婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向

婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第１１回がん臨床試験のCRCセミナー
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
08/09/2005
悪性卵巣腫瘍：組織発生に基づく
婦人科がん臨床試験の現状と
今後の世界の動向
表層上皮
→ 上皮性腫瘍
卵巣シェーマ
(いわゆる卵巣癌）
90%
閉経後に好発
原始・発育・成熟卵胞
→ 胚細胞性悪性腫瘍
5%
小学生∼高校生
杉山 徹
岩手医科大学医学部産婦人科
間質
自宅：福岡県久留米市
黄体
卵巣癌の手術療法：３本柱
卵巣がんの治療: 2005
推測された術前診断を確定し、定められた手順に従い、臨床進行期 (FIGO)が決定
される。早期癌ではこの進行期や病理学的所見により術後療法の有無が決定され、
進行癌ではさらに腫瘍減量術が行なわれる。
１．手術療法：
２．化学療法（抗癌剤）
３．放射線療法
基本手術：子宮全摘術＋両側付属器切除術＋大網切除術
Surgical Staging
−腹水（腹腔内洗浄液）細胞診、腹膜擦過細胞診
−骨盤内・大動脈周囲リンパ節郭清術（生検）
手術と化学療法の組み合わせで治療が行われる
手術療法
化学療法
性索間質性腫瘍
4%
が標準的
進行癌：腫瘍減量術 - 腹腔内の原発巣・播種巣の切除
放射線療法は限局した再発病巣や緩和治療に限定される
傍大動脈リンパ節
大網・腸管膜播種性転移
骨盤リンパ節
卵巣
子宮
傍大動脈リンパ節転移
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
1
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
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上皮性卵巣癌
卵巣癌の国際進行期分類
上皮性卵巣腫瘍:病理
I
期
（卵巣内限局）
Ia 期：一側卵巣限局
Ib 期：両側卵巣限局
腹腔内細胞診陽性
(1) 洗浄液陽性
(2) 腹水陽性
Ic 期：被膜侵襲・破綻
(a) 自然破綻
(b) 術中破綻
II
期
（骨盤内蔓延）
II a 期：子宮、 卵管への蔓延
II b 期：その他の骨盤内蔓延
IIc 期：被膜侵襲・破綻
(a) 自然破綻
(b) 術中破綻
腹腔内細胞診陽性
(1) 洗浄液陽性
(2) 腹水陽性
＞ 2cm
≦ 2cm
III
期
（腹腔内蔓延）
（リンパ節転移）
III a 期：顕微鏡的播種
III b 期：径 2 cm 以下の播種 IIIc 期： (1) 径 2cm 以上の播種
(2) 後腹膜または
鼠径リンパ節転移
良性∼境界悪性腫瘍
漿液性嚢胞腺腫
類内膜腺腫
明細胞腺腫
粘液性嚢胞腺腫
繊維腺腫（上記の各型）
表在性乳頭腫
ブンレンナー腫瘍
IV 期
（遠隔転移）
化学療法感受性
化学療法抵抗性
腺癌繊維腫（上記の各型）
中胚葉混合性腫瘍
悪性ブンレンナー腫瘍
移行上皮癌
未分化癌
肝実質転移
胸水細胞診陽性
遠隔転移
悪性腫瘍
● 漿液性（嚢胞）腺癌
● 類内膜腺癌
● 明細胞腺癌
● 粘液性（嚢胞）腺癌
山辺 徹：癌治療Q&A-卵巣癌、子宮体・頸癌 医療ジャーナル社,1995
進行卵巣癌：腫瘍減量術
Optimal Surgery:残存腫瘍径<1cm
Suboptimal Surgery:残存腫瘍径>1cm
大規模ランダム化試験での生存期間
-Paclitaxel/Carboplatin- この数字どう捉えますか？
OS(月）
PFS(月）
n
Optimal
GOG 158
GOG 114
AGO-GINECO
Suboptimal
GOG 111
残存腫瘍径を１cm以下にできれば、化学療法の効果が上がり、予後改善
初回腫瘍減量手術 (n=426)
術後残存腫瘍径
micro
<0.5 cm
0.5~1 cm
1~2 cm
> 2.0 cm
無増悪生存期間
全生存期間
392
227
269
21
23
28
57
52
57
184
18
38
Ozols et al. JCO 21, 2003, Markman et al. JCO 2001, du Bois et al PROC ASCO, 2004
McGuire et al NEJM 334, 1999
卵巣がんの治療
生存期間中央値(月）
81
56
47
31
34
術後残存腫瘍径を
1cm以下にできると
生存期間延長
Goal＝No gross residual
‘optimal’ 1cm 以下
１．手術療法：基本手術＋腫瘍減量術（進行癌）
２．化学療法（抗癌剤）
３．放射線療法
標準的な新規抗癌剤：
プラチナ製剤
パクリタキセル(タキソール®)、ドセタキセル（タキソール®)、
イリノテカン（CPT -11：トポテシン®、カンプト®）
＊日本で使えない世界標準薬：トポテカン、ドキシル（臨床治験中）
Chi D, et al. SGO (Miami), 2005
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
2
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卵巣癌化学療法：EBMに基づく変遷
CPA / ADM
EBM 卵巣癌治療：2005
GOG47 (1986)
CDDP / ADM / CPA (CAP)
GOG52 (1989)
GIGOG (1987)
DACOVA (1987)
GONO (1986)
ICON-2
(1998)
GOG: Gynecologic Oncology Group
GIGOG: Gruppo Interegionale Cooperativo
Oncologico Ginecologia
CDDP / CPA (CP)
SWOG (1992)
Canada NCI (1992)
CBDCA
標準的レジメン
DACOVA: Danish Ovarian Cancer Group
CBDCA / CPA (CP)
GONO: North West Oncology Group
AWOG: Southwest Oncology Group
AGO: Arbeitsgemeinschaft
Gynaekologische Onkologie (Germany)
GOG111 (1996)
European-Canadian
OV-10 (2000)
CDDP / TXL (TP)
GOG158 (1999 ASCO)
AGO (1999 ASCO)
ICON-3
(2000)
1. 初回手術療法（基本手術、staging、腫瘍減量術）
2. 術後化学療法
ICON:International Collaborative
Ovarian Neoplasm
SCOTROC:Scottish Randomized
Trial in Ovarian Cancer
CBDCA
CBDCA/ /TXL
TXL(TC)
(TJ)
SCOTROC (2001 ASCO)
TJ 療法：
ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ175mg/m2/3h + ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5~6
３週ごと、3~6コース
オプション
ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ 135mg/m2/24h+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 75mg/m2 （TP療法）
ﾄﾞｾﾀｷｾﾙ75mg/m2+ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5 （DJ療法）
ｲﾘﾉﾃｶﾝ 60mg/m2 (day 1,8,15)+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ60mg/m2 (day1)
CBDCA / TXT (DC)
卵巣癌
卵巣がん治療ガイドライン
早期癌（Ｉ 期）
化学療法：治療区分
早期がんハイリスク：Ic期、低分化癌、明細胞腺癌
Ia/Ib 期
and
高分化癌
術後補助化学療法3∼6コース
進行がん：オプテイマル（残存なし・1cm以下の残存腫瘍）
術後補助化学療法 6コース
-Ic期
-明細胞腺癌 (Ia~Ic)
-低分化癌
進行がんサブオプテイマル（1cm以上の残存腫瘍）
術後寛解化学療法 >6コース＋2回目の手術
術前化学療法→手術
経過観察
*1 基本術式＋
Staging Laparotomy
術後補助化学療法*2
*1 子宮全摘/両付属器/大網切除/リンパ郭清(骨盤・傍大動脈)
*2 TJ療法：パクリタキセル(TXL) 175mg/m2+カルボプラチン
(CBDCA) AUC5∼6
(3? 6?コース)
手術による副障害(合併症）：進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。
卵巣がん治療ガイドライン：進行がん
卵巣癌は手術と化学療法の組み合わせで治療
Optimal Surgery例：II~IV期
手術療法
NED *2
（地固め化学療法）
術後補助化学療法
（６サイクル）
PD
persistent
Second-line
chemotherapy
SDS
SD
PD
化学療法
が標準的
初回手術で約半分は大きな残存腫瘍がのこる
維持化学療法*3
Optimal Surgery*1
基本術式
Staging laparotomy
Primary debulking surgery
初回手術で完全摘出あるいは残存腫瘍径が1cm以下
＊現在、検討されていること
Salvage therapy
-Chemotherapy
-Radiotherapy
緩和医療
早期腫瘍減量術interval debulking surgeryの意義
手術療法
化学療法
２回目の手術療法
化学療法
interval debulking surgery
Second-line
chemotherapy
術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy)
＊1 実際の臨床では測定可能病変を有さないSuboptimal disease を含む
＊2 Second-look operation での検索はルーチンではない（臨床試験ベース）
＊３ PFS延長効果は認められているが OS延長効果は不明（臨床試験ベース）
CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive disease
SDS: secondary debulking surgery
NED: no evidence of disease （臨床的完全寛解：診察・画像・腫瘍マーカー）
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
化学療法
手術療法
化学療法
interval debulking surgery
3
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
EORTC:術前化学療法 (close:2005:704pts)
卵巣がん治療ガイドライン：進行がん
Stage IIIc/IV Ovarian, Peritoneal or
Fallopian Tube Cancer
試験開腹例・Suboptimal例
最初に手術
試験開腹*1
大きな残存腫瘍
術前化学療法*2
基本術式
Staging laparotomy
Primary debulking surgery
初回手術で1cm以上の残存腫瘍
CR
PR
SD
PD
2回目の
手術
維持化学療法*4
（地固め化学療法）
術後化学療法*3
Second-line
chemotherapy
CR
PR
SD
PD
Second-line
chemotherapy
SDS
Salvage therapy
Chemotherapy
Radiotherapy
緩和医療
＊1 実際の臨床では４∼５ｃｍ以上のSuboptimal diseaseを含む
＊２ 通常は３コース（２∼５コース）
＊３ 通常は同一レジメンを３コース （SDや奏効が不十分な症例ではsecond-line へ）
＊４ evidenceない（臨床試験ベース）
CR: complete response/PR: partial response/SD: stable disease/PD: progressive disease
IDS: interval debulking surgery/SDS: secondary debulking surgery
最初に化学療法
Upfront debulking surgery
Platinum-based regimen x3
２回目の手術
Interval debulking surgery
(optional)
Platinum-based regimen> x3
Neoadjuvant P> x3
CR/PR/SD
PD
最初の手術
Interval debulking surgery Out of protocol
Platinum-based regimen> x3
進行卵巣がんの治療
１．化学療法
2．手術療法
化学療法と手術療法の組み合わせで治療が行われる
腹腔鏡での進行卵巣癌の診断
化学療法
最初から取れそうにない症例
に対して、腹腔鏡で
卵巣癌の診断に留め、手術の
浸襲をさけて化学療法による
腫瘍減量を先行する
手術療法
化学療法
が標準的となるかも？
岩手医科大学医学部産婦人科
術前のインフォームド・コンセント （１）
−進行卵巣癌の治療−
標準的治療法：
初回手術療法→術後化学療法
初回手術療法とは？
○基本手術（子宮全摘・両側付属器摘出・大網摘出）
○進行期決定に必要な手技（骨盤内・傍大動脈リンパ節郭清）
○初回腫瘍減量術＊
標準的な術後化学療法は？
TJ 療法：
ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ175mg/m2/3h + ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5~6
３~４週ごと、6コース
オプション
ﾊﾟｸﾘﾀｷｾﾙ 135mg/m2/24h+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 75mg/m2 （TP療法）
ﾄﾞｾﾀｷｾﾙ75mg/m2+ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ AUC 5 （DJ療法）
ｲﾘﾉﾃｶﾝ 60mg/m2 (day 1,8,15)+ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ60mg/m2 (day1)
術前のインフォームド・コンセント （２）
−進行卵巣癌の手術−
＊初回腫瘍減量術の意義：
卵巣癌はお腹の中に種を播くように広がり（播種性転移）、腸や腹膜などのお腹の
中の臓器としばしば強く癒着します。また、骨盤リンパ節のみならず大動脈周囲リン
パ節にもしばしば転移を起こします。
手術後に行なわれる化学療法（抗癌剤治療）の効果は、術後にお腹の中に取り残した
腫瘍が無い、あるいは大きさ（体積）が小さければ（１ｃｍ以下：これを「オプテイマル」と
称します）高まることが科学的に分かっています。このため、お腹中に広がった癌を
できる限りとる手術「腫瘍減量術」が重要なのです。
しかし！
初回手術（腫瘍減量術）で腫瘍を完全あるいはほぼ取りきれる確率は50%前後です。
初回手術で大きな残存腫瘍が残った場合（ 「サブオプテイマル」と称します）は、
化学療法を３回（２∼４回）行なって、効果があったら、再度、腫瘍減量術を行なって
取り残した腫瘍を取ってしまうことで生存期間が延長されることが期待されています。
この２回目の手術を「早期腫瘍減量術」と言います。
現時点での治療成績（大まかな予後）：５年生存率 III期:20~40%、IV期:20%未満
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
4
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
術前のインフォームド・コンセント （２）
−進行卵巣癌の手術−
＊早期腫瘍減量術 (interval debulking surgery: IDS) とは？：
腹膜、横隔膜、腸や脾臓などと強く癒着し、初回手術で取りきれなかった腫瘍に対して、化学療法を３回（２∼４
回）行なって、効果があったら（癌が小さくなったら）、再度、２回目の腫瘍減量術を行なって取り残した腫瘍を
取ってしまう手術です。
IDSで腫瘍がほとんど摘出できれば（オプテイマル）、初回手術でオプテイマルにできた場合と生存期間はほぼ
同じと考えられています。 ２回目の手術後には化学療法が引き続き必要です。
確実に腫瘍の摘出（完全摘出ないしオプテイマル）ができるかどうかが生存期間を左右するため、腫瘍を残さず
取る最大限の努力が医師には求められます。この手術後、大きな腫瘍が残れば長期生存期間は困難となりま
す。IDSでは、腹膜や横隔膜を剥がしたり、腸を切除したりする確率が高くなり、手術による合併症が高まります。
手術後大きな
腫瘍が残った
場合あるいは
試験開腹例
80%前後
有効例
(不変例)
IDS
化学療法
（３∼４コース）
化学療法
2∼4コース
増悪例
（不変例）
二次的化学療法
20%前後
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
術前のインフォームド・コンセント （３）
−再発卵巣癌の手術−
＊二次的腫瘍減量術 (secondary debulking surgery: SDS) とは？：
SDSの本来の役割は再発腫瘍を切除することで生存期間を延長させることです。SDSでは、再発腫瘍の完全
な摘出ができれば生存期間の延長効果があります。術後には化学療法が必要です。
どんな患者さんが対象になる？
1)初回治療が終了後、少なくとも６ヶ月以上経過して、再発が確認された症例（６ヶ月以
内の再発は通常、手術の適応はありません）。
2)切除不能な腹腔外や遠隔再発巣がないこと（PET検査で他に病巣がないことが推察できれば、
手術を行なった方がメリットがあるかの判断に役に立ちます）。
3)患者さんが術後に化学療法や放射線療法を行なうことに同意すること、
4)元気であること（手術・化学療法に耐えられる）
通常、孤立性病巣あるいは数個の病巣で、術前に完全に取れることが強く考えられる場合に行ないます。また、
あまり病巣が大きいと有効性は下がります（再発巣の大きさが10cm以下）。
再発癌は周囲の臓器と強く癒着しているので、腸などの切除が必要になることもしばしばあり、他の手術と同様
に手術の合併症の可能性があります。
SDS以外の治療法として、すぐ化学療法を行なう方法、再発病巣が限局している場合の放射線照射があります。
初回治療が終了後
６ヶ月以上経過
して、再発が
確認された症例
二次的腫瘍減量術
SDS
二次的化学療法
二次的化学療法
放射線療法
GOG 111 長期予後： suboptimal Stage III/IV
術前のインフォームド・コンセント （３）
−進行卵巣癌の手術−
手術による副障害(合併症）：進行した癌ですので、広範な腫瘍の摘出により以下の危険があります。
1) お腹の中の広範な転移（播種）腫瘍の摘出
-大量の出血の可能性：腫瘍の浸潤・転移（強固な癒着）→輸血（自己血の準備）の可能性
- 腸管切除の可能性：腫瘍をできるだけ摘出するために数箇所の腸の切除が必要になること
があります。また、人工肛門の可能性もあります。腸の切除・縫合を行った場合、術後は縫合
不全がおきていないか、ドレーンをお腹に留置して厳重に観察します。
- 術後腸閉塞の可能性（癒着に伴うもの、麻痺性イレウス）
- 尿管の剥離が必要な場合、尿管の損傷や炎症がおこることがあります。
2) 後腹膜リンパ節（骨盤・傍大動脈）への転移（陽性の確率約70%)→リンパ節郭
清術(あるいは生検）
- リンパ流の途絶による浮腫（下半身）の可能性
- 血管損傷の可能性:リンパ節と血管は複雑に交差している
3) 深部静脈血栓・肺塞栓の可能性と予防処置：凝固系の検査が必要。
進行癌であることに加え、手術操作を行うことで、血栓ができやすい状態になります。発症す
ると重症化することが多く、予防が重要です。確実な予防法はありませんが、弾性ストッキン
グや下肢の血流を良くする器具の装着、リスクの高い方は抗凝固剤の投与（低分子へパリン
療法）を行います。血栓症の既往がある場合やすでに血栓がある場合は下大静脈フィルター
カテーテルの留置を行います。
術後は早期離床に心がけてください。
現在の研究の中心：多くの臨床試験
卵巣癌患者の全生存期間延長への戦略
∼初回化学療法の強化
1.
初回化学療法の強化：“The 3rd Drug”
３剤併用療法
TJ
New Combinations of Established Agents （新しい併用）
３剤併用療法→TEC
２剤併用療法交代療法→topotecan/CBDCA-TJ
新しい投与スケジュール
2. Maintenance Therapy (維持化学療法）
3. Intraperitoneal Drug Delivery （腹腔内化学療法）
4. Novel Cytotoxics （新しいCytotoxicな薬剤）
5. Biological Therapies （生物学的治療）
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
TJ+α
ＶＳ
２剤交代療法
TJ
1. Anthracyclines
Epirubicine
ＶＳ
α
TJ
AGO/GINECO (OVAR-5)
NSGO/NCIC-C/EORTC
GOG/MRC/ANZGOG
ASCO 04 (final)
ASCO 04
ongoing
2. Topotecan
AGO/GINECO (OVAR-7)
NCI-C/EORTC/GINECO
GOG/MRC/ANZGOG
ASCO 03 (interim)
ongoing
ongoing
3. Gemcitabine
AGO/GINECO/NSGO (OVAR-9)
GOG/MRC/ANZGOG (triplet)
GOG/MRC/ANZGOG (doublets)
completed 4/04
ongoing
ongoing
Liposomal Doxo
5
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
GCIG Trial
TEC vs. TC (AGO-GINECO: Final Analysis)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Strata:
・FIGO IIB-III
+
TU < 1 cm
・FIGO IV or
TU > 1 cm
・Center
Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
ASCO, 2004 New Orleans
TEC versus TC : Final Results (AGO-GINECO)
●効果
Carboplatin AUC 5 iv
q 21 x 6
n=635
TEC
TC
73.7%
70.3%
p=0.515
PFS
18.4mo
17.9mo
p=0.334
MST
45.8mo
41.0mo
p=0.365
>G3好中球減少
75.6%
55.5%
p<0.0001
奏効率
●毒性
有熱性好中球減少
>G3血小板減少
5.5%
1.3%
p<0.0001
17.3%
3.9%
p<0.0001
p=0.004
Epirubicin 60mg/m2 iv
>G3悪心
6.9%
3.3%
Paclitaxel 175mg/m2 3 h iv
>G3嘔吐
6.4%
2.8%
p=0.002
Carboplatin AUC 5 iv
粘膜炎
1.8%
0.2%
p=0.004
q 21 x 6
n=647
ASCO, 2004 New Orleans
TC療法にエピルビシンを加えても、効果（奏効率、生存期間）は変わらず、
毒性（血液、悪心・嘔吐、粘膜炎）が増加する. 同時に発表されたNSGO/NCIC-C/EORTC
でも同様な結果が報告 →進行卵巣癌の標準的レジメンはTC
Schema for GOG 182
AGO-GINECO Intergroup Trial Protocol OVAR-7
・FIGO Stage
IIB-III
IV
・Residuals
< 1cm
> 1cm
・Center
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
A Phase III Randomized Trial of Paclitaxel and Carboplatin Versus Triplet or Sequential Doublet
Combinations in Patients With Epithelial Ovarian or Primary Peritoneal Carcinoma
ＴＪ療法をコントロールとして
３剤併用(Gem or Doxil)、
あるいは２剤でのsequential
を同時に比較検討する試験
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC 5 iv
Randomization
•Primary Endpoints
q 21 x 6
II
Control Doublet
Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr)
Carboplatin AUC 6 IV
D1
D1
Gemcitabine Triplet
Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr)
Carboplatin AUC 5 IV
Gemcitabine 800 mg/m2/d IV
D1
D1,8
x 8 cycles (q 21 days)
x 8 cycles (q 21 days)
III Doxil Triplet
•Progression-free Survival (PFI)
•Overall Survival (OS)
I
Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1
Carboplatin AUC 5 IV
D1
Doxil 30 mg/m2 IV (every other) D1
x 8 cycles (q 21 days)
•Response Rate (RR)
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC 5
q 21 x 6
Topotecan
1.25mg/m2
iv d1-5
q 21 x 4
Show the Flag
IV Topotecan Doublet (Module A)
Carboplatin AUC 5 IV
D3
Topotecan 1.25 mg/m2/d IV
D1-3
x 4 cycles (q21 days)
Topotecan Doublet (Module B)
Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1
Carboplatin AUC 6 IV
D1
x 4 cycles (q 21 days)
IV Gemcitabine Doublet (Module A)
Carboplatin AUC 6 IV
D8
Gemcitabine 1000 mg/m2/d IV D1,8
x 4 cycles (q21 days)
Gemcitabine Doublet (Module B)
Paclitaxel 175 mg/m2 IV (3 hr) D1
Carboplatin AUC 6 IV
D1
x 4 cycles (q 21 days)
卵巣癌
維持化学療法 Maintenance Chemotherapy
GOGJ
進行卵巣癌は初回治療で「完全寛解」が得られてもその多くは再発する
完全寛解
– 臨床的完全寛解：画像・腫瘍マーカー正常
進行癌の75% が臨床的完全寛解
しかし、その75% は再発する
– 病理学的完全寛解：セカンドルック手術にて病理学的に悪性
Chart Review of GOG 182
GOG business meeting,
San Diego, Jan. 2005
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
細胞を認めない
進行癌の40% が病理学的完全寛解
しかし、その50% は再発する
6
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第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
維持化学療法：GOG178
SWOG9701 (GOG178): Maintenance
III/IV期癌
初回手術＋TJ療法(5~6コース）
で完全寛解
Arm I
パクリタキセル
135mg/m2 over 3 hours
28日ごと、3回
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Arm II
パクリタキセル
135mg/m2 over 3 hours
28日ごと、12回
Overall Survival .
1.0
Paclitaxel x3 months
(n = 112) 8 events
0.8
0.6
Paclitaxel x12 months
(n = 110) 9 events
0.4
0.2
Adjusted Cox analysis
p = 0.070 (one-sided)
→ Cross-over eliminates any chance of meaningful survival data
0.0
0
12
24
36
48
Months on Study
維持化学療法：Consolidation Strategies
多くの試験があるが、全生存期間の延長効果を示したものはない
Not Effective
Prolongs PFS
Prolonged CDDP ( 6 vs 12)
Studies Ongoing
MSK IP consolidation
Paclitaxel ( 6 vs 12)
Altretamine (SWOG)
Ovarex (selected population)
IFN-alpha
ACA 125 Vaccine
Non-cross resistant
(Topotecan)
May Prolong PFS
SGO Industry Symposium,
会場でのアンケート、Miami, 2005
65%
Other Radiolabeled MoAbs
High Dose (GINECO)
IP CDDP(-SLL)
Other vaccines
Radiolabeled Ab HMFG1
IP (SMART), IP P32
WART
VEGF-TRAP,
Bevacizumab, PTK
Ovarex (intent to treat)
Advanced Ovarian Cancer: Consolidation
TXL or poly-glutamated TXL
(CT-2103 ) or observation
NO
15%
13%
Monthly TXL
For 12 mo
Polyglutamated
TXL(Clinical trial)
8%
その他
その他: weekly TXL for 6mo
weekly topotecan for 6mo
weekly docetaxel
ip radioimmunotherapy
IP Gem/CDDP (+SLL)
腹腔内化学療法
•
•
腹膜播種
腹腔内化学療法は理
想的な投与経路?
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
GOG #104
SWOG #8501
Ovarian cancer
Stage III
Stratify:
< 0.5 cm
> 0.5-2 cm
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Second look
Laparotomy
Cisplatin 100 mg/m2 IV
Cyclophosphamide
600 mg/m2 IV
q 21 days x 6
Cisplatin 100 mg/m2 IP
Cyclophosphamide
600 mg/m2 IV
q 21 days x 6
7
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
GOG #114
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Ovarian cancer
Stage III
< 1.0 cm
Second look
Laparotomy
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
腹腔内化学療法
GOG 172
Cisplatin 75 mg/m2 IV
Cyclophosphamide
750mg/m2 IV
q 21 days x 6
Second look
Laparotomy
(if chosen)
BRCA Analysis
DNA Banking
Cisplatin 75 mg/m2 IV
Paclitaxel 135 mg/m2 IV
q 21 days x 6
Ovarian cancer
Optimal (<1cm)
Stage III
Stratify:
Gross residual
Planned 2nd look
Carboplatin AUC=9 x 2 IV
then
Cisplatin 100 mg/m2 IP
Paclitaxel 135 mg/m2 IV
q 21 days x 6
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Paclitaxel 135 mg/m2/24h
Cisplatin 75 mg/m2
q 21 days x 6
Paclitaxel 135 mg/m2/24h
Cisplatin 100 mg/m2 IP D2
Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8
q 21 days x 6
IP vs IV Trials
Study
N
Median PFS
IV
IP
IV
IP
GOG
104
279
267
-
-
GOG
114
227
235
22
22.8
GOG
172
GOG
158
Median OS
%Inc
27
P=.01
20
IV
IP
41
49
52
63
49.5
66.9
210
205
18.3
23.8
IV cis
IV
carb
IV cis
IV
carb
IV cis
IV
carb
400
392
19.4
20.7
48.7
57.4
P=.01
Proposed JGOG Trial
20
P=.02
Randomization
21
P=.05
29
P=.01
IP化学療法が standard care と
なりにくい理由
理由
Ic-IV 期
上皮性卵巣癌
（明細胞癌を除く）
%Inc
リザーバー
Paclitaxel 175 mg/m2 IV
Carboplatin AUC 6 IV
Q21, 6-8 Cycles
Primary Endpoint: PFS
Secondary Endpoint: OS, QOL
GOG172などの結果を知った上で、腹腔内化学療法が
標準的と思いますか？
SGO Industry Symposium,
会場でのアンケート、Miami, 2005
79%
– 毒性が強い
– リザーバーの留置の問題
– 面倒
– ランダム化ができるか？いつ？
21%*
NCI Clinical Alert
Optimalに減量できた進行卵巣がんに対しては、IP
chemotherapy を標準治療とすべきである。
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
Paclitaxel 175 mg/m2 IV
Carboplatin AUC 6 IP
Q21, 6-8 Cycles
NO
YES
* Gynecologic Oncologistに限ると18%
8
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
Ip がivに対するリスクの上乗せ＋手間がsurvival gainに
見合うか？Maintenanceでは？
→会員のcommunityを求めて「公開討論会」
次の新規試験は！
腹腔内化学療法or 維持化学療法 ?
丸尾
猛
司会：杉山徹
Ipの立場から：藤原恵一
維持化療の立場から：伊藤公彦
Most promisingは？
● 再度、ipとconsolidationに関するアンケートが必要
● 婦人科腫瘍学会時(和歌山）に
ip と consolidationに関したJGOGオープンデイスカッション開催へ
科学的根拠に基づく医療を目指して：本邦からの標準的治療法の発信
臨床試験：Clinical Trials
From Evidence-Based Medicine
to Evidence-Generating Medicine
Evidence を“作り出す”こと
Key words: 迅速・質
臨床試験を行うこと
JGOG 3016: Tri-weekly TJ vs weekly TJ
JGOG 3016
Phase III Study Design
2006/3/4 目標達成
症例集積状況
上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌
上皮性卵巣癌、卵管癌、腹膜癌
FIGO
FIGOstage
stageII-IV
II-IV
目標症例数を600に変更
600
500
ランダム割付
残存病変：<1cm vs.>1cm
FIGO stage：II vs. III vs. IV
組織型：明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他
400
300
Actual
Projected
200
100
B群：試験治療（weekly
B群：試験治療（weeklyTJ）群
TJ）群
2
paclitaxel
paclitaxel80mg/m
80mg/m2,,day
day1,8,15
1,8,15
carboplatin
carboplatinAUC
AUC6.0,
6.0,day
day11
every
21
days
for
6-9
cycles
every 21 days for 6-9 cycles
0
20
03
年
20 5 月
03
年
20 9 月
04
年
20 1 月
04
年
20 5 月
04
年
20 9 月
05
年
20 1 月
05
年
20 5 月
05
年
20 9 月
06
年
20 1 月
06
年
5月
A群：標準治療（tri-weekly
A群：標準治療（tri-weeklyTJ）群
TJ）群
2
paclitaxel
paclitaxel180mg/m
180mg/m2,,day
day11
carboplatin
carboplatinAUC
AUC6.0,
6.0,day
day11
every
21
days
for
6-9
cycles
every 21 days for 6-9 cycles
Primary endpoint: Progression-free survival
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
9
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
科学的根拠に基づく医療を目指して：標準的治療法
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
科学的根拠に基づく医療を目指して：標準的治療法
臨床試験：Clinical Trials
データを評価し、正しく有効性と安全性に関する情報を
把握することが大切
スポンサー
（企業・国）
臨床試験：必要な組織
¥
最低限必要なインフラ
各種委員会
倫理委員会・モニタリング委員会・効果安全性委員会・監査委員会など
（第三者的監視部門）
1.
2.
臨床試験そのものを適切に計画・実施
データを適切に集積・解析
医師・リサーチナース・ＣＲＣ
（診療・研究の主体
）
皆の意識改革が臨床試験を変える！
プロトコール
コンセプト
プロトコールは公募性：
- GOG スタイルのコンセプトシートの作成
- 採択されたコンセプトは、発案者が Study Chair として
プロトコール(案)作成を行ない、Web上あるいは学会時に
オープン形式で、会員により最終決定される
データマネージャー、生物統計家、コ
ンピュータ技術者
（支援部門）
NPO 婦人科悪性腫瘍化学療法研究機構
Japanese Gynecologic Oncology Group
コンセプト タイトル
<クリックしてタイトルを記入>
カテゴリー
Primary
コメント:
カテゴリーは最終的にプロトコール委
員会で変更される場合があります。
Secondary
子宮体癌
子宮頸癌
卵巣癌
外陰癌
その他 <Insert Committee>
申請者
<クリックして氏名を記入>
所属機関
住所
<クリックして住所を記入>
電話番号
<クリックして電話番号を記入>
FAX
<クリックしてFAX番号を記入>
EMAIL
<username@maildomain>
PHASE:
記入>
背景と根拠
（1600字程度）
<クリックして記入 >
適格条件および
除外条件
<クリックして記入.>
試験方法
（1600字程度）
<クリックして記入>
見込まれる必要症例数
<クリックして記入。この項はコンセプトが承認された場合、統計学者によって再検討されます.>
参加施設※
全施設
特定施設
Phase I グループ
Other:
務
婦人科腫瘍：地方組織の集約と国内協調
I
II
III
その他: <カテゴリーを
試験のPhase
卵巣癌委員会：オープンデイスカッション
JCOG
データ管理・統計解析
臨床研究者グループ
グローバリゼーション
JGOG
癌治
GCIG
他の地方グループ
ＪＫＴＢ
ＳＧＳＧ
KCOG
WJGOG
TGCU
ＪＫＴＢ
ＳＧＳＧ
KCOG
WJGOG
TGCU
婦人科腫瘍学会
JCOG
Intergroup Study
GOG
USA
GOG
Japan
EORTC
AGO
GINECO
GEICO
NSGO
etc
GCIG：Gynecologic Cancer Intergroup
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
10
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
GOG Japan: Structure
GOG International Provisional Member
Gynecologic Oncology Group
USA
GOGJ
婦人科がん化学療法共同研究会
JGOG
会長 野田起一郎
GOGJ
•
GOG Application記入と付随書類の提出
1.Tumor Case Load From
2.Investigator(婦人科、病理、放射線治療医全員) のCurriculum Vitae
- Intent to Participate Letter
- All Investigators
- Department Chairmen (婦人科、病理、放射線治療医全員)および施設責任者
3.Support Letter from
GOG運営委員会
委員長 河野一郎
アドバイザー 塚本直樹
GOG Japan
PI
波多江正紀
Co-PI 藤原恵一
Membership Committee
紀川純三
藤原恵一
勝俣範之
Audit Committee
勝俣範之
藤原恵一
青谷恵利子
Protocol Committee
Protocol
委員全員
Cervix Committe
斎藤俊章
渡部 洋
安達 進
Committee
Pathology Committee
加来恒寿（九州大学）
森谷卓也（東北大学）
Corpus Committee
寒河江悟
清水敬生
進 伸幸
Radiaton Committee
手島昭樹（大阪大学）
戸板孝文（琉球大学）
Ovary Committee
杉山 徹
紀川純三
磯西成治
GOG: Per Capita Accrual
•
一例あたり施設に支払われる症例登録料
– Study Dependent
•
GOG Membership Requirement
•
•
Informed Consent Content Audit Form
Quality Assurance Review Form
データマネージメント
– Audit時に85％以上の正確性が確保されていること
– 常に85％以上のデータが記入されていること
GOG Japanの受け皿
• GOG関連 臨床試験のData Management
• 総会出席用旅費
最低登録症例数の確保
– 90％以上が適格例であること
– 90％以上が完全例であること
使い道の指定
– JGOGにおいて運用 （GOGの監査あり）
•
•
各施設のIRB をOffice of Human Protection (OHRP) に登録
Federalwide Assurance (FWA) Number の取得
NCI Investigator Number の取得
GOG Roster の提出
GOG Web Menu Accountの取得
•
•
•
•
•
： 約 $1,500 - $ 3,000
– Data Management
– Travel Expense
•
GOG 加入事務手続き
•
年2回のBusiness Meeting に参加
GOG Audit
川崎医科大学 August 16, 2004
（University Hospital of Brooklyn 産婦人科医局にて）
GOG Audit Program
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
11
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
GOG Audit
鹿児島市立病院 August 17, 2004
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
GOG-Japan Audit :慶応義塾大学
GOG-Japanは何を目指しているのか！！
GOG-Japan
GOG Protocol Progress for GOG Japan
GOGJ
(5/30/05 → 7/10/05)
Full Memberに昇格
Protocol #
Activated
Point
Per Capita
Membership
Target
Accrual
Accrued
Accrual
GOGJ
171
9/28/1998
17
3
500+
657→664
80→84
174
6/14/1999
20
6
224
193→201
2→2
9/11/1998
28
6
500
488→494
0→5
19
34
19→21
2→2
40
12→15
2→2
175
10
Closed
Temporally 3
187
11/20/2000
9917
2/4/2004
20
6
第１回卵巣癌会議 H16 6月 盛岡
臨床試験を正しく理解し、促進を図りましょう
「地方からの発信」 研究者の意識改革へ
全国と地方での今と将来
JGOG,JCOG,JKTB,STB,SGSG,KCOG,WJGOG,TGCU
第１回卵巣癌会議 6月12日(盛岡）
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
12
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
第１回卵巣癌会議 H16 6月 盛岡
国際化の中の日本：GOG-JapanとGOG, GCIG
GOG Japan PI
GOG Japan GCIG 委員
自分の体、病気のことを知ってから
治療を受けましょう．
患者−医師と一体となって治療推進：
臨床試験の啓蒙
「地方からの発信」
第2回卵巣癌会議 参加者1７０名、6月4日(倉敷）
第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷）
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
第2回卵巣癌会議 6月4日(倉敷）
第３回卵巣癌会議は、6月17日（鹿児島）
13
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
主張せねば！
苦節１０年、やっと世界が動く．
従来のプラチナ併用療法 (CP or CAP療法) の効果
−明細胞腺癌 vs 漿液性腺癌
Response (%)
Number
of Pts
明細胞腺癌
27
漿液性腺癌
109
CR
PR
2 (7.4)
1 (3.7)
NC
PD
Response
Rate (%)
2 (7.4) 22 (81.5)
11.1
30 (27.5) 49 (45.0) 10 (9.2) 20 (18.3)
72.5
Sugiyama T, et al. Cancer 2000; 88:2584-2589
p < 0.001
ちゃぐちゃぐ馬っ子
2004年６月12日
盛岡市 石割桜 ４月１７日
International Gynecologic Cancer Society: Invited Lecture
Enomoto T. et al. (ASCO 2003 Chicago)
卵巣癌の組織型
現在の標準的レジメンTJ療法は明細胞癌に有効か？
日本
FIGO(世界）
Histology
No/pts
CR
PR
SD
PD
RR(%)
漿液性腺癌
類内膜腺癌
粘液性腺癌
75
18
8
32
8
0
29
8
1
9
1
2
5
1
5
81
89
13
明細胞腺癌
11
1
1
1
8
18
8
120
4
45
2
41
0
13
2
21
75
72
その他
計
First-line chemotherapy
GCIG Study
-Clear Cell Ca
-Stage IC~IV
Primary endpoint: PFS, OS
Secondary endpoint: Clinical response
toxicity
RANDOMIZATION
Clear Cell Carcinoma:
Phase III Study
TJ
Paclitaxel 175 mg/m2 (d1)
Carboplatin AUC5~6 (d1)
Every 3 wk x 6
-CPT-11/CDDP
CPT-11 60 mg/m2 (d1, 8, 15)
Cisplatin 60 mg/m2 (d1)
Every 4 wk x 6
224 patients in each arm, and 450 total
JGOG、GOG、NCI-Canada、UK、Scotland、Austria、
Korea(KGOG)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
6%
19%
明細胞性
明細胞性
漿液性
粘液性
漿液性
粘液性
類内膜性
類内膜性
（2002）
（1998）
Salvage Chemotherapy
Effect of Platinum-Free Interval
60
50
Response 40
Rate
（%）
30
59
20
10
< 5 Mos
5-12 Mos
12-24 Mos
>24 Mos
27
33
12
0
Interval From Previous Treatment
（Mos）
McGuire 2002, ASCO
14
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
Sensitive Relapse
再発卵巣癌の治療フローチャート
前化学療法
ICON ４: Design (ASCO 2003)
前化学療法から
再発までの期間
１．再発卵巣・腹膜癌
２．プラチナ製剤を用いた化学療法後
３．無治療期間> 6mo (MRC/AGO), >12mo IRFMN
(Italy)
治療
初回と同一の化学療法
6 か月以上
卵巣癌再発
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
その他、プラチナ併用療法
有り
salvage chemotherapy
その他
6 か月以下
緩和医療
RANDOMISE
プラチナ製剤感受性腫瘍の治療においては，原則的に初回化学療法と
同一レジメンを用いた化学療法あるいはプラチナ製剤とタキサン製剤の
併用療法が推奨される（Ⅱ，A）．
従来までのプラチナ製剤を用いた
化学療法後
パクリタキセル/ カルボプラチン
AGO OVAR,NCIC CTG,EORTC GCG
Ovarian Carcinoma
プラチナ感受性再発癌患者に対する
Gemcitabin/Carboplatin : Phase III
ICON 4: Overall Survival
Hazard ratio = 0.82
(95% CI 0.69 - 0.97; p = 0.023)
Absolute difference at 2 years = 7%
(50% to 57%; 95% CI 1% to 12%)
1.0
Proportion
alive
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Pac-Plat
Plat
0.1
0.0
0
Patients at risk
Pac-Plat
392
410
Plat
1
2
3
4
Years from randomisation
306
295
167
150
96
68
43
33
化学療法感受性再発癌
(ASCO 2004 New Orleans)
Sensitive relapse (TFI>6mo)
Gem/CBDCA (GC) vs CBDCA (C)
● 効果：奏効率 GC 47.2% vs C 30.9% (p=0.0016)
PFS
GC 8.6mo vs C 5.8mo (p=0.0031)
● 毒性：血液毒性はGCが有意に高率であったが、
有熱性好中球減少・感染は差がなく、神経毒性は
低頻度(GC 1.1%)であった。
再発卵巣癌の治療フローチャート３
前化学療法
• プラチナ併用療法での再治療
• 期待奏効率 >60%, 生存期間 20+ months
– 化学療法感受性を有する患者での治療は緩和
治療ではない→ゴールは生存期間の延長！
前化学療法から
再発までの期間
6 か月以上
卵巣癌再発
治療
初回と同一の化学療法
その他
有り
6 か月以下
salvage chemotherapy
その他
緩和医療
Recommendation in Japan：Platinum (carboplatin)-combinations
1. Paclitaxel/Carboplatin (ICON 4)
2.
3.
4.
5.
Docetaxel/Carboplatin
CPT-11/Platinum
Other conventional platinum combination
Clinical Study of developing drug
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
salvage chemotherapy (Ⅲ，C)：プラチナ製剤抵抗性再発卵巣癌に対す
る各種化学療法剤の有効性については第2相試験による奏効率の報告
にとどまる．有効性が報告され，保険適応を有するのはパクリタキセル，
ドセタキセル，イリノテカンなどである．
15
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
Refractory disease: Effective drugs in the World
Phase II: single arm study
65歳婦人．初回手術＋ＴＪ療法後、５ヶ月での再発
We should select one or two drugs among these drugs
● Topo-I Inhibitors
Irinotecan
5/29
(17%)
JCO 21:291, 2003
6/26
(23%)
ASCO 2003
●Topotecan
11/59
(19%)
●
● Docetaxel
43/155 (28%)
7/30 (23%)
● Weekly paclitaxel
13/51 (25%)
● Oral etoposide
17/69
1.
2.
3.
4.
5.
EJC 33:2167, 1997
JCO18:2733,2000
JCO 20: 2365, 2002
(25%)
8/25
(32%)
● Gemcitabine
3/22
(14%)
● Doxil
9/51
(18%)
アメリカ婦人科腫瘍学会（San Diego) 会場での答えの分布
何を選択する？
Gemcitabine
9%
Topotecan
42%
Docetaxel
8%
Liposomal Doxorubicin
30%
Oral etoposide
2%
6. Other
9%
DoxilはJGOGにて臨床治験中、 Topotecanもそれに準じる形で施行中
● approval in Japan
目標症例数に対する達成度
NK211（ハイカムチン）後期第Ⅱ相試験の進捗状況
Topotecan進捗グラフ
＜2005年9月2日現在＞
80
2nd-line resistant及び3rd-line
目標症例数
実績症例数
Doxil進捗グラフ
登録例数：56例 主治医判定PR以上：10例
解析可能症例
71例
奏効例数目標
18例
70
症例数
60
2nd-line sensitive
50
60
目標症例数
実績症例数
症例数
20
30
15
20
53
50
例数
40
30
5
20
1
37
25
10
3.4
43
40
10
56
48
27
系列4
29
系列5
21
16
0
1/1/05
3/1/05
5/1/05
7/1/05
9/1/05
11/1/05 12/31/05
予定期間
0
1/ 1/05
3/1/0 5
5/ 1/05
7/1/05
9/1/ 05
11/1/ 05
10
予定期間
0
1
0
5
6
0
1
9
1
1
1
1
2
4
5
5
5
8
10
2004年 2005年 2006年
７ ８ ９ 10 11 12 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 10 11 12 １ ２ ３
化学療法抵抗性患者
初回化学療法薬と交差耐性を有さない薬剤の選択
期待奏効率 12-32%, 生存期間 8+ months
Recommendation in Japan
1. Weekly CPT-11-based regimen
2. Weekly Paclitaxel
3. Docetaxel
4. Clinical Study of developing drugs (Topotecan,
Liposomal Doxorubicin)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
Salvage Chemotherapyの目的
- 再発卵巣癌は治癒困難な癌であるしかし、消化器癌・肺癌と比べると生存期間は長い
（肝転移などの血行性転移が少ない）
緩和医療(best palliation)
症状の改善
QOLの改善
病状増悪を遅らせる
生存期間の延長
臨床試験への協力（新薬開発）
16
スライド 91
杉山2
杉山, 2004/09/06
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
Placebo-Controlled Phase III Trial of
Concurrent vs Extended Bevacizumab
(GOG 0218)
プラチナ/タキサン-Resistant: CPT-11
FIGO Stages III/IV, Suboptimal Ovarian & Primary Peritoneal Carcinoma
Randomization-15 Months Therapy
Arm 1: TJ＋プラセボ→プラセボ
Arm 2: TJ＋BV →プラセボ
Arm 3/: TJ＋BV →BV
TJ: paclitaxel 175mg/m2/CBDCA AUC=6 3週毎、6コース
BV：bevacizumab 15mg/kg （2コース目から投与開始）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
○
○
○
○
○
CPT-11 100mg/m2 (days 1,8,15) q 4week
26pts
Median cycles 3 (1-4)
Response Rate 23% (1 CR/5 PR)
SD Rate 35% (9/26)
RR+ SD Rate: 58%
○ 増悪までの期間: 15 weeks
● Toxicity: 白血球減少 >Grade 3: 2 (8%)
貧血 > Grade 4: 1 (4%)
下痢> Grade 2: 9 (35%)
> Grade 3: 3 (12%)
ASCO 2003 Matsumoto et al （National Cancer Center in Japan）
Burger RA et al, Proc ASCO 2:457s [#5009],2005
再発の早期診断・早期治療が予後改善に有効か？
久留米大学・岩手医科大学共同解析
CPT-11/oral etoposide in Recurrent Ovarian
Cancer: Clinical Response
CR
PR
SD
PD
1
10
13
4
Response
Rate (%) *
CR/PR+SD
Rate (%)*
11 / 28 (39.3)
24 / 28 (82.1)
マーカー再発＊
GOG 198
CA125 >100U/ml
•*intent to treat (Including the effects by CA125)
CPT-11 60~70 mg/m2(day 1,15)+ etoposide 50 mg/body (day 1-21)
March 3, 2005
Toxicity
Grade 4 Neutropenia: 11/28 (35.7%)
Grade 2~4 Diarrhea : 4/28 (14.3%)
Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ ＡＳＣＯ ２００５：
JCOGでの独立した試験が始まる
マーカー再発（CA125上昇）
vs 臨床的再発（画像にて検出）
EORTC 55955
進行卵巣癌で初回治療後に
臨床的完全寛解（画像診断、
正常CA125)
CA125値が正常値の2倍以上
EORTC Data Center に連絡
登録
Randomisation
by EORTC Data Center
患者に知らせ、すぐ治療開始
Endpoints
RANDOMIZATION
CPT-11 combination
化学療法抵抗性患者
臨床的再発（画像で腫瘍検出）まで
患者に知らせず、経過観察
Primary endpoint: Overall survival
Secondary endpoints: PFS/QOL
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
Tamoxifen 10
mg BID QD
Thalidomide 200~400mg
QD HS escalating weekly
Primary endpoint: Clinical Progression
(Recurrence-free survival)
＊ 治療後、正常になっていたＣＡ１２５が、上昇し、再発と考えられるが画像診断
にて再発腫瘍が検出できない状態（ＣＡ１２５正常値<35)
First-line
Platinum-based
doublet (TC∼DC)
tripplet
Sequentinal approach
single
doublet
Key Word: 臨床試験
Consolidation
Second-line
17
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
子宮体癌
Endometrial Carcinoma
お腹減った？もう少しがまん！
Chemotherapy: Active Agents (>15% RR)
Agent
Pts
RR
Doxorubicin
Epirubicin
Cisplatin
Carboplatin
Paclitaxel
298
27
86
52
47
27%
26%
29%
31%
36%
盛岡冷麺
進行・再発子宮体癌
Endometrial Carcinoma
GOG trials
Disease Categories に基づいた治療
ADM
vs
Disseminated disease: chemotherapy: Advanced/Recurrent
ADM＋CPA
GOG48
Locoregional disease
Advanced/Recurrent
•
Low-risk disease: surgery
•
Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation
•
High-risk disease: surgery + chemotherapy
Advanced/Recurrent
Endometrial Carcinoma
GOG 177: Survival By Treatment
Regimen I (AP)
Doxorubicin 60 mg/m2
Cisplatin 50 mg/m2
Regimen II (TAP)
Doxorubicin 45 mg/m2 d1
Cisplatin 50 mg/m2 d1
Paclitaxel 160 mg/m2/3h d2
Regimen II requires G-CSF
G-CSF 5mcg/kg days 3-12
Every 3 weeks
Fleming GF et al. JCO 22:2159-2166, 2004
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
Proportion Surviving
GOG Protocol 177: Regimens
1.0
Treatment Group
AP
TAP
0.9
0.8
Alive
19
37
Dead Total
110 129
97 134
0.7
0.6
0.5
0.4
P=0.037
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
Months on Study
18
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
Advanced/Recurrent
GOG-209: Schema
Advanced/Recurrent
GOG-189
Advanced, Recurrent
Endometrial Cancer
Cross-over
Chemotherapy
mg/m2
Adriamycin 45
day 1
Cisplatin 50 mg/m2 day 1
2
Paclitaxel 160 mg/m 24 hour day 2
G-CSF 5 mcg/kg days 3-12
Q 21 days x 7
Carboplatin AUC 6
Paclitaxel 175 mg/m2 3 hr
Q 21 days x 7
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Stage III & IV,
Recurrent
Any histology
Planned accrual: 900 patients/795 failures
60 months
HR: 1.20 for Carbo/paclitaxel arm
Opened: 8-25-03
Endometrial Carcinoma
• Doxorubicin 45 mg/m2
• Cisplatin 50 mg/m2
• Paclitaxel (3 hr) 160 mg/m2
G-CSF on day3, for10days
Hormones
• Megace 80 po BID
• Tamoxifen 20 BID
• Alternating 3 wks
P
R
O
G
R
E
S
S
I
O
N
Endometrial Carcinoma
Disease Categories に基づいた治療
Classification of Disease Categories
転移性癌: chemotherapy: Advanced/Recurrent
TAP+G-CSF か TJ （ＧＯＧの方向性）
ホルモン剤 （黄体ホルモン剤、
Tamoxifen、)
● Locoregional disease
•
Low-risk disease: stage IA grades 1-2
•
Intermediate-risk disease: all other stage I, stage II
•
High-risk disease: all stage III and IVA
•
Low-risk disease: surgery
● Disseminated disease: stage IVB or recurrent
TAP+G-CSF か TJ （ＧＯＧの方向性）
ホルモン剤 （Tamoxifen、黄体ホルモン剤)
•
Intermediate-risk disease: surgery + pelvic radiation
•
High-risk disease: surgery + chemotherapy
局所進行癌
The rate and prognosis of each group (presumed value)
Recurrence Risk: Definitions
FIGO annual report 2001
Report of Japan Society of Ob/Gyn
5 year survival rate (%)
0
Distant meta.
50
30
24
100
Low-risk factors for
Recurrence:
High-risk factors for
Recurrence (in order):
91
– No myometrial
– Paraortic and pelvic
80
invasion
– Grade 1
– No suspicious
cytology
Low risk
early stage
3
Advanced
High risk
54
43
17
node involvement
– Adnexal involvement
and/or positive
cytology
Intermediate risk
early stage
八重樫
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
Statistical Hazard’s model for Recurrence based on GOG #33
19
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
Author
Definition
Aalders
Fanning
Piver
Carey
Orr
MacLeod
Kucera
Elliot
Morrow (GOG)
Creutzberg (PORTEC)
Clinical I
IC, G3, II
IC, G3, II
IC, G3, II
IC or G3
IC or G3, II
IB G2-3, IC G3
IB,C or G3
IB,C or G3, II
Clinical IB, G2-3, IC G1-2
Intermediate Risk: GOG-99
GOG-99:
Intermediate Endometrial Cancer
• Surgically staged
• IB, IC all grades
• II (occult)
• Surgical adequacy
Open:
Closed:
Accrual:
Randomization
Intermediate Risk: Defining the Target
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
1987
1995
392 pts (evaluable)
No Adjuvant Therapy (NAT)
Whole Pelvic Radiation (XRT)
5040 cGy
Keys, et al. Gynecol Oncol 92:744, 2004
Endometrial Carcinoma
カテゴリーに基づいた治療
局所進行癌
HR: 0.86 (90% CI: 0.57 - 1.29)
P = 0.557
Median F/U: 68 mos
-Low-risk disease: surgery
-Intermediate-risk disease: surgery + pelvic
radiation
-High-risk disease: surgery + chemotherapy
III期：付属器転移、リンパ節転移、 腹腔内細胞診陽性
IVa期：膀胱・直腸粘膜浸潤
Keys Gynecol Oncol 92:744, 2004
Endometrial Carcinoma
GOG-122: Schema
High-Risk Disease: Management
–
Stage III (adnexal, serosal, vaginal or pelvic/PA node
involvement or positive peritoneal cytology),
stage IVA (bladder/rectal mucosa)
–
Surgery: relapse rates of >50%
–
Management: resection of gross disease, radiation
to involved areas, systemic therapy?
III/IV期癌
残存腫瘍径≤ 2 cm
Any histology
Node sampling required if not
otherwise III/IV
Scalene node sampling for
PAN (+)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
化学療法:AP
Doxorubicin 60 mg/m2 x 8 (420 mg/m2 max)
Cisplatin 50 mg/m2 x 8, q21-day cycles
全腹部照射
-Open Field AP-PA
-30 Gy x 20 fractions (150 cGy/d) WAR
-15 Gy x 8 fractions to pelvis ± PAN
-PAN XRT if nodes positive or if not
sampled
Endpoints
• Primary: PFS (Powered to detect a 33% decrease in Hazard)
• Secondary: OS, Toxicity, QOL (not reported)
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
20
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
JGOG2033: 試験デザイン
GOG 122: Survival
Proportion Surviving
全骨盤部照射（WPI) 45-50Gy
1.0
Treatment Group
WAI
AP
0.9
0.8
Alive
82
104
1.8∼2.0Gy/日×5日/週、 （9∼10Gy/週）
Dead Total
120 202
90 194
4∼6週間
対象：
0.7
手術 [TAH/BSO]
0.6
0.5
術後の残存病変なし
0.4
子宮筋層への浸潤＞1/2
0.3
75歳未満
化学療法：CAP療法
CPA（シクロホスファミド） 333mg/m2
0.2
DXR（ドキソルビシン） 40mg/m2
0.1
CDDP（シスプラチン） 50mg/m2
0.0
0
12
24
36
48
60
4週毎、3コース以上
Months on Study
Sagae S et al, Proc ASCO 23:455s [#5002],2005
Sagae et al. ASCO Oral Session, 2005
術後、ハイリスク症例：全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)
JGOG 2033:術後high risk：全骨盤照射(WPI) vs 化学療法 (CAP)
Progression-Free Survival of High Intermediate Risk
(stageⅡ -Ⅲ a cytology(+))
Overall Survival
100
100
Survival rate (%)
Survival rate (%)
80
80
WPI vs CAP
Hazard Ratio Confidence Interval
0.69
0.38 - 1.26
60
40
Alive Failed
161
24
167
21
1 WPI
2 CAP
Log-Rank Test p=0.496
20
Total
185
188
5ys rate
85.9%
87.1%
60
Alive Failed
40
1W PI
2CAP
20
Total
5ys rate
22
11
33
64.2%
35
6
41
84.5%
Log-Rank Test p=0.058
0
0
1
0
2
3
4
5
years
0
1
2
3
4
5
years
ASCO Oral Session, 2005
Stage III/IV Endometrium:
Current GOG Study # 184
Stage III/IV
< 2 cm Resid
TAH/BSO
Debulking
Pelvic
+/PA Node
RT
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
APx6
DXR 45mg/m2
+CDDP50mg/m2 + G-CSF
5mcg/kg days 2-11
TAPx6
DXR 45mg/m2
+CDDP50mg/m2 + TXL
160mg/m2/3hr +G-CSF
5mcg/kg days 3-12
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
●
Contemporary Issues in
Endometrial Cancer Care
■ Surgical Staging
● リンパ節郭清術は必要か？どんな症例？
■ 術後補助療法
化学療法?
● “Intermediate” リスク
レジメンは?
進行癌（ハイリスク）
■ 再発癌に対する治療
●
放射線?
ホルモン治療?
21
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
JGOG2041
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
Advanced or Recurrent Endometrial
Cancer
With Measurable Lesions
ASCO 2005 Poster
>6 Mo Chemo
>4 Wk RT
Randomization
Primary Endpoint:
Response Rate
Secondary Endopoint:
Toxicity
Feasibility
Progression-free Survival
DP
Docetaxel 70mg/m2
Cisplaitn 60mg/m2
q 3wks for 6-9 cycles
Stratification
Previous Taxen Use
Previous Radiation Therapy on Target Lesion
DJ
Docetaxel 70mg/m2
Carboplatin AUC=6
q 3wks for 6-9 cycles
TJ
Paclitaxel 180mg/m2
Carboplatin AUC=6
q 3wks for 6-9 cycles
Phase I study of paclitaxel ,
doxorubicin and carboplatin
combination therapy for
endometrial cancer.
T. Sugiyama, H. Omi, J. Kigawa, M. Hatae, M. Suzuki, H.
Tsuda; Iwate Medical University, Morioka, Japan; Tottori
University, Yonago, Japan; Kagoshima City Hospital,
Kagoshima, Japan; Jichi Medical School, Utsunomiya,
Japan; Osaka City General Hospital, Osaka, Japan.
JGOG Proposal
TAC: Phase I Study
Level
1
2
3
4
5
6
TXL
ADM
CBDCA
(mg/m2)
(mg/m2)
(AUC)
120
135
150
150
150
150
35
35
35
40
40
45
4
4
4
4
5
5
TAH/BSO+Surgical
Satging
Intermediate/high risk
ＪＧＯＧ 2041 からの推奨レジメン
(TJ,DJ or DP)
AP
TAC
GOG LAP-2 Protocol
Endometrial
adenocarcinoma or uterine
sarcoma
Clinical stage I., IIA
Grade 1, 2, 3
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
LAVH/BSO +
pelvic & para-aortic LND
TAH/BSO +
pelvic & para-aortic LND
Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Prof Barakat
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
22
婦人科がん臨床試験の現状と今後の世界の動向（杉山徹）
日本で早急に検討せねばならないこと
第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17∼9/18）
腹腔鏡手術
Insufflation sites
5 mm
trocar
Laparoscope
10/12 mm
trocar
5 mm
trocar
日本で早急に検討せねば！
婦人科腫瘍への腹腔鏡の
導入が立ち遅れている.
婦人科腫瘍学会できちんとし
た教育が必要である（私見）
10/12 mm
trocar
謝辞：CSPOR:大橋靖雄先生、渡辺亨先生
JGOG:植木實先生
そして聴衆の皆様に深謝致します。
腫瘍医の育成：学生教育こそが原点
Mercer University School of Medicine,
Macon, Georgia
使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる
23