高脂血症治療薬

高脂血症治療薬
２０１５年1１月０２日
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コレステロール合成経路
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血清リポ蛋白の組成
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リポ蛋白の物理化学的性状
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血清リポ蛋白質のアガロース電気泳動
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リポタンパク質の代謝経路
●外因性脂質の代謝
（食事に由来する脂質の吸収機構）
●内因性脂質の代謝
（肝臓に取り込まれたカイロミクロン
レムナントやLDLをコレステロールまで
合成する機構）
●HDLの代謝（コレステロール逆転送機構）
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小腸におけるコレステロール吸収のメカニズム
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細胞内コレステロール代謝経路
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レシチン・コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)の作用機序
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Scavenger receptor B1(SR-B1)の作用機序
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リポ蛋白代謝経路と病態
１．家族性LPL欠損症、アポリポ蛋白質C-II欠損症 ２．家族性高コレステロール血症
３．CETP欠損症、４．家族性複合型高脂血症、５．家族性III型高脂血症
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リポタンパク質受容体
【LDL受容体ファミリ－】
●LDL受容体関連蛋白（LRP）；
レムナントの異化に関与する
●スカベンジャー受容体ファミリ－；
アセチルLDL，
酸化LDL（OxLDL)をマクロファージが取り込む。
⇒マクロファージの泡沫化。
●HDL受容体（SR-BI）；HDL中のコレステロール
を選択的の細胞内に取り込む。
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レムナントリポタンパク質とは？
●もとの粒子に比べて、粒子径が小さい
●比重が大きい
●トリグリセリドが減少し、コレステロールエ
ステルが相対的増加をしている
●アポリポタンパク質Cに比べてアポリポタ
ンパク質Eの相対的な増加したもの。
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細胞内コレステロール濃度の調節
－LDL代謝の発見ー
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まとめ―1
●6種類のアポリポ蛋白質
●粒子の大きさによる分類
●高脂血症の病型診断は
血清リポ蛋白質の電気泳動
●リポ蛋白の代謝経路は主に3種類
●腸管からのコレステロール吸収に関わる分子
●リポ蛋白質の受容体と細胞内代謝
LDLコレステロールの濃度調節の仕組み
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二次性高脂血症の原因
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高脂血症の成因分類
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高リポ蛋白血症の表現型と高脂血症成因分類との対応
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日本人の血清総コレステロール(T-Chol)
厚生労働省原発性高脂血症研究班研究 ２００２年
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日本人の血清トリグリセライド(TG)
厚生労働省原発性高脂血症研究班研究 ２００２年
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日本人のHDL-コレステロール(HDL-C)
厚生労働省原発性高脂血症研究班研究 ２００２年
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日本人のLDL-コレステロール(LDL-C)
厚生労働省原発性高脂血症研究班研究 ２００２年
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動脈硬化性疾患と血清リポ蛋白コレステロールとの関係
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スクリーニングのための高脂血症診断基準(mg/dl)
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2000年日本人の血清トリグリセライド値
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2000年日本人の総コレステロール値
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2000年日本人のLDLコレステロール値
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2000年日本人のHDLコレステロール値
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家族性高コレステロール血症（FH)患者家族における
正常者とFH患者の血清TCとLDL-Cの分布
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高脂血症患者の血清静置試験
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動脈硬化と関係のあるリポタンパク質
●酸化LDL
●レムナントリポタンパク質
●Small, dense LDL
●リポタンパク質(a) Lp(a)
●糖化LDL
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正常者、ヘテロおよびホモFH患者の培養皮膚線維芽細胞
におけるLDL-レセプター活性
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世界で発見されたLDLレセプターの異常
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LDLレセプター遺伝子異常とレセプターの構造異常
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家族性高コレステロール血症の３主徴候
●高コレステロール血症
●腱黄色腫
●早発性冠動脈硬化
（⇒狭心症、心筋梗塞）
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ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者にみられる身体所見
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ホモ接合家族性高コレステロール血症（FH)の冠動脈狭窄の進行
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心筋梗塞患者における高脂血症の頻度
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まとめー２
●高脂血症には一次性、二次性がある
●家族性高コレステロール血症（FH）
比較的頻度；高い
●FHの原因は
B-100アポリポ蛋白質の構造異常
LDL受容体の構造異常
●動脈硬化が進行しやすい
：若年の狭心症、心筋梗塞
●動脈硬化と関連する変性したリポ蛋白質
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高脂血症の治療
●食事療法
●運動療法
●薬物療法
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高コレステロール血症の薬物治療
生理的なコレステロール代謝をブロックする。
（１）コレステロールおよび胆汁酸の吸収をブロック
（食事療法、陰イオン交換樹脂、エゼチミブ、ACAT阻害剤）
（２）コレステロールおよびLDL生合成経路をブロック
（HMG－CoA還元酵素阻害剤、MTP阻害剤など）
（３）コレステロール再利用経路のCETPをブロック
（CETP阻害剤）
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高脂血症治療薬の種類と作用機序
（現在使われているもの）
●HMG-CoA還元酵素阻害薬
●フィブラート系薬物
●プロブコール
●陰イオン交換樹脂
●ニコチン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)
●コレステロール吸収阻害薬
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現在使われている高脂血症治療薬
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HMG-CoA 還元酵素阻害薬
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コンパクチンを産生するPenicillinium cutrinum
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ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症に対する
コンパクチンの効果
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スタチン系薬剤の作用機序
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HMG-CoAとスタチンの構造
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肝細胞におけるコレステロール代謝経路と
スタチン投与による影響
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スタチンの種類と性質
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スタチン系薬剤の副作用
●横紋筋融解症
（筋肉痛、脱力、褐色尿）
●臨床検査でCPK高値、ミオグロビン高値
●その他の副作用
肝障害、発疹、ミオパチー様症状
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フィブラート系高脂血症治療薬
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フィブラート系薬剤の作用機序
肝細胞
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フィブレートによりPPARa活性が高まり影響を受ける
脂質代謝及び炎症関連遺伝子
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代表的なフィブラート系薬剤
クロフィブラート
クリノフィブラート
フェノフィブラート
ベンザフィブラート
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フィブラートの高脂血症における作用
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フィブラートのVLDL, LDLに対する影響
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フィブラート系薬剤の副作用
●横紋筋融解症
（特に腎機能低下例でみられる）
●高LDL-C＋高TG血症ではフィブラート系＋スタ
チン系の併用が考えられるが、横紋筋融解症
を発症しやすい。
●肝障害、急性膵炎
●薬物相互作用あり。
ワルファリンの作用を増強、
スルフォニル尿素剤の作用を増強
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プロブコール
●ＬＤＬ-コレステロール低下薬
●抗酸化薬（→抗動脈硬化作用）
マクロファージにおける
酸化ＬＤＬの生成を抑える
●ＨＤＬ-コレステロールも低下させる。
●胆汁酸へのコレステロール排泄を増加させる
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プロブコールコールの作用
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プロブコールの副作用
●不整脈
（重症の心室性不整脈があるときは禁忌）
●妊婦は禁忌
●下痢、腹部膨満感
●フィブラート系薬剤との併用でHDL-Cの低下
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ニコチン酸（ナイアシン）：ビタミンB群
＜推定される機序＞
●ナイアシン受容体に作用する
（GPR109A、HM74；Ｇ蛋白共役型受容体）
●脂肪細胞における脂肪分解を抑制
（→脂肪酸の動員を抑制、ＴＧ合成抑制）
●ＬＰＬ活性を高める
（→ＶＬＤＬ，ＩＤＬの異化促進）
●肝コレステロール合成の抑制
●HDL-コレステロールを上昇させる。
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ナイアシンの多彩な作用
＊日本ではまだ承認されていないので発売されていない。
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ニコチン酸系薬剤の副作用
●低血圧
●禁忌例
重症低血圧
出血持続例
妊婦
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EPA製剤（イコサペント酸エチル）
●EPAの摂取が進められる理由
＃グリーンランドのイヌイットでは虚血性心疾患
などの血栓性疾患の罹患率が極端に低く、血
清コレステロール値が低いこと。血中のEPA濃
度が高いこと。
⇒EPAは血栓性疾患を抑制する可能性
⇒そこでEPAの産生に関係するn-6系脂肪酸と
n-3系脂肪酸の食事摂取比率の分析
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n-6系脂肪酸とn-3系脂肪酸の代謝の概略
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EPA製剤の作用機序
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EPA製剤の副作用
●出血傾向
●出血している患者には禁忌
血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路
出血、喀血、硝子体出血
●慎重投与：月経期間中の患者、出血傾向の
ある患者、手術を予定している患者
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リポ蛋白代謝経路と病態
１．家族性LPL欠損症、アポリポ蛋白質C-II欠損症 ２．家族性高コレステロール血症
３．CETP欠損症、４．家族性複合型高脂血症、５．家族性III型高脂血症
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陰イオン交換樹脂の作用機序
コレステロール
プール：減少する
↓
肝のLDL
受容体増加＊
↓
血中LDL-C低下
＊スタチンと同様に家族性高コレステロール血症ホモ接合体には無効
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陰イオン交換樹脂の構造
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陰イオン交換樹脂の副作用
●安全性の高い薬
●腎障害例、妊婦でも投与可能
●便秘、腹部膨満感（重症とはならない）
●服用量が多く服用しにくいため、
服薬コンプライアンスが悪い。
●栄養素や他の薬剤を吸着する。
食事や服薬時間と離して使用する
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コレステロール吸収阻害剤
●強力にHMG－CoA還元酵素を阻害する
と、腸管からの食事性および胆汁酸中
のコレステロール吸収が亢進する。
●腸管からのコレステロール吸収を阻害
する薬とスタチンとの併用が薬理学的に
望ましい。
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エゼチミブの副作用
●下痢
●腹痛
●便通異常（便秘）
●妊婦に対しては安全性は確立されていない
が、スタチンのように禁忌とはされていない。
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レジンとエゼチマイブの腸管
コレステロール吸収に対する効果
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まとめー３
●高脂血症治療の3原則
食事療法、運動療法、薬物療法
●高コレステロール血症の治療薬
HMG還元酵素阻害薬（スタチン系）
フィブラート系薬物
プロブコール
陰イオン交換樹脂
ニコチン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)
コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブ）
●薬物治療の副作用
●EPA製剤はどうして効くのか？
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開発中の高脂血症治療薬
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開発中の高脂血症治療薬
●ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質
（MTP）阻害薬
●アシルCoAコレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（ACAT）阻害薬
●スクアレン合成酵素阻害薬
●回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）阻害薬
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MTP阻害剤の効果
94
MTP阻害剤の効果
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高脂血症治療薬
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家族性高HDL血症
（家族性CETP欠損症）
●常染色体性優性遺伝を示す。
●日本人のCETP遺伝子異常の頻度
（約１０％）
●動脈硬化性疾患は認めない。むしろ家系内
で長寿者が認められる。
●高HDL血症はHDL2の増加
●CETPトランスジェニックマウスでは著明な動
脈硬化が見られ、CETPは動脈硬化促進蛋白
の一つと考えられる。
100
コレステロールの重要性
●すべての細胞膜の構成成分として必須
●生体はコレステロールを体内に保持し、再利
用し、無駄に分解、排泄しないような機構が
進化している。
●主に4つの機構によってコレステロールを体
内にとどめようとする。
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4つの機構とは
（１）食事由来、または胆汁中に分泌されたコレ
ステロールおよび胆汁酸は再吸収される。
（２）肝臓から分泌されたLDL-コレステロールで
も余分なものは直ちに肝臓に取り込まれる。
（３）末梢細胞で不要になったコレステロールは
HDLに取り込まれ肝臓へ逆転送される。
（４）HDL-コレステロールはCETPを介してLDL－コ
レステロールとなり再利用される。
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脂質代謝の種差と動脈硬化惹起性
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コレステロール低下療法の歴史
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