管での再吸収により保たれている。しかし，慢性に進行する種々 の腎疾患により腎機能が低下した慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease: CKD）患者では，腎機能の 低下とともに尿中へのリン排泄が徐々に低下し，生体内のリンは過剰となり，血中リン濃度は上 昇する 1), 2)。CKD ステージが早期の段階では，副甲状腺ホルモン（Parathyroid Hormone: PTH）や 線維芽細胞増殖因子-23（Fibroblast Growth Factor-23: FGF-23）などが代償的に上昇することで， 近位尿細管でのリンの再吸収が抑制されることにより，血清リン濃度は正常範囲内（2.5～ 4.5 mg/dL）に保たれる 2), 3)。しかしながら，CKD ステージの後期では，腎臓からのリン排泄能が 大きく低下することから，血清リン濃度が正常範囲を超えるような高リン血症を来たす 4), 5) 。一 2 般的には CKD ステージ 4（Glomerular Filtration Rate（GFR）≦29 mL/min/1.73 m ）以降の保存期 CKD 患者で，高リン血症を呈すると報告されている 2), 5) - 7)。また，新たに透析療法を導入された CKD 患者を対象とした調査では，透析導入時において約 65%の CKD 患者が 5.0 mg/dL 以上の血 清リン濃度を呈すると報告されている 8)。 2.5.1.2 CKD 患者における高リン血症と予後 血液透析患者，腹膜透析患者及び保存期 CKD 患者では，腎機能の低下とそれに伴う生体内リ ン貯留による FGF-23 の増加，さらに腎臓での活性型ビタミン D3 の産生低下，低カルシウム血症 とこれらに伴う PTH の分泌亢進が引き起こされる。さらに，持続的な生体内リン貯留，すなわち 高リン血症状態の持続は，更なる PTH の分泌亢進を引き起こし，二次性副甲状腺機能亢進症，ひ いては線維性骨炎等の腎性骨異栄養症が誘発される。これらを発症すると患者の日常生活動作で も容易に骨折を引き起こし，QOL（Quality of Life: 生活の質）が低下する 9)。さらに，カルシウ ム×リン積の上昇した状態では，血管，結膜，心臓，肺，腎臓などの臓器や関節周囲にリン酸カ ルシウムが沈着し，異所性石灰化を誘発する。特に血管壁での石灰沈着は動脈硬化の原因となり， 心血管合併症を発症する危険性が高くなることが指摘されている 10)。血液透析を受けている CKD 患者では，年齢や性別が合致した一般集団と比較すると，心血管イベントの発症率は 10～20 倍高 いと報告されており 11), 12)，本邦の血液透析患者においても，血清リン濃度が高いと死亡リスクが 高いことが確認されている 13)。また，保存期 CKD 患者における高リン血症と血管石灰化 14), 15)や 死亡リスク 4), 16) - 20)との関連が報告されている。 以上の背景から，日本透析医学会（The Japanese Society for Dialysis Therapy: JSDT）が発行した 「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder: CKD-MBD）の診療ガイドライン」（以下，「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」）では，血 液透析患者，腹膜透析患者及び保存期 CKD 患者に対して，骨・ミネラル代謝異常や二次性副甲 状腺機能亢進症の発症予防と進展の抑制，心血管イベント及び死亡リスクの低減を目的に血清リ ン濃度の管理を行うことは妥当としている 13)。 5 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.1.3 CKD 患者における血清リン濃度の管理目標値 「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」では，血液透析患者及び腹膜透析患者において血清 13) リン濃度を管理目標値（3.5～6.0 mg/dL）内に維持することを推奨している 。さらに，本ガイ ドラインでは，保存期 CKD 患者に対しても血清リン濃度を各施設の基準値内に維持することが 望ましいとされている 13)。また，K/DOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）21)及び KDIGO （Kidney Disease Improving Global Outcomes）22)における CKD-MBD の診療ガイドラインでも，CKD 患者における血清リン濃度の管理目標値が設定され，透析導入前から血清リン濃度を適切にコン トロールすることを推奨している（表 1）。 表 1 CKD stage 3 CKD stage 4 CKD stage 5 腹膜透析患者 血液透析患者* 各ガイドラインにおける血清リン濃度管理目標値 JSDT（2012） K/DOQI（2003） KDIGO（2009） 各施設の基準値内に 維持 2.7～4.6 mg/dL 正常範囲 2.5～4.5 mg/dL 3.5～5.5 mg/dL 3.5～6.0 mg/dL 正常範囲に近づける *：国内：週初め（最大透析間隔後）の血液透析施行前に採血 海外：週半ばの血液透析施行前に採血 2.5.1.4 高リン血症に対する治療の現状 リンは主に食品中の蛋白質や食品添加物から摂取されるので，血液透析患者，腹膜透析患者及 び保存期 CKD 患者では低蛋白食等による食事療法（リン摂取制限）が行われている 23)。しかし， 極端な食事療法は栄養障害をもたらす懸念がある 24) 。また，血液透析，腹膜透析を受けている CKD 患者では，透析療法によるリンの除去量に限界がある 25)。このような状況から，血液透析患 者及び腹膜透析患者では食事療法や透析療法のみで血清リン濃度が管理できない場合，また，保 存期 CKD 患者では食事療法のみで血清リン濃度が管理できない場合に，消化管からの食事由来 のリンの吸収を抑えるリン吸着薬による薬物療法を行うことが「CKD-MBD の診療ガイドライン （JSDT）」で推奨されている 13)。 現在，本邦にて使用されている主な高リン血症治療薬は，カルシウム含有リン吸着薬とカルシ ウム非含有リン吸着薬に大別され，前者としては沈降炭酸カルシウム（カルタン®など），後者と してはポリマーであるセベラマー塩酸塩（レナジェル®，フォスブロック®），ビキサロマー（キ ックリン ® ）並びに非ポリマーである炭酸ランタン水和物（ホスレノール ® ）が挙げられる。 「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」では，血清リン濃度及び血清カルシウム濃度に応じて， これらリン吸着薬を単独あるいは併用して治療を行うことが推奨されている 13)が，これらリン吸 着薬はそれぞれが固有の特徴を有する一方で，問題点を有している。沈降炭酸カルシウムは，服 薬したカルシウムの一部が吸収され，高カルシウム血症を惹起し，異所性石灰化や臓器機能不全 を助長することが懸念されている 26)- 28) 。「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」では，カル シウムの過剰負荷を避けるために，沈降炭酸カルシウムの投与量はおおむね 1 日 3 g を上限とす 6 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 るのが妥当としており，さらに，血管石灰化の進行予防のためにも，血清リン濃度のコントロー ルには，カルシウム非含有リン吸着薬の使用を推奨している 13)。また，沈降炭酸カルシウムは胃 酸分泌抑制剤との併用により血清リン濃度の低下作用が減弱することが知られている 13) 。一方， セベラマー塩酸塩は，便秘や腹部膨満などの胃腸障害の発現頻度が高く，腸管穿孔などの重篤な 症状を引き起こすこと，これらの副作用により投与を継続できない，あるいは必要量まで増量で きない患者が存在することが知られている 29), 30) 。また，セベラマー塩酸塩は Cl を含んでおり， 血中 Cl の上昇に伴う細胞内外の代償作用により血清重炭酸イオン濃度の低下を来たし，過塩素血 症性アシドーシスを惹起，あるいは代謝性アシドーシスを増悪させることが知られている 31)。便 秘などの胃腸障害の発現頻度の低減を目指して開発されたビキサロマーに関しても，セベラマー 塩酸塩と同様にポリマーであり，消化器系副作用の懸念は払拭されていない。炭酸ランタン水和 物は悪心，嘔吐などの発現頻度が高いことが知られている。また，生体内非必須金属元素のラン タンが消化管から一部吸収されるため，長期服用時における骨組織などへの蓄積が懸念されてい るが，現時点では，ランタンの体内への蓄積による影響は不明である 32)。 本邦において保存期 CKD 患者に対し適応を取得しているリン吸着薬は，沈降炭酸カルシウム のみであり，保存期 CKD 患者は他のリン吸着薬による治療選択肢がない。 「CKD-MBD の診療ガ イドライン（JSDT）」に従った血清リン濃度及び血清カルシウム濃度に応じた治療を可能にする ために，保存期 CKD 患者に対しても治療選択肢としてカルシウム非含有リン吸着薬が求められ ている 13)。 以上のことから，血液透析患者，腹膜透析患者並びに保存期 CKD 患者に適応でき，かつ安全 性プロファイルの改善されたリン吸着薬の開発は，依然として強く望まれている。 2.5.1.5 リオナ®錠の起原 リオナ®錠（以下，本剤）は，JTT-751（クエン酸第二鉄水和物）を有効成分とする製剤である。 JTT-751 は，鉄のリン酸との結合作用 33) に着目して，消化管内での食事由来のリン酸を鉄と結 合させて難溶性の沈殿を形成させることで，リンの吸収を抑制する新規のリン吸着薬である。ミ シガン大学の Dr. Hsu らによる臨床試験において，クエン酸第二鉄の経口投与により血清リン濃 度の低下が確認され，クエン酸第二鉄がリン吸着薬になり得る可能性が見出された 34)。クエン酸 第二鉄は，米国では｢一般に安全と認められる物質｣（Substances Generally Recognized as Safe，GRAS 物質）であり，食品添加物として使用することが許可されている鉄化合物である。日本において も食品添加物として 1957 年に承認され，鉄成分の補填・強化の目的で長年使用されており，安全 性上の懸念は少ない化合物である。JTT-751 は，食品添加物のクエン酸第二鉄とは異なる製法を 用いることにより， が ， が という特長を有しており，リン吸着薬と して適していると考えられる。 JTT-751 はカルシウム非含有・非ポリマーのリン吸着薬であるため，カルシウム製剤で認めら れる高カルシウム血症の懸念がなく，ポリマーのリン吸着薬で認められる便秘や，腸管穿孔など の重篤な胃腸障害の発現リスクが低いと考えられる。また，JTT-751 は生体内必須元素である鉄 を主成分としており，炭酸ランタン水和物服用時に懸念されるような，生体内非必須金属元素の 吸収に伴う安全性上の懸念は少ない。 7 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 以上のことから，JTT-751 は血清リン濃度低下作用を示すことが期待され，安全性上の懸念が 少ない，優れた新規のカルシウム非含有・非ポリマーのリン吸着薬になり得ると考えられた。 2.5.1.6 リオナ®錠の開発の経緯 本邦においては，2007 年 9 月に日本たばこ産業株式会社及び鳥居薬品株式会社が，Keryx Biopharmaceuticals（以下，Keryx）社より国内における開発権及び製造販売権を取得し， 年 月より臨床試験を開始した。用量反応試験を含む第 II 相臨床試験を 2 試験，比較試験及び長期投 与試験を含む第 III 相臨床試験 6 試験及び製剤の薬力学的同等性を確認した生物学的同等性試験を 実施し，血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者の高リン血症に対する本剤の臨 床的有用性を確認したため，今回承認申請を行うこととした。 本邦での臨床開発の経緯図を図 1 に，国内臨床試験一覧及び海外臨床試験一覧を表 2 及び表 3 に，それぞれ示した。 8 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 試験項目 開発段階 地域 対象 第II相 臨床試験 日本 血液透析患者 BE試験 日本 健康成人男性 国内臨床試験 （評価資料） 血液透析患者 第III相 臨床試験 日本 腹膜透析患者 透析導入前CKD患者 米国・台湾 第II相 臨床試験 海外臨床試験 第III相 臨床試験 米国 末期腎疾患 血液透析患者 イスラエル 米国 保存期CKD患者 米国 末期腎疾患 血液透析患者 米国 イスラエル 末期腎疾患 透析患者 図 1 本剤開発の経緯図 9 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 2 試験 区分 試験略名 第 II 相 臨床試験 用量反応試験 （HD） 第 II 相 臨床試験 高用量試験 （HD） BE 試験 第 III 相 臨床試験 生物学的同等性試験 比較試験 （HD） 試験 デザイン 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間比較 非盲検 非対照 非盲検 無作為化 クロスオーバー 非盲検 無作為化 セベラマー塩酸塩対照 並行群間比較 個体内用量増減法 国内臨床試験一覧 対象 用量 6 ヵ月長期投与試験 （HD） CTD 番号 ［計画書番号］ 血液透析 患者 JTT-751 1.5 g/日，3 g/日，6 g/日 プラセボ 1.5 g/日：49 3 g/日：50 6 g/日：45 プラセボ：48 1 日 3 回食直後 28 日間 5.3.5.1-1 ［GBA2-1］ 血液透析 患者 JTT-751 7.5 g/日，9 g/日（実施せず） 7.5 g/日：10 1 日 3 回食直後 14 日間 5.3.5.2-1 ［GBA2-2］ 健康成人 男性 新製剤：250 mg × 12 錠 旧製剤：500 mg × 6 錠 JTT-751：16 食後 単回 5.3.1.2-1 ［GBX5-1］ JTT-751：116 セベラマー塩酸塩：113 本剤： 1 日 3 回食直後 5.3.5.1-2 セベラマー塩酸塩： ［GBA4-1］ 1 日 3 回食直前 12 週間 JTT-751：235 1 日 3 回食直後 28 週間 JTT-751：180 1 日 3 回食直後 52 週間 血液透析 患者 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 セベラマー塩酸塩 開始用量：3 又は 6 g/日 3 g/日～9 g/日 適宜増減 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 非盲検 血液透析 非対照 患者 個体内用量増減法 非盲検 血液透析 第 III 相 12 ヵ月長期投与試験 非対照 患者 臨床試験 （HD） 個体内用量増減法 非盲検 腹膜透析 第 III 相 一般臨床試験 非対照 患者 臨床試験 （PD） 個体内用量増減法 二重盲検 JTT-751 無作為化 開始用量：1.5 g/日 透析導入前 第 III 相 比較試験 プラセボ対照 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 CKD 患者 臨床試験 （ND） 並行群間比較 プラセボ 個体内用量増減法 JTT-751 非盲検 透析導入前 第 III 相 継続投与試験 開始用量：1.5 g/日 非対照 CKD 患者 臨床試験 （ND）b 1.5 g/日～6 g/日 適宜増減 個体内用量増減法 a：継続投与希望者に対しては最長 40 週間の継続投与（総投与期間 52 週間）を行った。 b：GBA4-4 試験を完了した患者を対象とした継続投与試験 第 III 相 臨床試験 用法 投与期間 投与症例数 10 JTT-751：56 （継続投与：19） 1 日 3 回食直後 12 週間 a 5.3.5.2-2 ［GBA4-5］ 5.3.5.4-2 5.3.5.2-4 ［GBA4-6］ 5.3.5.4-1 5.3.5.2-3 ［GBA4-3］ JTT-751：60 プラセボ：30 1 日 3 回食直後 12 週間 5.3.5.1-3 ［GBA4-4］ JTT-751 開始：18 プラセボ開始：11 1 日 3 回食直後 40 週間 5.3.5.4-3 5.3.5.2-5 ［GBA4-7］ リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 3 試験 区分 試験略名 試験 デザイン 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 対象 用法・用量 末期腎疾患 血液透析 患者 KRX-0502* 2 g/日，4 g/日，6 g/日 プラセボ KRX-0502* 開始用量 Part 1：4.5 g/日 Part 2：6 g/日 最大用量：11.25 g/日 適宜増減 第 II 相 臨床試験 海外後期第 II 相臨床試験 第 II 相 臨床試験 海外高用量試験 非盲検 個体内用量増減法 末期腎疾患 血液透析 患者 海外第 II 相臨床試験-1 非盲検 個体内用量増減法 末期腎疾患 血液透析 患者 第 II 相 臨床試験 海外第 II 相臨床試験-2 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 保存期 CKD 患者 第 III 相 臨床試験 海外第 III 相臨床試験 非盲検 第 II 相 臨床試験 第 III 相 臨床試験 非盲検 実薬対照 個体内用量増減法 海外長期投与試験 末期腎疾患 血液透析 患者 末期腎疾患 透析患者 非盲検 プラセボ対照 個体内用量増減法 海外長期投与継続試験 （KRX-0502-304 からの 継続投与試験） * KRX-0502：Ferric citrate 第 III 相 臨床試験 非盲検 個体内用量増減法 海外臨床試験一覧 末期腎疾患 透析患者 投与 症例数 KRX-0502：100 プラセボ：16 用法 投与期間 1日3回 食中又は食直後 28 日間 CTD 番号 ［計画書番号］ 5.3.5.4-5 ［PBB00101］ Part 1：34 Part 2：21 食中又は食後 28 日間 5.3.5.4-6 ［KRX-0502-201］ KRX-0502* 開始用量：6 g/日 最大用量：12 g/日 適宜増減 KRX-0502：22 食中又は食後 28 日間 5.3.5.4-8 ［KRX-0502-202］ KRX-0502* 開始用量：3 g/日 最大用量：12 g/日 適宜増減 プラセボ KRX-0502：70 プラセボ：70 食中又は食後 12 週間 実施中 ［KRX-0502-204］ KRX-0502* 1 g/日，6 g/日，8 g/日 1 g/日：51 6 g/日：52 8 g/日：48 食中又は食後 28 日間 5.3.5.4-7 ［KRX-0502-305］ KRX-0502：289 対照薬：149 食中又は食後 52 週間 KRX-0502* 開始用量：6 g/日 最大用量：12 g/日 適宜増減 対照薬 酢酸カルシウム及び炭酸セベラ マーの単剤又は併用 KRX-0502* 開始用量：6 g/日 最大用量：12 g/日 適宜増減 プラセボ KRX-0502* 開始用量：6 g/日 最大用量：12 g/日 適宜増減 11 5.3.5.4-9 ［KRX-0502-304］ KRX-0502：95 プラセボ：95 食中又は食後 4 週間 KRX-0502：最大 400 食中又は食後 48 週間 実施中 ［KRX-0502-307］ リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.1.7 本剤の開発に対する総合機構からの助言 本邦での開発を開始するに先立ち， 年 月に 相談を実施した。 との見解を得たことから，血液透析患者を対象に，1 日用量 1.5，3，6 g を固 定用量とするプラセボ対照二重盲検群間比較法による用量反応試験（以下，用量反応試験（HD） ［GBA2-1］）を実施した。さらに，この用量反応試験（HD）［GBA2-1］の用量を超える 1 日用量 7.5 g 及び 9 g の安全性，有効性を探索的に検討する目的で，血液透析患者を対象とした高用量試 験（以下，高用量試験（HD）［GBA2-2］）を実施した。 上記 2 つの第 II 相臨床試験結果を踏まえ， 年 月に 相談を実施 し， について確認した。さらに， につ いて確認した。相談の結果， こ とを合意した。 ことを合意した。なお， ことを勧められたことから， こととした。 との指摘を受けたことから， こととした。 さらに，第 III 相臨床試験開始に先立ち， 年 月に 相談を実施した。 について確認した。相談の結果， ことに異論はないが， との指摘を受けたことから， こととした。 相談及び 相談の結果を踏まえ，血液透析患者を対象としたセベラ マー塩酸塩との比較試験（以下，比較試験（HD）［GBA4-1］），6 ヵ月長期投与試験（以下，6 ヵ 月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］）及び 12 ヵ月長期投与試験（以下，12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］），腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（以下，一般臨床試験（PD）［GBA4-3］）， 健康成人男性を対象とした生物学的同等性試験［GBX5-1］を実施した。透析導入前 CKD 患者を 12 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 対象とした臨床試験については，医薬品医療機器総合機構からの指摘を踏まえ，プラセボを対照 とした比較試験（以下，比較試験（ND） ［GBA4-4］）及び 52 週までの継続投与試験（以下，継続 投与試験（ND）［GBA4-7］）を実施した。 なお，非臨床試験データパッケージの構成については， 相談及び 相談において， を確 認した。 各相談における対面助言記録は CTD1.13.2-1，1.13.2-2 及び 1.13.2-3 に添付した。 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 本項では，国内臨床試験で使用した錠剤（JTT-751 錠 250 mg）の生物薬剤学的特性として，溶 出特性及び生物学的同等性について検討した成績を要約した。 製剤 国内第 II 相臨床試験の用量反応試験（HD）［GBA2-1］及び高用量試験（HD）［GBA2-2］で は，1 錠あたり JTT-751 を無水物として 500 mg 含有する JTT-751 錠 500 mg（旧製剤）を使用した。 その後，製剤の処方改良及び患者の服薬利便性を考慮し，1 錠あたり JTT-751 を無水物として 250 mg 含有する錠剤（新製剤）を開発した。国内第 III 相臨床試験である比較試験（HD） ［GBA4-1］， 6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］，12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］，一般臨床試 験（PD）［GBA4-3］，比較試験（ND）［GBA4-4］及び継続投与試験（ND）［GBA4-7］は新製 剤を使用し，これを申請処方とした。製剤設計及び製剤開発の詳細については，2.3.P.2 項に述べ た。 溶出特性 本剤の溶出特性として，溶出試験において試験開始 45 分間の溶出率は 80%以上であった。 （2.3.P.5 項参照） 生物学的同等性 健康成人男性 16 例を対象とし，尿中リン排泄量を指標とした無作為化非盲検クロスオーバー試 験により，JTT-751 の新旧製剤間の薬力学的同等性及び安全性を検討した。 新製剤として JTT-751 錠 250 mg，旧製剤として JTT-751 錠 500 mg を使用して，3 g の新製剤（12 錠）又は旧製剤（6 錠）を単回投与した。主要評価項目は治験薬投与 12 時間後における累積尿中 リン排泄量とした。 新旧製剤投与 12 時間後における，累積尿中リン排泄量の対数値の平均値の差の 90%CI（log （0.96）～log（1.07））は， 「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成 9 年 12 月 22 日医薬審 487 号（平成 13 年 5 月 31 日，医薬審第 786 号及び平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第 1124004 号にて一部改正））を参考にした薬力学的同等性の判定基準 log（0.80）～log（1.25）の 13 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 範囲内であった。したがって，JTT-751 錠 250 mg と JTT-751 錠 500 mg は，薬力学的に同等であ ることが確認された。 有害事象は認められず，その他に安全性上問題となる事象は認められなかった。 以上より，本剤の新旧製剤間の生物学的同等性が確認された。 本治験の成績については，2.7.1.2 項で詳細に述べた。 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 本剤の開発において臨床薬理に関する検討は，以下の理由により実施していない。 • 本剤の薬効であるリン吸着作用は，消化管内で鉄が食物由来のリンと結合し，難溶性物質と して糞中に排泄されることによるものであり，消化管内局所で発現すること。 • 消化管での鉄の吸収機構や体内に吸収された鉄の挙動に関する知見は豊富であること。 2.5.4 有効性の概括評価 2.5.4.1 申請効能・効果における有効性評価のための試験 本剤の有効性は，血液透析患者を対象として実施した用量反応試験（HD）［GBA2-1］，比較試 験（HD） ［GBA4-1］，6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］及び 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］， 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］，透析導入前 CKD 患者を対象とした比 較試験（ND）［GBA4-4］及び継続投与試験（ND）［GBA4-7］の成績を用いて評価した。 有効性の評価に用いた試験一覧を表 4 に示す。 14 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 4 試験略名 ［計画書番号］ 有効性の評価に用いた試験一覧 試験デザイン 用量反応試験 （HD） ［GBA2-1］ 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間比較 比較試験 （HD） ［GBA4-1］ 非盲検 無作為化 セベラマー塩酸塩対照 並行群間比較 個体内用量増減法 6 ヵ月長期投 非盲検 与試験（HD） 非対照 個体内用量増減法 ［GBA4-5］ 12 ヵ月長期投 非盲検 与試験（HD） 非対照 個体内用量増減法 ［GBA4-6］ 一般臨床試験 （PD） ［GBA4-3］ 非盲検 非対照 個体内用量増減法 比較試験 （ND） ［GBA4-4］ 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間比較 個体内用量増減法 継続投与試験 （ND） ［GBA4-7］ 非盲検 非対照 個体内用量増減法 投与量，投与方法， 投与期間 JTT-751 1.5，3，6 g/日 1 日 3 回食直後，4 週間 プラセボ 1 日 3 回食直後，4 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，12 週間 セベラマー塩酸塩 開始用量：3 又は 6 g/日 3 g/日～9 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直前，12 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，28 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，52 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，12 週間 最大 52 週間まで継続可能 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，12 週間 プラセボ 1 日 3 回食直後，12 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直後，40 週間*2 CTD 番号 有効性解析 対象例数*1 JTT-751：144 プラセボ：48 5.3.5.1-1 JTT-751：115 セベラマー：110 5.3.5.1-2 JTT-751：231 5.3.5.2-2 JTT-751：180 5.3.5.4-2 5.3.5.2-4 12 週間：56 継続投与：19 5.3.5.4-1 5.3.5.2-3 JTT-751：57 プラセボ：29 5.3.5.1-3 JTT-751 開始*3：18 プラセボ開始*3：11 5.3.5.4-3 5.3.5.2-5 *1：FAS 解析対象集団 *2：比較試験（ND）［GBA4-4］からの継続投与，総投与期間として 52 週間 *3：比較試験（ND）［GBA4-4］において，JTT-751 を投与されていた被験者は JTT-751 開始， プラセボを投与されていた被験者はプラセボ開始とした。 15 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.4.2 患者集団 有効性の評価資料とした試験では，12 週間以上血液透析又は腹膜透析を施行中の高リン血症を 呈する 20 歳以上の CKD 患者に加え，透析導入前の CKD stage 3～5 の高リン血症を呈する 20 歳 以上の保存期 CKD 患者を対象とした。 血液透析患者を対象とした試験では，高リン血症治療下で血清 P が 3.5 mg/dL 以上，高リン血 症治療を中止している状態で 6.1 mg/dL 以上の患者を対象とした。また，被験者の安全性を考慮 し，10.0 mg/dL 以上の患者は除外した。腹膜透析患者の血清 P は，残腎機能や腹膜透析により連 続的にリンが除去されているため，血液透析患者に比べ低い傾向がある。また，透析導入前 CKD 患者は残腎機能以外に，FGF-23 や PTH が代償的に上昇することでリン排泄を促進するため，血 液透析患者や腹膜透析患者に比べ血清 P の上昇が抑制されている。したがって，腹膜透析患者を 対象とした試験では，高リン血症治療を中止している状態で血清 P が 5.6 mg/dL 以上の患者を対 象とし 10.0 mg/dL 以上の患者を除外し，透析導入前 CKD 患者を対象とした試験では 5.0 mg/dL 以上を対象とし 8.0 mg/dL 以上の患者を除外した。 血清 Ca（補正値）は，被験者の安全性を考慮し，用量反応試験（HD） ［GBA2-1］では 11.0 mg/dL を超えている患者，第 III 相臨床試験 6 試験では 8.0 mg/dL 未満，又は 11.0 mg/dL を超えている患 者を除外した。 また，本剤の成分は鉄であることから，被験者の安全性を考慮し，フェリチンが規定値以上の 患者を除外した。用量反応試験（HD） ［GBA2-1］では，本邦において最初の臨床試験であること を考慮し，フェリチンが 300 ng/mL を超えている患者，第 III 相臨床試験 6 試験では 500 ng/mL を 超えている患者を除外した。また，第 III 相臨床試験 6 試験では TSAT が 50%を超えている患者も 除外した。 2.5.4.3 治験デザイン 本剤の有効性は，維持透析（血液透析，腹膜透析）患者を含めた CKD 患者の生命予後の観点 等から，JSDT が発行した「透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療ガイドライン」等 において，適切に管理することが推奨されている血清 P，血清 Ca（補正値）及び intact-PTH を評 価項目として検討した。また，FGF-23 などの代償的上昇により，血清 P の恒常性が比較的保たれ ている透析導入前 CKD 患者を対象とした臨床試験では，生体内リン貯留の指標である FGF-23 を 評価項目として追加検討した。 有効性評価に用いた各試験のデザインの概要を以下に示した。 (1) 用量反応試験（HD）［GBA2-1］ 血液透析患者を対象とし，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間比較により固定用量 として本剤を 1 日 1.5 g，3 g，6 g 又はプラセボのいずれかを 4 週間投与した。有効性の主要評価 項目は，投与開始日に対する 4 週観察日の血清 P の変化量とした。 (2) 比較試験（HD）［GBA4-1］ 16 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 血液透析患者を対象とし，非盲検，無作為化，並行群間比較により，セベラマー塩酸塩を対照 薬として比較検討した。本剤の開始用量を 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に応 じて用量調節を行った。一方，セベラマー塩酸塩の開始用量は，同剤の添付文書に従って投与開 始前の血清 P に応じて 1 日 3 g 又は 6 g とし，最大 1 日 9 g までの範囲で血清 P に応じて用量調節 を行った。投与期間は 12 週間とした。有効性の主要評価項目は，投与開始日に対する投与終了時 （12 週観察日又は中止時観察日）の血清 P の変化量とし，セベラマー塩酸塩に対する非劣性を検 討した。 (3) 6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］ 血液透析患者を対象とし，非盲検，非対照試験として実施した。本剤の開始用量を 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に応じて用量調節を行い，28 週間投与した。有効性の主 要評価項目は各観察日の血清 P とした。 (4) 12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］ 血液透析患者を対象とし，非盲検，非対照試験として実施した。本剤の開始用量を 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に応じて用量調節を行い，52 週間投与した。有効性の主 要評価項目は各観察日の血清 P とした。 (5) 一般臨床試験（PD）［GBA4-3］ 腹膜透析患者を対象とし，非盲検，非対照試験として実施した。本剤の開始用量を 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に応じて用量調節を行い，12 週間投与した。有効性の主 要評価項目は，投与開始日に対する投与終了時（12 週観察日又は中止時観察日）の血清 P 変化量 とした。更に，12 週間投与が完了した被験者のうち，継続投与の同意が得られた被験者を対象に 最長 52 週間まで投与を行い，長期投与における有効性も検討した。 (6) 比較試験（ND）［GBA4-4］ 透析導入前 CKD 患者を対象とし，二重盲検，無作為化，並行群間比較により，プラセボを対 照薬として比較検討した。本剤の開始用量を 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に 応じて用量調節を行い，12 週間投与した。有効性の主要評価項目は，投与開始日に対する投与終 了時（12 週観察日又は中止時観察日）の血清 P の変化量とし，プラセボに対する優越性を検討し た。 (7) 継続投与試験（ND）［GBA4-7］ 比較試験（ND）［GBA4-4］において 12 週間投与を完了した被験者のうち，継続投与の同意が 得られた被験者を本治験の対象とし，非盲検，非対照試験として実施した。比較試験（ND） ［GBA4-4］終了時の処方内容（本剤あるいはプラセボ）に関わらず，継続投与の開始用量は 1 日 1.5 g とし，最大 1 日 6 g までの範囲で血清 P に応じて用量調節を行った。継続投与して 40 週間 投与，比較試験（ND）［GBA4-4］からの総投与期間として 52 週間投与し有効性を検討した。 17 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.4.4 解析結果 2.5.4.4.1 解析対象集団 有効性解析対象集団については，治験実施計画に適合した症例を解析対象とした PPS 解析対象 集団及び有効性評価が可能な最大の解析対象集団として FAS 解析対象集団を設定した。 用量反応性を検討した用量反応試験（HD） ［GBA2-1］では，PPS 解析対象集団を主たる解析対 象集団とし，感度分析として FAS 解析対象集団について検討した。また，セベラマー塩酸塩を対 照薬とした比較試験（HD）［GBA4-1］及びプラセボを対照とした比較試験（ND）［GBA4-4］に ついては，FAS 解析対象集団を主たる解析対象集団とし，感度分析として PPS 解析対象集団につ いて検討した。その他の試験では FAS 解析対象集団を主たる解析集団として検討した。 各解析対象集団の定義を以下に示した。 PPS 解析対象集団 • 治験実施計画に適合している • 投与終了時までの治験薬の服薬率が 75%以上である • 必要な有効性評価が実施されている FAS 解析対象集団 • 治験薬が投与されている • 規定の来院日において，有効性に関する調査が少なくとも 1 回実施されている 2.5.4.4.2 被験者背景 有効性解析対象集団の被験者背景は，性別は男性の割合が多く，男性の比率は 60%前後であっ た。年齢は，血液透析患者及び腹膜透析患者では 60 歳前後，透析導入前 CKD 患者では 65 歳前 後であった。透析歴は，血液透析患者を対象とした 3 試験［GBA4-1，GBA4-5，GBA4-6］では約 8 年，腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］では約 3 年であった。原疾患は， 血液透析患者又は腹膜透析患者を対象とした臨床試験では慢性糸球体腎炎が 40%前後を占め，次 いで糖尿病性腎症が 30%前後と多かった。また， 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］では慢性糸球体腎炎，糖尿病性腎症が各々30%前後を占めた。各臨床試験においては， 観察開始前 6 ヵ月以内に脳血管疾患又は心血管疾患を発症した患者を除外としており，心血管障 害の発症リスクが高いとされる糖尿病性腎症の割合が若干少なかったが，有効性解析対象集団の 被験者背景は JSDT による 2009 年度の統計調査 8)の結果とおおむね一致していた。 2.5.4.4.3 血清 P 2.5.4.4.3.1 血液透析患者を対象とした試験 血液透析患者を対象とした用量反応試験（HD） ［GBA2-1］において，PPS 解析対象集団におけ る 4 週観察日の血清 P の変化量は，プラセボ投与群で 0.00 mg/dL，1.5 g/日投与群で–1.29 mg/dL， 3 g/日投与群で–2.21 mg/dL，6 g/日投与群で–4.10 mg/dL であり，血清 P の低下は 6 g/日まで用量反 応性が確認された。すべての本剤投与群（1.5 g/日，3 g/日，6 g/日）の 2 週観察日及び 4 週観察日 の血清 P は，プラセボ投与群に対して有意に低値を示した。また，4 週観察日における血清 P の 18 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 6.0 mg/dL 以下達成率は，プラセボ投与群で 5.4%，1.5 g/日投与群で 40.0%，3 g/日投与群で 65.8%， 6 g/日投与群で 96.3%であった。 比較試験（HD）［GBA4-1］における血清 P の推移を図 2 に示した。本剤投与群の投与終了時 （12 週又は中止時観察日）の血清 P 変化量は–2.53 mg/dL（平均処方量 2.691 g/日），セベラマー投 与群では–2.40 mg/dL（平均処方量 4.595 g/日）であり，本剤のセベラマー塩酸塩に対する非劣性 が検証された。投与終了時における血清 P の管理目標値（3.5 mg/dL 以上 6.0 mg/dL 以下）達成率 は，本剤投与群で 75.7%，セベラマー投与群で 75.5%と同程度であった。本剤はセベラマー塩酸 塩と同様に，血液透析患者の血清 P を良好にコントロールすることができた。 6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］及び 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］の血清 P の 推移を図 3 及び図 4 に示した。いずれの試験においても 1.5 g/日の用量で本剤の投与を開始し， 処方量がほぼ一定になった 8～10 週観察日以降，血清 P は投与終了時（28 週又は中止時観察日， 52 週又は中止時観察日）まで 5 mg/dL 前後を推移し，管理目標値内を維持した。本結果から，血 液透析患者に対する本剤の投与により，血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示さ れた。 10 9 8 血清P (mg/dL) 7 6 5 4 3 2 1 0 Scr -1 Pre 1 2 3 4 5 6 7 観察日（週） JTT-751投与群 図 2 8 10 12 EOT セベラマー投与群 比較試験（HD）［GBA4-1］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 JTT-751 投与群 観察開始日（Scr），–1 週観察日，投与開始日（Pre），1 週観察日：N = 115，2 週観察日：N = 113， 3 週及び 4 週観察日：N = 111，5 週観察日：N = 107，6 週及び 7 週観察日：N = 106， 8 週観察日：N = 105，10 週及び 12 週観察日：N = 102，投与終了時（EOT） ：N = 115 セベラマー投与群 観察開始日（Scr）：N = 109，–1 週観察日，投与開始日（Pre），1 週観察日：N = 110， 2 週観察日：N = 109，3 週観察日：N = 105，4 週観察日：N = 102，5 週及び 6 週観察日：N = 99， 7 週及び 8 週観察日：N = 98，10 週及び 12 週観察日：N = 97，投与終了時（EOT）：N = 110 Source: CTD2.7.6 図 2.7.6.5-2 19 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 10 9 8 血清P (mg/dL) 7 6 5 4 3 2 1 0 Scr 図 3 Pre 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 観察日 (週) JTT-751投与群 20 24 28 EOT 6 ヵ月長期投与試験［GBA4-5］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），1 週観察日，投与終了時（EOT）：N = 231 2 週観察日：N = 229，3 週観察日：N = 225，4 週観察日：N = 221，5 週観察日：N = 219 6 週観察日：N = 218，7 週観察日：N = 217，8 週観察日：N = 212，10 週観察日：N = 206 12 週観察日：N = 205，16 週観察日：N = 196，20 週観察日：N = 190，24 週観察日：N = 188 28 週観察日：N = 186 投与終了時：28 週又は中止時観察日 Source: CTD2.7.3 図 50 10 9 8 血清P (mg/dL) 7 6 5 4 3 2 1 0 Scr Pre 1 2 3 4 5 6 7 8 図 4 10 12 16 20 24 28 観察日 (週) JTT-751投与群 32 36 40 44 48 52 EOT 12 ヵ月長期投与試験［GBA4-6］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），1 週観察日，投与終了時（EOT）：N = 180， 2 週観察日：N = 179，3 週観察日：N = 174，4 週及び 5 週観察日：N = 172，6 週観察日：N = 171， 7 週観察日：N = 168，8 週観察日：N = 166，10 週及び 12 週観察日：N = 164，16 週観察日：N = 162， 20 週観察日：N = 161，24 週観察日：N = 153，28 週観察日：N = 146，32 週観察日：N = 143， 36 週観察日：N = 140，40 週観察日：N = 136，44 週観察日：N = 133，48 週観察日：N = 128， 52 週観察日：N = 127 投与終了時：52 週又は中止時観察日 Source: CTD2.7.3 図 51 20 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.4.4.3.2 腹膜透析患者を対象とした試験 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD）［GBA4-3］の 12 週間投与における血清 P の推 移を図 5 に示した。 12 週間投与において，投与開始日に対する投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清 P 変 化量は，–2.26 mg/dL であり，投与終了時の血清 P は投与開始日に比べて有意に低下した。投与終 了時の血清 P は 4.49 mg/dL であり，管理目標値（3.5 mg/dL 以上 5.5 mg/dL 以下）内であった。ま た，投与終了時の管理目標値達成率は 76.8%であった。 本治験の継続投与における血清 P の推移を図 6 に示した。本剤を 52 週間投与した場合，血清 P は管理目標値内を推移し，血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示された。 以上より，腹膜透析患者において本剤の有効性が確認された。 8 7 血清P (mg/dL) 6 5 4 3 2 1 0 Scr Pre 2 4 6 観察日（週） 8 10 12 EOT JTT-751投与群 図 5 一般臨床試験（PD）［GBA4-3］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），2 週観察日：N = 56，4 週観察日：N = 54， 6 週観察日：N = 53，8 週及び 10 週観察日：N = 51，12 週観察日：N = 47， 投与終了時（EOT）：N = 56 Source: CTD2.7.6 図 2.7.6.8-2 21 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 9 8 7 血清P (mg/dL) 6 5 4 3 2 1 0 Scr Pre 2 4 6 8 10 12 16 20 24 28 32 観察日（週） 36 40 44 48 52 EOT (52W) JTT-751投与群 図 6 一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］における継続投与時の血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），2 週，4 週，6 週，8 週，10 週，12 週，16 週観察日：N = 19， 20 週観察日：N = 18，24 週観察日：N = 17，28 週観察日：N = 18，投与終了時（EOT）：N = 19 Source: CTD2.7.6 図 2.7.6.8-3 2.5.4.4.3.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］における血清 P の推移を図 7 に 示した。投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清 P 変化量は，本剤投与群で–1.29 mg/dL，プ ラセボ投与群で 0.06 mg/dL であり，本剤のプラセボに対する優越性が検証された。投与終了時の 目標値（2.5 mg/dL 以上 4.5 mg/dL 以下）達成率は，本剤投与群で 64.9%，プラセボ投与群で 6.9% であり，本剤投与群はプラセボ投与群に対して有意に高かった。 継続投与試験（ND）［GBA4-7］における血清 P の推移（比較試験（ND）［GBA4-4］における 12 週間投与の推移を含む）を図 8 に示した。プラセボ開始群における継続投与終了時（52 週又 は継続投与中止時観察日）の血清 P は 4.77 mg/dL，本剤開始群における継続投与終了時（52 週又 は継続投与中止時観察日）の血清 P は 4.63 mg/dL であり，本剤を 40 週あるいは 52 週間投与した 場合，血清 P は目標値内をほぼ推移し，血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示さ れた。 以上より，透析導入前 CKD 患者において本剤の有効性が確認された。 22 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 8 7 血清P (mg/dL) 6 5 4 3 2 1 0 Scr 図 7 Pre 2 4 6 観察日 (週) JTT-751投与群 8 10 12 EOT プラセボ投与群 比較試験（ND）［GBA4-4］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 JTT-751 投与群 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），2 週観察日，4 週観察日：N = 57，6 週観察日：N = 56， 8 週観察日：N = 52，10 週観察日：N = 47，12 週観察日：N = 46，投与終了時（EOT）：N = 57 プラセボ投与群 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），2 週観察日：N = 29，4 週観察日：N = 25， 6 週及び 8 週観察日：N = 24，10 週及び 12 週観察日：N = 23，投与終了時（EOT）：N = 29 Source: CTD2.7.6 図 2.7.6.9-2 23 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 8 7 血清P (mg/dL) 6 5 4 3 2 1 0 ScrPre 2 図 8 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 28 32 観察日 (週) JTT-751開始群 36 40 44 48 52 EOT プラセボ開始群 継続投与試験（ND）［GBA4-7］における血清 P の推移（FAS 解析対象集団） 平均値±標準偏差 JTT-751 開始群 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），投与終了時（EOT），2 週，4 週，6 週，8 週， 10 週及び 12 週観察日：N = 18，14 週，16 週及び 18 週観察日：N = 15， 20 週及び 24 週観察日：N = 13，28 週観察日：N = 12，32 週及び 36 週観察日：N = 10， 40 週，44 週，48 週及び 52 週観察日：N = 8 プラセボ開始群 観察開始日（Scr），投与開始日（Pre），投与終了時（EOT），2 週，4 週，6 週，8 週， 10 週，12 週，14 週及び 16 週観察日：N = 11，18 週及び 20 週観察日：N = 10， 24 週観察日：N = 9，28 週観察日：N = 7，32 週観察日：N = 6，36 週観察日：N = 5， 40 週，44 週，48 週及び 52 週観察日：N = 4 Source: CTD2.7.6 図 2.7.6.10-2 2.5.4.4.3.4 部分集団解析 年齢，性別，投与開始前の血清 P，ビタミン D 製剤併用の有無，シナカルセト塩酸塩併用の有 無，胃酸分泌抑制剤（H2 受容体拮抗剤，プロトンポンプインヒビター）併用の有無，透析状況（血 液透析，腹膜透析及び透析導入前）で分類し，有効性評価項目に対する各因子の影響について検 討した。部分集団解析における検討項目及び対象試験は表 5 に示した。 24 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 5 試験略名 ［計画書番号］ 用量反応試験 （HD） ［GBA2-1］ 比較試験（HD） ［GBA4-1］ 6 ヵ月長期投与 試験（HD） ［GBA4-5］ 12 ヵ月長期投与 試験（HD） ［GBA4-6］ 一般臨床試験 （PD）［GBA4-3］ （継続投与） 投与 期間 部分集団解析における検討項目及び対象試験 検討項目 年齢 性別 投与開始前 の血清 P*3 ビタミン D シナカルセト 胃酸分泌 抑制剤 透析 状況 4 週間 -- -- ○ ○ -- ○ -- 12 週間 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 28 週間 -- -- ○ ○ ○ ○ -- 52 週間 -- -- ○ ○ ○ ○ -- 12 週間 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 52 週間*1 -- -- -- -- -- -- -- 比較試験（ND） 12 週間 ○ ○ ○ ○ -○ ○ ［GBA4-4］ 継続投与試験 40 週間*2 -------（ND） ［GBA4-7］ *1： 12 週間投与完了後，継続投与を希望した被験者に対して最長 52 週間の継続投与を行った。 *2： 比較試験（ND）［GBA4-4］からの総投与期間として 52 週間。 *3： 用量反応試験（HD） ［GBA2-1］及び比較試験（HD） ［GBA4-1］では，投与開始前の血清 P が 8 mg/dL 未満と 8 mg/dL 以上で分類し，6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］，12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］，一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］及び比較試験（ND） ［GBA4-4］では 6.1 mg/dL 未満と 6.1 mg/dL 以上で分類した。 (1) 年齢による比較 いずれの試験においても，年齢（65 歳未満，65 歳以上）で分類した各部分集団の投与終了時の 血清 P の変化量は同程度であり，本剤の血清リン低下作用は年齢による影響を受けないと考えら れた。 (2) 性別による比較 いずれの試験においても，性別で分類した各部分集団の投与終了時の血清 P の変化量は同程度 であり，本剤の血清リン低下作用は性別による影響を受けないと考えられた。 (3) 投与開始前の血清 P 値による比較 対象患者や試験デザインにより投与開始前の血清 P 値は異なるため，用量反応試験（HD） ［GBA2-1］及び比較試験（HD）［GBA4-1］では，投与開始前の血清 P が 8 mg/dL 未満と 8 mg/dL 以上で分類し，6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］，12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］， 一般臨床試験（PD）［GBA4-3］及び比較試験（ND）［GBA4-4］では 6.1 mg/dL 未満と 6.1 mg/dL 25 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 以上で分類した。いずれの試験においても分類した各部分集団の投与終了時の血清 P は同程度の 値を示した。これは血清 P 値に応じて適切に用量調節された結果と考えられ，本剤の血清リン低 下作用は投与開始前の血清 P 値による影響を受けないと考えられた。 (4) ビタミン D 製剤併用の有無による比較 いずれの試験においても，ビタミン D 製剤併用の有無で分類した各部分集団の投与終了時の血 清 P は同程度の値を示し，本剤の血清リン低下作用はビタミン D 製剤併用の影響を受けないと考 えられた。 (5) シナカルセト塩酸塩併用の有無による比較 いずれの試験においても，シナカルセト塩酸塩製剤併用の有無で分類した各部分集団の投与終 了時の血清 P は同程度の値を示し，本剤の血清リン低下作用はシナカルセト塩酸塩製剤併用の影 響を受けないと考えられた。 (6) 胃酸分泌抑制剤併用（H2 受容体拮抗剤，プロトンポンプインヒビター）の有無による比較 いずれの試験においても，胃酸分泌抑制剤併用の有無で分類した各部分集団の投与終了時の血 清 P は同程度の値を示した。本剤の血清リン低下作用は，消化管内 pH 変動に影響を及ぼす胃酸 分泌抑制剤併用の影響を受けないと考えられた。 (7) 透析状況（血液透析，腹膜透析及び透析導入前） 血液透析患者，腹膜透析患者，透析導入前 CKD 患者のいずれにおいても，投与終了時の血清 P は，各患者に対する管理目標値内であった。また，平均処方量は血液透析患者［GBA4-1］で 2.691 g/ 日，腹膜透析患者［GBA4-3］で 3.149 g/日，透析導入前 CKD 患者［GBA4-4］で 3.497 g/日であ った。いずれの患者においても平均処方量に大きな違いはなく，1.5～6 g/日の範囲で血清 P のコ ントロールが可能であった。 2.5.4.4.4 血清 Ca（補正値） 2.5.4.4.4.1 血液透析患者を対象とした試験 用量反応試験（HD） ［GBA2-1］において，PPS 解析対象集団における投与開始日に対する 4 週 観察日の血清 Ca（補正値）の変化量は，プラセボ投与群で 0.04 mg/dL，1.5 g/日投与群で 0.12 mg/dL， 3 g/日投与群で 0.11 mg/dL，6 g/日投与群で 0.34 mg/dL であり，用量反応性は認められなかった。 プラセボ投与群との比較においては，6 g/日投与群のみ有意な血清 Ca（補正値）の増加が認めら れたが， 「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」で推奨されている管理目標値（8.4～10.0 mg/dL） 内の軽微な変動であり，臨床的に意義のある変動ではないと考えられた。 比較試験（HD） ［GBA4-1］において，投与開始日の血清 Ca（補正値）は本剤投与群で 8.84 mg/dL， セベラマー投与群で 8.88 mg/dL，投与終了時（12 週又は中止時観察日）は本剤投与群で 9.17 mg/dL， セベラマー投与群で 9.03 mg/dL であり，両群とも投与開始日と比較して有意に上昇し，両群間に 26 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 有意な差を認めたが，管理目標値（8.4～10.0 mg/dL）内の軽微な変動であり，臨床的に意義のあ る変動ではないと考えられた。 6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］において，投与開始日の血清 Ca（補正値）は 9.16 mg/dL， 投与終了時（28 週又は中止時観察日）の血清 Ca（補正値）は 8.98 mg/dL であった。 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］において，投与開始日の血清 Ca（補正値）は 9.19 mg/dL， 投与終了時（52 週又は中止時観察日）の血清 Ca（補正値）は 8.98 mg/dL であった。 いずれの長期投与試験においても，血清 Ca（補正値）は管理目標値（8.4～10.0 mg/dL）内の軽 微な変動であり，臨床的に意義のある変動ではないと考えられた。 2.5.4.4.4.2 腹膜透析患者を対象とした試験 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］において，投与開始日の血清 Ca（補 正値）は 9.09 mg/dL，投与終了時（12 週又は中止時観察日）で 9.41 mg/dL であった。また，継続 投与において，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）で 9.22 mg/dL であった。管理 目標値（8.4～10.0 mg/dL）内の軽微な変動であり，臨床的に意義のある変動ではないと考えられ た。 2.5.4.4.4.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND）［GBA4-4］において，本剤投与群の投与終 了時（12 週又は中止時観察日）の血清 Ca（補正値）は 8.82 mg/dL であり，投与開始日（8.61 mg/dL） に比べて有意に上昇した。また，本剤投与群の投与終了時の血清 Ca（補正値）はプラセボ投与群 （8.57 mg/dL）に対して有意に高値を示したが，軽微な変動であり，臨床的に意義のある変動では ないと考えられた。 継続投与試験（ND）［GBA4-7］において，本剤開始群では 12 週観察日（継続投与開始日）の 血清 Ca（補正値）は 8.83 mg/dL であり，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）で は 8.66 mg/dL であった。また，プラセボ開始群では，12 週観察日（本剤投与開始日）では 8.79 mg/dL， 継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）では 8.75 mg/dL であった。いずれの投与群に おいても，継続投与開始以降の血清 Ca（補正値）の変動は軽微であり，臨床的に意義のある変動 ではないと考えられた。 2.5.4.4.5 intact-PTH 2.5.4.4.5.1 血液透析患者を対象とした試験 用量反応試験（HD） ［GBA2-1］において，4 週観察日の intact-PTH の変化量は，プラセボ投与 群 で –3.6 pg/mL ， 1.5 g/ 日 投 与 群 で –20.2 pg/mL ， 3 g/ 日 投 与 群 で –34.0 pg/mL ， 6 g/ 日 投 与 群 で –113.4 pg/mL であり，6 g/日投与群のみ有意な低下を認めた。 比較試験（HD）［GBA4-1］において，投与開始日の intact-PTH の中央値は本剤投与群で 230.0 pg/mL，セベラマー投与群で 249.0 pg/mL，投与終了時（12 週又は中止時観察日）は本剤投 与群で 177.0 pg/mL，セベラマー投与群で 175.0 pg/mL であった。投与開始日と比較して投与終了 27 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 時の intact-PTH は両群とも有意に低下した。また，投与終了時の intact-PTH において，両群間に 有意な差は認められなかった。 6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］において，投与開始日の intact-PTH の中央値は 146.0 pg/mL であり，投与終了時（28 週又は中止時観察日）は 191.0 pg/mL であった。 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］において，投与開始日の intact-PTH の中央値は 132.0 pg/mL であり，投与終了時（52 週又は中止時観察日）は 185.0 pg/mL であった。 intact-PTH の変動は軽微であり，「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」で推奨されてい る標準管理域（60～240 pg/mL）を推移していた。 2.5.4.4.5.2 腹膜透析患者を対象とした試験 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD）［GBA4-3］において，4 週観察日以降の各観察 日の intact-PTH の中央値は投与開始日（240.5 pg/mL）に比べて低下し，投与終了時（12 週又は中 止時観察日）の intact-PTH の中央値は 177.5 pg/mL となった。 継続投与開始後の intact-PTH は，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）の中央値 が 236.0 pg/mL であり，投与開始日に比べて低値を推移した。 intact-PTH は標準管理域（60～240 pg/mL）の範囲内でほぼ推移していた。 2.5.4.4.5.3 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND）［GBA4-4］において，本剤投与群では投与 開始日の intact-PTH の中央値は 246.0 pg/mL，投与終了時（12 週又は中止時観察日）では 193.0 pg/mL であった。プラセボ投与群では投与開始日の intact-PTH の中央値は 236.0 pg/mL，投与終了時では 214.0 pg/mL であった。いずれの投与群においても，投与終了時の intact-PTH は投与開始日と比べ て有意な差は認められず，両群間にも有意な差は認められなかった。 継続投与試験（ND）［GBA4-7］において，本剤開始群では 12 週観察日（継続投与開始日）の intact-PTH の中央値は 224.0 pg/mL，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）の intact-PTH の中央値は 288.0 pg/mL であった。また，プラセボ開始群では 12 週観察日（本剤投与 開始日）の intact-PTH の中央値は 166.0 pg/mL，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察 日）では 221.0 pg/mL であった。 intact-PTH の推移に明らかな変動は認められなかった。 2.5.4.4.6 FGF-23 透析導入前 CKD 患者を対象とした試験において，リン利尿ホルモンであり生体内のリン貯留 量を反映する指標である FGF-23 に対する本剤の影響を検討した。 比較試験（ND）［GBA4-4］において，本剤投与群では投与開始日の FGF-23 の中央値は 453.0 pg/mL，投与終了時（12 週又は中止時観察日）では 209.0 pg/mL であり，本剤投与群の投与 終了時の FGF-23 は投与開始日と比べて有意に低下した。一方，プラセボ投与群では投与開始日 の FGF-23 の中央値は 358.0 pg/mL，投与終了時では 478.0 pg/mL となり，プラセボ投与群の投与 28 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 終了時の FGF-23 は投与開始日と比べて有意に上昇した。また，本剤投与群の投与終了時の FGF-23 はプラセボ投与群に対して有意に低値を示した。 継続投与試験（ND）［GBA4-7］において，本剤開始群では 12 週観察日（継続投与開始日）の FGF-23 の中央値は 136.5 pg/mL，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）の FGF-23 の中央値は 192.0 pg/mL であった。また，プラセボ開始群では 12 週観察日（本剤投与開始日）の FGF-23 の中央値は 472.0 pg/mL，継続投与終了時（52 週又は継続投与中止時観察日）では 539.0 pg/mL であった。 29 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5 安全性の概括評価 本剤の安全性の主要な評価は，国内で実施した臨床試験 9 試験のうち，血液透析患者，腹膜透 析及び透析導入前 CKD 患者を対象として実施した 8 試験で行った。生物学的同等性試験 ［GBX5-1］の安全性成績は「2.7.4.5.9 生物学的同等性試験における安全性」に別途示した。 安全性の評価に用いた試験一覧を表 6 に，安全性評価結果の要約を表 7 に示した。 表 6 試験略名 ［計画書番号］ 安全性の評価に用いた試験一覧 試験デザイン 投与量，投与方法，投与期間 JTT-751 1.5，3，6 g/日 1 日 3 回食直後，4 週間 プラセボ 1 日 3 回食直後，4 週間 JTT-751 高用量試験 非盲検 7.5 g/日 （HD） 非対照 1 日 3 回食直後，2 週間 ［GBA2-2］ JTT-751 開始用量：1.5 g/日 非盲検 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 無作為化 比較試験 1 日 3 回，28 週間 セベラマー塩酸塩対照 （HD） セベラマー塩酸塩 並行群間比較 ［GBA4-1］ 開始用量：3 又は 6 g/日 個体内用量増減法 3 g/日～9 g/日，適宜増減 1 日 3 回食直前，12 週間 JTT-751 非盲検 6 ヵ月長期投与 開始用量：1.5 g/日 非対照 試験（HD） 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 個体内用量増減法 ［GBA4-5］ 1 日 3 回食直後，52 週間 JTT-751 非盲検 12 ヵ月長期投与 開始用量：1.5 g/日 非対照 試験（HD） 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 個体内用量増減法 ［GBA4-6］ 1 日 3 回食直後，12 週間 JTT-751 開始用量：1.5 g/日 非盲検 一般臨床試験 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 非対照 （PD） 1 日 3 回食直後，12 週間 個体内用量増減法 ［GBA4-3］ 最大 52 週間まで継続可能 JTT-751 二重盲検 開始用量：1.5 g/日 無作為化 比較試験 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 プラセボ対照 （ND） 1 日 3 回食直後，12 週間 並行群間比較 ［GBA4-4］ プラセボ 個体内用量増減法 1 日 3 回食直後，12 週間 JTT-751 非盲検 継続投与試験 開始用量：1.5 g/日 非対照 （ND） 1.5 g/日～6 g/日，適宜増減 個体内用量増減法 ［GBA4-7］ 1 日 3 回食直後，40 週間* *：比較試験（ND）［GBA4-4］からの総投与期間は 52 週間 用量反応試験 （HD） ［GBA2-1］ 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間比較 30 CTD 番号 5.3.5.1-1 5.3.5.2-1 5.3.5.1-2 5.3.5.2-2 5.3.5.4-2 5.3.5.2-4 5.3.5.4-1 5.3.5.2-3 5.3.5.1-3 5.3.5.4-3 5.3.5.2-5 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 7 試験略名 ［計画書番号］ 用量反応試験（HD） ［GBA2-1］ 高用量試験（HD） ［GBA2-2］ 比較試験（HD） ［GBA4-1］ 6 ヵ月長期投与試験 （HD）［GBA4-5］ 12 ヵ月長期投与試験 （HD）［GBA4-6］ 一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］ 比較試験（ND） ［GBA4-4］ 継続投与試験（ND） ［GBA4-7］ 安全性評価結果の要約 安全性解析 対象例数 有害事象 発現例数 副作用 発現例数 死亡例数 重篤な有害事象 発現例数*1 投与中止に至った 有害事象発現例数*2 プラセボ 48 23（47.9） 4（8.3） 0 0 1（2.1） 1.5 g/日 49 28（57.1） 6（12.2） 0 0 0 3 g/日 50 25（50.0） 7（14.0） 0 0 2（4.0） 6 g/日 45 25（55.6） 17（37.8） 0 0 0 7.5 g/日 10 7（70.0） 7（70.0） 0 0 0 JTT-751 116 85（73.3） 29（25.0） 0 6（5.2） 5（4.3） セベラマー 113 83（73.5） 32（28.3） 0 3（2.7） 3（2.7） JTT-751 234 217（92.7） 46（19.7） 1（0.4） 26（11.1） 10（4.3） JTT-751 180 173（96.1） 49（27.2） 0 30（16.7） 9（5.0） JTT-751 56 43（76.8） 21（37.5） 0 9（16.1） 0 継続投与 19 19（100） 11（57.9） 0 2（10.5） 3（15.8） JTT-751 60 41（68.3） 19（31.7） 1（1.7） 8（13.3） 2（3.3） プラセボ 30 18（60.0） 8（26.7） 0 3（10.0） 1（3.3） JTT-751 開始 18 17（94.4） 8（44.4） 0 3（16.7） 0 プラセボ開始 11 10（90.9） 5（45.5） 0 1（9.1） 2（18.2） 投与群 例数（%） *1：死亡を除く *2：死亡及び重篤な有害事象を除く Source: CTD2.7.4 表 9 31 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5.1 安全性の評価方法 本剤の安全性は，血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者を対象として国内で 実施した 8 試験の各試験結果に加え，表 8 に示すように投与期間により「短期投与試験」及び「長 期投与試験」に分類した併合解析結果をもとに評価した。 表 8 試験略名［計画書番号］ 安全性に関する併合解析 投与期間 短期投与試験 長期投与試験 用量反応試験（HD）［GBA2-1］ 4 週間 ○ -- 高用量試験（HD）［GBA2-2］ 2 週間 ○ -- 比較試験（HD）［GBA4-1］ 12 週間 ○ -- 6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］ 28 週間 -- ○ 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］ 52 週間 -- ○ 一般臨床試験（PD）［GBA4-3］ （継続投与） 比較試験（ND）［GBA4-4］ 継続投与試験（ND）［GBA4-7］ 12 週間 52 週間 *1 12 週間 *2 40 週間 *3 ○ -- -- ○*3 ○*4 -- -- ○*4 *1：12 週間投与完了後，継続投与の可能な症例に対して最長 52 週間の継続投与を行った。 *2：比較試験（ND）［GBA4-4］からの総投与期間として 52 週間。 *3：継続投与へ移行した被験者は短期投与試験の併合対象から除外し，長期投与試験の併合対象 とした。 *4：比較試験（ND）［GBA4-4］のうち，継続投与試験（ND）［GBA4-7］へ参加した被験者は， 短期投与試験の併合対象から除外し，長期投与試験の併合対象とした。 2.5.5.2 同種・同効品に見られる特徴的有害事象 現在国内で使用されているカルシウム非含有リン吸着薬としてはセベラマー塩酸塩，炭酸ラン タン水和物，ビキサロマーがある。いずれの薬剤も主な有害事象として「胃腸障害」が認められ ている。 ポリマーであるセベラマー塩酸塩は，消化管内で膨潤することによる便秘・便秘増悪や腹部膨 満等の「胃腸障害」を高頻度で認めることが知られており，腸閉塞及び腸管穿孔を含む重大な副 作用の発現も報告されている。また，セベラマー塩酸塩は Cl を含むことから，過塩素血症性アシ ドーシスを引き起こす可能性が示唆されている 35)。最近承認されたビキサロマーもポリマーであ り，便秘・便秘増悪，硬便，腹部不快感，腹部膨満が主な副作用である。承認後間もないため安 全性情報は少ないが，類薬であるセベラマー塩酸塩と同様に腸閉塞及び腸管穿孔を引き起こす可 能性が示唆されている 36)。 非ポリマーである炭酸ランタン水和物は，悪心，嘔吐などの発現頻度が高い。更に服用したラ ンタンの一部が消化管から吸収されるため，長期服用時における骨組織など体内への蓄積による 影響が懸念されるが，現時点でその影響は不明である 37)。 32 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5.3 非臨床試験成績から得られた安全性情報に関する考察 非臨床試験成績から得られた安全性情報に関する考察は CTD2.4 及び 2.6.6 に記載した。 2.5.5.4 患者集団 安全性評価の対象とした国内 8 試験の安全性解析対象例を表 9 に示した。 国内で実施した 8 試験では，以下の患者を対象に含めなかった。これらの患者集団に対する安 全性は確立されていない。 • 急性の消化性潰瘍（慢性胃炎等は除く），慢性潰瘍性大腸炎，限局性腸炎等の胃腸疾患を合 併している患者 • 胃又は十二指腸切除術（内視鏡的切除術は除く）の既往のある患者，あるいは観察開始前 3 ヵ月以内に消化管の手術を受けた患者 • ヘモクロマトーシスの患者又は鉄過剰に対する治療を受けている患者，あるいは観察開始日 のフェリチンが 500 ng/mL を超えている患者 • TSAT が 50%を超えている患者 • 腎性貧血の治療において輸血療法を受けている患者 • 投与前観察日において，血清 Ca（補正値）が 8.0 mg/dL 未満，あるいは 11.0 mg/dL を超えて いる患者 • 副 甲 状 腺 摘 出 術 （ Parathyroidectomy: PTx ） 及 び 経 皮 的 副 甲 状 腺 エ タ ノ ー ル 注 入 療 法 （Percutaneous parathyroid ethanol injection therapy: PEIT）の施行が必要な患者，若しくは観察 開始前 6 ヵ月（24 週間）以内に PTx，PEIT を施行した患者 • 高度な心疾患（NYHA 分類において III 度以上のうっ血性心不全や心筋梗塞などの入院治療 が必要な血管病変を有するなど），肝機能障害（観察開始日の AST，ALT が 100 U/L 以上な ど）あるいは肝硬変を合併している患者 • 観察開始前 6 ヵ月以内に入院治療を要する脳血管疾患（脳梗塞，脳出血など）又は心血管疾 患（急性心筋梗塞，不安定狭心症など）を発症した患者 • 投与前観察日において，収縮期血圧 180 mmHg 以上かつ拡張期血圧 110 mmHg 以上を示す患 者 • 悪性腫瘍の合併あるいは，5 年以内に既往がある患者 • 鉄製剤による過敏症の既往がある患者又はアナフィラキシーショック等の重篤な薬物アレ ルギーの既往がある患者 • 発作性夜間血色素尿症を合併している患者 • 薬物依存症あるいはアルコール依存症の既往がある患者 • 妊娠中，授乳中又は妊娠している可能性のある患者 33 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 表 9 試験略名［計画書番号］/投与群 各試験の安全性解析対象例数 投与 期間 投与例数 安全性解析 （完了例数/中止例数） 対象例数 平均処方量 （g/日） 用量反応試験（HD）［GBA2-1］ 1.5 g/日投与群 4 週間 49（39/10） 49 1.5 3 g/日投与群 4 週間 50（35/15） 50 3.0 6 g/日投与群 4 週間 45（20/25） 45 6.0 プラセボ投与群 4 週間 48（35/13） 48 -- 2 週間 10（8/2） 10 7.5 JTT-751 投与群 12 週間 116（102/14） 116 2.681 ± 0.895 セベラマー投与群 12 週間 113（97/16） 113 4.632 ± 1.529 28 週間 235（186/49） 234 2.672 ± 1.170 52 週間 180（128/52） 180 2.730 ± 1.141 12 週間 56（47/9） 56 3.149 ± 0.730 52 週間 19（13/6） 19 2.896 ± 1.052 JTT-751 投与群 12 週間 60（46/14） 60 3.397 ± 0.807 プラセボ投与群 12 週間 30（23/7） 30 -- JTT-751 開始群 40 週間*1 18（8/10） 18 2.980 ± 0.780 プラセボ開始群 40 週間 11（4/7） 11 2.222 ± 0.941 高用量試験（HD）［GBA2-2］ 7.5 g/日投与群 比較試験（HD）［GBA4-1］ 6 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-5］ JTT-751 投与群 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］ JTT-751 投与群 一般臨床試験（PD）［GBA4-3］ JTT-751 投与群 （継続投与） 比較試験（ND）［GBA4-4］ 継続投与試験（ND）［GBA4-7］ *1：JTT-751 開始群の比較試験（ND）［GBA4-4］からの総投与期間は 52 週間 Source: CTD2.7.4 表 6 2.5.5.5 有害事象 2.5.5.5.1 併合解析及び個々の試験の有害事象 (1) 併合解析における有害事象の発現傾向 併合解析における本剤投与群の有害事象の要約を表 10 に示した。 本剤投与群の有害事象は 811 例中 663 例（81.8%），副作用は 811 例中 211 例（26.0%）に認め られた。死亡は 2 例（0.2%），死亡を除く重篤な有害事象は 84 例（10.4%）に認められ，そのう ち副作用は 4 例（0.5%）に認められた。高度の有害事象は 9 例（1.1%），中等度の有害事象は 103 例（12.7%）に認められ，ほとんどの有害事象が軽度又は中等度であった。 34 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 器官別大分類別で 10%以上に認められた有害事象は， 「感染症および寄生虫症」が 367 例（45.3%）， 「胃腸障害」が 359 例（44.3%）， 「傷害、中毒および処置合併症」が 184 例（22.7%），「筋骨格系 及び結合組織障害」が 152 例（18.7%），「皮膚および皮下組織障害」が 145 例（17.9%），「一般・ 全身障害および投与部位の状態」が 97 例（12.0%）及び「臨床検査」が 90 例（11.1%）であり， 「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」の発現が多かった。「感染症および寄生虫症」では鼻 咽頭炎（253 例，31.2%）， 「胃腸障害」では下痢（168 例，20.7%）及び便秘（53 例，6.5%）など の有害事象の発現頻度が高いことに起因するものと考えられた。 器官別大分類別で 5%以上発現した副作用は「胃腸障害」が 159 例（19.6%）， 「臨床検査」が 47 例（5.8%）に発現した。 「胃腸障害」では下痢（86 例，10.6%），便秘（26 例，3.2%），腹部不快 感（22 例，2.7%）， 「臨床検査」では血清フェリチン増加（22 例，2.7%）の副作用の発現頻度が 高かった。 表 10 項目 有害事象の要約（併合解析） 短期投与 (N = 349) 例数 % 227 65.0 1 0.3 92 26.4 1 0.3 22 6.3 2 0.6 9 2.6 有害事象発現例数 高度な有害事象発現例数 副作用発現例数 死亡 重篤な有害事象発現例数* 重篤な副作用発現例数* 有害事象による中止** *：死亡を除く **：死亡及び重篤な有害事象を除く Source: CTD2.7.4 表 8 長期投与 (N = 462) 例数 % 436 94.4 8 1.7 119 25.8 1 0.2 62 13.4 2 0.4 24 5.2 合計 (N = 811) 例数 % 663 81.8 9 1.1 211 26.0 2 0.2 84 10.4 4 0.5 33 4.1 (2) 対照薬との比較 1) 比較試験（HD）［GBA4-1］ セベラマー塩酸塩を対照薬とした比較試験（HD） ［GBA4-1］における有害事象は，本剤投与群 では 116 例中 85 例（73.3%），セベラマー投与群では 113 例中 83 例（73.5%）に認められた。高 度な有害事象はなく，ほとんどが軽度であった。治験薬の投与中止に至った有害事象（重篤な有 害事象を除く）は，本剤投与群では 5 例（4.3%），セベラマー投与群では 3 例（2.7%）に認めら れた。 副作用は本剤投与群では 29 例（25.0%），セベラマー投与群では 32 例（28.3%）に認められた。 5%以上に認められた有害事象は，本剤投与群で鼻咽頭炎が 19 例（16.4%）， 下痢が 17 例（14.7%）， 腹部不快感が 7 例（6.0%），便秘及びシャント狭窄が各 6 例（5.2%）であった。セベラマー投与 35 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 群で便秘が 24 例（21.2%），鼻咽頭炎が 21 例（18.6%），シャント狭窄及び穿刺部位疼痛が各 6 例 （5.3%）であった。 本剤投与群及びセベラマー投与群の主な有害事象は，共に鼻咽頭炎などの「感染症および寄生 虫症」及び下痢などの「胃腸障害」であり，本剤投与群はセベラマー投与群に比べて，下痢の発 現頻度が高かった。一方，セベラマー投与群は本剤投与群に比べて，便秘の発現頻度が高かった。 2) 用量反応試験（HD）［GBA2-1］ プラセボを対照薬とした用量反応試験（HD）［GBA2-1］における有害事象は，本剤投与群で 144 例中 78 例（54.2%） ，プラセボ投与群で 48 例中 23 例（47.9%）に認められた。高度な有害事 象はなく，ほとんどの有害事象が軽度であった。治験薬の投与中止に至った有害事象は，本剤投 与群で 2 例（1.4%），プラセボ投与群で 1 例（2.1%）に認められた。本剤の各投与群における有 害事象は，1.5 g/日投与群で 49 例中 28 例（57.1%），3 g/日投与群で 50 例中 25 例（50.0%），6 g/ 日投与群で 45 例中 25 例（55.6%）に認められた。 副作用は，本剤投与群で 30 例（20.8%），プラセボ投与群で 4 例（8.3%）に認められた。 5%以上に認められた有害事象は，本剤投与群では下痢が 19 例（13.2%）， 鼻咽頭炎が 15 例（10.4%） であった。プラセボ投与群では，下痢及び鼻咽頭炎が各 3 例（6.3%）であった。本剤投与群はプ ラセボ投与群に比べて，下痢の発現頻度が高かった。各投与群における下痢の発現頻度は，1.5 g/ 日投与群では 5 例（10.2%），3 g/日投与群では 3 例（6.0%），6 g/日投与群では 11 例（24.4%），プ ラセボ投与群では 3 例（6.3%）であり，6 g/日投与群はプラセボ投与群に比べて発現頻度が高か った。 3) 比較試験（ND）［GBA4-4］ プラセボを対照薬とした比較試験（ND）［GBA4-4］における有害事象は，本剤投与群で 60 例 中 41 例（68.3%），プラセボ投与群で 30 例中 18 例（60.0%）に認められた。高度な有害事象は， 本剤投与群で死亡に至った低ナトリウム血症の 1 例（1.7%）であった。治験薬の投与中止に至っ た有害事象（重篤な有害事象を除く）は，本剤投与群で 2 例（3.3%），プラセボ投与群で 1 例（3.3%） に認められた。 副作用は，本剤投与群で 19 例（31.7%），プラセボ投与群で 8 例（26.7%）に認められた。 5%以上に認められた有害事象は，本剤投与群では下痢が 12 例（20.0%），便秘が 9 例（15.0%）， 鼻咽頭炎が 8 例（13.3%） ，腹部不快感及び腹部膨満が各 3 例（5.0%）であった。プラセボ投与群 では，下痢が 4 例（13.3%），便秘，腹部不快感，悪心が各 3 例（10.0%），腹部膨満，嘔吐，発疹 が各 2 例（6.7%）であった。 本剤投与群では，プラセボ投与群に比べて有害事象の発現頻度がやや高かったが，本剤投与群， プラセボ投与群ともに主な有害事象は下痢などの「胃腸障害」であった。 (3) 長期投与の検討 長期投与の検討については，長期投与試験併合結果と短期投与試験併合結果を比較することに より評価した。 36 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 短期投与試験における有害事象は 349 例中 227 例（65.0%） ，副作用は 92 例（26.4%）に認めら れた。低ナトリウム血症による死亡が 1 例（0.3%）認められ，死亡を除く重篤な有害事象が 22 例（6.3%），重篤な副作用は 2 例（0.6%，肝機能異常，十二指腸潰瘍が各 1 例）に認められた。 5%以上に認められた有害事象は，下痢 54 例（15.5%），鼻咽頭炎が 42 例（12.0%） ，便秘及び腹 部不快感が各 20 例（5.7%）であった。 2%以上に認められた副作用は，下痢が 41 例（11.7%），腹部不快感が 14 例（4.0%），便秘が 12 例（3.4%）であった。 長期投与試験における有害事象は 462 例中 436 例（94.4%） ，副作用は 119 例（25.8%）に認め られた。脳出血による死亡が 1 例（0.2%）認められ，死亡を除く重篤な有害事象が 62 例（13.4%）， 重篤な副作用は腹痛，胃ポリープ及び結腸ポリープが各 1 例（0.2%）に認められた。なお，胃ポ リープ及び結腸ポリープは同一症例での発現であった。 5%以上に認められた有害事象は，鼻咽頭炎が 211 例（45.7%），下痢が 114 例（24.7%） ，挫傷が 46 例（10.0%），背部痛が 35 例（7.6%），便秘が 33 例（7.1%），シャント狭窄及び嘔吐が各 30 例 （6.5%），擦過傷が 28 例（6.1%），関節痛が 27 例（5.8%）であった。 2%以上に認められた副作用は，下痢が 45 例（9.7%），血清フェリチン増加が 21 例（4.5%），便 秘が 14 例（3.0%）であった。 有害事象発現率は，短期投与試験に比べ長期投与試験で高かった。有害事象発現率の違いは調 査期間の長さの違いによるものと考えられた。一方，副作用発現率は，短期投与試験と長期投与 試験で同程度であった。短期投与試験に比べ長期投与試験で発現頻度が高い副作用は血清フェリ チン増加であった。 (4) 有害事象の発現時期 有害事象を発現時期別にみると，投与開始から投与 52 週までの 4 週間ごとの有害事象発現率は， 同程度（31.0%～42.8%）を推移した。一方，副作用発現率については，投与開始から投与 4 週間 までが 10.0%であり，以降低下傾向を認め，投与 12 週以降の 4 週間ごとの発現率は 0.7%～3.8% を推移した。 以上のことから，本剤を 52 週間投与することによる有害事象発現率の上昇は認められなかった。 また，副作用については投与初期の発現率が最も高く，以降 52 週までの投与により発現率の上昇 は認められなかった。 (5) 透析状況の検討 器官別大分類別で有害事象発現頻度の高い「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」につい て，血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者における発現頻度に顕著な違いは認 められなかった。 主な有害事象である下痢などの「胃腸障害」については，血液透析患者，腹膜透析患者又は透 析導入前 CKD 患者で内容及び発現頻度に顕著な違いは認められなかった。なお，投与期間の長 期化に伴い，発現頻度が増加する傾向は認められなかった。 37 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 器官別大分類別で副作用発現頻度の高かった副作用は下痢を主症状とした「胃腸障害」であり， 血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者における発現頻度に顕著な違いは認めら れなかった。 さらに，透析状況別の有害事象及び副作用の発現頻度について，単位時間あたりの発現件数（件 数／人年）を算出し検討を行った結果，透析方法に関連する有害事象を除いて，いずれの患者に おいても有害事象の内容及び発現件数に違いは認められなかった。また，いずれの患者において も副作用の内容及び発現件数に大きな違いは認められなかった。 2.5.5.5.2 有害事象の重症度 本剤投与群で重症度別有害事象発現例数は，軽度が 811 例中 551 例（67.9%），中等度が 103 例 （12.7%），高度が 9 例（1.1%）に認められ，ほとんどの有害事象が軽度又は中等度であった。重 症度別副作用発現例数は，軽度が 195 例（24.0%），中等度が 16 例（2.0%），高度が 0 例であり， ほとんどの副作用は軽度であった。 高度の有害事象は狭心症，完全房室ブロック，胆石症，多発骨折，血小板数減少，低ナトリウ ム血症，胃癌，脳出血，肺炎，被殻出血が各 1 例に認められ，すべて因果関係が否定された。 2.5.5.6 死亡及び重篤な有害事象 6 ヵ月間長期投与試験（HD）［GBA4-5］において脳出血による死亡が 1 例，比較試験（ND） ［GBA4-4］において低ナトリウム血症による死亡が 1 例，合計 2 例の死亡を認めた。 脳出血を認めた症例は僧房弁閉鎖不全症の術後処置及び心房細動の治療として抗血液凝固薬を 併用しており，抗血液凝固薬が透析患者で一般的な合併症である脳出血を助長したと考えられ， 本事象と治験薬との因果関係は否定された。 また，低ナトリウム血症は，慢性腎不全に伴う浮腫の治療として使用した利尿剤の影響と考え られたことから，本事象と治験薬との因果関係は否定された。 死亡を除く重篤な有害事象は 811 例中 84 例（10.4%）に認められた。主な重篤な有害事象は， 狭心症及びシャント閉塞が各 5 例（0.6%），結腸ポリープ及びシャント狭窄が各 4 例（0.5%）で あった。死亡を除く重篤な副作用は 4 例（0.5%）に認められ，腹痛（12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］），肝機能異常（一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］），十二指腸潰瘍（比較試験（ND） ［GBA4-4］）， 胃ポリープ（継続投与試験（ND）［GBA4-7］） ，結腸ポリープ（継続投与試験（ND）［GBA4-7］） が各 1 例（0.1%）に認められた。なお，胃ポリープ及び結腸ポリープは同一症例での発現であっ た。 肝機能異常を認めた症例については，鉄過剰状態を疑わせる鉄関連検査値の変動はなかった （2.5.5.10.2.3 項参照）。 2.5.5.7 重要な有害事象 死亡及び死亡を除く重篤な有害事象を除いた「治験薬投与の中止，休薬又は減量に至った有害 事象」を重要な有害事象とした。 重要な有害事象は 811 例中 79 例（9.7%）に，重要な副作用は 69 例（8.5%）に認められた。 38 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 重要な有害事象の主なものは，下痢，腹部不快感などの「胃腸障害」 ，ヘモグロビン増加，血清 フェリチン増加などの「臨床検査」であり，下痢が 20 例（2.5%），腹部不快感，ヘモグロビン増 加，血清フェリチン増加が各 9 例（1.1%）であった。これらのほとんどが副作用と判断された。 2.5.5.8 臨床検査 2.5.5.8.1 臨床検査に関する有害事象 本剤投与群で 1%以上に認められた臨床検査に関する有害事象は，血清フェリチン増加が 811 例中 22 例（2.7%），ヘモグロビン増加及び γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加が各 10 例（1.2%） であり，血清フェリチン増加及びヘモグロビン増加については，いずれも副作用と判断された。 2.5.5.8.2 臨床検査異常値 治験依頼者が定めた臨床検査項目に関する異常値についての基準に抵触した場合，臨床検査異 常値とした。 5%以上に異常値を認めた臨床検査項目は，K 増加が 811 例中 135 例（16.6%），リンパ球減少が 109 例（13.4%），赤血球数減少が 96 例（11.8%） ，CRP 定量増加が 85 例（10.5%），BUN 増加が 82 例（10.1%），重炭酸イオン減少が 81 例（10.0%），Al 増加が 70 例（8.6%），好酸球増加が 57 例（7.0%），血糖増加が 55 例（6.8%） ，中性脂肪増加が 53 例（6.5%）及び HDL コレステロール 減少が 42 例（5.2%）であった。 これら比較的高頻度に認められた項目は CKD 患者の病態により影響を受けやすいものの，平 均値の推移に臨床上問題となる変動は認められなかった。 2.5.5.9 部分集団解析 2.5.5.9.1 内因性要因 内因性要因として，性別，年齢（65 歳未満，65 歳以上），体重（50 kg 未満，50 kg 以上 70 kg 未満，70 kg 以上），投与開始日における検査値（血清 P，血清 Ca（補正値），intact-PTH，アルブ ミン，フェリチン），透析方法，透析歴，既往歴（PTx 及び PEIT）の有無，合併症（糖尿病性腎 症，軽度肝疾患，心疾患，脳血管疾患，高血圧，二次性甲状腺機能亢進症，腎性貧血，便秘，下 痢）の有無が本剤の安全性に及ぼす影響を検討した。 いずれの要因についても，各部分集団における全有害事象の発現率，全副作用の発現率， 「胃腸 障害」の有害事象発現率に顕著な差は認められなかった。 2.5.5.9.2 外因性要因 外因性要因として，前治療薬（ビタミン D 製剤，シナカルセト塩酸塩，カルシウム製剤）の有 無，透析液 Ca 濃度（3.0 mEq/L 未満，3.0 mEq/L 以上），透析時間が本剤の安全性に及ぼす影響を 検討した。 いずれの要因についても，各部分集団における全有害事象の発現率，全副作用の発現率， 「胃腸 障害」の有害事象発現率に顕著な差は認められなかった。 39 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5.10 特に考慮すべき安全性事項 2.5.5.10.1 胃腸障害 国内 8 試験で認められた有害事象のうち，本剤に特徴的な有害事象として器官別大分類の「胃 腸障害」について検討した。 (1) 併合解析における「胃腸障害」の発現傾向 8 試験併合における本剤投与群の「胃腸障害」の有害事象は 811 例中 359 例（44.3%），副作用 は 811 例中 159 例（19.6%）に認められた。 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢が 168 例（20.7%），便秘が 53 例（6.5%）， 腹部不快感が 42 例（5.2%），嘔吐が 40 例（4.9%），腹痛及び悪心が各 20 例（2.5%）及び上腹部 痛が 17 例（2.1%）であった。また，2%以上であった「胃腸障害」の副作用は，下痢が 86 例（10.6%）， 便秘が 26 例（3.2%），腹部不快感が 22 例（2.7%）であった。 「胃腸障害」の重篤な有害事象は 13 例に認められ，このうち重篤な副作用は 3 例であった。そ の内容は腹痛，胃ポリープ，結腸ポリープ及び十二指腸潰瘍であり，胃ポリープ及び結腸ポリー プは同一症例での発現であった。「胃腸障害」の重要な有害事象は 44 例に認められ，このうち重 要な副作用は 40 例であった。 「胃腸障害」の主な重要な有害事象は下痢が 20 例（2.5%），腹部不 快感が 9 例（1.1%）であり，このうち重要な副作用は，下痢が 19 例（2.3%），腹部不快感が 8 例 （1.0%）であった。 重症度別では，高度と判定された「胃腸障害」の有害事象はなく，2 例以上で中等度と判定さ れた「胃腸障害」の有害事象は下痢が 7 例（0.9%），鼡径ヘルニア及び嘔吐が各 2 例（0.2%）で あり，ほとんどの「胃腸障害」の有害事象は軽度であった。 重症度別の副作用発現状況は，中等度と判定された「胃腸障害」は下痢 7 例（0.9%），腹部不 快感，腹痛，十二指腸潰瘍及び嘔吐が各 1 例（0.1%）認められたのみであり，ほとんどの「胃腸 障害」の副作用は軽度であった。 (2) 対照薬との比較 本剤と対照薬（セベラマー塩酸塩又はプラセボ）と「胃腸障害」の発現状況を比較するため， セベラマー塩酸塩を対照薬とした比較試験（HD）［GBA4-1］，プラセボを対照薬とした用量反応 試験（HD）［GBA2-1］及び比較試験（ND）［GBA4-4］の「胃腸障害」の有害事象について以下 に示した。 1) 比較試験（HD）［GBA4-1］ 本治験での「胃腸障害」の有害事象は，本剤投与群では 116 例中 43 例（37.1%） ，セベラマー 投与群では 113 例中 39 例（34.5%）に認められた。また，「胃腸障害」の副作用は，本剤投与群 では 25 例（21.6%），セベラマー投与群では 30 例（26.5%）に認められた。 本剤投与群で 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢が 17 例（14.7%），腹部不 快感が 7 例（6.0%），便秘が 6 例（5.2%），上腹部痛及び嘔吐が各 4 例（3.4%）であった。また， 40 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2%以上に認められた「胃腸障害」の副作用は，下痢が 12 例（10.3%），腹部不快感が 4 例（3.4%）， 便秘が 3 例（2.6%）であった 一方，セベラマー投与群で 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は， 便秘が 24 例（21.2%）， 腹部不快感，腹部膨満及び嘔吐が各 4 例（3.5%）であった。また，2%以上に認められた「胃腸障 害」の副作用は，便秘が 21 例（18.6%），腹部不快感及び腹部膨満が各 4 例（3.5%）であった。 両投与群の「胃腸障害」の有害事象発現率及び副作用発現率は同程度であったが，セベラマー 投与群が便秘の発現頻度が高かったのに対し，本剤投与群では下痢の発現頻度が高かった。 2) 用量反応試験（HD）［GBA2-1］ 本治験での「胃腸障害」の有害事象は，1.5 g/日投与群では 49 例中 11 例（22.4%），3 g/日投与 群では 50 例中 9 例（18.0%），6 g/日投与群では 45 例中 20 例（44.4%），プラセボ投与群では 48 例中 11 例（22.9%）に認められた。また， 「胃腸障害」の副作用は，1.5 g/日投与群では 5 例（10.2%）， 3 g/日投与群では 6 例（12.0%），6 g/日投与群では 15 例（33.3%） ，プラセボ投与群では 4 例（8.3%） に認められた。 本剤投与群で 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢が 19 例（13.2%），便秘が 7 例（4.9%） ，腹痛が 5 例（3.5%），腹部不快感，腹部膨満及び嘔吐が各 3 例（2.1%）であった。 また，2%以上に認められた「胃腸障害」の副作用は，下痢が 15 例（10.4%） ，便秘が 4 例（2.8%）， 腹痛が 3 例（2.1%）であった。 一方，プラセボ投与群で 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢が 3 例（6.3%）， 腹部不快感及び胃不快感が各 2 例（4.2%），齲歯，肛門周囲炎，口内炎及び肛門脱が各 1 例（2.1%） であった。 本剤投与群ではプラセボ投与群に比べて，下痢，便秘及び腹痛の発現頻度が高かった。 3) 比較試験（ND）［GBA4-4］ 本治験での「胃腸障害」の有害事象は，本剤投与群で 60 例中 26 例（43.3%），プラセボ投与群 で 30 例中 13 例（43.3%）に認められた。また， 「胃腸障害」の副作用は，本剤投与群では 18 例 （30.0%），プラセボ投与群では 8 例（26.7%）に認められた。 本剤投与群で 2%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢が 12 例（20.0%），便秘が 9 例（15.0%），腹部不快感及び腹部膨満が各 3 例（5.0%），腹痛，十二指腸潰瘍及び悪心が各 2 例（3.3%）であった。プラセボ投与群で 5%以上に認められた「胃腸障害」の有害事象は，下痢 が 4 例（13.3%），便秘，腹部不快感，悪心が各 3 例（10.0%），腹部膨満，嘔吐が各 2 例（6.7%） であった。本剤投与群ではプラセボ投与群に比べて，下痢，便秘の発現頻度が高かった。 本剤投与群で 5%以上に認められた副作用は，下痢が 8 例（13.3%），便秘が 7 例（11.7%），腹 部不快感及び腹部膨満が各 3 例（5.0%）であった。プラセボ投与群で 5%以上に認められた副作 用は，腹部不快感が 3 例（10.0%） ，下痢，便秘及び悪心が各 2 例（6.7%）であった。本剤投与群 ではプラセボ投与群に比べて，下痢，便秘及び腹部膨満の発現頻度が高かった。 41 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 (3) 長期投与の検討 「胃腸障害」の有害事象は短期投与試験併合で 349 例中 124 例（35.5%），長期投与試験併合で は 462 例中 235 例（50.9%）に認められ，短期投与試験と比較し長期投与試験の発現頻度が高か ったが，これは調査期間の長さによるものと考えられた。また， 「胃腸障害」の副作用は短期投与 試験で 80 例（22.9%），長期投与試験では 79 例（17.1%）に認められ，投与期間の長期化に伴う 発現頻度の上昇は認められなかった。投与期間の長さに関わらず，下痢が主な副作用であった。 (4) 「胃腸障害」の発現時期 長期投与試験併合における 4 週ごとの「胃腸障害」の有害事象発現率は，投与開始から投与 4 週までが 16.7%であり，以降投与 52 週まで 4 週ごとの有害事象発現率は同程度（5.3%～10.3%） を推移した。一方，副作用については，投与開始から投与 4 週までの副作用発現率が 8.0%であり， 以降 4 週ごとの副作用発現率は低下傾向を認め，投与 12 週以降の 4 週ごとの副作用発現率は 0.6% ～2.1%を推移した。 以上のことから，本剤の 28 週までの投与により，「胃腸障害」の有害事象発現率の上昇は認め られず，投与初期の発現率が最も高かった。また，副作用についても有害事象と同様の傾向であ った。 (5) 透析状況の検討 「胃腸障害」の有害事象は，血液透析患者，腹膜透析患者又は透析導入前 CKD 患者の有害事象 発現頻度に顕著な違いは認められなかった。 主な有害事象である下痢，腹部不快感，便秘については，血液透析患者，腹膜透析患者又は透 析導入前 CKD 患者での発現頻度に顕著な違いは認められなかった。 主な副作用である下痢，便秘については，血液透析患者，腹膜透析患者又は透析導入前 CKD 患者での発現頻度に顕著な違いは認められなかった。 2.5.5.10.2 臨床検査 本剤の成分が鉄であることから，鉄関連検査，赤血球関連検査について検討した。また，鉄過 剰状態の初期には肝障害が発現すると報告されているため 41)，肝機能検査について検討した。更 に，類薬で報告されているアシドーシスのリスク評価のために，血清 Cl 及び重炭酸イオンについ て検討した。 2.5.5.10.2.1 鉄関連検査 血清鉄，フェリチン，TSAT は，本剤投与開始後から上昇し，TIBC は低下した。これは，本剤 の成分である鉄が一部吸収された結果に基づく変化と考えられた。 6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］，12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］，一般臨床試験 （PD） ［GBA4-3］，継続投与試験（ND） ［GBA4-7］において認められた血清鉄，TSAT の上昇及び TIBC の低下は投与 12～20 週まで継続し，その後はほぼ一定の推移を示した。一方，フェリチン については，28 週まで経時的に増加し，血液透析患者を対象とした試験［GBA4-5，GBA4-6 併合］ 42 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 においては，投与開始日の 85.88 ng/mL に対し，28 週観察日は 236.10 ng/mL を示した。12 ヵ月長 期投与試験（HD） ［GBA4-6］において，フェリチンは投与開始日の 85.65 ng/mL に対し，28 週観 察日は 239.30 ng/mL を示し，以後 52 週観察日まで同程度で推移し，52 週観察日は 250.81 ng/mL であった。血液透析患者に比べ少数例での検討ではあるが，腹膜透析患者を対象とした一般臨床 試験（PD）［GBA4-3］では，投与開始日の 138.64 ng/mL に対し，28 週観察日は 472.28 ng/mL を 示し，以後 52 週観察日まで同程度で推移し，52 週観察日は 458.69 ng/mL であった。また，透析 導入前 CKD 患者を対象とした継続投与試験（ND）［GBA4-7］において，本剤開始群では投与開 始日の 72.33 ng/mL に対し，28 週観察日で 334.00 ng/mL を示し，以後 52 週観察日まで同程度で 推移し，52 週観察日は 351.13 ng/mL であった。 長期投与試験［GBA4-5，GBA4-6 併合］及び 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］において 平均処方量別に分類した場合，フェリチンは平均処方量が多い集団がより高値を推移した。また， 血液透析患者のフェリチンは，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者に比べ低い値を推移した。 その理由として，血液透析回路内の残血の影響等が考えられた。 52 週間投与までにフェリチンの中止基準 800 ng/mL に抵触して投与中止に至った症例は，12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］で 5 例，一般臨床試験（PD）［GBA4-3］で 2 例，継続投与 試験（ND） ［GBA4-7］で 1 例認められた。また，治験責任医師が血清フェリチン増加を有害事象 と判断した症例が 811 例中 22 例（2.7%）に認められた。このうち 9 例が本剤を投与中止，休薬 又は減量することにより，フェリチンの低下が認められた。 他の臨床検査及び他覚所見を含め，鉄過剰に基づくと考えられる有害事象の発現や肝機能検査 値の変化は認められなかった。 2.5.5.10.2.2 赤血球関連検査 赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，網状赤血球数は，12 週間投与した試験（比較 試験（HD） ［GBA4-1］，一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］，比較試験（ND） ［GBA4-4］ ）において増 加傾向を示した。本剤投与におけるヘモグロビン量の変化は，血液透析患者を対象とした比較試 験（HD）［GBA4-1］では，投与開始日の 10.94 g/dL に対して 12 週観察日で 11.72 g/dL であり， 長期投与試験［GBA4-5，GBA4-6 併合］では，投与開始日の 10.84 g/dL に対して 28 週観察日で 11.25 g/dL であった。12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］では，投与開始日の 10.97 g/dL に対 して 28 週観察日で 11.15 g/dL，52 週観察日で 11.15 g/dL であった。腹膜透析患者を対象とした一 般臨床試験（PD）［GBA4-3］では，投与開始日の 10.67 g/dL に対して 12 週観察日で 11.62 g/dL であり，継続投与では，継続投与開始日（12 週観察日）の 11.63 g/dL に対して 28 週観察日で 11.36 g/dL，52 週観察日で 11.76 g/dL であった。透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］では，投与開始日の 10.27 g/dL に対して 12 週観察日で 11.01 g/dL であり，継続投与試 験（ND）［GBA4-7］では，本剤開始群の継続投与開始日（12 週観察日）の 10.87 g/dL に対して 28 週観察日で 10.43 g/dL，52 週観察日で 11.11 g/dL であった。いずれの患者群においても，ヘモ グロビンは本剤投与開始から投与 12 週まで増加し，その後はほぼ一定の推移を示した。関連する 副作用として赤血球増加症が 811 例中 6 例（0.7%），へマトクリット増加が 4 例（0.5%）及びヘ モグロビン増加が 10 例（1.2%）認められた。このうち赤血球増加症 5 例，ヘマトクリット増加 1 43 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 例，ヘモグロビン増加 9 例は重要な副作用と判定され，ヘモグロビン増加の 1 例を除き，本剤を 投与中止，休薬又は減量することにより各検査値の低下が認められた。これらは，本剤の成分で ある鉄が一部吸収され，造血に利用された結果であると考えられた。 投与 12 週から投与 52 週までの赤血球関連検査値に大きな変動が認められなかった理由は，腎 性貧血治療のための併用薬が調節され，貧血のコントロールが行われた結果と考えられる。実際， 長期投与試験［GBA4-5 及び GBA4-6］の結果から，本剤を投与することにより静注鉄剤及び赤血 球造血刺激因子製剤（erythropoiesis stimulating agent: ESA）の使用量の減少が認められた。 2.5.5.10.2.3 肝機能検査 長期投与試験における 28 週観察日［GBA4-5，GBA4-6 併合］及び 52 週観察日［GBA4-6］の 肝機能検査値は，投与開始日に比べ臨床上問題となる変動は認められなかった。また，一部の症 例において肝機能検査に関する有害事象あるいは臨床検査異常値が認められたが，いずれも一過 性又は軽度の変動であった。 重篤な副作用及び重要な副作用（投与中止に至った副作用）として肝機能異常が各 1 例に認め られた。重篤な副作用として肝機能異常が認められた症例における肝機能検査値の上昇は投与終 了後 18 日後（投与 97 日目）に認められた一過性の変動であり，フェリチン等の鉄関連検査値に 臨床上問題となる上昇は認められず，鉄過剰によるものではないと考えられた。重要な副作用と して肝機能異常が認められた症例については，投与初期（投与 8 日目）で認められた肝機能検査 値の軽度上昇であり，フェリチン等の鉄関連検査値に臨床上問題となる上昇は認められず，鉄過 剰によるものではないと考えられた。 2.5.5.10.2.4 血清 Cl 及び重炭酸イオン 比較試験（HD）［GBA4-1］における血清 Cl の推移は，本剤投与群では明らかな変動は認めら れなかったのに対し，セベラマー投与群では投与開始によりわずかに増加する傾向を示した。 重炭酸イオンの推移は，本剤投与群，セベラマー投与群ともに明らかな変動は認められなかっ たものの，重炭酸イオン減少の臨床検査異常値の発現例数は，セベラマー投与群の 29 例（25.7%） に対し，本剤投与群では 6 例（5.2%）であった。したがって，本剤はセベラマー塩酸塩とは異な り代謝性アシドーシスを引き起こす可能性は低いと考えられた。 2.5.5.11 依存性，乱用及び過量投与 現在までに依存性，乱用，過量投与の報告はない。 なお，国内で投与された最高用量は血液透析患者を対象として実施した高用量試験（HD） ［GBA2-2］における 1 日用量 7.5 g の 2 週間投与であり，忍容性は確認されている。一方，海外で は，末期腎疾患血液透析患者を対象として，個体内用量増減法により 1 日 11.25 g までの範囲で用 量調節を行う 4 週間投与試験（海外高用量試験［KRX-502-201］）において忍容性が確認されてい る。 44 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.5.12 海外臨床試験データ 本剤の臨床データパッケージは，国内臨床試験成績を評価資料として構成されている。海外で は Keryx 社が開発しており，海外臨床試験 5 試験は参考資料とし，「2.7.4.5.10 海外における臨床 試験成績」に記載した。 45 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 国内で実施した臨床試験の結果により，血液透析患者，腹膜透析患者及び保存期 CKD 患者に おける高リン血症治療のためのリン吸着薬として，本剤が有用であることが示された。すなわち， 本剤を食直後に服用することにより，血清リン濃度は低下し，その効果は長期投与試験において も同様に示された。報告された有害事象はほとんどが軽度又は中等度であり，臨床使用上問題と なる副作用は認められなかった。 2.5.6.1 ベネフィット （1） 本剤は，高リン血症を呈する血液透析患者において血清リン濃度低下作用を有し，かつ 安全面でも大きな問題のない，高リン血症の新たな治療選択肢として臨床的有用性が期 待できる。 比較試験（HD）［GBA4-1］において，血液透析患者を対象とし，本剤（1 錠あたり 250 mg 含 有）とセベラマー塩酸塩（1 錠あたり 250 mg 含有）の 12 週間投与により有効性及び安全性を比 較検討した。その結果，本剤投与群の投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清リン濃度の変 化量は–2.53 mg/dL，セベラマー投与群では–2.40 mg/dL であり，セベラマー塩酸塩に対する本剤 の非劣性が検証された。投与終了時における血清リン濃度の管理目標値（3.5 mg/dL 以上 6.0 mg/dL 以下）達成率は，本剤投与群で 75.7%，セベラマー投与群で 75.5%と同程度であり，両群とも良 好な達成率であった。平均処方量は本剤投与群で 2.691 g/日，セベラマー投与群で 4.595 g/日であ り，本剤はセベラマー塩酸塩よりも少ない用量，錠数で血清リン濃度のコントロールが可能であ った。また，長期投与試験（HD）［GBA4-5，GBA4-6］の結果から，本剤の血清リン濃度低下作 用は長期間投与しても持続し，血清リン濃度を管理目標値（3.5 mg/dL 以上 6.0 mg/dL 以下）内に 維持できることが示された。 安全性面では，ポリマーであるセベラマー塩酸塩は消化管内で膨潤し，便秘や腹部膨満などの 胃腸障害の発現頻度が高く，腸管穿孔などの重篤な症状を引き起こす場合があることが知られて おり，これらの副作用により投与が継続できない，あるいは必要量まで増量できない患者が存在 することが知られている 29), 30)。さらに，炭酸ランタン水和物は悪心，嘔吐などの発現頻度が高い ことが知られている。比較試験（HD） ［GBA4-1］において，本剤はセベラマー塩酸塩と比較して 便秘や腹部膨満の副作用発現率が低いことが示され，本剤で認められる胃腸障害は主に軽度の下 痢であった。また，長期投与試験（HD）［GBA4-5，GBA4-6］では，下痢等の胃腸障害は投与初 期から認められるものの，長期投与によって発現頻度が高くなる傾向はみられなかった。また， 血液透析患者を対象とした試験の併合解析結果から，悪心及び嘔吐の副作用は，それぞれ 684 例 中 2 例（0.3%）及び 3 例（0.4%）と，いずれも発現頻度は低かった。したがって，本剤はセベラ マー塩酸塩に認められる便秘や腹部膨満の発現が少なく，炭酸ランタン水和物に認められる悪心， 嘔吐などが少ないことが期待できる。 以上のことから，本剤はセベラマー塩酸塩に比べて少ない用量及び服薬錠数で同程度の血清リ ン濃度低下作用を有し，軽度の下痢を主とした胃腸障害がみられるものの，セベラマー塩酸塩や 炭酸ランタン水和物で問題となる胃腸障害とは異なり，セベラマー塩酸塩に比べ重大な胃腸障害 の発現リスクが少ないと考えられた。本剤は，新たなカルシウム非含有・非ポリマーのリン吸着 46 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 薬であり，高リン血症を呈する血液透析患者において血清リン濃度の長期コントロールに有用な リン吸着薬と考えられる。 （2） 本剤は，高リン血症を呈する腹膜透析患者でも血清リン濃度の低下作用が期待でき，か つ安全面でも大きな問題のない，高リン血症の新たな治療選択肢として臨床的有用性が 期待できる。 一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］において，腹膜透析患者を対象とし，本剤の有効性及び安全性 を検討した。 有効性については，本剤の投与開始日に対する投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清リ ン濃度の変化量は，–2.26 mg/dL と，本剤による血清リン濃度低下作用が示された。投与終了時に おける血清リン濃度の管理目標値（3.5 mg/dL 以上 5.5 mg/dL 以下）達成率は，76.8%と良好であ った。本剤の平均処方量は 3.149 g/日であった。また，継続投与の結果から，本剤の血清リン濃 度低下作用は長期間投与しても持続し，血清リン濃度を管理目標値（3.5 mg/dL 以上 5.5 mg/dL 以 下）内に維持できることが示された。 安全性については，主な副作用は下痢，便秘及び悪心等の胃腸障害及び血清フェリチン増加で あったが，ほとんどが軽度であり，血液透析患者と同様に，安全性に大きな問題は認められなか った。また，継続投与では，胃腸障害の多くは投与初期から認められるものの，長期投与によっ て発現頻度が高くなる傾向はみられなかった。 以上のことから，本剤は血清リン濃度低下作用を有し，軽度の胃腸障害が見られるものの，安 全性面で大きな問題のない，新たなカルシウム非含有・非ポリマーのリン吸着薬であり，高リン 血症を呈する腹膜透析患者において血清リン濃度の長期コントロールに有用なリン吸着薬と考え られる。 （3） 本剤は，高リン血症を呈する保存期 CKD 患者でも血清リン濃度の低下作用が期待でき， かつ安全面でも大きな問題はないことから，臨床的有用性が期待でき，治療選択肢の少 ない保存期 CKD 患者の高リン血症に対する重要な治療選択肢となる。 比較試験（ND） ［GBA4-4］において，透析導入前 CKD 患者を対象として本剤とプラセボの 12 週間投与により比較検討した。 有効性については，投与開始日に対する投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清リン濃度 の変化量は本剤投与群で–1.29 mg/dL，プラセボ投与群で 0.06 mg/dL であり，本剤のプラセボに対 する優越性が検証された。本剤投与終了時における血清リン濃度の目標値（2.5 mg/dL 以上 4.5 mg/dL 以下）達成率は 64.9%であり，プラセボ投与群（6.9%）に対して有意差が認められた。 本剤投与群における平均処方量は 3.497 g/日であった。また，継続投与試験（ND）［GBA4-7］の 結果から，本剤の血清リン濃度低下作用は長期間投与しても維持し，血清リン濃度を目標値 （2.5 mg/dL 以上 4.5 mg/dL 以下）内にほぼ維持できることが示された。本剤投与群で FGF-23 の低 下が認められたことから，体内のリン貯留が低下していることが示唆された。 安全性については，血液透析患者と同様，主な副作用は下痢や便秘等の軽度の胃腸障害であり， 安全性に大きな問題は認められなかった。また，継続投与試験（ND） ［GBA4-7］では，胃腸障害 47 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 の多くは投与初期から認められるものの，長期投与によって発現頻度が高くなる傾向はみられな かった。なお，腎機能の指標であるシスタチン C 及び eGFR の推移から本剤を長期間投与しても 腎機能への影響は示唆されなかった。 以上のことから，本剤は血清リン濃度低下作用を有し，軽度の胃腸障害が見られるものの，安 全性面で大きな問題はなく，高リン血症を呈する保存期 CKD 患者において血清リン濃度の長期 コントロールに有用なリン吸着薬と考えられる。現在，保存期 CKD 患者に対し適応を取得して いるリン吸着薬は沈降炭酸カルシウムのみであり，高リン血症の治療選択肢が限られた状況であ ることから，本剤は保存期 CKD 患者における高リン血症の重要な治療選択肢となる。 （4） 血清カルシウム濃度を上昇させることなく，高リン血症を治療することが可能である。 高リン血症治療薬として使用されている沈降炭酸カルシウムは，服薬したカルシウムの一部が 吸収され，高カルシウム血症を惹起し，異所性石灰化や臓器機能不全を起こすことが懸念されて いる 26) – 28) 。さらに，沈降炭酸カルシウムは，二次性副甲状腺機能亢進症治療のために使用され る活性型ビタミン D 製剤との併用により，更なる高カルシウム血症の惹起，並びにこれに起因す る異所性石灰化を助長させる可能性も指摘されている 13) 。これらのことから，「CKD-MBD の診 療ガイドライン（JSDT）」では，カルシウムの過剰負荷を避けるために沈降炭酸カルシウムの投 与量はおおむね 1 日 3 g を上限とするのが妥当と記載されており，血管石灰化の進行予防のため にも血清リン濃度のコントロールには，カルシウム非含有リン吸着薬の使用を推奨している 13) 。 さらに，二次性副甲状腺機能亢進症治療に用いられる活性型ビタミン D 製剤は，血清カルシウム 濃度を上昇させるため，カルシウム含有リン吸着薬と併用する際には，十分量の活性型ビタミン D 製剤を投与できない場合があり，高リン血症を合併する二次性副甲状腺機能亢進症患者の PTH コントロールを困難にしている。 いずれの臨床試験においても，本剤投与による血清カルシウム濃度及び血清 intact-PTH 濃度に， 臨床上問題となるような変動は認められなかった。 以上のことから，本剤は血清カルシウム濃度の上昇を来たさず，血清リン濃度のコントロール を行うことが可能である。さらに，活性型ビタミン D 製剤による二次性副甲状腺機能亢進症患者 の PTH コントロールを容易にすると考えられる。加えて，本剤は，カルシウム非含有リン吸着薬 の適応がない保存期 CKD 患者に対しても，血清カルシウム濃度を増加させない，高リン血症の 新たな治療選択肢となる。 （5） セベラマー塩酸塩で認められている重炭酸イオン濃度を低下させる作用がない（代謝性 アシドーシスを悪化させない）。 CKD 患者では，腎臓における重炭酸イオンの再吸収が障害されて，血清重炭酸イオン濃度が低 下し，それにより生じた代謝性アシドーシスは生命予後に影響を及ぼすことが知られている 38) 。 米国の K/DOQI ガイドライン 21)において，CKD 患者の血清重炭酸イオン濃度は 22 mEq/L 以上に 管理することが推奨されている。したがって，血清重炭酸イオンを適正なレベルにコントロール することは CKD 患者の生命予後を改善する上で重要である。セベラマー塩酸塩は Cl を含んでお り，血中 Cl の上昇が重炭酸イオン濃度の低下を来たし，過塩素血症性アシドーシスを惹起，ある 48 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 いは代謝性アシドーシスを増悪させることが知られている 31)。そのため，セベラマー塩酸塩の添 付文書中の「重要な基本的注意」では， 「本剤の使用にあたっては，定期的に血清クロル濃度及び 血清重炭酸濃度を測定すること。過塩素血症性アシドーシスの発現あるいは発現のおそれがある 場合にはその補正を考慮すること。 」と記載されている。 本剤とセベラマー塩酸塩の比較試験（HD）［GBA4-1］において，本剤投与群の血清 Cl に明ら かな変動は認められなかったが，セベラマー投与群では，わずかに増加する傾向を示した。重炭 酸イオン減少の臨床検査異常値が認められた症例は，本剤投与群では 116 例中 6 例（5.2%）に対 し，セベラマー投与群では 113 例中 29 例（25.7%）であった。また，血液透析，腹膜透析及び透 析導入前の CKD 患者を対象とした長期投与臨床試験の結果からも，本剤投与により重炭酸イオ ン濃度の低下傾向はみられなかった。 以上のことから，本剤は CKD 患者の血清 Cl に影響せず，重炭酸イオン濃度を減少させないこ とから，代謝性アシドーシスを悪化させる可能性は低いと考える。 （6） 沈降炭酸カルシウムで認められている胃酸分泌抑制剤との併用による血清リン低下作用 の減弱がない。 透析患者では，出血性胃病変及び胃炎が高頻度に認められることが報告されており，原因とし て合併する腎性貧血に伴う胃粘膜血流量障害と酸素供給量の低下により，胃粘液の分泌並びに重 炭酸イオンの分泌が低下し，胃粘膜の防御能が低下していることが考えられる 39)。これらの胃病 変に対する処置として，多くの透析患者では胃酸分泌抑制剤が使用されている。本剤の臨床試験 においても，血液透析患者を対象とした長期投与試験（HD）［GBA4-5，GBA4-6］の併合解析結 果より，胃酸分泌抑制剤（H2 受容体拮抗剤，プロトンポンプインヒビター）併用患者は 411 例中 223 例存在していた。 沈降炭酸カルシウムは，胃内の pH が上昇すると，溶解性が低下して血清リン低下作用が減弱 するため，胃酸分泌抑制剤の併用には注意が必要であることが知られている 13)。一方，本剤の臨 床試験における部分集団解析の結果では，胃酸分泌抑制剤（H2 受容体拮抗剤，プロトンポンプイ ンヒビター）併用の有無によらず，本剤投与終了時の血清リン濃度は同程度の値であったことか ら，本剤の血清リン濃度低下作用に胃酸分泌抑制剤併用の影響はないと考えられた。 49 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.6.2 リスク （1） 鉄過剰症のリスク 鉄化合物を体内に過剰摂取した場合に発現する毒性は，吸収された鉄が臓器・組織に過剰に蓄 積・沈着することにより二次的に発現する臓器・組織障害（鉄過剰症）である。体内貯蔵鉄の量 は，フェリチンを測定することによりモニタリングが可能である。フェリチンが 1000 ng/mL を超 えると肝障害を，1500 ng/mL を超えると不整脈の症状を示したとの症例報告がある 40)。輸血後鉄 過剰症の診療ガイドで，フェリチンが 1000 ng/mL を超えた場合は加療が必要な鉄過剰状態とされ ている 41) 。また，JSDT が発出した「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」で は，体内の鉄貯蔵の程度を表すフェリチンが 800 ng/mL を超えるほどの高値まで鉄剤を投与し続 けることは，鉄過剰の可能性から安易に勧めることはできないと示されている 42)。これらを考慮 して，本剤の第 III 相臨床試験では被験者に鉄過剰症が発現するのを予防する目的で，フェリチン が 800 ng/mL を超えて増加した場合に本剤の投与を中止する基準を設けた。 本剤の臨床試験において，本剤の成分である鉄が一部吸収された結果に基づく変化と考えられ るフェリチンの上昇が認められた。本剤投与によるフェリチンの変化は，血液透析患者を対象と した 12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］において，投与開始日の 85.65 ng/mL に対して 28 週 観察日では 239.30 ng/mL を示し，52 週観察日は 250.81 ng/mL であった。腹膜透析患者を対象と した試験［GBA4-3］では，投与開始日の 138.64 ng/mL に対して 28 週観察日では 472.28 ng/mL を 示し，52 週観察日は 458.69 ng/mL であった。透析導入前 CKD 患者を対象とした試験［GBA4-7］ の本剤開始群では，投与開始日の 72.33 ng/mL に対して 28 週観察日では 334.00 ng/mL を示し，52 週観察日は 351.13 ng/mL であった。血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者いず れにおいても，フェリチンは投与 28 週まで経時的に増加を示したが，以降 52 週までほぼ一定の 値で推移した。 安全性の併合解析の結果，治験担当医師が血清フェリチン増加を有害事象と判断した症例が 811 例中 22 例（2.7%）存在し，その中で，フェリチンが 800 ng/mL を超過し，本剤の投与中止に 至った症例が 811 例中 8 例に認められている。しかし，いずれの試験においても，鉄過剰に基づ くと考えられる有害事象の発現や肝臓機能検査値の変化は認められなかった。 一方で，フェリチンが 800 ng/mL 以下でも治験担当医師が血清フェリチン増加を有害事象と判 断した症例が存在し，医師あるいは施設によっては，より低いフェリチンレベルで管理が行われ ていることが示唆された。加えて，血液透析患者のフェリチンの推移は，腹膜透析患者及び透析 導入前 CKD 患者に比べ低い値を推移しており，その理由として，血液透析患者の血液透析によ る生体内の鉄の喪失などが考えられ，フェリチンの上昇の程度には患者間で差があることが示唆 された。これらを踏まえて，添付文書（案）の「使用上の注意」の重要な基本的注意として， 「血 清フェリチン等を定期的に測定し，鉄過剰に注意すること」と記載し，適切な管理を促すことと した。 また，既存の鉄剤では，ヘモクロマトーシス等の鉄過剰の患者や C 型慢性肝炎等の肝炎患者に おいて病態を悪化させる可能性があると報告されていること 41)，また，鉄過剰が疑われる患者や 鉄含有製剤を投与中の患者に本剤を併用することで，鉄過剰症を起こすおそれがあると考えられ 50 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 ることから，添付文書（案）の「使用上の注意」には以下に示すとおり，これらの患者に対して 慎重投与を促すこととした。 【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (2) ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者〔病態を悪化させるおそれがある。 〕 (3) C 型慢性肝炎等の肝炎患者〔病態を悪化させるおそれがある。〕 (4) 血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者〔鉄過剰症を引き起こすおそれがある。〕 (5) 他の鉄含有製剤投与中の患者〔鉄過剰症を引き起こすおそれがある。〕 2．重要な基本的注意 (3) 本剤は消化管内で作用する薬剤であるが，本剤の成分である鉄が一部吸収されるため，血 清フェリチン等を定期的に測定し，鉄過剰に注意すること。また，ヘモグロビン等を定期 的に測定し，特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には，過剰造血に注意すること。 4. 副作用1 国内における本剤の主要な臨床試験において，801 例中 204 例（25.5%）に副作用が認められ た。主な副作用は，下痢，便秘，腹部不快感，血清フェリチン増加であった。（承認時） その他の副作用 下記の副作用があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合は 適切な処置を行うこと。 頻度 2%以上 種類 臨床検査 血清フェリチン増加（2.7%） （2） ヘモグロビンの過度の増加リスク 腎性貧血は，CKD 患者で頻度の高い合併症の一つであり，その治療として ESA 療法及び ESA の効果を十分に発揮するための経口あるいは静注鉄剤による補充療法がおこなわれている。JSDT が発出した「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」において，腎性貧血患者に 対する ESA 療法に際して，ヘモグロビンを指標とした管理目標値及び減量・休薬基準値が設定さ れている 42)。 臨床試験において，投与した本剤の成分である鉄が一部吸収され，体内で造血に利用された結 果に基づく変化と考えられるヘモグロビンの増加が認められている。本剤投与によるヘモグロビ ンの変化は，血液透析患者において，12 週間投与（比較試験（HD） ［GBA4-1］）では，投与開始 1 添付文書（案）の「使用上の注意」の 4. 副作用における全副作用及び各副作用の発現例数及び発現頻度につい ては，予定承認用量範囲外である 7.5g/日投与例 10 例を除外し，801 例で集計した。 51 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 日の 10.94 g/dL に対して 12 週観察日では 11.72 g/dL であり，12 ヵ月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］ では，投与開始日の 10.97 g/dL に対して 12 週観察日で 11.45 g/dL，28 週観察日で 11.15 g/dL，52 週観察日で 11.15 g/dL であった。腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］では， 投与開始日の 10.67 g/dL に対して 12 週観察日では 11.62 g/dL であり，継続投与では，継続投与開 始日（12 週観察日）の 11.63 g/dL に対して 28 週観察日では 11.36 g/dL，52 週観察日では 11.76 g/dL であった。透析導入前 CKD 患者において，12 週間投与（比較試験（ND）［GBA4-4］）では，投 与開始日の 10.27 g/dL に対して 12 週観察日で 11.01 g/dL であり，継続投与試験（ND） ［GBA4-7］ では，本剤開始群の継続投与開始日（12 週観察日） の 10.87 g/dL に対して 28 週観察日で 10.43 g/dL， 52 週観察日では 11.11 g/dL であった。いずれの患者群においても，ヘモグロビンは本剤の投与開 始から投与 12 週まで増加し，その後はほぼ一定の推移を示した。 安全性の併合解析の結果，赤血球関連検査値で治験担当医師により副作用と判断された症例は， 赤血球増加症が 811 例中 6 例（0.7%），へマトクリット増加が 4 例（0.5%）及びヘモグロビン増 加が 10 例（1.2%）に認められた。このうち赤血球増加症 5 例，ヘマトクリット増加 1 例，ヘモ グロビン増加 9 例は重要な副作用と判定され，ヘモグロビン増加の 1 例を除き，本剤を投与中止， 休薬又は減量することにより各検査値の低下が認められた。しかしながら，赤血球やヘモグロビ ンの増加に関連する重篤な副作用は確認されなかった。投与 12 週から投与 52 週までの赤血球関 連検査値に大きな変動が認められなかった理由は，腎性貧血治療のための併用薬が調節され，貧 血のコントロールが行われた結果と考えられる。実際，長期投与試験［GBA4-6］の結果から，本 剤を投与することにより静注鉄剤及び ESA の使用量の減少が認められた。 これらのことから，本剤投与により一部吸収された鉄が体内で造血に利用されることにより， ESA 及び静注鉄剤の使用量が減少し，合併する腎性貧血の治療がより効率的に行える可能性が示 唆されるが，一方で，過度のヘモグロビン増加により重篤な副作用を起こすおそれがあると考え られる。したがって，定期的にヘモグロビン等の赤血球関連検査値をモニタリングし，特に腎性 貧血治療において，過度の造血に注意する必要があると考え，添付文書（案）の「使用上の注意」 に以下のとおり記載することにより，注意喚起を行い，慎重な観察を促すこととした。 【使用上の注意】 2．重要な基本的注意 (3) 本剤は消化管内で作用する薬剤であるが，本剤の成分である鉄が一部吸収されるため，血 清フェリチン等を定期的に測定し，鉄過剰に注意すること。また，ヘモグロビン等を定期 的に測定し，特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には，過剰造血に注意すること。 （3） 副作用としての下痢などの胃腸障害の発現，及び炎症性腸疾患等の胃腸疾患の発現ある いは悪化のリスク 本剤の臨床試験の併合解析結果から，血清フェリチン増加を除いた主な副作用は下痢が 811 例 中 86 例（10.6%），便秘が 26 例（3.2%），腹部不快感が 22 例（2.7%）の胃腸障害であった。その ほかに，本剤投与時の副作用として，腹部膨満，腹痛，十二指腸潰瘍，排便回数増加，胃腸障害， 52 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 悪心，嘔吐，便通不規則などが 2%未満の頻度で認められた。高度と判定された副作用はなく， ほとんどが軽度であった。しかしながら，重篤な副作用として腹痛，十二指腸潰瘍が各 1 例に， 胃ポリープ及び結腸ポリープが同一症例に認められ，治験薬投与の中止，休薬又は減量に至った 副作用として，下痢が 19 例（2.3%）及び腹部不快感が 8 例（1.0%）に認められている。また， 既存の経口鉄剤の情報からは，消化性潰瘍，炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者に対して病態 を悪化させるおそれがあると報告されている。 これらのことから，本剤の主な副作用及び既存の経口鉄剤で報告されている副作用について情 報提供する必要があると考え，添付文書（案）の「使用上の注意」に以下のとおり記載すること によって注意喚起し，慎重な観察を促すとともに，重大な副作用を起こすおそれのある患者に対 する慎重投与を促すこととした。 【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 消化性潰瘍，炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれがある。］ 4. 副作用2 国内における本剤の主要な臨床試験において，801 例中 204 例（25.5%）に副作用が認められ た。主な副作用は，下痢，便秘，腹部不快感，血清フェリチン増加であった。（承認時） その他の副作用 下記の副作用があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合は適 切な処置を行うこと。 頻度 種類 胃腸障害 2%以上 2%未満 下痢（10.1%），便秘（3.2%）， 腹部膨満，腹痛，十二指腸潰瘍，排 腹部不快感（2.5%） 便回数増加，胃腸障害，悪心，嘔吐， 便通不規則 （4） 低カルシウム血症及び二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化のリスク 本剤はカルシウム非含有リン吸着薬であるため，カルシウム製剤からの切り替えの際には，既 存のカルシウム非含有リン吸着薬と同様，低カルシウム血症を来す可能性がある。また，低カル シウム血症の発現と関連して，二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化の可能性も想定さ れる。そのため，添付文書（案）の「使用上の注意」に以下のとおり記載することにより，定期 的な血清リン，血清カルシウム及び血清 PTH 濃度測定の実施及び適切な対処を促すこととした。 2 添付文書（案）の「使用上の注意」の 4. 副作用における全副作用及び各副作用の発現例数及び発現頻度につい ては，予定承認用量範囲外である 7.5g/日投与例 10 例を除外し，801 例で集計した。 53 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 【使用上の注意】 2. 重要な基本的注意 (2) 本剤は，定期的に血清リン，血清カルシウム及び血清 PTH 濃度を測定しながら投与する こと。血清リン，血清カルシウム及び血清 PTH 濃度の管理目標値及び測定頻度は，学会の ガイドライン等，最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化が みられた場合には，活性型ビタミン D 製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し，カルシウム 受容体作動薬が使用されている場合には，カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮するこ と。また，二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には，活性型ビ タミン D 製剤，カルシウム製剤，カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療 法を考慮すること。 2.5.6.3 申請効能・効果における有効性 用量反応試験（HD） ［GBA2-1］において，本剤投与による 4 週観察日の血清 P 低下作用には用 量反応性が認められ，いずれの本剤投与群（1.5 g/日，3 g/日，6 g/日）でも，プラセボ投与群と比 較して有意な血清 P 低下作用が確認された。また，4 週観察日の血清 P の 6.0 mg/dL 以下達成率 （PPS 解析対象集団）は，プラセボ投与群で 5.4%，1.5 g/日投与群で 40.0%，3 g/日投与群で 65.8%， 6 g/日投与群で 96.3%であった。 比較試験（HD）［GBA4-1］において，本剤投与群の投与終了時（12 週又は中止時観察日）の 血清 P 変化量は–2.53 mg/dL，セベラマー投与群では–2.40 mg/dL であり，本剤のセベラマー塩酸 塩に対する非劣性が検証された。投与終了時における管理目標値（3.5 mg/dL 以上 6.0 mg 以下） 達成率は，本剤投与群で 75.7%，セベラマー投与群で 75.5%と同程度であり，両群とも良好な達 成率であった。本剤はセベラマー塩酸塩と同様に，血清 P を良好にコントロールすることができ た。また，6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］及び 12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］に おいて，本剤の投与により血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示された。 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］において，投与終了時（12 週又は中 止時観察日）における血清 P 変化量は–2.26 mg/dL であり，投与開始日に比べて有意に低下した。 また，管理目標値（3.5 mg/dL 以上 5.5 mg 以下）達成率は 76.8%であった。本剤の投与により血 清 P の長期的なコントロールが可能であることが示された。以上より，血液透析患者と同様の有 効性が，腹膜透析患者においても確認された。 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］において，投与終了時（12 週又 は中止時観察日）の血清 P 変化量は，本剤投与群で–1.29 mg/dL，プラセボ投与群で 0.06 mg/dL で あり，本剤のプラセボに対する優越性が検証された。投与終了時の血清 P の目標値（2.5 mg/dL 以上 4.5 mg/dL 以下）達成率は，本剤投与群 64.9%，プラセボ投与群 6.9%であり，本剤投与群は プラセボ投与群に対して有意に高い達成率を示した。本剤の投与により血清 P の長期的なコント ロールが可能であることが示された。以上より，血液透析患者と同様の有効性が，透析導入前 CKD 患者においても確認された。 54 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.6.4 安全性 本剤投与群の有害事象は 811 例中 663 例（81.8%），副作用は 811 例中 211 例（26.0%）に認め られた。主な有害事象は鼻咽頭炎などの「感染症および寄生虫症」及び下痢及び便秘などの「胃 腸障害」であり，ほとんどの有害事象が軽度であった。主な副作用は下痢などの「胃腸障害」，血 清フェリチン増加などの「臨床検査」であった。 有害事象及び副作用のいずれにおいても，下痢の発現頻度が高く，有害事象として 168 例 （20.7%），副作用として 86 例（10.6%）に発現した。 本剤の成分である鉄の一部が吸収されることにより，血清鉄，フェリチン，TSAT などの鉄関 連検査に変動が認められ，中止基準に規定したフェリチン値（800 ng/mL）を超過し，本剤の投与 中止に至った症例が 811 例中 8 例に認められた。しかしながら，中止基準に抵触した症例を含め， 鉄過剰症が疑われる有害事象は認められなかった。 アシドーシスのリスク評価のために測定した血清 Cl 及び重炭酸イオンの推移は，本剤の長期投 与においても変動は認められず，本剤では類薬であるセベラマー塩酸塩で懸念されている代謝性 アシドーシスのリスクがないと考えられた。 年齢，性別，体重，投与前血清 P，透析歴及び合併症の有無別では，サブグループ間で全有害 事象の発現頻度に顕著な差は認められなかった。 腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者で認められた有害事象は，透析関連の併発症を除いて， 血液透析患者を対象とした試験で認められた有害事象とほぼ同様の内容及び発現頻度であった。 2.5.6.5 用法・用量 本剤は，消化管内で食物中に含まれるリン酸と結合し排泄させることにより体内へのリン吸収 を抑制する薬剤である。患者が摂取する食物中のリン量は各人で異なるため，本剤の至適用量は 患者個々で異なると考えられる。したがって，本剤の臨床試験では固定用量により用量反応性を 検討した用量反応試験（HD）［GBA2-1］を除き，1.5 g/日から投与を開始し，血清 P の値により 最大 6 g/日までの範囲で用量を増減する，個体内用量増減法を用いた。 開始用量 本剤の開始用量は，用量反応試験（HD） ［GBA2-1］の結果から検討した。本治験の主要評価項 目である 4 週観察日の血清 P の変化量は，1.5 g/日投与群，3 g/日投与群，6 g/日投与群のいずれの 投与群においてもプラセボ投与群と比較して有意な低下を示した。また，4 週観察日の血清 P の 管理目標値（6.0 mg/dL 以下）達成率は，プラセボ投与群で 5.4%，1.5 g/日投与群で 40.0%，3 g/ 日投与群で 65.8%，6 g/日投与群では 96.3%であった。一方，安全性について，各投与群における 有害事象は 1.5 g/日投与群で 49 例中 28 例（57.1%），3 g/日投与群で 50 例中 25 例（50.0%），6 g/ 日投与群で 45 例中 25 例（55.6%），プラセボ投与群では 48 例中 23 例（47.9%）に認められた。 そのうち，副作用は 1.5 g/日投与群で 49 例中 6 例（12.2%），3 g/日投与群で 50 例中 7 例（14.0%）， 6 g/日投与群で 45 例中 17 例（37.8%） ，プラセボ投与群では 48 例中 4 例（8.3%）であった。本剤 55 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 投与群で認められた主な副作用は下痢，便秘，腹痛，腹部不快感，腹部膨満などの胃腸障害であ り，下痢については 1.5 g/日投与群で 3 例（6.1%），3 g/日投与群で 2 例（4.0%），6 g/日投与群で 10 例（22.2%）に認められ，高用量での発現頻度が高かった。 以上より，血清 P 変化量でプラセボ投与群に対して有意差を認め，副作用発現率が最も少なか った 1.5 g/日を本剤の開始用量とした。 最高用量 本剤の最高用量は，用量反応試験（HD）［GBA2-1］及び高用量試験（HD）［GBA2-2］の結果 から検討した。用量反応試験（HD）［GBA2-1］の最高用量である 6 g/日投与群では，4 週観察日 で約 96%の患者が血清 P の管理目標値内へ到達しており，十分な有効性が認められた。更に高用 量試験（HD） ［GBA2-2］では，1 日 7.5 g の 14 日間投与を行い，本剤の忍容性及び有効性が確認 された。しかしながら，本治験では胃腸障害の有害事象が 10 例中 7 例（70.0%）に発現し，いず れも治験薬との因果関係が否定されなかった。用量の増加により胃腸障害の有害事象発現率の増 加が示された。以上の有効性及び安全性の結果から 6 g/日を最高用量と設定した。 用量調節 本剤の開始用量を 1.5 g/日とし，血清 P に応じて最高用量 6 g/日までの範囲で用量調節すること の妥当性を確認するため，血液透析患者を対象とした比較試験（HD）［GBA4-1］，6 ヵ月長期投 与試験（HD）［GBA4-5］及び 12 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-6］ ，腹膜透析患者を対象とし た一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］，透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］ 及び継続投与試験（ND）［GBA4-7］で有効性に関する検討を行った。 血液透析患者を対象とした比較試験（HD） ［GBA4-1］において，本剤投与群の投与終了時（12 週又は中止時観察日）の血清 P 変化量は–2.53 mg/dL，セベラマー投与群では–2.40 mg/dL であり， セベラマー塩酸塩に対する本剤の非劣性が検証された。投与終了時（12 週又は中止時観察日）に おける血清 P の管理目標値（3.5 mg/dL 以上 6.0 mg/dL 以下）達成率は，本剤投与群で 75.7%，セ ベラマー投与群で 75.5%と同程度であった。また，6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］，12 ヵ 月長期投与試験（HD） ［GBA4-6］において，本剤を長期投与した場合，血清 P の長期的なコント ロールが可能であることが示された。 腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD） ［GBA4-3］において，投与終了時（12 週又は中 止時観察日）における血清 P 変化量は–2.26 mg/dL であり，血清 P は投与開始日に比べて有意に 低下した。また，血清 P の管理目標値（3.5 mg/dL 以上 5.5 mg/dL 以下）達成率は 76.8%であった。 また，本剤を長期投与した場合，血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示された。 透析導入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］において，投与終了時（12 週又 は中止時観察日）の血清 P 変化量は，本剤投与群で–1.29 mg/dL，プラセボ投与群で 0.06 mg/dL で あり，本剤のプラセボに対する優越性が検証された。投与終了時の血清 P の目標値（2.5 mg/dL 以上 4.5 mg/dL 以下）達成率は，本剤投与群で 64.9%，プラセボ投与群で 6.9%であり，本剤投与 群はプラセボ投与群に対して有意に高い達成率を示した。また，継続投与試験（ND）［GBA4-7］ 56 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 において，本剤を長期投与した場合，血清 P の長期的なコントロールが可能であることが示され た。 以上より，有効性に関して，血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者のいずれ においても，本剤の開始用量を 1.5 g/日とし，血清 P に応じて最高用量 6 g/日までの範囲で用量調 節することの妥当性が確認された。 安全性に関して，血液透析患者を対象とした用量反応試験（HD） ［GBA2-1］，高用量試験（HD） ［GBA2-2］，比較試験（HD）［GBA4-1］，6 ヵ月長期投与試験（HD）［GBA4-5］及び 12 ヵ月長期 投与試験（HD）［GBA4-6］，腹膜透析患者を対象とした一般臨床試験（PD）［GBA4-3］，透析導 入前 CKD 患者を対象とした比較試験（ND） ［GBA4-4］及び継続投与試験（ND） ［GBA4-7］につ いて併合解析を行った。 治験薬投与開始から治験薬投与終了時までの平均処方量別の有害事象発現例数（発現率）は， 1.5 g/日投与群で 182 例中 147 例（80.8%），1.5 g/日超 3 g/日以下の群で 355 例中 292 例（82.3%）， 3 g/日超 4.5 g/日以下の群で 173 例中 151 例（87.3%），4.5 g/日超 6 g/日以下の群では 91 例中 66 例 （72.5%）であった。このうち，副作用発現例数（発現率）は，1.5 g/日投与群で 182 例中 38 例（20.9%）， 1.5 g/日超 3 g/日以下の群で 355 例中 86 例（24.2%），3 g/日超 4.5 g/日以下の群で 173 例中 54 例 （31.2%），4.5 g/日超 6 g/日以下の群では 91 例中 26 例（28.6%）であった。2%以上に認められた 主な副作用は,下痢，便秘，腹部不快感などの胃腸障害，血清フェリチン増加などの臨床検査であ り，下痢については 1.5 g/日投与群で 182 例中 20 例（11.0%），1.5 g/日超 3 g/日以下の投与群で 355 例中 31 例（8.7%），3 g/日超 4.5 g/日以下の群で 173 例中 19 例（11.0%） ，4.5 g/日超 6 g/日以下の 群では 91 例中 11 例（12.1%）に認められ，各平均処方量別で発現率に大きな差異は認められな かった。また，全試験を通じて高度な副作用は認められず，ほとんどが軽度であった。 以上より，血液透析患者，腹膜透析患者，及び透析導入前 CKD 患者において，本剤の最高用 量を 6 g/日として用量調節した際の安全性が確認された。 以上の結果を踏まえ，本剤の用法・用量（案）を「通常，成人には，クエン酸第二鉄として 1 回 500 mg を開始用量とし，1 日 3 回食直後に経口投与する。以後，症状，血清リン濃度の程度に より適宜増減するが，最高用量は 1 日 6,000 mg とする。」と設定した。 2.5.6.6 相互作用 本剤の薬物相互作用を検討する臨床試験は実施していない。 既存の経口鉄剤の情報から，鉄化合物は，甲状腺ホルモン剤（レボチロキシン等），キノロン系 抗菌剤（シプロフロキサシン等），テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン等）等と結合 し，吸収を低下させるおそれがあることが知られている。したがって，鉄を主成分とする本剤と， 他の経口薬剤を同時に投与した場合にも同様の相互作用が起こることが考えられたため，CKD 患 者において使用頻度の高い薬剤や，薬物相互作用により吸収が低下した場合の影響が大きいと考 えられる薬剤など，18 種について in vitro にて沈殿形成を指標に薬物相互作用を検討した。その 結果，既に経口鉄剤との相互作用が知られているセフジニル，ベンセラジド及びレボドパでのみ， 沈殿形成が認められたが，他の 15 種類の薬剤では沈殿形成は認められなかった。 57 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 クエン酸製剤とアルミニウム製剤の情報から，両製剤を併用すると血中のアルミニウム濃度が 上昇するおそれがあることから，それぞれの添付文書の相互作用の項において，同時に服用させ ない等の注意喚起が記載されている。なお，アルミニウム製剤の添付文書では，禁忌の項に「透 析療法を受けている患者」及び慎重投与の項に「腎障害のある患者」を記載していることから， 本剤の投与対象である透析患者ではアルミニウム製剤と併用される可能性はないと考えられるが， 保存期 CKD 患者ではアルミニウム製剤と併用される可能性は否定できない。 これらのことから，本剤と相互作用を示す薬剤を併用する時には，併用薬の薬効の減弱及びア ルミニウムの吸収促進に注意しながら使用する必要があると考えられるため，添付文書（案）の 「使用上の注意」には，既存の経口鉄剤及びクエン酸製剤の情報も考慮し，以下のとおり記載する ことによって注意喚起し，慎重な観察を促すこととした。 【使用上の注意】 3. 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 甲状腺ホルモン剤 レボチロキシン等 キノロン系抗菌剤 シプロフロキサシン等 テトラサイクリン系抗 生物質 テトラサイクリン等 セフジニル 抗パーキンソン剤 ベンセラジド･レボドパ 等 エルトロンボパグ オラ ミン 経口アルミニウム製剤 注） 水酸化アルミニウムゲル 合成ケイ酸アルミニウム 臨床症状･措置方法 これら薬剤の作用を減弱さ せるおそれがあるので，併用 する場合にはこれらの薬剤 の作用を観察すること。 機序・危険因子 これら薬剤と結合し，吸収を 減少させるおそれがある。 他のクエン酸製剤との併用 で血中アルミニウム濃度が 上昇したとの報告があるの で，同時に服用させないなど 注意すること。 クエン酸との併用により，吸 収が促進されるとの報告が ある。 注）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。 2.5.6.7 透析患者及び保存期 CKD 患者におけるリオナ®錠の臨床的位置付け 現在，本邦では高リン血症を呈する血液透析患者，腹膜透析患者及び保存期 CKD 患者に対し て， 「CKD-MBD の診療ガイドライン（JSDT）」13)に基づき，沈降炭酸カルシウム，あるいはカル シウム非含有リン吸着薬のセベラマー塩酸塩，ビキサロマー及び炭酸ランタン水和物による薬物 治療が行われている。なお，本邦で保存期 CKD 患者に対し適応を取得しているリン吸着薬は沈 58 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 降炭酸カルシウムのみであり，カルシウム非含有リン吸着薬による血清リン濃度の管理は現状行 われていない。 臨床試験成績から，本剤は，血液透析患者においてセベラマー塩酸塩に比べて少ない用量，錠 数で同程度の血清リン濃度の低下作用を示し，また，血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入 前 CKD 患者のいずれにおいても血清リン濃度の長期コントロールが可能であることが示された。 本剤を投与した血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者で認められた副作用は， いずれの患者群においても下痢を主とした胃腸障害であったが，ほとんどが軽度であり，本剤の 全般的な安全性及び忍容性について特に問題は認められなかった。 本剤は，セベラマー塩酸塩にみられる便秘や，それに伴う腸管穿孔などの重篤な胃腸障害が発 現する懸念は少なく，また，炭酸ランタン水和物で報告されている悪心，嘔吐が発現する懸念も 少ないと考えられる。本剤は，沈降炭酸カルシウム使用時に危惧される高カルシウム血症を来た すことなく，また，胃酸分泌抑制剤の併用による影響を受けることなく，血清リン濃度のコント ロールが可能である。加えて，セベラマー塩酸塩は Cl を含んでおり，過塩素血症性アシドーシス を惹起，あるいは代謝性アシドーシスを増悪させることが危惧されているが，本剤は血清 Cl に影 響を及ぼさず，重炭酸イオン濃度を減少させないことから，過塩素血症性アシドーシスのリスク はなく，CKD 患者で合併する代謝性アシドーシスを悪化させる可能性は低いと考えられる。 血液透析患者，腹膜透析患者及び透析導入前 CKD 患者のいずれにおいても，本剤に含まれる 鉄が一部吸収された結果に基づく変化と考えられるフェリチン及びヘモグロビンの増加が認めら れた。これまでの臨床試験において，鉄過剰やヘモグロビン増加に基づくと考えられる有害事象 の発現や肝機能検査値の変化は認められていない。しかしながら，本剤投与による鉄過剰症や過 度のヘモグロビン増加のリスクを最小化するため，フェリチンやヘモグロビン等の血液検査を定 期的に実施する必要があると考えられる。 以上のことから，本剤は既存薬で報告されている安全性上の懸念が少なく，また，血液透析患 者，腹膜透析患者のみならず，カルシウム非含有リン吸着薬の適応がない保存期 CKD 患者にも 新たな治療選択肢を提供することが可能であり，既存のリン吸着薬からの切り替え，あるいはリ ン吸着薬による治療が未経験の患者に初めに投与できる新規のリン吸着薬として有用であると考 えられる。 2.5.6.8 結論 本剤は，カルシウム非含有・非ポリマーのリン吸着薬であり，血液透析患者，腹膜透析患者及 び保存期 CKD 患者のいずれの患者群においても血清リン濃度の長期コントロールが可能である。 また，いずれの患者群においても下痢を主とした胃腸障害の副作用が認められたが，ほとんどが 軽度であり，本剤の全般的な安全性について特に問題は認められない。いずれの患者群において も，フェリチン及びヘモグロビンの増加が認められたが，フェリチンやヘモグロビン等の血液検 査を定期的に実施することで，鉄過剰症や過度のヘモグロビン増加に伴う重大な副作用は予防可 能と考える。以上のことから，本剤のベネフィットはリスクを上回り，血液透析患者，腹膜透析 59 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 患者及び保存期 CKD 患者のいずれの患者群においても高リン血症の新たな治療選択肢として有 用であると考える。 60 リオナ®錠 250mg 2.5 臨床に関する概括評価 2.5.7 参考文献 1) Hruska KA, Mathew S, Lund R, Qiu P, Pratt R. 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