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発生や再生の国際学会で話題のニシキヘビとは
今、発生や再生の国際学会で話題のニシキヘビとは：日経メディカ... 1/2 http://nmoadm.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/topics/2011... 2011. 12. 27 New Insight from Basic Research 特定の組み合わせの脂肪酸は⼼臓を保護する 古川 哲史＝東京医科⻭科⼤学 最近、⼼臓に関連した発⽣・再⽣の国際学会に出席すると、「今話題のニシキヘビが （Currently very hot python is）・・・」「みなさんよくご存知のようにニシキヘビは （As you all know, python）・・・」といったフレーズを頻繁に⽿にする。pythonの何 が話題なのか⾒当もつかなかった⼩⽣は、1⼈取り残された気分だった。 10⽉28⽇にScience誌に発表された下記の論⽂で、pythonがなぜ話題となっていたのか を、やっと理解することができた。pythonがエサを⾷べた後に⾎中で増加する特定の脂肪 酸のコンビネーションが、⼼臓の成⻑やパーフォーマンスの向上に重要な役割を果たして いるというのである。 Fatty acids identified in the Burmese python promote beneficial cardiac growth. Riquelme CA, et el. Science. 2011;528:528-31. ⼼肥⼤には、⾼⾎圧などに伴う病的⼼肥⼤（harmful hypertrophy；有害⼼肥⼤）と、 出⽣後の成⻑や妊娠、運動に伴う⽣理的⼼肥⼤（beneficial hypertrophy；有益⼼肥⼤） とがある。 病的⼼肥⼤では、⼼不全のマーカーとしてわれわれが利⽤している脳性ナトリウム利尿 ペプチド（BNP）や⼼房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）などの遺伝⼦発現が亢進し、 これとともに⼼機能が障害される。⼀⽅、⽣理的⼼肥⼤ではANPやBNPの遺伝⼦発現は亢 進せず、⼼機能は障害されるどころかそのパーフォーマンスは向上する。 pythonはめったに摂⾷しないが、摂⾷するときは信じられないほど⼤量のエサを⼀度に 摂取する（「星の王⼦さま」で、ヘビがゾウを飲み込んだ場⾯が⽬に浮かぶ）。その⾷後2 ⽇をピークに、40％程度の⼼肥⼤が起こる。この時、病的⼼肥⼤経路のシグナル（細胞内 情報伝達）は活性化されず、⽣理的⼼肥⼤経路のシグナルが活性化される。 では、pythonにおいて、⾷後⽣理的⼼肥⼤をもたらすものは何なのだろう。 2011/12/19 15:37 今、発生や再生の国際学会で話題のニシキヘビとは：日経メディカ... 2/2 http://nmoadm.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/topics/2011... 図1 pythonの摂⾷後⾎漿の中性脂肪濃度と⼼筋肥⼤作⽤ A：摂⾷後の⾎漿中性脂肪濃度の経⽇ 変化。B：摂⾷後、種々の⽇数が経過したpython⾎漿をラット⼼筋細胞に添加したときの細胞径の 変化（ネガコン＝⾎漿⾮添加時、ポジコン＝⼼肥⼤作⽤が知られているフェニレフリン添加 時．*：P＜0.05 vs. ネガコン）。写真・図はRiquelme CA, et el. Science. 2011;528:528-31. より引⽤ pythonは⾷後1⽇をピークに、⾎中の中性脂肪が52倍も増加していた（図1A）。この⾎ 漿を哺乳動物であるラット⼼筋細胞に添加すると、⾷後2⽇をピークにラット⼼筋細胞でも ⽣理的⼼肥⼤が誘導された（図1B）。 pythonの⾷後⾎漿の中性脂肪の成分分析を⾏った結果、飽和脂肪酸のミリスチル酸とパ ルミトイル酸、不飽和脂肪酸のパルミトレイン酸が候補物質として同定された。 これら3種類の脂肪酸をpythonの⾷後⾎中と同じ割合（ゴールデンコンビネーション） で空腹状態のpythonに投与すると、⽣理的⼼肥⼤が誘導された。またこれらをマウスに投 与しても、なんと哺乳類のマウスでも同様に⽣理的⼼肥⼤が誘導された。 © 2006-2011 Nikkei Business Publications, Inc. All Rights Reserved. 2011/12/19 15:37 今、発生や再生の国際学会で話題のニシキヘビとは：日経メディカ... 1/2 http://nmoadm.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/topics/2011... 2011. 12. 27 New Insight from Basic Research 今、発⽣や再⽣の国際学会で話題のニシキヘビとは 特定の組み合わせの脂肪酸は⼼臓を保護する 古川 哲史＝東京医科⻭科⼤学 ⾼中性脂肪は、メタボリックシンドロームの診断基準ともなっており、健康に有害と考 えられている。ところが、このゴールデンコンビネーションからなる中性脂肪の投与で は、有害作⽤は⼀切観察されなかった。これはどうしてなのだろう？ これらゴールデンコンビネーションの脂肪酸を投与すると、ミトコンドリアにおける脂 肪代謝であるβ酸化にかかわる遺伝⼦の発現亢進が観察された。β酸化では、脂肪分解によ りエネルギーを利⽤することができるが、同時にミトコンドリアで活性酸素の産⽣も増加 してしまい、酸化ストレスが誘導される（図2左）。 図2 中性脂肪とミトコンドリア機能 左：中性脂肪由来の脂肪酸は、ミトコンドリアでβ酸化を受 けエネルギーを産⽣するが、同時に活性酸素も産⽣されるため、⾼中性脂肪⾎症ではこの活性酸素 により酸化ストレスが亢進する。右：ミリスチル酸、パルミチン酸、パルミトイル酸の組み合わせ は、活性酸素のスカベンジャーであるSODの発現も亢進させるので、エネルギー産⽣は増⼤するが 活性酸素の産⽣は増えず、⼼機能に有益な影響をもたらす。 メカニズムは不明だがpythonでは、活性酸素を分解する酵素（superoxide dismutase 2011/12/19 15:37 今、発生や再生の国際学会で話題のニシキヘビとは：日経メディカ... 2/2 http://nmoadm.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/topics/2011... 2：SOD2）の発現も、同時に上昇していた。すなわち、摂⾷により脂肪酸分解の能⼒が上 昇するとともに、同時に増加する活性酸素の処理能⼒も上昇することが、⼼臓に有益な作 ⽤をもたらしていたのだ（図2右）。 pythonの研究は、臨床にどのように貢献できるのだろう？本論⽂の著者の1⼈であるDr. Leslie LeinwandはPodCastで、「このゴールデンコンビネーションを利⽤して、⼼臓の パーフォーマンスを改善する⼼不全薬や、有害な⼼肥⼤を予防する薬物の開発を進める」 と述べている。これはかなり先の話で、もっと⾝近に臨床と直結することは無いだろう か？ 皆さん、健康診断で中性脂肪の値が⾼いと、「これは⼤変」とダイエットしたり、フィ ブラートやEPAなどの薬に⾶びついたりしていないだろうか？ 中性脂肪⾼値が問題となる理由の1つは、脂肪酸分解により誘導される酸化ストレスにあ るようだ（図2左）。pythonの⾷後と同じように、⾼濃度の中性脂肪とともに活性酸素の 処理能⼒もアップすれば、中性脂肪はもともとエネルギー供給源であることから、⼼臓は かえって元気になる可能性もある。 運動により、活性酸素を処理するSODの発現と活性が上昇することはよく知られてい る。中性脂肪⾼値の⼈でも適切な運動をすることにより、⼼臓のパーフォーマンス向上が 期待できそうだ。 私事で恐縮だが、知り合いの医師は、中性脂肪が1000mg/dLを超えることもあるの に、定年を迎えるまで全く病気知らずなばかりか、「何でこんなに元気なの？」と思うほ ど精⼒的に医療にかかわっていた。そういえば、その先⽣も⽔泳やマラソンを⽋かさず やっておられた。それが秘訣だったのかもしれない。 © 2006-2011 Nikkei Business Publications, Inc. All Rights Reserved. 2011/12/19 15:37