Sjogren 症候群に伴う環状紅斑と抗 SS-ARo 及び 抗 SS

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日皮会誌：111（14）
，2087―2092，2001（平13）
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抗 SS-B La 抗体との関連性の経時的観察
Sjogren 症候群に伴う環状紅斑と抗 SS-A Ro 及び
山
要
本
純
照
宮
川
幸
子
群の皮膚症状として環状紅斑が注目を集めている2）．
旨
1981 年から 2000 年の間に奈良県立医科大学におい
また最近，診断のマーカーとして抗 SS-A Ro 抗体，抗
て Sjogren 症候群と診断された患者の中で，典型的な
SS-B La 抗体の重要性が明らかにされてきた．しかし
環状紅斑を有し，定期的に血清を採取，保存し得た 2
ながら，Sjogren 症候群に伴う環状紅斑は比較的新し
症例（Case 1：副腎皮質ホルモン剤全身投与例，Case
い疾患概念であるため，その臨床経過を抗 SS-A Ro
2：同非投与例）
を選出し，抗 SS-A Ro 抗体及び抗 SS-
A
Ro 抗体及び抗 SS-B
La 抗体の抗体価の経時的な推
抗体及び抗 SS-B La 抗体に対する免疫応答と関連づ
B La 抗体の抗体価の測定を行った．そして，抗 SS-
けて長期間観察した報告は現在のところ認めない．今
移，抗体プロフィールの変化を観察するとともに，抗
及び抗体プロフィールの経時的変化，抗体価と環状紅
体価と環状紅斑消褪との関連や，抗体価と副腎皮質ホ
斑消褪との関連性，副腎皮質ホルモン剤全身投与によ
ルモン剤投与の有無との関連を検討した．測定はブタ
る抗体価への影響などの長期的な相互関係を検討した
脾臓臓器抽出液を抗原とした double immunodiffusion
ので，ここに報告する．
回我々は抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価
対
（DID）
，及び 52 kd SS-A Ro，60 kd SS-A Ro，及び 48
象
kd SS-B La リ コ ン ビ ナ ン ト 抗 原 を 用 い た enzyme-
対象は，1980 年から 2000 年の 21 年間に，当大学に
linked immunosorbent assay（ELISA）により行った．
おいて Sjogren 症候群と診断された患者のうち，典型
Case 1，2 とも，長い経過中に DID，ELISA において，
的な環状紅斑を有し，さらに長期間に渡って定期的に
徐々に抗 SS-A Ro 抗体及び抗 SS-B La 抗体の抗体価
血清を採取，保存し，SS-A Ro 及び SS-B La の抗体価
の低下を認めた．さらに Case 1，2 とも，環状紅斑消褪
を測定し得た 2 症例（Case 13）：副腎皮質ホルモン剤全
の前後で抗 SS-A Ro 抗体及び抗 SS-B La 抗体の抗体
身投与例，Case 24）：副腎皮質ホルモン剤非投与例）を
価の低下を認めた．また副腎皮質ホルモン剤投与の有
選出した．
方
無にかかわらず，抗 SS-A Ro 抗体及び抗 SS-B La 抗
体の抗体価の低下を認めた．経過中，抗体プロフィー
ルの変化は認めなかった．
法
定期的に採取され，−70℃ にて冷凍保存された各症
例の血清の抗体価を臓器抽出液を抗原として用いた二
重免疫拡散法（double immunodiffusion：以下 DID と
緒
言
略す）
，及び 52 kd SS-A Ro，60 kd SS-A Ro，48 kd SS-
Sjogren 症候群は，元来臨床的に眼や口腔に乾燥症
B La リコンビナント抗原を用いた enzyme-linked im-
状が存在すること，あるいは他に膠原病などの合併疾
munosorbent assay（以下 ELISA と略す）により測定
患が存在するために Sjogren 症候群も疑われて検索さ
した．
れることなどにより，診断に至る場合がほとんどで
＜DID＞
あった．しかし最近では，Sjogren 症候群に特徴的な皮
DID は MBL 社製 ENA スクリーニングテスト抗原
膚症状が注目されており1），眼や口腔に乾燥症状を認
（ブタ脾臓臓器抽出液）及び ENA プレートを用いて
めなくても，皮膚症状のみから Sjogren 症候群と診断
行った．ただし，感度を上げるために，中央の well
される症例が増加している．そして近年，Sjogren 症候
に入れるテスト抗原量を規定の倍量（40 µl）にした．
奈良県立医科大学皮膚科学教室（主任 宮川幸子教授）
平成 13 年 6 月 4 日受付，平成 13 年 8 月 27 日掲載決定
別刷請求先：（〒634―8522）奈良県橿原市四条町 840
番地 奈良県立医科大学皮膚科学教室 山本 純照
抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の同定は慶応大学
医学部内科学教室リウマチ研究班により同定された標
準血清と一致する沈降線を示すことによった．
2088
山本
純照ほか
＜ELISA＞
ELISA は標準的な方法で行った．使用した組み替え
抗原は生物医学研究所（MBL）によって，既述論文5）∼7）
に従い，cDNA から作成，精製され，ELISA 用のキッ
トとして発売されているもので，大腸菌に発現させた
full-length の 組 み 替 え 型 ヒ ト 52 kd SS-A Ro，60 kd
SS-A Ro，48 kd SS-B La である．組み替えタンパクは
96 穴の microtiter plate に 5 µg ml の濃度でコートさ
れており，これに血清を 200 倍希釈にて反応させ，peroxidase でラベルしたマウスモノクローナル抗ヒト
IgG 血清を用いて反応させ，テトラメチルベンジジン
を加え，発色を 450 nm でマイクロプレートリーダー
を用いて読み取った．Index 値は標準の陽性 control
と陰性 control の 450 nm での吸光度をもとに次式よ
り算出した．
Index＝
｛
（As−An）
（Ap−An）
｝
×100
As：absorption at 450 nm of the specimen
Ap：absorption at 450 nm of a positive control
An：absorption at 450 nm of a negative control
尚，standerd value は免疫拡散法陰性の control 73
Ro：＜3.2，48 kd SS-BLa：＜25.0 であった．
血清より算出し，52 kd SS-A Ro：＜20.0，
60 kd SS-A
Fig. 1
Case 1 の臨床像
Case report
Case 1（KF）
症例：女性．
Case 2（KI）
既往歴・家族歴：特記すべきことなし．
症例：女性．
現病歴：
既往歴・家族歴：特記すべきことなし．
・17 歳（1966）より毎年春から夏にかけて，顔面を
現病歴：
中心に躯幹，四肢にも貨幣大程度の表面に鱗屑を伴わ
・10 歳時（1986）より四肢関節痛，不明熱を認め，
ない環状紅斑（Fig. 1）が出現．吉草酸ベタメタゾンク
眼や口腔の乾燥症状も生じていた．耳下腺造影にて
リームの外用は効果無く，個疹は 2 カ月間ほど存在し
apple tree sign の所見を認め Sjogren 症候群と診断さ
た後消褪した．
れた．同時期より Sjogren 症候群に伴う環状紅斑
（Fig.
・20 歳時（1969）に malar rash，photosensitivity，
leukopenia，positive LE cell などにて全身性エリテマ
トーデスと診断された．以後 leukopenia のためプレド
ニゾロン内服維持療法施行（5∼15 mg day）
．
2）が出現．環状紅斑は顔面を中心に出現し，貨幣大程
度の大きさで表面に鱗屑を伴わない．
・22 歳（1997）まで毎年 1 年に 2 回ほど環状紅斑と
発熱の出現を認めたが，年齢を考慮しステロイドの内
・25 歳時
（1974）
に Sjogren 症候群と診断を受けた．
服は行わず，ジクロフェナクナトリウムの内服にて経
・以後毎年春から夏にかけて同様の紅斑を認める．
過を観察された．
・当科初診は 32 歳（1981）で，当科でも耳下腺造影
を施行し，apple tree sign の所見を得て Sjogren 症候
群を確認．
・50 歳（1999）以降，環状紅斑の出現を認めない．
・最終診断：SLE+Sjogren 症候群．
経過観察期間：20年間＜32歳
（1981）
∼51歳
（2000）
＞
・23 歳（1998）以降環状紅斑の出現を認めない．
経過観察期間：15 年間＜10 歳
（1986）
∼24 歳
（2000）
＞
結
果
1．抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価及
び抗体プロフィールの経時的変化（Table 1）
Case 1，
Case 2 の 両 患 者 に お い て 長 い 経 過 中 に
Sjogren 症候群に伴う環状紅斑と自己抗体
2089
DID，ELISA とも抗体価の低下を認めた．また，経過
中に抗体プロフィールの変化は認めなかった．
2．抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価の
推移と環状紅斑消褪との関連性
Case 1 では，1999 年 1 月以降紅斑の出現は認めてお
らず，抗体価の推移においては，紅斑の消褪前後で比
16）→1：20（19990704）
（以 下 同 順）
，anti-SS-B
La
較すると，DID では，anti-SS-A Ro が 1：40（1988 12
が 1：1→
（−）であり，ELISA では，anti-48 kd SS-B
La が 72.3→70.9（52 kd SS-ARo は 0.0 で不変）と，抗
体価の低下を認めた．Case 2 では 1998 年 7 月以降紅
斑の出現は認めておらず，抗体価の推移においては，
順）であり，ELISA では，anti-60 kd SS-A
Ro が 131.5
→93.5，
anti-48 kd SS-B
La が 92.2→90.9 と，抗 体 価 の
紅斑の消褪前後で比較すると，DID では，anti-SS-A Ro
が 1：640（1997 05 21）
→1：160（1998 10 21）
（以下同
低下を認めた．
3．抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価の
推移及び環状紅斑の消褪と，副腎皮質ホルモン全身投
与の有無との関連性
Fig. 2
Case 2 の臨床像
Case 1 は副腎皮質ホルモン全身投与例，Case 2 は同
非投与例であるが，Case 1，
Case 2 の両患者とも長い経
過中，副腎皮質ホルモン全身投与の有無にかかわらず，
腫性紅斑や 1981 年の臼田ら11）の環状紅斑の報告以来，
抗体価の低下及び環状紅斑の消褪を認めた．
本邦で報告が相次いでなされ，現在のところ，多くが
考
察
日本人やビルマ人などの東洋系人種において報
環状あるいは馬蹄形などの不完全な環状で，時に遠
告12）∼14）されている．臨床症状としては，顔面に好発す
心性の拡大を示し，移動性のこともある発疹を環状紅
る浸潤の強い辺縁隆起性の紅斑で，鱗屑はほとんど有
斑という．原因としてはウイルス，スピロヘータ，真
さず，環状あるいは半環状に拡大する．躯幹や四肢に
菌などの感染症，薬剤，悪性腫瘍などの内臓疾患に伴
もしばしば認められ，個々の紅斑は 1∼2 カ月前後で色
うものが挙げられるが，近年自己免疫疾患に伴う環状
素沈着をほとんど残さずに自然消褪するが，再発を繰
2）
紅斑が注目を集めている ．例えば，エリテマトーデス
り返す．全身症状は乏しく，認めても発熱，関節痛な
の経過において多形滲出性紅斑様の紅斑が生じること
ど軽度のものが多い．近年では眼，口腔の乾燥症状を
は以前より知られていたが，1973 年 Rekant & Becker
主訴としない場合でも，皮膚症状からいわゆる sub-
8）
に よ る autoimmune annular eryythema の 報 告 や，
clinical Sjogren 症候群の診断にいたる症例が増加しつ
1979 年 Sontheimer ら
の subacute cutaneous lupus
つある．そして，Sjogren 症候群の紅斑は subclinical
erythematosus（SCLE）の概念の提唱9）により，エリテ
Sjogren 症候群と合併することが多いとされる15）．ま
マトーデスにおける環状紅斑の出現が認知されるに
た紅斑を伴う Sjogren 症候群は抗 SS-A Ro 抗体，抗
至った．
SS-B La 抗体が高率に陽性であることが指摘されてい
しかしその一方で，表面に鱗屑を伴わない環状紅斑
る15）．
を主な皮膚症状とし，他の臨床症状や検査所見が Sjo
今回我々は，Sjogren 症候群患者において経時的に
gren 症候群に一致する症例の存在も明らかになって
抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価を測定し，
きた．このような一連の流れにより，
“Sjogren 症候群
環状紅斑消褪との関連性を検討した．結果
（Table 1）
に
に伴う環状紅斑”という概念が定着してきた．Sjogren
示した通り，環状紅斑消褪の前後で，各抗体価の低下
症候群にみられる紅斑は，1976 年の加茂・長島10）の浮
が認められた．しかし，環状紅斑が定期的に出現して
2090
山本
純照ほか
表１ 抗体価の推移
DID
Anti-SS-A
Anti-SS-B
Anti-SS-A 52-kd
ELISA Index
Anti-SS-A 60-kd
Anti-SS-B 48-kd
1：80
0.0
12.6
110.9
1：160
1：320
0.0
9.4
107.7
1986/03/17
1：320
1：80
0.0
4.7
104.2
1996/04/03
1996/07/24
1：40
1：20
1：20
1：1
0.0
0.0
2.8
1.1
84.1
80.0
1997/07/02
1：20
1：1
0.0
0.6
78.5
1998/04/15
1：20
1：1
0.0
0.6
76.4
1998/12/16
1：40
1：1
0.0
0.2
72.3
1999/07/14＊
1：20
（−）
0.0
0.0
70.9
1992/07/15
1：5,120
1：40
174.4
OVF
118.9
1995/07/26
1997/05/21
1：320
1：640
1：20
1：80
167.2
152.1
164.8
131.5
103.0
92.2
1998/10/21＊
1999/04/21＊
1：160
1：160
1：40
1：40
168.9
141.2
93.5
81.9
90.9
85.4
Patient No.
Date
1（KF）
1981/06/18
1：160
1984/04/14
2（KI）
＊は環状紅斑消褪後のデータ
いた時期の経過中でも抗体価が漸次低下していたり，
全身性エリテマトーデス，Sjogren 症候群をはじめ多
環状紅斑消褪の前後でも Case 2 では，DID において
くの膠原病に普遍的にみられることから，どちらかと
anti-SS-B が不変であったり，また ELISA では，anti-
言えばこのグループを特徴づける抗体は抗 SS-B La
52 kd SS-A Ro の抗体価が逆に上昇したりと，抗体の
抗体と考えられている16）．しかしながら，抗 SS-A Ro
る．この DID と ELISA での抗 SS-A Ro 抗体 及 び 抗
抗体のみが陽性の紅斑が存在したり，逆に抗 SS-A
Ro
抗体及び抗 SS-B
La 抗体の抗体価がともに高値でも
SS-B La 抗体の抗体価のばらつきの理由の一つとして
環状紅斑が出現しない症例も多くみうけられる．よっ
は，両抗体価において DID と ELISA の値は，抗体価が
て，環状紅斑の出現は抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La
高い場合は相関しやすいが， DID は native な抗原を，
抗体の関与のみで一義的に決定されるのではなく，他
ELISA では recombinant 抗原を用いて抗体価の測定
の炎症性ケミカルメディエーターの影響も少なからず
を行っているため，その感度の差異により抗体価が低
受けているものと考えられる．そのため，環状紅斑の
くなるにつれて相関関係上不一致が生じたものと考え
発症メカニズムに関しては，さらに今後の検討を要す
られる．以上のことより，今回の測定では抗体価の推
る．また，環状紅斑の発症機序の解析から Sjogren 症候
移に環状紅斑の消褪が完全に相関していたとは言い切
群の病態の解明の手がかりが得られる可能性もあり，
れず，また実際，症例数が 2 例と少数であり，データ
このような観点からも Sjogren 症候群は皮膚科領域で
に偏りが存在することは否めず，以後症例数を増やし
も注目されるべき疾患といえよう．
種類によりややばらつきが認められたことも事実であ
てその相関性について再度検討してみたいと考える．
今後，抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価と
Sjogren 症候群でなぜこのような特異な臨床像を呈
環状紅斑との関連性が症例数を増やして追求されると
する環状紅斑が出現するかに関しては現在のところ解
ともに，また今回副腎皮質ホルモン剤全身投与例と同
明されていないが，病態的な背景として，Sjogren 症候
非投与例の間に目立った違いは見いだし得なかった
群ではポリクローナルな B リンパ球の活性化状態が
が，以後症例が蓄積され，副腎皮質ホルモン剤全身投
あり，様々な抗体産生能が亢進していることから，あ
与の有無と抗体価の経時的変化や抗体プロフィールの
る種の自己抗体が関与しているものと推察される．環
変化との相関関係が明らかにされれば，Sjogren 症候
状紅斑の出現に関与するとされる抗体としては，当然
群患者の病状進展を含めた予後因子としての抗 SS-A
抗 SS-A Ro 抗体と抗 SS-B La 抗体が考えられる．現
Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の重要性が増すであろう．特
在のところ両抗体ともそれ自体が紅斑の出現に直接関
に，女児や若年女性の Sjogren 症候群では，新生児エリ
与するという証拠はないが，一般に抗 SS-A Ro 抗体は
テマトーデス（先天性心ブロック）児出産の危険性が
Sjogren 症候群に伴う環状紅斑と自己抗体
2091
あり4），副腎皮質ホルモン剤を継続投与することによ
抗体の抗体価をフォローアップしたが，同一症例の血
り，抗 SS-A Ro 抗体，抗 SS-B La 抗体の抗体価の低下
清を長期間に渡って採取，保存し続け，データを集積
または陰性化がみられることが明らかとなれば，先天
することは予想以上に困難なことであり，今回の経時
性心ブロック発症の予防対策の一つとしても理論的な
的な抗体価の測定は，そのような意味においても非常
根拠となり，臨床応用も広く可能になると考えられる．
に 有 意 義 で あ っ た と 思 わ れ る．今 後 も Case 1 及 び
最後に，今回我々は，Case 1 では 19 年間，Case 2
Case 2 のさらに長期的な観察と，症例数の増加に努め
では 8 年間に渡って，抗 SS-A Ro 抗体及び抗 SS-B La
文
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2092
山本
純照ほか
Annular Erythema Associated with Sjogren’
s Syndrome：Longitudinal Analysis of
Autoantibody Responses to SS-A Ro and SS-B La
Yoshiteru Yamamoto and Sachiko Miyagawa
Department of Dermatology, Nara Medical University
（Received June 4, 2001；accepted for publication, August 27, 2001）
Two patients who had typical Sjo gren-associated annular erythema and whose sera could be collected
and conserved periodically were selected from among the patients diagnosed as Sjogren’s syndrome at Nara
Medical University over a period of 20（1981―2000）years. One patient（Case 1）had been maintained with oral
corticosteroid, and the other（Case 2）did not take it. The serum samples of the two patients were analyzed for
anti-SS-A Ro and anti-SS-B La antibodies by double immunodiffusion（DID）,using swine spleen extracts as
the antigen source. Molecular analysis of anti-SS-A Ro antibody responses to proteins in their sera was carried out by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）
, using recombinant 52 kd and 60 kd fusion proteins;
analysis of anti-SS-B La antibody was done using a recombinant 48 kd fusion protein. We longitudinally, analyzed autoantibody responses to SS-A Ro and SS-B La, autoantibody profiles, and the relationship between
the autoantibody responses and disappearance of Sjogren-associated annular erythema. The titer of DID and
ELISA for anti-SS-A Ro and anti-SS-B La antibodies gradually decreased not only through the disease course
but also before and after the disappearance of Sjo gren-associated annular erythema in both patients . No
changes in autoantibody profiles were observed throughout the disease course in either patient. The decrease
in the titers of anti-SS-A Ro and anti-SS-B La antibodies did not depend on whether the patient took oral corticosteroid or not.
（Jpn Dermatol 111：2087∼2092, 2001）
Key words：Sjogren’
s syndrome, Annular erythema, SS-A Ro, SS-B La, Longitudinal analysis