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病態生理からアプローチした薬物療法 肝炎（hepatitis）
病態生理からアプローチした薬物療法 肝炎（hepatitis） そうなる前に肝臓の異常を見つけることが重要で、毎年定期 的に健康診断を受け肝機能検査することが不可欠である。自 覚症状がないからといって油断しないことが肝心である。 肝疾患は、成因別分類としてウイルス性肝炎、薬物性肝障 百瀬 弥寿徳 東邦大学名誉教授 害、アルコール性肝障害、代謝性肝障害（脂肪肝）、自己免 疫性肝炎などに分類される。一方、病型別分類として急性肝 炎、劇症肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝がんなどに分類されて 肝炎は、主に肝炎ウイルスが原因で、慢性化した後に肝 硬変から肝がんの発症に至ることもある。抗生物質や鎮痛 解熱薬などによる薬物性肝障害、大量かつ常習的な飲酒に よるアルコール性肝障害などもある。肝炎および肝障害の 発症機序と病態を概説し、その薬物治療について解説する。 いる。肝炎と肝障害の違いは、ウイルスなどが原因で肝臓に ●肝炎の発症と病態 広範な肝細胞壊死により高度の肝不全症状を呈する予後不良 肝臓は体の中で最大の臓器であり、その重量は成人で 1.2 の病態をいう。また慢性肝炎とは、肝の持続性炎症が６カ月 〜 1.5kg に達する。肝臓には、栄養分を運ぶ門脈と酸素を供 以上続く病態と定義されている。 給する肝動脈の２本の太い血管から１分間に 1.5 リットルも ウイルス性肝炎：わが国で治療を要する肝疾患の約 90％は の血液が流れ込む。門脈が運ぶさまざまな栄養成分は、数百 肝炎ウイルスが原因である。肝炎ウイルスは A、B、C、D、E 種類の酵素を使って代謝されその化学反応が１万種類以上に 型に分類されるが、日本で多いのは A、B、C 型である。1980 もなることから「体内の化学工場」と呼ばれる。肝臓は生命 〜 2008 年までの期間におけるわが国のウイルス別急性肝炎 を維持するのに心臓と同じくらい重要な臓器であることか の 発 症 頻 度 は、A 型 36.8 ％、B 型 27.8 ％、C 型 8.0 ％、 非 ら、例えとして「肝心かなめ」と表現されてきた。肝臓の主 ABC 型 27.0％であった。表１に肝炎ウイルスの概要を示す。 な働きは、代謝、解毒、胆汁の生成である。ここで注意した A 型肝炎は、慢性化することはなく 99％が適切な処置に いことは代謝イコール解毒ではないことである。簡単な例を より治癒に向かい劇症化することは稀である（劇症化は１％ 挙げると、酒（エタノール）は肝臓に存在するアルコール脱 以下）。伝染力は強く集団発生することがあり、発症すると 水素酵素によりアセトアルデヒドに代謝されるが、アセトア 発熱を伴う。A 型の感染は経口感染であり、外国旅行でウ ルデヒドは極めて毒性の高い物質である。このことから代謝 イルスに汚染された飲料水や食べ物の摂取により発症する。 炎症が起こる病態をウイルス性肝炎と呼ぶのに対して、薬物 やアルコールなどによる肝細胞の機能低下あるいは障害に よって発症する肝疾患を薬物性肝障害あるいはアルコール性 肝障害と呼んでいる。劇症化とは、症状発現後８週間以内に が即ち解毒ではないことが理解できる。 肝臓は予備能力が高く、約 80％切除しても肝機能は正常 に働く。それ故に肝障害による症状が出たときは症状が進行 していることが多い。よほど病態悪化にならないと症状が現 れないために「沈黙の臓器」とも呼ばれている。肝炎（肝疾 患）になると、だるい・疲れやすい、食欲がない、酒が飲め なくなる、おなかの上のほうが痛む、皮膚や白目が黄色くな る（黄疸）といった症状が現れる。このような症状が出るこ 表１ 肝炎ウイルスの概要 主な感染経路 感染様式 A型肝炎 経口 一過性 B型肝炎 血液、性交 急性肝炎での 約40〜50％ 約20〜30％ 占有率（％） 慢性肝炎での 0 約20％ 占有率（％） 肝硬変ないし 肝細胞癌での 0 約15％ 占有率（％） C型肝炎 血液 一過性と持続 D型肝炎 血液 E型肝炎 経口 一過性 約15％ 極めて稀 稀 約70％ 極めて稀 0 約80％ 極めて稀 0 〔出典：参考文献２より抜粋〕 ろには、肝臓はかなり深刻な状態に陥っていることが多い。 4 No.19 No.19 5 病態生理からアプローチした薬物療法 2005 年以降は A 型の発生数が顕著に減少しているが、若い としての C 型肝炎ワクチンは残念ながら未だ開発されてい 人が東南アジアなどへ渡航するときは HA ワクチン接種が ない。HCV に感染すると自然治癒することは稀である。薬 予防に有効である。Ａ型肝炎に特異的な治療法はなく急性期 物治療は、インターフェロンとリバビリンの抗ウイルス薬が には入院あるいは安静臥床を原則とし自然治癒を待つ。 用いられる。リバビリンは経口剤としてインターフェロン （注 B 型肝炎は、慢性肝炎の約 20％、肝硬変の約 15％を占め 射）とともに高ウイルス量のとき併用して用いられる標準的 C 型に次いで多い。B 型の感染経路は、針刺し事故などによ な治療法である。リバビリンはプロドラッグ（有効成分の前 る血液および性行為を介する体液である。現在は輸血からの 駆体）で、体内に吸収された後、細胞内での代謝により有効 感染はほとんどない。乳幼児の場合は母子感染が知られてい 成分となり、これがウイルスの核酸複製を妨害すると考えら るが、乳幼児が母子感染した場合は免疫力が不十分のために れている。また肝炎鎮静化の目的でグリチルリチンやウルソ ウイルスの除去が難しくキャリア（持続感染）になることが デオキシコール酸が用いられる。グリチルリチンによる抗炎 多い。新生児、乳児、成人に対して B 型肝炎の感染予防の 症作用や肝細胞膜の保護作用は、グリチルリチンの弱ステロ 目的で HB ワクチンが用いられる。B 型慢性肝炎の薬物治療 イド作用による。 は、ウイルス除去の目的でインターフェロン（IFN）の長期 薬物性肝障害：薬物の服用により肝細胞障害あるいは胆汁 投与が行われ、20 〜 30％の人に効果が現れると報告されて うっ滞が生じる２つの病態がある。胆汁うっ滞では、肝臓内 いる。インターフェロンは多くの副作用を有することが知ら に胆汁がうっ滞し高い頻度で黄疸が現れ、皮膚の痒み感を伴 れている。投与初期１〜２週間後に発熱、筋肉痛、関節痛、 う。肝細胞障害型の起因薬物は、アセトアミノフェン、イソ 全身倦怠感といったインフルエンザ様の症状が高頻度で現れ ニアジド、テトラサイクリン、リファンピシン、メトトレキ るが、非ステロイド性抗炎症薬で対処する。投与から３週〜 サートなどがある。胆汁うっ滞型の起因薬物は、クロルプロ ３カ月後に、うつ症状や不眠などの精神症状がみられる。う マジン、エリスロマイシン、経口避妊薬、抗甲状腺薬などが つ症状がひどくなった場合には、自殺につながる危険性があ ある。また健康食品、民間薬、ハーブなどの摂取によっても るため注意が必要である。また、インターフェロン療法と小 肝障害が報告されているので薬歴に加えて健康食品や民間薬 柴胡湯の併用は間質性肺炎が起こる危険性があるため禁忌で などの使用歴も重要な手掛かりとなる。薬物性肝障害は自覚 ある。この他、内服の抗ウイルス薬としてエンテカビルやラ 症状に乏しく、肝機能検査で発見されることが多い。治療は ミブジンが用いられる。これらの薬はウイルスを死滅させる 原因薬物の中止が基本であり、これにより完治をみる例が多 作用はないが、ウイルスの増殖抑制作用を有し肝機能の改善 い。薬物治療は、肝細胞障害型ではグリチルリチン製剤、胆 効果が期待される。インターフェロンには天然型 IFN-α、 汁うっ滞型ではウルソデオキシコール酸や副腎皮質ステロイ IFN-β、遺伝子組み換え型 IFNα-2a、IFNα-2b があり治療 ドが用いられる。 に用いられている。 アルコール性肝障害：大量かつ常習的なアルコール摂取によ C 型肝炎は、慢性肝炎の約 70％、肝硬変の約 60％を占める。 る肝障害である。アルコール性肝障害を来す飲酒量の目安は、 わが国では慢性肝炎 350 万人、肝硬変 40 万人の患者が推定 日本酒３合を５年以上とされる。女性の場合はこの 2/3 の飲 されている。C 型肝炎は高い確率で慢性化した後、肝硬変か 酒量で肝障害を生じるとされている。発症初期にはアルコー ら肝がんを起こす最も深刻なウイルス性肝炎である。C 型の ル性脂肪肝を呈するが自覚症状はない。進行するとアルコー 感染経路は血液であるが、輸血、刺青、医療従事者の針刺し ル性肝炎、アルコール性線維症、アルコール性肝硬変に至る。 事故などがある。現在は厳格なチェック体制により輸血によ アルコール性肝硬変では、ウイルス性肝硬変に比べて肝がん る C 型肝炎ウイルス（HCV）の感染はほとんどない。予防 の発症頻度は低い。血液検査では、AST 優位のトランスア 6 No.19 No.19 7 病態生理からアプローチした薬物療法 ミナーゼ上昇（AST/ALT 比＞ 1）、γ-GTP の著明な上昇 ●おわりに を認める。治療は、第一に禁酒が効果的である。アルコール 肝炎を罹患した患者は、治療が長期にわたること、また治 依存症の患者はアルコール性肝障害を合併していても禁酒の 療薬の副作用にも悩まされ心理面からも不安な日常を送るこ 継続が難しい例が多い。この疾患では栄養不良に陥りやすく、 とが多い。必ず良くなるなどと安易な励ましは禁物であるが、 バランスのとれた食事をとることが大切である。薬物治療は、 肝炎の種類によっては薬剤の効果が劇的に現れ完治すること グリチルリチン製剤やウルソデオキシコール酸が用いられ は少なく、患者にとって自身の薬物治療に疑問を感じる例も る。 報告されている。肝炎においては、患者の QOL の改善のた 自己免疫性肝炎：中年女性に好発する自己免疫的な機序が関 めにもメンタルケアを加味した服薬指導が長期にわたる治療 与する慢性活動性肝炎である。血液検査では、AST、ALT、 に大切である。 γ-グロブリン、IgG の上昇を認める。自己抗体として、抗 核酸抗体、抗平滑筋抗体などが検出される。薬物治療は、第 一選択薬として副腎皮質ステロイドであるプレドニゾロンが 服用される。初期量（30 〜 40mg/ 日）から開始し、漸減し 長期投与に移行する。重症例にはアザチプリン、軽症例や維 持療法にはウルソデオキシコール酸が用いられる。 ●肝機能検査 肝炎あるいは肝障害の診断において血液検査は重要な検査 〔参考文献〕 １）百瀬弥寿徳，橋本敬太郎編：疾病薬学，みみずく社，2007． ２）肝疾患，year note, MEDIC MEDIA, 2009. ３）ウイルス肝炎 , medicina 47, 2010. ４）C 型肝炎治療ガイドライン（第１版）, 日本肝臓学会 , 2012. ５）病気がみえる vol.1, MEDIC MEDIA, 2012. 表２ 肝機能検査 である。表２に主な肝機能の検査項目と基準値、病態との関 連を示す。トランスアミナーゼである AST（GOT）と ALT （GPT）、LDH（乳酸脱水素酵素）は、肝細胞の壊死により 血液中に逸脱される酵素である。急性および慢性肝炎、アル コール性肝障害、脂肪肝、肝がん、劇症肝炎など肝炎の他に 心筋梗塞や甲状腺機能亢進症でも上昇する。肝細胞の合成障 害を反映させるものとしては、アルブミンやコリンエステ ラーゼなどの減少が指標となり多くの肝炎で現れる。注意し たいのはアセチルコリンの分解酵素であるコリンエステラー ゼは、肝硬変、劇症肝炎などの重篤な肝疾患では減少するが、 脂肪肝では逆に上昇が認められる。ALP（アルカリ性ホス ファターゼ）は、黄疸が現れたときに高値を示す。γ-グロ ブリンはアルコール性肝障害、薬物性肝障害、肝がん、脂肪 肝の重症度の指標であり肝の線維化を反映する酵素である が、特にアルコール摂取に敏感に反応する。 肝炎患者の多くは自身の検査値に敏感であり、その数値に 一喜一憂する傾向がある。服薬指導の際は、検査値の意味を 検査項目 トランスアミナーゼ 肝細胞の壊 死を反映す るもの LDH 基準値 単位 AST 8〜38 U/L ALT 4〜44 U/L 106〜211 U/L 3.9〜5.3 g/dL 3,400 コリンエステラーゼ（ChE） U/L 肝細胞の合 〜6,700 成能障害を 凝固因子 PT 12±2 sec 反映するも 総コレステロール（T.Cho） 132〜252 mg/dL の 分岐鎖アミノ酸/ 2.43〜4.40 芳香族アミノ酸比 No.19 備考 扌 ◦肝細胞の壊 死により血 中に逸脱す る（逸脱酵 素） ． ➡ ◦本来肝細胞 内で合成さ れるものだ が，合成能 が低下する と血中濃度 も低下する． 扌 ◦TTTはlgM と，ZTT はlgGと 相 関関係にあ る． 扌 ◦胆道系病変 （ 結 石， 腫 瘍など） ， 胆内胆汁 うっ滞によ り上昇する． 扌 ◦肝血流量低 下，肝細胞 の取りこ み・排泄障 害などを反 映し排泄が 低下する． アルブミン（Alb） 膠質反応 線維化の程 度を反映す るもの γ-グロブリン TTT ZTT lgG lgA lgM ALP 胆道系酵素 γ-GTP 胆汁うっ滞 を反映する 直接ビリルビン もの 総コレステロール（T.Cho） ICG試験15分値 肝での取り（抱合されずに排泄） こみ・排泄 障害を反映 するもの BSP試験45分値 （抱合されて排泄） 4以下 2〜12 870 〜1,700 110〜410 35〜220 mg/dL 104〜338 16〜73 0.2以下 U/L U/L mg/dL 132〜252 mg/dL 10以下 ％ 2以下 ％ 十分理解し患者に安心感を与えるような指導が大切である。 8 障害時 の動向 U U mg/dL mg/dL 〔出典：参考文献５による〕 No.19 9