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急性性器ヘルペスに対する経口Acyclovir錠の効果
昭和63年4月20日 313 急 性 性 器 ヘ ル ペ ス に 対 す る経 口Acyclovir錠 の効 果 東京大学医学部附属病院分院産科婦人科 川 名 尚 東京大学医学部母子保健学教室 橋 戸 円 (昭和62年8月19日 受付) (昭和62年12月8日 受理) Key words: Oral Acyclovir, 要 急 性 性 器 ヘ ル ペ ス31例(女 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス1型 性30例,男 性1例)を に よ る も の が18例,2型 Genital Herpes 旨 経 口Acyclovir(ACV)錠 を 用 い て 治i療 した.単 に よ る も の が13例 で あ った .31例 が 潜 伏 し て い る単 純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス の 再 活 性 化 に よ る も の(誘 発 型)で あ っ た .経 口ACV錠 mgを1日5回 計1000mgを5日 間 連 続 投 与 した.臨 床 効 果 は 著 効 が17例(56.7%),有 で,両 者 を 合 わ せ た 有 効 率 は96.7%で 開 始 後4日 目に67%が,5日 中 止 した が,そ は1錠200 効 が12例(40.0%) あ った.ヘ ル ペ ス ウ イル ス の 培 養 を 経 時 的 に 行 っ た 所,ACV投 目 に89%が 陰 転 し た.副 の 他 は 殆 ど副 作 用 は な か っ た.本 作 用 と して は,下 痢,嘔 純 中27例 は 初 感 染,4例 気 が 各1例 与 ず つ あ り投 与 剤 は 急 性 性 器 ヘ ル ペ ス の 治 療 に 大 変 有 用 で あ る と考 え られ た. は じめ に 欧 米 で は前 者 はprimary 性 器 の単 純 ヘ ル ペ ス ウ イル ス(Herpes Virus, HSV)の ス は,最 Simplex 感 染 に よ って 発 症 す る性 器 ヘ ル ペ 近 増 加 の 傾 向 に あ る 重 要 なSexually Transmitted Diseases (STD)の 一 つ で あ る.HSV firstepisode,後 者 はnon- primary first episodeと 通 常 呼 ば れ て い る.再 発 型 ・誘 発 型 は 一 般 に症 状 は 軽 い. さて,従 来 本 疾 患 に 対 す る有 効 な治 療 法 が 無 く, 対 症 療 法 しか 行 なわ れ て こ なか っ た.と こ ろ が, の感 染 病 理 に は 二 つ の形 態 が あ る.即 ち,初 感 染 最 近 開 発 され たACVは に よ る場 合 と潜 伏 し て い たHSVの が 強 く,ま た 副 作 用 もほ とん どな い の で 有 力 な 治 再 活性化 に よ 抗 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス作 用 る場 合 で あ る.筆 者 は これ らの感 染 病 理 とは 別 に 療 薬 とし て登 場 した.静 女 性 性 器 ヘ ル ペ ス を 急 性 型,再 発 型,誘 発 型 の 三 れ て い て 急 性 性 器 ヘ ル ペ ス に も有 効 で あ る こ とが つ の 臨 床 型 に 分 け て い る1).急 性 型 は 初 め て この 示 され て い る2).た だ,静 注 用 の も の は使 用 に際 し よ うな症 状 を経 験 した も の で大 変 症 状 が強 く,外 入 院 す る必 要 が あ る とい う欠 点 が あ る.今 回 経 口 陰 部 に 強 い癖 痛 を もた ら し,排 尿 困 難 とな り患 者 用ACVの に著 しい 苦 痛 を与 え る.し ぼ しば 全 身 的 な症 状 と 性 性器 ヘ ル ペ ス(欧 米 で い うfirstepisode genital して 発 熱 や 全 身 倦 怠 感 を 伴 う. herpes)に 急 性 型 は大 部 分初 感 染 で あ る が 時 に潜 伏 して い るHSVの 臨床 試 験 を行 う機 会 を 得 た の で 主 に 急 用 い た 所,良 好 な結 果 が 得 られ た の で 報 告 す る. 再 活 性 化(誘 発 型)に よ る こ とが あ る. 別 刷 請 求 先:(〒112)東 28-6東 京 都 文 京 区 目 白 台3丁 目 京 大 学 医 学部 附 属 病 院分 院 産科 婦 人 科 川名 尚 注 用 の も の は既 に 市 販 さ 対 象 と方 法 1. 対 象 昭 和60年2月 か ら昭 和62年3月 の 間 に,東 京 大 学 医学 部 附 属 病 院 産 婦 人 科 並 び に 同 分 院 産 婦 人 科 感 染 症 学 雑誌 314 Table 1 第62巻 第4号 3. 血 清 抗 体 測 定 Age distribution 初 診 時並 び にそ の後1∼2回 採血 し,血 清 を 分 離 後 的40℃ に 保 存 した.血 清 抗 体 の 測 定 は,マ イ ク ロ プ レー トを 用 い た 微 量 中 和 法 を 用 い た4).方 法 は,5倍 よ り2%仔 牛 血 清 を 含 むEagle's 培 地(MM)で2倍 Mean 31.1 years (19•`52 段 階 希 釈 した 血 清0.025mlに 100∼200TCD50/0.025mlに years) 調 整 したHSV-1ま はHSV-2を0.025ml加 を 訪 れ,HSVを 分 離 ま た はHSV抗 原 を蛍 光 抗 体 加 え て1時 間5%炭 男 性1例 後,5×105/mlに うち の1例 を投 与 し た.こ の は追 跡 調 査 が で き なか っ た の で,実 際 え,さ (新 鮮 モ ル モ ッ ト血 清)ま 法 に て 証 明 し,性 器 ヘ ル ペ ス と診 断 した 女 性31例, 計32例 に経 口ACV錠 MEM らに5単 た 位 の補 体 た はMMを0.025mlを 酸 ガ ス培 養 器 に て反 応 させ た 調 整 したR66細 に5日 間 培 養 を続 け た 後,ホ 胞 を 加 えた.更 ル マ リン と ク リス タ は31例 を 対 象 と した.年 齢 は19歳 か ら52歳 まで に ル バ イ オ レ ッ トを 含 む 液 で 固 定 染 色 して,判 定 し 分 布 し,平 均 年 齢 は31.1歳 で あ っ た(Table た.HSV-1の 1). 標 準 株 と してHF株 を,HSV-2の これ ら の症 例 は,す べ て 筆 者 の臨 床 型 分 類 で は 急 そ れ に はUW-268株 を用 い た. 性 型 で あ る.即 ち,女 性 で は外 陰 部 の 浅 い多 発 性 4. 経 口ACV錠 の 潰 瘍 を主 徴 と し,強 い 外 陰 部 落 痛 を 訴 え る.両 臨 床 的 また は検 査 に よ り急 性 性 器 ヘ ル ペ ス と診 の投 与 法 側 の 鼠 径 リンパ 節 に圧 痛 と腫 脹 を 証 明 す る.し ぼ 断 し得 た も の は,初 診 日 よ り原 則 と して1日5錠 し ぼ発 熱 等 の 全 身 症 状 を 伴 う例 で あ る.男 性 の 性 を5回 器 ヘ ル ペ ス の1例 は,多 発 性 の浅 い 潰 瘍 が陰 茎 に み られ,鼠 径 リンパ 節 に腫 脹 と圧 痛 が 証 明 され た. いず れ の 場 合 で も この よ うな 症 状 の 出現 は初 め て に分 け て,5日 投 与 に先 立 ち,経 間 投 与 した. 口ACV錠 に つ い て 患 者 に十 分 説 明 し 口頭 で 同 意 を得 た. 臨 床 症 状 が 著 明 に改 善 した た め4日 間 で 中 止 し の経 験 で あ る との こ とで あ った.対 象 と した 患 者 た 者 が2例,副 の 中 に は 重 症 筋 無 力 症 を 有 す る者 とSLEの 疑い 効 を 示 した の で 評 価 が 可 能 で あ った もの が1例, の あ る者 各1名,妊 が含 症 状 の改 善 が 長 引 い た た め6日 婦3名,授 乳 中 の者1名 11例,16例 ま れ て い る. 作 用 の た め4日 間 で 中 止 した が 著 以上 投 与 し た例 が が5日 間 の 投 与 で あ った.副 作 用 の た 2. ウ イル ス の 分 離 と同定 め3日 ウ イ ル ス 分 離 は,女 性 で は外 陰 と子 宮 頸 管 に つ 象 か ら除 き,計30例 につ い て 臨 床 効 果 を 評 価 した. い て 行 う こ とを 原 則 と した.分 離 方 法 は病 巣 部 を 擦 過 し た綿 棒 を 抗 生 物 質 を 含 む 培 養 液(10%仔 血 清 を含 むEagle's MEM培 れ を遠 心 した 後,Vero細 地)に て す す ぎ,こ 胞 また はR66細 濁 液 と混 合 し て行 った.ウ 牛 胞 の懸 イ ル ス と細 胞 の混 合 し 間 で 中 止 した 例 が1例 あ り,こ れ は評 価 対 投 与 開 始 病 日は,症 状 が 出現 した 日か ら数 え て 第3病 日か ら第14病 日に わ た り,平 均6.5病 日 で あ った(Table 2). 効 果 の 判 定 は 臨 床 的,ウ イ ル ス学 的 に 行 った. 臨床 的 に は,疼 痛,外 陰 部 の 病 変(主 に潰瘍性病 た もの に つ い て更 に 培 養 を続 け 毎 日観 察 を 行 い, 変),リ ンパ 節 腫 脹 に つ い て5段 階 の評 価 を 行 う と CPEが 共 に,全 般 改善 度 を 考 慮 し,著 効,有 十 分 に 出現 した と ころ で 細 胞 を採 取 し,無 効,や や 有 蛍 光 ス ラ イ ドガ ラ ス上 に塗 抹 し,乾 燥 後,ア セ ト 効,無 効 の4段 階 で 評 価 した.概 略 的 に は,疼 痛 ン 固 定 した.こ れ をHSV-1ま 対す 消 失 ま で の期 間 が 投 与 開 始 後5日 た はHSV-2に る マ ウ ス モ ノ ク ロ ー ナ ル抗 体 に蛍 光 標 識 した も の 効,6∼8日 (Micro Trak を や や 有 効,13日 Herpes, Syva社)を 用 い て,同 定 以内の ものを著 以 内 の もの を 有 効,9∼12日 以 上 を 無 効 と した.ウ の もの イルス学 と型 の 識 別 を 行 った3).男 性 で は,陰 茎 の 潰 瘍 性 病 的 に は,初 診 時 に ウイ ル ス分 離 が 陽 性 で あ る こ と 変 か ら ウイ ル ス分 離 を 行 った. を 確 認 した 後,3∼5日 目毎 に2∼3回 の ウイ ル 315 昭 和63年4月20日 Table 2 after Day of initial onset Table treatment 6.5 Concomitant drugs of illness ミソ剤,副 Mean 3 days (3•`14 腎 ス テ ロ イ ド含 有 軟 膏 を 投 与 した もの が そ れ ぞ れ1件 ず つ あ った(Table3).経 days) 口ACV 錠 は,臨 床 治 験 用 と して 日本 ウエ ル カ ム社 よ り提 ス分 離 を 行 った.ウ は,ACVを イ ル ス学 的 検 査 の 対 照 と して 供 され た も の を用 い た. 用 い る以 前 の 急 性 女 性 性 器 ヘ ル ペ ス 15例 を用 い た.こ 結 れ らは 主 に色 素 光 線 療 法,3% ア デ ニ ン ア ラ ビ ノシ ド軟 膏 に よ って 治 療 した もの で あ る.ACV投 始 後4∼5日 (a) ウイ ル ス分 離 成 績 HSV-1に 与 例 と非 投 与 例 に つ い て 治 療 開 よ る も の が18例,HSV-2に が13例 で あ った.こ 目の ウ イル ス分 離 成 績 を 用 い て 効 果 を 比 較 した. 経 口ACV錠 果 1. 患 者 の 背 景 よる もの の うち 女 性 性 器 ヘ ル ペ スで は 外 陰 部 と子 宮 頸 部 の 両 部 位 に つ い て ウイ ル ス分 離 の 単 独 投 与 を 原 則 と した が,9例 に併 用 薬 剤 を 用 い た.即 検 査 を 行 っ た30例 の うち23例 が 外 陰 だ け で な く子 ち疼 痛 が 強 いた め患 者 の 宮 頸 部 か ら も ウ イル ス が 分 離 され,こ 希 望 に よ り非 ス テ ロ イ ド性 抗 炎 症 剤 や 局 所 麻 酔 剤 れ ら の例 は 病 変 が 広 汎 で あ る こ とを示 して い た(Table 4). を用 い た も の が5件 ず つ,細 菌 の 混 合 感 染 防 止 の (b) 免 疫 学 的 背 景 た め に 抗 菌 剤 を投 与 した も の2件,外 陰病 変が治 初 診 時 の 中 和 抗 体 が陰 性 で あ る もの,ま た 補 体 癒 す る時 に しば しば 伴 う〓 痒 感 に 対 して抗 ヒス タ 要 求 性 中 和 抗 体 の 検 出 され る も の を初 感 染 と考 え Table 4 Viral isolation in female patients with first episode genital herpes 316 感 染 症 学 雑誌 1) vulva 第62巻 2) cervical canal 第4号 317 昭和63年4月20日 た5).HSV-1に り,残 よ る も の18例 り の4例(No.7,10,15,29)は,潜 て い るHSVの HSV-2に 中14例 が 初 感 染 で あ 伏 し 2. え ら れ た(Table5). 経 口ACV錠 (a) 5 Changes in antibody は,全 例 初 感 染 で あ っ た (Table6). 再 活 性 化(誘 発 型)さ れ た も の と考 Table よ る も の13例 titer in patients の効 果 臨床的評価 infected with HSV-1 C'1) : Complement ( )2): Days after onset of illness 318 感 染 症 学 雑誌 Table 6 Changes in antibody titer in patients infected with 第62巻 第4号 HSV-2 C,1): Complement ()2): Days after onset of illness Table 7 Efficacy Table 8 Viral isolation study during treatment 30例 中 著 効 と判 断 し た も の が17例(56.7%),有 効 と し た も の が12例(40.0%)で わ せ た 有 効 率 は96.7%と あ り,両 者 を合 高 率 で あ っ た(Table 7). (b) ウ イル ス学 的 評 価 ACV投 与 開 始 後4日 陰 転 化 率 は,そ 4日 目又 は5日 目,5日 目,6日 れ ぞ れ67%,89%,92%で 目の培 養 あ っ た. 目に検 査 を 行 う こ との で きた 例 に つ い て の 成 績 を合 わ せ る とそ の 陰 転 化 率 は21例 中 17例(81%)で 3. 経 口ACV錠 あ った. の副作用 319 昭和63年4月20日 Table 9 Adverse reactions (a) 臨 床 的 副作 用 Table 投 与 中 に 下 痢,嘔 気,発 の が 各1例 10 Abnormal laboratory tests 疹 と水 疱 の 出 現 した も ず つ 計3例(9.7%)あ った.下 痢,嘔 気 の 出現 した も の に つ い て は,投 与 を 中 止 した 所, 速 や か に 改 善 した.こ れ らは,ACVの 服用 に よ り 惹 起 され た も の と考 え られ る.1例 に 発 疹 と水 疱 の 出現 した も の が あ った が この例 で は 同時 に 服 用 し て い た 抗 生 物 質 に よ る可 能 性 もあ る た めACV の投 与 は 継 続 した(Table ( 9). )Days after starting administration of ACV (b) 検 査 値 異 常 ACV投 与 前 と投 与 後 に1∼2回 血 液 所 見(赤 が 強 い もの で あ る.こ の 病 型 に属 す る31例 を 今 回 血 球 数,白 血 球 数,血 色 素 量,Ht値),血 液生化 のACV投 学(総 蛋 白,ア ル ブ ミン,GOT, GPT, LDH, コ レ ス テ ロー ル,ト リグ リセ リ ド,BUN,ク Al-P, レァ は 初 診 時 に 血 清 抗 体 が 検 出 さ れ ず 初 感 染 で あ った Cl)を 検 査 した. を 対 象 と した 理 由 と して は,本 症 例 は,外 陰 部 の チ ニ ン,総 ビ リル ビン,Na, ACV服 K, 用 後 に検 査 値 に 異 常 を 来 した も の が4 例 あ った.LDH異 発 型 と考 え られ た.急 性型 疼 痛 が 大 変 強 く従 来 よ り一 部 で 用 い て きた ア ク リ ノー ル 光 線 療 法 や ア デ ニ ン ア ラ ビ ノ シ ド軟 膏 塗 投与 に 布7)が,病 変 に 直 か に 薬 剤 を 塗 ら な げ れ ば な ら な 10).い ず れ の い の で 患 者 は大 変 辛 い思 い を し な け れ ば な らな い 投 与 前 か ら高 値 を 示 して い た の でACVの の に 対 し,ACVの 検 査 値 異 常 も軽 度 の もの で あ った. 考 は検 出 され,誘 の うち27例(87%) は, 常 例 が2例 あ っ た が,1例 よ る も の で は な い と考 え た(Table が4例 与 の対 象 と した.そ 経 口投 与 は こ の よ うな こ とが 全 くな く,し か も経 口投 与 で あ るた め 入 院 す る 必 察 性 器 ヘ ル ペ ス は,感 染 病 理 学 的 に は,二 つの型 要 が な い の で 大 変 使 いや す い 薬 剤 と考 え られ た か らで あ る.そ の 結 果,投 与 開 始 後5日 以 内 に疼 痛 が あ る.一 つ は,HSVの 初 感 染 に よ る もの,も う 一 つ は既 に 感 染 し,潜 伏 して い たHSVが 再活 性 の 消 失 した もの が54.8%,6∼8日 化 され て 病 変 を形 成 した も の で あ る.一 般 に 前 者 失 した もの が38.7%と は,強 い 症 状 を呈 し,後 者 は よ り軽 度 で あ るが, 比 べ て大 変 有 効 で あ った.し 時 に 両 者 は 区別 の 難 し い こ とが あ る.そ の 区 別 の の 苦 痛 は 少 な く,ま た,副 作 用 も殆 ど な く,あ っ た め に は,血 清 抗 体 の 有 無 を 調 べ る必 要 が あ る. て も軽 度 の も の が1割 程 度 に み られ るだ け で あ っ 性 器 ヘ ル ペ ス を この よ うな観 点 か ら分 類 す る こ と た.こ が 行 なわ れ て きた が,臨 床 的 に は,検 査 の 結 果 を は特 筆 に 値 す る もの と考 え られ た.特 ま って 診 断 す る よ りは,臨 床 症 状 か ら病 型 を分 類 べ きは,ウ イ ル ス分 離 の 陰 転 化 率 で,ACV投 した 方 が よ り実 用 的 な の で 筆 者 らは 基 準 を 設 け て で は 治 療 開 始 後4日 性 器 ヘ ル ペ ス を 三 つ の 臨 床 型(急 誘 発 型)に 分 け て きた1).急 性 型 は,外 陰 部 に 多 発 陰 性 と な っ て い た.こ れ は 色 素 光 線 療法 や ア デ ニ ンア ラ ビ ノシ ド軟 膏 を 用 い て 治 療 した15例 で は 同 性 の潰 瘍 性 ・水 疱 性 の病 変 を呈 す る も の で,症 状 時期 に13%し 性 型,再 発 型, 目に疼 痛 の 消 臨 床 的 に は従 来 の 治 療 法 に か も治 療 に よ る患 者 れ ら よ り急 性 性 器 ヘ ル ペ スの 治 療 法 と し て 目又 は5日 に,注 目す 与群 目の検 査 で81%が か 陰 転 し な か った の に比 べ る と注 目 320 感 染 症学 雑 誌 す べ きで あ ろ う(p<0.01).文 も,first-episode にACV経 献 的 に はMertz等 herpes simplex 経 口ACV錠 virus infection 口投 与 が 有 効 で あ った こ とを 報 告 し て い る8).即 ち,ACV投 与 群 と プ ラ セ ボ投 与 群 につ 剤 で あ る が 次 の よ うな 点 が 今 後 問題 とな ろ う.第 一 は,ACV抵 抗 性 株 の 出 現 で あ る.既 に抵 抗 性 株 が 分 離 さ れ て い る報 告 が あ り11),本 剤 が 多 用 され る よ うに な った 時,抵 日 と10日,疼 とい う点 で あ る.今 後,厳 痛 が な くな る ま で の 日数 が そ れ ぞ れ と前 者 に 有 意 に短 縮 され,さ ル ス 分離 期 間 は,前 者 が 平 均2日,後 らに ウ イ 重 に この 点 を 監 視 して 行 く必 要 が あ ろ う.第 二 は,ACVは 大変抗 ヘルペ 大 巾 に短 縮 され た と して い る.筆 者 の今 回 の 研 究 で はACV投 賦 与 効 果 が低 く,そ の た め 再 発 しや す くな る こ と 始 後3∼4日 と 抗 性 株 が 出 現 して こな い か ス ウ イ ル ス作 用 が 強 い た め 病 状 を早 く軽 快 させ る 一方 ,HSVの 抗 原 刺 激 が 不 十 分 とな り,そ の 免 疫 与 群 の50%で 者 が9日 第4号 は,上 述 の よ うに 有 用 性 の 高 い 薬 い て み る と痂 皮 形 成 まで の 日数 が そ れ ぞ れ 平 均7 5日 と7日 第62巻 陰転化 す るのは投与 開 と考 え られ,ほ ぼ 同 じ よ うな結 果 が 得 られ て い る. は な い か とい う点 で あ る.Mertz等 な い がACV投 ウ イ ル ス 分 離 陰 性 率 が6日 目で は90%に の で 投 与 量 に つ い て は,1日5錠 で5日 達する 間 を1 は,有 意 差 は 与例 に やや 再 発 まで の 期 間 が 短 か った こ とを報 告 し て い る8). 今 回 の 研 究 を通 じて 急 性 性 器 ヘ ル ペ ス に対 して ク ール とす る こ と を 原 則 と し て よ い と 思 わ れ る 経 口ACV錠 が,中 目で も まだ ウ イ ル ス 分 離 が 陽 性 の 高 い薬 剤 で あ る こ とが 判 明 した.本 剤 は 再 発 型 に もの も あ る の で 臨 床 症 状 を よ くみ な が ら必 要 に応 用 い て も有 効 で あ る し12),継 続 投 与 に よ る 再 発 の じて 追 加 す るべ きで あ ろ う. 防 止 効 果 も証 明 され て い る.た だ 抵 抗 性 株 の 出 現 に は6日 ACV経 口投 与 が あ ま り有 効 で な い 症 例 に つ い て二 つ の理 由 が 考 え られ る.第 一 は病 巣 部 に お け るACVの 量 的 な問 題 で あ る.薬 物 の 吸 収 や 体 に お け る分 布 に 問題 が あ り十 分 に ヘ ル ペ ス 性 病 巣 部 に薬 物 が 達 して い な い こ とが あ り得 る.も は,HSVそ の もの にACVに う一 つ 対 す る感 受 性 の 差 が あ る 可 能 性 が あ る.こ の点 筆 者 ら の検 討 で は,今 回 対 象 と した 女 性 性 器 ヘ ル ペ ス よ り分 離 した56株 (HSV-1:26株,HSV-2:30株)のACVに 対す る 感 受 性 は 良 く,い わ ゆ るACV抵 抗性株 には未だ は,副 作 用 が 少 な くし か も有 効 性 の や 長 期 投 与 に よ る 副 作 用 につ い て は 厳 重 に 監 視 し て 行 く必 要 が あ ろ う. 文 献 1) Kawana, T., Kawagoe, K., Takizawa, K., et al.: Clinical and virologic studies on female genital herpes. 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Within 5 days of treatment, virus culture from the genital tract became negative in 89%. Two patients discontinued medication because of diarrhea or nausea, but adverse effects were rarely experienced and in general, they were mild and tolerable. Oral acyclovir treatment of first-episode genital herpes shortens the duration of viral shedding and accelerates healing.