Title 腸管からのエンドトキシン吸収に及ぼすエタノール投与の影響

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腸管からのエンドトキシン吸収に及ぼすエタノール投与の影響に関する検討
玉井, 博修(Tamai, Hironao)
石井, 裕正(Ishii, Hiromasa)
慶應医学会
慶應医学 (Journal of the Keio Medical Society). Vol.80, No.3 (2003. 9) ,p.T247- T256
Journal Article
http://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=AN00069296-20030901
-0247
慶 慮 医 学 ・80(3):T2A7^一T256.2003
学位論文
腸 管 か らの エ ン ド トキ シ ン吸 収 に及 ぼ す エ タ ノ ー ル 投 与 の
影響 に関す る検討
慶 慮義 塾 大学医 学 部内 科学教 室
(指導:石 井裕 正教 授)
に ぽ い び ろ ぢム
玉 井 博 修
(平 成14年iz月26日
Key Word:endotoxin, alcohol, intestinal mucosal 受fi「)
permeability, liver injury.
エ ン ド トキ シ ン は グ ラ ム 陰 性 桿 菌 の 細 胞 壁 の 構 成 成 分
い る こ と が 示 唆 さ れ る.
の 一 っ で あ り,生
ア ル コ ー ル と エ ン ド トキ シ ン の 相 互 作 用 に っ い て の 報
体 で は 主 に 腸 管 内 に 存 在 す る.腸
り 吸 収 さ れ た エ ン ド トキ シ ン は 肝 のKupffer細
理 さ れ,そ
のF?`r.TNFaな
胞 で処
て も,腸
告 は 多 く,慢
ど の サ イ トカ イ ンが 放 出 さ れ
肝 陣 害 の 進 展 に 関 与 す る と 考 え ら れ て い るM,.四
炭 素(CCI,)に
菅よ
性 エ タ ノ ー ル 股 与 が エ ン ド トキ シ ン惹 起 性
肝 陳 害 を増 悪 させ る こ とが 動 物 実 験 に よ り明 らか に され
塩 化
て い る.た
よ る ラ ッ トの 薬 物 性 肝 障 害 モ デ ル に お い
と え ば,慢
姓 工 タ ノ ー ル 投.与 ラ ッ トで は,経
静 脈 的 な エ ン ド トキ シ ンの 投 与 に よ り 肝 類 洞 内 に 膠 着 す
管 由 来 の エ ン ド トキ シ ン の 関 与 が 報 告 さ れ て い
る 白 血 球 数 が 増 加 し,血
清ALT値
が 増 悪 す るio:.そ
し
るW,
て,組
ア ル コ ー ル 性 肝 障 害 に お い て エ ン ド トキ シ ンの 関 与 の
ド トキ シ ン 惹 起 姓 肝 障 害 が 増 強 し て い る8`}.さ
報 告 は 多 い.す
で は肝 微 小 循環 隙 害 を 生 じな い程 度 の 少 量 の エ タ ノー ル
な わ ち,ア
ル コ ー ル 性 肝 障 害 患 者 で は,
し ば し ば エ ン ド トキ シ ン 血 症 が 観 察 さ れ る451.動
験 に お い て も,エ
物 実
織 学 的 に も 慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 群 の ラ ッ トで エ ン
投 与 で も エ ン ド ト キ シ ン血 症 が あ る 時 に は,肝
隙 害 を 生 じ る こ と が 報 告 さ れ て い る19.こ
タ ノー ル含 有 飼 料 の持 続 的 胃 管 投 与 に
微小 循 環
れ らの こ とか
よ り 作 成 さ れ る ア ル コ ー ル 性 肝 障 害 ラ ッ トモ デ ル で は 肝
ら,エ
に 炎 症 や 線 維 化 が み ら れ,そ
ル 挫 肝 障 害 の 進 展 に 深 く関 与 し て い る こ と が 想 定 さ れ る.
の時 に血 中 の エ ン ド トキ シ
ン ド トキ シ ンが,肝
らに 単 独
ン値 が 上 昇 す る こ と6レ,そ し て 抗 生 物 質 の 投 与 に よ り 血
さ ら に,近
中 の エ ン ド トキ シ ン 値 が 低 下 し,肝
肪 肝 炎(non・alcoholic 障 害 が 抑 制 され る こ
と が 報 告 さ れ て い る1.81.
目 さ れ,そ
電 症 ア ル コ ー ル 性 肝 炎 で は 肝 不 全 の 進 行 に 加 え,腎
不
微小 循 環 障 害 を介 した アル コー
年 米 国 や ヨー ロ ッパ で は 非 ア ル コー ル性 脂
steatohepatitis:NASH)が
注
の 発 生 機 序 に 腸 管 由 来 の エ ン ド トキ シ ンが 関
与 す る 可 能 性 が 指 捕 さ れ て い るISul. NASHは
飲 酒が な
全 や 脳 症 な ど劇 症 肝 炎 に 類 似 し た 多 臓 器 不 全 が 認 め ら れ,
くて もア ル コ ール 性 肝 障 害 と 類 似 の 病 理 所 見 を 呈 す る肝
多 く は 発 症 よ りiケ
病 変 で あ り,肥
月 以 内 に 死 亡 す る.こ
のTt症
アル
満 や 糖 尿 病 の 症 例 に み ら れ る こ と が 多 く,
コ ー ル 性 肝 炎 の 発 生 お よ び 進 展 に も腸 管 由 来 の エ ン ド ト
さ ら に 肥 満 の 治 療 の た め に 腸 菅 バ イ パ ス 手 術 を した 症 例
キ シ ン の 関 与 が 想 定 さ れ91,そ
で は よ り 高 率 に 出 現 す る.腸
の 治 療 手 段 と して エ ン ド
トキ シ ン吸 着 療 法 が し ば し ば 行 わ れ,救
の 報 告 も あ る,以
シ ンが,ア
final absorption H. Kato S. Horie of endotoxin H, Ishii H:Long-term lipopolysaceharides Y. Ohki&Yokoyama in rats. Alcohol in rats. Alcohol ethanol と 考 え ら れ る.そ
Clin Exp Res.26(8 して そ れ ら の 症 例 に 抗 生 物 質 を 投 与 す
る こ と に よ り 肝 障 害 が 軽 減 し た こ と が 報 告 さ れ て い る151.
H. lshii H:εffect of acute Clin Exp Res.24(3):aso-a.2000の
feeding 管 バ イ パ ス 手 術 を した 症 例
で は 腸 内 細 菌 が 増 殖 し エ ン ド トキ シ ン1血碇 を 生 じや す い
上 の 事 実 に よ り腸 管 由 来 の エ ン ド トキ
ル コ ー ル 性 肝 障 害 の 発 生 機 序 に 深 く関 与 し て
本 論 文 はTamai Yokoyama 命率を あげたと
enhances susceptibility Supp1):76S-805,2002の
一T247一
ethanoi administration 一 部 お よ びTamai of the liver 一 部 を 含 む.
omhe H, Horie to orally intes・
Y, Kato administered
S,
慶 繊 医学 80巻3号(平
こ の 様 にNASHと
ア ル コ ー ル性 肝 炎 とは脂 肪 肝 と エ ン
成15年9月)
よ り ヘ パ リ ン採 血 し,分
離 した血 清 を マ イ ク ロ プ レー ト
ド トキ シ ン血 症 と い う 共 通 点 を も ち 類 似 の 病 変 を き た す
上 で ア ル カ リ処 理 ひ5)し
た 後,エ
原 因 と な っ て い る 可 能 性 が あ り 興 味 深 い,
業,東
ア ル コ ー ル 性 肝 .,,,..者に お い て エ ン ドhキ
の 出 現 を き た す 機 序 と して,ア
シ ンlhlhr
ル コー ルに よ る網 内系 機
京)で
ン ド ス ペ シ ー(鑑
め,採
血 終 了 後,近
位 小 腸(胃
び 遠 位 小 腸(回
ホ ル マ リ ン に 固 定 後 病 理 組 織 学 的 に 検 討 し た.
元 進 ・mfdど が 報 告 さ れ て い る が,後
2)急
在 ま
IOｵg/kg体
に,経
後 の 腸 管 の 透 過 性 の 冗 進 が 穣 告 さ れ て い るxo-xm.エ
ン ド
トキ シ ン の 腸 管 か ら の 吸 収 に っ い て は,in vitsoの 系 で
重 のLPSを
体 重 殴 与 し,投
に 大 腿 静 脈 よ り ヘ パ リ ン 採1血 し,上
ラ ッ トを 開 腹 後,ブ
性 エ タ ノ ー ル 投 与 の 腸 管 透 過 性 に お よ ぼ す3`SEY
ル に よ り エ ン ド トキ シ ン 吸 収 が 変 化 す る か 否 か を
Intravenous cn vivaの
東 京)を
こで 本 研
性 お よ び 慢 性 の エ タ ノ ー ル 投 与 が,腸
管 の透
Catheter For Cut-Down 影 響 を お よ ぼ す か に っ き,in UIVOの
30分
ブ よ り 生 食10mtiこ
20000Dの
験 動物
ト ム 社,
端を
重の
蒸 留 水 を 注 入 し,
後 に チ ー プ先 端 よ り や や 口 側 を 結 紮 した.チ
て 腸 管 内 を 洗 浄 後,回
ュー
腸末 端 を結
て 蛍 光 ラ ベ ル し た 分 子 置4000 Dお
デ キ ス ト ラ ン(FD4. Louis, MO, USA)125 1.実
3Fr,ア
ブ よ り2g/kg体
タ ノ ー ル ま た は 同nの
紮 し,FITCに
材料と方法
ブ(ATOM
胃 前 庭 部 よ り穿 刺 し胃 内 に 挿 入 した 後,先
20%(w/v)エ
物 に よ り検 討 し た 。
ラ ス チ ッ ク チ3一
十 二 指 腸 内 に 留 置 し,チa一
過 性 お よ び 腸 管 か ら の エ ン ド トキ シ ン の 吸 収 に ど の 様 な
系 に お いて 実 験 動
記 と 同 様 に1血中 エ ン
ド トキ シ ン 値 を 測 定 しf:.,
3)急
系 で 訴 糊 に 検 討 し た 報 告 は な い.そ
タ ノ ー ル を10ml/kg
与 後0,30,60,120、180,zao分
吸 収 が 増 加 す る こ と が 報 告 さ れ て い る が.;,エ
究 で は,急
経 静 脈 的 に 投 与 した ラ ッ ト
口 的 に 蒸 留 水 ま た は20%エ
エ タ ノ ー ル 濃 度 依 存:性 に 小 腸 粘 膜 で の エ ン ド トキ シ ン の
タノー
採 取 しio%
影響
し,ア
らに 動 物実 験 に お いて 急 姓 お よ び慢 性 の 工 タ ノー ル投 与
腸 末 端 の1]側1一 一4cm)を
よ
性 エ タ ノ ー ル 投 与 の エ ン ド トキ シ ン処 理 能 へ の
で の 報 告 で は ア ル コ ー ルに よ る腸 管 の透 過 性 の 変 化 に 関
ル コ ー ル 依 存 症 患 者 で の 腸 管 透 過 性 の 充 進19),さ
るた
の 肛 側1∼4cm)お
ア ル コ ー ル 摂 取 に よ る 腸 管 か ら の エ ン ド トキ シ ン吸 収 の
は まだ 一
卜分 に 解 明 さ れ て い な い の が 現 状 で あ る.現
ン ド トキ
シ ン の 吸 収 に 及 ぼ す 小 腸 粘 膜 の 変 化 の 影 響 を 検ulす
能 の 低 下 に と も な う エ ン ド トキ シ ン 処 理 の 遅 延 零6咽,
者 の機序 につ いて
化学 工
エ ン ド トキ シ ン 値 を 測 定 し た.エ
よ び
FD20)(Sigma, mgを5m'の
St.
生 食 に 溶 解 しチ3
ブ よ り 腸 管 ル ー プ 内 に 投 与 し た.FD4 toよ びFD20の
本 研究 は慶 応 義 塾 大 学 医学 部動 物 実 験 ガ イ ドライ ンに
腎 臓 か らの 排 泄 を 防 止 す る ため 両 側 腎 動 静 脈 を 結 紮 し
沿 つ て 行 な っ た.急
f:.xri。
FD4ま
250gのWistar系
性 工 タ ノ ー ル 投 与 実 験 ほ,体
雄 性 ラ ッ トを 用 い た.ま
た慢 挫 エ タ
ノ ー ル 投 与 実 験 で は 体 重 約150gのWistar系
トをLieber25,ら
の 方 法 に 従 い,総
重約
雄性 ラッ
カ ロ リ ー の35%の
エ
た はFD20 fSt与後0.15,30,6D分
大 腿 静 脈 よ り 操 血 し,蛍
6a'rL製 作 所,京
都)で
まで
光 分 光 光 度 詩(RF-5300 PC
測 定 した蛍 光 強 度 に よ り血 漿 中 の
FD9ま
た はFD20濃
タ ノー ル を含 む液 体 飼 料 ま た は そ の等 カ ロ リー を炭 水 化
4)慢
性 エ タ ノー ル投 与 の 腸 管 透過 性 に お よ ぼ す 影 響
物 で 置 換 し た 対 照 飼 料 で4週
4週 間 慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 し た ラ ッ トま た は ペ ア 飼 育
間 禁 食 後 実 験 に 供 し た.以
間pair-feedingし, is時
下 に述 べ る実 験 の 手技 は ネ ン
ブ タ ー ル 麻 酔 下(30mg/m!i.p)で
行 い,厳
重 な誠菌
操 作 下 に 行 っ た.
し た コ ン トロ ー ル ラ ッ トに,急
mgを5m1の
D急
験計画
か らの吸 収 の変 化
10mg/kg体Stのlipopolysaccharides(LPS;Gs・
cherichia Coli:UIll USA)を10m〃kg体
20%(w/v)エ
与 後0,15,30,60分
B4:Sigma, St.Louis, MO,
重 の 蒸 留 水 ま た は5%な
い し
タ ノ ー ル に 溶 解 し て 胃 管 よ り 投 与 し た.
経 口 投 与 後0,30,60,120,150,240分
に大 腿 静 脈
一T248
ま で 大 腿 酵 脈 よ り 採 血 し,
を 測 定 し た.実
(胃 の 肛 側1-4cm)遠
cm)を
ブ よ りFD4125
生 食 に 溶 解 し腸 管 ル ー プ 内 に 投 与 し た.
血 漿 巾 のFD4値
性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ る エ ン ド トキ シ ン の 腸 管
姓 モ デ ル と同様 に 十 二 指
腸 内 に 留 置 し た プ ラ ス チ ッ ク チ3一
FD4投
2.実
度 を 推 定 し た.
採 取 し た.小
位 小 腸(回
験 終 了 後,近
位 小 腸
腸 末 端 の 口 側1^9
腸 の 一 部 は10%ホ
ル マ リ ンに て 固
定 後Hematoxy且in-Eosin(HE)染
色 し光 顕 に て 槻 察 し
た.さ
ル クー ル アル デ ヒ ド
ら に,小
で 前 固 定 し,カ
で 後 固 定,工
腸 の 一 部 は2.5%グ
ル ノ フ ス キ ー 液 で 洗 い,オ
ス ミウ ム酸 液
タ ノ ー ル 脱 水 を 行 い エ ポ ン包 埋 し た.超a4
切 切 片 を 酢 酸 ウ ラ ニ ル と ク エ ン酸 鉛 で 染 色 後,電
顕 によ
五 井:ア
ル コ ー ル と 腸 管 か らの エ ン ド トキ シ ン吸 収
り 小 腸 の 組 織 学 的 変 化 を 検 討 し た.
5)慢
四ml
l
性 エ タ ノー ル 投 与 に よ る エ ン ド トキ シ ンの 腸 管
脅
・
… ■・} 憎wl一,
4週 間 慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 し た ラ ・
ントまた は ペ ア飼 育
し た コ ン トv一
(lmg/ml蒸
1
ル ラ ッ ト に20mg/kg体TtのLPS液
留 水)を
胃 管 よ り 投 与 し た.大
り0,30,60,120,180,240分
i
腿 静脈 よ
ま で 採 血 し,dll清
・l 中
の エ ン ド トキ シ ン値 を 上uLの 方 法 に て 測 定 し た.
3.統
中
巴⑩ 闘η 馬1一)
一一Q一一 PNNl4`囲[
脅
か らの 吸 収 の 変 化
1
l ＼ 粂メ
計処理
ー
・
一 l
・
_;
】
群 問 の 平 均fの
比 較 はANOVAを
"
60 且m 1ゆO
a
す べ ての 数 値 は平 均 値 ±標 準 誤 差 を も って 表 示 した.
T㎞ 旨 ㎝
巨⑩ 鯛 且ロ』L圏
幽
用 い た。
p値 が0.05
未満 を 有意 差が あ ると した.
第1図
ラ ッ トにLPS(10mg/kg体Ti)をll'管
よ り投 与
し た 筏 の 血 清 中 の エ ン ド ト キ シ ン 値 の 経 時 的 変 化.コ
結 果
た が.20%エ
タ ノ ー ル 投 与 群 で は60分
を ピー クとす る
有 意 な エ ン ド ト キ シ ン濃 度 の 上 昇 を 認 め た.'Dく0.05vs,
1.急
性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ る エ ン ド トキ シ ン の 腸 管 か
らの 吸 収 の 変 化
control(Tamai H et al:Alcohol (3):390-4,2000のFig.1よ
コ ン トロ ー ル 群 で はLPS経
口 投 与 後,血
Clin Exp Res.24
り許 可 をi9て
転 載)
清 エ ン ドト
繧.
. ゼ
ぐ 湖
運艦
σ 7' ,、 璽
の3.シ
㌻
裏㍉
∼㍉,
Y
健ソ
●"●
瞬
LPS10mgtkg+20ｰloethanol
LPSIIImg/kg+water
第2図
ラ ッ トに 蒸 留 水 ま た は20%エ
の 近 位 小 腸 の 光 顕 橡(HE染
度 に 惣 め た.'pく0.05vs ン
トロ ー ル 群 で は エ ン ド ト キ シ ン 溜 度 の 上 昇 は 認 め な か っ
タ ノ ー ル に 溶 解 し たLPS 邑 ×200).20%エ
control(Tamai UOmg/kg体
重)を
タ ノ ー ル を 投 与 し た 群 で は 小as上
H et al;Alcohol を 得 て 転 載)
一T249一
胃 管 よ り 投 与 後240分
の 時点で
皮 の 脱 落 を 伴 う出 血 性 び らん を 高 頻
Chn Exp Res,24(3):390-4,2000のFig.2よ
り許 可
哩 磁 医 学 80巻3号(平
成 且5年9月)
A
(%)
★
2
0
8
6
置 国 日巳 拐
︹
冨 五 題蟹
m
冒遺匿卿
晒§
鱒
巳o
a
u醇1剛8
◆30喝d剛
L圏1叫8 u醇1舳 脚
か嗣1財 ■5馬c姻
第3図
工 タ ノ ー ル とLPSの
響.ラ
ッ トに 蒸 留 水 ま た は5%ま
溶 解 し たLPS(IOmg!kg体
た は20%工
重)を
タ ノー ル に
B
轡 管 よ り 役 与 後240分
の 時 点 で の 近 位 小 腸 の び らん を 俘 う 小 腸 枯 膜 の 割AOを
示
vs control(Tamai H et al;Alco.
hol Clin Exp Rep 24(3):390-4.2000のFig.3よ
り
許 可 を 得 て 転 載)
" ⋮
■5懸餐圏95 9目﹄■2昌
に 増 加 した..p<0.05 位 小 腸 の び らん の 面 積 は 工 タ ノ ー ル の 濃 度 に よ り
q
塁 蔓一
す.近
曲
τi腿博
お よ ぼ す近 位 小 腸 粘膜 へ の 影
・。
u
a
の
u
血
第5図
曲
急 性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ る ラ7卜
腸 管 透 過 性 の 変 化.急
お よ びFD20に
対 す る腸 管 の 透 過 性 が コ ン トロ ー ル ラ ッ
トに 比 べ 有 意 に 上 昇 し た.'pく0.05vs. control(Tamai et a且;Alcohol Clin Exp Res.24(3)=390-4.2000の
Fig.5Fig.6よ
り許 可 を 得 て 転 載)
キ シ ン濃 度 の 増 加 は 全 例 で 認 め な か っ た.5%工
曲
b
小腸 の 非 特 異 的
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ ト でli FD4
H
タノー
ル 投 与 群 で は 群 間 で は 平 均 値 に 有 意 差 は 認 め な い が,エ
第4図
ン ド トキ シ ン 濃 度 の 増 加 を 認 め る 例 が5例
血 中 エ ン ド トキ シ ン 濃 度 の ク リ ア ラ ン ス に お よ ぽ
す 経 ロ エ タ ノ ー ル 投 与 の 影 響.急
20%エ
性 工タノール投与 ラ ッ
トお よ び コ ン トロ ー ル ラ ッ トにioNs/kg体
礪 のLPSを
あ り.
を ピー ク とす る エ ン ド
トキ シ ン 濃 度 の 有 意 な 増 加 を 認 め た(第1図).
経 艘 脈 的 に投 与 した 後 の 血 中 エ ン ド トキ シ ン健 の 経 時 的
変 化 を 示 す.工
タ ノ ー ル 投 与 群 で は60分
中1例
LPS投
タ ノー ル投 与 群 と コ ン トロ ー ル 群 で エ ン
与 後60分
で は コ ン トロ ー ル 群,20%エ
タノー
ド ト キ シ ン の 血 中 か ら の 消 失 に は 有 意 な 差 を 詔 め ず,急
ル 投 与 群 と も に 光 顕 的 に は 変 化 は み ら れ な か う た .投
性 工 タ ノ ー ル 投 与 時 の エ ン ド ト キ シ ン の 上 昇 は,エ
後240分
ン ド
トキ シ ンの 処 理 系 の 遅 延 に よ る も の で な い こ と 示 唆 さ れ
た,'p〈0.05vs. control(Tamai Exp Res,24(3):390-4,2000のFig.4よ
H et al:Alcohol で 小 腸 の 粘 膜 は.コ
ン トロ ー ル群 で は ほ とん
ど 変 化 は み ら れ な か っ た が,20%工
Clin
は 近 位 小 腸 に 出 血,び
り許 可 を 褐
て 転 暇)
図).近
タノール投与 群で
らん 等 の 変 化 が み ら れ た(第2
位 小 脇 の び らん の 而 積 は 高 濃 度(20%)エ
ル 投 与 に よ り 有 意 に 増 加 し た(第3図)
一T250一
与
.
タノー
玉 井:ア
2.急
OO
醐
ル コ ー ル と 腸 管 か ら の エ ン ド ト キ シ ン吸 収
性 エ タ ノー ル 投 与 の血 中 エ ン ド トキ シ ン消 失 速 度
に 及 ぼ す影 響
経 静 脈 的 なLPSの
は30分
投 与 後 の 血 中 エ ン ド トキ シ ン濃 度
後 に ピー ク に達 し以 後 漸 減 して い っ た が,そ
の
消失 速 度 は エ タ ノ ー ルを 投 与 した 群 と コ ン トロ ー ル 群 で
一 ●一 鵡 簡司〔
露司
一 ひ一 嘱■緬 ■圃
「
1
i
有 意 な差 を認 め な か った(第4図).
ユ
3.急
性 エ タ ノ ー ル投 与 に よ る腸 菅 透 過 性 の 変 化
FD4投
卿
塩
ω
a
卿
与 後60分
(io.2±1.1ｵ8/ml)で
NH/ml)に
慢 性 エ タノ ー ル 投 与 に よ る 消 化 管 か らの エ ン ド ト
キ シ ン吸 収 の 変 化.憧
性 工 タ ノ ー ル投 与 ラ ッ トで は コ ン
ト ロ ー ル ラ ッ トに に 比 べ て20mg!kg体
よ り 投 与 螢240分
重 のLPSを
胃管
は コ ン ト ロ ー ル ラ ッ ト(2.6=ｱos
比 べ 有 意 に 血 中FD4漉
ら に,急
第6図
の 時 点 で 急 性 工 タ ノー ル 投 与 ラ ッ ト
度 が 高 値 で あ り,さ
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで はFD20投
分,30分,60分
与 後15
の い ず れ の 時 点 に お い て も コ ン トロー
ル ラ ッ トに 比 べ 有 意 に 血 中FD20濃
(第5図).急
度 が 高 値 で あ っ た.
牲 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ ト,コ
ン トロ ー ル
後 の 血 清 エ ン ド トキ シ ン値 は 有 意 に 上
昇 し た.●p〈0」05VS Clin Exp Re&26(8 control(Tamai ラ ッ ト と も 小 腸 の び らん,出
H et al=Alcohal
血 等 の 変 化 は 光 顕 上 み られ
な か っ た.
Supp1):75S-80S.2002のFig.2
よ り許 可 を 得 て 転 載)
4.慢
性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ る エ ン ド トキ シ ン吸 収 の 変
化
LPS投
与 前 の 血 清 エ ン ド トキ シ ン値 は コ ン トロ ー ル
ラ ッ ト,慢
"伽
」30
●
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トの 間 で 脊 意 差 を 認 め
な か っ た,コ
胃暮
LPSを
ン ト ロ ー ル ラ ッ トで は20mg/kg体
後 ま で 血 清 エ ン ド トキ シ ン
値 は 上 昇 し な か っ た が,慢
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は
㎜k麓
〔
魯匿釘
訓 やr66塁
回
"
■5 貫巳 6回5脆
投 与 前 に 比 べ てLPS投
_■ 噸_r凶
■
』鵬 巳
1■■の
後 よ り血 清 エ ン ド トキ
後 に は有 意 な上 昇 を 認
め た,さ
ら に,慢
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで はLPS投
与240分
援 の 血 清 エ ン ド トキ シ ン値 が コ ン トo一
ル ラッ
・。 血
・"
a
与60分
シ ン 値 の 上 昇 傾 向 を 認 め,zao分
トに 比 べ て 有 意 に 高 か っ た(第6図).
●
a
重 の
胃 管 よ り 投 与240分
"
5.慢
性 工 タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トに お け る 腸 管 透 過 性 の 変
化
第7図
慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ るFD4に
腸 の 腸 管 透 過 性 の 変 化.14性
FD4に
対 す る ラ7ト
FD4投
小
対 す る 腸 管 の 透 過 性 が コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トに 比 べ
有 意 に 上 昇 し た.寧pく0.05vs, Alcohol Clin Exp Res.26 のFig.3よ
control(Tamai 与 後15分,30分,60分
の いずれの時点 にお
い て も,慢 性 工 タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は コ ン トロ ー ル ラ ッ
エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は
トに 比 べ 有 意 に 血 中FD 4濃 度 は 上 昇 し た.(第7図).
H et al:
慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トの 小 腸 の 組 織 学 的 検 討 で は 遠
C8 Supp]):75S-80S,2002
位 小 腸 の 微 絨 毛 の 高 さ が コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トに 比 べ て 低
り許 可 を 得 て 転 載)
く,ま
(第8図).
一T251一
た小 腸 上 皮 細 胞 に お け る小 胞 体 の 変 性 を 認 め た
懸 .鵜
鳳鍵 鐸 驚翼
硬
難 罪
じ
髭
げ
ア 鋼 弛↑ 松劇嘱畢.
}
エ
諦
}
潭 厭,
, ︹累一
=
ず
誌"ダ ・
層
蕪 ■
繹
艶 '零 ・ 瀬 灌 口,
㍉
'
コ ン ト ロ ー ル ラ ッ ト(8-a)お
霧 織 塗
嚢
犠
灘
離
蕪
跡
、
灘
驚
皿
駅浦
・
鷺騰
鎌纏 羅
∵癒糠鱗 雛 婦
轍
騨
麟 "
'
.瞭
ζ
層.
Fの・
黙 冒戸▽・
ト摂 説 尋
♂
・・冑 ㍗ 紙 r ウ
ー
ウリワヨヨ ロ い しド
㌦,
鉾
↑
プな .押 ソ .和
.ど丁ノ
リ
と ダ
隅コ
∬
8 ﹂竹
・
、㍉ポ .
垢㌦■
ド rΣ
,二
隔 ﹂圃
お
議難 櫨 動雛
灘 ・
鰹灘
.
携環 薦
第8図
成15年9月)
灘
[
蕪雛
難
喝
雛羅 難轡 鮎綴鎌 .
麟
難
慶 慮 医 学 80趣3号(平
よ び 燈 蝕 工 タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ ト(8-b)の
小 腸 上 皮 組 織 の 電 顕 像(x10000)
優 性 工 タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トに く ら べ 遠 位 小 腸 の 微 絨 毛 の 高 さ の 減 少 が 見 ら れ,小
も 認 め た,●p<0.05vs. control(Tamai H e吐al:Alcohol Clin Exp Res.26(8 .
胞体の変性
Suppl):75S-80S,2002のFig.4
よ り許可 をi7て 転 載)
考 察
急 性 エ タ ノ ー ル 投 与 後 の 小 腸 の 組 織 学 的 変 化 で は,投
与 後240分
本 研 究 で は,急
てLPS経
性 に エ タ ノー ル投 与 した ラ ッ トにお い
口 投 与 後 に 血 中 の エ ン ド トキ シ ン値 が 有 意 に
上 昇 す る こ と を 明 らか に し た.さ
ら に,急
性 エタノール
の 時 点 で は,高 濃 度(20%v/w)の
エ タノー
ル を 投 与 し た ラ ッ トで は 近 位 小 腸 の 出 血 性 び ら ん の 有 意
な 増 加 を 観 察 し た が,こ
致 す る もの で あ る.エ
れ はBaraonaら2&の
報 告 に一
タ ノー ル に よ る小 腸 の形 態 学 的 変
投 与 は 経 静 脈 的 に 投 与 し た エ ン ド トキ シ ン の 血 液 中 か ら
化 の 機 序 と し て,Baraonaら
の 消 失,す
圧 に調 整 した尿 素 の 投 与 で も小腸 枯膜 に障 害 が 生 じる こ
な わ ち処 理 能 に は影 響 を 及 ぼ して い な い こと
が 示 唆 さ れ,急
性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ る 血 中 エ ン ド トキ
シ ン上 昇 に は,網
内機 能 の低 下 よ り もむ し ろ腸 管 か らの
と を 観 察 し,エ
態 学 的 変 化 の 一 因 で あ る と 報 告 し て い る.一
Dinda89'awら
唆 さ れ た.ま
や ロ イ コ ト リ エ ンに 注 目 し,こ
た,慢
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッFicyい
LPS投
て も
して お り,
与 後 の 血 清 エ ン ド トキ シ ン値 が コ ン ト ロ ー ル ラ ッ
トに 比 べ 有 意 に 上 昇 す る こ とが 明 ら か と な っ た.
タ ノ ー ル と等 浸 透
タ ノ ー ルに よ る浸透 圧 の変 化 が 小 腸 の 形
エ ン ド ト キ シ ン吸 収 の 充 進 が 強 く関 与 して い る こ と が 示
コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トに 比 べ 腸 管 透 過 性 がn は,エ
環 障 害 を 惹 起 し,粘
れ らが 小 腸 粘 膜 で 微 小 循
膜 障 害 を 生 じ る と 報 告 して い る,こ
れ ら の エ タ ノ ー ル に よ る 直 接 的,間
接 的 作 用 が 小腸 にび
らん を 生 じ さ せ た も の と 考 え ら れ る.Gardiner'Oら
一T252一
方,
は エ タ ノ ー ル に よ り放 出 さ れ る ヒス タ ミン
は
玉 井:ア
ル コ ー ル と 腸 管 か ら の エ ン ド トキ シ ン吸 収
炎 症 性 腸 疾 患 患 者 に お い て腸 上 皮 の傷 害 と血 中 の エ ン ド
が 強 か う た こと が あ げ られ る.そ の機 序 は 不 明 だ が,一
トキ シ ン値 に 正 の 相 関 が み ら れ る こ と を 報 告 して い る.
因 と して 腸 管 内 の細 菌 の 影 響 が 考え られ る.大 量 飲 酒 者
し た が っ て,急
で は胃 酸 のPHの
性 エ タ ノー ル投 与 に よ り生 じ る出 血 性 び
低 下 な ど か ら小 腸 で の細 菌 の 増 殖 が 報
らん が 腸 管 か ら の エ ン ド トキ シ ン吸 収 の 充 進 に 関 与 して
告 され て い る が]91,こ れ ら の細 菌 の 多 くに は ア ル コ ー ル
い る 可 能 性 が あ る,
脱 水 素 酵 素 が 存 在 し,腸 管 内 の 工 タ ノ ー ル の 酸 化 に よ り
しか し,本 研 究 で 得 られ た 結 果 の 注 目 す べ き 点 と し て,
大 量 の ア セ トア ル デ ヒ ドが 産 生 され るai.こ の ア ル デ ヒ
小 腸 に まだ 出 血性 び らんが 認 め られ な い 工 タ ノ ー ル投 与
ドが 慢 性 工 タ ノ ー ル投 与 ラ ッ ト小 腸 の組 織 変 化 の 一 因 と
後60分
な り う る こ と が 報 告 され て い る が`",大
の 時 点 で,血
中 エ ン ド トキ シ ン が 上 昇 し て い た
腸 に近 く細 菌
こ と が あ げ ら れ る。 こ の こ と よ り び ら ん 等 の 肉 眼 的 に 小
が よ り多 く存 在 す る と考 え られ る遠 位 小 腸 で は よ り大 騒
腸 組 織 が 破 壊 さ れ る 以 前 に 小 腸 粘 膜 の 透 過 性 が 充 進 し,
の アセ トア ル デ ヒ ドが 産 生 され るた め 近 位 小 腸 よ り傷 害
エ ン ド トキ シ ンの 吸 収 が 充 進 し て い る こ と が 示 唆 さ れ る.
が 強 か った 可 能 性 が 考 え られ る.
実 際,FD Nanoら"'i3ラ
後30分
4, FD20に
対 す る透 過 性 は エ タ ノ ー ル 投 与
の 時 点 か ら 充 進 し謝,非
特 異 的 な小 腸 粘 膜 の 透
過 性 の 充 進 が 急 性 エ タ ノ ー ル 投 与 後 に み ら れ,エ
ンドト
40,000D)を
はhorseradish peroxidase(分
用 い た 実 験 で. horseradish 子 量
の 工 タ ノ ー ル を 同 時 投 与 し た ラ ッ トで は 投 与 後1時
が障 害 され,絨 毛 細 胞 の 減 少 が 持 続 して 絨 毛 の萎 縮 が 充
この よ うな慢 性 エ タ ノ ー ル投 与 に よ る小 腸 の 変 化 が 非 特
間
異 的 な透 過 性 充 進 を 惹 起 し,デ キ ス トラ ンや エ ン ド トキ
の際 エタ
シ ンと い った通 常 で は小 腸 か らほ と ん ど吸 収 され な い と
ノ ー ル 投 与 ラ ッ トの 小 腸 上 皮 の電 顕 で の 観 察 で,十
腸 上 皮 の 細 胞 間 隙 にperoxidase活
細 胞 の 生 育 を 抑 制 す るで あ ろ う と推 察 して い る.こ れ ら
進 し,結 果 と して 腸 管 透 過 性 が 冗 進 す る と考 え られ る,
peroxidase
が コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トで は 全 く吸 収 さ れ な い が,12.5%
以 内 に 吸 収 が み ら れ る こ と を 報 告 し て い る.そ
タ ノー ル が ラ ッ ト小 腸 上 皮
の こ とか ら,慢 性 工 タ ノ ー ル 投 与 で は腺 窩 上 皮 の 再 生 能
キ シ ンの 吸 収 の 充 進 に 関 与 し て い る と 考 え ら れ る.
Drapery'ら
ッ ト胎 児 よ り分 離 し た腸 上 皮 細 胞 を 閑
い,in vitroの 実 験 よ り,エ
二指
考 え られ る物 質 が 門 脈 血 に流 入 す る原 因 とな って い る可
能 性 が 考 え られ る.
性 を 認 め て お り,急
性 エ タ ノ ー ル 投 与 に よ り通 常 で は 吸 収 さ れ な い 物 質 が こ
しか しなが ら,腸 管 由 来 の エ ン ド トキ シ ンの 透 過,吸
の 細 胞 間 隙 を 通 過 し流 入 す る 可 能 性 を 指 摘 し て い る.本
収 経 路 に つ い て は な お 不 明 の 点 が 多 い.Nolanら.,,は
研 究 で 観 察 され た急 性 エ タノ ー ル投 与 に よ る非 特 異 的 な
in vitroの 実 験 系 で エ ン ド トキ シ ンが 能 動 輸 送 に よ り吸
小 腸 の 透 過 性 の 充進 に は この 機 序 が 関 与 して い る可 能 性
収 され る と推 測 して い るが,一 般 的 に は エ ン ド トキ シの
が あ る.
透 過,吸 収 は受 動 拡 散 に よ り行 わ れ る と考 え られ て い る.
慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トの 実 験 で はNI, LPSお
び デ キ ス ト ラ ン に 対 す る腸 管 透 過 性fits進
が 明 ら か と な り,慢
よ
して い る こ と
性 エ タノ ー ル投 与 時 の腸 管 の 非 特 異
的 な 透 過 性 充 進 の 関 与 が 示 唆 さ れ た.慢
与 で は 小 腸 の 光 顕 上,び
性 エ タ ノ ー ル投
らん や 上 皮 の 脱 落 と い っ た 所 見
エ ン ド トキ シ ンの 分 子 量 は4000以
の 分 子stの
上 で あ る と され,そ
大 き さ か らは 細 胞 間 隙 を通 る 経 路
(paracellu且ar pathway;)が
彪1定 さ れ る が,近
ら`.,は様 々 な 病 態 下 に 経 腸 的 にLPSを
年野 口
投 与 した 後 の 大
腸,小 腸 上 皮 の 電 顕 に よ る観 察 に よ り。 大 腸 上 皮 細 胞 内
は 認 め な か っ た.慢
性 エ タノ ー ル投 与 時 の エ タ ノ ー ル濃
に エ ン ド トキ シ ンが 見 い 出 され る こ と を報 告 した.野
度 は5%(w/v)に
調 製 し て お り,急
性 エ タ ノー ル 投 与
らauは 分 子toの 大 きな エ ン ド トキ シ ンが どの 様 な経 路 で
の実 験 で は小 腸 の光 顕 上 の 変 化 は ほ とん どみ られ な か っ
細胞 内 に侵 入 す るか に つ い て は 不明 で あ る と しなが ら も,
た 濃 度 で あ る.慢
細 胞 内 を 通 る経 路(transcellular pathway)の
性 エ タ ノ ー ル投 与 に よ る小 腸 の組 織 学
的 変 化 は 光 顕 上 は 乏 し い が 舐 鋤,Rubinら
口
存 在を
はfliSJff的に 小
報 告 して い るが,小 腸 上 皮 細 胞 内 に は エ ン ド トキ シ ンは
腸 上 皮 細 胞 の ミ トコ ン ド リ ア の 形 態 異 常 や 小 胞 体 や ゴ ル
ほ とん ど 見 い 出 され なか っ た と報 告 して い る.こ の縮 果
ジ 体 の 拡 大 が み ら れ る こ と を 報 告 し て い るan,ま
た
よ り彼 らは,元 来 多 くの 細 繭 が{f在 す る大 腸 の上 皮 細 胞
は ア ル コー ル 依 存 症 患 者 の小 腸 組 織 で は絨 毛 の
に は エ ン ド トキ シ ンを 処 理 す る 機 能 が 備 わ っ て い る の に
Bodeら
itf
.一
〇さ と 粘 膜 面 積 の 減 少 が み られ る こ と を 報 告 して い る3自〕.
対 して,大 腸 に比 べ て は るか に細 菌 数 の 少 な い小 腸 で は
今 回 の ラ ッ トに お け る 検 討 で も 遠 位 小 腸 微 絨 毛 の 高 さ の
そ の様 な機 能 が 少toい た め で は な い か と推 察 して い る.
減 少 と 小 胞 体 の 変 性 を 認 め,こ
エ ン ド トキ シ ンの諜 細 な 侵 入 経 路 に っ い て は 今 後 の 研 究
る.今
れ らの 報 告 と ほ ぼ一 致 す
回 の 慢 性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ ト小 腸 組 織 の 検 討 で
注 目 す べ き 点 と して 近 位 小 腸 よ り も 遠 位 小 腸 で よ り傷 害
一T253一
が 待 たれ る.
一 方,慢 性 工 タノ ー ル 投 与 に よ る腸 管 透 過 性 充 進 の 機
慶 晒 医 学 80巻3号(平
序 に つ い て の 報 告 は 多 い,Bjarnason"'ら
は常習飲酒者
成15年9月)
は3'㌔ コ ン トロー ル ラ ッ トにLPSを
く らべ 血 中ALP, ALT値
経 口 投 与 した 群 に
の有 意 な上 昇 が み られ て お り,
で5℃r・EDTAの
透 過 性 が 充 進 し て い る こ と を 報 告 し,
5ICr -EDTA fig細胞 外 に 存 在 す る こ と か ら5℃r・EDTAが
腸 管 由来 の エ ン ド トキ シ ンが アル コー ル性 肝 障 害 の 発 生
腸 上 皮 の 細 胞 間 隙 を 選 択 的 に 通 る と推 察 して い る.一
機 序 に 関 与 して い る こ とが 示 唆 さ れ る.エ
Keshavarzian22,ら
方,
は 分 子 量 の 大 き さ よ り考 え て細 胞 間
LPSを
タノー ル と
経 口 投 与 す る こ と に よ りア ル コ ー ル 性 肝 瞭 害 の
隙 を 選 択 的 に 通 る と推 察 さ れ る ラ ク チ ニ ロ ー ス の 吸 収 が,
簡 便 な ラ ッ トモデ ル が 作成 で き る可 能 性 が あ り,今 後 さ
大 酒 家 に お い て も 非 飲 酒 者 に く らべ て 差 が な い こ と を 報
らな る研 究 を続 け て い く必 要 が あ る.
告 し て い る.Keshavarzianら
との結
臨 床 例 に お いて は,慢 性 的 な エ タノ ール 摂 取 の 上 に さ
ラ ク チ 品 ロー ス
らに連 続 飲 酒 発 作 が 加 わ り,急 性 に高 濃 度 で 大 猷 の エ タ
はBjarnasonら
果 の 相 違 の 原 因 と し て,5」Cr・EDTAと
の 透 過 部 位 の 解 剖 学 的 な 違 い 幽 透 過 機 序 の 違 い,さ
は 断 酒 後 の 期 間 の 違 い を 挙 げ て い る.両
十 二 指 腸 の 組 織 の 検 討 で 光 顕,眠
報 告 して い る が5'Cr・EDTAや
permeabilityの
マ ー カ ー と し てFITCに
分 子fik 4000Dの
デ キ ス ト ラ ン(FD4)を
FD4の
回,僅
総 括
ー ス の解 剖 学
研究 で は
て ラベ ル し た
ラ ク チ ュ ロ ー ス(と
に 近 い 特 性 を も つ.今
流入 が
顕 上 変 化 が な い こ とを
ラ ク チ3ロ
に く らべ 分 子 量 が 大 き く,よ
ノ ー ルが 腸 管 に 加 わ る た め,腸 管 か らのLPSの
充 進 し肝障 露 の 進 展 に 関与 して い る可能 性 が 考 え られ る.
報 告 と も に 脅,
的 透 過 部 位 に っ い て は 特 定 で き て い な い.本
こ れ はe℃r。EDTAや
らに
急 性 お よ び慢 性 エ タノ ール 投 与 が腸 管 か らの エ ン ド ト
使 用 し た が,
キ シ ン 吸 収 に お よ ぼ す 影 響 に つ き ラ ッ トに お い て
も に 約340 D)
Ilt UiUOの 系 で 検 討 し た.
り エ ン ド ト キ シ ンの 分 子 凧
皇,急性 エ タ ノ ー ル 投 与 は腸 管 か ら の エ ン ド トキ シ ン
性 エ タノール投与 によ り
吸 収 を 充進 させ た.急 性 エ タ ノー ル投 与 に よ る近 位 小 腸
の 出 血性 び らん お よ び 小 腸 に お け る非 特 異 的 な透 過 挫 の
透 過 性 が 充 進 す る こ と が 明 ら か と な っ た が,こ
れ は 分 子 量 の 大 き い エ ン ド トキ シ ンが 細 胞 問 隙 を 通 過 し
充 進 が腸 管 か らの エ ン ドトキ シ ン吸 収 の 充 進 の 原 因 と考
う る 可 能 性 を 示 唆 す る もの と 考 え ら れ た,
え られ た.
近 年Ma TY"'ら
はin vitroの 実 験 で 低 澱 度(く10%)
の エ タ ノ ー ル に お い て もeight junctionの
2,慢 性 エ タ ノ ー ル投 与 は小 腸 の 非特 異 的 な透 過 牲 を
機能が破 綻
n進 させ,腸 管 か らの エ ン ドトキ シ ン吸収 をn進 させ た.
す る が そ の 変 化 は 可 逆 性 で あ る こ と を 報 告 して い る,こ
これ に は慢 性 エ タノ ー ル投 与 に よ る遠 位 小 腸 に お け る微
の こ と か ら,tight junctionの
絨 毛 の高 さ の減 少 や細 胞 内小 器 官 の 変 性 が 関 与 して い る
破 壊 は 構 造 的,不
可逆的
逆 的 な もの で あ る可 能 控 が
と考 え られ た.臨 床 的 な ア ル コ ー ル性 肝 障J?で は,こ の
あ る と思 わ れ る.本 研 究 に お い て 側 生 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ
よ うな慢 性 的 な変 化 と急 性 の 変 化 が組 み 合 わ さ って エ ン
な もの で は な く,機
能 的,可
トで は 小 腸 上 皮 細 胞 のtight junctionの
れ な か う た.し
か し,こ
破 壊 は観 察 さ
の 結 果 はtight junctionの
能 的 な 傷 害 を 否 定 す る もの で は な く,慢
機
ド トキ シ ン血 症 を き た し,肝 障 害 の進 展機 序 に関 与 して
い る こ とが 考 え られ た.
性 エ タ ノー ル投
与 ラ ッ トに お け る デ キ ス トラ ンや エ ン ド トキ シ ン の 詳 細
稿 を 終 え る に あ た り,御 指 導,御
な 侵 入 経 路 に っ い て は 今 後 の 研 究 が 必 要 で あ る.
義 塾 大 学 医 学 部 内 科 掌 教 室 石 井 裕 正 教 授 に深 謝 い た し ま す.
本 研 究 に お い て,慢
性 工 タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は コ ン
ト ロ ー ル ラ ッ トに 比 べLPS(20 mg/kg体
重)投 与 後 の
血 清 エ ン ド トキ シ ン値 の 有 意 な 上 昇 が 観 察 さ れ た.最
btathurinらi61は,慢
近
性 エ タ ノ ー ル 投 与 ラ ッ トで は 経 腸
的 な エ ン ド トキ シ ン投 与 に よ り 投 与2時
間 後 の門 脈 お
校 閲 を賜 り ま した 慶 慮
ま た 本 研 究 の 遂 行 に 当 た り 直 接 御 指 導,御
ま した 慶 慮 義 塾 大 学 医 学 部 消 化 器 内 科 加 藤 眞 三 講 師,堀
本 研 究 の 一 部 は 第33回
日 本 肝 臓 学 会(1997fk,名
屋).第9回ISBRA(lnternational コ ン ト ロ ー ル ラ ッ トで は 上 昇 が 見 ら れ な い こ と を 報 告 し
Denmark)第
た が,そ
Atlanta, USA)に
Copenhagen,
且Ol回 ア メ リ カ 消 化 器 病 学 会(2001隼,
お い て 発 衷 した.
以 上 の桔 果 よ り慢 性 工 タ ノ ール 投 与 は 腸 管 か らの エ ン
さ せ,エ
障 害 の 発 現 を 誘 発 す る と 考 え ら れ る.実
ル 投 与 に 加 え,一
週 間LPSを
文 献
ン ド トキ シ ン に よ る 肝
際慢 性 エ タノ ー
経 ロ 投 与 し た ラ ッ トで
一T254一
1)McClain C, Hil]D, and alcoholic Schmidt liver disease. 古
Society for Hiome・
dical Research on Alcoholism)(1999年, ド トキ シ ン の 吸 収 をJL進
江
義 則 講 師 に 深 甚 な る 感 謝 の 意 を 表 し ま す.
よ び 全 身 血 中 の エ シ ド ト キ シ ン値 が 上 昇 す る の に 対 し,
れ は わ れ わ れ が 得 た 結 果 を 支 持 す る も の で あ る.
鞭 捉 を い ただ き
J, Diehl Semin AM:Cytokines
Liver Dis 13:170一
玉 井=ア
ル コ ー ル と 腸 菅 か ら の ヱ ン ド トキ シ ン 吸 収
82,1993
injury:implications 2)Chitturi S, Farre1且GC;Etiopathogenesis holic steatohepatitis. Semin oI monalco・
Liver hepatitis. Dis 21:27-41,
15)Chitturi 200且
JP, Leihowitz Modification Al:Endotoxin of acute carbon and the liver.
tetrachloride injury with alcoholic V, Bode 1C:Endotoxemia and non-alcoholic jects with no evidence ing acute alcohol endotoxin and o[chronic excess. H. Brouner nonalcoholic tollow-
18)Ali C:Plasma
with assay. alcoholic
Severity liver U. Sadrzadeh o口iver disease injury with E2, leukotriene B2. Am]Pathol 7)Adachi in experimental Correlation prostagrandin T
a[coholic
plasma endotoxin,
84, and RG:Antibiotics prevent ing long・!erm thromboxane
exposure BU, Gao liver injury to ethanol, AA, Khettry feeding「2AUCPS mental U, Sadrzaeh W, Thurman
alcoholic liver disease. in rats foi=ow・
M, Abe logical features, in severe son S, Kumashiro R, Koga H, Tanikawa acute hepatitis, Bio Med
E, Kato Yokoyama type Y, Mizukami ethanol endotoxin hepatic induced Alcohol Clin Exp H,
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alcohol Am E, Hug on gas
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MJ. Chavez o`inducible M, Kawai
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amelio・
barrier dys-
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produced in the rat. Gastroenterology PK. Holi惚ner nol-induced to histamine SQ. Lin HZ, Lane RC. changes by
66
226-234.1974
in alcoholic 1476,2000
14)Yang glycol 1997
12)Horie Obesity C。 Vollmer Smith aggravating
liver disease. Vaeth]. and permeability. endotoxin.]Clin 851,且989
13)Ti且g intestinal T:Anew 9:350A-
hyperwagulability:apossible factor A. Fields)Z, 26)Tamura enhances
F, Hirano P, Kapur
polyethylene permeability tric and 27)Unno S. Okuno to
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