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薬剤の消化管吸収

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薬剤の消化管吸収
薬 剤 の 消 化 管 吸収
辻 彰*
われ わ れ の 消 化 管 は 日常 の 水分 吸収 や 栄 養 分 摂 取 の み で な く,時 と し て 経 口投 与 の薬 剤 の 吸 収 に 働 か ね ば な
らな い.適 切 な血 中 濃 度 を 保 ち え な けれ ば,単 に効 果 の 薄 い こ との み で な く,逆
こ と に もな りか ね な い.そ れ に は 薬 剤 吸収 の 実態 を理 解 せね ば な らな い が,薬
は 広 く異 な る.無 駄 に な らず,無 理 な く吸 収 され,著
に 危険 な状 態 を惹 き起 こす
剤 の性 質,種
類に よ っ て様 相
し く効 き,し か も副 作 用 を 惹 き起 こ さず,患
者 自身 が
抵抗 な く服 用 で き る形 態 を製 薬,製 剤 の 面 で 考 え る の は,現 代 の匙 加 減 とい うべ きだ ろ うか.
薬 物 は い ろ い ろ な経 路 か ら生体 に投 与 され る.
の水 で は 薬 物 が十 分 に溶 解 しなか った た め と解 釈
そ れ ら の投 与 形 式 の中 で も,経 口投 与 は ど こに い
され てい るが,抗 菌 剤 自身 の もつ 優 れ た 吸収 性 を
て も服 用 で き る とい う簡 便 さが あ るば か り で な
最 大 限 に 発揮 させ る に は,患 者 に服 用 の仕 方 につ
く,比 較 的 安 全 で あ るた め に,一 般 に広 く用 い ら
い て も注 意 を 与 え るべ きで あ ろ う.
れ て い る.
含 量 は もち ろ ん,そ の他 の公 的 な試 験 規 格 に合
製 剤 が 経 口投 与 され る と,消 化管 内 で崩 壊,分
格 した り,国 家検 定 に 合格 した製 剤 の 中 には,十
散,溶 解 とい う吸 収 の前段 階 を経 た後,消 化 管 粘
分 量 の水 で服 用 して も吸収 が 著 し く劣 る も のが あ
膜 を通 過 して 体 循 環 系 へ と 移 行 す る.し た が っ
る.感 染症 治療 に用 い ら れ る エ リス ロマ イ シ ン
て,薬 剤 の吸 収 速 度 は 剤 形 か らの薬 物 の放 出,溶
は,胃 酸 で 容 易 に分 解 され るた め,特 殊 な皮 膜 を
解 速 度 と薬 物 自体 の消 化 管膜 透 過 速度 の速 さ の大
施 して 腸 で 崩壊 す る よ うに した 腸 溶 錠 と して市 販
小 に よ っ て大 き く左右 され る.本 稿 で は,薬 剤 の
され て い る.こ の薬 剤 には,胃 痛,食 慾 不 振,悪
吸 収 挙 動 に 及 ぼ す 種 々の要 因,消 化 管 の構 造 と薬
心,嘔 吐,下 痢 な どの 胃腸 障 害 の副 作 用 が あ る.
物 吸 収 機 構 との か か わ りにつ い て紹 介 す る とと も
我 国 に お い て既 に市 販 され て い るエ リス ロマ イ シ
に,経
ン腸 溶錠 を被 験 者 に投 与 し,12時 間 に わ た っ て血
口投 与 剤形 の今 後 の あ り方 につ い て述 べ て
み た い.
中濃 度 が測 定 され た 例 で は,対 象 と した 薬 剤 の 中
に は,上 記 の よ うな副 作 用 が ま った く見 られ な い
1.
経 口剤 の 崩 壊 とbioavailabilityの
変動
もの もあ った が,驚
くべ き こ とに血 中 に は エ リス
薬 物 の 消 化 管 内 に お け る溶 解 速 度 は,薬 剤 が 崩
壊 し き った と して も,そ の条 件 で の薬 物 の溶解 速
度 に 依 存 す る.薬 物 自身 の もつ 性 質 次 第 で 急 速 に
溶 け る もの もあれ ば,逆 に溶 解 速 度 が 小 さす ぎる
た め に 消 化 管通 過 時 間 内 に溶 解 しきれ な い もの も
あ る.
抗菌 剤 と して繁 用 され てい る アモ キ シ シ リンカ
プセ ル 剤 を,空
腹 時 に25mlの
水 で 服 用 した 場
合 の 最 高血 清 中濃 度 や 血 清 中 濃 度-時 間 曲 線 下 面
積(AUC)は,250mlの
水 で 服 用 した 場 合 と比
較 して,い ず れ も半 分 程 度 で あ る(1)(図1).少
Akira
TSUJI,金
Vol.20, No. 11
沢大学薬学部製剤学教室
量
図1
ア モ キ シ シ リ ンカ プ セル(500mg)を6人
の
被 験 者 に 空 腹 時25ml(▲)お
よ び250ml(△)
の 水 とと も に投 与 後 の 平 均 血 清 中 濃 度(1)
717
ロマ イ シ ンが ほ とん ど観 測 され なか った とい う(2).
腸 溶 剤 皮 の溶 解 性 が エ リス ロマ イ シ ンの 吸収 率 の
み な らず,吸 収 の速 さに も著 しい 影 響 を 及 ぼ した
結 果 と考 え られ る.
以上 例示 した よ うに,製 剤 中 に 含 まれ る薬 物 の
吸収 され る程 度 が,服 用 の仕 方 に よ っ て異 な った
り,メ ー カ ーの 製 剤 技 術 の 相違 に よっ て異 な る こ
とが あ る.そ の 程 度 を 表 わす 指 標 と し て,bioavailabilityな る用 語 が 用 い られ る.こ れ は 薬 物
の総 吸収 量(extent
速 度(rate
of bioavailability)と 吸 収 の
of bioavailability)に
で,生 物 学 的 利 用 性(率)と
図2
関 係 し た もの
エ リス ロ マ イ シ ンス テ ア レー ト(500mg)を
16人 の被 験 者 に 空 腹 時(●)お
よび 食 事 直 後
(○)投 与 後 の 平 均(土 標 準 偏 差)血 漿 中 濃 度(3)
訳 され て い る.
Bioavailabilityが 問 題 とされ,世 界 的 に 話 題 と
種 類,胃
内容 量,温 度,浸 透 圧,粘 度,姿 勢,病
な った 事 件 が い くつ か あ る.オ ース トラ リアの あ
気,薬 物 な どの影 響 を 受 け る.普 通 食 の場 合 は 食
る メ ー カ ーが 市 販 して いた 抗 てん か ん 薬 フ ェ ニ ト
後10分
イ ン カ プセ ル 中 の添 加 剤 で あ った 硫 酸 カル シ ウ ム
間 で十 二 指 腸 へ の移 行 が 完 了 す る とい う.
を 乳 糖 に 変 更 して発 売 した と ころ,フ
ごろか ら胃 内容 の移 送 が 始 ま り,3∼6時
ェ ニ トイ ン
胃 内容 物 の存 在 は 胃 内容 排 出 速 度 を 低 下 させ,
の 吸 収 量 が 増 大 し,51名 の フ ェ ニ トイ ン中 毒患 者
般 に小 腸 部 位 にお け る薬 物 の 吸収 を遅 らせ る.
が 発 生 した.症 状 は 用 量 を 半 減 す る こ とに よ り緩
そ れ ばか りで は な く,薬 物 の 中 に は,胃 内 の酸 性
解 した.こ の 事 例 か ら,製 剤 中 の 添 加 物 は 化学 的
や 胃 内酵 素 の作 用 に よ って 分 解 が 起 こ り,血 中
に不 活 性 で あ って も,生 物 学 的 に は 決 して不 活 性
濃 度 が 著 し く低 下 して しま うもの もあ る.た
な もの で は な い こ とが 理解 され よ う.治 療 域 の狭
ば,エ リス ロマ イ シ ンス テ ア レー ト錠 は,図2に
い 薬 物 で あ れ ば あ るほ ど,医 師 が1つ の銘 柄 か ら
す よ うに0∼8時
(AUC0→8)で
な態 度 が要 求 され る.
食 後 投 与 よ りも約4倍
は 消 化 管 中 最 も拡 張 した 部 分 で,そ の 容積 は成 人
胃内 に平 均40mlの
どで あ る.早 朝 の空 腹 時 に は,
胃液 が 存 在 して い る.そ
液 性 は きわ め て 酸 性 で,pHは1∼2.5と
も大 き くな る こ とが 明 らか
ロ ッ プ剤 は高 い浸 透 圧
を も っ てい るた め に,胃 内 容排 出時 間 を遅 らせ,
経 口投 与 され た 薬 物 は 最 初 に 胃に滞 溜 す る.胃
で は1.2∼1.4lほ
比 較 す る と,空 腹 時 投 与 の ほ うが 朝
に され てい る(3).ま た,シ
胃内 容 排 出 時 間 の 影 響
示
間 の血 漿 中 濃 度-時 間 曲線 下 面 積
他 の銘 柄 へ の 同 種 薬 剤 の変 更 を 行 な う際 に は慎 重
2.
とえ
溶 液 剤 に 比 べ て 著 し く吸収 が遅 れ る とい う.
方,胃 内 容 排 出 速 度 の低 下 は薬 物 の小 腸 か ら
の吸 収 を 増大 させ る こ と もあ る.リ ボ フ ラ ビ ンは
の
食 後 に 投 与 した ほ うが 良好 な 吸収 率 を与 え る.こ
いわ れ
れ は,小 腸 に お い て,リ ボ フ ラ ビンがMichaelis-
て い る.後 に述 べ る よ うな絨 毛 が な い た め に,小
Menten速
腸 に比 べ て表 面 積 は 小 さい.し たが っ て,速 効 性
て 吸収 され る た め に,そ の吸 吸 に有 利 に働 く,と
を必 要 とす る薬 物 や 胃粘膜 に直 接 作用 す る 目的 で
解 釈 され て い る.
投 与 され る薬 物 以 外 で は,主 た る 吸収 部 位 であ る
度 式(後 述)に 従 う膜 透 過 機 構 に よ っ
Wellingは
吸収 動 態 に及 ぼ す 食 事 の 影 響 に つ い
小 腸 に送 り込 まれ る まで の時 間が,薬 物 吸収 速 度
て,表1に
を支 配 す る こ とに な る.
収 が遅 延 す る,3)
胃 の 内 容 は 胃 と十 二 指腸 の 内圧 の差 に よ って 移
送 され る.物 質 が 胃内 に溜 ま る時 間 を 胃 内容 排 出
時 間(gastric
718
empting
time)と
呼 ぶ が,食 餌 の
る,の4つ
示 す よ うに,1)
吸 収 が 低 下 す る,2) 吸
影 響 が な い,4)
吸収が増大す
の グル ー プに分 類 した(4).これ らの 薬 剤
は上 記 の 吸収 特 性 を 考 慮 して,食 前(食 事30分
1時 間前),食
後(食 事30分
後),食
間(食 事
化 学 と 生 物
表1
2∼3時 間 後)な
3.
薬 剤 の 吸 収 に 及 ぼ す 食事 の影 響(4)
どの 投 与時 間 が指 定 され て い る.
レベ ル で 見 る と,消
絨 毛 表 面 近 傍 に あ る,攪
小 腸 の構 造 吸 収 面 積
(unstirred
胃か ら移 行 して きた薬 物 は,十 二 指 腸 に 流 れ 込
み,小 腸 の分 節 運 動 と蠕 動 運 動 に よ っ て毎 分1∼
2cmの
速度 で空 腸 か ら 回腸 へ ど6∼7mの
道程
を5時 間 以上 か け て移 動 す る.
小 腸 の粘 膜 には,長
さ1mmほ
ど の絨 毛(villi)
と呼 ばれ る無 数 の 小 突 起 が 密 生 して ビロー ドの よ
うな外 見 を 呈 し て い る.そ
μmほ
の表 面 に は さ らに1
どの微 絨 毛(microvilli)が
化 管 液 に 溶 解 し た あ と,1)
あ る.こ
れら
water
拌 され て い な い 水 の層
layer,後
細 胞 の 微 絨 毛 膜 の 透 過,3)
4)
述)の
通 過,2)
上皮
上 皮 細 胞 内 の 移 動,
上 皮 細 胞 の 底 部 ま た は 側 部 の 膜 の 透 過,が
り,次
い で5)
基 底 膜(basement
membrane)
を 透 過 し て,6)
付 近 に あ る毛 細 血 管 内(門
に 流 れ 込 み,肝
臓 に 運 ば れ る こ とに な る.
脈 血)
上 皮 細 胞 を 介 し て の薬 物 輸 送 に つ い て は い ろ い
ろ な 分 類 の 方 法 が あ る が,こ
質 な 次 の2つ
こで は 速 度 論 的 に 異
の 透 過 機 構 に 分 類 し て 説 明 し よ う.
す べ ての 表 面 積 を 合 わ せ る と,小 腸 が単 な る 円筒
と仮 定 した 場 合 に 比 べ て600倍
に も な り,テ ニ ス
コー トに 匹 敵 す る とい お れ て い る.こ の よ うに ,
小 腸 粘 膜 は 吸 収 効率 を あ げ る た め に,特 殊 な形 態
学 的 分 化 を 遂 げ,吸 収 面 積 を著 し く増 大 させ た の
で あ る.絨 毛 は特 に空 腸 上 部 で よ く 発 達 して お
り,回 腸 に 向 か うに従 っ て絨 毛 の高 さ もそ の 数 も
減 少す る傾 向 が あ る.小 腸 上 部1/4の
腸 表 面 積 の50%を
部分 で,小
占め る とい わ れ る が,薬 物 の
吸収 の ほ とん どが 小 腸 上 部 で 行 なわ れ て い るゆ え
ん で も あ る.
4.
小 腸 膜 か らの 薬 物吸 収 機 構
図3に 示 す よ うに,薬 物 の消 化 管 壁 透 過 を 細 胞
Vol.20, No.11
あ
図3
小腸上 皮細胞の構造 と薬物輪送経路(矢 印)
719
1)
単 純 拡 散 に よ る 透 過(simple
diffusion
transport)
は 脂 溶 性 の 非 電 解 質 ま た は 弱 酸,弱
が 細 胞 膜 の 脂 質 層 に 溶 解 し て,受
これ は,高 濃 度 の 消 化 管腔 側 か ら低 濃 度 の血 管
側 へ,濃 度 勾 配 に 従 っ て受 動 拡 散 に よ っ て透 過 す
塩基性の薬物
動 拡 散 に よ って
輸 送 さ れ る 経 路 で あ る.
消 化 管上 皮 細胞 は薬 物 の非 イ オ ン型 分 子 種 の み
る機 構 で あ る.こ の場 合,物 質 の透 過 速 度 はFick
を 選 択 的 に 透 過 さ せ,吸
の拡 散 速 度 式 に 従 うの で,単 位 時 間 当 りの透 過 薬
び 有 機 弱 電 解 質 の 脂 溶 性 の み な ら ず,解
物 量(A)は,
大 き さが 吸収 に重 要 な因 子 と な って い る こ とを 最
初 に 実 証 し た の はTravell
(1)
で 表 わ さ れ る.こ
こ で,Pは
膜 表 面 積,Clお
よ びCsは
薬 物 濃 度 で あ る.薬
ば れ,体
constant),
管 腔 内 薬 物 濃 度Clの
こ で,吸
般には
収 速 度dA/dtは
pore
細 胞 膜 の 細 孔(pore)を
も の で あ る.水
(分 子 量342)は
ン ノ ー ス,リ
量90∼180)で
れ は,
通 して薬 物 が 輸 送 され る
溶 性 が 高 く,電
を 示 す 化 合 物 の う ち,小
子 量5,000)は
route):こ
気的に中性の性質
腸 細 孔 か ら イ ヌ リ ン(分
内 を アル カ リ
性 に し て 同 様 に 投 与 した と こ ろ,猫
はたちまちに
死 ん で し ま っ た.彼
ク トー ス
わ ず か に 吸 収 さ れ,低
分子のマ
リ セ ル ア ル デ ヒ ド(分 子
は分 子 サ イ ズ の小 さい もの ほ ど よ
く吸 収 され る.細 孔 の半 径 につ い て は4Aか
9Aの
大 き さ が 報 告 さ れ て い る.ヒ
18lも
の 水 が 吸 収 さ れ る が,腸
ら
トで は1日
管 内 の水 は この ル
トに よ っ て 輸 送 さ れ る と い う.
こ の 輸 送 経 路 で は,拡
(osmosis)に
総 合 的 に 判 断 し て,ア
の 他 の 実験 事 実 か ら
ル カ ロ イ ドの 吸 収 速 度 は 非
ル ー プ が,薬
を 中 心 と した グ
物 の 解 離 定 数(pKa)と
消化 管 液 の
の 関係 に よっ て変 化 す る 見 か け の脂 溶 性 が
吸 収 速 度 を 支 配 す る と い うpH-分
partition
hypothesis)を
吸 収 とpH-分
配 仮 説(pH-
う ち た て た(5).薬
物 の
配 仮 説 との 関 係 の 詳 細 に つ い て は
c)
細 胞 側 路(paracellular
route):こ
れ は,
小 腸 細 胞 膜 に 隣 接 し て い る 接 着 部 位(tight
tion)を
junc-
通 る 輸 送 で あ る.一
般 に上 皮 細胞 ど うし
は 柵 状 に 配 列 し て い る が,こ
の 間 に は 物質 が通 れ
る ほ ど の 空 隙 が あ る.こ
れ を 通 して の薬 物 吸収 が
あ る か ど うか は,ま だ よ くわ か っ て い な い.ま
た,
前 に 述 べ た 細 孔 を 通 した 経 路 と 区 別 す る こ と は 難
し い.
散 に よ る 他 に,浸
よ る 透 過 が あ る.膜
女 は,そ
後 述 す る.
ま っ た く吸 収 さ れ ず,ラ
ボ ー ス,グ
いに毒
こ ろ が,胃
pHと
細 孔 路(aqueous
あ ろ う.
し て 大 量 の ス ト リ キ ニ ー ネ を 与 え た が,つ
そ の 後,HogbenやSchankerら
の経 路 に 分 類 され
る.
a)
(1940年)で
イ オ ン型 分 子 の 濃 度 に 依 存 し て い る,と 結 論 した.
一 次 函 数 と な る.
ら に 次 の3つ
よ
離定数の
門部 を結 紮 した 猫 の 胃内 を 酸 性 に
性 は 現 わ れ な か っ た.と
物 は 門脈 血 の流 れ に 乗 って 運
見 な せ る.そ
こ の 透 過 は,さ
Sは
管 腔 内 お よび 血 管 の
内 に 分 布 し希 釈 さ れ る の で,一
Cl≫Csと
Travellは,幽
単 位 面 積 当 りの 見 か
け の 膜 透 過 定 数(permeability
収 部 位 に お け るpHお
透
を 境 に して 高 濃
度 分 子 が 細 胞 内 に 存 在 す る と,浸
透 圧 に よ り細 孔
を 通 し て の 水 の 吸 引 が 起 こ る.こ
の と き,薬
物は
2)
担 体 介 在 に よ る 透 過(carrier
mediated
transport)
これ は,細
胞 膜 の 細 孔 も 透 過 で き ず,脂
質路 に
流 れ に 伴 っ て 細 孔 内 を 移 行 す る.こ
れを溶媒に よ
よ る 吸 収 速 度 の 遅 い 親 水 性 薬 物 に 見 られ る 輸 送 機
る 吸 引(solvent
物 の 吸 収 と水
構 で あ る.こ
drag)と
い う.薬
の 移 動 と の 間 に 高 い 相 関 性 が 見 ら れ る こ と か ら,
こ のsolvent
dragの
大 き さが 薬 物 の 吸 収 に か な
の よ うな 薬 物 は,担
体(carrier)と
結 合 し て 小 腸 粘 膜 を 通 過 し て い く と 考 え られ る.
Na+,
Ca2+,ア
ミ ノ 酸,グ
ル コ ース な どの 生 体
り の 役 割 を 演 じ て い る と考 え る 研 究 者 も 少 な くな
必 須 物 質 は 生 体 エ ネ ル ギ ー を 消 費 し,担
い.
て 濃 度 勾 配 に 逆 ら っ て 吸 収 さ れ る.こ
b)
720
脂 質 路(lipid
membrane
route):こ
れ
送 を 能 動 輸 送(active
transport)と
体 を介 し
の よ うな輸
呼 ぶ.こ
れ に
化 学 と生 物
対 し て,チ
ア ミ ン,リ
ボ フ ラ ビ ン,胆
汁 酸,4級
ア ンモ ニ ウム化 合 物 な ど の一 部 の 薬 物 は濃 度 勾配
に 逆 ら わ な い が,や
は り担 体 を 介 し て 吸 収 さ れ る.
これ らの機 構 に従 っ て吸 収 され る薬 物 の透 過 速
度 は,次
に 示 すMichaelis-Menten速
度式
(2)
で 与 え られ る.こ
こで,Vmaxは
最 大 速 度,Km
は ミカエ リス 定 数 で あ る.そ の他 の記 号 は 前 述 し
た.消 化 管 内 の薬 物 濃 度 が 低 い と きは,dA/dt=
(Vmax/Km)Clと
な り,見 か け 上 は 単 純 拡 散 に よ
る透 過 の一 次 速 度 式 と同 じに な る.し か し,薬 物
濃 度 が 高 くな る と,吸 収 速 度 は濃 度 に比 例 せ ず,
やが て飽 和 とな り最 大 速 度Vmaxを
与 え る.
このル ー トで 吸 収 され る こ とが知 られ て い る薬
物 例 は 少 な いが,筆
者 らは 最 近 一 部 の β-ラ クタ
ム抗 生物 質 の 吸収 が,こ
のキ ネテ ィ ックス に従 う
図4
こ とを 見 い だ して い る の で後 述 す る.
ラ ッ ト胃(A)お
よび 小 腸(B)か
吸 収 と薬 物pKa値
5.
●:酸 性薬物,○:塩
pH-分 配 仮 説 に 従 う薬 物吸 収
弱 酸 性 薬 物 また は 弱塩 基 性 薬 物 が 完 全 に 溶 液 状
らの薬物
との 関 係(5)
基性薬 物
ん ど吸収 され てい な い が,pKa
2以 上 の 薬 物 で は
態 で消 化 管 部 位 に 存在 す る とき,薬 物 は 非 イ オ ン
90%以
型 分 子 と イ オ ン型 分 子 の混 合物 とに な っ てい る.
30∼60%と
前 述 した よ うに,イ オ ン型 分 子 の上 皮 細 胞 透 過 性
値 が近 接 して い る に もか か わ らず 化 合 物 間 に 見 ら
は 小 さ く,主 と して脂 溶 性 の 高 い非 イ オ ン型 分 子
れ る吸収 率 の バ ラツ キは 非 イ オ ン型 分 子 の 脂 溶 性
のみ が 膜 脂 質 層 を 通 して 拡 散す る.こ の とき,薬
パ ラ メー タKの 相 違 に起 因 す る と考 え られ る.
物 の吸 収 速 度 は(3)式
ン型 分 子 の 全 薬 物 濃 度Clに
性 薬 物 で は,fu=1/(10pH-pKa+1)で
基 性 薬 物 で は,fu=1/(10pKa-pH+1)で
る.(1)式
と(3)式
非 イオ
対 す る 割 合 で,弱
胃 内 のpHを1に
に示 したpH-分
配 仮 説 で よ く説 明 で
き る.
Schankerら(5)は
さ ら に,ラ
ッ ト小 腸 還 流 液
(pH
7.0)か らの薬 物 の吸 収 率 を 測 定 した.図4-
あ り,弱 塩
Bを
見 れ ば,胃
与 え られ
を 比 較 す る と,P=DKfu/L
と同 様 に,酸 性 薬 物 で はpKaが
大 きい もの ほ ど吸収 が よ く,塩 基 性 薬 物 で は逆 の
傾 向が あ る こ とが わか る.
しか し,小 腸 に お け る薬 物 吸 収 は 胃 に おけ る ほ
性 ・塩 基 性 薬 物 のpKaと
保 っ た ラ ッ ト胃 吸 収 率 と の 関 係
を 求 め,図4-Aに
示 す 結 果 を 得 た.酸
注 目す る と,pKa値
が1よ
Vol.20, No.11
係 は(3)式
酸
で あ る こ とが わ か る.
Schankerら(5)は,酸
が 小 さい ほ ど
値 の 低 下 に つれ て大 き くな っ てい る.こ れ ら の関
膜 の 厚 さ,
Dは 膜 内 に お け る 拡 散 係 数 で あ る.fuは
お,pKa
非 イオ ン型 の比 率 が 多 くな る の で,吸 収 率 もpKa
非 イ オ ン型 分 子 の膜 中薬 物 の消 化 管
液 中 薬 物 に 対 す る 真 の 分 配 係 数,Lは
高 率 に 吸 収 され て い る.な
方,塩 基 性 薬 物 で は,pKa値
で 与 え られ る.
(3)
こ こ で,Kは
上 が 非 イオ ン型 と して存 在 して い るた め,
性薬物 に
り小 さ い 薬 物 で は ほ と
ど華 麗 にはpH-分
配 仮説 に 従 って い な い よ うで
あ る.小 腸 で 速 く吸収 され る酸 性 薬 物 の最 低pKa
は3で あ り,塩 基 性 薬 物 で は最 高8で あ る こ とが
知 られ て い る.も
し,小 腸 内pHを6.6と
する
721
と,非 イ オ ン型 分 子 の イ オ ン型 分 子 に対 す る比 率
は,酸 性 薬 物 で は1:4,000で
で は1:25と
6.
あ り,塩 基 性 薬 物
な る.こ の両 者 の ア ンバ ラ ンス は 薬
pH-分 配 仮 説 に 従 わ な い 薬 物 吸 収
ペ ニ シ リンや セ フ ァ ロス ポ リン(表2)の
物 の吸 収 が 受 動 拡 散 に従 う と す れ ば 説 明 で きな
ボ ン酸 のpKaは2∼3で
い.そ
条 件 下 で は ほ とん ど イオ ン型 で存 在 す る.そ れ に
こで,Hogbenら
は も っ とpHが
そ れ をvirtual
は,小 腸 上 皮 細 胞 表面 で
低 い 状 態 を 保 っ て い る と 考 え,
pHと
そ うす る と,pKa
呼 び,pH
5.3と 仮 定 した.
2.8の 酸 性 薬 物 とpKa
7.8の
あ るの で,小
カル
腸 のpH
もか か わ らず,投 与 後 ほ ぼ 完 全 に小 腸 か ら 吸収 さ
れ る もの が あ るの で,こ
れ ら β-ラ ク タ ム 抗 生 物
質 は 特 殊 な 輸 送 機 構 に よ って 吸収 され て い る と考
塩 基 性 薬 物 の 非 イオ ン型 対 イオ ン型 濃 度比 は いず
え られ て きた.筆 者 らは1975年
れ も1:300と
ム抗 生 物 質 の 吸 収 機 構 解 明 の た め の研 究 を行 な っ
な り,実 験 事 実 がpH-分
配仮説
で 説 明 づ け られ る.
そ の 後,virtual
以 来,β-ラ クタ
て きた が,α 位 に ア ミノ基 を有 す る化 合 物 群 と,
pHの
み で は 説 明 しえ な い 薬
物 吸収 が い くつ か 見 い だ され た が,そ れ に対 して,
そ れ を 有 しな い 系 の 吸収 機 構 が ま った く異 な っ て
い る こ とを 見 い だ した.
イ オ ン型 分 子 種 の透 過 や,小 腸 粘 膜 構 成 成 分 と の
相互 作 用 に よっ て 説 明す る試 みが な され て い る.
方,以 上 の 説 に対 して,筆 者 らの実 験 成 果 で例
示 す る よ うに,unstirred
water
layer内
の拡 散
1)
Unstirred
water
layer効
果(6)
α位 に ア ミノ基 を 有 しない β-ラ ク タ ム抗 生 物
質 の 消 化 管 吸収 は,薬 物 透 過 経 路 を 模 式 化 した 図
が 薬 物 吸収 に お け る重 要 な支 配 因子 とな る こ とが
5の 拡 散 モ デ ル に よっ て説 明 で き る.こ の モデ ル
指 摘 され,pH-分
で は,消 化 管 液 中 の 薬 物(総 濃 度Cl)が
配 仮 説 か ら はず れ た い くつ か の
薬 物 吸 収 が こ の 因子 の寄 与 に よ っ て説 明 され た.
しか し,今 日で は,pH-分
配 仮 説 に従 わ ない 薬
に 存 在 す る 表面 積Saqで
μmの
厚 さLaq(通
膜近傍
常0.1∼1
厚 さが あ る)の 攪 拌 され て い な い 水 の 層
物 の吸 収 機 構 に 関 して は どれ と い っ た 定 説 が な
(unstirred water
い.し た が っ て,研 究 者 は 各 人 各 様 の考 え 方 を 持
面 に ま で 拡 散 して(水 層 に おけ る拡 散 係 数 をDaq
って い る.小 腸 に お け る薬 物 吸 収 に つ い て今 後 一
とす る)き た薬 物 の うち非 イ オ ン型 分 子 の み が 膜
層 検 討 され る こ とが 望 まれ る.
内 に溶 け込 ん で,厚 さLの 膜 中 を 拡 散(拡 散 係 数
表2
722
layer)か
ら,表 面 積Sの
膜表
ペニ シ リン,セ フ ァ ロス ポ リ ンお よび その 誘 導 体
化 学 と 生 物
図5
D)し
薬物の消化管吸収の拡散 モデル
て毛 細 血 管 内に 入 り込 み,体 循 環 系 に運 ば
れ る と考 え る.
この と き,薬 物 の 吸 収 速 度 は次 式 で 与 え ら れ
図6
る.
ラ ッ ト胃 お よ び 小 腸 還 流 液 か ら の プ ロ ピ シ リ
ン の 吸 収 ク リ ア ラ ン ス とpHと
(4)
そ の 後10分
こ こ で,Paq=Daq/αLaq,
P=DKfu/Lで
あ る.
た だ し,α=S/Saq.
(4)式
red
り,Pは
る.薬
layerを
pH-分
拡 散 す る薬 物 の 透 過 係 数 で あ
膜脂質層を拡散 す る 薬物透過係数で あ
物 吸 収 に お い て,膜
はPaq≫Pで
透 過 が律 速 とな る場 合
あ る の で,(4)式
式 と 同 じ と な り,pH-分
は 近 似 的 に(3)
配 仮 説 に 従 う.逆
透 過 が き わ め て 速 い た め にunstirred
内 拡 散 が 律 速 と な る(Paq≪P)場
dA/dt=DaqSaq/Laqと
water
layer
合 は,(4)式
な る の で,も
は
はや 薬 物 の吸
のPaq項
の寄 与 の 場 合 に 応 じて
pH-分
配 仮 説 に 従 わ な くな っ て し ま う.小
は,真
の 膜 表 面 積Sは
面 積Saqよ
腸 で
消 化 管 を 円 筒 と見 な した表
りは る か に 大 き い(α
前 述 し た.そ
こ で,(4)式
≒600)こ
とを
が 成 立 す る とす れ ば,
胃 に 比 べ て α の 大 き い 小 腸 で は,fuま
比 較 的 大 き な 薬 物 の 吸 収 はpH-分
た はKの
配 仮説 に 従 わ
な い こ とに な ろ う.
図6は,経
け の 吸 収 ク リ ア ラ ン スClapp(た
す る と,(4)式
Vol.20, No.11
見 す る と,
配 仮 説 に 従 っ て い る よ うに み え る が,(3)
式 を 用 い て 実 測 値 に 最 も よ く適 合 す る プ ロ ピ シ リ
ン のpKaを
4.61が
算 出 す る と,胃
得 ら れ る.し
で は3.49,小
か し,プ
ロ ピ シ リン の 真 の
あ る の で,実
測Clapp-pH曲
よ び1.9単
け 右 に ズ レて い る こ と に な り,pH-分
っ て い な い こ とが わ か る.小
し てunstirred
くす る と,予
pH-分
water
腸では
線は
位だ
配仮説に従
腸の還流速度を遅 く
layerの
厚 さLaqを
測 され る よ うにClappが
大 き
減 少 し,
配 仮 説 か ら の ズ レが さ ら に 大 き くな る(図
6参 照).こ
の よ うな ズ レは,ペ
ニ シ リ ン類 の 水
層 か ら オ ク タ ノ ール 層 へ の 単 純 拡 散 速 度 定 数 の
pHと
の 関 係 に お い て も 観 測 さ れ た.
以 上 の 結 果 か ら,筆
者 ら は β-ラ ク タ ム 抗 生 物
質 の 消 化 管 吸 収 速 度 のpH-分
配仮説 か らの 著 し
い ズ レは,多
くの 場 合 に 信 じ られ て い る よ う な
virtual
存 在,イ
pHの
オ ン型 分 子 種 の 透 過,膜
構 成 成 分 と の 相 互 作 用 に 基 づ く も の で は な く,
口 用 ペ ニ シ リ ン剤 の1つ
であるプ ロ
ピ シ リ ン の ラ ッ ト胃 お よ び 小 腸 還 流 液 か ら の 見 か
ClappClと
還 流 液 のpHと
胃 お よ び 小 腸 で そ れ ぞ れ0.7お
ち ら の 透 過 係 数 も 同 じ よ うな 大 き さ
の 場 合 に は,そ
間 の停 止 の 繰 り返 し実 験).
あ る こ とが わ か る)と
pKaは2.76で
に,膜
収 速 度 は そ の 脂 溶 性 の 大 き さ と無 関 係 と な る.し
た が っ て,ど
+1/P)で
腸(還 流 速 度10
で2.5分
間,
の 関 係 を プ ロ ッ ト し た も の で あ る.一
か ら 理 解 さ れ る よ うに,Paqはunstir-
water
の 関 係(6)
●:胃(還
流 速 度,10ml/分),○:小
ml/分),△:小
腸(還 流 速 度10ml/分
だ し,dA/dt=
か らClapp=S/(1/Paq
(4)式
に お け るunstirred
water
layer透
過に起
因 す る と 結 論 した.
低 脂 溶 性 の抗 生 物 質 で は膜 脂 質 層透 過 が 律速 と
な る の で,低
脂溶性の顕著なセ フ ァ ロ ス ポ リ ン
723
誘 導 体 が 一 般 に経 口投 与後 吸収 され 難 い理 由は こ
らは や は りラ ッ ト消化 管 を用 いin
こに あ る.プ
ロ ピ シ リンや ジ ク ロキサ シ リンの よ
を 行 な っ た とこ ろ,上 記 の ア ミノペ ニ シ リンお よ
うに脂 溶 性 が 著 し く大 き い抗 生 物 質 では,膜 脂 質
び ア ミノ セ フ ァ ロス ポ リン抗 生 物 質 は 小腸 上 部 よ
層 透 過 速 度 は増 大 す る が,脂
unstirred water
溶性の増大に伴い
layer内 拡 散 が 律 速 と な って く
situ吸 収 実 験
り吸収 され,そ れ らの 吸 収 速度 は見 か け上(2)
式 のMichaelis-Menten速
度 式 に従 う こ とを見 い
だ した.こ れ ら の抗 生 物 質 は担 体 を介 して小 腸 か
る.
薬 物 の 吸収 に お い て,pH-分
をunstirred
配 仮 説 か らの ズ レ
water layer効 果 で 説 明す る こ とに
ら 吸収 され る とい え よ う.ラ ッ ト反 転 腸 管 を用 い
たin
vitro実 験 で は,シ
ク ラ シ リン,セ
フ ァレ
批 判 的 な 立 場 を とる研 究 者 もい る(7).し か し,
キ シ ン,セ フ ラ ジ ンの膜 透 過 に一 部 能 動 輸 送 の存
β-ラ クタ ム抗 生 物 質 に 関 す る 限 り,現 時点 で は
在 が 示 唆 され て い る.
上 記 に 述 べ た 拡 散 理 論 を ひ るが え す ほ どの 矛盾 事
ど の よ うな 種 類 の担 体 が 関 与 して い るか につ い
ては 現 在 な お 不 明 で あ るが,今 後 の研 究 に よ っ て
実 は 見 つ か って い ない.
解 明 され るで あ ろ うし,筆 者 らもそ の努 力 を続 け
2)
ア ミ ノ-β-ラク タ ム抗 生 物質 の 消 化 管 吸 収
てい る.
機 構(6)
7.
6位 側鎖 に 強 力 な 電 子 吸 引 性 の 基 を 導 入 す れ
ば,胃 酸 に 対 して 不 安 定 な ペ ニ シ リンの β-ラ ク
新 しい 経 口投 与 剤 形
薬 物 治 療 に よ る効果 は,一 部 前 述 した よ うに,
タ ムは 安 定 化 され る と い う 化 学反 応 論 的 予 測 か
多 くの要 因,た
ら,1961年
とえ ば投 与量 とそ の投 与 間 隔,剤
に開 発 され た の が ア ン ピ シ リンで あ
形,食 事,生 理 的 要 因,年 齢,性 別,疾 病 な ど に
る.事 実,予 測 は 見 当 に 的 中 し,ア ン ピ シ リンは
よ って 影 響 され る.こ れ らの要 因 に よ る変 動 を 最
前述 の プ ロ ピ シ リンや ジ ク ロキ サ シ リン よ りも著
小 に す る努力 が 必要 で あ る こ とは言 を 待 た な い.
しい 耐酸 性 で あ った.そ れ ば か りで な く,グ ラム
経 口投 与 に よ る薬 物 治療 に お い て支 障 と な る問
陽性 菌 は も と よ りグ ラ ム陰 性菌 に も優 れ た抗 菌 力
題 点 は,(1)
正 し く処 方 され た 薬 を 患 者 が 正 し
を発 揮 す る とい う画 期 的 な半 合成 ペ ニ シ リン製 剤
く服 用 しな い こ と,(2)
で あ っ た の で,脚 光 を あ び た.こ の抗 生 物 質 は,
因 に よ り薬 物 に対 す る効 果 が 変 動 す る こ と,(3)
上 に 列 挙 し た 多 くの要
ア ミノ酸 の よ うに 両 性 イオ ン型 の構 造 で あ るた め
胃腸 障 害 な どの 副 作用,で
に,水 溶 液 中 で は い か な るpH条
決 は,製 剤 工 夫 に よ って24時
件 に あ っ て も完
あ る.こ れ ら の問 題 解
間 毎 に1回 以 上 の
全 に イオ ン化 して お り,し か も きわ め て脂 溶 性 が
投 与 を 要 せ ず,副 作用 や患 者 間 の変 動 が 少 な く,
低 い.そ れ に もか か わ らず,幸 運 な こ とに経 口投
よ り良 い 治 療 効果 を 与 え る製 剤 を開 発 す る こ と に
与 後 に 良好 に 吸 収 され る性 質 を 持 つ も の で あ っ
あ ろ う.
た.そ の 後 に 開 発 され た α位 に ア ミノ基 を有 す る
半 合成 ペ ニ シ リン誘 導 体(た
とえ ば アモ キ シ シ リ
ドラ ッグデ リバ リー シス テ ム(Drug
System)は,こ
Delivery
の よ うな 目的 を 指 向 した 治 療 シ
ン,シ ク ラ シ リン)や 半 合成 セ フ ァ ロス ポ リン誘
ス テ ム と し て 近 年 急 速 な進 歩 を 遂 げ た.こ
導 体(た
は も う少 し 拡 大 した意 味 を持 た せ て,薬 物 の 放
とえ ば セ フ ァ レキ シ ン,セ フ ラ ジ ン,セ
こで
フ ァ ドロキ シル,セ フ ロキ サ ジ ン,セ フ ァ ク ロル)
出速 度,放 出 部 位 を コ ン トロール す る た め に 工
も ア ン ピ シ リン と同 様 の 物 理 化学 的 性 質 を有 して
夫 され た シス テ ム化 製 剤(systematized
お り,消 化 管 か ら吸 収 され る.な か に は非 常 に速
form)に
dosage
つ い て紹 介 す る.
く,か つ 完 全 に 吸 収 され る ものす らあ る.上 記 の
(4)式 か らは これ らの 低脂 溶性 抗 生 物 質 群 の吸 収
1)
は説 明 で きな い.何 か そ の 他 の特 殊 な膜 輸 送 機 構
セ フ ァ レキ シ ンは体 内か ら の消 失 速 度 が 速 い た
に よ って 吸 収 され て い るに違 い な い と考 え,筆 者
724
徐放 性 製 剤
め に,通 常6時 間 毎 の投 与 が 必 要 と され て い る.
化 学 と 生 物
図7
セ フ ァ レキ シ ン500mgを
含む腸溶性顆粒製
剤(○)お
よび250mgを
含 む通 常の カプ セ ル
図8
剤(●)を8人
の 被験 者 に投 与 後 の 平 均(± 標
準偏 差)血 清 中 濃 度(8)
を 製 剤 係 数dosage
患 者 に と っ て6時 間 毎 の服 用 はか な り煩 雑 で あ る
こ の 値 が1に
の で,実 際 に は1日3回
ア ミ ドを250mg,
の 分服 と して い る.自 覚
浸 透 ポ ンプ
form
index
(DI)と
近 い こ と が 望 ま しい.ア
1日2回
投 与 で10日
呼 ぶ.
セ タ ゾ ール
間の連続
症 状 が 改 善 消 失 して くる と,服 用 が不 規 則 に な る
投 与 し た 場 合 に お い て,通
常 の 製 剤 で はDI値
こ とが 多 い.不 規 則 な 服 用 は有 効 性 を低 下 させ,
5.1で
透 ポ ン プ剤 形 で は 平 均
場 合 に よ っ ては 再 発 を 誘起 させ る ばか りで な く,
DI=1.5で
耐 性 菌 の 出現 の 原 因 に もな りか ね ない.そ
頻 度 も1/2に
1日 に1回,せ
め て12時
こで,
間毎 の服 用 が 可 能 な 持
続 性 製 剤 の開 発 が 望 まれ て い た.
す で に述 べ た よ うに,セ
速 効 性 顆粒 と し,残
プセ ル
り70%をpH
が 開 発 され た(8).こ の カ プセ ル剤 では,図7に
見
間毎 に1回 投 与 で 目的 と した
有 効 濃 度 の 持 続 化 が達 成 され てい る.
2)
減 少 した と い う.こ
10∼20μg/mlと
の シス テ ムは 薬
比 較 的 狭 い 薬 物 で あ り,血
漿濃
度 半 減 期 は わ ず か 数 時 間 と い う投 与 設 計 の 難 し
で あ る.発
作 を 予 防 す る に は,1日
数 回 の 投 与 が 必 要 と な る.こ
れ は 患 者 に と って は
か な り苦 痛 な こ と で あ る.テ
オ フ ィ リ ン250mg
を 含 む 浸 透 ポ ン プ 製 剤 で は,20mg/hrの
放 出 さ れ る(図9-B)の
浸 透 ポ ンプ の原 理 を用 い た経 口剤
浸 透 ポ ン プ(図8)は,浸
乱 な どの 副 作 用 発 生
物 治 療 上 優 れ て い る こ と が わ か る.
い 薬 物 の1つ
6の 腸 溶 性 顆 粒 とす る混 合 顆 粒 を含 む 徐 放 性 製 剤
られ る よ うに12時
あ り,ね む け,錯
が
喘 息 治療 薬 テ オ フ ィ リ ン は 治療 血 漿 濃 度 域 が
フ ァ レキ シ ンが 小 腸 上
部 か ら特 異 的 に 吸収 され る こ とを鑑 み,カ
中 の30%は
あ っ た の に 対 し,浸
で,2個
速度 で
ず つ12時
に1回
の 投 与 で 治 療 濃 度 が 保 た れ,そ
1.1で
あ る と い う(10).
間毎
のDI値
は
透 圧 差 に よ って,小
孔 か ら薬 剤 を ゼ ロ次 放 出 させ る こ とを 意 図 した新
しい 剤形 で あ る.浸 透 ポ ンプか らの 薬 物放 出速 度
は 浸透 圧 の み に依 存 す るた め に,ポ
溶 液 の 攪 拌 の有 無 や 溶 液 のpHの
ン プの外 側 の
変 化 に依 存 しな
い.し た が っ て,こ れ を 経 口投 与 剤形 と して利 用
す る とす れ ば,消 化 管 の 運 動 性 の 個 人差,消 化 管
内 のpH変
動 に よ って も薬 物 放 出速 度 に差 が 生 じ
に くい な ど の利 点 が 期 待 で き る.
利 尿 剤 ア セ タ ゾ ール ア ミ ドの浸 透 ポ ンプ製 剤 か
らの溶 出 は,経 口投 与 後1時 間か ら7時 間 にわ た
っ て15±3mg/hrの
速 度 で,約70%の
ゾー ル ア ミ ドを 放 出 した(9)(図9-A).製
アセタ
剤を多
数 回投 与 した 場 合 の 最 高血 中濃 度 と最 低 濃 度 の 比
Vol.20, No.11
図9
ア セ タ ゾ ー ル ア ミ ド125mg
ィ リ ン250mg
(B)(10)を
(A)(9),テ
オフ
含 む 浸 透 ポ ン プか ら
の 放 出挙 動
725
(1977).
2)
以上,薬
剤 の 消 化 管 吸収 に 及 ぼす 種 々の要 因 に
つ い て 剤形,吸 収 機 構 な どの 面 か ら解 説 して み た.
3)
渡 辺
康,佐
藤 倫 男,本
牡 丹 義 弘:薬
誌,
J. Rutland,
N. Berend
Pharmacol.,
8,
4)
P.G.
薬 物 の 固有 の薬 効 が 秀 れ た も の で あれ ば あ るほ ど
5)
山 本 隆 一,山
そ の 特性 が十 分 に 発 揮 され る よ うに,ま た そ れ ら
6)
A.
97,
343
Welling:
tics”, ed.
が何 らか の欠 点 を有 す るが 故 に秀 れ た 面 が 活 か さ
れ な い場 合 に は,こ れ らを改 良 して立 派 な薬 物 ・
製 剤 に仕 立 て て世 に送 り出す ため に,多
くの 分 野
ties
7)
Press,
J.G.
8)
の研 究 者 ・技 術 者 の協 力 を得 て,今 後 も地 道 な 研
9)
G.E.
Marlin:
Intn.,
辺
1,
14
淳:“
by
Yamana:
in
井 美 澄,
Br.
J. Clin.
(1980).
薬 物 の 生 体 内 移 行 ”,
“Beta-Lactam
S. Mitsuhashi,
Tokyo,
&
23
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Sedman:
J.
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(1973).
前 川 秀 幸,高
岸
伊 藤 昌 男,北
村 和 緒,藤
631
究 を積 み 重 ね る こ とが 必 要 で あ る.
1,
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Tsuji
橋
791
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Theeuwes
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10)
文
1)
726
献
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Welling:
S.K.
Drug
J.
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Biopharm.,
5,
291
mic
Chandrasekaran,
Design”,
Press,
New
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Chap.
S.I. Yum:
Ariens,
Acade-
3.
化 学 と 生 物
in
Fly UP