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「STAR Japanese Conference 2015」@横浜ロイヤルパークホテル CFD解析による粉末吸入喘息治療薬 の気道内沈着挙動シミュレーション ○門田 和紀 , 戸塚 裕一 大阪薬科大学 製剤設計学研究室 2015年 06 月 02 日 背景 様々な呼吸器疾患 PM2.5 2 呼吸器疾患 気管支喘息 慢性閉塞性肺疾患 新興感染症 Ref:http://livedoor.4.blogimg.jp/suchan4wd6/imgs/b/a/baca9c74.gif 3 吸入製剤 経肺投与する利点 • • • • 初回通過効果を受けない 表面積が大きい 難溶性成分の新規投与経路 局所への投与が可能 粉末経肺製剤 • 噴射剤(フロン)不使用 • 吸入操作が簡単 • 携帯しやすい 吸入剤 • ネブライザー吸入器 • 定量噴霧式吸入器 • ドライパウダー吸入器 (粉末経肺製剤) 気管支喘息治療 • 気道の炎症を抑える • 気管支平滑筋を弛緩 • 気管支平滑筋を収縮 4 経肺製剤による肺への投与 Agglomerated powder containing only drug particle 粉末吸入製剤 ・薬物単体 ・キャリア法 (キャリア: 乳糖など) ・コンポジット粒子 など 1.0~7µm Device Carrier mixture formulation containing drug 5 CFDによる気道内粒子沈着 SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 40% 6 Method:CFD Lagrange transport equations 空気が与える粒子への影響を計算する方程式。 𝑑𝑣𝑖 𝑑𝑡 = τp = 𝑓 τ𝑝 ( ui – vi ) + gi ( 1 – α ) ρpdp2 18μ Gravitational force Resistance force CD-adapco製 vi:粒子速度 ui:流体速度 gi:重力 α:粒子と混合体との比 dp:粒子の直径 μ:分散媒中の絶対粘度 f:ドラッグファクター τp:粒子緩和時間 star-ccm⁺を使用 T. Holbrook et al, Journal of Aerosol Science 59, 6-21, 2013 7 気管支の領域分割 G0 d = 2.0 cm inlet G1 d = 2.0 cm throat G0 G1 G2-1 G2-2 Right bronchus G2-1 d = 1.9 cm G3-2 G3-1 d = 1.2 cm d = 1.1 cm Left bronchus G2-2 d = 1.4 cm G3-4 G3-3 d = 1.0 cm d = 0.9 cm ZHE ZHANG et al, Annals of Biomedical Engineering 36, 2095-2110, 2008 8 Simulation method Flow • turbulent flow (k-ε) • laminor flow Flow rate • 28.3 l/min • 60.0 l/min Particle size : 10 ㎛ Density : 1.05 g/cm3 9 吸入速度の違いによる気道内の流体 laminor flow • 28.3 l/min • 60.0 l/min 重力方向に吸入した空気が流れる 気管支の分岐部で流体の速度変化する 10 吸入速度の違いによる気道内の流体 turbulent flow (k-ε) • 28.3 l/min • 60.0 l/min 重力方向に吸入した空気が流れる 気管支の分岐部で流体の速度変化する 11 粒子挙動の様子 12 気道内における粒子挙動 13 各気管支部位における粒子沈着 (×108) Generation Particle deposition(-) Deposition fraction(%) inlet 1.87×108 15.3 2.0 G0 2.41×108 19.8 1.5 G1 1.44×108 11.8 1.0 G2 7.50×106 0.615 G3-1 5.95×106 0.488 G3-2 8.06×104 6.61×10-3 Deposition (-) 2.5 0.5 0.0 inlet G4-1 G0 1.90×10 G1 G23 1.56×10 G3-1 G3-2-4 G4-1 Generation 14 粉末経肺製剤による喘息治療薬の開発 Highly-branched cluster dextrin Spray-dried powders Tranilast Molecular formula: Molecular mass : Melting point : Absorption spectra : C18H17NO5 327.33 166.2~168.2 ºC 330-337nm Average particle size, Morphology, Crystal forms 15 トラニラスト複合粒子の吸入特性 Andersen cascade impactor Capsule, Device Operating conditions Andersen cascade impactor (Tokyo dyrec AN-200) Device Capsule Dose Flow rate Stage : Jethaler® : HPMC #2 : 10 mg : 28.3 L/min 10 s : 2% silicone in hexane Throat Preseparator Stage 0 Stage 1 Stage 2 pharynx ・Output Efficiency (OE) = Release ratio from the capsule and the device (%) Stage 5 terminal bronchi ・Fine particle fraction (FPF) = Delivery ratio to the lung and bronchi (%) Vacuum Stage 3 trachea & primary bronchi Stage 4 secondary bronchi Stage 6 alveoli Stage 7 alveoli 16 吸入特性評価 50 Untreated tranilast 40 SDPs of ethanol 20% SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 35% 30 SDPs of ethanol 40% 20 10 0 stage0 stage1 stage2 stage3 stage4 stage5 stage6 stage7 Cascade impactor evaluation on SDPs of TL/CCD at 40 % ethanol ratio demonstrated high inhalation performance with fine particle fraction of approximately 33. 17 蛍光スペクトルによる結晶形評価 Intensity (counts) 350 Untreated tranilast 300 Evaporated tranilast 250 SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 20% 200 SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 35% Physical mixture of tranilast/CCD (1/10) SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 30% SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 40% 150 100 50 0 400 450 500 550 600 650 Wavelength (nm) 18 トラニラスト吸入製剤の粉体物性 Bulk density (g/cm3) True density (g/cm3) Mean particle diameter (μm) Aerodynamic diameter (μm) Untreated tranilast 0.283 (±0.009) - 41.69 - SDPs of 20% ethanol 0.021 (±0.001) 1.551 (±0.016) 4.16 5.19 SDPs of 30% ethanol 0.016 (±0.001) 1.516 (±0.025) 6.21 7.64 SDPs of 35% ethanol 0.032 (±0.002) 1.499 (±0.001) 4.00 4.90 SDPs of 40% ethanol 0.089 (±0.012) 1.443 (±0.006) 1.55 1.86 19 気道内における粒子沈着挙動 SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30% 密度 (g/cm3) 粒子径 (μm) 1.516 7.64 1.443 1.86 20 咽頭内における粒子沈着挙動 inlet (mouth part) SDPs of ethanol 40% inlet (mouth part) SDPs of ethanol 30% 大きい粒子は – 遠心力が働いて、分岐点で曲がりきれず、壁面に衝突して沈着する。 小さい粒子は – 重力によって、より奥の気管支に沈着する。 21 Deposited on stage (%) 粒子特性の違いによる沈着率 Briochi site corresponding to cascade impactor stage 22 結論 エタノール割合によってトラニ ラストの結晶形が変化 • 結晶形および粒子特性の違いが吸入特性 に影響を及ぼす CFDによって粒子特性の違いに よる沈着挙動を解析 • 粒子径が大きいと遠心力によって気道に沈 着し、肺到達率が低下する 粒子特性を制御することが重要 23