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第二回神経集中治療リサーチカンファレンス
TheSecondNeurocri.calCare ResearchConference 慈恵ICU勉強会 2015年10月13日 齋藤慎二郎 1 第1回 Neurocritical Care Research Conference u 2009年 u 主催： Neurocri.calCareSociety(NCS)による研究調査委員会 u 目的： 急性神経疾患の臨床、実験、予後研究の発展 u 成果： Neurocri.calCareResearchNetwork(NCRN)の創設： 国際的な共同研 究や患者収集が可能に. Neurocri.calCareSociety(NCS)について • 2003年,SCCMの支持を得て設立されたNPO • 24か国、700名以上の会員(2012年) • 2005年theUnitedCouncilofNeurological Subspecial.esによって正式にneurologyとcri.cal caremedicineのsubspecialtyとして承認され、 fellowshiptrainingprogramを持つ 2 ARDSNETの成功例 • 1994年Thena.onalheart, lung,andbloodins.tute (NHLBI)が大会の後に設立 • ARDSの管理を改善する目 的 • 多くの文献(131)を発表 • 世界中のARDSの管理に大 きな影響を与えた • Low.dalvolumeを始め多く の治療戦略が浸透 3 TheSecondNeurocri.calCare ResearchConference u 2012年5月18-20日 u 資金提供： • NINDS(theNa.onalIns.tuteofNeurologicalDisordersand Stroke) • BaylorSt.Luke’sMedicalCenter(NeuroscienceCenter)in Houston • TheIntegraFounda.on u 目的：Mul.modality(多様式、集学的)Monitoring(MMM) の研究を理解し、発展させること u 出席者：135名(theUnitedStates,Canada,La.nAmerica, Europe,Japan,India,theMiddleEast) 4 TheSecondNeurocri.calCare ResearchConference ① GlobalBrainMonitoringintheNeurocri.cal CareUnit ② RegionalBrainMonitoringinthe Neurocri.calCareUnit ③ DataCollec.onandInterpreta.on ④ Conven.onalClinicalTrialDesignof Mul.modalityMonitoring ⑤ Alterna.veClinicalTrialDesign 5 • • • • Neuroprotec.on Intracranialpressure Electrophysiology Neuroimaging ①GLOBALMONITORINGINTHE NEUROCRITICALCAREUNIT 6 ① GlobalMonitoringinthe Neurocri.calCareUnit Globalmonitoring • • • • Neuroprotec.on Intracranialpressure Electrophysiology Neuroimaging Regional monitoring • CerebralMicrodialysis • BrainOxygen Monitoring • RegionalCBF Monitoring • Etc. 7 GlobalMonitoringintheNeurocri.cal CareUnit • Neuroprotec.on Strokeに対してこれまで2310以上の臨床試験 時間的 変化 施設間の差 例：測定方法 の違い 病態生理 （ターゲットの種類） 相互関係の 変化（指数 関数的） 空間的 変化 病態生理の複雑性 再現性のあるEfficacyは示されていない！ 8 PDSAmethod(Plan–Do–Study–Act) 降圧薬投与 例）SAHに 対する降 圧薬投与 の評価 有害性の評価 望ましい生理学的効果 現行治療に追加 SurrogateNeurologicOutcomesの評価 機能予後の評価 9 ICPmonitoring TheBrainTraumaFounda.onや AANSrecommenda.ons（from2007） ICPmonitoringshouldbeini.atedforGCS3–8whenthereisevidence ofanintracraniallesion(Level—IIrecommenda.on). ICPモニタリングのControversy • ICPの絶対値より、治療に対する反応性が予 後と関連？ • ICPモニタリングで予後は改善できるか？ 10 NeurocritCare(2007)6:104–112 ICP>40vs. ICP<20 RefractoryICPvs.ICP<20mmHg 11 NEnglJMed.2012;367:2471–81. BEST-TRIPstudy:ICPモニタリングの有用性を検討した初の多施設RCT • • • • 多施設RCT ICPモニタリングが予後を改善するか？ ボリビア、エクアドルの病院に重症頭部外傷で入院した13歳以上の患者324人 ICPモニタリングを行い治療プロトコールに従い治療した群 vs. 画像所見と身体所見に基づき治療した群 12 6ヶ月後の神経予後の 複合アウトカム (21の測定項目：0から 100%で表示。0が最 悪） ICU滞在期間や、有害 事象も変わらず 画像や診察をしっかり行 えばICPモニターを挿入し なくとも良いのではない か 13 ICPmonitoring Thefutureofresearch • 閾値の設定 – Individualな閾値（現在の20mmHg：1991年 Marmarouが外傷databankのデータより算出） • 脳のコンプライアンスの推定 – ICPwaveform – Cerebrovascularpressurereac.vityindex(PRx) • Regionalmonitoringとの連携 – PbTO2、脳血流 • PDSAの活用？ 14 ElectrophysiologyMonitoring • Electroencephalogram(EEG) – Clinicallysilentevents(e.g.,non-convulsiveseizures (NCSz)) – Clinicallyapparentspells(e.g.,twitching,heartrate changes,nystagmus) – levelofseda.on(e.g.,burstsuppressionforhighICP management) – Evaluateforbraindeath • Evokedpoten.al(EP) – Cri.calcareの場での有用性は確立していない • Con.nuousElectrophysiologyMonitoring(cEEG,cEP) 15 ElectrophysiologyMonitoring 視覚化 (e.g. display) データ保 存（e.g.記 憶媒体の 進歩） 定量化 （e.g.フー リエ変換） Quan.ta.veEEG (qEEG) 16 US、カナダの27施設で調査が進行中 17 Neuroimaging • CT （利点と欠点） • MRI – Cerebralvascularreac.vity • アセタゾラミドとfunc.onalMRI(fMRI) – Oxygenextrac.onfrac.on • magne.cresonancespectroscopy(MRS) – Tostudyrecoveryfromstrokeandprovideunderstanding neuroplas.city（脳の再組織化） • fMRIとdiffusiontensorimaging • PET/SPECT – 分子/代謝レベルの感度が高い（MRIの約10倍） – 虚血、組織障害（分子レベル）の理解には必須 – PET/MRIandPET/CT 18 Neuroimaging Thefutureofresearch • 診断、現時点での状態を把握 • 予後評価 • 治療効果のモニタリング • ‘‘Neuroimagingbiomarkers’’としての役割 – surrogate,quan.fiableendpoints • 患者の層別化（どのパラメーターが有用か） • Con.nuousmonitoringとの関連 19 Neuroimaging Neuroimaging研究の障害 • 患者背景の違いとアクセス制限 • パラメーターの標準化と撮影方法の統一 • 資金 • Neuroimagingの限界 20 1) CerebralMicrodialysis 2) BrainOxygenMonitoring 3) RegionalCBFMonitoring ② REGIONALBRAINMONITORINGIN THENEUROCRITICALCAREUNIT 21 ② RegionalBrainMonitoringinthe Neurocri.calCareUnit RegionalMMMtechniquesの紹介 MMM:Mul.modality(多様式、集学的)Monitoring 1) CerebralMicrodialysis 2) BrainOxygenMonitoring 3) RegionalCBFMonitoring 22 1)CerebralMicrodialysis • 脳内の化学物質のモニタリ ング • 正確で持続的 • 実験室から臨床応用へ（20 年で163以上の文献） • プローブの挿入方法 （Tunneling法、 bol.ng法） • 低分子量の物質（10,000– 20,000daltons以下) 23 • Glucoseの低値と予後 • Lactate/pyruvate(LPR)と代謝 障害 • LPRの正常値（LRP>25？ >40？) • Glycerolの低値：細胞膜の障 害やリン脂質の低下 • Glutamateは後期傷害と関連 TBIにおける脳内の糖代謝異常やCMRO2（cerebralmetabolicratefor oxygen）の減少に関する研究で利用されている。 JCerebBloodFlowMetab.1992;12(1):12–24. JHeadTraumaRehabil.2001;16(2):135–48. BrainRes.1991;567(1):1–10. JNeurotrauma.1988;5(4):315–30. 今後さらに高分子量の物質を測定できるプローベの開発 • インターフェロンや神経伝達物質の測定 • 介入研究で治療薬物がターゲットに十分な量が届いているか 24 2)BrainOxygenMonitoring Pressureofoxygeninbrain.ssue(PbtO2) 影響する因子 Localfactors • O2消費（neurons,glia） • O2拡散 • 毛細血管の数 • 毛細血管の径と長さ • 毛細血管の還流率とflowparern • ヘモグロビンの酸素放出率 Systemicfactors • 血圧 • ICP • PaO2、PaCO2、pH • 体温 • ヘモグロビンの濃度 • 粘性 • ヘマトクリット 治療により脳組織の低酸素を改 善できるか？ NeurocritCare.2011;14(3):361–9. 25 CritCareMed2009;37:2057–2063 TBI患者のPbtO2モニタリングによる低BtO2と予後の関係を検討したsystema.c review • 1993から2008年 • 基準： n 10人以上 n BtO2monitor n 脳低酸素の定義：BtO2<10mmHgfor>15or30minutes n ６ヶ月後のアウトカムデータ 以下の３つの文献（150人）のレビュー 26 神経予後（GOS1-3vs.4.5） unfavorableoutcome:73%vs.43% Mortality 55%vs.22% 安全性：292人のレビューでadverseeventsは2名のみ。（血腫） PbtO2モニタリングによる管理は予後を改善するか？ 27 PbtO2+ICP/CPP-guidedtherapyvs.ICP/CPP(単独)-guidedtherapyのレビュー • TBI患者、491名 • RCTなし（2つのProspec.ve、2つのHistoricalcontrol） unfavorableoutcome:38.3%vs.61.2% Limita.onが多い • 観察研究、historicalcontrols、異質性（治療介入の種類、機会、患者背景・・）、アウ トカムの時期 多施設RCTの必要性 28 BrainTissueOxygenMonitoringinTraumaEcBrainInjury (TBI)(BOOST2) • • • • • • Mul.-center,phaseII,randomized,singleblind,controlledstudy 介入：PbtO2+ICP/CPP-guidedtherapyvs.ICP/CPP(単独)-guidedtherapy 予定登録者数：182名 Primaryoutcome：組織低酸素（<20mmHg）の時間の減少 Secondaryoutcomes：安全性と実行可能性 予定登録期間 2009年10月から2014年8月まで ICP<20 ICP≥20 PbtO2≥20 シナリオA 介入なし シナリオC ICPを下げる治療プロトコール PbtO2<20 シナリオB PbtO2を上げる治療プロトコール シナリオD PbtO2を上げて、ICPを下げる 結果はまだ公表されていない 29 30 3)RegionalCBFMonitoring Non-Invasive TCD ICP NIRS EEG Invasive PbtO2 CBF SjO2 ect 単独のモニタリングでは臨床的価値が少ない 31 Correla.oncoefficientの応用 Pressure-Reac.vityIndex(PRx) – 血圧vs.ICPのcorrela.oncoefficient （+1 から-1の値をとる) • 通常の状態 ではPRx は-1〜0 • ICPの上昇に 不応性にな ると+1に近づ く 予後との関連性 32 Neurosurgery.1997;41(1):11–7discussion17–19. Correla.oncoefficientの応用 Thepressure–volumecompensatoryreserve (RAP)index ICPvs.AMPの比例係数 AMP: • ICP波形の構成成分の 一つ • 頭蓋内容積の変化を 反映 つまりRAPindexは頭蓋内のコン プライアンスの指標（0に近いほ ど予備能がある） 開頭減圧後のRAPの変化 . JNeurosurg.2008;108(1):66–73 33 Research-orientedsovwareの利用 34 hrp://www.neurosurg.cam.ac.uk/pages/ICM/about.php Cerebralautoregula.onindex Correla.oncoefficient • TCD:flowvelocity(FV) – Diastolic,meanandsystolic componentsofFVvs.CPP⇨Dx, Mx,Sx – Diastolic,meanandsystolic componentsofFVvs.ABP⇨Dxa, Mxa,Sxa • NIRS:.ssueoxygenindex(TOI) – TOIvs.CPP⇨TOx – TOIvs.ABP⇨TOxa 35 • 目的：TCDから算出されるautoregula.onindexでどのindexが最も予後と関連する か • 方法：300名のTBI患者のデータからindex(Mx,Sx,Dx,Mxa,Sxa,Dxa)を算出 • Outcome:死亡 (GOS1vs.3,4,and5),unfavorableoutcome(GOS1and3vs.GOS 4and5). 36 Stroke.2012;43(12):3230–7. • 目的：SAH患者のDelayedcerebralischemia(DCI)をTCDやNIRSから導き出され る指数(SxaとTOxa：autoregula.on障害の指数） で予測できるか。 • 方法： 対象：入院から5日以内のSAH患者98名。 エンドポイント：発症21日以内のDCI • 結果： n Autoregula.on障害の指標Sxa:はOR,7.46;95%CI,3.03–18.40と指標 TOxaはOR,4.52;95%CI,1.84–11.07.TCD-vasospasmは OR,1.36;95%CI, 0.56–3.33. n 多変量解析だと指標SxaはOR,12.66;95%CI,2.97–54.07,指標TOxaは OR,5.34;95%CI,1.25–22.84. 37 4日目の所見 0.5に近い値 上記例 • 前脈絡叢動脈瘤のSAH • ABP,ICP,CPPは正常範囲 • TCDではスパズム所見なし • 10日目、左の片麻痺出現、CTでMCA領域の還流障害所見とTCDでスパズム所 見出現 38 1) 2) 3) 4) DataAcquisiEonandStandardizaEon DataDisplayandVisualizaEon ConnecEvityandIntegraEon DataAnalysisandInterpretaEon ③ DATACOLLECTIONAND INTERPRETATION 39 ③ DataCollec.onandInterpreta.on NCCUは特に情報量が集中 人間の脳は一度に６つ 以上の情報を処理でき ない 画像 連続データ （波形など） 記事 一人の患者あた り平均して２００ もの変数に直面 序列データ 様々な形態 時系列データ （ラボデータ など） 評価、 意思決 定 観察項目 閾値はすでに 臓器障害の限 界の表示か も？ • そのため多くは単変量的な方法、つまり閾値を設けて一つずつ情報を処理し て行動に移している（例えばtemperature>38.5°C、 ICP>20mmHgなど） Mul.-Modality Monitoring(MMM) 最大限 生かす ために 多変量的or非線形的解釈 40 Clinical-orbio-informaEcsの進歩 Clinical-orbio-informa.csとは 生化学データ、情報、その獲得方法、保存、取り出し、統合、 表示、分析、そして意思決定までの適正利用を扱う学問 MMMと臨床研究にはこの情報学のインフラ整備が必須！ interdependentcomponents: 1) DataAcquisiEonandStandardizaEon ² データを標準化して一つのデータベースへ 2) DataDisplayandVisualizaEon 3) ConnecEvityandIntegraEon ² 各種情報を統合、扱いやすい形にして臨床応用へ 4) DataAnalysisandInterpretaEon ² 生データから重要な情報の抽出、行動可能な情報 への変換 41 1) DataAcquisiEonand StandardizaEon • データの収集と保存 – 世界中で一貫した方法で行うことが重要 Kiosk-type • 可動性 • 管理が楽 • フォーマットの 制限 • 研究には一手 間かかる Enterprise-level centralservers • 大量のデータ 管理ができる • 管理に専門ス タッフを要する （技術、security) • 研究向き 42 1) DataAcquisiEonand StandardizaEon • 未解決の問題 p データの種類と頻度 ü どれくらいの間隔でデータを記録するか（10分間隔？、5秒 間隔？） ü どのようなデータを記録するか（誰が？どのように？い つ？） ü 他のデータとの時間的関係性は？ 例） ü 有害事象の観察であれば間隔は短い方が良い（調査の目的によっ て間隔が異なる） ü １時間おきにマニュアルで記録した値は、平均やコンピュータで１時 間おきに記録したものや15分毎の記録によく相関する 。一方、マ ニュアルと連続値の間では有意な相違があるとも報告あり ü ICP上昇のエピソードの20-40％は誤測定の可能性。 ガイドライン的なものが必要 43 1) DataAcquisiEonand StandardizaEon • デバイスの利用 – ICM+,ICUPilot,BedmasterXA,AxonSystemsEclipse NeurologicalWorksta.on,theCNSMonitor. • ガイドライン的なもの – theNINDSCommonDataElementsproject （hrp://www.ninds.nih.gov/research/clinical_research/ toolkit/CDE_flyer_tbi.pdf） – BrainIt ActaNeurochir(Wien).2010;152:1859–71. 44 2) DataDisplayandVisualizaEon • 文章で表示された情報は、エラーの可能性を 増加させる – vol.169.NewYork:AcademicPress;1991.p.188. • グラフィック化された情報と予後 IntJMedInform.2008;77:765–77. 45 データ表示と可視化で考慮すべき事項 データの統合 データの精製 直感的に分かりやすい像への変換 注釈の付けやすさ 注釈の時間整合性 オンラインでの利用 ソフトウエアに対する柔軟性 ガイドラインや参考値の引用 データベースへの連続性 意思決定のサポート（アラームなど） 46 3) ConnecEvityandIntegraEon • Connec.vity（相互通信能力） 現在の問題点 1. Vitalsignmonitorは地域や施設毎に異なる製造業者を使用する傾 向がある。 2. データの出力形式を持たないモニターもある。あっても形式が多様。 3. 輸液ポンプのようにリアルタイムでデータを出力しないものがある 4. 不完全なデータ（単位を持たない） 5. 通信規格の誤使用 6. データの漏洩 企業と政府機関、神経集中治療医のコラボレーションが必要 47 FDAのmul.plemedicalmonitors 統合の構想 目標：機器からのあらゆる情報をデータベースへ送り管理すること 第一に：あらゆる機器間で情報をやり取りできるインターフェースを確立すること(plug andplay). 48 4) DataAnalysisandInterpretaEon 将来へ向けて –複雑性科学（Complexityscience）の応用– （Complexityscience：chaostheory,nonlineardynamics,complexadap.ve systems,systemstheoryを扱う学問） Nonlinearanalysis • • • • • • Movingcorrela.oncoefficients DynamicBayesiannetworks Ar.ficialneuralnetworks Kohonenself-organizingmaps Hierarchicalclusteranalysis Timeseriesanalysis(variability,approximateentropy,detrendedfluctua.on analysisなど). これらの分析に適応できる高い解像度のデータ管理とツールの 開発が重要 49 Complexityscienceの ICU患者研究の例 • • 53名のICU患者の日々の脈 拍数の変動（600秒）と予後 との比較 Heartratevariability、 exponenta2、 approximate entropy(ApEn) エントロピーが 低い患者は予 後不良で重症 度も高い 50 1) 2) 3) 4) Samplesizecalcula.ons Canwedemonstratetheefficacyofmonitoring? Efficacyendpoints Pa.entselec.onandrecruitment ④ CONVENTIONALCLINICALTRIAL DESIGNOFMULTIMODALITY MONITORING 51 ④ Conven.onalClinicalTrialDesign ofMul.modalityMonitoring Mul.-modalityNeuro-Monitoring(MMM)のRCT 1) Samplesizecalcula.ons 2) Canwedemonstratetheefficacyof monitoring? 3) Efficacyendpoints 4) Pa.entselec.onandrecruitment 52 1)Samplesizecalcula.ons せっかくの研究がfalsenega.vetrialにならないために! • • 小さすぎると検出力不足 大きすぎると過大評価と研究疲労 • Effectsizeと nuisance(control)parameters – 正確に推定することが適切なサンプルサイズ算出のカギ • 計算の基礎はシンプルだが・・・ • 研究の障害となる問題 enrollmentofineligiblepa.ents randomiza.onerrors treatmentcrossovers failuretoadheretoprotocol-specifiedtreatmentadministra.onand/ orclinicalcare – lossofpa.entstofollow-up. – – – – 53 SampleSizeRe-calcula.on(Internal PilotStudy)の推奨 • Effectsizeとnuisance(control)parametersの推定をより正確 にできる • 使用されたデータは最終データ解析に含む • 修正内容は研究前に設定する(中間解析の結果で修正する より優れる） • 通常のPilotStudyはEffectsizeを高く見積もりがち • 以前の研究からの推定は限定的で古い • Blindedsamplesizere-calcula.on：typeⅠ,Ⅱエラー を最小 限にできる。（実行するのは難しい） • Par.allyunblindedsamplesizere-calcula.onでtypeⅠエラー を最小限にしながら検出力を保つことができる 統計の専門家との協力が重要 54 2)CanWeDemonstratetheEfficacyof Monitoring? • Interpreta.onofMonitoringData – モニタリングデータをどのように解釈するか。 – 解釈の一貫性、普遍性の重要性 • Therapeu.cInterven.ons – 医師個人の判断に任せるのか – プロトコール化するのか • IssueswithTrialDesign – RCTによるmisalignmentの可能性 – Effectsizeの設定が適切か？（8%のabsoluterisk reduc.on） 55 IntensiveCareMed.2004;30(2):207–12. • 目的：職種、専門科 でEEGの解釈に差 があるか。判別能 力は介入で改善で きるか • 方法：50人に24問 のEEG判読テストを 行った。その後レク チャーを行って正答 率を比較 EEGtech:EEGTechnicians;Neuro:NeurologyResidents;NSG:Neuro-surgery Residents;FloorN:FloorNurse;NICUN:NeuroICUNurse;MICUF:MedicalICU 56 Fellow;MICUN:MedicalICUNurse RCTのTherapeu.cInterven.onsによる違い プロトコール化 するのか？ 医師個人 の判断に 任せるの か？ 57 2)CanWeDemonstratetheEfficacyof Monitoring? 過去の過ちを繰り返さないために！ • モニタリングの解釈のトレーニングが必要、習熟度 のSurveillanceの継続 • よりPowerfulな分析方法の採用（propor.onalodds logis.cregression、 slidingdichotomyなど. 後述） • 現実的なEffectsizeの推定（たとえNが増えても） • そのためにNeurocri.calCareResearchNetworkの 活用が必要！ 58 3)EfficacyEndpoints Efficacyとは • ‘‘Thepowertoproduceaneffect.’’ • 単に機能予後だけでなく – 生理学的パラメーター – バイオマーカー – 画像所見 – Qualityoflife など • Efficacyendpointの選択と結果解釈の関連性 が複雑 59 CritCareMed.2005;33(10):2207–13. 目的：ICPを指標とした管理を行う施設としていない施設の患者予後を比較 デザイン：後ろ向きcohort研究 介入： • ICP使用施設-maintainingICP<20mmHgandCPP>70mmHg • ICP使用しない施設-MAP90mmHg以上保つ 結果： In-hospitalmortalityrate：34%vs.33%(p=0.87) TheoddsraEoforamorefavorablefunc.onaloutcomefollowingICP/CPP-targeted therapy： 0.95(95%CI,0.62–1.44). 解釈の例 –上昇したICPは増悪因子ではない –ICPを知ることはbeneficialではない –ICPをモニタリングしなくともある程度の診療を提供できる –ICP-directedtherapiesは潜在的なbenefitを相殺するharmを持っているかも しれない 60 3)EfficacyEndpoints 考慮すべき事 • 研究結果は誰に向けたものか？ – 患者ではなく医療者 • 新しいアウトカムスケールが必要か – ThemodifiedRankinscale(mRS),theGlasgowoutcomescale (GOS)aswellastheextendedGOS – これまで十分検討されたスケールがある • 連続変数か2変量変数か – Ordinalregressionや shivanalysis • 予後に基づいたアウトカムを利用するべきか – 患者の重症度に応じてfavorableoutcomeを定義すべき 61 4)Pa.entSelec.onandRecruitment 患者選択の概要 62 4)Pa.entSelec.onandRecruitment 除外基準の条件 • 安全性：介入の禁忌がある可能性 • 倫理面：強制される可能性のある対象 （e.g.,prisoners.） • 実施場所や費用面：例として対象が調査施設か ら遠くに住んでいるなど • 追跡困難:薬物乱用者、未保険者など • 併存疾患：予後が制限されたりや解析に影響を 与える既往や合併症を持つ患者 63 4)Pa.entSelec.onandRecruitment Highlyorminimallyrestric.veselec.on? • Highlyrestric.veselec.on – 利点：患者背景の違いによる影響が少ない。内的妥 当性が高まる。 – 欠点：コストと時間がかかる。実臨床への応用に制限 がかかる。 • Minimallyrestric.veselec.on – 利点：結果を一般化しやすい。上記欠点の反対。 – 欠点：治療効果が曖昧。サブグループの効果は信頼 できる結果を示すには小さすぎる。 64 MinimallyrestricEveselecEonの例 Lancet.2004;364(9442):1321–8. • TBI患者に対するステロイドの効 果を検討した大規模RCT 65 LancetNeurol.2011;10(2):131–9. highlyrestricEveselecEonの例 66 2075人スクリーニングさ れて最終的に解析され たのは97人だけ！ 67 CritCareMed.2009;37(10):2683–90. 以下の３つの方法でサンプルサイズを減らせるか？ 1) Selec.onaccordingtobaselinecharacteris.cs(i.e.,stringentselec.onof pa.entsmostlikelytorespond) 2) Prognos.ctarge.ng(i.e.,excludingpa.entswithextremeprognosis) 3) Covariate-adjustedanalysis. 68 結果 • 患者選択基準を厳密にすることや予後基準を設けることででサンプル サイズは減らせるがその分登録期間が延びるのでそのメリットは相殺さ れる。 • Covariate-adjustedanalysisはサンプルサイズをRCTでは16%減らすこと ができる。 69 4)Pa.entSelec.onandRecruitment Howcanrecruitmentbemaximized? • 治療が中央化されている疾患（外傷など） – 24時間調査員が常駐 – 対象患者入院時の自動電子通知の使用 • それ以外の疾患 – Telemedicine – Networkによる研究参加施設へ搬送 • Emergencystudyの同意書免除 – – – – – – – Life-threateningsitua.on. Obtainingconsentisnotfeasible. Exis.ngtherapiesareunsa.sfactory. Theinterven.onhasdirectpoten.albenefit. Researchcanprac.callynotbecarriedoutwithoutwaivingconsent. Thereisadefinedtherapeu.cwindow. TheIns.tu.onalReviewBoardhasreviewedandapprovedconsent documentsthataretobeusedwhenconsentisfeasible. 70 4)Pa.entSelec.onandRecruitment Forafuturetrialofmul.-modalitymonitoring • モニタリングをすることによる利益が大きい疾 患を選択する • リクルートプランを立てる – Broadenrollmentandcovariate-adjustedanalysis • 各地の研究協力者を利用する 71 1) Compara.veEffec.venessResearch 2) Sta.s.csandMethods 3) RandomizedControlledTrials:ReasonsforFailure ⑤ ALTERNATIVECLINICALTRIAL DESIGNINNEUROCRITICALCARE 72 ⑤ Alterna.veClinicalTrialDesigninNeurocri.calCare • Neurocri.calCareは脳の障害だけでなく、それに随伴す る全身の臓器障害を対象とする複雑な分野である • 未だに推奨される治療のエビデンスの質は低い • 理由 – 病態生理の理解が不十分である – 質の良い、標準化された前向きデータが不 足している – RCTの成功例が少ない なんとか理解とエビデンスの質を高めることはできないか 73 1)Compara.veEffec.venessResearch (CER) Efficacy Effec.veness Canitwork? Doesitwork? RCT CER! 74 75 JNeurotrauma.2012;29:32–46. 2)Sta.s.csandMethods mRS Barthel Index GOS Ordinalscales Others Extended GOS “yes/no”(dichotomized)で良いのか？ 76 Lancet.1998;352:1245–1251. Alteplase 77 “yes/no”(dichotomized)アプローチの 欠点 • 実臨床にそぐわない – “Alterna.velyitmaybeshownthatanagenteffec.velymovespa.ents fromthesevereoutcometothemoderatedisabilitygroupandfromthe moderatedisabilitytotherecoveredgroup,i.e.,thatthedrugeffect appliesacrossallgradesofseverityofstroke,movingpa.entstoahigher gradeofindependenceintheirac.vi.esofdailyliving.Again,forthiskind ofanalysis,clinicallyrelevantshivsneedtobedefinedandjus.fiedinthe studyprotocol.Inthiscaseacategoricalanalysispro-videsmore informa.ononthedrugeffectthanadichotomicanalysis.” bytheCommireeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)(2001) • 感度の不足とサンプルサイズの誤算 WhyHaveRecentTrialsofNeuroprotec.veAgentsinHead InjuryFailedtoShowConvincingEfficacy?APragma.cAnalysis andTheore.calConsidera.ons 78 Neurosurgery.1999Jun;44(6):1286-98. ほとんどの研究で • 想定される治療効 果 50%→60% • 5%の有意差で検出 力80%を設定 • サンプルサイズ 800人 Machadoらの研究で はほぼ致命的な予後 を持つ患者30％が含 まれていた。 結果として検出力は 43％まで減少する JNeurotrauma.1999 Dec;16(12):1131-8. Neurosurgery.1999Jun;44(6):1286-98. 患者の予後が 大きく異なる事 が問題 79 Stroke.2007;38:1911-1915. Rankが小さい方が効果が高い 80 統計的に有意（<0.05)となった研究の割合 Conclusions— 機能スケールをアウトカムとした脳卒中の研究では、順序を考慮し た検定を使用する方がより効果的で信頼性が高い結果を生む。適した検定方法と してordinallogis.cregression,ttest,androbustrankstestなどが推奨される。 81 Alterna.vetypesofanalysis • Par.alpropor.onaloddsmodels • Shivanalysis(distribu.onofoutcomesacross theen.reordinalscale) • Theglobalteststa.s.c(combinesseveral outcomemeasuresintoonesummary measure) • Slidingdichotomy 82 JNeurotrauma.2005;22:511–7. ‘‘slidingdichotomy’’とは • 1998年にBarerによって提唱 • 統計学的powerの低下と実臨床にそぐわないという２つの欠点を補う新 しい方法 • 患者個人の予後に合わせて”good”や”bad”の基準を調整する • 例：予後の良い患者はfullrecoveryを”goodoutcome”とし、予後の悪い 患者は生存を”goodoutcome”に設定する 83 91 vs. 59 86 vs. 75 Favorableoutcomesの数Ac.vegroup 252人（58.6%）vs.Placebogroup218 人(50.7%).(95%CI,1.3–14.5%,p ︎=0.020).Thecorrespondingoddsra.o is1.38(95%CI,1.05–1.80). 263人(61.2%)vs.206(47.9%).(95%CI, 6.6–19.7%,p=0.001).Thecorresponding oddsra.ois1.71(95%CI,1.31–2.24). サンプルサイズを倍以上にしたpowerを 84 持つ 3) RandomizedControlledTrials: ReasonsforFailure 最近、集中治療領域におけるRCTの失敗の問題点や理由に関 する文献が増えてきたが・・・ VincentJL.Weshouldabandonrandomizedcontrolledtrialsintheintensivecareunit. CritCareMed.2010;38:S534–8. MenonDK.Uniquechallengesinclinicaltrialsintrauma.cbraininjury. CritCareMed.2009;37:S129–35. • • • • • 再現性がない：単施設研究、コントロール群の治療の質の向上 有用性より有害性が示される傾向 Preclinicalse…ngとclinicalse…ngの違い Preclinicalse…ngでの薬理作用の検討不備 介入のタイミングの問題 85 適切なSurrogatemeasuresがこれらの問題解決に役 に立つと信じる・・・ 今カンファレンスの現在の狙い • MMMによって適切なSurrogatemeasuresのモデルを 追求する 86 TheSecondNeurocri.calCare ResearchConferenceの成果 • 2つのコンセンサス 1) 共通の言語を必要とする ² 技術や情報管理 2) Technologyだけでは予後を改善できない ² 特別な手法や介入が必要 • 2つのプロジェクト 1) 国際的、多学的カンファレンス ² NCS,ESICM,SCCM,La.nAmericanBrainInjuryConsor.umの協 力 2) SAHに関するCommonDataElementsプロジェクト ² SubarachnoidHemorrhageInterna.onalTrialistsCollabora.on と共同で行う 87 まとめ Neurocri.calCareの質を高め患者の予後を改善する ために • MMMを活用して病態生理の理解と臨床研究を進 める必要がある • 新しい情報学と解析方法を利用するためのインフラ を整える必要がある • 広いネットワークの確立が必要である 88