研 究 報 畿 ″ 概 要

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した試験 血 漿 に つ い て は 、HIV l、HBV及 びHCV
に つ い て核 酸 増 幅 検 査 (NAT)を 実 施 し、適 合
した 血 漿 を本斉」の 製 造 に 使 用 して い る が 、 当
概 要
カ リフォル ニア国立霊長類研究所 (CNPRC)で
、新世界猿 (titiサル)の開鎖集 団で集団発生 した致命的な新規アデノウイルス(TttdVititi
その他参考事項等
サル ・アデ ノウイルス)を特定 した。建屋内の 65匹のサルの間で、23匹 (34りが劇症の肺炎 と肝炎が進行 した上気道症状を
発症 し、 うち 代 表 と して ヘ ブ ス ブ リ ン IH静 注 1000単 位 の 記 載
19匹 が死亡 、または人道的に安楽死 させた。
このアデ ノウイルスは新種で、他のアデノ ウイルスか ら高度に分岐 し、ヌクレオチ ド対の同一性は 5%未 満であることが TMAdVの全ゲノ を示 す。
2 重 要 な基 本 的 注 意
ム配列で分かつた。
(1)本剤 の 原 材 料 とな る血 液 に つ い て は 、HBs抗
集団発生の開始時 、サル と最 も接触 した研 究者は急性呼吸器疾患を発症 し、回復期血清検体は TttdVにより血
清陽性であった。また、81
原 、抗 HCV抗 体 、抗 HIV l抗 体 、抗 HIV-2抗 体 陰
人 のランダムな成人献血者のスク リーニングは 2人 (25%)にTllAdV―
口
特果の中不
抗体を検出した。TMAdVの発見は、新規アデノウイルスが
性 で あ る こ とを確 認 して い る。 更 に 、 プ ー ル
異種問集団発生の潜在的な原因 として密接に監視する必要があることを示唆 している。
研 究 報畿 ″
報告企業の意見
検 査 に適 合 した 高 力 価 の 抗 HBs抗 体 を含 有 す
る血 漿 を原 料 と して 、Cohnの 低 温 エ タ ノ ー ル
分 画 で得 た画 分 か らポ リエ チ レン グ リ コ ー ル
4000処 理 、DEAEセ フ ァデ ック ス 処 理 等 に よ り
抗 HBs人 免 疫 グ ロ ブ リ ン を濃 縮 ・精 製 した 製 剤
で あ り、 ウイ ル ス 不 活 化 ・除 去 を 目的 と して 、
製 造 工程 に お い て 60℃ 、 10時間 の 液 状 加 熱 処
理及 び ウイ ル ス 除 去 膜 に よ る ろ過 処 理 を施 し
アデノ ウイル スは二重鎖直鎖状DMウ イルスで、カプシ ドは直径約80nmの正20面体の
球形粒子を してお り、■ン 本報告 は本剤 の 安全性 に
ベ ロー プは持たない。万一 、原料血漿にアデノ
ウイルスが混入 したとして も、E M C および" V を モデル ウイルスと 影響 を与 えない と考 える
した ウイル ス ク リアランス試 験結果か ら、本斉1 の製造工程において十分に不活化 ヽ除去 されると考えている。
ので、特段の措置はとらな
￨｀
.
使用上の注意記載状況 ,
アデ ノウイル スは ヒ トとサルを含む多くの脊
し、 ヒ トで広 範 囲 の 臨床
￨き起 こす。特定株 からの感染は、従来、種特
異 的 で あ る と考 え られ て きた。
PLoS Pathogens 20H,7(7)
②ヘブスプリン筋注用 1000単位 (ベ ネシス)
③ヘブスプリンIH静注 1000単位 (ベ ネシス)
研究報告 の
公表状況
①ヘブスブリン筋注用200単位 (ベ ネジス)
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HBs人 免 疫 グ ロ ブ リン
③ポリエチ ィングリコール処理抗 HBs人免疫グロブリン
別紙様式第 21
番号 10
研 究報告 調 査報告書
医薬品
医薬部外品
化粧品
識別番 号 ・報告 回数
2 0 1 1 年8 月 2 5 日
該 NATの 検 出 限 界 以 下の ウイ ル ス が 混 入 して
い る可能 性 が 常 に存 在 す るも 本 剤 は 、 以 上 の
て い るが 、投 与 に 際 して は 、次 の 点 に 十 分 注
GENESIS2011-015
・PENaA⊂
⊂E5∼F,,dy、.。
、bbl酬m。
P亙oS,、
CrossSpenesTransmisvono(aNovelAdenovirus
こ許.
Cross-SpeciesTransmissionofaNovelAdenovirus
AssociatedwithaFulminantPneumoniaOutbreakina
1csp監ra[oりd且s[1￠ssa口dwashLIInandンeu〔ham7ed5daysh【cIA
AuthorSummary
臥
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illnessesinhumansmonkeys,andotheranimals,has
NewWorldMonkeyColony
conventionallybeenthoughttobespeaesspeaficWe
u∼edtheVlro⊂hヒp,arn猛(=roarrayde5撃gnedtDdete⊂tall
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ReceivedJanuary202011AcceptedMay232011PublishedJuly142011
prcvlouslydcvelQped【h巳Vlrochlp(Umvcrsエ
Copynghtｮ2011ChenetalThisisanopenaccessarndedistnbutedunder[hetermsoffheCrea[weCommonsA[tnbunonL｢ensewhichpermits
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匹anadcnovIru$cshas
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耐mg最)rしhe丘
】n紀ct・ 。nbyadenOVIru$cs
alsob￠enobserved[9]AlthoughadcnovLrus￠sarcs見gnlficanし
genus,comprlsedofallma㎜ahanadcnovlruse5,arcci瞭d
8肌 ∪7Ψ
thusdemonsし
「rTatonoFT∼Aムd、'
dinersandtheappearanceofmtranudearmduvonbodeson
wepresentdimcalandserologtealevidencema.thavirusmay
haveinfectedaresearcherattheCNPRCandafamilymtmber,
hepanロs,andd}arrhca[5]Innonhumanprlmatc$,mo5ヒ
ん)co【
Greenthedmmalpresentationofasevereacutevealrespsatoq
adenovlrusasthecauseohheunmonkeyoutbreakInaddlt=Dn,
Introduction
巳s1,2,and
3
contmmng-19,000probesderivedCromallviralspecwsm
【lonr￠』ted沿TMAdV丁hl5do2∼nDtal【erthe迅
亡【sper【cardla1/pleural
membersofeachspeciessuygutsthatatleastsomeadrnoviral
PneumonwOutbreakmaNewWoddMonkeyColonyPLOSPathog]p)e10@155dog1013]1Qournalppat1002155
側ed己p乱m【apρk轟
Grossnecropsynndlngswereslm聰larmaUuumQnkoysand
werecharactenzedpnmanlybyddTuse,consolidatedpneumomas
hurn孤s
qtatlon⊂henE⊂YaglsKe【lyKRMendoa∼P傾anlngerN厳
・ed。 τ 就rこc"th・n・zedd・c・
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B,C,andE[7]Th<highdegreeofsequenc<relatednesswt[hm
門 争=
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symptomspersiztmgfor4weeks,andhadaconvalescentserumsamplezeroposrcrveforTMAdVAdimtallyillfamily
member,despitehavingnocontactwiththeCNPRC,alsotestedpositive,andscreeningofasetof81randomadult6100d
donorsfromtheWesternUnitedStatesdetectedTMAdV-specificneutralamganu60diesm2indmduals(2/87,0r25%)
populat匡onGI》entheunu5uallyh圏ghca5e侮ta【
」
嘔
・u刊1〕e・
monkeys,mcludmgoRしofthcrclocatc〔1monkcy5P且csenしcdw1しh
,ThediscoveryofTMAdVsuggeststhatadenoviruses
rshouldbemonitoredcloselyaspotentialcausesofcross
5peqesa員dhlghlydlvergent,5harlngく57%palrw匪5enucleotrdeIdenntyw翻thotheradenovlru5esCul雛vatlonof丁
∼uc⊂e55fullnahumanA549【ungadenocarGnoma⊂e旧me、butnotmprlmaryore∼tabll5hedmonkeykldneycel[ゴAtthe
Dose[oftheoutbreak,theresearcherincloses[Contactwiththemonkeysdevelopedanacuterespiratoryillness,with
面1・
populauonoC6`SOversheensuing2months?Iadditional
antlb。dゾtestlngAdinl⊂allyl臨ml[ymemberwl1hn。
皿onkey
…
氏〕r【nc=lyDccUpledbyLh￠mde入
anyotherknownadenowrusTheresearcherdevelopedan
acuterespiratoryillnessattheonsetoftheoutbreakand
wasfoundtobemfeaedbyTMAdVbysubsequent
Abstract
…U1・LU・
T3andI19),with20f[hc3monkeysplacedintothecaGc
丁MAdVor
unusuallyhighdeathrate(8390)makesvumonkeys
UnllkelytObenatUra「ho∼rs正orTMAdVar駈dthegenom童r
sequenceofTMAdVrevealedthatitisverydifferentfrom
己【
』o「Amenロ
訊1・
monAc}sh.tdbeenrelocatedGoinzscpzratebuddmg(!lgIPT2
玉ltr皿onkey旦denoとlrじs)that⊂aused∂deadiyoutbreakIna
colonyofNewWoddnnmonkeysattheCahforma
NaUOnalPnmateResearchC2ｰter(CNPRC;andalso
AbigailSpinner",KarenLBafes45,DavidPSchnurr',NicholasWLerche",CharlesYChiu'26"
α1(1し
b・ld・9α91㌧1鋤h【L・
ンof
色llしodct￠cヒanしLbodlcstoch監lnpan7eeadcnov【ruses
」ωy20111V。lume711∬ue71e1OO2155
Anoutbreakoffulmmantpneumoniainatillmonkey
correspgndedりadcρov・
≧4pobc・
CQ「ony
Inearly2009theCNPRChoused65nnmonkeysmone
decr￠asedappc【1に(FIglへT1)Dcsp1しeaggre551veヒrcatmcnt、
∼P・・h。gen・1…pb・P・
ρ トFrPPくv・rL雪
α配ひ置
η4α ε)and
tocausefulmmancpneumoniaandhtpanussowcrtnotpursued
nnmonkey,presentedonMay14,2009wrthcough,lethargyand
曾PL・
・s⊂・orVEral似mユ11esw1[b
endogenousretrovuuses(Rebomrzdat),wereiegatdedaslessLkcly
quadrantofananimalbmldmgTheindexcase,ahealthyadult
In【ravenous自uldsandanしlbloucs【
」resOtトe・vrし
ユm〔}ng・he・op80,nc1_dngc}・mp艮nzρ
(κ げη)8∫
醒 π4α め,b【}VlneVlra且dlarrheaVlrus(丹
any飴r【h￠IThe斗adcnovIruspIobesmappedtQ2dlf艶ren亡g￠nc
、1しh
regionscorrespondmgtotheDNApolymerascendpentonbase
トcarllmaldevclopedscvcrc
・h。9・
・…9
z
一120一
ノu!y20111volume71155ueフleloo2155
。
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A
B
∼peαe5丁ransml∬lonoFaNovelAdenov【ru5
CrossSpeoesTransmissionofaNovelAdenovvus
﹁
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OFONSE丁(n=23}
numberof⊂a∼e∼
一ρ^n」
旧blueand⊂umulatlveatta⊂k旧teInred〔qAnteropo∼
ド)9Lζ
一4昂 ■n「O」〔 ⊂n一 一 圃亀し一一{D}7-9G,調
【er【or⊂he∼tradlographQranaFre⊂tedt旧monkey∼howlngbilate田Ibasllar
ドL)し ∪ヲ9ドko`lu一93δ
乞neく0ρ
φγt」eIu一9∼`乙Ied室C㌔Ily⊂cl:乙P5e"PO一
〇〇enmgthechestandasingle-15cmfocusofdarkreddiscoloration(hemorrhage)canheseenm[heleftcaudallobe2-ohotom｢rographof
40覧
H&Estainedlungtissueshowingaseverediffusenecronnngbronchopneumoniacharactenzedbythepresenceofhemorrhageandmtranuclear
ln〔lu510ロ5〔arrow∼
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{茜 。_}4一
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「
…
戸
dlHヒ1enし!14卿
allgncdしothcSAdVl8genomcbyBLASTN〔Flg2Bblue)and
51nにhcκ
TBLASTX(Fig2B,[ranspartntblue)respectively,wnhreads
臨
α4脚 ηεπσgerlus,FAdVD,fbwlad￠nov【rusD,1nthc
mappingcovtesacrossthegenomeDenowassemblyofthe
44尿 犀`π σ醜,欝genus),suggc$tlng山eprescn⊂eofadlvcrgcnし
adenovvusthatwasnotamemberofanypreviouslyknown
completeTMAdVgenomefromreadsthatalignedtoSAdV18
sp<c｢s
wa5notposslblcduetDmsu旺iclenヒsequcncecoverage(く
曇 幹
drvergrnctoftheTMAdVgenomefromSAdV19,which
consensuspnmerstoampbfya301byfragmentfrom[hehexon
hmdtredtheidennficanonofmostofthe16524actualdeep
gonebyPCR[25]Thefragmentshared一'86%nucleotide
【denu【yw=thItscios￠stphybgenetlcrelanve5mGenBank,SAdV
sequcncmgrcadsdcrLved丘omTMAdV(rlg2B,red)Thus,a仕cr
t8,anOldINorldvervetmonkeyadtnovrzus,andthehuman
partialassemblyofTMAdVusingoverlappingreadsa6gnmgto
theSAdVl8genomertmammggapsworeclosedbyspcafic
PCRThecompletegcnomcofTMAdVwasfoundtobe36,842
bastpairsmlength,snthabastcomposmonof208ｰoA,298%a
C,298%Gandt96ｰ5TandaGCcontentof596ｰ,0,
庁。mscrac・
comparabletothatofadenovaalspcaesGroupsC,D,andEm
円uncロval
the認
T&}Tβ1丁52τ63T5dT65
、h
LUNG
LUNG
rdahvestoTMAdVwereSAdV3,SAdVl8,andSAdV21,with
paLrwlsenucleonde璽denn[Lcsranglng庁om540%to563%
charactensncofadenovtrusfillingthealveoli(PtgID4)
(FLg4)Thecloscsthumanad￠nowa[relanveswcreしhe$p￠c=csD
Next,toassesspersistentsubcLntcalmfecnonfromTMAdV,we
ad￠novlrusc$,whIchshare543%to551%1dennヒytoTMAdV
analyzedserumsamplesfromatnskasymptomancoraffected
LIVER
withhumanadenovtrusesofotherspecterslightlylesssimilar
survlvlngmonkey$2monthsa配rthcoutbre3k(n=4りAllpost
(511%一646%)TheplacementoCTMAdVmtoaseparategroup
oucbreaAserumsamplesworenegativeforTMAdVbyPCR
byphyhogcncucar=a】ysls、v塾saboobserv￠dwhenLookmg
(Tablc1)Toa蹴
∬potcnualTMAdVsheddmgstoo【samples
mdmduallyattheheronpolymerasepentonbast,andfiber
collectedfromallcageshousingtlnmonkeys2monthspost
genes(1'tgSI)Scanningnudeondepatnvrsetdenttryplots
outbreaAwereanalyzedbyPCR(n=27),andwerefoundtobe
revealedthat,amongthemayoradenovvusgrnes,theDNA
negativeInaddition,wecheckedforTMAdVmrectalswab
LUNG
欝i灘
暮
polymeraseandhezonaremoreconserved,whereastheCIAand
samplesfromrhesusmacaqueshousedmthesamebuddingasthe
fibtrarcmortdivergent(1'g4)Thesignificantoverallsequence
nnmonkcys(n=26)andmpooleddroppingsfromwddrodenb
drvcrgenceofTMAdVfromknownhumanandstmtanadenow
(n=2)hvingnearthennmonkeycageAllmacaqueandrodrnt
ruscsLsh遷ghhghtedby山e盛ndlr】g[hatPAdVA〔porc旧c
fecalsampleswerenegativeforTMAdVbyPCR
aqcn・vl田5A),amnprlmatcmammahanaden・vuus,shaIed
Wealsosoughttodctcrmmewhe[herPCRazsayscommonly
・n㌧ ・as1・9ト
usedtodt[ecthumanadenovuusesmcbmcatorpublichealth
L
adcnovlruses,59弓
additionalspairsofpnmers,accordingtopreviouslypubhshed
騰羅 欝 羅灘灘 鎌 瀧
灘 難羅 羅
⑭PL・SP・
・h・9・n・1一'pl・
3
・P・th・9・
・…9
一121一
」uly2011iVo!ume711∬ueアIeτ002155
丘om
AI[houghTMAdV
otheradenwtruses,
remarKaDlyCOnServC。,snarLng且GO%・QCn呵aしr・
amplifyTMAdV[27]Theremammg2pairsofpnmcrs,both
』
・LnC御iuじng・n
hexesgene(datanocshown)
ThehighlevelofsequencedivcrgencemTMAdVhddtrueat
theammoaadIevelaswellwithammoaadidentroesrelativero
△1maLerMl
othcrma5tadcnovIruscsranmng丘om208%ヒ0275%fbrthe
藍ber山
Whole-genomesequencing,features,andphylogenetic
・ρ訓h。gen・ 。・g
こrnostdlvergentproteln,ヒ0687%一782%R)rthchexon
(Tablc2)A工LhQughb￠arlngbwscquenccslmllarIしytoo山er
analysisofTMAdV
TofacihtatcwholegenomesequencingofTNWdVdccp
scquencmgofalungswabfromoneaffectednhmonkeyand
・h。9…iwwwpl・
theotherhuman
も一ア 且7珍 も(FlgsヰandSり
d繭rcnいsoh亡c80「TMAdV斤om3aHヒcしeduhmonkeyswerc
detecthumanrespvatoryadenovimsesBCandEfadedto
⑭PL。5P・
1denれryrO
。甲ep&・wlse
wasfbund[Qb￠hlg鳳ydlv￠rgcnし
drnvedfromhighlyconservcdsequencesmthehczongene
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些)In亀ct,In【heDNApolymerasegcnc,
PAdVAof672"0,
comparaUeto`tspa■rwlse蓋dentlues・vi【h
humanad￠novmエ5Bcu1Lure(asaposLuvccon【rQDusmgan
[26,28],wereabletodetectTMAdVmcultureaswellasdvcctly
箸.繍鰐
舗 窃1:離臨 綿
「・聖a・wト
む
TMAdVsharedapalrwLscidenu守wLしh
aTMAdVpo曲vedmlca監sampl￠,aTMAdVculture,anda
丘Qmd【mし
・1}1￠S・$・
TMAdVor柔70%(FIσ
s￠tungscoulddetcc【TMAdVAd￠novlrusPCRw聞p巳Hbrmcdo員
proし ㏄Dls[2627281Threeofthc5prlmerpalrs,dc$ignedto
戯
鵬1∼繍 寵1言
二
翻 据;婁
鼠鵬,舗
】llyscquenced
adenovlru5genom￠smGenBank,theclosesしs皿Lanadenov圏ral
dcctronmlcroscopy,revcahngabundantIcosahcdralpar口clcs
鱗織
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TS]T58T59
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buddingToconfirmthepresrnceofvirusmdiseasednssues,we
T
樋 鼻
び己r昭g￠nusThededucedgcnomIcs〔rucmreof
WholegtnomtphylogenencanalystsplacedTblAdVman
becomes｢kInaddmonnasalswabswereneganvcm3
asymptomaho,minimalnsknnmonkeyshousedmaseparate
TSCT55T5fi
αd伽
consistsof340penreadingframes(1'tg2C)
swabfromanasymptomancanimalwhoseotherscagemateshad
T
鼻 鼻 萎鼻 再
副
TMAdVwasalsoslmIlartothatDfoしhermasL乱denovlru$esand
n8differentaTwtedmonLeys,butwerenegativefromathroat
T49丁50T5寄T52T53
斗6%)
Thepoorapparentcoveragewastheresultofhighsequence
ToconHrrnthcV=roch】P臼ndlngofanadenovIrusweu5ed
n巳cr。psyhverandlungtls5ues瓠well篇
z
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巳58一`h'「
,2782readsand37671eads
PAdVA,porcmcadrnovirusA,andHAdV5,humanadrnovuus
svabsoralswabs,andnasalswabscollectedattuneofquarantine
τ47τ4呂
nま
勾'一5`kep3け
-119millionhighquahryreads
ロz}1ゴ
α6gcnera(SAdV23,s5mlanadenowus23,
TNLldVwas[hcnuscdtoscreenbody(lwdsand[ISSIItSfrom
S
・'=1,m}「Ilgdセkade℃
lungtissuefromanotheraffectedmonkeywasperformedOutof
〔F:g2A)Inヒer￠5t旧glyにhc4v=ralprobesweredcr監ved負om2
aflcctedmonkeys(Table1)PCRresultswtrepouhveGompose
蕪鼻鼻 鼻
い
doi101371/journalppat10021559001
dutgrtaredTMAdV,ornnmonkcyadenovtrusSpecificPCRfor
T43T{4T45T{G
D
〕3-photoml⊂rogr叩hDfH&EjtamedIlvert[∬ue5howlngamuitl「D⊂aine〔rot匡zlnghepat8tl∼wlthnumerou∼Intranudear旧du5」on5
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、IntegrlnsB》bothnudeotldeand
ammoactdcompansonstheclosestphylogcncnctelauvem
4
一122一
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Cross-SpeciesTransmissionofaNavelAdenoviru!
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A
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Cross-SpeciesTransmissionofaNovelAdenovirus
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0.13]1/joumal.ppat.1192155.1001
TL=辱nL￠
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sequencingasdeterminedbyalignmentstothefullysequencedgenomeofTMAdVismuchhigher(red).(C)GenomeorganizationofTMAdV.
し
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し」 ←L辞cro35¶CtitralizaLlonofT氏{Adv
Bootscanninganalysisrevealednoevidenceforrecombinationof
wl【hscrareactiv￠agalns【oしbじrhLm試
TMAdVwithotheradenovirusesateitherthewhale-genomeor
unlikely.
Themainneutralizationdeterminantforadenoviruses,the
WenextattemptedtocultureTMAdVinanA549(humanlung
adenocarcinoma)cellline,aBSC-1(Africangreenmonkeykidney
protein[29].ThecpsibndeterminantofTD4.AdVwas
referstothenucleotidepositionalong[he-37kgenomeofTMAdV.Abbreviations:FAdV,fowladenovirus;SAdV,simianadenovirus;PAdV,porcine
significantlydivttgentfromthatofothermastadenoviruses,
cpiしhciial)comiロc,andPMK@imaryrト
adenovirus;HAdV,humanadenovirus,TMAdV,ti[imonkeyadenovirus.
withaminoacididentitiesinlooplvaryingfrom30.6;om
(Pig.5).Directinoculationo(cellcultureswitlialungswabsample
doi:10.1371/journaLppat.1002155.gOO2
44.8%andinloop2varyingfrom54.4ｰ5to67.0ｰ'0(Table?).
fromanafTectcdtitimonkeyproducedaweakinitialcytopathic
5
一123一
」uly20UIVolume71i55ue71e100Z王55
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⊂ultivationof丁MAdVinhumanandmonkev⊂ells
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Predictedproteincodingregionsareshownasboxes.Boxesshove[hecentralblacklinerepresen[openreadingframes(ORFs)thatareencodedon
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,524reads(0.74%),iXcoverage=95.4%,3Xcoverege=85.6%
別13!2009
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一124一
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relativetorepresentativehuman(yellowlorsimian(brown)adenovirusesinspeciesA-G,porcineadenovirus(red)
25,000
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,CCC
35,00e
,andfowladenovirus(green)are
5hown.Thewindow5izel5400bpwithastep5izeof40bp,丁hex-axi5re紺rstothenロdeotidepo5itionδlongthe-37kgenomeof丁
Abbreviations:HAdV,humanadenovirus;SAdV,simianadenovirus:PAdV,porcineadenovirus;FAdV,fowladenovirus
symptomsofaviralupperrespiratoryinfection(URI),including
doi:10.1371Qournal.ppa[.1002155.gOO4
PLoSPa【hogen51www.plo∼pathogen∼.o「9
za.ooo
,丁hescanningnudeotidepairwiseidentitle50fTMAdV
withapastmedicalhistoryofmultiplesclerosis,initiallydeveloped
.㊧.:
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50
afteridentificationoftheindexcastisunclear.Therescarchcr,
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SAdV-22(speciesE)
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5.1,9『6painvIselde航
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Cross-SpeciesTransmissionofaNovelAdenovirus
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Table2.AminoacididentityofTMAdVrelativetootheradenoviruses.
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Cross-SpeciesTransmissionofaNovelAdenovirus
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68.2q6健
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78Z鮎h
44,8帖 鮭67昌
SAdV-18(verve[monkeyl
26.0%30.J%39.19163.2%
66.540
68.3%
]6]%
39.1%63.9%
HAdV42(spedesp7
26.4鮎31,㈱3臥Z%60.4%
64396
67.6%
76.2馬
HAdV-3(speciesB
22.3%31.4%36.5脇61、79ら
65.8嚇
68、8覧
73.乃6
38.31ti63.9?i
66%
684tl
7Z蟻
ヨ4」乾6罷2鮪
71.4鴨
39.1%61.9?;
SAdV一;1(speciesB)
Z2Z%30.6%60%62.1%
HAtlV-2(ipeaesC,
25.0%32.6%'39.59562
SAM-42(speaesQ
.6?6
67.磯
「
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565馬
66.19ら
72A%
3ア.4恥633暢
99628.9953A66%
61覧
68.3鵯
74、0%
33勢60,0覧
HAdY-36(speciesDJ
28艶30r鰯38.1胎63,396
HAdV4[5pヒde5E,
26.3%3269e'3219662.8?f
583覧
7看%
69.8髄
6ゐ6瓢
7σ 、4%㍗
]9.2%
Z6、9鴨31.帳%酔6Z.1駈
54.1覧
65.916
77.19も
6].0%
6晩
764騰
43.8鴨.39β
6ア.896
6].9)e
77%
46.Z%骨6Z.6覧
2蝿23,5%37.4軸55.4嚇
61.7篇
SJ.J%
1.6%N/A25.84e36.5?5
41.6%
31.79も
255軸z9』F34.9%633勢
24.1脂30.3脇35.6覧63.働
FAdV-A(fowl
齢
3&6髄639
P1
3やCPE】
td母y7
ρ
BSG-1
P2
P.549
P鰭K
30.6%
Z75帖31.2%36.8笛Z.%,
PAdV・A1{POrdnle}
A549
L/
HAdV-90(speciesFl
HAdV-52{5pedヒ5G〕
唱+CPE3t
33,1胎 ,61.鶉
n.ws
∼AdV-2ZI5pede5日.
SAdV`](pG)
凶
≧・
鋸騒
議
26,4鮎305篇.388軸525%
鰯
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.悩5{嚇
HAdV-9(speciesDI
6ア.9%
筋
門吊},泊"」
㌧墜c鴨
一一.
66鴨
2占CPE
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P3
覧
噛3q4覧54軸
一seaw
9].99E
P4
22.3%39.0%
TheaminoacidsequencesofselectedTMHdVproteinsand[heepsilondeterminantofthehexon(c:Ll
.loop1,ande:L2.loop2/arecomparedto[hecorresponding
proteinsfromrepresentativehuman,simian,porcine.andfmvladenoviruses.
`Foreachprotein ,theentrycorrespondingtotheadenoviralspecieswiththehighe
s[percentageidentityrelativetoTMAdV.
dd:10.i3]t/joumaLppaclO@ISAIOO]
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一1.
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1獅 購PE
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fcver,chills,headache,andsorethroat
titimonkeys(n=40)andnearbyrhesusmacaqucs(n=36)
,followedbyadrycough
and"burningsensationin[helungs"tha[wasexacerbatedbya
collected2monthsaftertheoutbreak.Fourteenof40asymptom-
deepbreathorcoughing.Thercrearcherendorsedahistoryof
atic[itimonkeystoted(35ｰk)hadantibody[oTMAdV,indicating
rccurrc【
thattheincidenceofsubdinicalinfectionwassignificant(Pig
】tuppα
・rcspiratoryinfヒc【ions,anddidnoしrヒgard【he
illnessasrelatedtothetitimonkeyoutbreak.Althoughsymptoms
,
sscaJ
A549
positiveA6titerswaslocatedintheminimal-riskbuilding.In
care,andnoantibioticsweretakenduringtheillness.
contrast,onlylof36rhtsnsmacaquesampltswaspositive
Wecarricdoutcontacttracingtoidentifyfamilymembersand
國
wasnegativebyspecificPCRforTMAdV(datanotshown),aswas
twofatuitymembersinthehouseholdalsodevclopcd(]u-likc
stoolfromthecageinwhichtherhesusmonkeywazhoused
symptomsaboutI-2.weeksaftertherescarcherinitiallybecame
(TableI).
sick.Theirsymptoms-fever,coughandmuscleaches-appeared
鵬
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、4覇
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・…d・ ・ycel・・)
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Figure5.GrowthandpropagaticnofTPJIAdVincellzulture.TheFlorachartdisplays10passages(Pl-P1010fTMAdVculturedinhumanlung
adenocarcinoma(A549,0range),primaryrhesusmacaquekidney(PMK,brown).orestablishedAfricangreenmonkeykidney(BSC-0,green)cells.
doi:10.1371/journaLppat.100215SgOO5
Approximately4monthsaftertheoutbreak,serumsamples
milderthanthoseoftheresearcherandcompletelyresolved.vithin
worecollectedfromCNPRCpersonnelindirectcontactwiththe
2weeks.NeitherindividualsoughtmedicalcamCorthese
titimonkeys.Serumsampleswerealsocoilectedfromthetwo
thecauseoftheoutbreak.First,conventionaltes[ingforother
symptoms,andnotably,neitherhadevervisitedtheCNPRC.
(amitymembersoftheclinicallyillCNPRCruearcherlyeara(rer
pa[hogcns,includiago【hervirusesbyVirochip,wasnegatlvc,狐d
theouthreak.Onlytwosampleswerefoundpositivefor
a廉ctcdmonkeys.didnotrcspondtocmplr量c山erapywith
neutralizingAbstoTMAdV:(1)Ab[itcrsfortheclinicallyill
antibioticsorantivirals(ribavirinandosdtamivirinanecdotal
areknosmtoarisefromrecombinationeventsamongrelated
researcherwere1:32,and(2)Abtitersforoneofthefamily
usearenoteffectiveagainstadenoviralinfections)[30].Second,
ancestralstrains[32,33f,weperformedbootscanninganalysisto
theclinicalpasmtatienoCpreer:onia2..^.dhepatitisisconsiste^.t
!oek最)rsuchcvcn[s…nTL4Ad、z.Thebooしscan馳
seroprevalenceofTMAdVinmonkeysandhumans
Toexploreapo[cntiallinkbetweentheoutbreakandassocia[cd
membersoftheclinica皿yiUros￠a陀herwercll8
illnessinhumans,weblindly[esttdavailableserafromtiti
(n=36),CNPRCpersonnelandclosecontacts(n=20),and
randomhumanblooddonors(n=81)forevidenceofrecentor
priorinfectionbyTMAdVbyvirusneutralization(Pig.6).
NineteenserumsamplesCromlSat-riskaffected(symptomatic)
titimonkeysweretested.Among3alTectedtitimonkeyssurviving
・脂
漁
・
』
ヒ1・
・
一
レn「 〉 三=512
Stales,2individuals(2/Sl,2.5%)hadpositiveAbtitersofla6and
1:8.Poolcdrabbitseracontainingantibodiestohumanadcnovirus
variousbodyfluidsandtissuesfroma{fectedmonkeys,including
beenidentistd,
serotypeslthrough35,representingspaicsA-E,wereunableto
blood,respiratorysecretions,andlung/livertissue(TableI).
neutralizeTMAdV(datanotshown).Thus,theresultsofour
Fourth,theEndingofintranuclearinclusionsindiseasedtissues,as
thefiberknobtothecellreceptor,followedbyinternalizationviaa
serologicalsurveyappearunlikelytobeduetononspecificcross-
weUasdlrcctvisu謡lzationofadcnoviraHikeparticles〔TMAdV)in
secondaryinteractionofthepentonbastwitha,.integrins[34,35].
.
Inthisstudy,weemployedspan-viralmicroarrayassay
,the
Virochip,toidentifyanoveladenovirusassociatedwitha
orneuしralizingAbti【crs,f卜om<1=8[o>1:512([hosewithou〔Ab
蓋ungalveolibyeiec【ronmicro写copy(F}撃.の
Entryofadenovirusesintocellsinvolvesanini[ialattachmentof
一2【oiD-4),upPor【a
TnepresenceofanRGDmotifintheTivtAd"vpcnconoase
h叩h嚴thatthevirusus￠s鉱.・htcgrinsfbrinternalizadon{35]・
TMAdV,wealsoexaminedserumsamplesFromasymptomatic
・P・・h。9・ …
9
。・g
一127一
However,thehighsequencedivergenceintheGberprotein(Table
responseinsurvivinganimals;with2monkeyshavingtiters
2),aswellastheabsenccoffibermotifsconservedamong
undemctablepriortotheoutbreakbutrisingtoX1:512ac
adenovinssesthatbindCAR(35;37,1(coxsackievirus-adenoviivs
receptor)orCD46[38,39,40)(datanotshown),suggestthat
AlthoughTMAdVretainsthecoregenomicfeanirescommon
monkeys.Despitetheabsenceofananimalmodel
Toinvestigate[hepossibilityofsubdinicalinfectionby
aft2ctedmonkcys.Finally,therewasasignificantneutralizingA6
conva!csc￠ncc(Fig,6)_
細minanしpneumonlaoutbreaklnacolonyofNcwWorldtki
likelydiedbeforemountingaresponse).
量【!g塾na1y$三s,
howeveqCalledtoshovevidenceofrecombinazioqlikelybecause
closelyrelatedand/oran｢stralstrainstoTMAdVhavenotyet
,wh…}εl
titimonkeyswhodicdduringtheoutbreakexhibitedawiderange
・h・9…lww・'・pl。
HAdV-14andHAdV-D22/H8(other.viseknownazHAdV-D53)
infections.Third,T'MAdVscquenccwasrecovcredbyPCRin
Discussion
monkeyexhibitedaposi[ivebutmuchweakerresponsesAffected
②PL。SP・
anewspecies[31].Sinceemergingadenovirusswainssuchas
primaryroleCorTMAdVinthepathogenesisoftissueinjuryin
respon5c【oT漁dV,wkhnegadveprc-outbrcakAbtkers(〈1;8)
層sg一
combinedwiththelackofcross-neutralizationdefinesTMAdVa=.
withtheknownspectrumofdiseaseassociatedwithadrnoviral
aactivityfrompriorexposuretoknownhumanadeuoviruses
theou[hreak,2monkeysmoun[edavigorousnwvalizingA6
L'b吻
.
Among81randomblooddonor5庁om出eWcstcmUnited
monkeys(n=59),rhesusmacaqueshousedinthesamebuilding
,which
neitherofthesebvohumanadenoviralreceptorsmaybethe
toalladenoviruses(Fig.2C),phylogeneticanalysisclearlyplaces
attachmentreceptorforTMAdV.furtherstudieswillbenecessary
preludesastrictfulfillmentofKoch'spostulates,thereareseveral
TMAdVwithinaseparatebranch,withnocloselyrelatcd
ヒoidendfシ
linesofcvidrnceimplicatingthisnoveladenovirus,TMAdV,as
ncighbors(Figs.3andSI).Aphylogeneticdistanceof>10ｰ6
reccprorsforTMAdV.
川y201UV。
P10
at頓y4
,with
anAbtiterof1:16.Thelantibody-positiverhesussetvmsample
otherindividualsinclosecontactwiththeresearcher.Interestingly,
・M・ 醐,㈱
、
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Cross-Species Transmisgion of a Novel Adenovirus
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Fi9ure 6 Seroprevalence oF TMAdV in humans and monkeソ
s.Sera from u●
mOnkeys(circles)′
rhesus maCaques(squaresl.and humans
anglesl were tested for antibOdies tO TMAdV by
virus
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des19nate pre outbreak and
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serum samples from the
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ck AbbreviatiOns CNPRC Ca"FOrnia National Pnmate
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do110 1371/Journal ppat10021Ss,oo6
DcsPite tS｀
OLtion from arcctcd 61 monkcが
abk
much lcss likely to sucumb to adenoviral-rclated illncss. Thc
,we wcrc un・
b propagate TMAdV in both estaЫ ished(BSC‐1)and P■ma,
severity ofTMAdV-rclated
illness in af€cted titi monkc)^ suggesb
that this spcci€sofmonkeymay no[bc the ratual host for thevirus.
(PMtt mOnkり kidncy cdls(Flg 41 Thc● rus,howcК ら"W
erldcn"in a human A549 111ng adcnocardnOma cal hnc Onc
The failurc to detect feal sheddingofTMAdV in conwlcccn! or
CXPlana●
on fOr this Onding k that TNIAdV mり bc unable tO
stmpbmatic
animals also suggs6 that the virus does not normally
cly infcct cells dcntcd flom Old WOnd monke"tg
infcct titi monkeys (Table l).
productⅣ
lllcsus and A■
tan rCCn monkcy9 An aternatlve pOssわ Jtyヽ
Although the exact origin ofTMAdV remains unclcar, we can
that succcssFul Propagati9n MAdV
ofつ m∼ dcPcnd on infec6on
spculatc on several possibilities.One possibiliry is that a crosso f a s P c c i n c h o s t c eAn5,4P9c ,1sulnlgc,haお
n d nlO to rB Sspccies
C ‐ "jump" from captirc macaqucs to a susccptible colony of
P M K k i d n c y c c n s N c v c r t h c t s s , a r t c r l o P a s s a t t Stitiimonkeys
n h u m aprecipirarcd
n A 5 4 9 the ourbrcak. As there have ben no new
ccus,the rulし
adaptCd Strain OfTNIIAdV exhibits an cxtcndcd host
inrcductiohs of monke'B into tbe closed colony for the pct 2
rangc with thc abniりtO PrOduc10c,infCCt both monkey and
ycars, this conjecture reli* on dymptomatic infection and
human ccns Thぉ 。bscⅣ16on implics that Tヽ
lAdV POSscs,cS an
transmhsion of TMAdV in the captive rhesus/cynomolgus
inhelent capacty to cross the sPcciCS bar●
cr and inrect both macaquc population at the CNPRC. CNPRC personncl who
humans and nonhuman P■ rnaにs Efrorts to ttcnd″
hOSt rangc
visited macaque areaswould occroionally enter titi rooms with no
and ccn trop、
m OF TMAdV,as wen as the sPCCinc“
change in penonal protcctive equipment, thus providing a
qucnce
ChanrS rcsPOnSble for adapta60n to gowtll in ccn culure,arc potential route of transmiss;onfor the virus. In addition, specific
antibodi€s were detected in I of 36 (2.8o/o)aslmptomatic rhesus
u l L t a P a L ' t / l P . L l c l U ' v t u Y r U ' l !
for
the
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Guide
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the
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in
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recommendations
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-129-
sue 7 1 e100215S
and Methods
Ethicsstatement
This studywas carried out in strict
ｃ
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Ｃ
'uly 2011 1 VOume 7 1じ
Materials
ｃ
ｃ
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Ol飩 `晰 h09e、www Pb'ま
Although we failed ro det6t TMAdV in rodent dropPings
iound near titi monkcy cages(Tabie 2), it is $iii possi'oieihat ihc
virus arosclrom an unknown animal reservoir.ln this regard, thc
high sequencedivergence of TN{AdV relative !o the known
human/simian adenoviruses(Fig. 3). and comDarable seoucncc
similariry in the pollmcrse geDe to a porcine adenovirus (Figs. 3
and Sl) arc striking. The four-week interual betueen fie index
c6e and the sccond case appeas overly long giren a t)?ical
incubation period for adenovirus infections of no more than I
rveek [43]. This may be explained.by our findingola high rate of
subc)inical infection by TMAdV in asymptomatic titi monkeys
(35o/", but may also be due to seParateintroductions ofTMAdV
into thc colonv from an as-vet unidenti{ied r€srvoir.
Our study data also support the potential for cros-spccies
transmission of TMAdV beween monke's and humans. Thc
rescarcher's fcver, 66g91r, and pleuritic slmptoms ('burning
sensationin the lungs") are consistentwith the devclopment of a
prolongcd viral respiratory illness,Intercstingly,Pleurisyhas bcen
spccifially reported in assciation with certain human adenovirus
infections[44]. Thc cliniol presentation,tim€ ofillness coniurrent
with the onsetofthe outbreak, and presenccofneutraiizingAbs in
con%lesent rerum all strcngly point to primary infcction of thc
researcher by TMAdV. The detection ofweakly ncutralizing Abs
(l:B) in a *rum sample frcm a sick family membcr of thc
reseecher als suggcsts that TMAdV may b€ @pable of humanro-human transmission.The decrcacd lcvels of neumlizing Abs
.o TMAdV in the researcher (l:32) and a family mcmber (l:8)
relatiw to lhose in infected titi monkeys (up to >l:512) are
consistcnt with a recent study showing much higher levels of
neutralizing antibodics in chimpanrecs than in humans with
adenovirus infcctions, posibiy due to ilorc robust adenoviruthan in monkcys [45].
specific T<cll responses in humd
Severallines ofwidence support thc @ntention that thc dircction
of TMAdV tasmission wil zoonotic (monkcys to humans) Bther
ihan anthroponotic (humans to nonkctt). Fi6t, thc closcst knom
rclatiw to TMAdV in GenBank is SAdV-3, an Old World monkey
adenovirus (Fig. 3; TaHe 2). Seond our rcsulc show that PCR
assays for human adenoviruses in common use rc capable of
detecting TMAdV. Although sequcncing of PCR mplicons for
human adenoviruses is not perfomed routinely in diagnostic
virology, TMAdV would presumably hav€ been dctected previously
in ltrge-scalestudiesof hexon scqucncingofAd field islates if it
werc circulating in the community [46,47]. Finally, the anilable
sequence dau in GenBank is heavily bidcd towards human
adenoviruses, and much less is known about the Poendal diwsity
of thc simian adcnoviruses. ldc also €nnot fomally excludc the
posibility that fte outbreak aroe frcm anthroPonotic lransmi$ion.
in our study,2 ofBl, or 2.5oloofrandom adult blood donors
exhibited borderlinc titers of neutElizing antibody to TMAdV,
indicating either a low prevalence of TMAdV in thc human
population or croslreactivity to a related virus (although no
evidence of cro*-reactivity wil found with HAdV serotyPcs I
through 35). Fuore large-scalesodies ofTMAdV scroePidemiology will be neded to better undeFbnd transmissionof TMAdV
beveen monheys and humans. Ncvertheless,our dhcovery o['
TMAdV, a novel adenovirus with the capacity to cross species
barriers, highligha the need to monitor adenovirusesclosely for
ourbreak or evenpandemic potential.
赫
The virulcnce or TNFAdV in hcalthy and apparcnay imm.ln。 macaques housed in lhe samc building (Fig. 6), indicating thar
compctcnt●“mOntys(33%casc● ●Ity ra●
r
)ヽhighly unusualお
llltctbns by adenωrus ln humans,dcaths due to adcnourus
monkey. Notably, the closest idcntified phylogenetic relative to
inFections ol Outbrcaks arc generauy 10w(up t0 18%ror pncumonia
TMAdV among the complele genomic sequencesavailable in
associatcd with HAdV‐
1414])Furthcrmorc,scvcrC in「
cctions tom
GenBank is a rhesusmonkey adcnovirus, SAdV-3 (fig.4; Table
human adcno●
m orc commoniメassclciatcd with o:dcr ar,
:uscs aに
2). Furthermorc, se.ological cvidence lor cross-sp@iesad€noviral
immunosupprcss,on,and ChrOnic undenying condhiOns such as
transmission events b€Ween different nonhuman primate species
躊d n c y f a n u r e Y1o4u,n4g1,〕
h c a l t h y i n d i vi dn u ag lc sn c ar К
dhas been prcvioudy reported in thc literarure [42].
Transmi5sion
of a NovelAdenovirus
Cross-speciet
laboratory Animals of rhe National Institutcs of Health The
use alld cart of aii ailirials followcd polcits anJ g'uidclinci
eshblished by the Univerity of California, Davis Institurional
Arimal Carc and Use Committee (IACUC) and CNPRC (Animal
Welfare Assurance #43433-01). The protocol for the maintenancc and breeding ofthc titi monkey colonywas aPprovedby the
Univ€rsity of California, Davis IACUC (Protocol #15730) No
spccificanimal rescarchprotocol was drafted for this study, as only
exccss clinical samples were analyzed for diagnosdc purPoses
Animals in extremc respiratory distresswere humanely euthanized
by veterinarians. Extensivc veterinary care was provid€d !o all
animals a{fecrcd by thc outbreak in order to minimize pain and
distress.
Serum samplesfrom staff at thr CNPRC, clos contacB,and
random aduh blood donors werc collected unde. Protocols
approved by institutional revicw boards of the Univenity of
California, Davis (Protocol $200917650-l) and University of
California, San Francisco (Prctocol #H49lB7-35245-01) Specifically, written infofred conscnt w6 obtaincd lrom sall at thc
CNPRC and clos€ contacc for analysh of their samPles.Any
poteniiaily ideutiiying inforrnation has beer, providcd witb thc
explicit permission of the individuals involved
Sera from andom blood donors werc obtained from the Blood
Sstems ResearchInstitute (San Francisco,CA); s€rawere derived
fom alfiliatcd donor bmks in California (Blood Centers of the
Pacific,San Francisco,CA), N.evadaOnned Blood S€rie, Reno,
N$, and Wyoming(United Blood Senices, Chcyenne,Wyoming)
and dc-identified prior to analysis.
The California National Primate Research Center (CNPRC)
Tbe California National Primate ResearchCentr {CNPRC),
which houscs ovcr 5,000 nonhuman primates, is a part of the
National Primatc Rcsearch Ccntets Program md is aeredired by
rhe A$ociation for th€ A$cssment and Accredibtion of labora_
rory Animal Care, Intcrnational (AAAI,AC). At the beginning of
2009, the CNPRC mainaincd a @lony of 74 iiti monkeys
\Callir.b6 cuptu\ and a olony of over 4,500 rhesus macaques
(Muwamtcu\
No oew animals have b6n intrcduced into eithcr
colony for over 2 yean. All titi monk€)t are maineincd in small
social groups, while rhcsus macaquesa.e maintained in small or
large social groups. All animal facililis arc maintaincd in
compliance whh United States Department of Agriculture
sDecifications.
Eighty+ight pcrccnt ofthe titi monkey population (n = 65) w€rc
houscd in I quadant of an indoor animal building, and all titi
monkeysdmlonstrating clinical signsoriginatedfroh this building
(i.e. "arrisk" room) (F!g lA) Rhesusmacaques (n=133) wcrc
housed in the otbcr 3 quadEnF of this sme building, and
suffounding th€ building were outdoor housing unib with rhcsus
ma@qus and crnomolgus macagues (Muaa Juiru.larb). Three
additionat titi monkcys Mre moved into the arrisk rcom lesstban
2 weeks after prescntation of the index cde, reflecting a total aF
risk population of68 animals. The remaining 6 titi monkeyswere
housed in an indoor animal building grcater than 500 yards from
the atsriskpopulation (i.e. "rninirnal-risk" room).
Outbreak investigation and mi(robiological testing
The ourbrcak lakd approximateiy 3 months from May to
'14 days aft.r
Augusr of 2009. AIL.r.d l;li mon-kep died fion 3
appearance of clinical signs, with an avcrage timc to dealh or
humane euthanxia of B days. Clinical and epidemiologicaldata,
including daily census reports, werc tracked and recordcd by
veterinary and manag€ment sb{L All personnel cntering th€ titi
monkey rooms {borh at-risk rooms and minimal_risk r@ms)
09mSO"
お
9ett wwW山
"●
01 PbSは
July20ll I Volume7 | Itsue 7 | e1002155
-130-
Cross-species
Transmission
of a NovelAdenovirus
needcd to Pass within approximatcly 20 rcct oF lnacaquc
(Agilent'fechnologies, Sano Clara, Caiifornia). Slides were
cndosures p●
0]tO cnt″ CNPRC Pc、 Onal preltec●
Ve cquiPmcnt
scanned at 3 pm rcsolution using an Agilent DNA Microarray
、cn entrance/cxit of Scanner. Virochip microarrays wcre anallzed \dith Z-score
(PPC)POLCy requircs a change or PPE bcミ
animal Юorns hou●
ng dittrent sPcctS Star comPhancc or thお analysh [l8l, hierarchical cluster analysis
f501, and E-Predicr, an
POncy may have bcen compromlscd Mcasures havc sincc bccn
automalcd computational algorithm for viral spccics predicrion
takch by CIIPRC managcmentto cnsure comPManCC With exヽ
lng
from micrcarays [51]. Only Z-score analpis, a me$od for
pOlicics
assessingthe statisticalsignificance of individual Virochip probcs,
Bactc●
al,mycOplasma,and lungal culturcs wcrC PerrOrmcd at yicldcd a credible viral sigB(ure on rhr microarray.
the CMRC Chntal samplcs wcre aヽo sent to an outsidc
laboratory(FocuS DiagnOsdcs,Cン
Prcss,cAl ror rcsPratOry Viral
PCR screening
tesing bッccntnf■
nhancca shell vial culture ronowcd by We initia\ uscd consensus
lgatlonィ
primers derived from a highly
d,cct nuorcsccnt andbody staining rOr 8 vtuscs ,rlesprat。
consewed region of the hexon €ene ro confim th€ Vircchip
s y n c ay l● uv s“, a d c n o v l l u s , i n n u c n z a v i r u s A afinding
n d B of
, Pan
a radcnovirus
a i n n u cby
nza
PCR [25]. After recovering the full
virusり
nCumouns)
Pes l,2,and 3,and human metゃ
genome sequcnce, re then designed a kt ofspecifrc PCR primers
for
detection of
TMAdv,
TMAdV-F
(5'-GTCACGTCA-
GrOss′histopatholo9ical′and ultrastructural analyses
TAGTTGTGGTC)
md TMAdv-R 6'-CTTCGAAGGCAACC[oss and hヽtOpathologlcal analぃ
cs Or post_mOrtem assucs TACGC), The TMAdV+pecific quantitative real-rime PCR wd
WelC PCrrOrmcd by a board_ccr“ ned veterina, Path010gist
pcrliormcd on a StratageneMX3005P real-rimePCR systcmusing
spcciaHzing in nonhuman PHmatC/1abOratory animal medicinc, a 25
IL mdtcr mix consistingof lB pL ofwater, 2.5 pL of IoX
・
a branch or Phmate Sc●
iCcs at the CNPRC Ai nccrelps"tissuc Ta4 btlfcr, I pL of MgCl2 (50 m[,Q, 0.5 pL of deoxyruclcoside
立r n , e S ' O m t Y l c weふ
a,ヽ
n g , a n d l i v c r w e r c c O l 1 0 c t c d ariophosphats
nd rlxcd
(dNTPs; l2.5mM), 0.5FL of cach primer
饉1 0 % f o r r n d i n T i s s u c s w e r c r o u t i n c , P r o(10
C cpM),
s s e d0.5 apLn dSYBR
e m b grcn,
e d d e d0.5 1rL
of
rOscOpy For transmis●on elcotrc n
Conditions for thc PCR rcaction were 40 cyclesof 94"C for 30 s.
55'C for 30 s, and 72'C for 30 s- Amplicons were purified on a
2olo agarcse gel, clon€d into plasmid vcctos using TOPO TA
dcscribed 14司
(Invitrogcn, Calsbad, CA), and sent to an oucide company (Dlim
Biophamaceuticals, Hayward, CA) for Sangr sequencingin both
Nudeic acid extraction and cDNA‖brary preparation
directions using vector primers M I 3F and Ml3RTotal nucleic acid w¨
c xtractcd f10m bOdソ
nuid Or swab
To asess lineaity and limia of *nsitivity for the TMAdV PCR
SamメeS uSng commerriJ,aV"lableヽ も(9_lagCn,vacnda,cAl
Nay, l2 scrial log dilutions wcre made qf a standard plomid
200 μ
L orsalnplC Wcrc passcd thrOugh a 0 22 1tlll rlltr(MШ
constructed by cloning the 157-bp TMAdV amplicon into a
●。rC,
Temccula,CAl to FCmOVe bactcria and ccllular dcbis and dlcn TOPO plamid wctor. Purified plasmid clones at each serial
trcated with TurbO DNasc lAnlbiOn,Cuiver Ciり
dilution werc quantified using a Nanodrop spectrophotometerand
,C村 o degtade
host genomic DNA Prior●CXtraCt10n For tlssuc sarnPIcs,lung or
thcn spikedinto negativeserum, stool, or oral swab samplemarrix,
ver ussuc was homogenizcd in a 15 mL EPPcndOr ube uslng a each matrix consistingofa pool of l0 sera, l0 stool samples,or 3
“
dおPosaЫc mtrotubc Pc,L(距 pcndOrt san Dに 30,CAl and
oral swabs, rcspectively.For each sample rype, a sandard curve
scalpeL and RNA cxtr¨
tiOn was then perrormcd,slng TR1201 LS
for the TMAdV PCR dsay was calcuiatedfrom 3 PCR replicates
O n 宙 ●O g e n , c a J s b a d , C A l , O o Цo ( d b y l s O p r O p a " l p r e c l p l t a t l o n at €ach dilution of nucleic acid extracted from the sDikedmatrix
and● vO washcs in 70%ethanol Extractcd nucicic acid was
(data nor shown). To derermine limirs of *nsirivitl, ior rhe xsay,
amptiCcd using a random PCR mcthod to gcnclate cDNA
probit analysis of resuls lrom 6 PCR replica(esof 7 serial log
“
bra■
cs For V■
Och●and decP scqucndng anJyscs asOus,
PreИ diiutions(frcm a startingconcenrrarionof - L2 < I0' copies/mL)
d c s c r i b1e8d,〔
21]
was performed using SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chjcago, tL). By
probit malysis, the 95oloIimit of derccrion for TMAdV w6 7Bl,
VirOchip ana;ysis
377, or 35 viral gcnome cquivalen$/ml for serum, stool, or oral
swab samples,respectively(dah not shown).
Thc currcnt 8x60 k Vilochip mlcroarraVS uscd in thヽ
study
,iCrOSCOPy,6SSue rl aglnents(2X2mm)wclC exciscd from paraFln
blocks Or lung, dCPar.l“ nizcd, and PloccSSed as PreviOusly
contain 19,058 70mcr PrC bCS rcPrcSendng all viral,ccics in
CenBank,and combinc Probes rrom all Previous ochiP
V● dcsigns
Four plKlbcs dcivcd rrOm 2 direcnt И
zaηコ
粥″
[17,18,21,23〕
Dl,cucd an
gcncra(SAI'23,PAdV A,HAd'5,and FAdV‐
畿 nOviru,Sgnanre On the Viochlp that was found to be
Tヽ4へdV Wth the exccP6on OrSAdV 23,thcsc highly cOnscivcd
hIP deslgn and wcrc de‖
ved rrom
Probcs arc Part Orthc core VI∝
al at/anable adcnOvlral scqucnces in CcnBank as or 2002[2]
Wholegenome
sequencing
To facilitate wholejcnome scquencing of TMAdV, we
prcpaed mplified CDNA/DNA libraries for deep sequencing
frcm lung tsuc and a lung wab samplc from 2 different monkep
using previously published protocols [23,52J. Bricfly, randomly
amplified libmries were clcavcd with a T'?e IIs restriction
endonuclede (Ge4 and truncated adaprerswere ligated on rhe
One cxPlanatiOn whソ
morc high‐
intcnsり
resulting strand ends. Full-length adapters containing *rict 6-ni
PrCIbCS to sinian
adcnoviruscs werc not Seen by VirochiP anal"ヽ
お that thc
b&codcs werc added via an additional 15 cycles of PCR.
18
Amplified libraries rere sizc-selectcd on a 2olo agarose gd at
rnOmeS Or many Simian Ads,including SAdV 3 and SAdV´
。sCnett rda“ves tO TMAdV in Cen3anり ,
approximarely 350 bp avengc length anci thcn sent to an ourside
1he twO dOSCst Phメ
wcr not scquenccd und aFtcr 20114[7,倒 ,and● us thct
company (EIim Biophamaccuticals, Hayward, CA) for deep
rcPrcsentCd On thc V“
ochlp mtroarr"
sequencingon an Illumina Genome Analyzer IIx (Illumina, San
8Cnomes are not as wcH・
V t O c h ゃ a n ■s ｀ W t t p c F f O r m e d る P r t v t m S y d c s c h b c d Diego, CA). Paired-end rcadswere sequencedfor 73 cyclesin each
mPles wCrc labclcd with cy3 5or0uoresccnt
Cソ
dircction. Paired-end rcads wcrc subsequentlyfiltered to elininatc
[21,23]Brieny,隧
dyc,nOrma“zed t0 10 pmol orincorPoratcd dyc,and hybrldizcd
low-complexity sequcnces with a bmpel-Ziv-Welch (LZW)
W e r n t h t u i n g tJ he en 札
t c c n cP 政
a 1 0 n k compression
“
ntio bclow 0.4.[53], spln into individual rcads,
r e s 1 0 n Hdytbt“
iC):PLoS Patho9ens l www p10SPathOgens or9
13
July20ll I Volume7 I lssle 7 I e1002155
-131-
das●ned by barcodc,and st■
p ped or any remaining Primer I xnonessentjalamino acids (lnvitrogen, Carlsbad, CA), I 0% fetal
Ord "zc=ll,2■ al‐ bovirc ;irur,, iCC U oipcn;crl$n/nL rnC :00 tg rfllr.i,rcmi'
sequcnces I●
n g BLへSTN a‖gnmcnts(v・
ue=1×10う Ancr brcomplc対
り mにing and barcode/PHmer cinlmL. PI\4K cells vrere maintained in tubes containing gro,tth
to SV-40 and SV-5 polyomaviruses
t r l m m i n g , l l , 9 5 0 , 5 5 7 s e q u e n C e r e a d s r e m a i n e d , w i t hmedia
e a c hand
r c aantibodies
d
c sfy'iromed,
Or
Pasadena, CA). Clinical samples were clarified by
c o n s i s t i6n7g nOu「
c l c o t i d e s , f o r 8 a0 0 t om te aP la b oa rs ∼
centrifugarion lor l0 min x4000 g and passagcdthrough a 0.2-pm
fiher. Cell culture passageswere subjectedto 3 freeze"thawcyclcs
and clarified as above. After achieving 80-90% conBuency,ccll
18 werc used tO asscn■ bに
cuhurc media were chang€d to maintenance media with 2oloFBS
OVelapplllg rcads Jittlllg p SAclV‐
SOn
Ccneims Ю flWarc卜 c■
and were inoculated wiih 200 lrl- o{ clinical sampieor I00 }L of
pordons Orふ ￡ヽ lAdV snomC Witl■
passagedviml supernatant- Viral replication wd mon;tor€d over
365)1541,cmp10ソ ing the SAdV‐18 gcnomc as a rercrencc
l4 days by visual inspectionunder lighr microscopy for cytopathic
sequcncc and requiring a 20 bp minimum overlap and 950/o
ellect
Ovenap ldcnti,Nittlng rcads 1/ere also used to dcStn
PCR(CPE). To confim ihe gencratjon of infectiousvirus, viral
were quanritaredbv an end-poinrdiluron asay.
supernatanrs
PIimCrs tO closc remaining g4ps in he TN4AdV genOmc
さ
罪誠職
キ
鷲芸
1予
請点ぱl換
な
寸
Amphcons deived,om sPcCl(iC Tヽ 仏 dV PCR PrimerS WCκ
gcl purlned,c10ned,and stqucnced as describcd abovc Thc 5′ Virus neutralization assay (human and monkey sera)
end cOrrcsponding to the inКrtd tcminal rcPcat(ITRl or
A virus stock of TMAdV (passag 7) was produced on human
TN/1AdV was obtaincd by PCR uslng a romard degencratc
.4.549cclls, aliquorcd, and quantitated by €nd-point dilution. To
conscnsus Primer and a rcvcrsc TNIAdV specirlc Primer The 3′
perform thc virus neutralization assay,55 t(L otviral suPernatant
cnd ofthc
mard primcr ncar the 3′
cnd was rccoК
red using aお
at a concenration of 100 TClDso and 55 pL of *rum lstafting at
vCぉc Pancr dc■vcdお m5'nR sequcncc
・
・
c and a κ
a i:8 ciiiution)werc mixeci anci incubareciior i hour at 37qC. As a
geno・
control for each serum sample,55 pL ofculture media and 55 pL
?'a4 polymerae
in paraFln 3‐
rm scCtions wcre staincd with hclnato,un and eosin
(Invitrogen, Calsbad, CA), and I pL of dtracred nucleic acid.
(HD and exmincd by Hght mに
Crort-SpecietTransmi55ion
of a NovelAdenovjrus
Structural features and phylogenetic analy●s
of serum were mixed and treated in an identical fashion. Whilc
To idcn“ry prcdicttd coding 10ns
rc.●in the TN(AdV gFnOttc, mixtures were incubating, A549 cells grown iD T-25 Plales were
trypsinized and 4,000 cellsin I 00 pL of mcdia werc added to each
we used the rumy annOutcd ttnomc scquencC Or SAdV 21 in
well of a 96-well plate. After incubation, 100 pL of mixlurc were
CcnBank as a rerercncc Ftrst,We aligttd thco等
Ⅲ nOmes and
inoculated into appropriate welh coniaining 4,000 cells per well
ldcnd6ed al1 0RB that wclc Prescnt wlth Ccnclous 1541 We thCn
selectcd thc candidatc ORF that bcst matchcd thc corrcsPOnding
and the entire plate was piaced in a 37"C 5lo CO2 incubator.
Cells in rhe plate wells were obserucd for evidenceof CPg every
ORF in thc annotム
にd reFerence gcnome For adenovllus rnc,
that arc sphced 1 3 ElAl,thc ldCntincatlon or a cT AC intronother day tor I wcck. For wells lhat showed inhibition of viral
ゝar●
stoP"gna wasus■ to plnpOlnt hc corrcct ORF To connrm CPE, the corresponding serum sdples were diluted in six 2-fold
stepsand thcn retested.Thc reciprocal ofthe highestdilution tha!
thc accuracソOr the∞ ding scqucnce,the scqllcncc or cach
complctely inhibited viral CPE was raken as lhc neutralizing
idcnd6ed ORF was aligncd to a database containing all adonovlral
antibody titcr.
protcins in CenBank by BI ASTX
TO rneratc wholc genomc and individual gcne nuclcotidc
Virus neu$alization assay kabbit typing sera)
Phy10gcny trccs,an 95 runy scqucnccd uniquc adcnovirus ttnomes
lulMPlc xquencc
wcrc nrst downloadcd rrom cen3ank ヽ
To assesscross-neutralizationof TMAdv by known human
tems“
uSing
alittments were then perrormcd On a 48 corc Linux
adenoviruses,7 pools of in-house reference sera at the VRDL
strゃPing tO
ClustalW‐
MPI 155]TrccS WCrc constnlctcd ancr 。
b。
(rabbit hypcrimmunc scra) and collectively contain;ng antibodies
1000 rePlに
atesけthe ncigllborJdnhg mdhOd lbascd on JukCS´
to human adenovirus serovpes I lhrough 35 were available fo(
Cantor dヽ
tancc9 in Cencious 154,561 PairWISC alignments wcrclesting. For each pool, 55 pL of rabbit sera and 55 FL of viral
calcν
latcd using ShumoLACAN I″ indoW SZe,400 bp,step sizc supernatant at a concenlralion of 100 TCID50 were mi{ed,
。Cal aignmcnt Jgonthm that、incubated for I hour at 37"C, and inoculated onlo 4549 cells in
40bら randacd anchoHno,a」
ablc tO calculatc oP6mal alignmcnts by using bolh local alignments
wells ofa 96-wcll plate d describedabove-Ceil, in the plate wells
and g10bal mTs orscquencc rearrangFmcnts l g duplta6ons
oF
for evidence of CPE every other day for I week.
were obseryed
thc nbcr genc h adcnovirus gcnomcs wit,2 0bcrs)157]Shdlng
LACAN PatwiSC aligi)ments was
windOw analy“s orthc shumc‐
Microarray and nucleotide sequence accession numbers.
PClfOmed uSng thc ontinc mVISTA platrOm ●
句 MO“
Ail Virochip micrcarrays useciin this study have been submitteci
accurate alignmcnts werc obtaincd wlth Shumc LACAN than
to rhe NCBI GEO databae (study acccssionnumber GSE2689B;
with clthcr ClustallV MPl or Cencious(data not shOwnl Boot―microarray *cession numbers CSM66237GGSM66239 I micro;
Ordlng to thc Omura 2‐
s a n n l n g a n a l y s l s w a s Peedr faOcrc“
array design acce$ion number GPLll662). The annotacd,
ParamCtCr nlethod using 1000 rcp"catcs with Sinlplot(verSiOn
whole-gcnom€ sequence of TMAdV has b€en submitted to
vccn
35り [59 PttPおe amho acn amho add」ittmen、bc●
GenBank (accessionnumbcr HQ913600). Deep sequencingreads
4AdV Protcins and corrcsPOnding ProtCins in otherhavc been submitted to the NCBI Sequence Read Archive
predlctcd Tヽ
adcno.iruses(Table 2)werc PCliOrned uSng Cencious F弓
(acccssionnumber SRA03 I 285).
Virus cultlvation
Information
Supporting
A549「 uman lung adenocarcinom→and BSC l(Arlican geen
Hmaγ
Figur. Sl Phylogenetic analysis ofthe h*on, polymermonkcy ttdney ep"hJia)cdl Hncs as wFu aS PMK●
ase, penton bce, ud fiber genes of TMAdV. A multiple
rhesus monkcy kidneyl cens ar rKlulncly maintained at thc Viral
sequcnce alignment of selectcdg€nes trom all 95 unique, fullyc Laboratoゥ Ⅳ RDLl branCh Or the
and Rlcketじial Diseぉ
sequenced adenovirus gpnoms in GenBank and TMAdV is
c Hcalth Media consヽ ting oF
cahrornia DePartmCnt of Ptlb“
pcr{omed and the resuls displaycd a3 a radial Phylogenctic lrcer Dubo333'S mOdifted Ettc's
m lrOr A549 cc19。
Hank's mcdヽ
medim lDMEn lfOr BSC‐ l cdls)Were suppLInentcd withThe branch corrcsponding to TMAdV is highljghted in boldface
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adenovirus PAdV,Porcinc adcnovirus FAdV,fOwl adcnovirus
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TⅣ●dV.Bootscanning anttySs was ini6ally perrOrmed with l11 donors ror sOtc●
95 uniqoc,rtlHy SCqucncca adcnovirus ttnomCSin CenBank eata
“milar vlal gcnomcs,bootScan P10tS
not shown)Afterに
moval o「
。「ihc wholc gcnornc and individual gencs rlom a subsct
rCPrCSCndttg human/simian adenoviruscs in species A C and all
non primatt vcrtcbratc adcnovimscs wcrc gencratcd Tllc windo″
00 bp with a stcP slZe oF40 bp ror thc whOlc rnOme,and
s i z c4ヽ
200 bp wkh a stcP size Of20 bP ror thc individual gcnes Thc t
Author Contributions
via
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血液を介するウイルス、
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れ、ヒト疾患 の原 因となることが示 唆されたとの報告である。
再興感染症の発生状況等に関する情報の収集に努める
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アレナウイルスに属する、ホフイトウォーターアロヨウイルス(WWAVlと 他7種類から成るノースアメリカンタカリベセロコンプレックス
使用上 の注意 記 載 状 況 ・
ウイルス(NATSV)及 びリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMつ は、北米で発生することが知られている。5種類のサウスアメリカン
その他参 考事 項 等
タカリベセロコンプレックスウイルス(SATSV)、LCMV、 ラッサ熱ウイルスはヒトにおける深刻な発熱性疾患の病原体であるが、
‐
解凍赤血球濃厚液 「日赤 」
′
NATSVの ヒトヘの影響は正確に調査されていない。
´
・
米国で急性 中枢神経疾患や原因不明の熱性疾患の患者1,185人中41人 (35%)か ら抗WWAV/抗 LCMV―IgG抗体が検出され 照射解凍赤血球濃厚液 「日赤」
解凍赤血球 LR「日赤」
た。ペア血清サンプルの抗体価 の分析結果から、NATSVが 2人、LCMVが 3人の疾患原因であると示唆された。この研究結果
照射解 凍 赤血球―LR「日赤 」
は、NATSvも LCMVと 同様に米国内でヒトの疾患原因となることを示している。
研究報講 り概 要
︲
今後の対応
報 告 企 業 の意 見
米国
解凍赤血球濃厚液 「日赤」(日本赤十字社)
照射解凍赤血球濃厚液 「日赤」(日本赤十字社)
解凍赤血球―LR「日赤」(日本赤十字社)
照射解凍 赤 血球―LR「日赤J(日本赤十字社)
研究報告の公表状況
EID Vol 17 No 8;Avallable nom:
lttp://― nc cdc.gOv/eid/article
/17/8/11-0285Fmcle.htm
販 売 名 (企業 名 )
公表 国
解凍人赤血球濃厚液
一 般 的名 称
総合機 構 処理欄
新 医薬 品等 の区分
該 当なし
第一報入手 日
2011.9. 15
報告 日
識 別 番号 ・
報 告 回数
・い０ヽ
いＯＳＲ﹁
０●ヽヽ ≧ｏミい ヽヽヽ
０・
①ヽ６〇 一
ヽ ヽい 時い﹂ヽ
に０﹂はヽＯＮ、
■Ｒヽｔヽミξｇヽい０、
﹂い０、﹂へ﹂Ю﹄へヽＮ むヽヨ
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０ヽい００ヽ
０ヽいｏＬヽヽヽ いｏヽヾ、
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医薬品 研究報告 調査報告書
JRC201lT‐ 036
RESEARCH
n
ec量 :o醸 言
譴Φve曇 爆LrettavI『観s目 発都
開uttans,United Sttates
Table l Nat●
fal hosts
Vttis
Bear Canyon
Big Brushy Tank
catadna
Rio Catorce
Skinner Tahk
Tamhmi
I onro ureeK
orst
Mary Louise M::a22●
,Grant L.Campbe!L and Charles Fl Fu:れ
“hnenter籠
lmmunoglobulinG against !{hitev€ter Arroyo virus or
lymphocyticchoriomeningitisvirus ms found in 41 (3.5%)
of 1.185 peFns in the United States who had acutg
qentral neruous system disease or unditferentiated febrile
illneses. The reslts oi analyes qf antibodytitere in paired
srun smples suggest ihat a North Ameri€n Ta@ribe
sro@mplex virus was the €usative agent of the illnesss
in 2 persns and that lymphocytiachoriomeningitisvirus
Ms the caustive agent of the illnessesin 3 other anlibodypositve pecons in this study. The results of this study
suggestthat Tacaribesrccomplex viruss native to Nofth
Ameri€, as'xell as lymphocydcchoriomeningitisvirus,are
-fh.
(tmll'y
Areiw-iridqe,
arenruinL*s
9il6
to occur inNorth Amqica imlude
L Arenoirw\knt'rw
\\ftitev,?ter Aroyo viru (WWAV), 7 oilrer members
ofilrc Tacaribe serocomplex Ciable l), and lymPhocldc
chffiomeningiitis viru (,CMv.*, tbo prototypic mmbu of
the lyrnphwytic choriornmingitis-J-msa sgmmmplex).
$peific menbers of the order Rode.ntia aie the piiricipal
tbr p:hich Irstuel host
hosts of the remvinrses,
rclatioships hale Lem wtll chail:terzed. For exmplq
the hispid cotton rat (Sigilod@ hislidils) in Florida is the
'fmiami
viru (6,7), e1d' ttle ubiquitous
principal host ol
lnruse mousc $fus mtrsculus) is the princilnl bost of
LCMV (t).
'I'acuibe
Irive SQnih .{meriun rnemben ol' the
serocornpler, LClv{V, md l,assa vinrs are etiologic agq)f,9
of xvse febrile illnesse!.llr hunars (,ltll.l). Thc hrunm
ofTexasMedi@lBranch,Gah€ston,
Uni./ersitr/
Authoraffiliations:
andcentercfor Diseasg
Texas,USAiI!|.L.lr'lilazo,C.F Fullrorst):
Conhol and Prevention,Fort Collins, Colorado.USA (G.1.
campbelll
leid1708.'1
10285
DOlr'10.3201
h@lth signitiwe
swocomplex viruss
Tearibe
of thc North Ameriffi
bas not bem rigoror$ly investigated
(tz1Stndies siuce ilre mid-l 990s luve shom tlat Tacadbe
serocomplex limses ars ridely distribrrtql in the United
States und N{qico and that rroodnts (?veorozu spp.) ud
othq membss of the t'anily Cricetidae re fftural hosts
of these viru*s U-5,8,13,14}'Ihe purpore of this study
rvtr to invsstigate *-bether humns havc beaninfrcted $ith
North American l'awibe suocornplex viruses.
Materials and Methods
Smples of sorm (n = 1,305), plasna (n = 2), and
cerebrospiml fluid (n = ?0) fron 1,185 pesrE in tbe
Uoiled States with a$te central nr:n'ous slstem diseas
or mdifferentiatgl
febrile illnesses *trc tested for
inrinuoglobulin (1$ G agaist tbe WiVAV prototytrE
stain AV 9310135and LCMV stminArms'trmg by using
m IiLISA as des:ibed (J51. 1'he mrples uae diagnostir
specirnons subnitled to &e Ad)ovirus Diseges Braml1
Division of Vrctor-Rome Infctiou Diseases.Centers fot
Disse Conlroi and he?ntion (CDC) (Fort Collins, OO,
U$A) duing 1989-2000 by prrblic health labomtories in
the Urited States. The wrples had b*n tested sel*ti\€iy
by CDC laboratorims fbr evidence of inftftion *.i& SL
Imrls ancephalitis'iins" uestero. equ!:e eneptralomlelltis
virus, and other arltunpod-bonre agerts of hunarr disuse.
Thes tests bad not yielded a spwific diagnosis fbr any of
tlr uses in this sardy.
infcmratiou about each {N was iimited k) Fatient
age, sex, date of illness onset, and state t-rcm tr{icli the
of lhe I,185
smples rvere subnittod. Lfost (634 [-53.5?t',])
mse-patieats rvere male. .{ges at ilLnesst nset rmged lionr
0.2 uronthsto 93 yezus(nediur35 yetn), and982 {8?.07o)
of the case-patientsu€re:10 yean ofage at illnessonset
Emerging Infectious Diseas€s . v{ {cdc.gov/eid ' Vol. 17, No. E, August 2011
-139-
1417
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tCOt10n
Largg-earedwoodht (weotafr a n aetis), Califorf,ia mouse
(P ero ! n Ysdrs c aiilom icus)
'v!fi
ite-thrcaled @odrat lN. albigulaJ
Southern plainsrcod,at(N. micropus)
Rgference
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VVhite lh:oatOd
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Vttte throated vVooarat tM albOコ
O
The period betwm ilhss omei and smple ollectioa
ruged from 0 dals to 10.1 -vws (median 31 days). At
least 1 umple ftorn mtr of 580 esepatients $'as collwted
betbre tlre end of week 4 of illrress; fo 108 ca-<e-patienis
multiple sanples, rqre$mting diffqqd timE poinls, $Ere
available. Cses lvere geogaphi€lly distributed asfolkrw:
New Englmd,72 cass; Md-Atlanlic, 50; SouthAtlantic,
14li East North Cmtml, 96; \t'st North Clentral, 73: Eest
South Cerfral, 78; West South Cqr{ral, 42; Momtain, 1?7i
360.
Pacific, 96; and u*rowq
:\ 1:80 dilution md 1:320 dilution of uch smrple rvas
tesied against tlre WWAV ertigen" LC {V' antigm, e}d
(negaiive-edre1)
afiges.
conesponding comptrisn
The adjuied optical density (AOD) of a sanpl+antigen
reaction wus lhe opiical dffiity of &c well coated wiflr the
te51etigen nirus the optiel dmsity of the rvell coated
wilh ths rcnesponding corkol afltigm. A iwtrple was
considered positive if the AOD at l:80 was 20.250, tLc
AOD at I ::i20 *3s:0.250, and tbe sun of tlrc AOD at I :80
alrd AOD at I :320lvs 20.750. Edpoint tite$ dgaimt each
atigen u,ere nasued in the positive saaples by uing
sial 2-fold. dilutiom fiom 1:320 ibrougb l:40,960. Tho
antibody titer of a E)sitive sample was the reciprocal oflhe
highesi dilutionfor whicbthe AOD rm 20.250. Tiiers <320
wm 160 in mmluisom of titers to W\L'AV ad LCiv{V in
individrul samples. Tln apprent honologotrs vinrs in an
aatibod.v-positive wple wro the viru assmiated withthe
bighest titer ifflp absoluie valw ofthe differene betwen
the tittrs to W!!'AV md LCIvfV sat >'l-ibld.
California. USA
(11
Arizona, USA
Texas, USA
San Luis Potosi, Nlexico
A.izona, USA
Florida. USA
Arizona, USA
(2)
(4
(4)
New Meス
co.uSA
r●
7
(aの
(4
(0
1'uci',rc persom hatl positive test resdts {or WWAV
but not LClvlv-: 28 for LCI,{V but not WIVAV: ard I tbr
WWAV unl LCMV (Tablo 2). h the positive smp'195,
endpoint titer$ agairsi \IIUAV md LCI'fV rarged fitm
42$la 10,240 and fr{)m <:i20 to 2d-48{), rcspectilel-v.'I'he
appuent lnnologcrus vinrs tvas \l$'AV itt 10, l,CIr{V in
24, and indetemrimte in 7 of autiitody-posiiire penors
Ci'ablc2).
'Wll'AV
Eas Ure
Ages ol the I0 persons in wirom
apparrrt homologom vilus ranged frortr 5 to 70 yqrs
(aredial :13 years'1. Sarnples lrom these persns \\qe
s$rnitled from Ariz.ona, New N1.exico,and l.lbdh C:trolitr.
(l smrple eoh) ald Florida md Wyoming (2 sunples
erclu: for 3 srnples, state of subrnission was rnknostL
1}le ELIS.q inclrtlul paired samples liom 8 artibod.vposilive pereons. Tine from owt crf illness to ihe llst
sanples liorn these persoro r'anged aom 0 10 47 da!'s. Iu
side^by-sideiss, ihe endpoint titer tQ WWAV io the sconj
sanple 11"s a4-fold hi€iher than that to iVWAV in the fust
sunple in paircd sarnples fiom ? persru, nd ile urdpoirf
'iiterto
LClvlV ilthe seoRd snpleuas 14-fo1d hipher thm
iha11.oLCMV ia 0re fiFt smple in paired smples from 3 of
the 6 other mtibody'lositive Im$N (Table 3).
Results
We deteciedantibody againstan arernviro in41 (3.5%)
casecf the 1,185 cme-patients. Of the mtibody-positic
patients, mosi (27 [65.99/o])*ere ma1e.A6ies ranged iion
4 '€a$ to 85 1'eos (medial 39 years). Antibody-positive
sasroles vtre ilbnided from Fluida, I"4assrehiisetts,aiid
Wyoming (3 smples each) and Arinm, Idaho, Kansas,
Michigar Nerv lvIexico, Nerv Yolk, North
\4rrilsrd,
Camlina, Ohio, Rhode Island, Tetuessee, l-!'aohinglotl
ard Wisconsin(1 smrple each).For 19 samples,state of
subrrLission*as tnknonn
Table 2. Antibody (immunogiobulin G) titers agains! WWAVand
LCMV in 1.185 cases otncute @ntral henous system disease or
undifferehtiatedfeb.ile illnesses. United Slates"
No. 6Ges
1,144
`.280
2.660
`0.240
く320
く620
く320
く320
く320
ハ´
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ψ
(320
い
WWAV
く 020
320
い
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く
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LCI・
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1.260
LCMV
2.560
LCMV
5,120
LCMV
10 240
LCMV
320
640
320
1ndetofminato
く
1,280
1ndeten"nate
<320
<320
v:rus.
En€rging InfectiousDiseaes. \Mrcdc.govleid. Vol. 17, No. E,August2011
-140,
Nont
NovelArenavirus,nfectionin Hurons
Table 3. Antibody (imunoglobulh
G) against VWVAVand Lcl,rv in paired serum sNdes
d i s ●●s e ● r ■“」市●` e n t i a L d に b t t l e “
ine
from humans w1h adte cenhal nervous
65
く020
く320
59
2560
く 320
く
320
5,120
く 320
5,120
mJAV
― AV
LCMV
LCMV
LCIIV
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く 320
く 320
320
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く 320
く 320
640
LCMV
320
320
1ndotFminate
20,480
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Apparenl
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RESEARCH
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-142-
' Vol. 17, tlo. I, August 2011
No 15
別紙様式第2-1
医薬品 研究報告 調査報告書
公表 国
of public health. Available iom:
米国
販 売 名 (企業 名 )
新鮮凍結血漿 「日赤J(日本赤十字社)
新鮮凍結血漿―LR「日赤」(日本赤十字社)
LRr日赤J成分採血(日本赤十字社)
新鮮凍結血漿 ―
/110407.pdf
新鮮凍結人 血 漿
研究報告 の公表状況 http://"“″.adph.org/news/assets
一般 的名称
新医薬品等の区分 総合機構 処 理 欄
該当なし
第一報入手 日
2011.4.23
報告 日
識別番号 ・
報 告 回数
研 究 報卜 つ 概 要
OSerratia汚
染原因の同定:速報
￨
使 用上 の注意 記 載 状 況 ・
アラバマ州公衆保健局 (ADPH)は2つの病院から、完全静脈栄養剤 (TPN)を投与した患者にsem厖 … es“が感染が生じた
ー
その他 参考 事 項 等
という通報を受けた。米国疾病管理予防センタ (CDC)は、共通の原因として可能性のあるTPN製 造業者を特定し、その業者
からTPNを 納入していた6っの病院を特定した。6つの病院で19症例 (38歳∼94歳;男性8名、女性 11名)が報告された。
新鮮
凍結 血 漿 1日赤 」
ADPHと CDCは 、遺伝子解析結果、TPNを製造する際に使用していた容器とスターラー、容器をすすぐ為の水道栓及"PNか ら
新鮮凍結血
漿 ―LR「日赤 」
分離された菌と、TPNを 受けた入院患者12人から分離された∫″“ escθ
″
sが同じであつたと確認した。さらにTPNの原料である
―LR「日赤 」成 分
血
新鮮凍結
漿
混合アミノ酸1袋も、S″ にescensで
汚染されていた。TPNを混合する時の殺菌工程の失敗が、汚染の原因になつたと考えられ
採血
る。この製造業者は通知を受け、汚染の可能性を情報提供し、生産を中止し、製品を回収した。
今のところ他の業者からTPN汚 染の報告はなく、アラバマ州以外の病院にも当該製品は納入されていなかつた。
血 液を介す るウイルス、
ADPHは 、CDCや 他の機関とも協力し、Sttrcescθ
″
s感染発生の調査を続ける。
細菌 、原 虫等の感染
vCJD等 の伝 播 のリスク
報 告 企 業 の意 見
今後の対応
アラバマ州公衆保健局と米国疾病管理予防センター は、6つの 日本赤十字社では輸血による細菌感染予防対策として、すべての輸
病院で発生したS韓 滋 ″ の““感染は、完全静脈栄養剤 血用血液製剤を対象に、初流血除去及び保存前白血球除去を導入
の製造工程での汚染が原因であると断定したとの報告である。 している。さらに、輸血情報リーフレット等により、細菌感染について医
療機関へ情報提供し注意喚起しているほか、細菌感染が疑われる場
合の対応を周知している。細菌の検出や不活化する方策について検
討している。
Ver14 1J
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別紙様 式第2-1
No 27
医薬品 研究報告 調査報告書
報告 日
識 別 番号 ・
報告回数
一 般 的名 称
販 売 名 (企業 名 )
第一報入手 日
2011.6.20
新 医薬 品等 の区分
該 当なし
新鮮凍結人血漿
新鮮凍結血漿 「日赤」(日本赤十字社)
新鮮凍結血漿―tR「日赤」(日本赤十宇社)
成分採血(日本赤十字褥
新鮮凍結血漿―LR'日赤」
総合機構 処 理欄
公表国
Vol.l6 ts,24
研究報告 の公 表状況 lurosurueillance
ドイツ
研 究 報 告 の概 要
〇志賀毒素/ベ ロ毒素産生大腸菌感染による出血性下痢及び溶血性尿毒症症候群の大規模アウトブレイク発生時における強
使用上の注意記載状況 ・
化サーベイランス、ドイツ、2011年5月∼6月
その他参考事 項等
ドイツでは感染症のための広範な法定サーベイランスシステムが確立している。しかしこのシステムは、患者情報が地域レベル
ヽ
レベル
ら
州や国
に報告さ
れる
までに時間を要する
。
々
1 日赤 J
新鮮凍結 lllL漿
2011年5月19日、ドイツのロベルトコッホ研究所は、志賀毒素/ベ ロ毒素産生大腸菌(STEC/VTEC)0104:H4感 染による溶血
新鮮 凍結 血漿 ―LR「日赤 」
ー
ヽ
ム
の
性尿毒症症候群(HUS)患者がィンブルクで多数発生しているとの報告を受け、翌 日当該地域に調査チ
を派遣した。患者
新鮮 凍結 血漿 ―LR「日赤 」成 分
急激な増加を受け、強化サニベイランスが必要であることが確認された。このため、以下のような変更を行つた。
ー
ベルまでの情報伝達の迅速化/病 院の救急部における出血性下痢症の症候群サ ベイランス 採 血
疫学情報交換の集約化/国 lノ
システムの導入/ド イツにおけるHUS治 療受け入れ能力の評価/検 査機関でのアクティブサーベィランスの開始
これらの追加サーベイランスシステムは自主的に行われたものであり、今回のアウトブレィクにおいて、より迅速なモニタリングを 血液を介 するウイルス、
可能にした。サーベイランスの強化により、確定患者の実数把握や国際援助が必要かどうかの判断、新規患者発生の発生動向 細菌 、原 虫等の感 染
について把握することができた。しかし、法定サ=ベ イランスシステムにおける情報伝達速度については迅速化する必要がある。vCJD等 の伝 播 のリスク
また新規患者の発生傾向を迅速に探知するため、この先少なくとも3カ月間は病院の救急部における症候群サーベイランスの継
続を推奨する。
報 告 企 業 の意 見
志賀 毒素/ベ ロ毒素産生大腸 菌感染症 による出血性 下痢及び
溶血性尿 毒症症候群 の大規模アウトブレイクが発生した際 に強
化サー ベ イランスを実施 し、通常 のサーベイランスに比べ てより
迅速 にモニタリングを行うことができたとの報告である。
今後 の対応
アウトブ レイクに関する情報 の収 集 に
MedDRA/」
Ver14 1J
JRC201lT‐ 020
RAP'D CoMMUNiCAT:ONS
M Wadl ([email protected]),,T Rieck,.,,M Nachtnebelr.l, B Greut€laersrtl,_illan.deJHeide.n',D Altmatn', W llellenbrand', M taber',
C Frank,, g ictry-eickertt, C Krause', J Benzlef, T Eckmarns', on behatf of tbe HUSsurvelllance atd labotatory team5
1. Robert Kor:hInstitute, Betlis, Getfflaly
z. ClraritE. UnlversitviYiidi.aiCentre,B(:rlin,G(:rnany
i. ioiii^,r"itii'iiriinefoiApptiecEpiderlioicgy(Pe[,GermanrieldEpideoioiog],TrainingPtosrrmne),Robertl(o(hlnstiiute,
Betlin,Gcrmaoy
D€rarl.nrenifr,rInfectiouiDiscaseEpidc:miology,
(ellre for DisrrasePreventisnand Co$trol
c. luiopiiir Fiogtinmc iir tnterrentirjn epidemioicgy rraitriBg (tPl'tli. Eutopean
(ECDC),
Swecen
Stoekholm,
';h€tEamaIe listedattht eilr:of lhe artiale
c. ih*riirltrelsof
lilzliDs
a凛 .
鷲 糧 i鸞 梅 2品 urttne w w¨
注
ati。
oPo「
●s centre A large
vated as a centrat emeFge'iCソ
ing the
n u m b e r o f R K i s t a F ' N I t r a s i , V oolcvreddi niantで
介:が ぶ ぎ拶 満 1識 ]胤 亀 獄 鷲 誡:書:::lだ 。
collection oF epidemio!ogiC inforntation and organis.
s dallソ
asKed to transmit aggregated data via ellla::o■
se.From 23 May onwards,
ing the public health respo●
b6sis to the RKl.Concurrently,heat(h authorities wore
teleconferences were conducted ainiost dally with the
urged to enter and transmit the tfSG data via the eloc
1‐
al autho「
responsible state,national and internatio■
tronic surveillanCe system dally,so that Case by case
ties.Starting on 24 May,epldemiological repOrts vvere
distributed dally to the responsible authoritios,physl reporting could oVertake the aggrtgatod roporting
On 27 May.A speciFic reporting form Was published
relevarlt informa‐
cians and laboratories to feed baciく
Cases by
related articles were publishcd in On 26 Vlay to facilitate notiFication ofSHじ
tion.Several olltbreak・
OFoFたof
ce 14,J and the German_rpだo“′
ft7ゎ`“′
陛rffa″
physicians.
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r med aboui the
l arly inお
B●″e″η.The public was re3●
23 o■ in addition,the ex;sting RKI surveitlanCe caSe defini‐
outbreak situation via the RKI website starting
tion was adapted to the outbreak situation tb ensuFe
ns included
s y s t e m a t i c d a t a c o l l e c t i o A . Vc la ot di io 「
鳳 :
::胤 :そ::遣 翼
糧 艦 :譜 Tttf電
stvl€ lor thl, etlicle:
ii]i]i.i1,ui'iiJ!jii.ii...]iir-iii.iiiiriiii".'liii,i'Jl.a.suruiitilrtjli:lil
iorix,i!e:Drorir.prrur;(ni9 lis(iefilliia a :ii:n {}irinaty, i4ii l(: Jrl{:20:1.
iriirie
lermany has a Wぐ :t establ'shed broad statctory sur
es. :n the(on‐
voillal)ce systemお71●FectioIIs disea●
f bloody diarrhoea and
text oF the cIIrrellt outbreak●
llaemotyl:C uraenl:r syndrorne catlsed by sI)iga toxinノ
o ●●rr in cerma,y it
veroloxin‐
eJ(″′
prodl:`ing Fsc力
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hocamo ct,ar that thc Pr●visionS o「thO「o●tine s、
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a g a i n S t i n f e c j o n A c t oOnnfseskc■
lhe capacities lor HUS‐
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1 1 lthe
itiati1lg ective laboratory surveillance.
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l o c a l h e a h h a ultehso 両w i t h i n 2 4 h O u r s . T h e i n c o m ・
i n 3 d a t a i s v a l i d a t e d b y t h e l o c a l } l e a l t h aAunt hoovleirtviieesw o F r o u t i n e a n d n e w l y i m p l e m e n t e d s u i v e i l ・
c a H y C a s e s f u l F i l : i n g t hl oa n c o s y s t e r l s i s g i v e n i , F : g u r o ,
a n d d o c u m e n t e d e l oocnti「
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―― R o s l n e w S t e m
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篤: 難繊 群 器驚
手雲: ξ群 暫: : 凝
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-148-
9{(rt.i'ti'or{n"ilirix
a r ' .C l I
llmitationsof tirne (onseiof diseasefrom : May aof),
place (epidemiologicallink to Germany)arid person
(e.9.consumptionof a food item that was acquiredin
Germany)concerningexposureas weli as inclusionof
suspectedcases[6].
轟締灘押轡灘評
9 tur
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il'J5: hrenoiyti. ttaesric s'rindrorreiPl{: publi( lolidav;5TE7r
Shig? lorin-Froilcing fscip'irh;d rciri 9tE: Eeektrc.
uieekgrds and [,ubli( h$liCrt: in ]cid; t:!e ).and y.ar!s
additioriiii shirw tlle ndFier of rcF.irts r+iai4dlhe s::r sf llie aircic ir ecllvlierf to ihc illrrlrcr oi ras*g
if,xthpl€i.'or r, 1o ard ?o case-(shqwil ir the les{rC).
Reports lo the f,uropean Union and
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itlflr. {i '.:i i$ ! f\!t alli\ it i t .!1,iri
2 run
lnitiatirrg active Jabtxatory su.rveillarrce
Since25 May,the R(l has askedfour laboratoriesfor
daily data transferper emailor telephone.As of :.2
cases
iune, a rotal of gS 6V,) of ail 3,228 STEC,,HU5
have been confirmedthroughlhe rouline mandatorv
systemas causedby the outbreakstrain STEC/VTEC
O1o4,whereasthe activesystemprovidedevidence
that at leasl 335 Fatientsampleswere relatedto the
outbreakstrain.
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Otget of diarrho€a
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al Rolrerl Ko(h Insritute
o:c cases
“ “ ” ｍｍ
16.03
i9 Mzy
Data .e(cption
@ SiEC(n=.6r4)
K ilUS(n=Z2o)
ot.D5
rr firy
nay chalge as iurther, re-iro-speciive,teports ai'e
receivedfrom [D. Betw€ena8 May and 1,2tune,4.7o/b
Qqqlry,aBq)oi allpatientspiesentingto EDin affected
regions were reportedas having bioociy riiarrhoea
(FigureS); this proport;ontnnsa.8o/o(A6qlSS,zSS)
in
non-affeciedregions.Figure5 showsthe sex and age
distributionof patientsl,rithBDas well as the ntrmber
of participatlngED in affec{edareas. Women were
affectedmoreoftenthan men,with a decreasingproporiion of fenralecasesobservedafter 30 May.Since
6 lune,r'heproportionof all patientswith btoodydiaF
rhoea among the patierts presentingto emergeDcy
departmentshasrernained
on an averageof3.6%.
Assessicg the ca.pacltics f*r trralme.nt *f
boem<rlr!-ic uraemic svndro*rc in Cerraan.v
Ftom 30 May onwards, the German Society for
Nephrologycollecteddata on ihe HUS treatment
capacitiesin Gerrnany
andreportedtheseregularlyvia
e maii to the RKl.Duringthe outbr€akperiod,79 hospiials, locat€din 15 of the r5 tederalstaies, provided
almosldaily information:
all but two confirmedhaving
sufficientcapacities
for treatingHUSpatients.
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d:.otr
，２，ヽ﹁■，，３” ω”，””ハ″ハ“，”，７８〓０●００１“
Figure4 shows the transmigs;ondelay in days from
the local to the nationallevel during the STEC/I{US
outbreak period among l.lUScases.Among the Z4o
HIJScases (9ti7")with l(nown date of notificationto
the local healih authorities,the mediantransmission
delay was two days (z5th-75th percentile:1-4 days,
nrinimum-maximum:o-18 days).The first Hus-case
was reporled to the RKI through the electronicsurveillancesystemon 18 lr'lay.Anotherthree HUScases
were reportedon 23 May.Thereafter,the accelerated
ParticipaiingEDwere locatedin all federalstatesof
Germany,both in areas affected and not affected by
the STEC/HUS
ouibreak (seeFigure4). Dataco!lection
coveredthe total numberof new patientsin participatingEDand the number.ofpatientspresent;ng
$ith
bloodydiarrhoeaby sexandagegroup(t2oyears,!2o
years).Th€daiaweretransferred
to the RKIby emailor
fax everyday,
L6ugi &
Dater:i nc:ificrlkrno{ IJU$cr:ses
to }oc.ilhcrlth er:ihoiirv
ji r.lalior :o daieoi lereptitinat li:lr*t KocLInsiiirle.
$emian,"-,
;Vr.v-hne 20]1
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As ofJunerz, a ioial of3,zz8 STEC/VTEC
andHUSrases
in Germanyhave been asgociatedwith the outbreak
(Figurez). The majority of cases (Slor0fell ilt between
18 and ?5 May.The ptaceof exposurewas suspected
to lie in north-wesiernpartsof Germanyfor mostcases
(Figure3). Of the 78r reported HUs cases,69"/owere
femaleand 8870were20 yearsoi ageor older.Overall,
zz notified HUSca-ses have died. Anrongall 2,447
STEC/VTEC
cases, 59o/t'were female and 879i' were
zo years of age or older.Thirteennotifird STEC/VTEC
caseshavedied.
I *:pler:rrr:ti*g a sf *drrmic $$f\'cil.lance li-yslcm
for bl<lody eliarrhoea i:r crncrgencv departn:euts
Since STECpatientsoften presentwith bloody diar(ED)constituteapprorhoea,emergerrcy
departments
priate facilitiesfor the assessmentof the temporal
We inDlernented
irend of an SIEC-outbreak,
ihe surveillanceof patientswith andu,ithoutbloodydiarrhoea
in EDon :Z May,
As of 12 ]ure, a total ol t74 ED haveparticipatedin
the syndromicsurveillance
syste$; 2Z of rr,rhich
were
located within affected areas. The number of ED
aci;velyreporiin€varieciirom day io ciay.Thusresuiis
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e a s c o u n t i n go u t b r e a k - r e l a tceads e so f
O1o4:H4separatelylront otl:erSTEC/VTEC
SIEC/VTEC
c a s e so, f w h i c ha m e a no f 9 9 z c a s e sa n n u a l lhy a db e e n
r e p o r i e dt o t h e R K I b e t w e e ne. o o r a n d 2 o 1 o .I n i h e
absenceof comprehensive
laboratorydatafor a maloriiy of reporiedcases,the casedef)niiionwasrevisedin
a wav that listed as exclusioncriteriaail specificlaboraiory test resrlis that u'ere not consistenturilh lhe
characreris'iics
of the outbreakstrain.
d a l a f i o w b e c a m ee t i d e n t ,i o r i n s l a n c e , 4 H
7 U Sc a s e s
were reportedto the RKIon 24 May,5o llUScaseson
25 May,1oo ilUS caseson z6 May and 116HUScases
on 27 May,
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今後 の対応
本報 告 は本剤 の安 全性 に
影 響 を 与 え な い と考 え る
の で 、特 段 の措 置 は と らな
∞０一， 一すＯ ｍ暉﹁
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い０●いｏ ﹁ヽ
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概 要
報告企業の意見
レジオネ ラは、 レジオネラ属に属する真正細菌の総称であ り、2 ∼5 μ
m 位の好気性グラム陰性 の拝菌で、一本以上
の鞭毛を持 っている。万一 、原料血漿に レジオネラ菌が混入 したとしても、除菌ろ過等の製造工程にて除去 され
ると考 えている。
その他参考事項等
研 究 報暮 ら
この報告書は、米国 50州 とコロンビア特別 区(DC)から2000年∼2009年のFn5剛
DSSへ報告された症例 を評価 し、10万人当た りの年齢補
正 した発生率を計算 した。米国の レジオネラ症の年間報告数は 2000年の 1,110から 2009年の 3,522(2000年から 2009年の間、NNDSS
へ 22,418例の レジオネラ症が報告 された)へ 217%増加 し、粗い国内発生率は 2000年の 039/10万 人か ら2009年の 115/10万人へ 192%
増加 した。
︵ｏユ ヽ
２ 含 ︵い０ ●コ０ 多 ● Ｅ 工ｏ 一
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一般 的名 称
使用上 の注意記載状況
①②乾燥抗 H B s 人免疫グロブリン
公表国
③ポリエチ レングリコール処理抗 H B s 人免疫グロブ リン
アメリカ
の
CDC/酬 ″
R60(32)
研
究報告
①ヘプスブリン筋注用 200単位 (ベ ネシス)
1083-1086/2011/08/19
販 売名
公表状況
②ヘブスプリン筋注用 1000単位 (ベ ネシス)
(企業名 )
③ヘブスプリンIH静注 100o単位 (ベ ネシス)
重篤な、時に致命的な肺炎になるレジオネラ病( L D ) と
、インフルエンザ様の定型的疾患のポンティアック熱( P F ) は
、レジオネラ菌によつ
て引き起こされるレジオネラ症の二つの最も一般的な症状である。レ ジオネラ症例は、国立届出疾病監視システム( N N D S S )及び旅行関
、
連症l J l l監視デ
の ー タを管理、
をじてC D C に報告された。
集団発生の検出を強化するために設計したレジオネラ疾病監視システム( S L D S S )通
代表 としてヘ ブスプ リン IH静注 1000単位 の記載
を示す。
2 重 要な基本 的注意
(1)本秀1の原材料 となる血液については 、HBs抗
原、抗HCV抗体、抗HIV-1抗体、抗HIV 2抗体陰
性であることを確認 している。更に、プール
した試験血漿については、HIV l、HBV及びHCV
について核酸増幅検査 (NAT)を実施 し、適合
した血漿を本剤の製造に使用 しているが、当
該NATの検出限界以下の ウイルスが混入 して
いる可能性が常に存在す る。本斉1は、以上の
検査に適合 した高力価 の抗田s抗体 を含有す
る血漿を原料 として、Cohnの低温 エ タノール
ー
分画 で得た画分か らポ リエ チ レング リコ ル
4000処理、DEAEセファデ ックス処理等に より
抗HBs人免疫 グロブ リンを濃縮 精製 した製剤
であ り、ウイルス不活化 ・除去 を目的 として、
製造工程にお いて60℃、 10時間 の液状加熱処
理及び ウイルス除去膜によるろ過処理 を施 し
ているがヽ投与に際 しては、次の点に十分注
息す ること。
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究報告 調 査報告書
研
厚生労働省処理欄
齢
『
能言
濡iML I羅
報告 日
識別番号 ・報告回数
1
別紙様 式第 2 ‐
番号 8
医薬 品
医薬部外 品
化粧 品
bしNLゝ ￨ヽ Zυ ll―υ16
Cenlers for DIseいO COntrol ond PFeVentton
CD0 2″ '1薇 ■
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襲 P●森し'ln,P疇opl欅餞"いOM働 響
務、
嗜 」レ
げ"｀0蟷 わPro/●鰤
MorbidityandMortalityWeeklyReport(M&Ii4lR)
L e g i o n e l l o si s--- U n i te d S tates,20oo- - 2o09
August
outbreak invOlvement,■6socomial dassification,and recent travel histoly ln addition to the reports
o f c a s e s a m o n g U . S r e s i d e n t s r e cd e 市
folm・ s t a t e h e a l t h d e p a l l m e n t s , S L D S S r e p o r t s o c c a s i o n a l ″
cOme frOn■cruise lines,health―
care provlders,and pr市 ate citizens Those additional reports are
verifled with the relevant state health departments before inclusion in the SLDSS database roreign
thOrities also report cases to SLDSS,usually amOng travelers tO the United States ln
public health aり
2005,CSTE issued a position statement(2)requesting that a11legionellosis cases be repcrted to
SLDSS,but sudh reporting is■ ot mandatOry,and case fOl10wv―up varies by State and coun句/based On
stattng availability and perce市
ed public health impOrtance.For this report,SLDSS data were used to
characterize diagnο
ses,diagnostic teslng,outcOmes,outbreak involvement,and recent travel.¶
Because ofpOtential differences in data
rece市
dd by
sLDSS before and aftetthe 2005 CSTE position
statement,separate analyses were conducted using cases with onset during 2000-2009(NNDSS
data)and 20o5--2009(SLDSs data).
19, 2()11 / 6o(ga);ro83-ro86
Legionnaires disease (LD), a serious, sometimes lethal pneumonia, and Pontiac fever (PF), an
influenza-like, self-iimited illness, are the two most common forms of legionellosis, which is caused
by Legionellabacteria. Legionellosis cases are reported to CDC through the National Notifiable
Disease Surveillance System (NNDSS) and a Supplemental Legionnaires Disease Surveillance System
(SLDSS) designed to manage surveillance data on travel-related cases and enhance outbreak
detection. For this report, cases reported to NNDSS during zooo--zoo9 from the So states and the
District of Columbia (DC) were assessed, and crude and age-adjusted incidence rates per loo,ooo
persons were calculated. U.S. legionellosis cases reported annually increased zt7%o,from t,tto in
2ooo to 3,522 in zoo9, and the crude national incidence rate increased Lg2yo,ftom o.39 per loo,ooo
persons in zooo to 1.15 in 2oo9. Because NNDSS is a passive surveillance system dependent on
health-care providers and laboratories reporting cases, the actual incidence of legionellosis in the
United States likely is higher. Although NNDSS does not record legionellosis cases by type, 99.5% of
the legionellosis cases reported to SLDSS during 2oo5--2oo9 were classified as LD and o.S% as PF.
Legionellosis surveillance was added to the popuiation-based Active Bacterial Core surveillance
(ABCs) system in January 2ou to assess reasons for these increases in numbers of reported cases.
The rise in reported cases reinforces the need for health-care providers in all parts of the United
States to test and treat adults with severe community-acquired pneumonia for LD, to be vigilant for
health-care--associated LD, and to report Iegionellosis cases to public health authorities.
DuHng 2000--2009,the 50 States and I)C reported 22,418 cases
ο
flegionellosis
tO NNDSS.The crude
national incidence rate increased 192%,tOm o.39 perloO,000 perSOnsin 2000 5in
t0 1.■
2009,and
the age―
aausted incidence ο
fleglο
nel10sis in the United Stats increased 170%,from o.40t。
1・
o8
caseS per loo,ooo perSons.In 2000,the age―
attuSted incidence varied substantially by U.S.Census
d市isioL ionl o.o9CaSes per 10o,ooo personsin te WVest Southision
Centrd
to d市
o.73 Cases in the
Middle Atlantic division.This
decade(Middle
Atlantic
pariwdお
increased absolutely eover
Ⅲ
dhision:2.6o cases per loo,06o persons and West SOuth Central
d市
isiOn:o.44
Cases in 2009)(Table
l).AII reporting d"isiOns had an increase attusted
in age― legionellosis inddence from 2000--2001t6
2008--2009,ranging iom a lol%inCrease in the West North Central divisiOn to 294%in the West
South Central division Nadonall勇
16,595 Cases(74%)37ere in persons aged'ン
50 years,and 14;255
(64%)pesons、 vere male(Table 2).hgionenOsis inddence increased for all age groups from 2000 tO
2 0 0 9 , r a n g i n g f r o 4 8 % f o r p e r s o9 n s3 7 ae ga er dS くt o 2 8 7 % of nO sr ap ge eぉd8ン
o y e a .ぉ
NNDSS receivei reports of cases of nationally notifiable diseases from state health departments,
including data on case demographics, the earliest date associated with the patient's illness in public
health records (i.e., the date of symptom onset, date of diagnosis, date of confirmatory laboratory test,
or the date of the report of the case to the county or state, whichever is earliest), the date of report to
CDC, the case status (i.e., confirmed, probable, or suspected), and whether or not the case is part of
an outbreak. NNDSS data for 2ooo--2oo9 were used to describe legionellosis case demographics,
assess seasonal patterns oflegionellosis infection, and, using denominators from the 2ooo U.S.
standard population (r) and U.S. Census Bureau estimates, calculate crude and age-standardized
incidence rates for the entire United States (excluding U.S. territories) and for each ofthe nine U.S.
Census divisions." Only cases considered confirmed under the zoo5 Council ofState and Territorial
Epidemiologists' (CSTE) legionellosis case definitions are described in this report.t To be classified as
con{irmed, cases must be clinicaliy compatible with legionellosis (i.e., fever, myalgia, cough, and/or
clinical or radiographic evidence ofpneumonia) and meet at least one ofthe confirmatory laboratory
criteria (i.e., recovery of LegIon-ellasp. in culture, detection af Legionella pneumoph-ilaserogroup 1
antigen in urine, or fourfold or greater rise in L. pneumophilo serogroup r-specific serum antibodies).
reported to SLDSS by 47 States,十
States also are encouraged to report cases to SLDSS to enhance detection of travel-related outbreaks
and to provide information on additional legionellosis case variables not captured by NNDSS.$
Legionellosis cases ideally should be reported to both NNDSS and SLDSS. SLDSS collects
information related to case demographics, diagnosis, diagnostic testing, hospitalization, outcome,
-153-
Amongthe 18,392 CaSes(82%)repOrted tゃ
Oi tNhN DaSvSa、
ilable infOrmation on race,78%were
W h i t e , 1 9 % W e r e b l a c k , a n d 3 % W e r e A m e H c a n l n d i a n / A l a s k a N a t i v e , A s i a n ,キ
or other fT
C a s e s t e n d e d t o o c c u r i n t h e s u m m e r a n d e a r l y f a l l u, nw ei ―O
h tchteo」
ber periOd accOunting for
6 2 % O f t h c c a s e s reedp oe世
a c h y e a誕
r饉
0.
Du」ng 2005--2009,a tota1 0f5,08o contFmed legiOnellosis cases among U.S.residents were
十aCCOunting for 35%Ofthe 14,554 COnirmed cases Feported to
NNDSS during the same periOd by a11 50 States and DC.An additiona1 82 Conirined legione1losis
cases were repOrted among forelgn宙 sitors to the United States.A total of■
,220(24%)Cases invo市 ing
U S . r e s i d e n t s w e r e t ra as vs eO ld ‐
a t e d ; 8 1 % o f t h e siё
nvo市
ed domestic travel ollly,and 5%involved
鋼 奮 1蹴 :At:lttr糊
盤堤 :]l::f織
撃露 よ I鑑 腕 1肥 選 t:盤
躍 XiFttF
.‐
epo轟 ng nontta、℃1-assOdated casesto SLDSS iom some states Of3,872(76%)U.S.residentの
ses
wi」l data available,4%WerO associated with a kiown lёgionellosis outbreak or possible cluster.
Information On clhical outcomes wasanable
Ⅳ
for 4,478(88%)US.resident cases,8%ofwhich
resulted in deaths.Urine antigen tests were used to conflri 97%Of U S.resident cas
d u r i n g 2 0 0 5 - - 2 0 0 9 . O n l y 5 % O f C a s e s w e r e c o n f l r m e d b y c u l t u r e d u r i n g 1t%hwiesr ep e r i o d , a n d く
cOnirmed by e■her serologlc Or direct■
uorescent antigen testing
Reported by
Lαur」A.IIcら ,_DQ ttαurar_F.GαrrぉοL ttH,Rο _SpJrα
ねり D7_qoCSas BL Dぜυげ Bαc″rfαI Dぜ
sθαses,
MαだοηαJ Genセr」
nd Rasp"aFory,お
οαscs∫G00rge E.IVersοη,MD,五 οοZ
わr rm27nunレari9n α
IfampFol17 MD,EISoFior.S7CDC Cο
rresPOttding cο n面 btt[οr=Lθι■4 1α mplο L
l10Cac4。 じ ィ0イー
J/1α̈
6θ9-ィ722
Editorial Note
Reportedlegionellosis
incidenceratesincreasednearlythreefoldduring 2ooo--2oog.In 2oo9,
NNDSSreceived3,522casereports,the mostsincelegionellosisbecamea reportablediseasein 1976
(3,4). Increasedrateswere observedacrossall agegroups and geographicregions.The reportedcase
totaislikely underestimate
the actualdiseaseburden;the mostrecentcompletedU.S.population-basedpneumoniaetiologystudy estimatedthat B,ooo--1B,ooopersonsare hospitalized
eachyear
with LD (s).
An increasingpopulation of older personscontributed to the increasein reportedlegionellosiscases.
Other factorsthat might have contributed include an increasingpopulation of personsat high risk for
of
infection;improveddiagnosisand leporting,possiblystimulatedby the 2oo5 CSTEendorsement
more timeiy and sensitivelegionellosissurueillance;and increaseduse of urine l,egionelloantigen
testing. However,becauseincreasesin urine antigentesting beganin the r98os, its useis uniikely to
accountfor the entireincreasein legionellosiscasessince2ooo G,4).
Urine antigen testsare easyto per-formand provide timeiy, accurateresults (sensitivily'.6oyo-8o%;
specificity:>99%)fordetectingL.pneumophilaserogroupl,thecausativeagentinTog6--8o%ofLD
cases(6). In contrast,culture of respiratory samplesfrom possibleLD cases(sensitivity:2o%-Bo%;
specificity: >99%) can detect all forms of Legionella but has a lengthy turnaround time, anil its
sensitivity is highly dependenton the skill of laboratory personnel.Similarly, identifoinglegionellosis
through paired serolory (sensitivity: 7o%-Bo%; specificity: >95%) involves substantiallogistical
challenges,whereasdirect fluorescentantigen testing for LD (sensitMty: zS%-ZS%;specificig:
>9S%)can be technicallydemanding and can result in false positivesresulting from cross-reactions
with other bacteria.Only urine antigen and serologr are useful for detecting PF,butthe sensitivityof
thesetestsfor confirmation of PF is substantiallylower than for LD (7).
Similar to the findings ofprevious studies,males accountedfor >6o"/oofcases,and increasingage
was a major risk factor for legionellosis(3,4). However,the finding that blacks accountedfor a
disproportionatelyhigh number of casesrelativeto their r2o/osh^reofthe populationwas unexpected
Insufficient information is availableto confirm whether tlese patterns might be the result of
differencesin underlying risk factors or exposuresto Legionella, and the high proportion of casesin
personsof unknown racelimits the interpretation ofthe racial differencesobserved.
Legionellosisdemonstratesseasonaland geographicvariability.During 2ooo--2oo9, nearly all
regionsreported their highest proportion of casesduring the summer and early fall. The reported
eoog age-adjustedlegionellosisrate in the Middle Atlantic division was nearly six times higher than
the rate in the West South Central division. Whether these differences are related to the frequency of
testing or reporting is unclear; nonetheless,cliniciansshould be particularly vigilant for possibleLO
during the summer and early fall and in geographicareasofrelatively high legionellosisincidence.
Although use of a urine antigen test for Legionella is recommendedfor casesof severecommunityacquiredpneumonia (B), collection of respiratoryspecimensfor Legionel/a-specificculture alsois
encouragedas a meansto detect all speciesand subgroupsof Legionella and enablestrain
identification in the event of an outbreak. Urine antigen tests and legionella-specific culture also are
recommendedfor suspectedcasesof health-care--associated
LD (9.).
The findings in this report are subject to at least four limitations. First, current passivesurveillance
systemscannot determinewhether the observedincreasein legionellosiscasesis actual or an aftifact
of inpro.ied detectionor reporting.Second,sun'elllancelikely is biasedtowardcapturecf rnore
severeLD casesthat are more likely to be testedfor regionella, missing those that havebeen
empiricaily treated with antibiotics activeagainsttegionella spp. and those not requiring
hospitalization.Third, the nonspecificsymptomsofand lack ofgood diagnostictestsfor PF likely
result in substantialunderdiagnosisof this form of legionellosis.Finally, the proportion of casesthat
are potentially travel-associatedlikely is an overestimateresulting from a bias in many statestoward
primarily reporting travel-associatedcasesto SLDSS.
A better understandingof the diseaseburden and the epidemiologyof Iegionellosisis important, but
systemscannotprovideall the informationrequired.In Januaryzorr,
currentpassivesurveillance
activelaboratory-basedand population-basedsurveiilance'waslaunchedin ro ABCssites around the
estimatesof disease
will be usedto obtain population-ba-sedDatafrom this surveillance
country.$$
incidence;further describedemographic,seasonal,and geographicvariability; and evaluateand
iinpiove legionellosispreventioneffoits, suchas ihe guidanceplovided by the Aaieiican Sociel.-of
with
andAir ConditioningEngineerson preventinglegionellosisassociated
Heating,Refrigerating,
buildingwatersystems(Jo).
References
INよ :讐
潔
l穏守
指lttt
:盤
:富
焉
髪
i3霊
fal::i号
:l鵠
1甘
鷺:淑
:お
&翌も
金闘留
「
錯
直 :Accessed Septellllber 20,2010
匡壺」ム延二≧堅聖蜃oビ塾曇qttntts山
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崇路
榊 宇11こ
蝠
奪蠅ぎ
ms
illli許
機聯蔦
職縫
l搬
* Neu England: Connecticut, Mainq Mssachusettq New Hampshirg RlodeJsland, and Vermoft; Middle Atlantici New Jersey, Ns York, and
pennq{v;ia;
EastNo.t l Cmhol Illitrois, Itrdiam, MichiSarr, Wisconsin, and Ohio; West North Centrat: Iowa, Kansas, Missouri, Minn6ota,
Nebr;ka, North D;kora, and South Dakota; Sout r , tlantici Delaware, Distlict of ColMbia, Florida, G@rgia, Maryland, Nonh Calolina, South
Carolina,Virginia, and Wqrt Virginia; E6tSout/r Cenml,'Alabma, KentucL/, Mississippi, and Tennssee; t/estSoulh_Cenaralj Arkansas, Lonisiana,
Oklahoma,aid Tdas; Mounaoi;.. Arizona, Colorado,Idaho, Montana, Nryada, New Mexi@, Utah, and Wyoming; Poci c; Alaska, California, Hawaii,
Oregon, and washington.
I A legionell6is
case reporl form is available to state and local health depafiments at
drringthe
{A dse oflegiorcllGis w6 @nsideredtobe potentiallytravel-a$ociated ifthe patient repofred spendingat least one niSht away from home
2 weeks before illns omet.
** Data on the ethnicity ofcas6 reported to NNDSS werc not included b4ause 39% of @'es were in personsofunknown eihtricity.
-156-
it Nebraska,Nonh Dakota, wyomint, and Dc did not report any confirmed legionellosiscass to SLDSS during 2oo5-2oo9.
Duringthis period,2940 stateslepolted cas6 to SLDSSeachyear.
g$ Additional information is availableat
0・40
Tnlal
Don-(Iwrni/c^(r^r^nAaanrr,l
What
is already
knorvn
on this topic?
is added by this report?
The incidence.of reported legionellosis in the United States nearly tripled during aooo--2oo9, from
o.39.per loo,ooo persons to 1.$. The reasons for this increase are unknown, but increasesin the
number of older persons and persons at high risk for infection and increased case detection or
reporting might have played a roie. Incidence increased with age and was highest in the Northeast.
'What
are the implications
for public health practice?
Active, population-based legionellosis surveillance is needed to better assess the epidemiology and
apparently increasing incidence oflegionellosis in the United States. The rise in reported caffs
reinforces the need for health-care providers to test adults with severe communitylacquired
pneumonia or health-care--associatedpneumonia for Legionnaires disease and rlporflegionellosis
cases to public health authorities.
TABLE 1- Age-adjusted incidence ofreported
division" and year, aooo--2oo9
U.S.Census
di■7isibn
Annual incidence per loo,ooo
legionellosis cases, by u.s. census
population
200■
2002
2003
2004
2005
20()6
New England 0・38
0・
48
081
079
0.71
1.00
Middle
Atlantic
o67
o.88
1・
41
1・
74
2000
EastNorth
Centrai
o64
o.68
West North
Centrai
035
0.27
South
Atlantic
040
0.42
EastSouth
Central
025
0・
31
Ａ︶
aan+h
＾︶
Il/act
0・74
0.奪
0,70
0・75
0。9■
o.86
0・99
o.64
nlin^i<
Yhdirnr
Mi.hioah
wi..^-cih,ndOhi^
W,<tN^dAa,nhnl
l^\il^
(tnce<
Mi<$rrFi
Mihnc<^i,
Nebmska,North Dakota, and South Dakota;SoutfiAtldnft-c; Delaware,District ofColumbia, Florida, Georgia,Mar9and, Nodh Carclina, South
Carolim, Virginia, and wst virgioia; Eosr south c€nfalj Ajabama, Kedtucky, Mississippi, and Tennesee; w6t South Central: ArkaNas, Louisiana,
Oldahoma,and Tqas; Mounfainr Arizona, Colorado,Idaho, Montana, Nwada, New Mdico, Utah, and Wyoming; Pdcflc: Alaska, California, Hawaii,
Thousands of cases of legionellosis occur each year in the United States as either Legionnaires
disease, an often severe form of pneumonia, or Pontiac fever, an influenzalike, self-Iimited illness.
What
0,41
*N@ Englond; Connecticut,Maine, Ma$achNefts, New Hampshire, Rhode Island, and Vemont; Middle.4tlonlici New Jersey, New York, and
0・97
103
o96
2007
vrc6u",
o,ru
Yra,uu6ru,L
TABLE 2. Demographic characteristics of Iegionellosis cases --- National Notifiable
Disease Surveillance System, Unite<i States, 2ooo--2oo9
Characteristic
く9
30--39
1,473
40--49
3,622
(16)
o.81
50--59
5,401
(24)
1.44
6o―-69
4,658
(21)
1・
94
70--79
3,672
(16)
2.29
>8o
2,864
(13)
2.66
Male
14,255
(63)
0.97
2.6o
Female
8,o18
(36)
0・53
Unknown
145
(0)
0.21
1.26
1.24
1・
44
0・
42
0・97
0・72
0・73
o.81
0・
74
0・79
0・93
0.26
0・
57
0・
53
0´47
0・59
0・
53
o.61
0・73
012
0.27
0・55
029
0.46
034
0・44
o.62
0・
52
0・46
o.68
0.28
0・
32
0・
48
0.43
Centrai
Sex
Race
American lndian/Alaslca Native
o.16
017
0.24
0.19
026
0・14
Asian
206
Black
3,422
(15)
o87
White
1.4,287
(64)
0・59
Other
411
Unknown
4,O26
(18)
22,4,.8
(roo)
Toi』
0.18
0・36
233
o.6o
Paclnc
O・13
20--29
221
o.66
0・49
0・03
121
054
049
002
10-‐19
143
0・40
031
(0)
population*
Agegroup (yrs)
1.20
049
0.31
Average per loo,ooo
2009
0・38
0.24
(%)
2008
0・37
Mountain
No、
0・75
* Crude incidene rat6, not age-adjsted.
FIGURE. Annual average percentage oflegionellosis cases occurring annually, by
month and U.S. Census region* --- United States, 2ooo--2oo9
-157-
-158-
品ヽ
二
目
闘饉層
一
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″ 静 ８ ８ ３ ざ 口ｏ号 の０ の 書 ， ｏ口 眸 ム ス ｏ日 β ”澪 Ч ２ 声 ８ ３ ３ ８ ユ８ ６ ヽ 電 で
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ｏ
ｏ
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９ ∽Ｒ 〓 ＬＬ８ ，８ 鮎 ｏ９ ８ ●い
ｏ● ｏ﹁♂ 目 営 ●ｌ ｏあ す 警 ｏ工 月〓 ｒ６ ， い
ｏＰ ｃ３ あ ，お お お 胃 ＆ ５ ＬＯ Ｌ８ Ｆ ｙ お ”∪”く８ ∽ざ ●
ｏＦ，３ 禽９ 一８ ●Ｌ粋 ︼
♂ ”﹃ユニ 群 ぼ くｑ ●”
汀Ｃ¨
０●∽Ｒ ｏ害 魚Ｌ お ● ヽ静 Ｗ 呵ｏ●ヽ ●ヽ
︵
ヽヽ三１ ３ ８ ●躊 く ヨ ヨ 言 し ，●ゅゝ 〓 ｒｏ９ い
■ ●﹄ ミ ヽ ざ ぉ もヽも８ ８ 口 、
オ お り“ｏ ●，口 げｏ ｏげ一，い
け，げ一
●ｏい いｄ ヨ 澪 口ｏ ∽ヽ”ｏＬ 口絆ｏ口００口” ０﹁∪ Ｏｏ菫 日 ０口け´ Ｃ ∽ の ０く０﹁●Ｈ ５ ●一
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”ユ ｏＬ ●¨ Ω 田 ｏＯ ︵０ “〇 ︶ でく，率 Ｆ”５ ｏＰ ∪ ｏ ｐｏ●ｏＹ ψ∞ヽど ｒｅ 綱 ︶
代表 としてヘ ブスプ リン IH静注 1000単位 の記 載
を示す。
2 重 要な基本的注意
(1)本剤の原材料 となる血液については、HBs抗
原、抗HCV抗体、抗HIV-1抗体、抗HIV-2抗体陰
性であることを確認 している。更 に、プール
ついては、HIV-1、HBV及びHCV
した試験血Jftに
について核酸増幅検査 (NAT)を実施 し、適 合
した血漿を本剤の製造に使用 しているが、当
該NATの検出限界以下の ウイル スが混入 して
いる可能性が常に存在する。本剤は、以上の
検査 に適合 した高力価の抗HBs抗体 を合有す
る血漿を原料 として、Cohnの低温エ タノール
分画で得た画分か らポ リiチ レング リコール
報告企業の意見
今後 の対応
4000処理、DEAEセファデ ックス処 理等によ り
アナプラズマ属病原体は、直径0 2 ∼ 2 μm の大 きさの球状もしくは楕 円状 のグラム陰性細菌で、反勿動物、ウマ、 本報告 は本斉Jの安全性 に
抗H3s人免疫 グ ロブ リンを濃縮 ・精製 した製剤
一
ヒ トの顆粒球で増殖する。万 、原料血漿にアナプラズマ属病原体が混入 したとしても、除菌ろ過等の製造工程 影響 を与 えない と考 える
であ り、ウイル ス不活化 ・除去 を目的 として、
にて除去 され ると考 えている。
ので、特段の措置は とらな
製造工程にお いて60℃、10時間の液状加熱処
い。
理及び ウイルス除去膜に よるろ過処理を施 し
ているが、投与に際 しては、次の点に十分注
息す ること
｀
｀
ヽ
i/く 〔II‐
t
その他参考事項等
研 究 報告
の 概 要
1
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︼
０ヽドｏい
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使用上の注意記載状況 ・
① ヘ ブ不ブ リン筋注用 200単位 (ベ ネシス)
Medicine 2011, 365(5):
② ヘ ブスプ リン筋注用 1000単位 (ベ ネ シス)
422-429
③ヘ ブスプ リン IH静注 1000単位 (ベ ネ シス)
エ ー リキアFI(EhrlichiOsis)は
、麟:床的に重要な新興人獣共通感染症である。Ehrlichia chaffeensiも
とEhrlichia ewingiiだ
けが、米
国で ヒ トにエー リキア症 を引き起 こす と考えられてきた。エー リキア症を疑われ る患者は適切な診断を確保 し、原因を確かめるために定
ー
エ
々
型的に検査を受 ける。我 は
リキア症の症例の原因を診断 し、確かめるために、分子学的方法、培養、及び血清学的検査を用 いた。
エー リキア症 の 4症 例は、Ehrlichia chaffeensis、
検査では、 ミネ ソタ州 とウィスコンシンlllの
らではな
或 いは Ehrlichia ewingiiか
い、その替わ り新 しく発見 されたェー リキア種によって引き起こされたであろ うことが分かった。全ての患者は発熱、倦怠感、頭痛、及
び リンパ球減少症が見 られ、3人 は血小板減少症、2人 は肝酵素濃度上昇を有 していた。全員 ドキシサイクリン治療を受けた後に回復 し
た。
ミネ ンタ州 とウィスコンシン州で採取 された 697匹のクロアシマダニの少なくとも 17匹は、ポ リメラーゼ連鎖反応検査で同 じエー リキ
ア種 が陽性であ った。遺伝子解析は、この新 しいEL―リキア種が Ehrlichia murisに
密接に関連 していることを明 らかに した。
我 々 は ミネ ンタ州 とゥィスコンシン州での新 しいエー リキア種を報告 し、支援 となる臨床的、疫学的、培養、DNA配列 、及び感染源デ■
夕を提供する。医師は適切な検査、治療、及び地域の監視を確実にす るために、この新 しく発見 された E nurisの近親 を知つてお くZヽ
要
がある。
販 売名
(企業名)
ヽ
︼
のｏ●ａ０３ 喘ｏ辱∪オｏ，い００ｏ●●０︼，つい ”﹃ｏヽ当 け︼
０口 ︼い００ ︵凛沖ｏ口 ”● 卜一
，●″
Ｐ Ｏ＞ い０∞いい Ｃ∽＞
公表国
アメリカ
New England Jottrna1 0f
研究報告の
公表状況
①②乾燥抗 HBs人免疫グロブリン
③ポリエテレングリコール処理抗HBs人免疫グロプリン
称
一般 的名
厚生労働省処理欄
殴
1覧 1維魏言
θ
1点 戚仝
締日
識別 番 号 ・報告 回数
1
別紙様式第 2‐
番 号 11
研 究報告 調 査報告書
医薬品
医薬部外品
化粧品
percenね ge
BENES:S 2011-016
1Ie NE\ry €NOLAND
JOUqNAI, ,j MEDIctNE
ORIGINAL ARTICLE
Emergenceof a New PathogenicEhrlichia
Species,
Wisconsinand Minnesota,2009
B o b b i5 . P r i t t ,M . D . . L y n n eM . S l o a n ,8 . 5 . ,D i e p K . H o a r r g J o h n s o n8,. 5 . ,
U l r i k eG . M u n d e r l o h ,P h . D . , 5 u s a nM . P a s k e w i t zP, h . D . ,
K r i s t i n aM . M c F l r o y ,D . V . M . , J e v o n
, .D.,
D . M c F a d d e nM
l \ 4 a t t h e v r JB.i n n i c k e r P
, h . D . ,D a v i dF . N e i t z e l ,M . 5 . ,G o n g p i n gL i u ,P h . D . ,
W i l l i a m L . N i c h o l s o n ,P h . D . ,C u r t i sM . N e l s o n ,B . 5 . , J o n i JF. r a n s o n B
, .S.,
S c o t tA . l v l a r t i nM
, . D , , S c o t t A . C u n n i n g h a m 8, . S . ,C h r i s t o p h eR
r . S t e w a r d8, . S . ,
l(ay Bogumill, R.N., Mary E. Bjorgaard,R.N.,.Jeff.ey
P. Davis,M.D.,
JenniferH. McQuiston, D.V.lV..David M. Warshauer,Ph.D.,
l l 4 a r kP .W i l h e l m ,M . D . , R o b i nP a t e l M
, . D . , P h . D . .V i p u lA . T r i v e d i ,M . D . ,
and Marina E. Eremeeva,M.D., Pk.D.,Sc.D.
BACKGROUilD
Fromthe [4ayoClinic,Rochester
(8.5.P, Ehrlichiosis is a clinically important, emerging zoonosis. OnIy Ehrlichrachtffeensis
L.M.S..MJ.B.,S.A.C.,M.Pw.,R.p.);Uni- and E.
euingii have been thought to causeehrlichiosis in humans in the United States.
versityof Mihnesota,st. prul (u.G.M.,
C.[,1.N.);
andthe MinnesotaDepartment Patients with suspected ehrlichiosis routinely undergo testing to ensure proper diofHealth,st. Paul(D.F.N.,
G.L.)- all in agnosis and to ascertain the cause.
Minnesota;the WisconsinDivision of
PublicHealth,Madison(D.K.HJ.,J.D.M.,
C.R.S.J.P.D.);Universityof Wisconsin- M € T H O D S
Madison,Madison(5.M,C);the lvlayoClin- We used molecular methods, culturing, md serologic testing to diagnose and asceric HealthSystem'EauClakeUJ.F.,S.A.M..
tain the causeofcases ofehrlichiosis.
VA.l), and the EauClaireCity-County
HealthDepartment(k.8.)- bothin Eau
Claire;Burnett County Departmentof R E S U I T S
HealthandHumanService5,Snen
(M.E.B.):
On tesdng, four casesofehrlichiosis in Minnesota or Wisconsin were found not to
andWisconsinStateLaboratory
of Hygiene.
lvladison(D.tr,l.W)- all in Wisconsin;and be from E. chffiensis or E. ewingii and instead to be caused by a newly discovered
the EpidemicIntelligenceService(K.M.E., ehrlichia species.All patients had fwer, malaise, headache,ald lymphopenia; three
ZoonosesBranch had thrombocytopenia;
J.D.M.)and Rickettsial
and two had elevatedliver-enzyme levels.All recoveredafM.€.E.),
Centers
for Dis.
{W.1.N.,J.H.M.,
easeControland Prevention,Atlanta.Ad- ter receiving doxycycline treatmeft. At I e st !7 of 697 kodessrcpularisticks collected
pritt
reprint
dress
requeststo Dr.
at the in Minnesota or Wisconsin were positive fur the same ehrlichia specieson pollmeraseMayoClinic,Divisionof ClinicalMicrobiolchain-reaction testing. Gfl€tic analysesrevealed tiat this new ehrlichia speciesis
ogy,Hilton 470-8,20015t 5t. SW,Roches.
tei MN 55905,orat [email protected] related to E. muris.
N EnglJlvled2011;365:a22-9.
Copvight
422
@ 20U
Masarhls.ilr
M.di.al
Soci.tf.
coNcLustotls
we report a new ehrlichia species in Minnesota and Wisconsin and provide supportive clinical, epidemiologic, culture, DNA-Sequence,and vector data. Physicians
need to be aware ofthis newly discoveredclose relative ofE. muristo ensure appropriate testine. treatment, and reeional suweillance. (Fundedbvthe National Institutes
ofHeaith and the Centers tbi DiseaseControi and Prevention.)
N E N G L JM I D ] 5 5 ; t
N E J M , o R c A U G U s T4 , 2 o I
The New EnglandJoumal ofMedicine
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-161-‐
ANAPLASMOSIS
HRLICHIOSIS
AND
ARE
the Mayo Ciinic and the Centersior DiseaseContickborne zoonoses caused by obligate in- trol and Prevention {CDC).
traceiiuiar gratrrnegative bacteria in the
family Anaplasmataceae.rSymptoms rypicaily in- R E A L . T I M E P C R A S S A Y
clude fever, myalgia, and headache,with rash in DNA was extracted from the blood specimens
rare instances. Swere disease may be associated (MagNA Pure Instrument, Roche Appiieri Sciwith gasuointestinal, renal, respiratory, and cen- ence) and tested for E. ewingii,E. chqfflensis,and
tral nenous systeminvolvementand, in mre cases, A. phagorytophilunDNAwith the use of a real-time
death.
PCR assa)p with primers and fluorescence resoIn the United States,ehrlichiosis in humans is nance energy uansfer-labeled probes targeting a
causedprimarily by inFectionwith Ehrlichiathffien- conserved region of the GroEL heat-shock prosis,which infects monocytes, and less commonly tein operon. Polymorphisms in the sequencetarby E. ewingii,which infects granulocytes, Anaplas- geted by the probes allowed for differentiation of
nophago.gtophilum is closely related to the ehr- the three speciesby means ofanalysis ofmelting
lichiae and causeshumdn granulocytic anaplas- temperature. Specimenswith an atypical result
mosis.l'2E.euingiiand E chqftensisare transmitted (meltirig tempemtureoutsidethe predefined rangto humans by the bite ofan infected tick, Ambly- es) were tested with the use ofa SYBRGreenPCR
ommaamericanum,whereas A. phagocgtophilunis assaytargeting the 165 ribosomal RNA gene (16)
transmitted in the United States by the ticks lxo- ofAnaplasmataceae,lo a nested PCR assayofthe
dessropulorisand I. pauftcus.l
GroEL gene (groEl),1'or broad-range rrs assaysl2
Ehrlichiosis is a clinically important, emaging (seeTable 1 in the SupplementaryAppendix, availzoonosis. E. chaffeensis,
A. phagocytophilum,and, able with the full text ofthis article at NEIM.org).
E. qwingii were Ftrst recognized as human pathogens in 1991.,'1994,5md 1999,6respecrively.
Since D N A 5 E Q U E N C I N G
then, E.ccnisand E. murishave been implicated as Amplified DNA fragments were sequenced(3730
causesofhtiman illness in Venezuelaand Russia, DNA s€quencer, Applied Biosystems) and analyzed
respectively.ls However, only E. chqfleensis
and (Sequenahersoftware, version 4.2; Gene Codes).
E. euingii have been thought to cause ehrlichiosis New sequenceswse submitted to Genlank (accesin humans in the United States.
sion numbers HM543745 for rro and HM543746
for groBL).New, homologous sequencesofinfective bacteria and related bacteria were aligned
MtTHODS
with the use ofClusulW software, and phylogePATIENTS
netic analysis was conductedwith the use ofMoEDTA-anticoagulated samples of whole blood ob- lecular Evolutionary Genetics Analysis software,
tained from patients throughout the United States version 4.0.1t
with suspectedehdichiosis or anaplasmosiswere
submitted for polymerase-chain-reaction (PCR) cutTuRErsotaTtoN
diagnostic testing for ehrlichia and anaplasma at Buffy-coat and erythrocytefractions ofthe wholethe Mayo Clinic in Minnesota. Patientswith con- blood specimens were processedand inoculated
firmed ehrlichiosis in Minnesota and Wisconsin into a tick cell line {ISE6, derived from I scaplloris)
were interyiewed by staff members of local and and a mammalian cell line (RI/6A, derived from
state health departments according to a standard- rhesus monkey choroid retina; American Type Culized questionnaire to obtain demographic, clini- ture Collection number CRJ--1780),according to
cal, and epidemiologic information, and medical published protocols.la Mammalian cell cultures
records were reviewed.
were incubated in R?MI 1640 medium with 109o
AJI participants prcvided written infurmed con- fetai bovine serum at 3t-'Cln 5% carbon dioxide,
sent for collection and tesdng oFadditional blood whereas ISE6 cultures wefe incubated at 34'C in
specimens. Research prctocols were approved and sealed flasks.15Cells were examined microscopimonitoted by the institutional reviil boards at cally fbr intacellular morulae (bacterial clusters)
N E N G L T M € o J 6 ' JN E J M . o e 6a u c v s r 4 , 2 o t t
423
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Medical Sociefy.All rights reserved.
-162-
i'h. NE\T
ENGLAND
'OURNAL
o'MEDIOINT
ofehrlichia and anaplasmawith the use oFphase- from Minnesota), whereas none were positive for
contrast or bright-field microscopy.
E. chffiensisor E.ewingii.Three additional Wisconsin residents and one Minnesota resident had
SEIOLOGIC TESTING
positive PCR tests with a melting temperature
Serum and plasma specimens fiom patients with that was outside the melting temperature range
an atypieal groELPCRproductwere tested for IgG- for E. chalfeensis,
E. ewingii,and A. phagocytophilum
class antibodies reacting to E. chafeensku A. phago- (Fig. 1 in the SupplementaryAppendix).This atypcgtophiium
with the use ofa commercial indirect ical result was not found for the 2729 specimens
immunofluorescence assay(FocusDiaglostics).16 collected from the 43 other states.
Serum and plasma sampleswere also tested by
The Four specimenswith an atypicalgroBl PCR
means oF noncommercial indirect immunofluo- melting temperature also tested positiye for Anarescenceassaysdevelopedand used at the CDC for plasmataceaens with the use ofthe SYBRGreen
IgM- and lgG-class antibodies againstE. chafeen- PCR assay.The nucleotide sequencesof the amsk,A.phagocytophilrn,and an ehrlichia speciesiso- plified rrs and groEl fragments were identical
lated in this studylT; antigens were derived from among the four specimens and shared 98o/osecanine monocytic DH82 cultures infected with quence similarity with lhe homologous rrs and
ehrlichia and human promyelocytic HL-60 cultures groEl genes ofE. nuris (Fig. 1).
infected with A. phagocytophilum.
A rcciprocal titer
of64 or higher was considered positive for both C U I T U R E I S O L A T I O X
assays.
Two ehrlichia speciesisolates (designated Wisconsin 1 and 2) were cultured from blood specimens
MONPHOLOGIC EXAM'NATION OF P€RIPHERAL.
obtained from one of the four patients 3 and
ELOOD SMEARS
4 days before culturing in ISE6 and RF/6A cell
Wright-sained peripheral-bloodsmears from each lines. Sequenceanalysisof&e PCkamplified porpatient with an atypical groEl PCR product were tions ofrrs showed that they were identical to each
screened for the presence of intracellular moru- other and to the sequencesobtained from the clinlae characteristic of ehrlichia specres.
ical specimens with the atypical melting-temperature results,
TIC( COLLECTIOtr AND DilA EXTRACTION
Morulae were detectedwith the use ofphaseTicks were collected in June and July 2009 by the contrast microscopy oflive RF/6A oltures 5 weeks
Wisconsin Division ofPublic Health, Medical Ento- after inoculation. Fixedand stainedISE6cells conmology Laboratory, University of Wisconsin-Mad- ained one to three large morulae per cell, wherem
ison and the Minnesota Department of Health. RF/6A cells contained numelous, small morulae
Tick collection was conducted by dragging a fab- (Fig. 2).
ric flag (1 m by L m) across vegetation at or near
residencesof patients in northwestern Wisconsin 5 E R O I O G I C T E S T I N G
and northeastern. central. and northwestern Min- of the four padents with atypical PCR results,
nesota.DNA exracdon from ticks was performed rwo (Patients 2 and 4) (Table L) were rested by
with the use oFa modified version ofa published means of the commercial indirect immunofluoprctocol,'3 with three to five nymphs from Wiscon- rescence assay. Serum smples collected from
sin processed at a time. DNA was tested with the Padent 2 were negative for IgG antibodies to
use of the groEl fluorescence resonance energy E. chaffeensis(i.e., titer <64) on days 2 and 15 after
tfansfer assayand the rfs SYBRGreen PC& assay. the onset offever, whceas serum specimensfrom
Patient 4 were positiw (i.e., tits >64) For IgG mtibodies on day 5 (titer of256) and day 54 (titer of
RESULTS
1.024)after the onset offryer.
REAT-TIME PCR A55AY AND SEQUENCIilG
In addition, serum and plasma specimens from
FromJune 1 through December 31, 2009, a total three ofthese four patients were tested by means
of4247 bloori specimens ftom resi<ientsin 45 states ofthe CDC indirect immunofluorescence assays.
were tested by means ofgroEl PCR assaf. Ofthe At least one specimen from each patient tested
151.8sp€cimens obtained from Wisconsin and was positive for IgM or IgG antibodies reacting
Minnesota residents, 163 (10.79d were positive for to E. chaffeensis,and the titers were even higher in
A. phagoctltophilum(35 from Wisconsin and 128 response to the new ehrlichia species. A.speciNaNc[JMEo365;5
NETM,.RG aucusr4,2orl
TheN€w England Joumal ofMcdicine
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Medical S@iety. All righb r6encd.
-163-
a d r ( h I 5 5 oC U 1 5 8 6 9 (2R u r s i . l
Eh/ichia
3p. wircoitin
HM541745
5p HFDQ647ll8
:hili.hia tp HF56t 48024928
Ehli.hia.hofe. ntn AF416764
sp tHf669 AY109959
5p. P.nol3Mornriin 0Q32416,
tufrinandun CR167821
Andptatdo
bovil u't/7
t
A@rlattuA pl"rtt MA240l
men obtained 15 days after the onset of illness
from patient 2 had high titers of IgM and IgG
antibodies against the new ehrlichia species; in
a specimen obtained 188 days aFteronset, IgM and
Igc antibody titers were substantially reduced.
Patient 4 had a strong seroconversionwith a high
IgG antibody titer 75 days after infection. No antiantigenswere
bodies reactingto A. phagocytophilum
detected (i.e.,dter <64) in three patients with the
use of the commercial or noncommercial assay,
Specimensfrom Patient 3 were not available.
PATIENTs AND CIINICAL PRESENTATION
The four patients had an onset ofillness between
June 8 and October 27, 2009. Their ages ranged
from 23 to 51 years; two were men (Tabte2). All
four patiencswhose specimens were positive for
the newly discoveredehrlichia species reported
fwer, fatigue, and hadache. Patient 2 also reported nausea and vomiting. The interval between the
onsecofillness and the physician visit was i to
4 days. Laboratory findings included lymphopenia (in all four patients), thrcmbocytopenia (in
three), elffited hepatic aminotransfense levels (in
one of the three patients tested), and mildly elevated alkaline phosphatase levels (in one of the
two petients tested).No modae or other blood
parasites wele detectedin peripheral-blood smears.
N [NcrJMaD]Er;5
Tivo patients had previously received solidorgan transPlants and were taking immunosuppressivedrugs at the time ofdiagnosis. One
patient had cystic fibrosis and had undergone
bilateral lung transplantation 2 years before the
onset of illness; medications received included
mycophenolate mofetil, cyclosporine, and prednisone. This patient was hospitalized for 3 days
during the acute illness for management of an
infiltrate in the left lung and pleural effusion on
the left side for which a specific cause was not
NEJM.oRG Aucusr4,2otl
Thc New England Joumal ofMedicine
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-164-
I'h! Nlil
ENGL.AND
}OURNAL
O JI l E D I C I N E
Claire or Burnett County, and one reported traveling to Bayfield Counry in northwest Wisconsin
1 week before the onset ofillness. The Minnesota
patient resided in Rice County and had traveledto
a wooded area in Pine County, Minnesota, within
30 days before the onset ofsymptoms.
rICK COILECTION
Ail9
PCR ASSAY
A total of 697 ticks were tested. DNA from the
newly discoveredehrlichia specieswas detectedin
!6 ol 534 I. scapulotkricks (7 nymphs and 9 adults)
from Minnesota, as well as in 1 group of5 nymphs
(of 154 total) from Wisconsin (where the minimum infective rate is 6.5 infected nymphs per
1000 nymphs tested) (Table 2 in the Supplementary Appendix). No DNA from the newly discovered ehrlichia specieswas detectedin 9 Lscapularis
adults from Wisconsin or 88 Dermacentorvaiabilis
adults from Wisconsin.
determined. The symptoms improved after administration of ceftazidime and doxycycline. The
second patient had receiyed a rena.l allograft
4 years before the onset of symptoms and was
receiving mycophenolatemofetil, tacrolimus, and
prednisone. This patient had acute kidney injury (serum creatinine level, ?.2 mg per deciliter
[194.5 pmol per liter] vs. a baseline ofl..2 mg per
deciliter [106.1 pmol per liter]) and was successfully treated with doxycycline.The rwo immunocompetent patients had relatively mild illnesses
and were successfully treated with doxycycline.
The patient from Wisconsin received doxycycline
at 100 mg twice daily for 21 days, and the patienr
from Minnesota received the same regimen for
10 days.
EPIDEMIOLOGICINVESTIGATION
Allpatients reported peridomestic(e.g, from mowing the lawn) or recreationalexposureto ticks or
wooded areas (Fig. 2 in the SupplementaryAppendix). The three Wisconsin patients residedin Eau
We have identified a new ehrlichia species (subsequently referred to as ehrlichia speciesWisconsin) in blood from four patients living in Wisconsin or Minnesota, by using molecular, culture, and
serologic methods. The presenceofehrlichia species Wisconsin DNA in blood specimens From
these patients collected during the period ofacute
illness suggests that this organism was the etiologic agenf oftheir infection. This is supported
by the results ofserologic testing with whole-cell
antigens of the Wisconsin isolate: IgM and IgG
entibody responsesagajnst the specieswele positive in the three patients tested, with consistently
higher titers than those to E. cha;fftensis.
All four
patients recovered after administration of doxycycline, which is the antibiotic ofchoice for the
treatment of ehrlichiosis.
The identification of ehrlichia speciesWisconsin in humans has important clinical and epidemiologic implications. Ehrlichiosis was not previously thought to be endemic in Minnesota and
Wisconsin and would not be routinely tested for
among patients from these areas. Also, commercial tests for ehrlichiosis may fail to provide an
accurateidentification ofthis organism. The considerableserologic cross-reactivit,'of the Wisconsin isolate with E.chqfleensis
could conlound diagnostic and epidemiologic studies and may explain
the recent increasein the numbers of casesattributed to E. chaJJeensis
infection in Wisconsin
and Minnesota on the basis of serologic testing
N E N c L , M E D 1 5 5 ; 5 N E J M _ o R Ga u c u s r 4 2 o i l
The New England Joumal ofMedicine
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-165-
r'Antibody titers were asscsscdwith thc use ofa noncommcrcial indircct immunofluorescenceassayat the Centersfor DiscaseControl and
Prcventionand with the usc ofa commercial indirect imilunofluorescence assay(testing for lgG antibody but not lgM antibody) at the
Mayo Clinic. NA denot.s not avail.ble.
t Spccimensfrom Patient3 wcre not availeblefor tcsting.
only. In addition, PCR assays for E. chalfeensisand
E.euingiimay not detectehrlichia speciesWisconsin becauseoflack ofprimer and probe homology. The ehrlichia+naplasma real-time rroEl PCR
assay used in our investigation has the adwntage
of providing differential detection of ehrlichia
species Wisconsin from E. chalfleensis,
E. ewingii,
and A.phagocgtophihnon the basis ofdifferences
in DNA composition of the amplified fmgment.e
Finally, detection of morulae in peripheral-blood
samples from infected persons is an unreliable
means ofdiagnosing infection with ehrlichia speciesWisconsin.Morulae are detectedinfrequently
.in blood from patients infected with ehrl.ichia species'eand were not found in blood from our four
patients.
Ehrlichia infections in the United States are
commonly ftansmitted by A. americanun.However,
the nonhern nnge forA. cmlricanumis not thought
to extendinto Wisconsinand Minnesota,and pub.lic submissionsof A. americanum
ticks to the Uni
versity ofWisconsin-Madison or the Minnesota
DepartmentofHeaith are uncommon. in contrast,
both D. variabilis and I. scapularis are abundant,
human-biting speciesin northwestern Wisconsin
and Minnesota.The presenceofehrlichia species
Wisconsin DNA in atleast !7 l. scapulltisnymphs
and adults, as well as the absence of ehrlichia
DNA in the D. uariobilirticks tested, suggeststhar
L sc4pularis
is a vector for ehrlichia speciesWisconN E N c L JM a D 1 6 5 I
sin- Extended investigation and rick surveillance
are required to understand the distribution ofthis
agent in Wisconsin and Minnesota and to definitively implicate a specific tick vector.
The new ehrlichia species reported in this study
is closely related to E. muris (with approximately
9890 sequencehomology), but its exact taxonomic placement cannot yet be determined, because
only a few isolates and limited genetic data are
available. E. murisis considered to be an Old World
pathogen found in different ticks of the l. persulcdtuJ complex ranging from Eastern Europe to
Iapaa.ro'eo," E. muris DNA has been detected in
the blood of small rodents and deer from these
areas,'2suggestingthat these animals may be
resenoirs of E. murisand related organisms. We
are also aware of at least 2 PCR-confirmed and
84 serologically diagnosed cas€s in humans attributed to E. murisinfection in the Perm region o€
Russia.r, Similarly, Japaneseinvestigators reported a L.11oseropreyalenceofantibodies against
E. muriJ among 1893 Tokyo residents, with an
even higher seroprevaienceamong rodelts (6 to
631o)'3;howser,.it is difficult to ascertainwhether these antibodiesin mice and humans are related to E. nuris or to other antigenically related
organisms, becausemultiple ehrlichia agentshave
been reported from the same region.ro'zr'zr
In summary, we have characterized a newly
discoveredehrlichia specieswith supportiveclini
NErM.onc aucusr4,2olt
The New Englaild Jouhal
oflledicine
Downloadedfrom nejm.orgat MITSIJBISHI TANABE PHARMA CORPORATION on September6, 201L For personaluseonly. No other useswithout penission
Copyright O 201I MassachusetbMedical Society.All rights reseryed.
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ing of Anaplasma phagocylopbilum
* ALT denotesalanineadinotransferase,AST aspadateaminotransferase,
and NA not available(not performedor not repoded).
cal, epidemiologic, culture, DNA-sequence, and
yector daEa.Further assessmentof the ecolog.ic,
epidemiologic, and clinical features ofthe infection caused by this species is required to facilitate its distincdon from other known tickborne
infections in this region. To guide diagnostic test
ing and treatment, physicians should be aware
that a novel pathogenic ehrlichia agent is present
in Minnesota and Wisconsin and that organismspecific PCR and serologic testing can be used to
identify the cause ofsuspected inFections.
Notc add.A in ptodt Aftq this article was submitred,
Epored findirgs ofm!.
ftlriFlike
ba@iwitrWis@sin
larirticks collected duringihe 1990s."
Telford e! al.
l@pF
The findings
and corclusions
itr rhh trticle are those ofthe
authors and.do not necessarily represent tle olTicial position of
Centets
for
Disease
the
Control ald PErenliou.
presented itr palt at the annual heting
of th€ Amsicd
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public health a[nouncmetrt
ssib€d in a Health Alert Ne@*
by
tJIe Minnesota Department
ofHealth and the Wisconsih Division
ofPublic Health.
supported
in part by a grant from the Nadonal Institures of
Gree€,
Health
and a cooperatire
[R01 A1042792, b Dn Munderloh)
agreement with the CDC (5U50C1000483-03,
ro Mr. NeitzeD.
Disclosure
forms p@ided
by the authors are available with
de full stof
this article at NE M.org.
we thuk
wkth,
Richard Tboune, Ded*
and paulette Magsr
from the Bau cleire CityCounty Health Depailmenti Ca@l Lar'
soh frofi the ButneE CountyDeprrtment
ofHealtb and HuEah
Se$ices; Sue Shea frcm lhe Mayo Clihic Health SysEm-Eau
Claire; Richard Heffernan,
Tom Haupt, and Krhtin Hardy From
drc Wisetrsin DivisioD ofpublic Health; and cregolyA. Desch,
Aubree Roche, and Arianna salazarfrom rhe Rickettsial zoonoses Bramh, CDc.
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al, Reo.gaoizstion of geneH in the fadilies Rickettsia@ and Anaplsmataceae
in the order Rick€ttsiales:uDification of
some sptries of Ehrlichia with Alaplasma, cowdrie with Ehrlicbiaand Ehdichia
with NeorickeRsia,descriptions of $ix
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The Ne* England Joumal of Medicine
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MedicalSociety.All rights reserved.
-167-
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nucu:r
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公表 国
新鮮凍結人血漿
一 般的名称
Congressof the International
新医薬品等の区分 総合機構処理欄
該当なし
第 一報 入手 日
2011.6.23
報告 日
識 別 番号 ・
報告回数
18-22,2011,Lisbon,Portugal.
スロベニア
研究報告 の公表状況 societyof BloodTransfusion,
June
新鮮凍結血漿 「日赤」(日本赤十字社)
新鮮凍結血漿―LRf日赤J(日本赤+字 社)
―
新鮮凍結血漿 LR'日赤」成分採血 (日本赤十字社)
販 売 名 (企業 名 )
No 20
1ホ茉itg再2-1
男‖畜
医薬品 研究報告 調査報告書
Levicnik-Stezinar S. 2lst Reeional
血液を介するウイルス、
細菌、原 虫等の感染
VCJD等の伝播 のリスク
研 究 報 告め 概 要
〇ヒト顆粒 球 工‐ リキア症の輸血感染
使用 上 の注 意 記載 状 況 ・
ファゴサイトフィルムによ
ヒト顆粒 球アナプラズマ症 (HGA;以 前はヒト顆粒球エー リキア症として知られていた)は、アナプラズマ ・
その他参 考事 項 等
るダニ媒介性 の人畜共通感染症である。赤血球輸血によるアナプラズマ感染の可能性 について報告する。
36歳女性 が帝 王切開術を受け、その際に6単位 の赤血球と2単位 の駒鮮凍績血業 か輸llllさ
れた。9日後に発烈tを生 し、後 に思 新鮮凍結 血 漿 1日赤 」
ファゴサイトフィルムが検 出され、HGAで あることが確 認され
性呼 吸 窮迫症候群 (ARDS)に転帰 した。PCRに よつてアナプラズマ ・
LR「日赤」
新鮮凍結血漿―
た。感染原因として可能性のあるものは輸血のみであつた。輸 血された8単位 についてPCR及 び間接蛍光抗体法により検査を
LR「日赤」
血漿―
成分
新鮮凍結
行つた結果 、1検体が陽性を示 した。
採血
の
は小さ
たため
血球除去
効果
、自
今回 、ARDSを 伴う輸 血感染HGAの 重篤症例を確定した。感染は自血球除 去赤血球 に起因し
いと思われる。この感染症例は、ダニ咬傷歴 のある供血者 の一時的な供血停止を支持する。
今後の対応
報 告 企業 の意 見
再興感染症の発生状況等に関する
急性呼吸窮迫症候群を伴う重篤な輸血感染ヒト顆粒球エーリキ 今後も引き続き、新興 。
ア症が発生したとの報告である。
集に努める。
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こヽ¨おＲｃκ Ｔ¨■９ ●
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´ざ ０ ●３ も弯 ゛ 日 ︻﹂ Ｒ ３ ｏ，ヽ 螢 ¨
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Ｆ 〓 Ｑ 〓 日 ●１ 暮 ８ 骨 ａ ■ 暮 ■ ● １ ， そ Ｅ ８月 ， ３ ｒ ど 日 ヽ ＾ｃ 〓 異 ， ぃす 。 ●８ Ｐ ， 貿 等 目 ・総 ２ ご メ リ 〓 耀 日 ３ ●このＦ
Ｆ 〓 ｇ ‘¨
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一● ８ 麻 ” Ｒ 〓躊 ＾■ｏい
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，３ ａ な江 ● ８ 一 ８ Ｆ Ｆ ｉ 〓 〓 ● ９ 口●〓 ざ 口 ¨ ピ ｏ ■ ２ ヽ ８ ８ Ｒ 綸 そ 出
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ゞ ●８ユ ”
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一
１ ギ リヮ ２ 主 て， ５〓
いえ ご 〓 ｇ ｉ 壼Ｅ 懇 け ， 営 邑 ８ ヽ ぉ 営 一〓 魅 口ｏ静 富 ０ン ０８ ﹂
〓 場に ぼ ，こ 一
ａ ３ ●、 書 ，９３ ３ ，”ａ ３ ● Ч こ ｔ Ｎ８ ぼす ｏ一 一ｏ日０コ ”●一 ８
子 ”曰 “ロ エ３ 曰 〓 ‘ ■ １ 〓 ■， 〓 ｏ●Ｆ．
舅 ．
一 げ ”口●下 げｏ日 ド００日３ Ｆ ａ ２ ぃ ｎ”Ｅ ●一 １ ● ２Ａ Ｒ ¨
υ”２ ■ Ｅ Ｐ ， 日 喜 騒 ｇ ﹁ぼ翼 Ｒ ヽ ９ 日 ご Ｆ ， 壼 ″ ８ 片 ●言 日 け 履 ¨
■ａ ｒ 燃 ゝ 國 ２ も Ｒ 一鬱 ２ 自 く， こ “ 〓口 こ ８ ヽ
８ ３ 暦 ，″ Ｆ 層 ａ Ｆ Ｅ
ζ〓さ●ミｏ﹁ ヽ日ヽざミ ヽ６●ｓ■ミにこ ヽコ， い０壺き ﹄０す一
︹し ヽヽ口〓ｏｌ
０●ｎ
ａａ・こ〓一
﹂ヽミ ・●●ヽ 〓゛
こ
２ υ２， ニロ ∽
夕 Ｌ ｏ， げ 〓 ●６ 日 一″ ｑ ● ●●一日 ｅ Ｒ お 燿 Ｆ ● ● ”， Ｒ ， 一一●ｏ， ａ 〓 Ｒ ．籠 ＥＰ ， 口。． Ｅ ´ ｏ一
ヽ
目
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IASR・
3 2 - 8 ラ イム病 , 遊 走 性 紅 斑 , 神 経 症 状, 関 節 痛, 慢 性 萎 縮 性 肢 端 皮 膚 炎 , 8 o r d b b u r g d o r f e ■_ _ 2 / 3 ペ ー ン
.
培 地を用いて、皮疹部からのボレリア分離培煮6 , 7 ) に
本邦で初めて成功した。
IASR 32-8ラ
11)橋
イム 病 , 遊 走 性 紅 斑 , 神経 症 状 , 関 節 痛 , 慢性 萎縮 性 肢 端 皮 膚 炎, B o ″d b b u r g d o r F e n ¨ 3 / 3 ペ ー ジ
本喜夫、V i s u J D e r m 4 1 5 6 - 1 5 7 . 2 0 0 5
12)Carns v,Godwin」
,Int J Epidermology 34:1340-1345,2005
本症の生命予後は良好であり、北海道のライム病はE C M に代表される皮膚症状が主体で、第n 期以後の出現頻度も9 例 ( 8 0 0 / c )、
と
欧米
に比べ低い。また、発熱、全身倦怠感などの全身症状の出現頻度もそれぞれ29例(26%)、11例(97%)と低く、抗首薬に対する反応も
良好でt一般に軽症例が多い。また、欧米の第Ⅲ期にみられるような慢性のリウマチ様関節炎を呈した症例はなく、一過性の関節痛が22
」A旭 川厚生病院皮膚科 橋本喜夫
例(19%)に認められた。これらの関節痛は治療に対する反応もよく、ECMの 消褪とともに症状が消失する。ただし、1999年に胸鎖関節炎
の合併を整形外科医によつて診断された聾期の確実例も道東で発生した。顔面神経麻痺が3例8-10)(27%)にみられ、髄膜炎9)も認
められた。また稀ではあるが、治療に伴う」a百
sch―
Herxheimer反
応11)が生じることも留意すべきである。また、最近ではかなりの肝障害
がみられた症例もあり、この症例では担当の内科医もライム病関連の肝炎を疑つている(本号6ベージ参照)。
橿轟警全昼。表紙全戻る
甕 玖銀 のホ=ムィ
,=ジユ
ニ戻過
北海道 に代表される本邦のライム病 が概して軽症である原因は 、ボレリアそのものの病 原性 の 違 いや 、人種 的遺伝的違い、抗 菌業を早
期 に使 用する医療状況 、vectOrで
あるマダニの違いなど、複 数の要因が関与 していると推定される。他 方、世界的にみると、慢 性期ライ
ム病では 、抗菌薬による治療後も年余にわたつて、倦 怠感 、全身の 筋肉痛 、知覚異常、言語 の記憶 力低下などの神経症状が継続する
ことが知 られ、急性期症状から引き続き生じる鬱症状との鑑別が以前 からF.5題
になつてしヽ
た。これ につぃて最近は症例の集 積 がなされ
analy●
s の 結果 i2)、2006年のISDACnfectious Dに
て、meta―
ease Socね
t y Of AmeHca)の
ガイドラインではpos■Lyme dに
ease sy,drom。
磁
ξ菫型堕菫型 helASR H―
I ASR
lnfectiousAgents
&trvelttdnceFeport
(PLDS)が提 唱されている。PLDSの 治療については抗菌薬の追加投与が有効か否 かのoontrdに
dt●Jが なされて、プラセボと有意差が
ない結果となつた。したがって、このような症例を経験 した場合は、適切な抗 菌案による治療を1コー スのみ追加して行い (エビデンスが
ないことを念頭 に入れて)、その後は対症療法 (たとえばアミトリプチリン・
商 品名トリプタノー ル)などが推奨されている。我 々は適切な治
療後も軽度の倦怠感 、マダニ末1咬部位近くの 神経知党障害 、闘節痛が持続するPLDSと思われる症例 を1例経験したので報告 する
4症 例報告
症例 :41歳、男性
初診 :2006年10月20日
主訴 :左下肢 のしびれ 、索状硬結 、倦怠感 、眩景、動悸
現病歴 :2006年6月 8日 、上ノ国町の山で左下腿をマダニ束1症。自分で抜去 した。9月 中旬から同部位 に浸潤性紅斑出現し、拡 大するた
め札幌 医木 皮膚科初診 し、血清ウエスタンプロットlξ
てa酔 無 =抗体がlgG、
IgMともに陽性でライム病 と診断され、ミノサイクリン投与をう
けた。紅斑 は消退したが 、主訴 の訴えが残 り、当科を初診 した。2週 間テトラサ イクリンの内服でも軽快せず、集中力低下、倦 怠 感が強
く、入院 治療を希望したため、2006年11月9日 当科に入院治療となつた。
現症 :左下肢 に淡掲色の約 lomの 硬結 (マダニ刺咬部)とその上方に静脈 に沿つて淡い紅斑 が認められ た。
Hb 137、PLT 235万、CRP 037、RF 34、AS0 18、ALP 263、CH50 531、
入院時検査所見 :血液生化学所見はWBC 5,700、
AST 18、
ALT 10、LDH lワ
1、BUN l19、CRE 094、CPK 185と異常なく、ボレリア抗体042(EIA)、
心電図、心 エコー 異常なし、HLA検 素はHLA A2、
A33、B61、B44、DR9、DR13。
臨床経過 :PLDSまたは慢性 期ライム病 を考 え、セフトリアキソン2g/日 の 点滴を4週 間継続した」下肢の素状硬結は改善し、動悸もみら
れなくなつた。しかし、倦怠感と下肢の鈍痛が持続した。退院後はEBMが ないことを説明の上 tドキシサ イクリン内服を開始した。1カ 月
後から倦 怠感 、下3_tの
鈍痛、集 中力低下も改善。本人の希 望もあり、さらに1カ月内服して治療中止した(2007316)。仕事 へ の意欲も出
て、4月 から復帰するという。その後、2カ月に1回経過を見 せにくるが、元 気である(2008.118終診)。経過を通 じてアミトリプチリンは使
用しなかった。
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2011/10/13
http://idso lih gojp/iasr/32/378/●
3781lhtml
2011/10/13
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照 射 解 凍 赤 血 球 ―LRr日 赤 J(日本 赤 十 字 社 )
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i, 2011;Available
ftom:
rttp://www.edc.gov/media/releas
研究報 告 の公 表状 況 .'s,/zu I puvuo_paraslllcjilectlon
I /
rtml?s-cid=201
1-p0906_parasitic_ir 米 国
'ection.html
一般 的 名 称
米国疾病管理予防センター (cDC)と共同研究者が行った過去30年にわたる研究の結果によると、バベシアは赤血球内のダニ
その他参考 事項等
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｀ィノ江￨よ
ホノ
tl工Rrェェ 、のソ、剛■
lLヽ
一つ ヽな未レフつ。翻皿l●
1 理′｀
●
19イ
V午メ米久弟に認破されKき た。懸梁
/Jりに発生し7こ
しているにも関わらず 自党のない供血候補者に対してFDA認 可のバベシア検査は万能ではない。バベシア症は生命に関わる 解凍赤 血球 濃厚 液 「日赤 」
が治療可能な疾患であるため、スクリーニング検査の向上を含めて予防の戦略が必要である。複数のメTカ ーが血液事業者とと 照射 解 凍赤血球濃厚 液 「日赤 」
解 凍赤血 球―LR「日赤 」
もにバがシア検査の開発 に取り組んでいる。
―
バベシア症は通常ダニによつて媒介されるため、ダニに刺咬され無意識のうちに感染 た から
の輸血で 播することもある。 照射 解凍赤 血 球 L R 「日赤 」
人
年
レ
従って、ダニ媒介感染の予防が血液供給の安全対策を助けるこ
血液を介するウイルス、
米国のほとんどのダニ媒介バベシア症は7つの州で(コネチカットリ
マサチューセッッ州、ミネソタ州、ニュージャージァ州、
11、
ニューヨーク州、ロードアイランド州、ウィスコンシン州)、特に暖かい時期に発生している。しかし輸血関連バベシア症は19州に 細菌、原 虫等の感染
おいて認識されており、年間を通 して発生している。
vCJD等 の伝播のリスク
バベシア症はヤラリアと誤診されることがあり、専門家は、診断が考慮されない限り重症例でも容易に見逃されると
指摘している。
2 0 1 1 年1 月、バベシア症は全国的な届出疾患となり、州保健省
を共有するこ 奨励 してぃ
￨を
る。バベシア症に関する正確な情報を得ることは、血液供給をよ
島後毬巣ろ電饗撼鋏 康 : g f 報
研究 薄輩 つ概 要
今後の対応
駆[]撃
吻謳鏡罫頌隋辟
2011年1月、バベ シア症 が全 米 にお いて届出疾患となっ
一からの報告である
を述 べ た米 国疾病 管理予防センタヽ
。
報 告 企 業 の意 見
新医薬品等の区分 総 合機 構 処理 欄
該当なし
第 一報 入 手 日
2011.9, 15
報告 日
報 告 回数
識別番号 ・
使用上の注意記 載状況 ・
虫感染に対する米国における血液供給の脆弱性 リスク軽減のためには供血者スクリーニングのパベシア硬
査が必要
No 18
別紙様式第2-1
医薬品 研究報告 調査報告書
Ver14 1J
MedDRA/」
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公表 国
日本
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医薬品 研究報告 調査報告書
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質 l輩 省瞥
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ガス病の既往がある場合には献血不適としている。日本在住の中南
米出身献血者については、厚生労働科学研究 「
献血血の安全性確
保と安定供給のための新興感染症等に対する検査スクリーニング法
等の開発と献血bll限
に関する研究」
班と共同して検討する予定であ
る。今後も引き続き情報の収集に努める。
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研 究 報 告め概 要
Ver14 1J
MedDRA/」
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様に実施した。
1試行に同意した。ELISA法は20名全員陰性であったが、迅速法は 血液を介するウイルス、
[名は偽陽性であると判断した 20名の献血希望者は、男性13名(う 細菌、
原 虫等の感染
そ
血)であり、年齢は20代9名、30代H名 であった。出身地はサンパウ vCJD等
の伝播 のリスク
ー
ー
ャ ガス病やサシガメを知っていたが、全員家族にシャ ガス病の
った。
t体検査を実施した結果、全員陰性であった。20-30代の若い世代
1歴を有する献血者へのさらなる検討が必要と考える。
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使 用 上 の注意 記 載 状 況 ・
その他参 考事 項 等
量 [
﹃ｏ●ま さ 日 日 Ｌｏい ｏ● ｏ∪ Ｑ ∽８ ︼
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今後の対応
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報 告 企 業 の意 見
新鮮凍結血漿 「日赤」
新鮮凍結血漿―LR「日赤」
新鮮凍結血漿―LR「日赤」
成分
採血
]
研究報告の公表状況
新 鮮 凍 結 血 漿 「日赤 J(日本 赤 十 字 社 )
新 鮮 凍結 血 漿 ―LR「日赤 J(日本 赤 十 字 社 )
新 鮮 凍 結 血 漿 ―LR「日赤 」成 分採 血 (日本 赤 十 宇 社 )
販 売 名 (企業 名 )
新 医薬 品等の 区分
該 当なし
第 ‐報 入 手 日
2011.7. 14
報告 日
識 別番 号 ・
報 告 回数
百瀬 俊也,二浦左千夫,佐藤陽
子,大塚裕司,平力造,日 高敏,
北折健次郎,濱 口元洋 ,高 松純
樹,日野学 第59回 日本輸血 ・
細胞治療学会総会:20H41416:東京都
新鮮凍結人血漿
称
一 般 的名
No 3
別紙様式第2-1
ｏ∞〇
負″０一〇︼Ｐ日，
新 医薬品等の区分
該当なし
公表国
アメリカ
厚生 労働省 処理欄
http://w躙v hhs gov//2011/07/27
由 ７ 研 究 報 告 の 概 要
FDAは 、サ ウジア ラビアで BSE原 因物質に感染 したと考 えられるヒ トで vC」
Dが 3例 発生 した ことに基づ き、血液及び血液成分 (原料血漿を
使用上の注意記載状況 ・
含む)の ドナー な らびに ヒ ト細胞、組織、及び細胞 と組織をベース とした製剤 (HCT/P)のドナーについての現行 の vC」
D関 連 の安全隆勧告事
項 を改変すべ きか否か、そ してサ ウジアラビアでの滞在期間について、特定の血液 ドナー を不適格 とすることの勧告、または HCT/Pのドナ
その他参考事項等
ー で特定の不適格な ドナニ
を見出す ことに関する勧告について、伝達性海綿状脳症諮問委員会 (TSEAC)か
らの助言を求めている。
代表 としてヘ ブスブ リン l H 静 注 1 0 0 0 単位 の記
載を示す。
2011年 3月 に Health canadaは
最近移住 してきた 1人が vC」
Dの ほぼ確実な例であるとの報告を行った。その患者は若い男性で 1986年生ま 2 重 要な基本的注意
れ 、少年期は殆 どサ ウジアラビアで過 ごしてお り(12年間)、その後隣接する ドバイ (ME)で 4年 間を過 ごした。この患者の vCIDの最t/1の
症 (1)略
状 は、ド バイか らカナグヘ移住する前 の 2011年初期に現れていた。Health Canadaの
専門家は、その男性はこれまで手術を受けた ことも輸
1)略
血を受けたこともないので、おそ らくはアラビア半島に居住 していた間に、さらに言えば ドバイよりもこの患者が少年期 の殆 どを過 ごして 2)現在までに本剤の投与によ り変異型 ク ロイ ツ
いたサ ウジア ラ ビアで、BsE原 因物質に食物を介 して暴露 されて感染 したのであろ う、 と結論づ けてい る。 この患者はサウジアラビアで食
フェル ト ヤ コブ病 (vC」
D)等 が伝播 した と
物 を介 して BSE原因物質に暴露 されたと考えられ る第 3例 目である。以前 に報告 された vC」
Dの 1例は、
UCSF病院 (University of Californiaの報告はない。 しか しなが ら、製造工程 にお
ー
San Francisco)で
診断 され、概略が CDCに報告 されたJllで
、ヴァ ジニア州に住んでいた患者で、サ ウジアラビア人ではないが、サウジア
いて異常プ リオンを低減 し得 る との幸
R告があ
ラビアで生まれ育 っていた。更にそれ以前の 2003年の vCJD症例は、詳細な報告はないが、33歳 のサ ウジアラ ビア人で、おそ らくはサ ウジ
るものの、理論的なvC」
D等の伝播の リス クを
アラビア国内で感染 したものであろうと結論づけた。
完全には排除できないので、投与の際には患
サ ウジアラ ビアか ら世界動物保健機 関(World Organisation of Animal Health)へ
の BSEの 症例報告はこれまで全 くない。 しか し、サウジ
者へ の説明を十分行い 、治療上 の必要性 を十
アラビアは問題 となっていた期間 (1980年∼1996年)に英国か らウシ及び牛肉製品を輸入 していたことが確認 されてお り、またサウジアラ
分検討 の上投与す ること。
ビアは内骨粉 (鵬M)が BSE原因物質によつて汚染 されていた可能性があるとされてい る 1988∼1993年の間に、英国起原 の IIBMの
荷受け先で
あつた ことが確認 されている。我 々は、サウジアラビアでの BSE原 因P/J質
への ヒ トヘの暴露危険性は、懸念 されている年度である 1980年
か ら 1996年までの間にこの地域に輸出された英国起原 の牛肉及び生牛が、主要なものであると推測 した。
サ ウジアラ ビアに居住 していたこ とによるものと考えられる vC」
Dの 3例 の報告は、米国の血液安全性についての勧告事項や HCP/Pの安全
性に影響 を与 えるが、それは ドナー となる可能性のある次の 4群 の人々の適格性に影響を及ぼす :
19801996年 の間に (1)サ ウジア ラ ビアに駐留 していた米軍関係者
(2)サ ウジアラ ビアの米軍活動をサポー トしていた契約請負業者 の米国人労働者
(3)サ ウジア ラビアで非軍事の請負業者 に雇われていた米国人労働者
(4)サ ウジアラビアに住んでいたが米国に移住 した移住者
現在 の ところサ ウジアラビアは、〔
DAが ドナーの不適格性 を判断することを勧告 している国々の リス トには含まれていない。FDAは 現行の
導格性 /不適格性 の勧告事項を改定 してその中に、1980年か ら 1996年末までの間にサ ウジアラ ビアに軍関係者 として累積で 6ヶ 月以上滞在
した 、血液及び血液成分 (原料血漿及び HCT/Pを含む)の ドナー を含めることを考慮 中である。
^-/77
いヽ Ｚ ９ 一
第 一 報入手 ロ
2011年
8 月2 4 日
ω００ ﹁”一髯 お 総 ﹄ｏ●３ Ｌ ｏ﹁↓ ﹁巴ヨ ご 一一
ｏ● Ｒ こ ｏ＆ ︻〓Ｒ ■ ギ く Ｌ
告日
識別 番 号 ・報告 回数 ￨
￨
1
報
一般 的名
①②乾燥抗 H 3 s 人免疫グロプリン
③ポリエチ レングリコール処理抗 H B s 人免疫グロプリン
称
研究報告
の公 表状
①ヘブスプリン筋注用 200単位 (ベ ネシス)
販売名
②ヘブスプリン筋注用 1000単位 (ベ ネシス)
況
(企業名) ③ヘブスプ リン IH静注 10oO単
位 (ベ ネシス)
９ 〓 い 鬱 目 ぶ 型 洵 覇 ≫ ａ ゛ 汁熙 将前 薄畔 Э コ 酬 ｎ 針↓ぶ Э製 酬
稿撃国学汁像図蘇撃尋罰漸海部目書きヽ淋襲 一 回，斗＋や詳自斉劇滸ヽ襲料膠疇嶋製 ド
ロ■斗十料詳 ■ヽコ ドヽ粥溶肖黎卦撃 Ｆ ”ヽ同炒汁，図鸞螢濠き蒲ツや 。 ・
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︵Ｓヽ ゆ回・彗日ぶ澄滸﹁ゝ ゛騨浄 ｃ汁前菫漱海ｎ Ｃ汁サ・譲目０ヽゆ蒔０刈母ヽコト中国か汁３・
洵躊０コ韓中ヽ汁卜 ︵鵬汁鶯議滴瀞加”０赫拌百津，滸童 ゛製酋言洋馴 ｃ・鄭卜前薄畔０椰湘嗜 ”０
洵コ︼８８ 楡 ︼渤・弧峠再＝ヽ 市雫， ”Ｑ︼ 滞・半 ω黎許 ゛響目 ｃド 露目
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別 紙様 式第 2 ‐
番号 9
医薬品
医薬部外品 研 究報告 調 査報告書
化粧品
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1
別紙様式第 2 ‐
番号 9
究報告 調 査報告書
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医薬品
医薬部外 品
化粧 品
議題 :
l以 下の者 について、原血漿を含む血液 と血液製剤 の ドナーの延期 を推奨、及び HCT/Pの不適格な ドナー とする
a)1980年初 め∼ 1996年末までの間、米軍 としてサ ウジアラビアに累積 6ヵ 月以上滞在 した者
b)1980年初め∼1996年末までの間、サウジアラビアに累積 5年 以上滞在 した者
2血 液、血液製剤、血漿由来品、HCT/Pの供給の影響 の可能性、製品の安全性についてのこれ ら推奨事項の寄与について
3 FDAの案、または更なる安全性基準に ついて
TSEACは 、サ ウジア ラビアを訪れた一部 ドナー (1980年初めから 1996年末まで米国軍人 としてサ ウジアラ ビアに累計 6ヵ 月以上滞在 して
いた人、或いは同期間に累計 5年 間以上滞在 していた人)は 献血延期すべ きであることについて合意 した。
D伝播 リスクを完全には排除できないため、投与の際には患者へ の説明が必要である旨 本報告は本剤 の安全性に影
卑漿分画製剤は理論的なvC」
vC」
Dに感染 した供血者 の血漿 響 を与 えない と考 え るの
乞2003年5月か ら添付文書に記載 している。 2009年2月17日、英国健康保護庁 (HPA)は
子製剤の投与経験のある血友病患者 一名から、vCJD異常プ リオン蛋自が検出 で、特段 の措置はとらない。
ギ含まれ る原料か ら製造 された第ll l因
された と発表 したが、.弊社 の原料血漿採取国である日本及び米国では、欧州滞在歴 のある献 (供)血 希望者 を一定
の基準 で除外 し、また国内での3SEの発生数 も少数であるため(原 料血漿中に異常型プリオン蛋自が混入す るリス
クは1999年以前の英国に比べて極 めて低いと考える。また、本剤 の製造工程においてプ リオンが低減 される可能性
を検討す るための実験 を継続 して進めているところである。
今後の対応
報告企業の意見
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(aithoughhe hacivisitedFrance)and conclucied
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infectedin SaudiArabia [5].
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OrganisationforAnimal Health (OIE) [36]. BSE hasvery rarely beenrecognizedin other,
countriesofthe generalregion: two casesofBSE werereportedin cattle importedinto
Oman in 1989 l37l and one casein a native bovine in israel was reported in 2002 [38].
However, Saudi Arabia was identified as having importedlive cattle and beef products
from the UK during the period ofconcem (1980-1996)[24], and Saudi Arabia was
identified as a consigneeof meat-and-bonemeal (MBM) of UK origin; during the years
1988-1993when MBM might have been contaminatedwith the BSE agent [23].
We have assumed,for the purposesof this analysis,that the major risk of human
exposureto the BSE agentin Saudi Arabia was from beefand live cattle ofUK origin
exportedto the region during the years of concern:1980through 1996. According to
and colleagues[24], the UK exportedto SaudiArabia almost 1,000live
Sanchez-Juan
bovines(1980-1990)and about32,000tonsofcarcassmeat(1980-1996).Earlier
estimatesofexports repodedby a representativeofthe World Health Organization
(WHO) to TSEAC were roughly similar [23]. However,we cannotverifu the accuracyof
thosefigures.We have also assumedtlat exportsof live cattle,beef, MBM and other
bovine-derivedproductsexports from the UK to SaudiArabia ceasedwhen the European
Commissionprohibited such exports both to Member Statesof the EuropeanCommunity
and to 'lhird countries" in March 1996 |61. Furthermore,the UK implementedan
enhancedprohibition of mammalianproteins in ruminantfeed in 1996 and other controls
to enhancethe safety offood for humansand animalfeedsby the end of 1996 [25];
therefore,we concludethat the risk of exposureto the BSE agent in any productsand live
cattle exportedfrom the UK to Saudi Arabia after that time was small.
We acknowledgethat other BSE countries(i.e., countriesof Europe) might also have
exportedbeefto SaudiArabia and neighboring countriesboth during the years 1980
through 1996 and afterwards,ho#ever (l) the much lower ratesofboth diagnosedBSE
and vCJD casesin other countriesrelative to the UK suggestthat the risk associatedwith
beef from thosecountriesmust be considerablylessthan for UK beef, and (2) we have
not been ableto estimateimports of beef from non-UK countriesinto SaudiArabia. We
are also unableto estimatecross-bordersalesofcattle or beefproducts in the region or
the possibility thatBSE might have been introducedinto native ruminants in Saudi
Arabia by the use of MBM-either imported or domesticallyproduced-in animal feed
't998
supplements.SauciiArabia is estimatedto have had abouthalf a miilion cattle in
and far larger numbersof camels,goats,and sheep[2]. While acknowledgingthe
theoreticalpossibility ofBSE infections in local ruminants,we concludedthat the risk of
suchinfectionsis probably much less than that of beefproductsfrom the UK and too
uncertainto considerunlessand until reliable informationbecomesavailable.
Estimating the possible risk of dietary exposure to the BSD agent in US donors of
blood and tissuesduring residencein Saudi Arabia.'Since1999,FDA's
regardingdeferai of blood and ineligibility of donors of HCT/Ps
recornir:iendatioi:rs
potentiaiiyexposedto the BSE agent in various countries-geographic deferais-have
beenbasedon rough comparisonsof the estimatedrisk of oral exposureto the BSE agent
-183-
in variousgroupsofpeople comparedto the risk ofthe UK populationfrom the
beginningof 1980 until the end of 1996, when UK food/feedprotectionswere fully
implemented.
FDA, in 2001,announceda modelthatestimatedthe risk in mostcountries
of WesternEurope assignedas a relative-risk comparedto the UK. The risk of dietary
exposureto the BSE agentwas assumedto be stochasticand directly (linearly) relatedto
the time spentin a countrywherethe BSE agentcontaminated
beefproducts[6]. In
principle, the exposureof concernwas consumptionof beef products,but dietary
historieswere unavailableand are frobably unreliable,so donor days in country were
taken as a surrogate.Basedon a number of other assumptions,the following relative risks
(i.e., 5% of beefin Franceassumedto havebeen
wereassigned:UK=l.0, Franoe=0.05
imported from the UK [3] and other countriesof WesternEurope=0.015 (extrapolatingto
the rest ofWestern Europethe results of intensivesurveillanceofBSE in Switzerland)
ofthe absenceofmore detailed
[6]. For purposesofdeferal policy, and in consideration
information, vCJD risk in WesternEurope was taken as comparableto that in France as a
worst case.A risk relative to UK of 0.35 was assignedto US military basesthat obtained
beef from the UK in variousyears using estimatesofUK beef sourcing provided to the
FDA by the US Departmentof Defense (DoD) [9]. Theseestimatedrelative risk factors
are highly uncertainbecauseof uncertain simplifying assumptionsthat underlie them. In
fact, the model appearsto have predicted fewer casesof vCJD than have beenrecognized
in France(25 to date or more than 10Yoofthe UK per capita rate) and overestimated
casesin US military personneland dependents(no casesto date among as many as 4.8
million active duty personneland an unknown numberof dependentsand employees
[32]). At the time, FDA also attemptedto predict the possibleloss of otherwisesuilable
blood donorsthat might result from various vCJD-relatedgeographicdonor deferral
policies, basedon a travel survey of donors in i2 blood centers[6]. Insofar as limited
information has beenavailableto us, we attempteda similar assessmentof vCJD-related
risk in Saudi Arabia, an assessmentofreduction in that risk by donor defenal policies,
and an estimationofthe possiblelbssofotherwisesuitableblood donorsthat might
result.
l) Estimatesofrelative prevatenceofvCJD in various countries comparedwith
Saudi Arabia, We attemptedto estimatevCJD risk in donors residentin Saudi
Arabia by comparingthe crude rate of vCJD attributedto residencein Saudi
Arabia with ratesfor sevenEuropeancountriescunently on the FDA defenal list
that have had casesattributed to infection within the country, not including three
casesattributedto infection during residencein the UK [27]. Information to date,
. summarizedin Table I, suggeststhat the cruderecognizedprevalenceof vCJD
attributedto exposureto the BSE agent in SaudiArabia to date (three casesin a
total population estimatedby the US CensusBureau earlier this year to be
26,132,000[29]) resemblesthat in a number of Europeancountries(somewhat
lower than estimatedprevalencesin Ireland and France,both of which have lower
ratesthan UK) for which FDA currently recommendsgeographicdeferralsof
blood donors [9] and screeningofHCT/P donors[81.It is important to note that
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nrpwrlonaa
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T.hl-
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A;iha.
for agesofthe populations(younger personsbeing more often affected by vCJD
than older persons)in the different countriesor for probabledifferencesin vCJD
caserecognition and reporting.
2) Poientiai consumptionoi-dK beef products by personsresidentin Saudi
Arabia 1980-1996.In trying to estimateexposureto UK beefproducts,we
addressed
two groupsofresidents.
(a) Estimatedconsumptionof UK beef by the generalpopulation of Saudi
Arabia, including Saudi nationalsand foreign residents.We considered
two
factorsaffecting the lisk ofdietary exposureto the BSE agent: (i) estimatedUK
exportsofbeefto SaudiArabia duringthe years1980through1996,and (ii)
estimatedtotal beefconsumption in Saudi Arabia.The latter adjustmentwas
basedon publisheddata reporting that residentsofSaudi Arabia, on average,
consumeconsiderablylessbeefthan do residentsofthe UK and other Western
Europeancountries.Publishedsouroessuggestedthat about 10% ofbeefimported
into SaudiArabia during the years of concem might have originated in the UK
[24] t3 U and that averageannual per capita beef consumptionin SaudiArabia
was about a quarterof that in the UK (lamb and poultry being more popular) [2,
i7, 301.Taken together,thesefigures, aithough not vaiidatedanciarimittediy
uncertain,suggestedthat a reasonableaveragerelative risk estimatefor dietary
exposureto BSE agent in UK beef by personsresidentin Saudi Arabia during the
years1980-1996might be 0.025(i.e.,0.10x 0.25)that ofpersonsresidentin the
UK during the sameperiod and not unlike the risk previously estimatedfor most
countriesof Westem Europe.
(b) US military personnelon basesin Saudi Arabia. We also considered
information provided to FDA by the Armed ServicesBlood ProgramOfiice,
DoD, about sourcesof beef supplied by the US Governmentto the US military
personnelstationedin countriesofthe Arabian Peninsuladuring the yearsof
concem (which include the years of the First PersianGulf War). Information
about military beefwas taken from a recentDoD review of procurementrecords.
Beef in field rations/"mealsready to eat" [MREs] during thoseyearswas all of
US origin. However, an uncertain but possibly significant amountof,the beefsold
to and consumedby US military personnelliving on US basesin Europe and
SaudiArabia after I 980 originated in the UK, though such procurementdecreased
after 1989.We cannot assumewith confidencethat the origin of beef consumed
on US basesin Saudi Arabia differed significantly from that on Europeanbases
southofthe Alps. Acknowledging the uncertainties,we thereforeassumedthat
the risk of dietary exposureto the BSE agent for US military personnelliving on
basesin SaudiArabia frorn i980 through the end of 1996was sirnilar to that FDA
previouslyassigned
to US military Iiving on Europeanbasessouthofthe Alps,
takento be about35%oofthat for UK residentsduring the sameperiod. Unlike US
military stationedon Europeanbases,no military dependentslived in Saudi
Arabia. For the most part, US military contractorswere not suppliedwith food by
DoD, purchasedtheir food locally-"on the economy"-and so are assumedto
havesharedthe generaldietary risk of exposureto the BSE agentwith other
residentsof SaudiArabia.
Czttrdizn deferral ofblcod dcnors !"esidenfin Saudi Arabia. SinceNovember20D7,
H6ma-Qu6bec
operatingin the ProvinceofQuebec,has
[21], a blood establishment
requested
defenalofblood donorsresidentin SaudiArabiafor any periodofsix months
-185-
or morefrom 1980through1996[201.SinceMarch 201l, CanadianBlood Serviccs
(CBS) hasrequiredthe samedeferral[19]. Canadianblooddonordeferralpoliciesfor
residentsof SaudiArabiado not includedonorswith historyof bloodtransfusionin that
country.Table 2a comparesiurent CanadianandUS blooddonor deferralpoliciesfor
vCJD risk. The policies,while similar, are not identical. We are not awarethat any other
country has recommendedblood donor deferral for residentsof SaudiArabia.
Canadian assessments
for determiningsuitability ofdonors ofcells and tissues.
Health canada requiresthat travel information be collectedfor cell and tissuedonorsand
someother questioningofdonors or their proxies about vCJD risk factors.There are,
however,no exclusioncriteria basedon risk lactors associatedwith residencein or travel
to specific geographicareas[19]. US donor screeningrecommendationsregardingvCJD
for donorsof HCT/Ps are summarizedin Tabte 2b.
FDA's proposed responseto reports ofthree vCJD casesin individuals likely to
have been infected with the BSE agent in Saudi Arabia. The reportsofthree casesof
vCJD attributedto residencein Saudi Arabia has implicationsfor US blood safery
recommendationsand for the safety ofHCT/Ps, affecting the suitability of four groups of
potential donors; US military personnelserving in SaudiArabia, US guestworkers who
were military contractorssupportingUS forces in SaudiArabia, other US guestworkers
employedas non-military contractorsin Saudi Arabia and immigrantsto the US who
lived in SaudiArabia,duringthe years1980-1996.SaudiArabia is not currentlyincluded
on the list of countriesfor which FDA has recommendeddeferravineligibility of donors
tel.
FDA is consideringmodificationsto current suitability/eligibility recommendations
to
include donors ofblood and blood components,including Sourceplasma and HCT/ps
who spentany cumulativeperiod of six months or longer as military personnelserving in
SaudiArabia from 1980throughthe end of 1996.This recommendationis similar to the
curent recommendationto defer donors residenton US military basesin Europe during
years when they were suppliedwith UK beef (comprisingan estimated35/o ofthe beef
supply through 1996 southofthe Alps [9]). FDA is also consideringmodificationsto
currentsuitability/eligibil.ityrecommendationsto inc.ludeany other donorsof blood and
blood components,including SourcePlasmaand HCT/ps who spentany cumulative
period offive years or longer living in SaudiArabia from 1980through the end of 1996.
This modification is similar to the current recommendationto defer donorsresidentin
France,exceptthat, becauseofcontinuing reports ofBSE affecting native cattle in
severalEuropeancountriesand a lack ofreliable informationregardingirnplementation
of food safety measuresand cross-bordertrade in beef productsin Europe [21,fOe
continuesto considerthe period ofpotential dietary exposureto the BSE agentfor France
and most other Europeancountries(exceptUK) to extendto the present.We have
assumedthat the BSE risk for saudi Arabia was associatedwith importationof live caftle
and beefllom the UK andthatthe risk becamenegligibleat the end of | 996.
We acknowledgethat SaudiArabia might have imported live bovinesand beeffrom
ciher BSE ccuniriss after 1996[2j, but rve have noi inciutie<irhat assumptionin
developingthe proposedrecommendations.Saudi Arabian authoritieshave assuredFDA
that, since at least 1996,the Kingdom has prohibited the importationof live bovinesand
-186-
by pubiic Sources
beefproouctsirom couniriesreportingBSE ro the OiE, as suggesteci
to the OIE, and we
[14]. As notedabove,SaudiArabiahasreportedno caseofBSE
assurnethat native.saudicattle have probably not beeninfected.The likelihood that BSE
numberofsmall ruminants(sheepand
in the substantial
infectionwas established
goats-far outnumberingcattlein SaudiArabia [2, 1?]) seemsrerrote.we do not have
informationregardingrenderingand animalfeedingpracticesin SaudiArabia
(specifically on production of MBM and use of MBM in feeds)that would ailow more
reliableassumptions.
Potential impact on US blood supply and on HCTIP supply resulting from
proposed deferral of certain blood donors or ineligibility of certain cell and
tissue donors resident in Saudi Arabia during the years 1980-f996
we consideredfour potential at-risk groupsthat would be affectedunder the proposed
iecommendationfoiUS donois with a history of residencein SaudiArabia during the
years 1980-1996.The groups include: {1) LtS military personne!;{2) US guestworkers
who were conhactorsto thi US miliiary; (3) US guestworkers who were contractorsbut
not for the US military; and (4) immigrantsfrom SaudiArabia to the us (both saudi and
tho
non-Saudinationals,iegardlessof currentcitizenship).Table 3 belo.' sDmmarizes
predictednumber ofUS donorsand blood donationslost as a result ofthe proposed
to ,""o*mendations for determiningsuitability of blood and plasmadonors
"hnng",
baseJon residencein certain countries.Becausethe more limited available information
on donorsand donationsof HCT/Ps, FDA has not beenable to analyzethe possible
impact of the proposedrecommendationon the US supply of HCT/Ps'
US military personnel. Basedon information providedto FDA by DoD, approximately
years
600,000US troops wore deployedto SaudiArabia for a period 2 6 montis in the
oftotal deploymentsto SaudiArabia
1980-1996;that number representsaboutg0%o
during that period. Those personswould all be defened fiom blood donationsor
ineliglble to donateunderihe proposedgeographicrisk.factorrecommendations.
How-ever,DoD estimatesthat approximately30% ofthis populationare alreadydeferred
from donatingdue to the vCJD Europeandeferral andother reasons.In addition, a large
numberof this population retired or left the military and may be donatingto civilian
blood.collectionfacilities.
US military contractor guest workers. Information from DoD indicatedthat
approximately200,000 personnelincluding DoD civilians and contractorswere
employeCin SaudiArabia during the years 1980-1996'We assumedthat al! had
cumulativestaysof> 6 months but lessthan 5 years.Under the proposed
rcoom$endati;n, they would not be deferred from donating blood and would remain
US StateDepartmenton the numberof registeredUS citizensin SaudiArabiain 1999
and sumrnedeachyearto derive
[35.].We usedthesedatafor the year 1999,extrapolated
the total numberofUS guestworkersin SaudiArabiaduring 1980and 1996.
Immigrants. Our estimatesassumethat all immigrantsfrom Saudi Arabia since 1985
had stayedfor> 5 yr in SaudiArabia during the years1980-1996,and they would be
defenedfrom blood donationsor ineligibleto donateunderthe proposedgeographicBSE
risk factor recommendations.The AverageAnnual Number of personsemigrating from
SaudiArabia to the US from 1985to the presentwas derived from Immigration Statistics
1989-2010releasedby the US Departmentof HomelandSecurity [34]. Our estimatesdo
not capturenon-Saudinationalsimmigrating to the US from SaudiArabia as the last
residenceof record and thus may somewhatunderestimatethe number of donorsand
donationsin this categorythat would actually be lost.
Donor loss calculation. We calculatedblood donor loss basedon the assumptionthat
individualswho resided in Saudi Arabia during the years 1980-1996 have a 5o/orateof
donation [28, 33], which is the donation rate for the goneralUS population. Our
calculationforthe potential loss ofblood units assumesthat eachdonor donates
approximately1.7 units of blood eachyear [33]. The estimatedpotential impact on US
blood supply resulting from the proposeddonor deferralrecommendationis sunmarized
in Table3
Questions for TSEAC
Question 1. Do available data supportthe considerationby FDA to recommenddeferring
donorsof blood and blood components,including SourcePlasma,and to determineto be
ineligible donorsof HCT/Ps, who
a) spentsix months or more cumulatively in SaudiArabia as US military
personnelfrom the beginningof 1980 through the end of 1996 or
b) otherwisespentmore than five years cumulatively in Saudi Arabia from the
beginningof 1980through the end of 19962
Question 2, Pleasediscussthe likely contribution of thoserecommendationsto the safety
ofthe productsinvolved and the possible impact on suppliesof blood, blood components,
plasmaderivativesand HCT/Ps.
Question 3. Pleasecomment on additional infonnation that might betier inform FDA's
considerationofthe proposedor any further safetymeasures.
eligibleto donateHCT/Ps.
guest
us non-military contractor guest workers. we assumedall US non-military
>
workerswho liveciin Saudi Aiabia ciuringthe years 1980-1996hacicumulative stays 6
monthswith an averagelength of stay of four years [10, 12, 13, 15, 22] We further
assun:edthat 3C96ofLls gulst workers lived in SauCiArabia fcr more th3.n5 yr [10, 12,
|3, |5,22]anc thus .''rouldbe deferredfrorn blcod conaticn anc ineligible to dcnate
HiT/ps underthe proposedgeographicBSE risk factor recommendations.Tha Average
Annual Number ofUS guest workers in SaudiArabia was estimatedusing data from the
-187-
‐188-
Tabie1.
Table 2a
Reported vCJD casesper estimatedtotal population201I
Comparisonof GeographicVCJD-relatedBlood Donor Deferral Policies
Recommendedby FDA and Required by CanadianBlood Services
≧3 mo 1980-1996a
灘
> 5 yr 198O-present
> 3 m o 1 9 8 0 - 1 9 9 6 b ≧l mo 1980-1996
≧3 mo 1980-96
≧3 mo 1980-96
> 5 yr 1980-present > 5 yr 1980-present ) 6 mo 1980-presenl
穂 ―
VCJD casesde attributed to exposurein a comtry according to the conclusion ofthe CJD Surveillmce Unit, Edinburgh
[27]. Coes resident for > 6 mo in UK {e aftributed to UK. Rats de not adjustedfq differencesin population age
profiles or for efficiency ofcase recognition and reponing in vdious coutries.
'Population estimatesfor vuious countrieswere taken ftom the Web site ofthe US C€nsusBureau for mid-yed 201 I
t 28 J .
漱 「
簿
> 28 countriesr
12 countriesb
UK,France 1980-
UK, France,WE
1980-present
prcscnt
no defenal
≧6 mo 1980-1996
no defenal
a US delhitior of United Kingdom - Engldd,
Isldds. cibralre. md rhe Falklmd Islmds
Northem lrelad,
12 countries"
UK,France,WE
1980‐
present
≧6 mo 1980‐1996
no deferral
Scoflad,
no deferral
Wales, the Isle of Mil,
rhe Chmel
US definition of WE (excluding UK, Froce) = Albmi4 Aushia, BelgiM, Bosnia-Herzegovina,Bulgilia, Croaria,
Czech R€pubJjq Demdk, Finlmd Gemay, Greecq Hungary, Republic ofIrelm4 ltaly, Liechrenstein,Luxembourg
Ma@doni4 Netherlads, NoMay, Polmd, Ponugal, Rommia, Slovak Republic, Sloveni4 Spain, Sweden,Switzerlqd,
md the Federal Republic ofYugoslavia (lsic] now Kosovo, Montenegro, ad Serbia)
FDA also recomends deferal of US hilitdy
1996t9l
persomel who spent > 6 mo on @nain militd
basesin Eurooe l9g0-
b C@adim delitrition of UqitedKingdom = Englild, Nonhcm lreled, S@tldd. Wales. the Isle of Mo. the Chamel
Islmds (exclude$Cibraltd md the FalklMd Isldds). Cdadiil delmition of WE (excluding UK, Frmce) =Ausftia,
Belgium, Deriruk, Gemey, Republic oflreldd, ltaty, Liechtenstein, Luxembourg, Nethertads, portugal, Spaio,
Switzerlmd
-189-
ヽ190-
Table 2b.
T a b l e3 .
GeographicvCJD-related Cell and TissueDonor Eligibility Policies
Recommendedby FDA
Estimatedloss ofblood donors and blood donationsresulting from proposed
recommendationsto defer certain blood donors
w i t h h i s t o r y o f r e s i d e n c ei n S a u d iA r a b i a d u r i n g 1 9 8 0 - 1 9 9 6
USMilitary
Personnel
Average
annual
number
n/a
US Guest
Workers
Military
Contractors
US Guest
Workers NonMilitary
Contractors
Immigrants
to US
Total
nla
36,000a
g20b
rL/a
Population to
be deferred
420,000C
Blood donors
losf
21,000
0
2,300
1,200
24,500
a us definirion of unired Kingdom = Englmd, Nonhem lreldd, scotlmd, wales, the Isle of Md, the chmel
tslmds, Gibtaltd, lhe Falkl4d Islmds
Blood units
lost"
35,700
0
3,910
2,040
4r,700
b US defniilotr ofEurope = Albmia, Ausri4 Belgium, Bosnia-HeEegovha' Bulgdi& Croatia, Crech Republic'
Demak, Finlmd, Frmci, Germmy, Grece, Hungary, Irel4d,Italy, LiechteNteig Luxembourg Ma@doni4
Nethsrldds, Nway, Polmd, Ponugal, Romania, SlovakRepublic, slov4ia" spain, sweden, switzerlm4 udted
Khgdom, Federal Republic ofYugoslavia ([sic] now Kosovo, Montenegro, Serbia)
Notes:
'Average
FDA also recomeDds deferal of US militdy persomel who spent> 6 mo on @rtain military boes in Euope 19801996 [81
Notc: Health Cmada requires ihar havel infomation be collected ed some donor othd sfieening for vCJD-related risk
factors. There de, howevel no exclusion qiteria for oell dd tissue dorors based upon risk factos dsociated with
.esidetrce or travel history to specific geographic aec.
45,900"
490,000
mul nmber of US guestworkers in SaudiArabia: basedon dafafrom US StateDepartment
for rcgistqedUS Citizcnsliving in SaudiArabia in 1999(http://overserodigest.com/mcil_nu2.htm).
.oAverage
unual number ofimmigrants from Saudi Arabia: based on data FromUS Department of
Homelmd Security,Yerbmks of ImmigrationStatistics2004 andz0l0
(http://w.dhs.govlfi IeystatisticvpublicationVyeubook.shtm).
Number of military pereonnelto be defeffedcalculatedby:
600,000(total numberofmilitary personnelwho stay for Z 6 months,DoD 20I l) x TOyo(percenta9e
individualshaving alreadybeendeferred,DoD 201l)
dTotalnumber
ofmilitary oontrrctorswho stayfor: 5 years,and thusto be deferred(DoD; 20I l)
"Total number ofUS gusl worken non-military contrrctors to be deferred calculated by:
(AverageAnnual Number of US gust workersx 17 years(from Januaryt, 1980to December3 l,
1996) I Avqage Length of Stay) x 30% (percent stay for : 5years)
'Total
numberofimmigrants to be defened,calculatcdby;
Avqage Annual Number of immigrilts x 27 years(from 1985to current)
sBlooddonorslost,calculatedby:
Populationto be defered x 57o(donationrate)
'Number ofblood uniis
lost, calculatedby:
Numberofdonors to be defenedx 1.7 (averagenumberofdonationsper donor per year)
u
-191-
, 24,800t
-192-
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tz
-193-
-194-
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や ヽ ３ ３ ■ ｏｏヨ 〓 ”０くさ ０一〓 摯 ざ ミ 〓 お ヨ ２ び ヨ，一
Ｎ∞ Ｃ∽Ｏｏ●一
ヨ営ざ●ユ ０営，，あｏ
ｒ一”１０こ Ｆお８営ざ●２ や８”３８● Ｆおヽ
す０９ Ｋ εュ
∽，ユ ＞ユ 一
３ ｏｏ﹁讐 ０
念
今後の対応
本 報 告 は 本 斉」の
安 全性 に影 響 を
与 え な い と考 え
るの で 、特 段 の 措
ｃ摯 ０ 黒５ ＾一
●”∽や０〓
いＯ Ｃ ∽ Ｏ ｏ●銹ｃ∽” にお ，Ｃ Ｆ お ヨ 営 ● ５Ｌ や８ ”ヽ 日 ， す 一
ｏ●ユ ０ヽ， σ〓 ｏ ８ 一
ｏ日 ， 一
ヽ 〓 ｑ ３ ５な ＯＦこ Ｎｏ〓
→ Ｆ﹁ミ 起コ
ζ ■ ８ ●一３ ”ｏくぜ０﹁〓 営 ざ ミ ３ ８ ョ 営 δ いと ≧ ”一
”●３〓 ＞■ ２ Ｅ８静 ２霊
ヽｏｏヽ 営 ● Ｎｏ︼０
置 は と らな い 。
報告企業の意見
血漿分画製斉1は理論的な vC」
D伝 播 リスクを完全には排除できないため、投与の際には患者へ の説明が必要であ
る旨を 2003年 5月 か ら添付文書に記載 している。2009年 2月 17日 、英国健康保護庁 (HPA)はvC」
Dに 感染 した供
血者のin漿が含まれ る原料か ら製造 された第Ⅷ因子製剤の投与経験のある血友病患者―名 から、vCJD異常プ リオ
ン蛋 自が検出 された と発表 したが、弊社 の原料血漿採取国である日本及び米国では、欧州滞在歴のある献 (供)
血希望者 を一定の基準で除外 し、また国内での BSEの発生数 も少数であるため、原料血漿中に異常型プ リオ ン蛋
白が混入す る リスクは 1999年 以前 の英国に比べて極 めて低い と考える。また、本剤 の製造工程においてプ リオ
ンが低減 され る可能性 を検討するための実験を継続 して進めているところである。
いｏ Ｃ ∽ ∪ ８ ミ ８ ８ ８ ぃ０ ■ ８ Ｆ お ♂ ３ 一
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ネシス)
ベネ シス」 体
ハプ トグロビン静注 2000単 位 「
販売名
(企業名)
2 重 要な基本的注意
(1)略
1)略
2)現在 までに本剤 のlx3与
によ り変異型 ク ロイ ツフェル
D )等 が伝 播 した との報告はない。
ト ・ヤ コプ病 (vC」
しか しなが ら、製造工程にお いて異常プ リオ ンを低減
し得 るとの報告があるものの、理論的な vCJD等の伝播
の リスクを完全には排除 できないので、投与の際には
患者 へ の説明を十分行い、治療 上の必要性 を十分検討
の上投与す ること。
使用上 の注意記載 状況 ・そ の他参考事項等
D感 染 リスクを評価 した。
英国血友病 センター医師機構 (UKEDO)が、787人の先天性出血性疾患患者の血漿製剤による vC」
患者は、供血後 に vcJDを発症 した ドナー 由来血漿を含む 1987-1999年
に製造 した 25バ ッチの何れかの製剤 を投与 された。これ
ー
バ
らの ッチの vCJD感染性 を血漿の画分の感染性 とバ ッチの製造デ タか ら推沢」した。各患者の受けた総 vCJD感染性は、薬剤 の
総投与量か ら推測 され る累積感染性か ら推算 した。
787人の内、604人 (77%)は
Dリ スクは、595人
汚染バ ッチの投与を受けてか ら 13年 間以上追跡調査 した。この 604人の推定 vC」
が 1%以上 、164人が 50%以上、及び 51人 が 100%。これ らの リス クが英国人 の背景的 リスクである食事によるリスクに上乗せ さ
Dを 発症 した驀者 出来のバ ッチを、供血後 6カ 月以内に投与 された。151人(25%)は
れ る。604人 の患者の内、94人 (16%)はvC」
10歳以下で製剤の投与を受けていた。
2009年 1月 1日 現在、 これ らの患者は一人 も vCJDを発症 していない。血漿画分 の感染性を過度に見積 もつたか、輸血用血液成
分 の受血者 よりも潜伏期間が長いことを示唆する。
研 究 報 告 わつ瓢 要
ハプ トグロビン
Haemophilia 2011; 17: 931-937
公表国
イギリス
研 究報告 の
公表状況
人 ハ プ トグ ロ ビン
一般 的名 称
区
医 『
分厚生労働省処理欄
「
kゝ ヽ
日1新￨[言
報告 曰
識別 番 号 ・報告 回数
1
別紙様式第 2‐
番 号 14
研 究報告 調 査報告書
医薬品
医薬部外品
化粧品
rレじ
″。′み′
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j′(201lL
I lacmophi
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17, 9 31-9i7
l201t l, 17,,31-937
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ORIGINAL ARTICLE Tγ
The risk Of variant Crcutzfcldt―
JakOb discase arllong UK
patients with blceding disordcrs,known to have rcceived
potentially cOntanlinatcd plasma products
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あ,oF υKHCDO
Summary. The risk of variant Creutzfeldt-Jakobdisease
(vCJD) from potcntially infected plasma products
remains unquantified. This risk has been assessedfor
787 UI( patierts wirh an inheritcd hleeding disorder
prospectively fo)lorved-up for 10-20 years through the
UI(
Haenophilia
Centre Doctors' Organisation
(UI(HCDO) Surveillance Stud;.. These parients had
been trcated rvirh any of 25 'implicated' clotti[g factor
batches from 7987 to 1,999, which included in their
manu{acture, plasma from eight donors who subsequently develsped clinical vCJD. Variant CJD infectivity of these barcheswas estimated using plasma fraciion
infectivity estimates and batch-manufacturing data.
Total porential vCJD infectivity received by each patient
has bcen estimarcd by cunulating estimated iofectivity
from all doses receivcd during their lifetime. Of 787
patients, 604 (77o/"1wcre followed-up for over 73 years
fallowing exposure to an implicated batch. For these
Introduction
Thc bovirc spongifotrn encephalopathy (BSE) epidernic
in UI( cattlc occurrcd fronr 1980 ro 1996. Evidcnce has
been presentedthat a distjnct cJinicopathologicalvariant of Creutzfeldt-Jakob
disease(vCJD), first described
;n
l996
lil
,( 'Lp \,,m"n
nrrnifp$rtrnn
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l).41
Concernsthat vC'|D rnay be transrnissibleby blood and
Corrcspondencc:Irranl<l_Iill,Dcpartmcnt of llaematology, Thc
Childrcns' l'lospitalFoundrtiou Trusr, StcclhouseLanc, Birming
harn 84 6NI t, UK.
TcL.: +121 .lJ3 9342 or +l2I 333 9843; fax: +l2l 333 91!4r;
c mail: f rank.hill(gbclr.nlt.uk
Acceptedafter rcvisior IT.January201 I
604 patients, thc esrimated vCJD risk js )1% for 595,
250o/o for 164 and 100o/ofor 51. This is additional to
background Ul( population risk due to dietary exposure. Of 504 patients, 94 (15%) receivedimplicated
batchcs linked to donors who developed clinical vCJD
rvitlrin 6 months of their donations. One lrundred and
6{ty-one (25%) had received their fust dose when under
10 years of age. By lst January 2009, none of these
patients had developed clinical vCJD. The absenceof
clinical vCJD casesin this cohort to date suggeststhat
either plasma fraction infectivity estimates de overlf
pfecautionary, or the incubation period is longer for this
cohort rhan for implicated cellular blood product
recipients. Funher follorv-up of this cohort is needed.
Keywords: haemophilia,inherited bleedingdisorders,risk
a$essoent, UK plasma products, variant CreurzfeldtIakob.disease
blood products, an.d actions takel to reduce the risk to
UI( patients with an inherited bJeedingdisordcr, have
reccntlybecnrcported [5].
The vCJD risks from plasma ploducts linkcd to
donors who later developed vCJD, remain unquantified.
f)et Nolske Veritas's (DNV) risk assessment
informed
the introduction of furrher oulrlic healih measuresfor
recipientsof Ul(-sourcedplasma productsin 2004 [6].
Theserecipientsincluded patientswith inheritedblced'
ing disorderswho had becn treatcclwith Ul(-sourced
pla"ua productsbetrveen1980 and 2001. On the advice
of drc QD lncidents Panel (CJDIP), and facilitated by
the Healtlr Protection Agency {HPA), these parients
were informed of their risk lry the UI( Haemophilia
Clentres Docrorc' Organisation (UI(HCDOI uia their
932 S. M. A. ZAMAN eral.
Haemophilia C'entresancl asked ro implement public
health measuresto reduce the possible risk of vCJD
spreadingto others[51.
Thc nature of the blood-associated
vC[D agenrantl
the impact of processing
technologieson the natule and
distribution of vCJD infectivity in human blood com,
ponenrs and pJa.smaproducts were unknown- Therefore, thc DNV risk assessmentwas bascd on data frqm
publishcdanimal studiesand a number of assumptions
[6]. Thrce optionswere developed:(i) the tractionation
stcp wirlr the largest clearance of inlectivity rcplcsents
the entire Drocess,{ii) the reduction in infectivity rvhen
separating blood into blood componenrs and plasma
fractions is the only step that reducesinfectivity rvhen
producing plasma products, and (iii) rhe infectivity level
correlateswith tbe protein content of plbsma products.
Option (iii) was rejected as it rvas considered scientifically invaiid. The CJDIP adopted option (ii) rather than
(i) or the basis that it was more precautionary ald
becausethere were uncertainties around the clearance
values in option (i).
This article presents the application of this risk
assessrnent
to 787 bleeding disorder patients who have
received implicated clotting factor barches linked ro
donors who later developedclinical vC.fD. The identification of the abnooal prion protein associatedwith
asymptomatic VCJD postmortem in a patient in rhis
cohort has prompted this assessment[71. The implications to infomr further public health responses are
discussed.
Materlals
and methods
Implicated plasma product batches
In the UK, a total of 178 plasma product batches have
been linked qo 25 plasma donations from 11 donors
who subsequentlydeveloped clinical vCJD [81. These
include 25 implicated clotting factorr batcheslinked ro
18 plasrna donations from eight donors that have been
used to treat 7E7 UK patients with inheriteci biecciing
disorders. The batches had expired beforc the 2004
patient ootiication.
Calulation
-197-
Identification dnd management of patients witb
blceding disarders
A policy decision was taken that all bleeding disorder
patients treated with UK-sourced clotting factors from
1980 to 2001 (ratherthan just those who had received
impl.icated cloning factors) should be considered ,at
risk' of vCJD for public health purposes [,51. This
decision was made because: (i) a single dose of
inrplicated clotting factor rvas thought to contain
sufficient infectivity Ior a recipient to cross the l,'/o
additional risk threshold (high risk plasma product),
and (ii) it was considered likely that further implicated
clotting {actors would be identified if furure clinical
vCJD caseswere found to have donated plasma.
Haemophilia clinicians used locally held or National
Haenrophilia Database (NHD) records to identifv all
recipients of UK-sourced plasma products from 1980 to
2001 and used product information from two Ul(
fractionators to identify patients who had received
implicated clotting factors. Patientsnotified as being .atrisk' of vCJD for public health purposeswerc able to
choose whether or nor to 6nd out iI they had received
implicated clotting factors. Haemophilia clinicians were
encouraged to report these patients (unless thcy had
withhcld consent) ro tire i.lHD, for follow-up. This lus
been in thc UKHCDO vCJD Survcillarce Study follorving ethical approval from rhe London Multicentre
Ethics Committee(MREC/o1/2/1I ).
of infectiuity of plasma products
Plasmafrom many thousandsof donations is pooled
prior to fractionation. The DNV risk assesslnent
provided esrima,tesof potenrial infectivity of differeut
plasma fractions. Infectivigv was quantified usiag the
IDs, where one II).;s .is rhe do.serequired ro.produce
infection in 50% of recipients.
tFaclor
oncenuatq arc madc fronr poolcd plasmaand include
FVIlt, nX, FVII, FXI. IjXIll rnd prothronrbinco,nplcxconcen,
trrtes as sell as antithronrbin.
Haentopb i[ra (201 ll, 17, 93 l-9 37
O 201 1 BlackwellPtrblishing
Ltd
In 2004, the HPA used a 'Product fusk Calcularor,
tool to csrirnate rhe infectiviry o{ each implicated
batch (Appendix 1 Supporring information). The tool
combined tlre DNV infectivity estimateswith fractionators'batch-manufacturing data, For each batch, it
calcularesthe dose estimated to contain 0.02 IDrq.
This repre.sentsa lol' risk of infection ir addition to
the gcncral backgroundpopulatiou risk from potential
dietary exposure.This is drc lcvel of risk the CJDIP
considered sufncienr to warranr patient notincation
and public hcalrh action [91. The cumulaled lifetime
infectivit-v received by each patient was estimated
usinggthe data on each batch and rhe roral quantjt-v
received.
Na ti onal h aenoi; h ilia d atab ase
Data on product type and batclr number of implicated
batches,total dosesreceivedand start and complerion
daresof each treatnent were collectedbv hacmophilia
L e n r r e sT.h c N H D i s u p d r r e da n n u a l l yb y i n d i v i d r r . U
rlI(
haemophilia centres with treatmenr data sets and
information abournew diagnosesand deaths.AII deaths
and causesof death are verified as patients are flagged
with the Of6ce for National Statistics. Person-_vears
at
risk of v(JD wuc caiculatedby subrracringrhc datc of
O 201 1 BlackwellPublishingLtd
-198-
THE RISK OF VC.JDAMONG t]K PATIENTS 933
the first dose of an implicated barch from either 1st
January2009 ()r thc datc of dearh as appropriare.
Prdcns *iih inhcierl bbednrg
regisrer€d in thc Narional Hacmophilin
on 1$ JanuRry 2009 by diasnosis and
Numbcr of patiesrs widr bleeding dieorders by dirgnosric
subgroups
nlbsrcups ,r dsk oa vCJD fd rul,lic healrh
Pa“n〔group and subgrOups
HacmOpl11●
Toral resisrered ;n rh€ Narional
I-l.emophilia Dat.blse (NHDI
flcgistefcd prrienrs ryho nrc ar risk of
!ClD: {treaEJ lvirh LIK sourced
plirma n(xJucrs bcs(crn 1980 rnd
2 0 0 1I
R€€isrered pdrienrs rr risk ofvCJD who
nrr krosn to hrve r(eived 'mplicared
clorting
frcror
FHM3,,O
H18h purily F8
「HE4,3`
Replenac
FJA4308
FJA42393'
FIA00,2
FIA0020
,A
,A
,A
9A
F」
M4327
Repに
F」
M4625
Repに
FIM443ア
RcPに
FJM45,6
RcPに
nine
n■F
llne
おne
Estimarcdinticr;vi.y
(lDr,) per IU
ier s!ci, brtehr
5i6
153
.il3
39
409 3 735
24
Fig. 1. Diskiburion ofp.tiens
$th bleeding disor&rs
tnne cumslrcd yCJD i'fectiyjty r&tiveLl (' = 787).
by e$imared lifc-
lorv estimated infectivity dose. Others have received
higher estinated infectiviry from the same donor and
the same donation, but none o{ them has developeci
clinical vCJD.
787+
Agc at exposure and persr:n-years at risk
barches
i,ar.i, ur(i
cr!i, i!l.i,
.rotal
nunhrt oi
Diricnrs rcgirrcrcd
is rrerred w,rh
raci, i,aLeir ir = 737)!
30083
"These nurnbem have been assisned to anonymize rhe donors for fiis sludy.
rSoned by brond nanrc and estimatcd infectivity
Fr lU.
115 patients utte ttated *th rhe same bitch o{ an implicared clofting fac,or iu more th:n one oeannent episode. :.56 prtients were trearecl wjrlr clillerenr
cloting
in
batches of inpliuted
facron
rnore than onc Eutmen! episod€.
tFour implicared clotring facror barches rvere iinked to rhe donor s,hose donatbns were linked ro vClD infc.rion of.
tarienr q'irh blecdins disorder t7l. This
pari€nr reccivcd implicarcd clofting tictor bash$: FHM547 rnd FHC4237.
A Haenop“ hュB Winebrand other TOtal
567
Dsri)nrrcd (nrl
I$!l quatrrirics infq.riviry ilDn,)
(lus) of.rch
reccivcd iRnn
216220
3 281
2 246
b L e d o ln g d cd rいS
︱ “ ７ ７ “ ３ ０ ， “ Ю ％ “ ４ ９ “
０ 男 ′ 烈 ヽ “ ， “ Ю “ ︱
２
４ ９
２
Table 3 is the list o{ eiglrt donors showing data on
implicated batches and the number of recipients linked
to each of them. These donors devcloped vCJD
88 months (median) (range 6-143) following dreir last
donations.One hundrcd and fortyrine (19%) paticnrs
received implicated batches linkcd to donors who
developedvCJD within 6 months of donarion and 552
(70%) linked to donors who developed vCJD within
6 years o! donation. When esrimated infecdviry is
plotted against interval betweendonation and onsetof
vCJD in donors the distribution of patients for these
parameters can be clearly seen (Fig. 2). The patienr
in whom the abnormal prion protein associated
with vCJD was fouod at postnorrem reccived nvo
implicated batches from donor 1 [7]. For one of these
batches, the interval b€tweeu donarion and onset of
vCJD in the donor is 5 months btit with a relatively
nnplicated clorring
facor trarehcs"
Nlonrlx bcrwccn
donati<n and
onser of VCJD
iu riorrors
0.3-87). 1.74 (227") pattents rvere under l0 years, -362
l467oJ undcr 20 1,cars, and 628 l80o/) were undet
40 years of age when they received their first dose. The
ruedianage of paticnts who wcrc alivc on 1st-January2009 (n = 736) was 35 ycars(range13-92). The median
follow-up rime from the date of the first dose of an
implicatedbatchto 1st.January2009 or the date of death
rvas .f5 years lrange 2 d,ays*ZZyears) (person-years at
r i s k ) . P l o r r i n gt h e e s t r m a r e d
i n f e c r i v i r ya g a i n s rp e r s o n .
yearsat risk revealsmany patrenrswilh n-roreeveot free
persor-years at risk tharr the
with known
abnormal prion protcin [7] (Fig.
ｐ 鋤
Tabtc L
disodr.s
Dirabise
Donors linked tct hnplicated batches
Donof lDs
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・
No clinical casesof vCJD have been obseryed in these
patientsas of 1stJantary2009. F'ifry-one(6.5%) deaths
were reported by 1stJanuary 2009 but none was relared
to vCJD. Only four autopsieshave beenperformed in this
cohort. Abnormal priorr protein, indicating vCJD infection, has been detected in a single postrnortem spieen
sample of a haemophilia patient who died of causes
unrclated to vCJD 11 years after recciving 9025 IUs
(estimated vCJD infcctivity lD.sg 0.21) from two implicated IYIII batchesl7l. These batcheswerc linked to two
plasma donations from a donor who developed vCJD
w i t h i n 5 m o n r h so f r h es e c o r r d o n a t i o l r .
Table 2 is the list of implicated barchcs shorving the
quantitics of each batch used witlr rhcir estimated
infectivity, and the nunrber of patients trcated rvirlr each
batch. Two hundred and sixty rhree (3.3%) patients
received >1.implicated batchesand 229 (297") patients
receivedimplicated batcheslinked to > 1 d<uors. A total
of i2.7 million IUs of implicated FVIII and FIX rvas
used to trear 787 paticnts fton 1987 to 1999. On
average each patienr received t0 000 IUs {median)
(range 24Q-159960) and estimated vCJD infectiviry
0.443 ID5o (median) (range 0.010-9.593). A total of
773 (98o/olpatients received estimatedvCJD infectiviry
>0.02 lDso (FiS. 1). Of 604 (77%) patiedts who have
been followed-up for over 13 years, wlrich is rhe
predictedincubation period of primary vC-|D [10,11],
595 bave >1o/o, 164 have 250o/oand 51 have 100%
cstimated vCJD risk in addition to the background UI(
population risks due ro potendal dietary exposure.
i,)rlepdl に
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４ ３
８
autcotne, deatbs and qLttopsy'
Estimated infectiuity of implicated batches
祠 耐
Patie?d DoDulation in NHD
A rotal of 8547 patients with inherired bleeding
disordelsu,ere registeredon rhe NHD on 1st January
2009 (Table 1). Of these, 3735 have been identified as
having received UK-sourced clotting (actors between
1980 and 2001 and therefore are definedas'ar risk' of
vCJD for public healrh purposes. Of these, 787 had
received implicated clotting facrors batches('implicated
batch') linked to donors who later developed clinical
vCJD. Auditing notification data for each centre against
implicared batches supplied ro them by the two UI(
fractionatorsshow that 11 million lUs (about 50%) of
implicared barches remains unaccounted for [5]. As a
result of this under-norification, it is estimated that rhe
787 patients represent approximately 50% of all
patients who had received implicated batches. The
following results/dara concern these 787 implicated
batch recipients.
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ぼe a c h
6 に2 D ` s c r io pn ●
欧 ｍ
Results
934 S M A ZAMANθ
Discussion and conclusion
This articie repofts the absenceoi clinicai vCjD cases
among 787 patientsrvith an inheritedbleedingdisorder
who have been treated with high risk'implicared
clotting factors.These includc 604 (77%) patientswhr:
have Iived longer after receiving the first doses ol
implicated clorring factors than the predicred incubation period of 13 years for primary vCJD [i0,1 t1. Of
them, one quarter (z = 164) havc )507o estimated risk
*ll
nrillioil lU$ (abour 50%) of inrFlicrred barches renair unaaounted for JjJ. A5. resutr of rfiis
uodcr-notificarion, it is cstiutcd that rhc 787 patienb leprsenr approximarcly 50% oI all paticls
{,ho had receivcd imp,icated banbes.
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17、
931937
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@ 2011 BlackwellPublishirrgt-td
-199-
The median age at which patients received their
first dose of an implicated batch was 2Zyears (range
Haenophilia12011,1,
17, 93l-937
'A singlc
doseol implicatedclotling Iictor sas thought to contair
suflicicot infcctivity for a r*ipicnt to cross thc l% risk thre$hokl.
O 2011 Blackrvetl PubLishiogLtd
■200-
THE RISK OF VCID AMONG l'K PATIENTS ,35
936 S ヽ
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iDfec.ilnv (lD$)
rseived by each p! ctrt
(median,rangc,qurdilesi
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adonori',=7$7)r
０
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Avetay quanriries
(lus) reccived by erch
Farient (Nedi!n. nngc,
quaRilcs)
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plrienF linked ro
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rdonor(x=25)
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{lus) oi implicared
clorring frcrors linke<l
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quanti6es used,the nlunber of tacnlned
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TRb!c3 Descriplon Of implに
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ed donations,inanuLctured cng(actors,known
ot“
ar dsk oIVCJD
Receiveddohing iacloB noi rink€dro.Oonots1 (, = 530)
Receiveddoting faclors tinkd ro hnoFl (n;2S)
Recdved ctorring factors tinkd b hno.i
and was VCJD iolecred (n = 1)
so rnr:fu h . 16@r d i4tuftd dodnerd, bd6 ('6
dd! &v,) t4
Fi8.lj
Scar€rPlorshowingestinEtedlifetiiecumulrredVCJDnfsrivhyofi'nplidtedclorringfacrors.deivcdbyFnricnisu'khbleedingdisordersbyttEir
person-ycars ofexposure (r = 787).
"ir{edian inreR.} beslcen donaiion and .,trsct of aCJD in donors was 8li 'nonrhs. la9 (r9%) oi pariens recen ed implicared barches linked to donon r\'ho
deveLoped vcilD Nirhl, 6 monrhs of donailr, and J.52 (70%i ljnk€d b dorrors rvho developed VCJD $jthin 6 ye:rs of don?rion.
rThc fiprcs in rhe colun. do nor add b 787 bccausc ol cxposuc to muhiplc implicatcd donors- 557 paticnts wcrc Fcrtcd {'irh implicatcd clottiry factor
batches linked to one donor, 182 to Nvo donors, 45 ro thrcc donors, mn to four donors, and ouc to frve donors.
lDonors 1.2.4.6 rnd 8 donatcclrnorc drao once.
rThe VCJD infecBd pndenr sas bearcd wirh inplicarcd cl<xting iactor barchcs linkcd to rwo donarions from.his donor
[7].
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6
12
36
72
144
10A
lnteNal belween donalion and mset ofVCJO in donors (in months)
O
O
O
Recsived doiling retors not linked to "OonoFl (r:5S)
Recived dotling raclors linked !o Oonocl (n = 2$l
Received doxingfacrors li.ked to Oonor-r and wasvCJo inrected (n = 1)
rchorimd€6ddo4^eire.
..:#:J']iYi,:Y:'^".?B:*'.','i,i[i?o;",o
,".--
" " "o-'
Fr6
"
,-ohnd dc{hs ,,cb, b,66 rca.i ocb ab.) r7r
Fig'2.5c^ferplotshorvinge*ilraredliferjmecunlularcdvc.JDinftcti!i(YofnDPl
interval bcnveen donrlion and onsct of symproNs h donos' (r = 787).
(received)1IDsq) and 8o/. (n =,51) have 100% risk
(received 22IDse) of vCJD in addition to background
UI( population risk due dietary exposure. Fort.v-nine of
the ,51paticntswho have 100% risk rverestill alive on
'[st
January 2009. Thirteen of thcse 49 paticnts had
receivedcloming factors linked to donors who developed vCJD within 6 months of their donation. The risk
to these patients rvas calculated using estimares from
and hatch-manufacturing
the DNV risk assessrnent,
data.
H″ 解ο′あ″″ (2011117,931-93フ
0 2011 31ackwcI Pubhshing Ltd
-201-
The incubation period of VCJD within this at risk
group may prove to be longer rhan the predicted
incubation period of prirnary vCJD and secondary
vCJD due to non-leucodepletedpacked red cells transfusion. The infective dose in the plasrna and red cell
componentsis assumedequal but the implicated plasraa
is diluted in the plasma pool and then. distribured
betweenmany vials. A large body of data fron different
expetimental approaches (including endogenousinfectivity models) consistenrly show that conventional
bio-separationprocessesused in plasma product manufacturingare capableof removing prion agentsto a
significant extent [12,13]. These data question whether
the lighly precautionaryapproach as adopted in the UK
is still judged as appropriatc. lt is possible that the
infectivity clearanceassumptions made in the DNV risk
assessment,and the option chosen bv the CJDIP are
ovcrly precaurionary,
Other countries have adopted less precautionary
approaches,Authorities in France concluded that rhe
risk posed by implicated batches, even in the most
pessimisaicscenario,was.rery lovr. Cclsequently, they
decided to continue to fractionate plasma sourced fron
domestic blood supply, introducing nano-filtration as
an additional step in the process [14]. Authorities in
Canadaconcludedthat the risk o{ transmissionof vCfl)
for patientswho have received FXI linked to UK donors
is in the rangeof 1 in 100 000 to 1 in 1 000 f151.in
their risk asscssment,the US FDA included infectivity
reductionsassocirtedwith variorrsprocessingstepsin
the production of FVIII and has concluded that rhe risk
of vCJD irfcction is likely to bc extrerncly low ranging
from 1 in 9.4 million to 1 in 15 000 1161.
Age depcudentrur."piibility is r:equireclto fully
account for observedage distribution of prinrary vCJD
cases{111.Age ai fieatment (8-10 years)with human
growth hormone Jrasbeen found to be a risk facror for
secondary CID in the UI( [17]. If age dependent
(201,1,1,
Haentopbilia
17,93l-937
susceptibility is a risk factor for secondary vCJD, then
the 174 (22%l parients rvho received rheir .6rsr dose of
implicated clotting factors before 10 years of age ma,v
have an increasedsusceptibilit,vto vCJD infection. The
median follow-up time from 6rsr exposure in this
subgroup is 16 years lrange 12-22J.
It is o{ interest that a recenr publication links
impaired scrapie agent neuroinvasion in aged mice rvith
effectsof host agc on follicular dendritic cell status [18].
lf immune funcrion affcctsvCJD neuroinvasionin man,
then it can be speculated tlrat the immune modulation
and deficiency associatedrvith blood borne virus infections in some of this cohort may make subclinical vCJD
infectionmore likely rather than clinical disease.
The dose response relationship has not been established for TSE infections. Experimcntal estimation of
dose responscrelationshiprequiresa largc number of
experimentalanimals,particularly if the Ievel of infectivity is Jow. Unfortunately, there is very little data on
dose responserelationslrip il TSE infections. The DNV
risk assessmentconsidered different models on dose
respouserelctionshipin TSE isfectionsusing a.railatrle
data and came up with the assumption that the doseresponse{uncrion for vCJD infectivitv is linear withour
any threshold [5]. More experimental data are required
to validate this assumption to inrprove the risk assessment.
Tlre Di.JV risk assessmentassumes rhat risk from
regular equal dosesof vCJD irnplicated plasma product
over a 1-y'ear-periodis additive, and it ignores doses
received after the first fear. \Vhere the patients have
reccivcd variable doscs fronr different batches and/or
from different douors during scvcrtl ycars rvirh wirlc
variations in tlre estimated levels of infectivity, it is
difficult, and somewhat meaningless to calculate an
annual dose.Therefore, the CJDIP took a precautionary
approach aod decided to esf.imafecumularive ljferime
infectivity.
0 201l BIackwcH Pりbhshing Ltd
-202-
THE RISI( O.FVC]]D AMONG UK PATIENTS 937
lVhile rhe undcr repor.ing of implicaredbatch recipients rs a conccrn,jt docs n,tr invalidatetlrc dcscriprire
data on risk assessment.'fhese
nay ilform any future
risk asscssment
shouJclv(JD develop in a parieDrwho
, i
.
nas recelv€q rmplcareo Datcnes ot clotnn8 lactors.
Other factors, such as, prion prorein genotype, rge at
exposure, interval between donation rnd developmenr
of vCJD in the donor, lifetime crrmulatrvc infcctiviry
Acknowledgements
Ih€atriclcissubmiftedonbehrlfofdreUKHacn,ophilhCenreDocros'
(UKI-ICDO)
bv ile Tiansfusior
rEnsmi(edlnfection
9pll'*,::,"
NL{kinql'r() ,)f UKI l(.D(r in culhbo.r,onulrir th! llcilth Prur€crion
jgen.y. U,erhrnk rhe Dcp3rtn)etrt
i,f Hcrtrhlor fundrnS
ile Surveiltail.c
S-ay, ile pori"nrswho havc perDliftedrheir rtararo be Lecorded
on rhe
LTKI{CDONitiotral tlncblophiliaDitabrsc (N-rJD)irhe doctoreof
\{ho submirrcddira to rhc NIID; Ms Lvnne Delvhu'sq
Yll1cD..o
'J"t;,t'U:::fT,)t!|:::i:'""#:i*::rui;i:rinu",iL',1,'Ji
receivcd
antlthc'umber
ura.,o.
"'*pu,",.,;;";i;;
(NBs)lor diel collaborarioD.
BloodService
help assessthc vCJD risk in this cohort.
The continuCarclyn
\.lillaris rhecoo.di
ance of tiris survcillance study especially with improved
recruitment to its postmortern^nnd bi.pry
n,r1,
"r,i
provide valuabJejnformation thar aids our understanding of developing vCJD after exposure to irnplicated
clotting facror barchesaud allows rnore informed risk
.,,.,ns.Itng of parients.
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Associar.d
with the LIsa of H",nc"
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Factut Vlll Maftufactured
"tulerUnitcd
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ig€d nrice. / Ltnu,@l 2OO9. la3: 5199207.
supporting
B
個別症例報告概要
○ 総括 一 覧表
○ 報告 リス ト
個別症例報告のま とめ方に ついて
information
AddirionRl SuppoftinS Infonn.don hay be fotrnd
in tb€ on|nrc version of.his a(icle:
Appcndix Sl. Use6 Cride ro rhe Producr Risk
個別症例報告が 添付 されて い るものの うち、個別症例報告の重 複
Calcularor.
Plense dor: Vil€y-Bl.ckwell are not rcsponsibll: for rhe ronrenr o. fuoctionaliry of ary
supporlin8 rnarcrials supplicd by .he iurlus.
lny qtrcrics (orhrr rhan missins mar€.irl) should
を除 いた もの を一 覧表 の後に 添付 した ( 国内症例 につ いて は、資 料
b( dirccrcd ro rhc corfcsFonding aurhor ror drc
arricle.
3 に お いて集積報告 を行 つて いるため 、添付 していない) 。
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α(2011、
17,,31937
@ 2011 BlackwellPublishingLtd
-203-
-204-
感染症発生症例 一 覧
別紙様式第4
1器
1 第1 7 回
卜 蘇
LLF琴
第17回 1
薦
量竺 1 墜
― ―
蘇 菫
「
生
量 セ￨び 寄 虫症 l
到 _里 壺主主主三量生豊
症
1 第1 7 回 1
4 感
1 第1 7 回 1
5
第
1
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￨
c型肝炎
肝炎
上 ___C型
感 染症 および寄 生 虫症
肝炎
C型 肝 炎
￨
一
弔 一
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肝炎
1女
ペ イン
1男
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1993
性 1不 明 1
不
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「 頂ペ ィン
天わ
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不明
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明
1不
1000017
2011/9/
不明
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明
明 自 発報 告 当該 製品
:当
明 自 発報 告
該製 品
1000018
2011/9/
明 自 発報 告 :当該製 品
1000019
スペ イン
1 女 性 1 不明 1
昂
一
第 17回 17
C型 月
千炎
第 17回
17
C型 月
千炎
第 17回 17
C型 肝 炎
1男
不 明
不
1不
2011/9/
9/
明 自 発報告 1 当該製 品 11000020
‐
明 自 発報告 1 当該製 品 11000021
1不
1不
ス
イン
1 男 性 1 不明 1
不 明
2011/9/
2011/9/
C型 肝 炎
10000251
2011/9/
C型 肝 炎
10000261
2011/9/
第 1 フ回 1 1 7
C型 肝 炎
10000271
2011/9/
一
第 17回 17
C型 肝 炎
10000281
2011/9/
第 17回 17
C型 肝 炎
10000291
2011/9/
第
C型 肝 炎
1000030'
7回
7
懸梁症および寄生虫
昼 l
c型
腎 乗症 および寄 生 虫症 I
￨
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性 1不 明 1
不
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1不
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自発報 告 :当該製 品
ペ ィン
1男
性 1不明 1
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1不
明 1 自発 報 告 1 当該 製 品
000031:
2011/9/
2011/9
1000032
1 14J T
￨
10000331
2011/9/1 1 1 4 0
10000341
2011/9/1
10000351
2011/9/1 1
上J p
1 1 0 3 8￨7￨9,」
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受理 日
報告 者 名
番号
生物 由来
成分名
原材料名
乾燥 イオン交
人免疫グロフ
換機 脂処 理 人
人血 漿
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免疫 グロプリン
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クスター
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換樹 脂 処 理 人
免疫 グ ロプリ)
原産国
米国
人血 漿
含有 区
分
文献
1000043: 2011/11/1
症例
140
￨
有効 成分
米国
有
無
別紙様式第 4
感 染症 発 生症 例 一 覧
性 別
感 染 症 の種 類
番号
発現 回
器 官 別 大分 類
７回
第︲
17-1
感 染Jr お
よび
C型 肝 炎
寄 生虫症
非 A tt B型肝炎
︱い０い１
ヽ
クスター
ヽ
クスター
100479
ルリオクトコグ
アルファ(遺伝
子組換え)
アルファ( 遺伝
子組 換 え)
ヽ
クスター
ルリオクトコグ
アルファ(遺伝
子組 換 え)
｀
クスター
ルリオクトコグ
アルファ(遺伝
子組換え)
ヽ
クスター
ルリオクトコグ
アルファ(遺伝
子組 換 え)
コロンピ
ア
男
男
46歳
不明
不明
症例報 告
不 明
回復
文献 報 告
有効 成分
ウシ血清アル
ウシ血液
ブミン
米国
製造 工 程
有
インスリン( 抗
第Ⅷ 因 子モノ
'シ 障臓
クロー ナル抗
体製造 用)
米国
製造 工程
有
―ジーラン
ンシ肺
ンシ胎児血澤
抗第Ⅷ因子
Eノクローナ ンシ血液
レ抗体製造
リオクトコグ (抗第Ⅷ 因子
ルファ(遺伝 モノクロー ナ ウシ血 液
組換え)
ル抗 体 製造
ヾ
クスター
リオクトコグ ( 抗第 V I I 因
子
ルフア(遺伝 モノクロー ナ ウシ肝臓
組換え)
ル抗体 製造
ル リオクトコグ
アルファ(遺伝
子組 換 え)
8歳
遺伝子組換
'レ
リオクトコ
えチャイニー
グアルファ(遣
ズハムスター 該 当なし
員子組換え)
卵巣細胞株
ヽ
クスター
ヽ
クスター
出 jlt
転帰
( 年/ 月/ 日)
ン
ヽ
ゼ ン
ル チ
ア
６回
第 ︲
感染J t i お
よび
寄生虫症
発現 時期
年齢
基本語
人血清 アル
ミン
血業
無
製造 工 程
無
―ストラリア 製 造 工 程
無
聖造 工 程
無
製造 工程
無
κ国
米国 又はカナ
米国
恭加 物
有
有
無
区分
備考
当該
製品
識, り
番号 : 1 1 0 0 0 0 1 1
報告 日 : 2 0 H 年 8 月 2 2 日
MedDRA:Version(140)
当該
識別 番 号 :H000001
報告 日 :20H年 4月 15日
製品
ヽ
ledDRA:VersiOn(140)
一
10000401 2011/11/1
一般名
140
上上丁
〇 一︲一
４ ４ 伸
血 対 ID
肝炎
ス
正置告
適措報
蒙
￨
４
認一
切一
２
・
綿
C型
肝炎
￨
114161
2011/9/
明 1 自発報告 : 当該製品 ￨ 10000241
篤17回17
獅
柿
十
1不
11461
「
461
2011/9/
ン_コ男性1不
明1_■盟___:歪
_不イ
■_‐
Fi整 ￨ン型曇L 1000023
ペ
「
￨
2011/9/
ペ
ス
ン
イ
_巨 壷互I12■ J●11三
菱暑≡
摯1111000022
ペ
￨
￨
2011/9/
000016
スペ イン
ス
2011/8/
000015
明 . 自発 報 告 当 該 製 品
C型 月
千炎
￨
000014
不
C型 月
千炎
C型
「
不萌「
百
房輻lゞ
菖骸襲品
明
7回 1
I
備考
A
翼
0659851 2011/7
亡 1自発報 告 1当該製品
死
不
7回 1
隻1症
識 別番号 1 報 告 日 M″
性 不明
性 1不 明 : 不 明
‐
不 明
1 女 性 1 不明
…
区分
‐
明 自 発 報 告 当該 製 品
.不
明
ンス 1男性￨ボ
萌T I示
萌
フラ
_J__ス
￨ ス
蒸■
感 染症 および寄 生 虫症
国
米
ス
出典
川蠍琳＃柵
び寄生虫症l
LI_昼
豊「牟よ
C型
性 一性
男 一女
lH]7Ei1
知 識 ょび寄 生 虫症
c型
上_
義国1剛 1響￨(煮
)転帰
席習